CN114163415B - 一种盐酸度洛西汀中间体的制备方法 - Google Patents

一种盐酸度洛西汀中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114163415B
CN114163415B CN202111440713.6A CN202111440713A CN114163415B CN 114163415 B CN114163415 B CN 114163415B CN 202111440713 A CN202111440713 A CN 202111440713A CN 114163415 B CN114163415 B CN 114163415B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dimethyl
thienyl
propylamine
reaction
naphthoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202111440713.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114163415A (zh
Inventor
覃志俊
庞振坤
蔡强
胡喜林
孙翔
兰柳琴
乐东
张春亮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rundu Pharmaceutical Jingmen Co ltd
Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Rundu Pharmaceutical Jingmen Co ltd
Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rundu Pharmaceutical Jingmen Co ltd, Zhuhai Rundu Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Rundu Pharmaceutical Jingmen Co ltd
Priority to CN202111440713.6A priority Critical patent/CN114163415B/zh
Publication of CN114163415A publication Critical patent/CN114163415A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114163415B publication Critical patent/CN114163415B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种盐酸度洛西汀中间体的制备方法，所述方法在混合溶剂中将S‑(‑)‑N,N‑二甲基‑3‑羟基‑3‑(2‑噻吩基)丙胺与1‑氟萘反应生成(S)‑(+)‑N,N‑二甲基‑3‑(1‑萘氧基)‑3‑(2‑噻吩基)丙胺，在乙醇水体系中将(S)‑(+)‑N,N‑二甲基‑3‑(1‑萘氧基)‑3‑(2‑噻吩基)丙胺与左旋酒石酸反应生成盐酸度洛西汀中间体，操作简单，工业废水量少，收率高，成本低。

Description

一种盐酸度洛西汀中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种盐酸度洛西汀中间体的制备方法。
背景技术
随着社会的快速发展，人们生活节奏的加快，抑郁症的发病率正逐年增加。抑郁症是中枢神经系统生化失调后所致的情感性、精神障碍性疾病，一般表现为情绪抑郁寡欢、对生活失去兴趣，严重时导致思维迟钝、悲观绝望、丧失支配正常活动的能力，而轻微抑郁症可通过心理疗法和加强体育运动得到良好的康复，严重的则必须采用药物治疗。
度洛西汀(Duloxetine)是由美国礼来公司(Elililly)开发的一种安全有效的抗抑郁剂，商品名Cymbaita，该药是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再吸收抑制剂，通过同时抑制5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)双重再摄取，增强中枢5-HT 和NA神经递质的功能，而发挥抗抑郁作用，同时，其对单胺氧化酶等无抑制作用，对NE 受体、M 胆碱受体和组胺H1 受体等无影响，因此副作用很少，起效快，长期使用安全有效，此外，盐酸度洛西汀治疗新的适应症-尿失禁也有望在近期获得FDA 的批准，在临床前和临床研究中，盐酸度洛西汀还显示有止痛的活性。
(S)-(+)-N, N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺酒石酸是盐酸度洛西汀的一种重要中间体，结构式如下：
Figure 979031DEST_PATH_IMAGE001
，其质量和收率对盐酸度洛西汀的质量和成本有直接影响，目前，制备盐酸度洛西汀中间体的方法一般采用N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺消旋体进行反应，最后通过手性拆分的方法获得目标产物(S)-(+)-N, N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺酒石酸，在反应过程中，需要使用大量的二甲基亚砜，废水量大，收率低，溶剂回收困难。
鉴于现有工艺的不足之处，十分必要开发一种操作简便，工业废水量少，收率高，成本低的盐酸度洛西汀中间体的制备方法。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，本发明提供了一种操作简单，工业废水量少，收率高，纯度高，成本低的盐酸度洛西汀中间体的制备方法。
本发明公开了一种盐酸度洛西汀中间体的制备方法，所述盐酸度洛西汀中间体为(S)-(+)-N, N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺酒石酸，所述盐酸度洛西汀中间体的制备方法如下：
（a）将S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺（以下简称S1）在混合溶剂中升温反应，反应完成后，降温加入氢化钠，1-氟萘（以下简称S2），升温至60-80℃反应至反应终点；
（b）将步骤（a）中的反应液加入0~10℃冷水中，用正庚烷萃取，合并有机相，65~85℃减压浓缩至无液体蒸出，得(S)-(+)-N, N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺（以下简称M1）；
（c）将步骤（b）中得到的(S)-(+)-N, N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺加入乙醇和左旋酒石酸水溶液，控温40-70℃，搅拌反应，缓慢降温至10±5℃搅拌，过滤，用冷乙酸乙酯洗涤，45℃真空干燥得中间体(S)-(+)-N, N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺酒石酸。
进一步的，所述步骤（a）中的混合溶剂为二甲基亚砜和正庚烷，所述S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺：二甲基亚砜：正庚烷的质量比为1：1：1 ~1：2：2。
进一步的，所述步骤（a）中S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺：1-氟萘的摩尔比为：1:1~1:2。
进一步的，所述步骤（a）中，(S)-(+)-N, N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺：氢化钠的摩尔比为：1:1-1:2。
具体工艺过程如下：
反应式：
Figure 492576DEST_PATH_IMAGE002
传统工艺使用DMSO做反应溶剂，DMSO的用量较大，这样M1萃取不出来，导致收率损失，而且DMSO难以回收，产生的废水量大，回收也难以套用，本发明加入正庚烷与DMSO混合使用，S1和S2溶解在DMSO中进行反应，正庚烷不溶解反应物S1和S2，可以大大减少DMSO的使用，更有利于M1的萃取。
本发明的盐酸度洛西汀中间体的制备方法存在以下优势：
（1）与传统的工艺相比较，加入正庚烷可以大大的减少二甲基亚砜的使用，减少了工艺废水的排放量，具有环保优势；
（2）与传统工艺相比较，因DMSO的减少，更有利于萃取分层，萃取更完全，因此收率高。
（3）析晶采用乙醇水体系，容易利于回收，且溶剂用量少，利于控制成本，只需一次结晶即可达到稳定控制异构体的目的。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
向反应瓶内加入225g二甲基亚砜、150g正庚烷和150g S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(S1)升温反应；降温后，缓慢加入36.8g氢化钠反应，缓慢滴入127.5g1-氟萘，升温至80℃反应至反应终点，终点确认后，反应液降温至25℃以下，缓慢加至1250g0~10℃冷水中，用正庚烷萃取，合并有机相，65~85℃减压浓缩至无液体蒸出，得(S)-(+)-N, N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺；向其中加入乙醇，左旋酒石酸水溶液，控温65±5℃，搅拌反应1小时，缓慢降温至10±5℃搅拌2小时，过滤，用冷乙酸乙酯洗涤，45℃真空干燥得中间体(S)-(+)-N, N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺酒石酸，收率为：96%，纯度：99.8%。
实施例2
向反应瓶内加入180g二甲基亚砜、150g正庚烷和150g S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(S1)升温反应；降温后，缓慢加入36.8g氢化钠反应，在缓慢滴入142.0g1-氟萘，升温至80℃反应至反应终点，终点确认后，反应液降温至25℃以下，缓慢加至1250g0~10℃冷水中，用正庚烷萃取，合并有机相，65~85℃减压浓缩至无液体蒸出，得(S)-(+)-N, N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺；向其中加入乙醇，左旋酒石酸水溶液，控温65±5℃，搅拌反应1小时，缓慢降温至10±5℃搅拌2小时，过滤，用冷乙酸乙酯洗涤，45℃真空干燥得中间体(S)-(+)-N, N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺酒石酸，收率为：94%，纯度：99.3%。
实施例3
向反应瓶内加入225g二甲基亚砜、225g正庚烷和150g S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(S1)升温反应；降温后，缓慢加入36.8g氢化钠反应，在缓慢滴入127.5g1-氟萘，升温至80℃反应至反应终点，终点确认后，反应液降温至25℃以下，缓慢加至1250g0~10℃冷水中，用正庚烷萃取，合并有机相，65~85℃减压浓缩至无液体蒸出，得(S)-(+)-N, N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺；向其中加入乙醇，左旋酒石酸水溶液，控温65±5℃，搅拌反应1小时，缓慢降温至10±5℃搅拌2小时，过滤，用冷乙酸乙酯洗涤，45℃真空干燥得中间体(S)-(+)-N, N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺酒石酸，收率为：95%，纯度：99.2%。
实施例4
向反应瓶内加入225g二甲基亚砜、150g正庚烷和150g S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(S1)升温反应；降温后，缓慢加入36.8g氢化钠反应，在缓慢滴入213g1-氟萘，升温至80℃反应至反应终点，终点确认后，反应液降温至25℃以下，缓慢加至1250g0~10℃冷水中，用正庚烷萃取，合并有机相，65~85℃减压浓缩至无液体蒸出，得(S)-(+)-N, N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺；向其中加入乙醇，左旋酒石酸水溶液，控温65±5℃，搅拌反应1小时，缓慢降温至10±5℃搅拌2小时，过滤，用冷乙酸乙酯洗涤，45℃真空干燥得中间体(S)-(+)-N, N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺酒石酸，收率为：94%，纯度：99.4%。
实施例5
向反应瓶内加入225g二甲基亚砜、150g正庚烷和150g S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(S1)升温反应；降温后，缓慢加入38.8g氢化钠反应，在缓慢滴入127.5g1-氟萘，升温至80℃反应至反应终点，终点确认后，反应液降温至25℃以下，缓慢加至1250g0~10℃冷水中，用正庚烷萃取，合并有机相，65~85℃减压浓缩至无液体蒸出，得(S)-(+)-N, N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺；向其中加入乙醇，左旋酒石酸水溶液，控温65±5℃，搅拌反应1小时，缓慢降温至10±5℃搅拌2小时，过滤，用冷乙酸乙酯洗涤，45℃真空干燥得中间体(S)-(+)-N, N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺酒石酸，收率为：95%，纯度：99.6%。
采用实施例1的方法，向反应瓶中加入150g S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺（S1），其他如下表所示，其他未示出的条件选用实施例1中的方法进行制备：
Figure 600210DEST_PATH_IMAGE003
通过以上试验对比可知，步骤（a）中S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺在二甲基亚砜/正庚烷的混合溶剂中，S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与二甲基亚砜和正庚烷的质量比优选：1：1：1 ~1：2：2，步骤（c）中，析晶溶剂优选乙醇水体系。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种盐酸度洛西汀中间体的制备方法，其特征在于，所述盐酸度洛西汀中间体为(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺酒石酸，所述盐酸度洛西汀中间体的制备方法如下：
(a)将S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺在混合溶剂中升温反应，反应完成后，降温加入氢化钠，1-氟萘，升温至60-80℃反应至反应终点；所述混合溶剂为二甲基亚砜和正庚烷，所述S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺：二甲基亚砜：正庚烷的质量比为1：1：1～1：2：2；
(b)将步骤(a)中的反应液加入0～10℃冷水中，用正庚烷萃取，合并有机相，65～85℃减压浓缩至无液体蒸出，得(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺；
(c)将步骤(b)中得到的(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺加入乙醇和左旋酒石酸水溶液，控温40-70℃，搅拌反应，缓慢降温至10±5℃搅拌，过滤，用冷乙酸乙酯洗涤，45℃真空干燥得中间体(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺酒石酸。
2.根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中S-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺：1-氟萘的摩尔比为：1:1～1:2。
3.根据权利要求2所述的盐酸度洛西汀中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中，(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺：氢化钠的摩尔比为：1:1-1:2。
CN202111440713.6A 2021-12-01 2021-12-01 一种盐酸度洛西汀中间体的制备方法 Active CN114163415B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111440713.6A CN114163415B (zh) 2021-12-01 2021-12-01 一种盐酸度洛西汀中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111440713.6A CN114163415B (zh) 2021-12-01 2021-12-01 一种盐酸度洛西汀中间体的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114163415A CN114163415A (zh) 2022-03-11
CN114163415B true CN114163415B (zh) 2023-03-03

Family

ID=80481815

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111440713.6A Active CN114163415B (zh) 2021-12-01 2021-12-01 一种盐酸度洛西汀中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114163415B (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1109470A (zh) * 1993-10-12 1995-10-04 伊莱利利公司 不对称合成
CN1676522A (zh) * 2004-03-31 2005-10-05 上海医药工业研究院 (s)－(+)－n,n－二甲基－3－(1－萘氧基)－3－(2－噻吩基)丙胺的制备方法
WO2006126213A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of duloxetine
CN101220020A (zh) * 2008-02-02 2008-07-16 王喜文 (s)-(+)-n,n-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法
CN101585829A (zh) * 2009-06-08 2009-11-25 浙江燎原药业有限公司 一种n-甲基度洛西汀的拆分方法
CN103360365A (zh) * 2012-04-06 2013-10-23 李晓红 一种抗抑郁症药物原料药盐酸度洛西汀的制备新工艺
JP2016172704A (ja) * 2015-03-17 2016-09-29 株式会社トクヤマ デュロキセチン塩酸塩の製造方法、及び新規な結晶構造のデュロキセチン塩酸塩

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1687057A (zh) * 2003-12-11 2005-10-26 北京上地新世纪生物医药研究所 度洛西汀的制备方法和其重要的中间体
CZ299270B6 (cs) * 2006-01-04 2008-06-04 Zentiva, A. S. Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1109470A (zh) * 1993-10-12 1995-10-04 伊莱利利公司 不对称合成
CN1676522A (zh) * 2004-03-31 2005-10-05 上海医药工业研究院 (s)－(+)－n,n－二甲基－3－(1－萘氧基)－3－(2－噻吩基)丙胺的制备方法
WO2006126213A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of duloxetine
CN101220020A (zh) * 2008-02-02 2008-07-16 王喜文 (s)-(+)-n,n-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法
CN101585829A (zh) * 2009-06-08 2009-11-25 浙江燎原药业有限公司 一种n-甲基度洛西汀的拆分方法
CN103360365A (zh) * 2012-04-06 2013-10-23 李晓红 一种抗抑郁症药物原料药盐酸度洛西汀的制备新工艺
JP2016172704A (ja) * 2015-03-17 2016-09-29 株式会社トクヤマ デュロキセチン塩酸塩の製造方法、及び新規な結晶構造のデュロキセチン塩酸塩

Also Published As

Publication number Publication date
CN114163415A (zh) 2022-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0650965B1 (en) Asymmetric synthesis of (S)-(+)-N,N-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanamine an intermediate in the preparation of duloxetine
EP2114912B1 (en) Process for making duloxetine and related compounds
CN110194719B (zh) 一种r-(-)-盐酸阿托莫西汀的制备方法
CN102060860B (zh) 一种马波沙星的制备方法
CN101367739B (zh) N,n-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺制备工艺
CN114163415B (zh) 一种盐酸度洛西汀中间体的制备方法
CN106748825A (zh) 一种达泊西汀的合成、拆分纯化和成盐方法
Khatik et al. Stereoselective synthesis of (S)-dapoxetine: a chiral auxiliary mediated approach
CN102229538A (zh) 一种达泊西汀的合成方法
CN101870660A (zh) 一种L-(-)-盐酸麻黄碱和d-(+)-盐酸伪麻黄碱制备方法
CN101481333B (zh) 一种新的卡巴拉汀制备方法
CN115850095A (zh) 一种重酒石酸去甲肾上腺素的制备方法
CN103058985A (zh) 一种罗替戈汀的制备新工艺
CN211005191U (zh) 一种药物中间体生产装置组合
CN104163811A (zh) 一种制备度洛西汀盐酸盐的新方法
CN104230882B (zh) 一种度洛西汀盐酸盐杂质的制备方法
CN101585829B (zh) 一种n-甲基度洛西汀的拆分方法
TW200813002A (en) Process for preparing duloxetine and intermediates thereof
CN100584839C (zh) (s)-(+)-n,n-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法
CN105440030B (zh) 一种胆碱m受体拮抗剂阿地溴铵及其制备方法
CN113264839B (zh) 一种使用手性辅基制备左旋特布他林的方法
KR101644016B1 (ko) 중간체로서 광학 활성 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체의 제조방법 및 상기 중간체를 이용한 광학 활성 약학적 산물의 제조방법
CN102698798A (zh) 一种多孔铁基催化剂及其应用
CN105085468A (zh) 一种度洛西汀中间体制备的新方法
CN111285843B (zh) 新型5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂及其医药用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant