DE3884070T2 - Verfahren zur Herstellung von Harnstoffen. - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Harnstoffen.

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DE3884070T2 DE88305754T DE3884070T DE3884070T2 DE 3884070 T2 DE3884070 T2 DE 3884070T2 DE 88305754 T DE88305754 T DE 88305754T DE 3884070 T DE3884070 T DE 3884070T DE 3884070 T2 DE3884070 T2 DE 3884070T2
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Description

  • Diese Erfindung liefert ein neues Verfahren zur Herstellung von herbiziden und insektiziden Harnstoffen.
  • Verschiedene Methoden zur Herstellung von Harnstoffen sind z.B. in Houben-Weyl, Band E4, Seiten 178 und 343, 344 offenbart.
  • Thiadiazolyl- und Benzothiazolylharnstoffe werden in Patenten wie etwa US-Patent Nr. 4,412,079 oder 2,756,135 und dem britischen Patent Nr. 1,254,468 als Herbizide gelehrt.
  • Die Herstellung dieser herbiziden und insektiziden Verbindungen erfordert im allgemeinen die Verwendung von ziemlich gefährlichen Reaktanten wie etwa Phosgen oder einem Isocyanat wie etwa Methylisocyanat. Diese Reaktanten, insbesondere die Isocyanate, sind als stark toxische Substanzen bekannt, was aus dem jüngsten Industrieunfall in Indien hervorgeht, bei dem die Freisetzung von Methylisocyanat in die Atmosphäre auftrat, was zu schweren Verletzungen und Verlusten an Menschenleben führte.
  • Gemäß vorliegender Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel bereitgestellt
  • worin
  • ist,
  • B
  • oder
  • ist,
  • R C&sub1;-C&sub7; Alkyl ist,
  • R¹ H, C&sub1;-C&sub7; Alkyl, C&sub3; bis C&sub7; Cycloalkyl, Phenyl oder C&sub1;-C&sub4; Alkylphenyl ist,
  • R² H, C&sub1;-C&sub7; Alkyl, C&sub3;-C&sub7; Cycloalkyl, C&sub2;-C&sub7; Alkenyl, C2-C&sub7; Alkinyl, oder gegebenenfalls mit Cl, Br, -NO&sub2;, -CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy oder -N(C&sub1;-C&sub4; Alkyl)&sub2; substituiertes Phenyl ist,
  • R³ H, F, Cl, Br, -CF&sub3;, gegebenenfalls mit F, Cl oder Br substituiertes C&sub1;-C&sub7; Alkyl, -S(O0)n C&sub1;-C&sub7; Alkyl, C&sub1;-C&sub7; Alkoxy, gegebenenfalls mit F, Cl oder Br substituiertes C&sub3;-C&sub7; Cycloalkyl oder gegebenenfalls mit F, Cl, Br, -NO&sub2;, -CF&sub3; oder C&sub1;- C&sub4; Alkyl substituiertes Phenyl ist,
  • umfassend die Umsetzung eines Nukleophils der Formel A-H, worin A wie oben definiert ist, mit einem Harnstoff der Formel
  • worin jedes R unabhängig aus R wie oben definiert ausgewählt ist und jedes R¹ unabhängig aus R¹ wie oben definiert ausgewählt ist.
  • Da die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von herbiziden und insektiziden Harnstoffen durch Umsetzung eines Nukleophils, wie etwa eines Amins, mit einem Harnstoff bereitstellt, wird die Notwendigkeit zur Verwendung gefährlicher Reaktanten, wie etwa ein Isocyanat oder Phosgen vermieden.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die durch das vorliegende Verfahren hergestellt werden können, sind diejenigen, worin B
  • oder
  • ist.
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen, worin B wie oben ist, die gemäß dem vorliegenden Verfahren hergestellt werden können, sind diejenigen, worin R C&sub1; -C&sub4; Alkyl ist, R¹ H oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl ist, R² H, C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder Phenyl ist und R³ H, -CF&sub3; oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl ist. Die am meisten bevorzugten Verbindungen, worin B wie oben ist, die gemäß dem vorliegenden Verfahren hergestellt werden können, sind 1-(5- [t-Butyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-dimethylharnstof f (allgemein als Tebuthiuron bekannt) 1-(5-Trifluormethyl-1, 3,4- thiadiazol-2-yl)-1,3-dimethylharnstoff (allgemein als Thiazfluron bekannt) und 1-Benzothiazol-2-yl-1,3-dimethylharnstoff (allgemein als Methabenzthiazuron bekannt). Tebuthiuron, Thiazfluron und Methabenzthiazuron sind alle kommerzielle Herbizide.
  • Das Verfahren gemäß vorliegender Erfindung kann zur Herstellung von Thiadiazolyl- und Benzothiazolylharnstoffen, wie etwa denjenigen, die in Dokumenten wie etwa den US-Patenten Nr. 4,412,079, 2,756,135, 4,130,414, 4,174,398 und 3,917,478, den britischen Patenten Nr. 1,254,468 und 1,195,672 und dem belgischen Patent Nr. 743,468 gelehrt werden, aus Amin-Ausgangsmaterialien verwendet werden. Der Leser wird auf die obigen Dokumente bezüglich der Herstellung der Ausgangsmaterialien sowie der Verwendbarkeit der Endprodukt-Harnstoffe verwiesen.
  • Es wird angenommen, daß ein Fachmann der organischen Chemie die Arten von Harnstoffen kennt, die durch das Verfahren gemäß vorliegender Erfindung hergestellt werden können. Die folgenden spezifischen Verbindungen werden jedoch genannt, um die Art von Herbiziden und Insektiziden zu veranschaulichen, die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werden können.
  • Thebuthiuron
  • Thiazfluoron
  • Benzthiazuron
  • Methabenzthiazuron
  • All die oben genannten Verbindungen sind kommerzielle Herbizide oder Insektizide.
  • Bestimmte der durch das vorliegende Verfahren hergestellten Verbindungen besitzen Substituenten, die gegebenenfalls mit verschiedenen Gruppen wie oben definiert substituiert sein können. Gegebenenfalls substituiert umfaßt, wie in dieser Anmeldung verwendet, sowohl einfache als auch mehrfache Substitution, worin jeder Substituent unabhängig aus der Liste der angegebenen Wahlmöglichkeiten ausgewählt wird. All diese substituierten Verbindungen sind in der Technik bekannt.
  • Das beanspruchte Verfahren kann durch Umsetzung eines Nukleophils mit einem Harnstoff in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 100ºC bis etwa 200ºC durchgeführt werden. Inerte Lösungsmittel sind diejenigen, in denen die Reaktanten im wesentlichen löslich sind und die während des Verfahrens keine chemische Reaktion eingehen. Beispiele typischer inerter Lösungsmittel, die verwendet werden können, umfassen Alkane und Cycloalkane wie etwa Cycloheptan, Octan oder Decan, halogenierte Alkane wie etwa 1,1,2-Trichlorethan, 1,2-Bromethan oder Bromoform, Ether wie etwa 1,3-Dioxan oder Diethylenglycoldimethylether, aromatische Lösungsmittel wie etwa Toluol, Chlorbenzol, die Xylole, Cumol oder o-Dichlorbenzol und aromatische heterocyclische Lösungsmittel wie etwa Pyridin, Pyrrol, die Picoline oder die Lutidine. Bevorzugte beim Verfahren gemäß vorliegender Erfindung verwendete Lösungsmittel sind die aromatischen Lösungsmittel, insbesondere die Xylole oder Cumol.
  • Ein Nukleophil ist, wie für die Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert, ein Amin, das durch die Formel A-H definiert ist, worin A wie zuvor genannt ist. Die Nukleophil- Ausgangsmaterialien sind entweder kommerziell erhältlich, in der Literatur in Patenten, wie etwa den zuvor zitierten, beschrieben oder können durch in der Technik bekannte Methoden hergestellt werden. Die Konzentration des Nukleophil- Ausgangsmaterials im Lösungsmittel ist nicht kritisch. Im allgemeinen ist es wünschenswert, eine möglichst konzentrierte Lösung zu verwenden, so daß der Produktverlust bei der Isolierung minimal ist. Es ist jedoch auch wünschenswert, daß genug Lösungsmittel verwendet wird, so daß der Produktharnstoff während der Reaktion in Lösung bleibt.
  • Die verwendeten Harnstoff-Ausgangsmaterialien sind entweder kommerziell erhältlich, in der Literatur bekannt oder können durch in der Technik bekannte Methoden hergestellt werden. Die verwendete Harnstoffmenge ist nicht kritisch, sofern man mindestens eine äquimolare Menge bezüglich des Nukleophil- Ausgangsmaterials verwendet. Im allgemeinen ist es bevorzugt, daß ein geringer molarer Überschuß des Harnstoffes verwendet wird, z.B. von etwa 1,1 Mol-Äquivalenten bis etwa 3,0 Mol- Äquivalenten, wobei 1,5 Mol-Äquivalente am meisten bevorzugt sind.
  • Die verwendete Harnstoff-Ausgangsmaterialien besitzen die Formel
  • worin jedes R und R¹ unabhängig aus der zuvor angegebenen Definition für R und R¹ ausgewählt ist. Daher kann man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren entweder einen symmetrischen oder einen unsymmetrischen Harnstoff als Ausgangsmaterial verwenden. Beispiele typischer symmetrischer oder unsymmetrischer Harnstoffe, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, umfassen Verbindungen wie etwa 1,3- Dimethylharnstoff, 1, 3-Diethylharnstoff, 1,3-Dipropylharnstoff, 1,3-Dimethyl-1,3-dipropylharnstoff, 1,1-Dipropyl-3- methylharnstoff, 1, 1-Dibutyl-3-ethylharnstoff, 1,3-Dimethyl- 1-cyclopentylharnstoff, 1-Methyl-1-methylphenyl-3-pentylharnstoff, 1,3-Diethyl-1-methyl-3-phenylharnstoff, 1,1-Dihexyl- 3,3-diethylharnstoff und 1-Ethyl-1-phenyl-3-butyl-3-methylharnstoff.
  • Bei Verwendung eines vierfach substituierten unsymmetrischen Harnstoffes (d.h. keine der Gruppen R¹ ist H) ist das Reaktionsprodukt ein Gemisch von zwei Verbindungen. Wenn beispielsweise 1,1-Dipropyl-3,3-dimethylharnstoff mit einem Nukleophil der Formel A-H umgesetzt wird, sind die hergestellten Produkte
  • A- -N-(Propyl)&sub2; und A- -N-(Methyl)². Das gewünschte Produkt, z.B. A- -N-(Methyl)&sub2;, kann dann von der weniger gewünschten Verbindung unter Verwendung von Standardisolierungstechniken wie etwa Destillation oder Kristallisation isoliert werden.
  • Zur Vermeidung der Ausbeuteverlust- und Isolierungsprobleme, die mit den vierfach substituierten unsymmetrischen Harnstoffen verbunden sind, verwendet man bei einem bevorzugten Verfahren gemäß vorliegender Erfindung entweder einen dreifach substituierten unsymmetrischen Harnstoff (eine der Gruppen R¹ ist H) oder einen symmetrischen Harnstoff (beide Gruppen R sind gleich, beide Gruppen R¹ sind gleich) als Ausgangsmaterial. Es wurde gefunden, daß bei Verwendung eines dreifach substituierten unsymmetrischen Harnstoffes als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formel
  • bevorzugt gegenüber denjenigen der Formel
  • (R¹ ist nicht H) erzeugt werden. Daher können Produkte der Formel
  • in hoher Ausbeute und ohne kostspielige Reinigungsschritte hergestellt werden, wenn man dreifach substituierte unsymmetrische Harnstoff-Ausgangsmaterialien verwendet.
  • Verbindungen der Formel
  • können in hoher Ausbeute und ohne kostspielige Reinigungsschritte auch unter Verwendung eines symmetrischen Harnstoff-Ausgangsmaterials hergestellt werden. Symmetrische Harnstoffe eignen sich gleichermaßen zur Herstellung von Verbindungen, worin R¹ H ist, und Verbindungen, worin R¹ ein aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;-C&sub7; Alkyl, C&sub3;-C&sub7; Cycloalkyl, Phenyl oder C&sub1;-C&sub4; Alkylphenyl ausgewählter Substituent ist, da jede Seite des Harnstoffmoleküls das gleiche Endprodukt ergibt. Verfahren gemäß vorliegender Erfindung, bei denen ein symmetrisches Harnstoff-Ausgangsmaterial zur Herstellung von Harnstoff-Endprodukten verwendet wird, sind besonders bevorzugt.
  • Zur Beschleunigung der Reaktion zwischen dem Nukleophil und dem Harnstoff kann eine Säure verwendet werden, obwohl dies beim vorliegenden Verfahren nicht erforderlich ist. Geeignete Säuren, welche die vorliegende Reaktion unterstützen, umfassen anorganische Säuren wie etwa Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure und organische Säuren wie etwa Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Anorganische Säuren sind bevorzugt, insbesondere Salzsäure, die entweder als wasserfreies Gas oder als konzentrierte wäßrige Lösung verwendet werden kann. Die verwendete Säuremenge ist nicht kritisch und reicht im allgemeinen von etwa 1,0 Mol-Äquivalenten bis etwa 3,0 Mol- Äquivalenten bezüglich dem Nukleophil-Ausgangsmaterial. Eine bevorzugte Menge ist etwa 1,5 Mol-Äquivalente.
  • Wenn eine organische oder anorganische Säure in einem Verfahren verwendet werden soll, bei dem ein Amin-Nukleophil-Ausgangsmaterial erforderlich ist, kann ein Mol-Äquivalent der Säure durch Herstellung und Isolierung eines Säureadditionssalzes des Amin-Ausgangsmaterials vor Verwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zugesetzt werden. Das isolierte, mit einem symmetrischen oder unsymmetrischen Harnstoff in einem inerten Lösungsmittel wie oben für die nicht salzartigen Verbindungen beschrieben vermischte Salz ergibt sowohl das erforderliche Amin-Nukleophil-Ausgangsmaterial sowie 1 Mol-Äquivalent Säure. Sofern gewünscht, kann weitere Säure zugegeben werden, wenn mehr als eine äquimolare Menge bezüglich des Amin-Nukleophils gewünscht wird.
  • Das Verfahren wird im allgemeinen unter Rückfluß durchgeführt, z.B. bei einer Temperatur von etwa 100ºC bis etwa 200ºC. Das Verfahren ist bei Durchführung an der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels nach etwa 1 bis etwa 48 Stunden beendet. Das Fortschreiten der Reaktion kann, sofern gewünscht, durch Standard-Hochauflösungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) Analysetechniken verfolgt werden, um zu bestimmen, wann die Reaktion im wesentlichen beendet ist.
  • Wenn die Reaktion im wesentlichen beendet ist, kann das Harnstoffprodukt, sofern gewünscht, isoliert werden, indem zunächst die Lösung auf unter 100ºC abgekühlt und Wasser zugegeben wird, um nicht umgesetztes Harnstoff-Ausgangsmaterial und Säure zu entfernen. Die resultierende wäßrige Schicht kann, sofern gewünscht, muß aber nicht von der organischen Schicht abgetrennt und das resultierende Gemisch auf etwa 0ºC gekühlt werden. Die Produktverbindungen kristallisieren im allgemeinen und können durch Standard-Filtrationstechniken in guter Reinheit und hoher Ausbeute isoliert werden.
  • Sowohl das Filtrat als auch die oben beschriebene wäßrige Schicht enthalten oft nicht umgesetztes Nukleophil-Ausgangsmaterial sowie etwas Harnstoff-Endprodukt. Diese Verbindungen können, sofern gewünscht, rückgewonnen werden, indem man das Filtrat und die wäßrige Schicht vereinigt und die resultierende wäßrige Schicht von der organischen Schicht abtrennt.
  • Die rückgewonnene organische Schicht wird dann mit frischem Lösungsmittel und weiterem Nukleophil-Ausgangsmaterial vereinigt und das Verfahren gemäß vorliegende Erfindung wird mit dem recyclisiertem Material wiederholt.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen spezifische Aspekte der vorliegenden Erfindung.
    • Ansatz 1 2-(t-Butyl)-5-methylamin-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid
  • In einen 1-Liter-Dreihalskolben mit einem Rührer und einem unter der Oberfläche befindlichen Gaseinleitungssystem wurden 425 ml einer Toluollösung gegeben, die 250 g (1,46 Mol) 2-(t- Butyl)-5-methylamin-1,3,4-thiadiazol enthielt. Die Lösung wurde durch Zugabe von 325 ml Toluol in Reagenzqualität verdünnt und auf etwa 60ºC erhitzt. Wasserfreies Chlorwasserstoffgas (60,0 g, 1,63 Mol) wurde mit einer ausreichenden Geschwindigkeit zugegeben, um die Temperatur der Lösung zwischen 60ºC und 70ºC zu halten. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf 0ºC abgekühlt und für etwa 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Die präzipitierte, durch Filtration gewonnene Festsubstanz wurde mit 250 ml Toluol gewaschen und bei 60ºC über Nacht in einem Vakuumofen getrocknet, um 310,5 g (97,7 % Ausbeute) 2-(t-Butyl)-5-methylamin-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid zu ergeben.
    • Ansatz 2 1,1-Dipropyl-3-methylharnstoff
  • In einen 250 ml 3-Halskolben mit einem Rührer und Kühler wurden 22,0 g (0,25 Mol) 1,3-Dimethylharnstoff, 25,3 g (0,25 Mol) Dipropylamin und 100 ml Cumol gegeben. Die Lösung wurde für etwa 12 Stunden auf Rückfluß (etwa 137ºC) erhitzt, auf 100ºC abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde unter Verwendung von einer Vakuumdestillation entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde in einem Vakuumofen bei 60ºC getrocknet, um 41,5 g 1,1-Dipropyl-3-methylharnstoff zu ergeben.
    • Beispiel 1 1-(5-[t-Butyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-dimethylharnstoff
  • In einen mit einem Rührer ausgestatteten 250 ml 3-Halskolben wurden 34,4 g 74,7 % reines 2-(t-Butyl)-5-methylamin-1,3,4- thiadiazol (0,15 Mol des Amins), 30 ml entionisiertes Wasser, 25 ml Xylole (eine Mischung von o-, mn- und p-Xylol in Reagenzqualität) und 20,0 g einer 34,0 Gew.-%-igen Salzsäurelösung (0,18 Mol Salzsäure) gegeben. Das Gemisch wurde auf etwa 55ºC erhitzt, für 15 Minuten gerührt, und die organische Schicht wurde von der wäßrigen Schicht abgetrennt.
  • Die wäßrige Schicht wurde mit 75 ml Xylolen vermischt. Natriumhydroxid (15,4 g einer 50 Gew.-%-igen Natriumhydroxidlösung) wurde zugegeben, bis der pH-Wert der Mischung etwa 8,0 war. Die resultierende 2-phasige Lösung wurde auf etwa 50ºC erhitzt, für 15 Minuten gerührt, und die organische Schicht wurde von der wäßrigen Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit weiteren 30 ml Xylolen extrahiert.
  • Der organische Extrakt wurde mit der obigen organischen Schicht vereinigt und beide Lösungen wurden in einem mit einem Rührer, Kühler und einer Dean-Stark-Falle ausgestatteten 250 ml 3-Halskolben gegeben. Die Lösung wurde durch Destillation eines azeotropen Gemisches von Wasser und Xylolen getrocknet, bis die Temperatur der Lösung etwa 145ºC erreichte.
  • Nach Trocknen der Lösung wurde sie auf etwa 50ºC abgekühlt und 15,9 g (0,18 Mol) 1,3-Dimethylharnstoff wurden zugegeben. Wasserfreies Chlorwasserstoffgas (6,6 g, 0,18 Mol) wurde unterhalb der Oberfläche in die Flüssigkeit eingeleitet. Der resultierenden Lösung wurde bis zum Beginn des Rückflusses des Xylol-Lösungsmittels (etwa 142ºC) erhitzt und bei dieser Temperatur für 10 Stunden gerührt. Nach 10 Stunden wurde die Lösung auf etwa 70ºC abgekühlt und 30 ml entionisiertes Wasser wurden zugegeben. Das resultierende 2-phasige Gemisch wurde für 15 Minuten gerührt und dann wurde die organische Schicht von der wäßrigen Schicht abgetrennt.
  • Die organische Schicht wurde mit 30 ml entionisiertem Wasser gemischt und auf 0ºC abgekühlt. Nach einstündigem Rühren bei 0ºC wurde die resultierende Aufschlämmung filtriert und die gewonnen Kristalle mit 25 ml entionisiertem Wasser gewaschen.
  • Diese Kristalle wurden in einem Vakuumofen bei 60ºC getrocknet, um 24,6 g (70,1 % Ausbeute) von 97,4 % reinem 1-(5-[t- Butyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-dimethylharnstoff zu ergeben. Schm.P. = 161,0º bis 162,0ºC.
  • Das Filtrat aus der obigen Filtration wurde mit dem oben bezeichneten Waschwasser der Reaktionslösung vereinigt und der pH-Wert des resultierenden Gemisches wurde unter Verwendung einer 50 Gew.-%igen Natriumhydroxidlösung auf 8,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde von der wäßrigen Schicht abgetrennt und in einen volumetrischen 100 ml Kolben gegeben. Weiteres Xylol-Lösungsmittel wurde in den volumetrischen Kolben gegeben, bis das Flüssigkeitsvolumen 100 ml erreichte. Aus diesem volumetrischen Kolben wurde ein Milliliter entnommen und mit Acetonitril vermischt, bis das Volumen der resultierenden Lösung 100 ml war. Diese Lösung wurde durch Hochauflösungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) untersucht, wodurch festgestellt wurde, daß das Filtrat und die wäßrigen Schichten insgesamt 1,6 g Produkt und 2,9 g nicht umgesetztes Amin-Ausgangsmaterial enthielten.
    • Beispiel 2 1-(5-[t-Butyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-dimethylharnstoff
  • In einen mit einem Rührer ausgestatteten 250 ml 3-Halskolben wurden 34,4 g von 74,7 % reinem 2-(t-Butyl)-5-methylamin- 1,3,4-thiadiazol (0,15 Mol des Amins), 40 ml entionisiertes Wasser und 75 ml Xylole gegeben. Der pH-Wert des Gemisches wurde durch Zugabe von 1,6 g einer 50 Gew.-%-igen Natriumhydroxidlösung auf etwa 8,0 eingestellt. Die basische 2- phasige Lösung wurde auf etwa 50ºC erhitzt und bei dieser Temperatur für 15 Minuten gerührt. Die wäßrige Schicht wurde von der organischen Schicht abgetrennt und mit weiteren 30 ml Xylolen extrahiert.
  • Der Extrakt wurde mit der obigen organischen Schicht vereinigt und beide wurden in einen 250 ml 3-Halskolben gegeben, der mit einem Rührer, einem Kühler und einer Dean-Stark-Falle ausgestattet war. Die Lösung wurde durch Destillation eines azeotropen Gemisches von Wasser und Xylolen wie in Beispiel 1 getrocknet.
  • Nach Trocknen der Lösung wurde sie auf etwa 50ºC abgekühlt und 15,9 g (0,18 Mol) 1,3-Dimethylharnstof f wurden zugegeben. Wasserfreies Chlorwasserstoffgas (6,6 g, 0,18 Mol) wurde unterhalb der Oberfläche in die Flüssigkeit eingeleitet. Die resultierende Lösung wurde gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Prozedur umgesetzt und gewaschen. Die organische Schicht, die auf analoge Weise wie die in Beispiel 1 beschriebene organische Schicht mit Wasser gemischt, gekühlt, filtriert und getrocknet wurde, ergab 20,3 g (58,2 % Ausbeute) von 98,0 % reinem 1-(5-[t-Butyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl)- 1,3-dimethylharnstoff. Schm.P. = 161,0º bis 162,0ºC.
  • Das Filtrat und das Waschwasser der Reaktionslösung wurden vereinigt und der pH-Wert des resultierenden Gemisches wurde unter Verwendung einer 50 Gew.-%-igen Natriumhydroxidlösung auf 8,0 eingestellt. Die resultierende organische Schicht wurde gemäß der Prozedur von Beispiel 1 abgetrennt und verdünnt. Eine Hochauflösungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) Untersuchung der am Ende erhaltenen Lösung ergab, daß das Filtrat und die wäßrigen Schichten insgesamt 2,2 g Produkt und 4,2 g nicht umgesetztes Ausgangsmaterial enthielten.
    • Beispiel 3 1-(5-[t-Butyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-dimethylharnstoff
  • In einen mit einem Rührer und einem Kühler ausgestatteten 500 ml 3-Halskolben wurden 31,0 g (0,15 Mol) von gemäß der Prozedur von Ansatz 1 hergestelltem 2-(t-Butyl)-5-methylamin- 1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid, 20,0 g (0,23 Mol) 1,3-Dimethylharnstoff und 75 ml Cumol gegeben. Weitere Salzsäure wurde durch Einleiten von wasserfreiem Chlorwasserstoffgas (3,0 g, 0,08 Mol) unterhalb der Oberfläche der Flüssigkeit zugeführt. Die resultierende Lösung wurde erhitzt, bis das Lösungsmittel unter Rückfluß zu sieden begann (etwa 150ºC), und bei dieser Temperatur für etwa 6 Stunden gerührt. Nach 6 Stunden wurde die Lösung auf 80ºC abgekühlt und 30 ml entionisiertes Wasser wurden zugegeben. Das resultierende zweiphasige Gemisch wurde für 15 Minuten gerührt und dann wurde die organische Schicht von der wäßrigen Schicht abgetrennt.
  • Die organische Schicht wurde mit 30 ml entionisiertem Wasser gemischt und auf 0ºC abgekühlt. Nach Rühren des Gemisches für 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa 0ºC wurde die resultierende Auf schlämmung filtriert, und die gewonnenen Kristalle wurden mit 30 ml entionisiertem Wasser gewaschen. Dieses Material ergab nach Trocknung in einem Vakuumofen bei 60ºC 28,8 g (83,5 % Ausbeute) von 99,2 % reinem 1-(5-[t-Butyl]- 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-dimethylharnstoff. Schm.P. = 160,8C bis 163,6ºC.
  • Das Filtrat und die wäßrige Schicht von oben wurden vereinigt und das resultierende Gemisch wurde gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Prozeduren behandelt. Eine HPLC Untersuchung der verdünnten Lösung zeigte, daß das Gemisch 1,2 g Produkt und 1,8 g nicht umgesetztes Ausgangsmaterial enthielt.
    • Beispiel 4 1-(5-[t-Butyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-dimethylharnstoff
  • Die Prozedur von Beispiel 3 wurde wiederholt, außer daß die Reaktionslösung bis zum Beginn des Rückflusses des Lösungsmittels erhitzt wurde und bei dieser Temperatur für etwa 4 Stunden gerührt wurde. Diese Reaktionszeit ergab 28,3 g (82,4 % Ausbeute) eines 99,6 % reinen 1-(5-[t-Butyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-dimethylharnstoff-Produkts (Schm.P. 160,6º bis 162,8ºC) und ein Gemisch von Filtrat und wäßriger Schicht, das 1,1 g Produkt und 1,8 g nicht umgesetztes Ausgangsmaterial enthielt.
    • Beispiel 5 1-(5-[t-Butyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-dimethylharnstoff
  • In einen 250 ml 3-Halskolben, der mit einem Rührer, einem Kühler und einer Dean-Stark-Falle ausgestattet war, wurden 36,4 g (0,17 Mol) von gemäß der Prozedur von Ansatz 1 hergestelltem 2-(t-Butyl )-5-methylamin-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid, 29,4 g (0,33 Mol) 1,3-Dimethylharnstoff und 90 ml Xylole gegeben. Es wurden 17 g einer 38 Gew.-%-igen wäßrigen Salzsäurelösung (0,17 Mol Salzsäure) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde durch Destillation eines azeotropen Gemisches von Xylolen und Wasser getrocknet, bis die Temperatur der Lösung etwa 135ºC erreichte.
  • Nach Trocknen der Lösung wurde das Lösungsmittel unter Rückfluß erhitzt, anstelle es zu entfernen, und die Lösung wurde für etwa 16 Stunden bei der Rückflußtemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung auf etwa 75ºC abgekühlt und 25 ml entionisiertes Wasser wurden zugegeben. Das resultierende zweiphasige Gemisch wurde für 15 Minuten gerührt und die organische Schicht wurde von der wäßrigen Schicht abgetrennt. Entionisiertes Wasser (25 ml) wurde zum zweiten Waschen der organischen Phase verwendet.
  • Die organische Schicht wurde von der zweiten Waschwasserschicht abgetrennt und 25 ml entionisiertes Wasser wurden zugegeben. Das Gemisch wurde auf etwa 0ºC abgekühlt und bei dieser Temperatur für 30 Minuten gerührt. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert und das gewonnene Produkt wurde mit 40 ml entionisiertem Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 60ºC getrocknet, um 27,6 g (71,6 % Ausbeute) von 98,6 % reinem 1-(5-[t-Butyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3- dimethylharnstoff zu ergeben. Schm.P. = 161,0º bis 162,8ºC.
  • Das Filtrat und die wäßrigen Schichten von oben wurden vereinigt und gemäß den Prozeduren von Beispiel 1 behandelt. Eine HPLC Untersuchung der verdünnten Lösung zeigte, daß das Gemisch 2,0 g Produktharnstoff und 1,8 g nicht umgesetztes Ausgangsmaterial enthielt.
    • Beispiel 6 1-(5-[t-Butyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-dimethylharnstoff
  • Die Prozedur von Beispiel 1 wurde wiederholt, abgesehen davon, daß Methansulfonsäure (15,4 g einer 98,0 Gew.-%-igen Methansulfonsäurelösung der Aldrich-Reagenzqualität, 0,16 Mol Säure) anstelle von Salzsäure verwendet und die Lösung bis zum Beginn des Rückflusses des Lösungsmittel erhitzt und bei dieser Temperatur für 5 Stunden gerührt wurde. Dieses Verfahren ergab 18,9 g (53,8 % Ausbeute) eines 97,4 % reinen 1-(5- [t-Butyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-dimethylharnstoff-Produkts (Schm.P. 161,0º bis 162,6ºC) und ein Gemisch von Filtrat und wäßriger Schicht, das 3,5 g Produkt und 5,4 g nicht umgesetzte Ausgangsverbindung enthielt.
    • Beispiel 7 1-(5-[t-Butyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-dimethylharnstoff
  • In einen mit einem Rührer und einem Kühler ausgestatteten 250 ml 3-Halskolben wurden 35,0 g (0,17 Mol) von gemäß der Prozedur von Ansatz 1 hergestelltem 2-(t-Butyl)-5-methylamin- 1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid, 16,2 g < 0,18 Mol) 1,3-Dimethylharnstoff, 100 ml Xylole und 16,8 g (0,17 Mol) Triethylamin gegeben. Wasserfreies Chlorwasserstoffgas (7,4 g, 0,20 Mol) wurde unterhalb der Oberfläche in die Flüssigkeit mit einer Geschwindigkeit eingeleitet, welche die Flüssigkeitstemperatur unter 70ºC hielt. Die resultierende Lösung wurde bis zum Beginn des Rückflusses des Lösungsmittels (etwa 142ºC) erhitzt und bei dieser Temperatur für 10 Stunden gerührt. Nach 10 Stunden wurde die Lösung auf 80ºC abgekühlt, und 25 ml entionisiertes Wasser wurden zugegeben. Das resultierende zweiphasige Gemisch wurde für 15 Minuten gerührt, und die organische Schicht wurde von der wäßrigen Schicht abgetrennt.
  • Die organische Schicht wurde mit 25 ml entionisiertem Wasser gemischt und auf etwa 0ºC abgekühlt, dann bei dieser Temperatur für 30 Minuten gerührt. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert und die gewonnenen Kristalle wurden mit 30 ml Wasser gewaschen, dann in einem Vakuumofen bei 60ºC getrocknet, um 25,3 g (66,5 % Ausbeute) von 99,4 % reinem 1-(5-[t- Butyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-dimethylharnstoff zu ergeben. Schm.P. = 161,0º bis 162,4ºC.
  • Das obige Filtrat und die obige wäßrige Schicht wurden vereinigt und das resultierende Gemisch wurde gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Prozeduren behandelt. Eine HPLC Untersuchung der verdünnten Lösung ergab, daß das Gemisch 2,9 g Harnstoffprodukt und 5,4 g nicht umgesetztes Ausgangsmaterial enthielt.
    • Beispiel 8 1-(5-[t-Butyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-dimethylharnstoff
  • Die Titelverbindung wurde aus 1,1-Dipropyl-3-methylharnstoff auf folgende Weise hergestellt. 1,1-Dipropyl-3-methylharnstoff wurde durch Zugabe von 150 ml Cumol und 25,3 g (0,25 Mol) Dipropylamin in einen mit einem Rührer und einem Tropftrichter ausgestatteten 250 ml 3-Halskolben hergestellt. Methylisocyanat (16,0 g, 0,28 Mol) wurde mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur des Kolbeninhalts unterhalb 60ºC blieb. Nach Beendigung der Zugabe von Methylisocyanat wurde die resultierende Lösung auf etwa 60ºC erhitzt und bei dieser Temperatur für 30 Minuten gerührt. Die Lösung wurde anschließend auf Rückfluß (150ºC) erhitzt, und es wurden insgesamt 20 ml Cumol zur Entfernung des nicht umgesetzten Methylisocyanats destilliert.
  • Dann wurde das Reaktionsgemisch auf etwa 100ºC abgekühlt und 51,9 g (0,25 Mol) 2-(t-Butyl)-5-methylamin-1,3,4-thiadiazolhydrochlorid (hergestellt gemäß der Prozedur von Ansatz 1) wurden zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf Rückfluß (etwa 154ºC) für etwa 2 Stunden erhitzt, auf 85ºC abgekühlt und durch Zugabe von 50 ml entionisiertem Wasser verdünnt. Das resultierende zweiphasige Gemisch wurde für 30 Minuten bei 80ºC gerührt, und dann wurde die organische Schicht von der wäßrigen Schicht abgetrennt.
  • Die organische Schicht wurde mit 50 ml frischem entionisiertem Wasser vermischt, auf etwa 0ºC abgekühlt und bei dieser Temperatur für 30 Minuten gerührt. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert und die gewonnen Kristalle wurden mit 50 ml Wasser gewaschen, dann in einem Vakuumofen bei 60ºC getrocknet, um 43,8 g (75,5 % Ausbeute) von 98,2 % reinem 1- (5-[t-Butyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,3-dimethylharnstoff zu ergeben. Schm.P. = 160,4º bis 162,4ºC. Das Produkt wurde durch NMR-Analyse (60 MHz, CDCl&sub3;) identifiziert: &delta; = 1,55 (Singulett, 9H), 3,10 (Duplett, 3H), 3,65 < Singulett, 3H), 8,05 (breites Singulett, 1H).
  • Das obige Filtrat und die obige wäßrige Schicht wurden vereinigt und das resultierende Gemisch wurde gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Prozeduren behandelt. Eine HPLC Untersuchung der verdünnten Lösung zeigte, daß das Gemisch 2,4 g Harnstoffprodukt und 3,8 g nicht umgesetztes Ausgangsmaterial enthielt.
    • Beispiel 9 1-(5-[t-Butyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1-methyl-3-ethylharnstoff
  • In einen mit einem Rührer und einem Kühler ausgestatteten 250 ml 3-Halskolben wurden 21,0 g (0,10 Mol) 2-(t-Butyl)-5- methylamin-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid, 13,9 g (0,14 Mol) 1,3-Diethylharnstoff und 60 ml Cumol gegeben. Weitere Salzsäure wurde durch Einleiten von wasserfreiem Chlorwasserstoffgas (1,8 g, 0,05 Mol) unterhalb der Oberfläche in die Flüssigkeit eingebracht. Die resultierende Lösung wurde auf Rückfluß (etwa 150ºC) erhitzt und bei dieser Temperatur für etwa 6 Stunden gerührt. Nach 6 Stunden wurde die Lösung auf 85ºC abgekühlt und mit 30 ml entionisiertem Wasser verdünnt. Das resultierende zweiphasige Gemisch wurde für 30 Minuten bei 80ºC gerührt und dann wurde die organische Schicht von der wäßrigen Schicht abgetrennt.
  • Die organische Schicht wurde mit 30 ml entionisiertem Wasser gemischt und der pH-Wert des resultierenden Gemisches wurde durch Zugabe einiger Tropfen konzentrierter Salzsäure (38 Gew.-% Salzsäure in Wasser) unter Rühren auf etwa 1,0 verringert. Erneut wurde die organische Schicht von der wäßrigen Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde unter verringertem Druck zu einem öligen Rückstand konzentriert. Das in einem Vakuumofen bei 70ºC über Nacht aufbewahrte ölige Produkt wurde auf Raumtemperatur (22ºC) abgekühlt und über die nächsten drei Tage verfestigen gelassen, um 12,1 g festes Produkt zu ergeben. Das feste Produkt wurde als 1-(5-[t- Butyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1-methyl-3-ethylharnstoff durch Vergleich von NMR-Spektren mit einem 1-(5-[t-Butyl]-1,3,4- thiadiazol)-1-methyl-3-ethylharnstoff-Referenzstandard identifiziert. Die NMR-Analysen wurden an einem 60 MHz-Instrument in CDCl&sub3; durchgeführt: &delta; = 1,25 (Triplett, 3H), 1,50 (Singulett, 9H), 3,65 (Singulett, 3H), 7,20 (Triplett, 2H), 7,75 bis 8,20 (breites Triplett, 1H).
    • Beispiel 10 1-Benzothiazol-2-yl-1,3-dimethylharnstoff
  • In einen 250 ml 3-Halskolben, der mit einem Rührer, einem Kühler und einem System zum Einleiten von Gas unterhalb der Oberfläche ausgestattet war, wurden 16,4 g (0,10 Mol) 2- Methylamino-benzothiazol, 13,2 g (0,15 Mol) 1,3-Dimethylharnstoff und 100 ml Cumol gegeben. Wasserfreies Chlorwasserstoffgas (5,5 g, 0,15 Mol) wurde unterhalb der Oberfläche in die Flüssigkeit mit einer Geschwindigkeit eingeleitet, welche die Flüssigkeitstemperatur unterhalb 90ºC hielt. Die resultierende Lösung wurde auf Rückfluß (etwa 150ºC) erhitzt und bei dieser Temperatur für etwa 6 Stunden gerührt. Nach 6 Stunden wurde die Lösung auf etwa 90ºC abgekühlt und es wurden 50 ml entionisiertes Wasser zugegeben. Das resultierende zweiphasige Gemisch wurde für 30 Minuten bei etwa 80ºC gerührt und dann wurde die organische Schicht von der wäßrigen Schicht abgetrennt.
  • Die organische Schicht wurde mit 50 ml entionisiertem Wasser gemischt und das resultierende zweiphasige Gemisch wurde auf etwa 80ºC erhitzt. Zum Erhöhen des pH-Werts der wäßrigen Schicht auf etwa 11,0 wurden einige Tropfen einer 50 %-igen Natriumhydroxidlösung zugegeben. Das basische Gemisch wurde weitere 5 Minuten gerührt und dann wurde die organische Schicht erneut von der wäßrigen Schicht abgetrennt.
  • Die organische Schicht wurde noch einmal mit 50 ml entionisiertem Wasser gemischt und das resultierende Gemisch auf etwa 0ºC abgekühlt. Nach 30 minütigem Rühren des Gemisches bei einer Temperatur von etwa 0ºC wurde die resultierende Aufschlämmung filtriert und die gewonnen Kristalle mit 25 ml entionisiertem Wasser gewaschen. Dieses Material ergab nach Trocknung in einem Vakuumofen bei 60ºC 12,2 g (55,2 % Ausbeute) 1-Benzothiazol-2-yl-1,3-dimethylharnstoff. Schm.P. = 120º bis 121ºC. Das Produkt wurde als 1-Benzothiazol-2-yl-1,3- dimethylharnstoff durch Vergleichen von NMR-Spektren mit einem 1-Benzothiazol-2-yl-1,3-dimethylharnstoff-Referenzstandard identifiziert. Die NMR-Analysen wurden auf einem 60 MHz- Instrument in CDCl&sub3; durchgeführt: &delta; = 3,10 (Duplett, 3H), 3,60 (Singulett, 3H), 7,25 bis 7,65 (breites Multiplett, 4H), 7,80 (Duplett, 1H).

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin
ist,
B
oder
ist,
R C&sub1;-C&sub7;-Alkyl ist,
R¹ H, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Phenyl oder C&sub1;-C&sub4;-Alkylphenyl ist,
R² H, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub2;-C&sub7;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub7;-Alkinyl oder gegebenenfalls mit Cl, Br, -NO&sub2;, -CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy oder -N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)&sub2; substituiertes Phenyl ist,
R³ H, F, Cl, Br, -CF&sub3;, gegebenenfalls mit F, Cl oder Br substituiertes C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, -S(O)nC&sub1;-C&sub7;-Alkyl, C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy, gegebenenfalls mit F, Cl oder Br substituiertes C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl oder gegebenenfalls mit F, Cl, Br, -NC&sub2;, -CF&sub3; oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl substituiertes Phenyl ist,
umfassend die Reaktion eines Nukleophils der Formel A-H, worin A wie oben definiert ist, mit einem Harnstoff der Formel
worin jedes R unabhängig aus R wie oben angegeben ausgewählt ist und jedes R¹ unabhängig aus R¹ wie oben angegeben ausgewählt ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Harnstoff ein dreifach substituierter asymmetrischer Harnstoff ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Harnstoff ein symmetrischer Harnstoff ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,2 oder 3, worin
B
oder
ist,
R C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist, R¹ H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist, R² H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Phenyl ist und R³ H, CF&sub3; oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, worin der Produktharnstoff 1-(5-[t- Butyl]-1,3,4-thiadiazol-2-y)-1,3-dimethylharnstoff ist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin ein inertes Lösungsmittel verwendet wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin eine organische oder anorganische Säure zur Steigerung der Reaktion zwischen dem Nukleophil und dem Harnstoff verwendet wird.
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