JP2707148B2 - 光学活性フルオキセチンの製造方法とこの方法に使用する化合物 - Google Patents
光学活性フルオキセチンの製造方法とこの方法に使用する化合物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗鬱剤として有効な光学活性フルオキセチン
の新規な製造方法及びこの方法に使用する化合物に関す
るものである。
の新規な製造方法及びこの方法に使用する化合物に関す
るものである。
（従来の技術） 光学活性フルオキセチンの製造法としては、 （１） ラセミ体のフルオキセチンを光学活性マンデル
酸を用いて塩を形成させ、ジアステレオマーを再結晶に
より分割する方法（ロバートソンら、J.Med.Chem.,31,1
412（1988）） （２） 光学活性３−クロロ−１−フェニル−１−プロ
パノールを出発物質とする方法（コーリーら、Tetrahed
ron lett.,30,5207（1989）） （３） シャープレス酸化を応用する方法（シャープレ
スら、J.Org.Chem.,53,4081（1988）） が、知られている。
酸を用いて塩を形成させ、ジアステレオマーを再結晶に
より分割する方法（ロバートソンら、J.Med.Chem.,31,1
412（1988）） （２） 光学活性３−クロロ−１−フェニル−１−プロ
パノールを出発物質とする方法（コーリーら、Tetrahed
ron lett.,30,5207（1989）） （３） シャープレス酸化を応用する方法（シャープレ
スら、J.Org.Chem.,53,4081（1988）） が、知られている。
（１）の方法は高い光学純度のものを得ようとする場
合には数回の再結晶操作が必要であり、しかも収率が低
い。
合には数回の再結晶操作が必要であり、しかも収率が低
い。
（２）の方法は、出発物質であるβ−クロロプロピオ
フェノンが入手容易ではなく、不斉触媒の取扱いが容易
ではない。
フェノンが入手容易ではなく、不斉触媒の取扱いが容易
ではない。
（３）の方法は、光学活性2,3−エポキシシンナミル
アルコールを還元する際、実用的とは言い難いレドック
スアルミニウムRed−Alを使用しており、しかも還元の
立体選択性が悪いため、立体異性体を分離しなければな
らない。その結果、工程が増え、収率も低くなってい
る。
アルコールを還元する際、実用的とは言い難いレドック
スアルミニウムRed−Alを使用しており、しかも還元の
立体選択性が悪いため、立体異性体を分離しなければな
らない。その結果、工程が増え、収率も低くなってい
る。
（発明が解決しようとする課題） 以上のことから、簡便で、実用的な光学活性フルオキ
セチンの製造法が強く要望されていた。
セチンの製造法が強く要望されていた。
本発明者らは、光学活性フルオキセチンを効率よく大
量に得るという目的を達成するため、鋭意検討した結
果、新規な光学活性３−フェニル−３−ヒドロキシプロ
ピオン酸誘導体を得、この化合物を使用して光学活性フ
ルオキセチンを効率よく大量に得る製造法を見い出し、
本発明に至った。
量に得るという目的を達成するため、鋭意検討した結
果、新規な光学活性３−フェニル−３−ヒドロキシプロ
ピオン酸誘導体を得、この化合物を使用して光学活性フ
ルオキセチンを効率よく大量に得る製造法を見い出し、
本発明に至った。
（課題を解決するための手段） 即ち本発明は、一般式、 （式中の＊は不斉炭素を示す）で表される化合物を合成
し、そのアミドの還元、エーテル化を経て、次式（II）
で表される光学活性フルオキセチンを得る製造方法であ
る。
し、そのアミドの還元、エーテル化を経て、次式（II）
で表される光学活性フルオキセチンを得る製造方法であ
る。
また、本発明は前記一般式（Ｉ）で示される化合物で
ある。
ある。
次に本発明について詳細に述べる。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、入手容易なベ
ンゾイル酢酸エステルをパラジウムカーボン等の接触還
元、あるいは水素化ホウ素ナトリウムにより、３−フェ
ニル−３−ヒドロキシプロピオン酸エステルとし、これ
をリパーゼを用いた光学分割法により光学活性体にした
後、メチルアミンと反応させることにより得ることが出
来る。
ンゾイル酢酸エステルをパラジウムカーボン等の接触還
元、あるいは水素化ホウ素ナトリウムにより、３−フェ
ニル−３−ヒドロキシプロピオン酸エステルとし、これ
をリパーゼを用いた光学分割法により光学活性体にした
後、メチルアミンと反応させることにより得ることが出
来る。
光学活性３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオン酸
エステルは、ベンゾイル酢酸エステルをBINAP等の不斉
触媒を用いて不斉還元することによっても得られるが、
リパーゼを用いた光学分割法が最も高い光学純度のもの
を得ることが出来るので好ましい。
エステルは、ベンゾイル酢酸エステルをBINAP等の不斉
触媒を用いて不斉還元することによっても得られるが、
リパーゼを用いた光学分割法が最も高い光学純度のもの
を得ることが出来るので好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物は、次に水素化リチウムア
ルミニウムに代表される金属触媒、あるいはジボラン、
あるいは接触還元法等により、対応するアミンに導くこ
とができる。これをｐ−クロロベンゾトリフルオリドを
用い常法によりエーテル化し、塩化水素で処理すること
により光学活性フルオキセチンを得ることが出来る。
ルミニウムに代表される金属触媒、あるいはジボラン、
あるいは接触還元法等により、対応するアミンに導くこ
とができる。これをｐ−クロロベンゾトリフルオリドを
用い常法によりエーテル化し、塩化水素で処理すること
により光学活性フルオキセチンを得ることが出来る。
以上の操作により、Ｓ−体、Ｒ−体それぞれ、光学活
性フルオキセチンを得ることができる。
性フルオキセチンを得ることができる。
（発明の効果） 本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、光学活性フル
オキセチンの合成原料として大変有用であり、この化合
物を用いた光学活性フルオキセチンの製造方法は、光学
活性フルオキセチンを光学純度良く、効率的に、しかも
大量に得ることが出来る優れた方法である。
オキセチンの合成原料として大変有用であり、この化合
物を用いた光学活性フルオキセチンの製造方法は、光学
活性フルオキセチンを光学純度良く、効率的に、しかも
大量に得ることが出来る優れた方法である。
（実施例） 以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明する
が、本発明はこれらの実施例によって制限されるもので
はない。
が、本発明はこれらの実施例によって制限されるもので
はない。
実施例１ （ｉ） 光学活性３−フェニル−３−ヒドロキシプロピ
オン酸エチルの合成 ラセミ体の３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオン
酸エチル5.0g（25.7mmol）、カプロン酸ビニル1.83g（1
3mmol）、リパーゼPS（天野製薬製）1.0gの混合物を室
温で35時間攪拌した。リパーゼをろ別後カラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒、トルエン／酢酸エチル＝9/1）
により、Ｓ−３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオン
酸エチル2.2g（＞99％ee）、およびＲ−３−フェニル−
３−ヘキサノイルオキシプロピオン酸エチル4.1g（ca.9
0％ee）をそれぞれ得た。
オン酸エチルの合成 ラセミ体の３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオン
酸エチル5.0g（25.7mmol）、カプロン酸ビニル1.83g（1
3mmol）、リパーゼPS（天野製薬製）1.0gの混合物を室
温で35時間攪拌した。リパーゼをろ別後カラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒、トルエン／酢酸エチル＝9/1）
により、Ｓ−３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオン
酸エチル2.2g（＞99％ee）、およびＲ−３−フェニル−
３−ヘキサノイルオキシプロピオン酸エチル4.1g（ca.9
0％ee）をそれぞれ得た。
Ｒ−３−フェニル−３−ヘキサノイルオキシプロピオ
ン酸エチルは、加エタノール分解により、Ｒ−３−フェ
ニル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルとして光学純
度を決定した。
ン酸エチルは、加エタノール分解により、Ｒ−３−フェ
ニル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルとして光学純
度を決定した。
Ｓ−体、Ｒ−体とも、４−ニトロフェニルイソシアネ
ートを反応させて、高速液体クロマトグラフィーにかけ
る方法（特願平１−176580号）で光学純度を決定した。
ートを反応させて、高速液体クロマトグラフィーにかけ
る方法（特願平１−176580号）で光学純度を決定した。
（ii） Ｓ−３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオン
酸Ｎ−メチルアミドの合成 （ｉ）で得られたＳ−３−フェニル−３−ヒドロキシ
プロピオン酸エチル7.0g（36mmol）のエタノール溶液
を、40％メチルアミン−エタノール溶液60mlに徐々に滴
下し、その後、室温で７時間攪拌した。
酸Ｎ−メチルアミドの合成 （ｉ）で得られたＳ−３−フェニル−３−ヒドロキシ
プロピオン酸エチル7.0g（36mmol）のエタノール溶液
を、40％メチルアミン−エタノール溶液60mlに徐々に滴
下し、その後、室温で７時間攪拌した。
次に、これを減圧濃縮し、前記一般式（Ｉ）で表され
るＳ−３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオン酸Ｎ−
メチルアミド7.0g（定量的）を得た。本化合物の比旋光
度は、 〔α〕D 26−27゜（C 0.5、MeOH））であった。
るＳ−３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオン酸Ｎ−
メチルアミド7.0g（定量的）を得た。本化合物の比旋光
度は、 〔α〕D 26−27゜（C 0.5、MeOH））であった。
実施例２ フルオキセチンの製造法 （ｉ） 実施例１で得られたＳ−３−フェニル−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸Ｎ−メチルアミド1.8g（10mmol）
をテトラヒドロフラン30mlに溶かし、水素化リチウムア
ルミニウム0.7g（20mmol）とテトラヒドロフラン10mlの
懸濁液に滴下し、次にこれを６時間加熱還流した。室温
まで冷却した後、水15mlを徐々に加え、黄白色の懸濁液
を得た。白色のケーキをろ別し、ろ液はモレキュラーシ
ーブにより乾燥させた。溶媒を減圧留去することによ
り、Ｓ−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−ヒドロキシプ
ロピルアミン1.7g（定量的）を得た。本化合物は、1HNM
Rチャート解析により同定した。1HNMR（CDCl3）のデー
タを下記に示す。
ドロキシプロピオン酸Ｎ−メチルアミド1.8g（10mmol）
をテトラヒドロフラン30mlに溶かし、水素化リチウムア
ルミニウム0.7g（20mmol）とテトラヒドロフラン10mlの
懸濁液に滴下し、次にこれを６時間加熱還流した。室温
まで冷却した後、水15mlを徐々に加え、黄白色の懸濁液
を得た。白色のケーキをろ別し、ろ液はモレキュラーシ
ーブにより乾燥させた。溶媒を減圧留去することによ
り、Ｓ−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−ヒドロキシプ
ロピルアミン1.7g（定量的）を得た。本化合物は、1HNM
Rチャート解析により同定した。1HNMR（CDCl3）のデー
タを下記に示す。
δ7.2−7.4（m,5H）,4.9（dd,1H）,3.9（s,1H）,2.8
（m,2H）,2.4（s,3H）,1.8（m,3H） （ii） Ｓ−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−ヒドロキ
シプロピルアミン1.7g（10mmol）のジメチルアセトアミ
ド（15ml）溶液を水酸化ナトリウム（15mmol）に加え、
約90℃で1.5時間加熱攪拌した。次にｐ−クロロベンゾ
トリフルオリド3.5g（20mmol）を加え、100〜120℃で2.
5時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、トルエン30m
lと水20mlを加え分液ロートに移した。水相をトルエン
で数回抽出した後、今度はトルエン相を飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液、飽和食塩水でよく洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた。トルエン留去後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメタン／メタノー
ル＝10/1）により、Ｓ−フルオキセチン2.4g（8mmol、
収率80％）を得た。本化合物は1HNMRチャート解析によ
り同定した。1HNMR（CDCl3）のデータを下記に示す。δ
6.8−7.5（m,9H）,5.4（dd,1H）,4.9（brs,1H）,2.9
（m,2H）,2.5（s,3H）,2.2−2.4（m,2H） （iii） さらに、Ｓ−フルオキセチン2.4gを50mlのエ
ーテルに溶かし、塩化水素ガスを吹き込みながら10分間
攪拌した。エーテルを減圧留去し、残分をアセトニトリ
ルで再結晶し、Ｓ−フルオキセチン塩酸塩2.3gを得た。
（m,2H）,2.4（s,3H）,1.8（m,3H） （ii） Ｓ−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−ヒドロキ
シプロピルアミン1.7g（10mmol）のジメチルアセトアミ
ド（15ml）溶液を水酸化ナトリウム（15mmol）に加え、
約90℃で1.5時間加熱攪拌した。次にｐ−クロロベンゾ
トリフルオリド3.5g（20mmol）を加え、100〜120℃で2.
5時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、トルエン30m
lと水20mlを加え分液ロートに移した。水相をトルエン
で数回抽出した後、今度はトルエン相を飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液、飽和食塩水でよく洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた。トルエン留去後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメタン／メタノー
ル＝10/1）により、Ｓ−フルオキセチン2.4g（8mmol、
収率80％）を得た。本化合物は1HNMRチャート解析によ
り同定した。1HNMR（CDCl3）のデータを下記に示す。δ
6.8−7.5（m,9H）,5.4（dd,1H）,4.9（brs,1H）,2.9
（m,2H）,2.5（s,3H）,2.2−2.4（m,2H） （iii） さらに、Ｓ−フルオキセチン2.4gを50mlのエ
ーテルに溶かし、塩化水素ガスを吹き込みながら10分間
攪拌した。エーテルを減圧留去し、残分をアセトニトリ
ルで再結晶し、Ｓ−フルオキセチン塩酸塩2.3gを得た。
本化合物の融点は140〜142℃であった。また、1HNMR
（CDCl3）のデータは、文献値（ロバートソンら（J.Me
d、Chem.,31,1412（1988））と一致した。
（CDCl3）のデータは、文献値（ロバートソンら（J.Me
d、Chem.,31,1412（1988））と一致した。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式： （式中の＊は不斉炭素を示す）で表される化合物のアミ
ド基を還元し対応するアミンに導き、次いで、ｐ−クロ
ロベンゾトリフルオリドを用いてエーテル化することを
特徴とする光学活性フルオキセチンの製造方法。 - 【請求項２】一般式： （式中の＊は不斉炭素を示す）で表される化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10281190A JP2707148B2 (ja) | 1990-04-20 | 1990-04-20 | 光学活性フルオキセチンの製造方法とこの方法に使用する化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10281190A JP2707148B2 (ja) | 1990-04-20 | 1990-04-20 | 光学活性フルオキセチンの製造方法とこの方法に使用する化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH045268A JPH045268A (ja) | 1992-01-09 |
| JP2707148B2 true JP2707148B2 (ja) | 1998-01-28 |
Family
ID=14337427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10281190A Expired - Fee Related JP2707148B2 (ja) | 1990-04-20 | 1990-04-20 | 光学活性フルオキセチンの製造方法とこの方法に使用する化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2707148B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU9202128D0 (en) * | 1992-06-26 | 1992-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Method for producing n-methyl-(3-phenyl-3-(4-[trifluoro-methyl])-phenooxi-)-amine |
| US5362886A (en) * | 1993-10-12 | 1994-11-08 | Eli Lilly And Company | Asymmetric synthesis |
-
1990
- 1990-04-20 JP JP10281190A patent/JP2707148B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH045268A (ja) | 1992-01-09 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |