JPH045268A - 光学活性フルオキセチンの製造方法とこの方法に使用する化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗欝剤として有効な光学活性フルオキセチンの
新規な製造方法及びこの方法に使用する化合物に関する
ものである。

（従来の技術） 光学活性フルオキセチンの製造法としては、（１）　　
ラセミ体のフルオキセチンを光学活性マンデル酸を用い
て塩を形成させ、ジアステレオマーを再結晶により分割
する方法（ロバートソンら、Ｊ。

１’ｌｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、　３１．１４１２　（１９
８８））（２）光学活性３−クロロ−１−フェニル−１
−プロパツールを出発物質とする方法（コーリーら、Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　１ｅｔｔ、、３０．５２０７　
（１９８９））（３）　　シャープレス酸化を応用する
方法（シャープレスら、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、
５３．４０８１　（１９８８））が、知られている。

（１）の方法は高い光学純度のものを得ようとする場合
には数回の再結晶操作が必要であり、しかも収率が低い
。

（２）の方法は、出発物質であるβ−クロロプロピオフ
ェノンが入手容易ではなく、不斉触媒の取扱いが容易で
はない。

（３）の方法は、光学活性２，３−エポキシシンナミル
アルコールを還元する際、実用的とは言い難いレドック
スアルミニウムＲｅｄ−Ａｌを使用しており、しかも還
元の立体選択性が悪いため、立体異性体を分離しなけれ
ばならない。その結果、工程が増え、収率も低くなって
いる。

（発明が解決しようとする課題） 以上のことから、簡便で、実用的な光学活性フルオキセ
チンの製造法が強く要望されていた。

本発明者らは、光学活性フルオキセチンを効率よく大量
に得るという目的を達成するため、鋭意検討した結果、
新規な光学活性３−フェニル−３ヒドロキシプロピオン
酸誘導体を得、この化合物を使用して光学活性フルオキ
セチンを効率よく大量に得る製造法を見い出し、本発明
に至った。

（課題を解決するための手段） 即ち本発明は、一般式、 （式中の＊は不斉炭素を示す）で表される化合物を合成
し、そのアミドの還元、エーテル化を経て、次式（Ｉｆ
）で表される光学活性フルオキセチンを得る製造方法で
ある。

また、本発明は前記一般式（１）で示される化合物であ
る。

次に本発明について詳細に述べる。

本発明の式（１）で示される化合物は、入手容易なベン
ゾイル酢酸エステルをパラジウムカーボン等の接触還元
、あるいは水素化ホウ素ナトリウムにより、３−フェニ
ル−３−ヒドロキシプロピオン酸エステルとし、これを
リパーゼを用いた光学分割法により光学活性体にした後
、メチルアミンと反応させることにより得ることが出来
る。

光学活性３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオン酸エ
ステルは、ベンゾイル酢酸エステルをＢＩＮＡＰ等の不
斉触媒を用いて不斉還元することによっても得られるが
、リパーゼを用いた光学分割法が最も高い光学純度のも
のを得ることが出来るので好ましい。

弐（１）で表される化合物は、次ムこ水素化リチウムア
ルミニウムに代表される金属触媒、あるいはジボラン、
あるいは接触還元法等により、対応するアミンに導くこ
とができる。これをｐ−クロロペンゾトリフルオリドを
用い常法によりエーテル化し、塩化水素で処理すること
により光学活性フルオキセチンを得ることが出来る。

以上の操作により、Ｓ一体、Ｒ一体それぞれ、光学活性
フルオキセチンを得ることができる。

（発明の効果） 本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、光学活性フルオ
キセチンの合成原料として大変有用であり、この化合物
を用いた光学活性フルオキセチンの製造方法は、光学活
性フルオキセチンを光学純度良く、効率的に、しかも大
量に得ることが出来る優れた方法である。

（実施例） 以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、
本発明はこれらの実施例によって制限されるものではな
い。

実施例１ （ｉ）光学活性３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオ
ン酸エチルの合成 ラセミ体の３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオン酸
エチル５．０ｇ　（２５，７ｍｍｏｌ）、カプロン酸ビ
ニル１．８３ｇ（１３ｍｍｏｌ）、リパーゼＰＳ（天野
製薬製）１．０ｇの混合物を室温で３５時間撹拌した。

リパーゼをろ別後カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
、トルエン／酢酸エチル＝９／１）により、Ｓ−３フェ
ニル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル２．２ｇ　（
＞９９％ｅｅ）、およびＲ−３−フェニル−３−ヘキサ
ノイルオキシプロピオン酸エチル４．１ｇ（ｃａ、　９
０％ｅｅ）をそれぞれ得た。

Ｒ−３−フェニル−３−ヘキサノイルオキシプロピオン
酸エチルは、加エタノール分解により、Ｒ−３−フェニ
ル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルとして光学純度
を決定した。

Ｓ一体、Ｒ一体とも、４−ニトロフェニルイソシアネー
トを反応させて、高速液体クロマトグラフィーにかける
方法（特願平１−１７６５８０号）で光学純度を決定し
た。

（ｉｉ）　　Ｓ　　３−フェニル−３−ヒドロキシプロ
ピオン酸Ｎ−メチルアミドの合成 （ｉ）で得られた５−３−フェニル−３−ヒドロキシプ
ロピオン酸エチル７−０ｇ　（３６ｔａｔｍｏｌ）のエ
タノール溶液を、４０％メチルアミン−エタノール溶液
６０−に徐々に滴下し、その後、室温で７時間撹拌した
。

次に、これを減圧濃縮し、前記一般式（Ｉ）で表される
５−３−フェニル−３−ヒドロキシプロピオン酸Ｎ−メ
チルアミド７、Ｏｇ　（定量的）を得た。

本化合物の比旋光度は、 〔α）Ｄｔ６−２７　’　（ｃ　Ｏ，５、ＭｅＯＨ）　
）であった。

実施例２ フルオキセチンの製造法 （ｉ）　　実施例１で得られた５−３−フェニル−３ヒ
ドロキシプロピオン酸Ｎ−メチルアミド１．８ｇ（ｌｏ
ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０−に溶かし、水素
化リチウムアルミニウム０．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）とテ
トラヒドロフラン１０−の懸濁液に滴下し、次にこれを
６時間加熱還流した。室温まで冷却した後、水１５−を
徐々に加え、黄白色の懸濁液を得た。白色のケーキをろ
別し、ろ液はモレキュラーシープにより乾燥させた。溶
媒を減圧留去することにより、５−Ｎ−メチル−３−フ
ェニル−３−ヒドロキシプロピルアミン１．７ｇ　（定
量的）を得た。本化合物は、’ＨＮＭＲチャート解析に
より同定した。′ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　（ｊ　３）　（
７）　７’　　９　ヲ下記ニ示ｔ。

６７．２−７．４　（ｍ、５Ｈ）、　４．９（ｄｄ、Ｉ
Ｈ）、　３．９（ｓ、１８）、　２．８（ｏ＋、２Ｈ）
、　２．４（ｓ、３Ｈ）　、　１．８（ｍ、３Ｈ）（ｉ
ｉ）　　Ｓ　　Ｎ−メチル−３−フェニル−３−ヒドロ
キシプロピルアミン１．７ｇ　（１０ｍｍｏｌ）のジメ
チルアセトアミド（１５ｗ１）溶液を水酸化ナトリウム
（１５ｍｍｏｌ）に加え、約９０℃で１．５時間加熱撹
拌した。

次にｐ−クロロペンゾトリフルオリド３．５ｇ　（２０
ｍｌＩｌｏｌ）を加え、１００〜１２０℃で２．５時間
加熱撹拌した。室温まで冷却した後、トルエン３０ｍと
水２０１Ｒ１を加え分液ロートに移した。水相をトルエ
ンで数回抽出した後、今度はトルエン相を飽和炭酸水素
ナトリウム溶液、飽和食塩水でよく洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた。トルエン留去後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメタン／メタノ
ール＝１０／１）により、Ｓ−フルオキセチン２．４ｇ
　（８ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。

本化合物は’ＨＮＭＲチャート解析により同定した。’
　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｆ＋）　ｆ）チー　タラ下記
ニ示ｔ。

６６．８−７．５　　（＋ｗ、９Ｈ）、　５．４（ｄｄ
、１８）　、　４．９（ｂｒｓ、ＩＨ）。

２．９（ｍ、２Ｆｌ）、　２．５（ｓ、３Ｈ）　、　２
．２−２．４（＋ｗ、２８）（ｉ　ｉ　ｉ）さらに、Ｓ
−フルオキセチン２．４ｇを５０ｍ１のエーテルに溶か
し、塩化水素ガスを吹き込みながら１０分間撹拌した。

エーテルを減圧留去し、残分をアセトニトリルで再結晶
し、Ｓ−フルオキセチン塩酸塩２．３ｇを得た。

本化合物の融点は１４０〜１４２℃であった。また、’
　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　（Ｊ　３）のデータは、文献値
（ロバートソンらＵ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、３ｉ、
１４１２　（１９８８））と一致した。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中の＊は不斉炭素を示す）で表される化合物のアミ
   ド基を還元し対応するアミンに導き、次いで、ｐ−クロ
   ロベンゾトリフルオリドを用いてエーテル化することを
   特徴とする光学活性フルオキセチンの製造方法。
2. （２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中の＊は不斉炭素を示す）で表される化合物。