CN116284214A - 二肽类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种二肽类化合物，包括结构通式为
或
的二肽类化合物或其药学上可接受的盐，其中，基团R1为氢原子、含有C1～C6的链状烷烃，含有C1～C6的杂原子取代烷烃、含有C2～C8的含芳环烷烃；R2为‑NH2、含C2～C8的链状胺基、含C3～C6的卤代脂肪胺基、含五元环脂肪胺基、含六元环脂肪胺基、芳香胺或杂芳香胺；X为C、S或O原子。本发明还提供一种上述二肽类化合物的制备方法。本发明还提供一种上述二肽类化合物在制备LSD1抑制剂中应用。上述二肽类化合物具有抑制LSD1的作用，从而为寻找以LSD1为靶点的药物开发开辟一条新途径。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种二肽类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
氨基酸是最常见的结构砌块，结构多样，广泛存在于天然产物、药物中。通过引入氨基酸片段可以改善药物的理化性质，如增强膜通透性，提高靶点特异性和药物清除率等。
组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)是第一个被发现的组蛋白去甲基化酶，通过黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依赖型机制特异性脱去单甲基化和二甲基化H3K4和H3K9位点上的甲基基团，从而调节基因表达和转录活性。目前研究证实，LSD1在多种肿瘤细胞中过表达。LSD1可通过组蛋白的去甲基化作用激活或抑制的染色质结构域从而调控基因的表达，并且通过影响细胞增殖、分化中所必需因子的表达，从而调控肿瘤的发生与发展。此外，LSD1与其他疾病如病毒感染、中枢神经系统疾病、心脑血管疾病等发生发展亦密切相关。此外，LSD1在维持棕色脂肪代谢方面发挥重要作用，靶向LSD1也为肥胖和糖尿病治疗提供了新策略。因此，LSD1作为一个很有前景的药物靶点，得到越来越多药物化学家的关注。然而，氨基酸类LSD1抑制剂则鲜有报道。
发明内容
有鉴于此，为开发利用现有的临床药物资源，本发明提供一种二肽类化合物及其制备方法和应用，以解决上述问题。
为此，本发明提供的技术方案为：一种二肽类化合物，包括结构通式j所示的二肽类化合物或其药学上可接受的盐：
其中，基团R1为氢原子、含有C1～C6的链状烷烃、含有C1～C6的杂原子取代烷烃、含有C2～C8的含芳环烷烃，R2为氨基(-NH2)、含C2～C8的链状胺基、含C3～C6的卤代脂肪胺基、含五元环脂肪胺基、含六元环脂肪胺基、芳香胺基或杂芳香胺基，X为C、S、O等原子。
本文中“含五元环脂肪胺基”及“含六元环脂肪胺基”指的是脂肪环上至少一个C被N原子取代的环状胺基；“芳香胺基”是指含有苯环的胺基；“杂芳香胺基”是指芳香胺基中的苯环上的C被N、S或O等杂原子取代。
基于上述，所述结构通式j所示的二肽类化合物为(R)-异构体、(S)-异构体或消旋体。结构通式j所示的二肽类化合物药学上可接受的盐包括：盐酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、甲酸盐、酒石酸盐等。所述二肽类化合物基本上为液体，该二肽类化合物药学上可接受的盐基本上为固体，相比而言，二肽类化合物药学上可接受的盐的稳定性更好，保存周期更长。
基于上述，基团R1为
基于上述，基团R2为
本发明还提供一种上述二肽类化合物的制备方法，包括步骤：
中间体i的制备、以中间体h和中间体c为原料发生酰胺化反应合成中间体i，且中间体h的结构通式为：
所述中间体c的结构通式为
所述中间体i的结构通式为：
目标化合物j的制备、所述中间体i在酸性条件下脱去叔丁氧羰基保护合成目标化合物j，即上述二肽类化合物，目标化合物的j结构通式为：
基于上述，所述中间体i的制备的步骤包括：将中间体h、中间体c、缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、催化剂1-羟基苯并三唑(HOBT)按照1:1～3:1～3:0.1～1.5的摩尔比加入第一有机溶剂中，于室温下搅拌6～24h；采用薄层层析TLC监测反应，待反应结束分离得所述中间体i；其中，所述第一有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷。
基于上述，所述目标化合物j的制备的步骤包括：先将所述中间体i和第一酸性物质按照1:5～30加入第二有机溶剂中，于室温下搅拌0.5～6h，其中，所述第一酸性物质为盐酸或三氟乙酸，所述第二有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或1,4-二氧六环。
基于上述，所述中间体c的制备方法包括：以中间体b在酸性条件中发生水解反应，并调pH为碱性得到所述中间体c，其中，所述中间体b的结构通式为
具体地，所述中间体c的制备方法包括：先将所述中间体b和第二酸性物质按照1:5～1:30加入第三有机溶剂中，于室温下搅拌0.5～24h，反应结束后，加入第一碱性物质调pH为碱性后分离纯化得中间体c。其中，所述第二酸性物质为盐酸或三氟乙酸，所述第三有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或1,4-二氧六环，所述第一碱性物质为三乙胺(Et3N)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、乙二胺、碳酸钾或碳酸氢钠。
基于上述，所述中间体b的制备方法包括：以原料a和脂肪胺R2H为原料，发生酰胺化反应合成中间体b，其中，所述原料a的结构通式为：
具体地，所述中间体b的制备方法包括：将化合物a、脂肪胺R2H、缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、催化剂1-羟基苯并三唑(HOBT)按照1:1～3:1～3:0.1～1.5的摩尔比加入第四有机溶剂中，于室温下搅拌4～24h；采用薄层层析TLC监测反应，待反应结束分离得所述中间体b；其中，所述第四有机溶剂为DMF或二氯甲烷。
因此，从化合物a合成上述目标化合物j二肽类化合物的合成路径如下所示：
基于上述，中间体h的制备方法包括：中间体g在甲醇和水的混合溶剂中，在氢氧化锂的作用下，反应2～24h，经柠檬酸调pH为3～4，经分离处理，即制得中间体h，其中，中间体g的结构式为
基于上述，中间体g的制备方法包括：中间体f与二碳酸二叔丁基酯在第二碱性物质的作用下，反应2～24h，分离处理，即制得中间体g，其中，中间体f的结构式为
其中，所述第二碱性物质为Et3N、DIPEA、乙二胺、碳酸钾或碳酸氢钠。
基于上述，中间体f的制备方法包括：中间体e与乙醛酸乙酯溶于乙醇溶液中，在醋酸的催化下形成亚胺中间体，再经氰基硼氢化钠还原，分离处理，制得中间体f，其中，所述中间体e的结构式为
基于上述，中间体e的制备方法包括：化合物d在碱性环境中，于室温下搅拌0.5～6h；经萃取、减压浓缩，制得中间体e，其中，化合物d为3,4-二氟环丙胺的扁桃酸盐，其结构式为
其中，该步骤中提供碱性环境的物质为所述第一碱性物质为Et3N、DIPEA、乙二胺、碳酸钾或碳酸氢钠。
因此，从化合物d合成中间体h的路径如下所示：
本发明还提供一种上述二肽类化合物在制备LSD1抑制剂中的应用。
因此，与现有技术相比，本发明提供的上述二肽类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述二肽类化合物为结构异构体，可以为(R)-异构体、(S)-异构体或消旋体；经试验验证，本发明提供的二肽类化合物或其药学上可接受的盐具有抑制LSD1的作用，从而为寻找一类新的基于LSD1靶点的药物开发开辟一条新途径。此外，经试验验证，本发明提供的二肽类化合物的(R)-异构体、(S)-异构体均具有抑制LSD1的作用。
具体实施方式
下面通过具体实施方式，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。若未特别指明，以下实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例一
本实施例提供化合物j-1，该化合物j-1的结构式为：
该化合物1的制备路线如下：
该化合物j-1的制备方法包括以下步骤：
化合物b-1的制备
将Boc-L-苯甘氨酸(0.50g，1.99mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.96g，4.97mmol)及1-羟基苯并三唑(0.40g，2.98mmol)加入15ml二氯甲烷，室温搅拌30min，向以上体系中加入N-甲基哌嗪(0.26ml，2.39mmol)，并于室温下反应，TLC监测反应，反应完全后，经柱色谱纯化得化合物b-1(0.45g,1.35mmol)，产率约67.83％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.42–7.26(m,5H),6.09(d,J＝7.8Hz,1H),5.56(d,J＝7.8Hz,1H),3.80–3.72(m,1H),3.61–3.52(m,1H),3.47–3.38(m,1H),3.33–3.24(m,1H),2.49–2.33(m,2H),2.31–2.20(m,2H),2.19(s,3H),1.41(s,9H).
化合物c-1的制备：
将化合物b-1(0.45g,1.35mmol)及三氟乙酸(1.55ml,20.24mmol)加入10ml二氯甲烷中，常温搅拌4h后，减压浓缩除去三氟乙酸，向体系中加入10ml二氯甲烷，逐渐滴加三乙胺直至体系为弱碱性，减压浓缩得粗产物c-1，粗产物不经纯化直接用于下一步反应。
化合物e的制备：
将化合物d(1.00g,3.19mmol)加入70ml含有碳酸钾(0.88g,6.37mmol)的水溶液中，搅拌1h，利用乙酸乙酯(70ml×3)/水溶液萃取，合并有机相，减压浓缩得化合物e(0.54g,3.19mmol)，不经纯化直接用于下一步反应。
化合物f的制备：
将化合物e(0.54g,2.96mmol)、50％乙醛酸乙酯的甲苯溶液(0.70ml,3.55mmol)加入20ml乙醇中，常温反应2h，缓慢加入氰基硼氢化钠(0.28g,4.43mmol)，并于室温下反应，TLC监测反应体系，待反应完全后，所得体系减压浓缩，再用乙酸乙酯(60ml×3)/水溶液萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，粗产物不经纯化直接用于下一步。
化合物g的制备：
将化合物f的粗产物、二碳酸二叔丁酯(0.78ml,3.41mmol)、三乙胺(0.47ml,3.41mmol)加入15ml二氯甲烷中，室温下反应，TLC监测反应，待反应完全后，减压浓缩，用乙酸乙酯(60×3)/水溶液萃取，合并有机相，经柱色谱得化合物g(0.75g,2.11mmol)，以上三步产率59.1％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.08–6.78(m,3H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),4.12–3.86(m,2H),2.87(br,1H),2.17(br,1H),1.55–1.49(m,1H),1.42(s,9H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.14–1.04(m,1H).
化合物h的制备：
将化合物g(0.75g,2.11mmol)加入10ml甲醇溶液中，逐渐滴加10ml含有氢氧化锂(0.2g,8.44mmol)的水溶液，室温下反应，TLC监测该反应体系，待反应完全后，蒸干体系中的甲醇，加入20ml水稀释体系，缓慢加入柠檬酸调节PH至3-4，用乙酸乙酯(50ml×3)/水萃取，合并有机相，减压浓缩得化合物h(0.59g,1.80mmol)，产率85.41％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.08–7.00(m,1H),6.89(br,2H),4.13–3.91(m,2H),2.86(br,1H),2.17(br,1H),1.42(s,9H),1.27–1.23(m,1H),1.11(br,1H).
化合物i-1的制备：
将化合物h(0.20g,0.61mmol)、EDCI(0.29g,1.53mmol)及HOBT(0.12g,0.92mmol)加入10ml二氯甲烷中，室温下搅拌30min加入化合物c-1的粗产品(0.17g,0.73mmol)，于室温下反应，TLC监测该反应，待反应完全后，经柱色谱纯化得化合物i-1(0.21g,0.39mmol)，产率63.34％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44–7.30(m,5H),7.06–6.96(m,1H),6.95–6.74(m,2H),5.85–5.78(m,1H),3.95–3.81(m,2H),3.76(br,1H),3.58(d,J＝9.4Hz,1H),3.46–3.36(m,1H),3.32–3.23(m,1H),2.84–2.74(m,1H),2.46–2.35(m,1H),2.30–2.11(m,6H),1.84–1.74(m,1H),1.33(s,9H),1.25–1.20(m,1H),1.10–1.01(m,1H).
化合物j-1的制备：
将化合物i-1(0.21g,0.39mmol)溶于10ml乙酸乙酯溶液中，向以上体系中逐滴加入浓盐酸(0.32ml,3.87mmol)的乙酸乙酯溶液，于室温下搅拌2h，完全反应后，减压浓缩得化合物j-1(0.14g,0.28mmol)，产率70.74％，化合物j-1为白色固体。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.49–7.38(m,5H),7.22–7.13(m,1H),7.12–7.01(m,1H),7.00–6.89(m,1H),5.98(s,1H),4.09–3.70(m,5H),3.56(s,1H),3.20(s,3H),2.91–2.64(m,5H),2.46–2.33(m,1H),1.47–1.36(m,1H),1.3–1.23(m,1H)。因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-1的结构式如上所示。
实施例二
本实施例提供化合物j-2，该化合物j-2的结构式为：
该化合物j-2的合成方法与实施例一提供的化合物j-1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团R1为
基团R2为
化合物j-2为白色固体，总产率15.3％。1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.20–7.12(m,1H),7.08–6.99(m,1H),6.96–6.89(m,1H),4.78(br,2H),4.60–4.39(m,1H),4.26–4.07(m,1H),4.04(s,2H),3.70–3.48(m,3H),3.30–2.99(m,3H),2.99–2.93(m,1H),2.90(s,3H),2.58–2.46(m,1H),1.68–1.47(m,3H),1.46–1.37(m,1H),1.36–1.29(m,1H),0.90–0.76(m,6H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-2的结构式如上所示。
实施例三
本实施例提供化合物j-3，该化合物j-3的结构式为：
该化合物j-3的合成方法与实施例1提供的化合物j-1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团R1为
基团R2为
化合物j-3为白色固体，产率13.3％。1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.22–7.10(m,1H),7.08–6.99(m,1H),6.97–6.88(m,1H),4.68–4.65(m,1H),4.54(br,1H),4.34(br,1H),4.11–3.98(m,2H),3.57(br,3H),3.11(br,3H),2.97–2.92(m,1H),2.90(s,3H),2.57–2.45(m,1H),2.08–1.93(m,1H),1.56–1.46(m,1H),1.39–1.28(m,1H),1.00–0.75(m,6H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-3的结构式如上所示。
实施例四
本实施例提供化合物j-4，该化合物j-4的结构式为：
该化合物j-4的合成方法与实施例1提供的化合物j-1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团X原子为C原子、基团R2为
化合物j-4为白色固体，产率9.7％。1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.21–7.11(m,1H),7.10–7.00(m,1H),6.98–6.90(m,1H),4.98–4.83(m,1H),4.57–4.45(m,1H),4.33–4.13(m,3H),3.69–3.48(m,5H),3.33–3.04(m,3H),3.03–2.97(m,1H),2.91(s,3H),2.59–2.50(m,1H),2.40–2.20(m,1H),2.05–1.82(m,3H),1.58–1.48(m,1H),1.40–1.31(m,1H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-4的结构式如上所示。
实施例五
本实施例提供化合物j-5，该化合物j-5的结构式为：
该化合物j-5的合成方法与实施例1提供的化合物j-1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的X原子为C原子、基团R2为
化合物j-5为白色固体，产率8.2％。1HNMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.21–7.11(m,1H),7.09–7.01(m,1H),6.97–6.88(m,1H),5.02–4.84(m,1H),4.57–4.43(m,1H),4.33–4.16(m,3H),3.73–3.49(m,5H),3.33–3.03(m,3H),3.02–2.96(m,1H),2.91(s,3H),2.62–2.47(m,1H),2.40–2.18(m,1H),2.05–1.93(m,2H),1.91–1.83(m,1H),1.59–1.47(m,1H),1.41–1.31(m,1H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-5的结构式如上所示。
实施例六
本实施例提供化合物j-6，该化合物j-6的结构式为：
该化合物j-6的合成方法与实施例1提供的化合物j-1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团R1为H、基团R2为
化合物j-6为白色固体，产率13.9％。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.27–7.14(m,2H),7.09–7.01(m,1H),4.33–4.21(m,2H),4.11(s,2H),3.73–3.42(m,4H),3.31–3.10(m,4H),3.09–3.05(m,1H),2.96(s,3H),2.65–2.56(m,1H),1.65–1.57(m,1H),1.44–1.37(m,1H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-6的结构式如上所示。
实施例七
本实施例提供化合物j-7，该化合物j-7的结构式为：
该化合物7的合成方法与实施例1提供的化合物j-1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团R1为
基团R2为
化合物j-7为白色固体，产率12.3％。1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.29–7.11(m,2H),7.09–7.00(m,1H),4.97–4.89(m,1H),4.65(br,1H),4.26(br,1H),4.04(s,2H),3.86–3.46(m,3H),3.33–3.11(m,3H),3.08–3.01(m,1H),2.97(s,3H),2.69–2.56(m,1H),1.67–1.53(m,1H),1.50–1.32(m,4H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-7的结构式如上所示。
实施例八
本实施例提供化合物j-8，该化合物j-8的结构式为：
该化合物j-8的合成方法与实施例1提供的化合物j-1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团R1为
基团R2为
化合物j-8为白色固体，产率11.6％。1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.21–7.11(m,1H),7.08–6.99(m,1H),6.97–6.88(m,1H),4.95(br,1H),4.55–4.44(m,1H),4.34–4.19(m,1H),4.05(s,2H),3.65–3.52(m,3H),3.24–3.02(m,3H),2.98–2.88(m,4H),2.57–2.40(m,3H),2.02(s,3H),1.99–1.82(m,2H),1.57–1.48(m,1H),1.39–1.29(m,1H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-8的结构式如上所示。
实施例九
本实施例提供化合物j-9，该化合物j-9的结构式为：
该化合物j-9的合成方法与实施例1提供的化合物j-1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团R1为
基团R2为
化合物j-9为白色固体，产率10.4％。1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.20–7.11(m,1H),7.07–6.98(m,1H),6.95–6.88(m,1H),4.68–4.63(m,1H),4.60–4.46(m,1H),4.43–4.27(m,1H),4.11–3.96(m,2H),3.65–3.51(m,3H),3.22–2.92(m,4H),2.92–2.83(m,3H),2.57–2.47(m,1H),1.76(br,1H),1.55–1.46(m,1H),1.43–1.29(m,2H),1.14–1.00(m,1H),0.81(dq,J＝22.8,7.7,7.2Hz,6H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-9的结构式如上所示。
实施例十
本实施例提供化合物j-10，该化合物j-10的结构式为：
该化合物j-10的合成方法与实施例1提供的化合物j-1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团R1为
基团R2为
化合物j-10为白色固体，产率16.7％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.46–7.10(m,7H),7.08–6.99(m,1H),5.19–5.08(m,1H),4.72–4.52(m,1H),4.20(dd,J＝52.3,15.0Hz,1H),4.08–3.93(m,2H),3.57–3.37(m,2H),3.32–3.16(m,1H),3.11–2.88(m,6H),2.76(s,1H),2.60(s,1H),1.59(s,1H),1.43–1.32(m,1H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-10的结构式如上所示。
实施例十一
本实施例提供化合物j-11，该化合物j-11的结构式为：
该化合物j-11的合成方法与实施例1提供的化合物j-1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团R1为
基团R2为
化合物j-11为白色固体，产率13.1％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.30–7.14(m,2H),7.08–7.01(m,1H),4.97–4.90(m,1H),4.65(br,1H),4.26(br,1H),4.03(s,2H),3.87–3.45(m,3H),3.34–3.10(m,3H),3.08–3.00(m,1H),2.96(s,3H),2.70–2.57(m,1H),1.68–1.52(m,1H),1.49–1.31(m,4H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-11的结构式如上所示。
实施例十二
本实施例提供化合物j-12，该化合物j-12的结构式为：
该化合物j-12的合成方法与实施例1提供的化合物j-1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团R1为
基团R2为
化合物j-12为白色固体，产率17.8％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.20–7.15(m,1H),7.14–7.08(m,1H),7.08–6.98(m,2H),6.96–6.78(m,3H),5.27–5.17(m,1H),3.99–3.82(m,2H),3.54–3.40(m,2H),3.28–3.11(m,3H),2.92–2.78(m,2H),2.29–2.21(m,1H),2.18–2.11(m,1H),2.09(s,3H),2.07–2.00(m,2H),1.99–1.90(m,1H),1.29–1.22(m,1H),1.10–1.02(m,1H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-12的结构式如上所示。
实施例十三
本实施例提供化合物j-13，该化合物j-13的结构式为：
该化合物j-13的合成方法与实施例1提供的化合物j-1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团X原子为S原子、基团R2为
化合物j-13为白色固体，产率8.4％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.27–7.14(m,2H),7.08–7.01(m,1H),5.44–5.31(m,1H),4.86–4.82(m,1H),4.71–4.62(m,1H),4.42(d,J＝16.2Hz,1H),4.30(d,J＝16.3Hz,1H),4.21–3.74(m,4H),3.61–3.51(m,1H),3.50–3.35(m,4H),3.21–3.12(m,1H),3.07–3.00(m,1H),2.96(s,3H),2.64–2.54(m,1H),1.64–1.54(m,1H),1.43–1.34(m,1H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-13的结构式如上所示。
实施例十四
本实施例提供化合物j-14，该化合物j-14的结构式为：
该化合物j-14的合成方法与实施例1提供的化合物j-1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团R1为
基团R2为
化合物j-14为白色固体，产率16.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,2H),9.23(dd,J＝8.1,2.5Hz,1H),8.53(dd,J＝11.4,7.6Hz,1H),7.47–7.20(m,7H),7.11–6.98(m,1H),5.53(dd,J＝8.1,3.2Hz,1H),4.06–3.91(m,2H),3.87–3.79(m,1H),3.78–3.66(m,2H),3.34–3.26(m,2H),2.95–2.83(m,1H),2.58–2.52(m,1H),1.71(d,J＝12.7Hz,1H),1.61–1.51(m,2H),1.51–1.40(m,1H),1.38–1.27(m,2H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-14的结构式如上所示。
实施例十五
本实施例提供化合物j-15，该化合物j-15的结构式为：
该化合物15的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团R1为
基团R2为
化合物j-15为白色固体，产率15.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(brs,1H),9.79–9.62(m,1H),9.29–9.21(m,1H),7.47–7.22(m,11H),7.08–7.00(m,2H),6.00(d,J＝7.4Hz,1H),3.97–3.91(m,2H),3.91–3.79(m,2H),3.77–3.70(m,1H),3.65–3.55(m,1H),3.36–3.24(m,2H),3.23–3.16(m,1H),2.95–2.82(m,2H),2.60–2.53(m,1H),1.62–1.55(m,1H),1.33–1.26(m,1H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-15的结构式如上所示。
实施例十六
本实施例提供化合物j-16，该化合物j-16的结构式为：
该化合物j-16的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团R1为
基团R2为
化合物j-16为白色固体，产率16.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(brs,2H),9.26–9.15(m,1H),7.49–7.43(m,2H),7.41–7.24(m,5H),7.19–7.11(m,3H),7.11–7.06(m,1H),7.06–7.00(m,1H),6.09–5.96(m,1H),4.92–4.37(m,2H),3.98–3.85(m,2H),3.82–3.71(m,1H),3.69–3.60(m,1H),2.94–2.86(m,1H),2.82–2.69(m,1H),2.59–2.51(m,2H),2.39–2.29(m,1H),1.64–1.51(m,1H),1.33–1.25(m,1H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-16的结构式如上所示。
实施例十七
本实施例提供化合物j-17，该化合物j-17的结构式为：
该化合物j-17的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团R1为
基团R2为
化合物j-17为白色固体，产率8.9％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,2H),9.16–9.08(m,2H),7.43–7.22(m,7H),7.08–7.00(m,1H),5.87(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),3.98–3.84(m,2H),2.94(d,J＝3.5Hz,3H),2.92–2.87(m,2H),2.87(s,3H),2.86(s,3H),2.58–2.51(m,1H),1.61–1.51(m,1H),1.35–1.24(m,1H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-17的结构式如上所示。
实施例十八
本实施例提供化合物j-18，该化合物j-18的结构式为：
该化合物j-18的合成方法与实施例1提供的化合物j-1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团R1为
基团R2为
化合物j-18为白色固体，产率14.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(brs,1H),9.10(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),8.53–8.43(m,1H),7.36–7.27(m,2H),7.29–7.10(m,5H),6.98–6.88(m,1H),5.41(dd,J＝8.0,2.7Hz,1H),3.94–3.79(m,2H),2.94–2.83(m,1H),2.84–2.72(m,2H),2.49–2.36(m,1H),1.51–1.41(m,1H),1.24–1.14(m,1H),0.80–0.67(m,1H),0.24(dd,J＝8.1,2.0Hz,2H),0.04–0.00(m,2H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-18的结构式如上所示。
实施例十九
本实施例提供化合物j-19，该化合物j-19的结构式为：
该化合物j-19的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团R1为
基团R2为
化合物j-19为白色固体，产率13.4％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(brs,2H),9.25–9.14(m,1H),7.45–7.23(m,7H),7.08–7.01(m,1H),5.67(dd,J＝7.6,2.5Hz,1H),3.99–3.85(m,2H),3.69–3.60(m,1H),3.35(d,J＝6.4Hz,1H),3.32–3.21(m,1H),3.17–3.06(m,1H),2.96–2.86(m,1H),2.60–2.51(m,2H),1.94–1.63(m,4H),1.63–1.53(m,1H),1.30(h,J＝6.8Hz,1H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-20的结构式如上所示。
实施例二十
本实施例提供化合物j-20，该化合物j-20的结构式为：
该化合物j-20的合成方法与实施例1提供的化合物j-1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团R1为
基团R2为
化合物j-20为白色固体，产率12.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(brs,1H),9.24(dd,J＝7.9,2.2Hz,1H),8.56–8.46(m,1H),7.48–7.40(m,2H),7.40–7.22(m,5H),7.10–7.01(m,1H),5.50(dd,J＝7.9,3.4Hz,1H),4.05–3.91(m,2H),3.46–3.35(m,1H),3.29–3.21(m,2H),3.18–3.01(m,2H),2.95–2.84(m,1H),2.61–2.51(m,1H),1.63–1.51(m,3H),1.36–1.26(m,1H),1.02(d,J＝1.9Hz,3H),1.01(d,J＝1.9Hz,3H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-20的结构式如上所示。
实施例二十一
本实施例提供化合物j-21，该化合物j-21的结构式为：
该化合物j-21的合成方法与实施例1提供的化合物j-1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团R1为
基团R2为
化合物j-21为白色固体，产率13.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(br,2H),9.25–9.13(m,1H),8.64–8.51(m,1H),7.48–7.41(m,2H),7.39–7.24(m,5H),7.08–7.02(m,1H),5.60–5.52(m,1H),4.03–3.91(m,2H),3.84–3.76(m,1H),3.74–3.64(m,1H),3.60–3.53(m,1H),3.13(t,J＝5.7Hz,2H),2.94–2.84(m,1H),2.61–2.50(m,1H),1.85–1.55(m,4H),1.51–1.25(m,2H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-21的结构式如上所示。
实施例二十二
本实施例提供化合物j-22，该化合物j-22的结构式为：
该化合物j-22的合成方法与实施例1提供的化合物j-1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团R1为
基团R2为
化合物j-22为白色固体，产率7.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(brs,1H),9.50–9.29(m,1H),7.50–7.20(m,7H),7.10–7.01(m,1H),5.53–5.37(m,1H),3.97(d,J＝3.2Hz,2H),3.63(s,2H),2.99–2.89(m,1H),2.63–2.53(m,1H),1.67–1.53(m,1H),1.36–1.21(m,1H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-22的结构式如上所示。
实施例二十三
本实施例提供化合物j-23，该化合物j-23的结构式为：
该化合物j-23的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团R1为
基团R2为
化合物j-23为白色固体，产率16.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(brs,2H),9.27(dd,J＝7.8,2.3Hz,1H),9.12–8.96(m,1H),7.50–7.42(m,2H),7.40–7.20(m,8H),7.19–7.14(m,2H),7.09–7.01(m,1H),5.57(dd,J＝7.7,2.5Hz,1H),4.37–4.19(m,2H),4.08–3.85(m,2H),2.97–2.82(m,1H),2.60–2.52(m,1H),1.67–1.51(m,1H),1.37–1.25(m,1H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-23的结构式如上所示。
实施例二十四
本实施例提供化合物j-24，该化合物j-24的结构式为：
该化合物j-24的合成方法与实施例1提供的化合物j-1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团R1为
基团R2为
化合物j-24为白色固体，产率17.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(br,2H),9.22–9.08(m,1H),7.49–7.21(m,7H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),5.94(dd,J＝51.2,7.4Hz,1H),4.26(d,J＝12.9Hz,1H),4.02–3.82(m,3H),3.48–3.39(m,1H),3.23–3.11(m,1H),2.94–2.86(m,1H),2.78–2.69(m,1H),2.61–2.52(m,1H),2.38–2.19(m,2H),1.64–1.53(m,1H),1.34–1.24(m,1H),1.13–0.98(m,4H),0.91–0.86(m,2H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-24的结构式如上所示。
实施例二十五
本实施例提供化合物j-25，该化合物j-25的结构式为：
该化合物j-25的合成方法与实施例1提供的化合物j-1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团R1为
基团R2为
化合物j-25为白色固体，产率14.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),9.25(dd,J＝7.8,3.0Hz,1H),9.11(dd,J＝12.8,6.7Hz,1H),7.45–7.24(m,7H),7.05(dtt,J＝7.3,5.3,2.7Hz,1H),5.46(dd,J＝7.8,3.6Hz,1H),4.12–3.90(m,3H),2.98–2.78(m,3H),2.69–2.50(m,3H),1.63–1.50(m,1H),1.34–1.28(m,1H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-25的结构式如上所示。
实施例二十六
本实施例提供化合物j-26，该化合物j-26的结构式为：
该化合物j-26的合成方法与实施例1提供的化合物j-1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团R1为
基团R2为
化合物j-26为白色固体，产率17.8％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,2H),9.23(dd,J＝8.1,2.5Hz,1H),8.53(dd,J＝11.4,7.6Hz,1H),7.47–7.20(m,7H),7.11–6.98(m,1H),5.53(dd,J＝8.1,3.2Hz,1H),4.06–3.91(m,2H),3.87–3.79(m,1H),3.78–3.66(m,2H),3.34–3.26(m,2H),2.95–2.83(m,1H),2.58–2.52(m,1H),1.71(d,J＝12.7Hz,1H),1.61–1.51(m,2H),1.51–1.40(m,1H),1.38–1.27(m,2H).。因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-26的结构式如上所示。
实施例二十七
本实施例提供化合物j-27，该化合物j-27的结构式为：
该化合物j-27的合成方法与实施例1提供的化合物j-1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团R1为
基团R2为
化合物j-27为白色固体，产率12.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(brs,1H),9.78(brs,2H),9.40–9.27(m,1H),9.01–8.84(m,1H),7.49–7.41(m,2H),7.39–7.24(m,5H),7.06(s,1H),5.47(d,J＝7.0Hz,1H),4.08–3.89(m,2H),3.58–3.48(m,1H),3.46–3.40(m,1H),3.20–3.07(m,2H),2.91(br,1H),2.73(s,6H),2.57(br,1H),1.59(br,1H),1.31(br,1H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-27的结构式如上所示。
实施例二十八
本实施例提供化合物j-28，该化合物j-28的结构式为：
该化合物j-28的合成方法与实施例1提供的化合物j-1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团R1为
基团R2为
化合物j-28为白色固体，产率13.6％。1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.46–7.37(m,3H),7.36–7.25(m,2H),7.17–7.08(m,1H),7.03–6.94(m,1H),6.90–6.82(m,1H),5.90–5.79(m,1H),4.28–4.17(m,1H),4.12–3.92(m,2H),3.78–3.65(m,1H),3.36–3.19(m,1H),3.14–2.98(m,1H),2.96–2.86(m,1H),2.56–2.43(m,1H),1.85–1.70(m,2H),1.58–1.45(m,2H),1.37–1.24(m,4H),0.87–0.71(m,1H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-28的结构式如上所示。
实施例二十九
本实施例提供化合物j-29，该化合物j-29的结构式为
该化合物j-29的合成方法与实施例1提供的化合物j-1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团R1为
基团R2为
化合物j-29为白色固体，产率15.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94–9.44(m,4H),9.26–9.16(m,1H),7.44–7.25(m,7H),7.07–7.01(m,1H),5.96(d,J＝7.2Hz,1H),3.99–3.79(m,4H),3.64–3.55(m,1H),3.54–3.46(m,2H),3.08–2.95(m,3H),2.92–2.86(m,1H),2.65(br,1H),2.58–2.52(m,1H),1.60–1.51(m,1H),1.34–1.26(m,1H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-29的结构式如上所示。
实施例三十
本实施例提供化合物j-30，该化合物j-30的结构式为
该化合物j-30的合成方法与实施例1提供的化合物j-1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团R1为
基团R2为
化合物j-30为白色固体，产率14.8％。1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ7.47–7.34(m,3H),7.37–7.23(m,2H),7.19–7.06(m,1H),7.04–6.92(m,1H),6.86(p,J＝5.8Hz,1H),5.92–5.77(m,1H),4.52–4.39(m,1H),4.12–3.84(m,3H),3.41–3.26(m,1H),3.19–3.06(m,1H),2.97–2.84(m,1H),2.82–2.70(m,1H),2.54–2.41(m,1H),2.10–1.88(m,2H),1.73–1.60(m,1H),1.53–1.43(m,1H),1.37–1.18(m,2H),0.49–0.30(m,1H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-30的结构式如上所示。
实施例三十一
本实施例提供化合物j-31，该化合物j-31的结构式为：
该化合物j-31的合成方法与实施例j-1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团R1为
基团R2为
该化合物j-31为白色固体，产率12.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.64–8.54(m,1H),8.46(br,1H),7.51(dd,J＝8.0,3.0Hz,1H),7.42–7.23(m,7H),7.17(br,1H),7.10–7.01(m,2H),7.00–6.90(m,2H),5.47(br,1H),3.99–
3.81(m,2H),3.34–3.29(m,2H),2.86–2.77(m,2H),2.73(s,1H),2.19–2.08(m,1H),1.30(s,10H),1.19–1.08(m,1H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-31的结构式如上所示。
实施例三十二
本实施例提供化合物j-32，该化合物j-32的结构式为：
该化合物j-32的合成方法与实施例1提供的化合物j-1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团R1为
基团R2为
化合物j-32为白色固体，产率13.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44–7.23(m,5H),7.16(br,1H),7.05–6.71(m,2H),4.37(t,J＝15.7Hz,1H),3.98–3.73(m,3H),3.03–2.66(m,3H),2.64–2.53(m,2H),2.12(br,1H),1.64–1.45(m,3H),1.20–1.16(m,1H),1.07–0.92(m,1H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-32的结构式如上所示。
实施例三十三
本实施例提供化合物j-33，该化合物j-33的结构式为：
该化合物j-33的合成方法与实施例1提供的化合物1的合成方法基本相同，主要区别在于：本实施例中原料a、原料脂肪胺R2H、中间体b、中间体c、中间体i及目标化合物的结构式中对应的基团R1为
基团R2为
该化合物j-33为白色固体，产率7.7％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.51–7.29(m,5H),7.06–6.95(m,1H),6.94–6.70(m,2H),5.90–5.72(m,1H),4.43–4.08(m,2H),4.02–3.66(m,3H),3.64–3.14(m,3H),2.83–2.69(m,1H),2.21–2.07(m,1H),1.25–1.16(m,1H),1.10–0.99(m,1H)；因此，可以确定本实施例提供的所述化合物j-33的结构式如上所示。
实施例三十四
本实施例提供化合物j-34，该化合物j-34的结构式为：
将化合物j-1用乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，蒸干，得化合物j-34，化合物j-34为淡黄色液体。
实施例三十五
本实施例提供化合物j-35，该化合物j-35的结构式为：
将化合物j-2用乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，蒸干，得化合物j-35，化合物j-35为淡黄色液体。
实施例三十六
本实施例提供化合物j-36，该化合物j-36的结构式为：
将化合物j-3用乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩，蒸干，得化合物j-36，化合物j-36为淡黄色液体。
实施例三十七
本实施例提供化合物j-37，该化合物j-37的结构式为：
将化合物j-34(0.1g，0.23mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)溶液，加入三氟乙酸(0.05g，0.45mmol)，室温下搅拌2h，蒸干，得化合物j-37，化合物j-37为白色固体。
实施例三十八
本实施例提供化合物j-38，该化合物j-38的结构式为：
将化合物j-34(0.1g，0.23mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)溶液，加入甲烷磺酸(0.04g，0.45mmol)，室温下搅拌2h，蒸干，得化合物j-38，化合物j-38为白色。
LSD1抑制活性测定
实验方法：样品为上述实施例合成的化合物j-1～j-33和ORY-1001(购买自MedChemExpress公司)。样品储备液：分别称取样品1～2mg，用DMSO(二甲基亚砜)溶解成浓度为10mM的母液，实验时用DMSO稀释至需要测定浓度。分别将样品与从大肠杆菌表达体系中纯化获得的人源复合体蛋白LSD1/CoREST孵育，随后加入由吉尔生化(上海)有限公司合成的底物H3K4me2孵育反应30min。孵育结束后，加入荧光染料Amplex Red和辣根过氧化物酶HRP反应5min，随后使用EnVision酶标仪(PerkinElmer,Waltham,MA,USA)测定荧光信号(EX＝535nm，Em＝595nm)，并计算其抑制率，结果如表1所示。具体地，抑制率计算公式如下：
其中，上述抑制率计算公式中的“样品组荧光强度”、“标准组荧光强度”和“空白组荧光强度”均是采用参照上述实验方法测得的荧光强度数值，不同之处在于：在相同条件下，“样品组荧光强度”的测定对象是含待测上述化合物的样品液，“标准组荧光强度”的测定对象是标准液，且该标准液与所述样品液相比不含有样品。“空白组荧光强度”的测定对象是不含LSD1/CoREST复合体蛋白和H3K4me2多肽的空白样品。用Graphpad Prism 8.0处理上述样品化合物的IC50数据，结果如表1所示。
表1本发明实施例提供的化合物对LSD1的抑制活性结果表
最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。
Claims (14)
1.一种二肽类化合物，其特征在于：包括结构通式为
的二肽类化合物或其药学上可接受的盐，其中，基团R1为氢原子、含有C1～C6的链状烷烃、含有C1～C6的杂原子取代烷烃、含有C2～C8的含芳环烷烃，R2为氨基、含C2～C8的链状胺基、含C3～C6的卤代脂肪胺基、含五元环脂肪胺基、含六元环脂肪胺基、芳香胺基或杂芳香胺基，X为原子C、S或O。
2.根据权利要求1所述的二肽类化合物，其特征在于，基团R1为
3.根据权利要求1或2所述的二肽类化合物，其特征在于，基团R2为
4.根据权利要求1所述的二肽类化合物，其特征在于，所述结构通式所示的二肽类化合物为(R)-异构体、(S)-异构体或消旋体。
5.一种二肽类化合物的制备方法，包括步骤：
中间体i的制备、以中间体h和中间体c为原料发生酰胺化反应合成中间体i；其中，所述中间体h的结构式为
所述中间体c的结构通式为
且基团R1为氢原子、含有C1～C6的链状烷烃、含有C1～C6的杂原子取代烷烃、含有C2～C8的含芳环烷烃，R2为氨基、含C2～C8的链状胺基、含C3～C6的卤代脂肪胺基、含五元环脂肪胺基、含六元环脂肪胺基、芳香胺基或杂芳香胺基，X为原子C、S或O；所述中间体i的结构通式为：
目标化合物j的制备、所述中间体i在酸性条件下脱去叔丁氧羰基保护合成目标化合物j，即上述二肽类化合物，目标化合物的j结构通式为：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述中间体i的制备的步骤包括：将所述中间体h、中间体c、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑按照1:1～3:1～3:0.1～1.5的摩尔比加入第一有机溶剂中，于室温下搅拌6～24h；采用薄层层析TLC监测反应，待反应结束分离得所述中间体i；其中，所述第一有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述目标化合物j的制备的步骤包括：先将所述中间体i和第一酸性物质按照1:5～30加入第二有机溶剂中，于室温下搅拌0.5～6h，其中，所述第一酸性物质为盐酸或三氟乙酸，所述第二有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或1,4-二氧六环。
8.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述中间体c的制备方法包括：以中间体b在酸性条件中发生水解反应，并调pH为碱性得到所述中间体c，其中，所述中间体b的结构通式为
9.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述中间体b的制备方法包括：以原料a和脂肪胺R2H为原料，发生酰胺化反应合成中间体b，其中，所述原料a的结构通式为：
10.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，中间体h的制备方法包括：中间体g在甲醇和水的混合溶剂中，在氢氧化锂的作用下，反应2～24h，经柠檬酸调pH为3～4，经分离处理，即制得中间体h，其中，中间体g的结构式为
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，中间体g的制备方法包括：中间体f与二碳酸二叔丁基酯在碱性物质的作用下，反应2～24h，分离处理，即制得中间体g，其中，中间体f的结构式为
其中，所述碱性物质为三乙胺、二异丙基乙基胺、乙二胺、碳酸钾或碳酸氢钠。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，中间体f的制备方法包括：中间体e与乙醛酸乙酯溶于乙醇溶液中，在醋酸的催化下形成亚胺中间体，再经氰基硼氢化钠还原，分离处理，制得中间体f，其中，所述中间体e的结构式为
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，中间体e的制备方法包括：化合物d在碱性环境中，于室温下搅拌0.5～6h；经萃取、减压浓缩，制得中间体e，其中，化合物d为3,4-二氟环丙胺的扁桃酸盐，其结构式为
14.一种权利要求1～4任一项所述的二肽类化合物在制备LSD1抑制剂中的应用。
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