JP2017535618A - Cxcr7受容体調節剤 - Google Patents
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Abstract
Description
ENU rat model of gliobastoma;J Clin Oncol 2012,30,(suppl;abstr e13580);Zhengら;Chemokine receptor CXCR7 regulates the invasion,angiogenesis and tumor growth of
human hepatocellular carcinoma cells;Journal of Experimental and Clinical Cancer
Research.2010,29:31;Miaoら;CXCR7(RDC1)promotes breast and lung tumor growth in vivo and is expressed on tumor associated
vasculature;PNAS2007,104(40),15735−15740;Burnsら;A novel chemokine receptor for SDF−1 and I−TAC involved in cell survival,cell adhesion,and tumor development;Journal of Experimental Medicine 2006,203(9),2201−2213;Waltersら;「Inhibition of CXCR7 extends survival following irradiation of brain tumours in mice and rats」British Journal of Cancer(2014)、1−10 | doi:10.1038/bjc.2013.830]]、中でも、肝細胞癌、カポジ肉腫、T細胞白血病、リンパ腫、肺癌、乳癌、横紋筋肉腫、前立腺癌、すい臓癌及び神経膠芽腫;腫瘍に関連する血管の変化;腫瘍細胞の播種の減少;関節リウマチの臨床スコアの減少;実験的自己免疫性脳脊髄炎の臨床的重症度の減少;慢性酸素欠乏症誘導性の肺高血圧症の軽減、抗不安挙動の誘発、アンジオクライン反応を引き起こすことによる肝臓再生の開始及び線維化の解消、及び腎虚血/再灌流損傷に対する間充織幹細胞による療法における有益な効果の改善[Cruz−Orengoら;CXCR7 influences leukocyte entry into the CNS parenchyma by controlling abluminal CXCL12 abundance during autoimmunity;Journal of Experimental Medicine 2011,208(2),327−339;Sartinaら;Antagonism of CXCR7 attenuates chronic hypoxia−induced pulmonary hypertension;Pediatric Research 2012,71(6),682−688;Watanabeら;Pathogenic role of CXCR7 in rheumatoid arthritis;Arthritis and Rheumatism 2010,62(11),3211−3220;Dingら、Divergent angiocrine signals from vascular niche balance liver regeneration and fibrosis;Nature 2014;505(7481):97−102;Ikedaら、Modulation of Circadian Glucocorticoid Oscillation via Adrenal Opioid−CXCR7 Signaling Alters Emotional Behavior;Cell 2013、155(6):1323−36]が見られている。
Cancer 2014、1−10;doi:10.1038/bjc.2013.830)によって裏付けられており、ラットの別の神経膠芽腫モデルにおいて、放射線療法と合わせたCXCR7のin vivo阻害により生存期間が有意に延長したことが開示されている。また、Liu SCら(Neuro−Oncology2014;16(1):21−28)は、照射後にCXCL12を阻害すると、ラットにおける自然発症脳腫瘍の腫瘍再発が防止されることを教示している。Liu SCら(Neuro Oncol(2013)15(suppl3):iii189−iii190.RB−002.doi:10.1093/neuonc/not188)は、照射後の脳転移モデルにおけるCXCL12の阻害により、照射のみの場合と比べて、腫瘍成長の著しい阻害及び寿命の延長が得られたことも教示している。Calatozzolo Cら(Cancer Biology and Therapy2011、11:2、1−12)は、in vitroでの実験において、CXCR7アンタゴニストにより、神経膠腫が完全に阻害されることを教示している。
(Ikedaら、Cell155、1323−1336、2013年12月5日)。CXCR7は、CXCL12のスカベンジャー受容体としても機能することが示されている。このように、CXCR7ターゲティングにより、CXCL12の局所濃度が変化し、CXCL12濃度勾配の調節解除が起こることが示されている。従って、CXCR7調節剤の生物学的特性としては、CXCL12に関連する及び/又はCXCL12により制御されるあらゆる生理学的機能及び/又は細胞機能が挙げられるが、これらには限定されない(Dudaら;CXCL12(SDF1alpha)−CXCR4/CXCR7 pathway inhibition:an emerging sensitizer for anticancer therapies?;Clin.Cancer Res.2011 17(8)2074−2080;Naumannら;CXCR7 function as a scavenger for CXCL12 and CXCL11;Plos One 2010,5(2)e9175)。
環(A)は7員環を表し、
− Y1及びY2は、いずれもCH2を表し;かつ
−− Xは−CH2−NR5−CH2−を表すか、又は、
−− Xは*−CO−NR5−CH2−を表すか、又は、
−− Xは*−CH2−NR5−CO−を表し;又は
− Y1は、O、CH2又はNRY1を表し、RY1は、水素又は(C1−3)アルキルを表し;Y2はCH2又はCOを表し;かつ
−− Xは*−CH2−CH2−NR5−を表すか;又は、
−− Xは*−CH2−CO−NR5−を表し;又は
− Y1はCH2又はCOを表し;Y2は、O、CH2又はNRY2を表し、RY2は、水素又は(C1−3)アルキルを表し;かつ
−− Xは*−NR5−CH2−CH2−を表すか;又は、
−− Xは*−NR5−CO−CH2−を表し;
アステリスクは、基Y1に結合する結合(bond)を示し;
R5は、
− (C1−6)アルキル;
− 1個の(C1−3)アルコキシ、シアノ、ビニル;エチニル又は(C1−3)アルコキシ−カルボニルで置換された(C1−4)アルキル;
− −CO−R10(R10は(C1−5)アルキル;(C1−5)アルコキシ;(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;(C3−4)アルケンオキシ;(C3−4)アルキンオキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;(C1−3)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ;ヒドロキシ−(C1−5)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C1−3)アルキル;1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキルであって、当該シクロアルキルが1又は2個の置換基により任意に置換され、前記置換基が、独立に、フルオロ又は(C1)フルオロアルキルである、上記(C3−6)シクロアルキル;又は−NR10aR10b(R10a及びR10bは、独立に、水素、(C1−4)アルキル又は(C3−6)シクロアルキルを表すか、又は、R10a及びR10bは、それらが結合する窒素と一緒に5〜7員の飽和環を形成する。)を表す。);
− (C2−4)フルオロアルキル;
− 1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキル;
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、前記(C3−6)シクロアルキル基が1個の環酸素原子を任意に含み;当該シクロアルキルが、1又は2個のメチル置換基で任意に置換された、上記(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;
を表し;
(R1)nは、(C1−4)アルキル(特にメチル)、(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ)、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C
1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)及びシアノから独立に選択される1又は2個の任意の置換基(即ち、nは、整数の0、1又は2を表す。)を表し;
L1は、−NH−CH2−*;−O−CH2−*;−CH2−CH2−及び−CH=CH−;から選択される2員のリンカー基を表し;アステリスクは、基L1がカルボニル基に結合する結合(bond)を示し;
L2は、−(C1−3)アルキレン−(特に、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2−CH2−及び−CH2−CH2−CH2−から選択されるリンカー基、好ましくは−CH2−)を表し;
Ar1は、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール(特にピリジニル)を表し;当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、前記置換基は、(C1−4)アルキル(特にメチル);(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ);(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);ハロゲン;又はシアノから独立に選択され;
R4は、
− (C2−6)アルキル;
− 1個の(C1−4)アルコキシ、シアノ又はヒドロキシで置換されるか;又は、2個の置換基により置換され、前記置換基が(C1−3)アルコキシ又はヒドロキシから独立に選択される(C2−5)アルキル;
− 1個のヒドロキシにより任意にさらに置換された(C2−3)フルオロアルキル;
− −(C2−4)アルキレン−NR6R7(R6及びR7は、独立に、水素;(C1−4)アルキル;−CO−(C1−4)アルコキシ;−SO2−(C1−3)アルキル;(C2−3)フルオロアルキル;(C3−6)シクロアルキル又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルを表し、上記の基において、独立に、前記(C3−6)シクロアルキル基は、1個の環酸素原子を任意に含み、当該(C3−6)シクロアルキル基は、独立に、メチルにより任意に置換される。);
− −(C1−3)アルキレン−CO−R8(R8は(C1−4)アルコキシ(特にエトキシ)を表すか;又は、R8はNR81R82を表し、R81及びR82は、独立に、水素又は(C1−4)アルキルを表すか、又は、R81及びR82は、それらが結合する窒素と一緒に、2個のフッ素置換基により任意に置換された4〜6員の飽和環を形成する。)(特に、そのようなNR81R82は3,3−ジフルオロアゼチジニルを表す。);
− (C3−6)シクロアルキル又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル(上記の基において、シクロアルキル基は、独立に、1個のヒドロキシにより任意に置換される。);
− (C4−7)ヘテロシクリル又は(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル(上記の基において、(C4−7)ヘテロシクリルは、独立に、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を含み;上記の基において、当該(C4−7)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、前記置換基は、下記から独立に選択される:
−− 環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合した1個のオキソ置換基(すなわち、窒素と一緒にアミド基を、又は、環酸素がさらに隣接する場合は、カーバメート基を、又は、第2の環窒素がさらに隣接する場合は、尿素基を形成する。);及び/又は、
−− 環硫黄環原子における2個のオキソ置換基(すなわち、−SO2−基を形成する);及び/又は
−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した(C1−4)アルキル(特にメチル);及び/又は、
−− 環炭素原子に結合した2個のフッ素置換基;及び/又は、
−− (C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル基の場合には、架橋(C1−3)アルキル基に結合した環炭素原子に結合したメチル);
を表す。
s and Co−crystals」、Johan Wouters and Luc
Quere(Eds.)、RSC Publishing、2012を参照されたい。
ニル)−3−オキソ−プロピルである。
用語は、x〜y個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキニル基を意味する。例えば、(C2−C5)アルキニル基は2〜5個の炭素原子を含む。アルキニル基の例は、プロパ−2−イン−1−イルである。
好ましくはシクロプロピル−メチルである。基R10に対して用いられる(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル基の例は、シクロヘキシル−メチルである。基R4に対して用いられる(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル基の例は、シクロプロピル−メチルである。基R4に対して用いられる(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル基の当該シクロアルキルが、1個のヒドロキシにより任意に置換されている場合には、例は、(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−メチルである。
キソ−ピロリジン−1−イル、2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、1−メチル−ピペリジン−2−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、モルフォリン−4−イル、3−メチル−オキセタン−3−イル、ピロリジン−3−イル、[1,4]ジオキサン−2−イル、ピペラジン−1−イル、アゼパン−1−イル、3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル、3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル、3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル及び4,4−ジフルオロピペリジン−1−イルである。R4に対して用いられる(C4−6)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル基の具体的な例は、2−(ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル、2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル、2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(モルフォリン−4−イル)−エチル、3−メチル−オキセタン−3−イル−メチル、ピロリジン−3−イル−メチル、3−(ピロリジン−1−イル)−プロピル、[1,4]ジオキサン−2−イル−メチル、2−(ピペラジン−1−イル)−エチル、2−(ピペリジン−1−イル)−エチル、2−(アゼパン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチル、2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチルである。好ましくは2−(ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(モルフォリン−4−イル)−エチル、2−(ピペラジン−1−イル)−エチル及び2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチルであり;特に2−(ピロリジン−1−イル)−エチルである。
合した、前記部分に定義するアリール基(「フェニル−(Cx−y)アルキル−」基の特別の場合には、フェニル基)を意味する。アリール/フェニル−(Cx−y)アルキル−のアリール/フェニル基部分は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。置換基R4に対して用いられるフェニル−(C1−3)アルキル−基の例は、ベンジル、2−トリフルオロメチル−ベンジル及び2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルである。
y)アルキレン基を介して(特にメチレン又はエチレン基を介して)分子の残り部分に結合する、上記で定義したヘテロアリールを意味する。ヘテロアリール−(Cx−y)アルキル−のヘテロアリール基部分は、未置換であるか又は明示的に定義するように置換される。特に、それは未置換であるか又は1個の(C1−4)アルキルにより置換される。置換基R4に対して用いられるヘテロアリール−(C1−3)アルキル−基の例は、(1−メチル−イミダゾール−2−イル)−メチル、1−(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−エタン−1−イル、(4−メチル−チアゾール−2−イル)−メチル、(ピリジン−2−イル)−メチル及びイソキサゾール−5−イルメチルである。
2) 第2の態様は、
環(A)が7員環を表し、
− Y1及びY2が、いずれもCH2を表し;かつ
−− Xが−CH2−NR5−CH2−を表すか、又は、
−− Xが*−CO−NR5−CH2−を表すか、又は、
−− Xが*−CH2−NR5−CO−を表し;又は、
− Y1が、O、CH2又はNRY1を表し、RY1が水素又は(C1−3)アルキルを表し;Y2がCH2を表し;かつ
−− Xが*−CH2−CH2−NR5−を表すか;又は、
−− Xが*−CH2−CO−NR5−を表し;又は、
− Y1が、O、CH2又はNRY1を表し、RY1が水素又は(C1−3)アルキルを表し;Y2がCOを表し;かつXが*−CH2−CH2−NR5−を表し;又は、
− Y1がCH2を表し;Y2が、O、CH2又はNRY2を表し、RY2が水素又は(C1−3)アルキルを表し;かつ
−− Xが*−NR5−CH2−CH2−を表すか;又は
−− Xが*−NR5−CO−CH2−を表し;又は、
− Y1がCOを表し;Y2が、O、CH2又はNRY2を表し、RY2が水素又は(C1−3)アルキルを表し;かつXが*−NR5−CH2−CH2−を表し;
アステリスクが基Y1に結合する結合(bond)を示す;
態様1)に従う化合物に関する。
− Y1及びY2が、いずれもCH2を表し;かつXが−CH2−NR5−CH2−を表すか、又は、
− Y1及びY2が、いずれもCH2を表し;かつXが*−CO−NR5−CH2−を表すか、又は、
− Y1及びY2が、いずれもCH2を表し;かつXが*−CH2−NR5−CO−を表すか;又は、
− Y1が、O、CH2又はNRY1を表し、RY1が水素又は(C1−3)アルキルを表し;Y2がCH2を表し;かつXが*−CH2−CH2−NR5−を表すか;又は、
− Y1が、O、CH2又はNRY1を表し、RY1が水素又は(C1−3)アルキルを表し;Y2がCH2を表し;かつXが*−CH2−CO−NR5−を表すか;又は、
− Y1が、O、CH2又はNRY1を表し、RY1が水素又は(C1−3)アルキルを表し;Y2がCOを表し;かつXが*−CH2−CH2−NR5−を表すか;又は、
− Y1がCH2を表し;Y2が、CH2、O又はNRY2を表し、RY2が水素又は(C1−3)アルキルを表し;かつXが*−NR5−CH2−CH2−を表すか;又は、
− Y1がCH2を表し;Y2がCH2を表し;かつXが*−NR5−CO−CH2−を表すか;又は、
− Y1がCOを表し;Y2が、CH2、O又はNRY2を表し、RY2が水素、(C1−3)アルキルを表し;かつXが*−NR5−CH2−CH2−を表し;
アステリスクは、基Y1に結合する結合(bond)を示す;態様1)に従う化合物に関し;
副態様において、環(A)は特に7員環を表し、
− Y1及びY2が、いずれもCH2を表し;かつXが−CH2−NR5−CH2−を表すか、又は、
− Y1が、O、CH2、NH又はNRY1を表し、RY1が(C1−3)アルキルを表し;Y2がCH2を表し;かつXが*−CH2−CH2−NR5−を表すか;又は、
− Y1がOを表し、Y2がCH2を表し;かつXが*−CH2−CO−NR5−を表すか;又は、
− Y1が、O又はNRY1を表し、RY1が(C1−3)アルキルを表し;Y2がCOを表し;かつXが*−CH2−CH2−NR5−を表すか;又は、
− Y1がCH2を表し;Y2がO又はCH2を表し;かつXが*−NR5−CH2−CH2−を表すか;又は、
− Y1がCOを表し;Y2がOを表し;かつXが*−NR5−CH2−CH2−を表し;
アステリスクが基Y1に結合する結合(bond)を示す。
− Y1及びY2が、いずれもCH2を表し;かつXが−CH2−NR5−CH2−を表すか、又は、
− Y1が、O、CH2、NHを表し、又は;Y2がCH2を表し;かつXが*−CH2−CH2−NR5−を表すか;又は、
− Y1がOを表し;Y2がCOを表し;かつXが*−CH2−CH2−NR5−を表すか;又は、
− Y1がCH2を表し;Y2がO又はCH2を表し;かつXが*−NR5−CH2−CH2−を表すか;又は、
− Y1がCOを表し;Y2がOを表し;かつXが*−NR5−CH2−CH2−を表し;
アステリスクが基がY1に結合する結合(bond)を示す;
態様1)に従う化合物に関する。
− (C1−6)アルキル[特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、1−メチル−プロピル、1,2−ジメチル−プロピル、2,2−ジメチル−プロピル、3,3−ジメチル−ブチル];
− 1個の(C1−3)アルコキシにより置換された(C1−4)アルキル[特に、2−メトキシ−エチル、2−メトキシ−1−メチル−エチル];
− −CO−R10(R10は、(C1−5)アルキル;(C1−5)アルコキシ;(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;(C1−3)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ;ヒドロキシ−(C1−3)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C1−3)アルキル;1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキルであって、当該シクロアルキルが1又は2個のフルオロにより任意に置換された、上記(C3−6)シクロアルキル;又は−NR10aR10b(R10a及びR10bは、独立に、水素、(C1−4)アルキル又は(C3−6)シクロアルキルを表すか、又は、R10a及びR10bは、それらが結合する窒素と一緒に5〜7員の飽和環を形成する。)を表す。);[特に、そのような−CO−R10は、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、プロピル−カルボニル、イソプロピル−カルボニル、イソブチル−カルボニル、tert−ブチル−カルボニル、(2,2−ジメチル−プロピル)−カルボニル、ヒドロキシメチル−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、シクロプロピル−カルボニル、シクロブチル−カルボニル、(2−
フルオロシクロプロピル)−カルボニル、(シクロヘキシル−メチル)−カルボニル、(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−カルボニル、(テトラヒドロフラン−3−イル)−カルボニル、トリフルオロメチル−カルボニル、(1,1−ジフルオロエチル)−カルボニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチル−カルバモイル、tert−ブチル−カルバモイル、シクロヘキシル−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、(ピロリジン−1−イル)−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、(2,2−ジメチル−プロポキシ)−カルボニル、(2−フルオロ−エトキシ)−カルボニル、(2−メトキシ−エトキシ)−カルボニルである。]
− (C2−4)フルオロアルキル[特に、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3−フルオロプロピル];
− 1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキル[特に、シクロブチル、オキセタン−3−イル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン−3−イル];
− (C3−6)シクロアルキル基が1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル[特に、そのような(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルは、シクロプロピル−メチル、シクロブチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、1−シクロプロピル−エチルである。];
を表す、態様1)〜4)のいずれか1つに従う化合物に関し;
副態様において、R5は、特にエチル、プロピル、イソブチル、メチル−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、トリフルオロメチル−カルボニル又はシクロプロピル−メチルを表す。
− (C1−6)アルキル[特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、1−メチル−プロピル、1,2−ジメチル−プロピル、2,2−ジメチル−プロピル、3,3−ジメチル−ブチル];
− 1個の(C1−3)アルコキシにより置換された(C1−4)アルキル[特に、2−メトキシ−エチル、2−メトキシ−1−メチル−エチル];
− −CO−R10(R10は、(C1−5)アルキル;(C1−5)アルコキシ;(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;(C1−3)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ;ヒドロキシ−(C1−3)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C1−3)アルキル;又は1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキルであって、1又は2個のフルオロにより任意に置換された上記(C3−6)シクロアルキルを表す。);[特に、R10は、(C1−5)アルキル、(C1−3)フルオロアルキル又は(C1−3)アルコキシ−(C1−3)アルキルを表し;特に、そのような−CO−R10は、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、プロピル−カルボニル、イソプロピル−カルボニル、イソブチル−カルボニル、tert−ブチル−カルボニル、(2,2−ジメチル−プロピル)−カルボニル、ヒドロキシメチル−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、シクロプロピル−カルボニル、シクロブチル−カルボニル、(2−フルオロシクロプロピル)−カルボニル、(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−カルボニル、(テトラヒドロフラン−3−イル)−カルボニル、トリフルオロメチル−カルボニル、(1,1−ジフルオロエチル)−カルボニルであり;とりわけメチル−カルボニル、エチル−カルボニル、ヒドロキシメチル−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、(2−フルオロシクロプロピル)−カルボニル又は(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−カルボニルである。];
− (C2−4)フルオロアルキル[特に、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3−フルオロプロピル];
− 1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキル[特に、シクロブチル、オキセタン−3−イル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン−3−イル];
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、(C3−6)シクロアルキル基が1個の環酸素原子を任意に含む、上記(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル[特に、そのような(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルは、シクロプロピル−メチル、シクロブチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、1−シクロプロピル−エチルである。];
を表す、態様1)〜4)のいずれか1つに従う化合物に関し、
副態様において、R5は、特にエチル、プロピル、イソブチル、メチル−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、トリフルオロメチル−カルボニル又はシクロプロピル−メチルを表す。
− (C1−6)アルキル;[特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、1−メチル−プロピル、1,2−ジメチル−プロピル、2,2−ジメチル−プロピル、3,3−ジメチル−ブチル;とりわけエチル、プロピル又はイソブチル];
− −CO−R10(R10は、(C1−5)アルキル;ヒドロキシ−(C1−3)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C1−3)アルキル;又は1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキルであって、当該シクロアルキルが、未置換であるか又は1若しくは2個のフルオロにより置換された、上記(C3−6)シクロアルキルを表す。);[特に、R10は、(C1−5)アルキル又は(C1−3)アルコキシ−(C1−3)アルキルを表し;特に、そのような−CO−R10は、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、プロピル−カルボニル、イソプロピル−カルボニル、イソブチル−カルボニル、tert−ブチル−カルボニル、(2,2−ジメチル−プロピル)−カルボニル、ヒドロキシメチル−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、シクロプロピル−カルボニル、シクロブチル−カルボニル、(2−フルオロシクロプロピル)−カルボニル、(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−カルボニル、(テトラヒドロフラン−3−イル)−カルボニル、(1,1−ジフルオロエチル)−カルボニルであり;とりわけメチル−カルボニル、エチル−カルボニル、ヒドロキシメチル−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、(2−フルオロシクロプロピル)−カルボニル又は(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−カルボニルである。];
− (C2−4)フルオロアルキル;[特に、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3−フルオロプロピル;とりわけ3−フルオロプロピル];
− 1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキル;[特に、シクロブチル、オキセタン−3−イル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン−3−イル;とりわけシクロブチル];又は
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル[特に、シクロプロピル−メチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシル−メチル、1−シクロプロピル−エチル;とりわけシクロプロピル−メチル又はシクロブチル−メチル];
を表す、態様1)〜4)のいずれか1つに従う化合物に関し、
副態様において、R5は、特にエチル、プロピル、イソブチル、メチル−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル又はシクロプロピル−メチルを表す。
合物に関する。
[特に、Ar1がフェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、2,3−ジクロロ−フェニル、2,6−ジクロロ−フェニル、2−ブロモ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、2−メチル−フェニル、3−メチル−フェニル、4−メチル−フェニル、2,3−ジメチル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−トリフルオロメトキシ−フェニルを表し;又はAr1が、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、3−クロロ−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、3−クロロ−ピリジン−5−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、3−ブロモ−ピリジン−2−イル、3−ブロモ−ピリジン−4−イル、3−メチル−ピリジン−2−イル、4−メチル−ピリジン−2−イル、5−メチル−ピリジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、4−メトキシ−ピリジン−2−イルを表す]、態様1)〜14)のいずれか1つに従う化合物に関する。
− フェニルであって、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、前記置換
基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;及びシアノから独立に選択される(特に、1個のメチル;メトキシ;トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ;又はハロゲンにより置換された)、上記フェニル;[特に、そのようなAr1は、フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、2,3−ジクロロ−フェニル、2,6−ジクロロ−フェニル、2−ブロモ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、2−メチル−フェニル、3−メチル−フェニル、4−メチル−フェニル、2,3−ジメチル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−トリフルオロメトキシ−フェニル;とりわけ2−クロロ−フェニル、2−ブロモ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニルを表す。];又は
− 6員のヘテロアリール(特に、ピリジニル)であって、未置換であるか、1又は2個の置換基により置換され、前記置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;及びシアノから独立に選択される(特に、1個のメチル、トリフルオロメチル又はハロゲンにより置換された)、上記ヘテロアリール(特に、ピリジニル);[特に、そのようなAr1は、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、3−クロロ−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、3−クロロ−ピリジン−5−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、3−ブロモ−ピリジン−2−イル、3−ブロモ−ピリジン−4−イル、3−メチル−ピリジン−2−イル、4−メチル−ピリジン−2−イル、5−メチル−ピリジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、4−メトキシ−ピリジン−2−イル;とりわけ3−クロロ−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、3−ブロモ−ピリジン−2−イル、3−メチル−ピリジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イルを表す。];又は、
− 5員のヘテロアリール(特に、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はイソキサゾリル)であって、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、前記置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;及びシアノから独立に選択される(特に、1個の(C1−2)アルキルにより置換された)、上記ヘテロアリール(特に、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はイソキサゾリル);
[特に、そのようなAr1は、5−クロロ−1−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−4−イル、2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イル、1−メチル−イミダゾール−2−イル、1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル、4−メチル−チアゾール−2−イル、チアゾール−2−イル、イソキサゾール−5−イル、5−メチル−イソキサゾール−3−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−5−イルを表す。];
を表す、態様1)〜14)のいずれか1つに従う化合物に関し、
副態様において、Ar1は、特に2,4−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、2−ブロモ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、2,3−ジクロロ−フェニル、2,6−ジクロロ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル、3−クロロ−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、3−ブロモ−ピリジン−2−イル、
3−メチル−ピリジン−2−イル、4−メチル−ピリジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル又は4−メトキシ−ピリジン−2−イルを表す。
− フェニルであって、1又は2個の置換基により置換され、前記置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;及びシアノから独立に選択される(特に、1又は2個のメチル;メトキシ;トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ;又はハロゲン;好ましくはトリフルオロメチル又はハロゲンにより置換された)、上記フェニル;[特に、そのようなAr1は、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、2,3−ジクロロ−フェニル、2,6−ジクロロ−フェニル、2−ブロモ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、2−メチル−フェニル、3−メチル−フェニル、4−メチル−フェニル、2,3−ジメチル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−トリフルオロメトキシ−フェニル;とりわけ2−クロロ−フェニル、2−ブロモ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニルを表す。];又は
− 6員のヘテロアリール(特にピリジニル)であって、1又は2個の置換基により置換され、前記置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;及びシアノから独立に選択される(特に、1個のメチル、トリフルオロメチル又はハロゲンにより置換された)、上記ヘテロアリール(特にピリジニル);
[特に、そのようなAr1は、3−クロロ−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、3−クロロ−ピリジン−5−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、3−ブロモ−ピリジン−2−イル、3−ブロモ−ピリジン−4−イル、3−メチル−ピリジン−2−イル、4−メチル−ピリジン−2−イル、5−メチル−ピリジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、4−メトキシ−ピリジン−2−イル;とりわけ3−クロロ−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、3−ブロモ−ピリジン−2−イル、3−メチル−ピリジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イルを表す。];
を表す、態様1)〜15)のいずれか1つに従う化合物に関し、
副態様において、Ar1は、特に2,4−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、2−ブロモ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、2,3−ジクロロ−フェニル、2,6−ジクロロ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル、3−クロロ−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、3−ブロモ−ピリジン−2−イル、3−メチル−ピリジン−2−イル、4−メチル−ピリジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル又は4−メトキシ−ピリジン−2−イル;とりわけ2−クロロ−フェニル、2−ブロモ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、3−クロロ−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、3−ブロモ−ピリジン−2−イル、3−メチル−ピリジン−2−イル又は6−メチル−ピリジン−2−イルを表す。
− (C2−5)アルキルであって、1個の(C1−4)アルコキシ、シアノ又はヒドロキシで置換されるか;又は、2個の置換基により置換され、前記置換基が(C1−3)アルコキシ又はヒドロキシから独立に選択される(特に、1個のヒドロキシにより置換されるか;又は2個の置換基により置換され、前記置換基がメトキシ又はヒドロキシから独立に選択される)、上記(C2−5)アルキル;[特に、そのような置換(C2−5)アルキルは、2−メトキシ−エチル、2−ヒドロキシ−エチル、2−ヒドロキシ−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピルである。];
− −(C2−4)アルキレン−NR6R7(R6及びR7は、独立に、水素;(C1−4)アルキル;(C2−3)フルオロアルキル;(C3−6)シクロアルキル;又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルを表す。);[特に、そのような−(C2−4)アルキレン−NR6R7は、2−アミノ−エチル、2−メチルアミノ−エチル、2−ジメチルアミノ−エチル、2−ジエチルアミノ−エチル、3−(ジメチルアミノ)−プロピル、2−エチルアミノ−エチル、2−(エチル−メチルアミノ)−エチル、2−(イソプロピルアミノ)−エチル、2−(イソプロピル−メチルアミノ)−エチル、2−(ジイソプロピルアミノ)−エチル、2−(ブチル−メチルアミノ)−エチル、2−(tert−ブチルアミノ)−エチル、2−[(2−フルオロエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[メチル−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[(2−フルオロ−1−メチルエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロプロピル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロプロピルメチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロブチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロペンチル)−メチルアミノ]−エチルである。];
− 1個のヒドロキシにより任意に換された(C3−6)シクロアルキル;[特に、シクロプロピル又は4−ヒドロキシ−シクロヘキシル];
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、前記シクロアルキル基が1個のヒドロキシにより任意に置換された、上記(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;[特に、シクロプロピル−メチル、(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−メチル];又は
− (C4−7)ヘテロシクリル又は(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキルであって、上記の基において、前記(C4−7)ヘテロシクリルが、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を含み;上記の基において、当該(C4−7)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、前記置換基が下記より独立に選択される、上記(C4−7)ヘテロシクリル又は(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル:
−− 環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合した1個のオキソ置換基(すなわち、窒素と一緒にアミド基を、又は、環酸素がさらに隣接する場合は、カーバメート基を、又は、第2の環窒素がさらに隣接する場合は、尿素基を形成する。);及び/又は、
−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した(C1−4)アルキル(特にメチル);又は、
−− 環炭素原子に結合した2個のフッ素置換基;
[特に、そのような(C4−7)ヘテロシクリルは、ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、テトラヒドロ−ピラン−4−イルであり;そのような(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキルは、2−(ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル、2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル、2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(モルフォリン−4−イル)−エチル、ピロリジン−
3−イル−メチル、3−(ピロリジン−1−イル)−プロピル、[1,4]ジオキサン−2−イル−メチル、2−(ピペラジン−1−イル)−エチル、2−(ピペリジン−1−イル)−エチル、2−(アゼパン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチル、2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチルである。];
を表す、態様1)〜17)のいずれか1つに従う化合物に関する。
− (C2−5)アルキルであって、1個のヒドロキシで置換されるか;又は、2個の置換基により置換され、前記置換基が、独立に、メトキシ又はヒドロキシである、上記(C2−5)アルキル;[特に、そのような置換(C2−5)アルキルは、2−ヒドロキシ−エチル、2−ヒドロキシ−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピルである。];
− −(C2−4)アルキレン−NR6R7(R6は、水素又は(C1−4)アルキル(特にメチル)を表し;R7は、(C1−4)アルキル(特にメチル);(C2−3)フルオロアルキル(特に2,2,2−トリフルオロエチル);(C3−6)シクロアルキル(特にシクロプロピル);又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル(特にシクロプロピルメチル)を表す。);[特に、そのような−(C2−4)アルキレン−NR6R7は、2−アミノ−エチル、2−メチルアミノ−エチル、2−ジメチルアミノ−エチル、2−ジエチルアミノ−エチル、3−(ジメチルアミノ)−プロピル、2−エチルアミノ−エチル、2−(エチル−メチルアミノ)−エチル、2−(イソプロピルアミノ)−エチル、2−(イソプロピル−メチルアミノ)−エチル、2−(ジイソプロピルアミノ)−エチル、2−(tert−ブチルアミノ)−エチル、2−(ブチル−メチルアミノ)−エチル、2−[(2−フルオロエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[メチル−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[(2−フルオロ−1−メチルエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロプロピル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロプロピルメチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロブチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロペンチル)−メチルアミノ]−エチルである。];
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、前記シクロアルキル基が1個のヒドロキシにより任意に置換された、上記(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;[特に、シクロプロピル−メチル又は(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−メチル];
− (C4−7)ヘテロシクリル又は(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキルであって、上記の基において、前記(C4−7)ヘテロシクリルが、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子(特に、1個の環窒素原子)を含み;上記の基において、当該(C4−7)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、前記置換基が下記より選択される、上記(C4−7)ヘテロシクリル又は(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル:
−− 環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合した1個のオキソ置換基(すなわち、窒素と一緒にアミド基を、又は、環酸素がさらに隣接する場合は、カーバメート基を、又は、第2の環窒素がさらに隣接する場合は、尿素基を形成する。);及び/又は、
−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した(C1−4)アルキル(特にメチル);又は、
−− 環炭素原子に結合した2個のフッ素置換基;
[特に、そのような(C4−7)ヘテロシクリルは、ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、テトラヒドロ−ピラン−4
−イルであり;そのような(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキルは、2−(ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル、2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル、2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(モルフォリン−4−イル)−エチル、ピロリジン−3−イル−メチル、3−(ピロリジン−1−イル)−プロピル、2−(ピペラジン−1−イル)−エチル、2−(ピペリジン−1−イル)−エチル、2−(アゼパン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチル、2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチルである。];
を表す、態様1)〜17)のいずれか1つに従う化合物に関し;
副態様において、R4は、特に2−メチルアミノ−エチル、2−ジメチルアミノ−エチル、2−(イソプロピルアミノ)−エチル、2−(tert−ブチルアミノ)−エチル、2−[(シクロプロピル)−メチルアミノ]−エチル、2−(ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(モルフォリン−4−イル)−エチル又は2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチルを表す。
− 1個のヒドロキシで置換された(C2−5)アルキル(特に、2−メトキシ−エチル、2−ヒドロキシ−エチル、2−ヒドロキシ−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル、2−メトキシ−エチル、とりわけ2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル];
− 2個の置換基により置換され、前記置換基が独立にメトキシ又はヒドロキシである、(C2−5)アルキル;[特に、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル];
− −(C2−4)アルキレン−NR6R7(R6は、水素又は(C1−4)アルキル(特にメチル)を表し;R7は、(C1−4)アルキル(特にメチル);(C2−3)フルオロアルキル(特に2,2,2−トリフルオロエチル);(C3−6)シクロアルキル(特にシクロプロピル);又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル(特にシクロプロピルメチル)を表す。);[特に、そのような−(C2−4)アルキレン−NR6R7は、2−アミノ−エチル、2−メチルアミノ−エチル、2−ジメチルアミノ−エチル、2−ジエチルアミノ−エチル、3−(ジメチルアミノ)−プロピル、2−エチルアミノ−エチル、2−(エチル−メチルアミノ)−エチル、2−(イソプロピルアミノ)−エチル、2−(イソプロピル−メチルアミノ)−エチル、2−(ジイソプロピルアミノ)−エチル、2−(tert−ブチルアミノ)−エチル、2−(ブチル−メチルアミノ)−エチル、2−[(2−フルオロエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[メチル−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[(2−フルオロ−1−メチルエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロプロピル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロプロピルメチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロブチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロペンチル)−メチルアミノ]−エチル;とりわけ2−メチルアミノ−エチル、2−ジメチルアミノ−エチル又は2−エチルアミノ−エチルである。];− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、前記シクロアルキル基が1個のヒドロキシで置換された、上記(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;[特に、(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−メチル];
− (C4−7)ヘテロシクリルであって、前記(C4−7)ヘテロシクリルが、窒素又は酸素から選択される1個の環ヘテロ原子(特に、1個の環窒素原子)を含み;上記の基において、当該(C4−7)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか、又は、遊離原子価を有する環窒素原子に結合した1個の(C1−4)アルキル(特にメチル)により置換された、上記(C4−7)ヘテロシクリル;[特に、ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル
、ピペリジン−4−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル又はテトラヒドロ−ピラン−4−イル;とりわけピロリジン−3−イル];
−− (C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキルであって、前記(C4−7)ヘテロシクリルが、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子(特に、1個の環窒素原子)を含み;上記の基において、当該(C4−7)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、前記置換基が下記より選択される、上記(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル:
−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した(C1−4)アルキル(特にメチル);又は、
−− 環炭素原子に結合した2個のフッ素置換基;
[特に、2−(ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル、2−(モルフォリン−4−イル)−エチル、ピロリジン−3−イル−メチル、3−(ピロリジン−1−イル)−プロピル、2−(ピペラジン−1−イル)−エチル、2−(ピペリジン−1−イル)−エチル、2−(アゼパン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチル又は2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチル;とりわけ2−(ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(モルフォリン−4−イル)−エチル、ピロリジン−3−イル−メチル、2−(ピペラジン−1−イル)−エチル、2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチル];
を表す、態様1)〜17)のいずれか1つに従う化合物に関し;
副態様において、R4は、特に2−メチルアミノ−エチル、2−ジメチルアミノ−エチル、2−(イソプロピルアミノ)−エチル、2−(tert−ブチルアミノ)−エチル、2−[(シクロプロピル)−メチルアミノ]−エチル、2−(ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(モルフォリン−4−イル)−エチル又は2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチルを表す。
− 2−ヒドロキシ−エチル、2−ヒドロキシ−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル又は2−メトキシ−エチル(特に2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル);
− 2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル;
− 2−アミノ−エチル、2−メチルアミノ−エチル、2−ジメチルアミノ−エチル、2−ジエチルアミノ−エチル、3−(ジメチルアミノ)−プロピル、2−エチルアミノ−エチル、2−(エチル−メチルアミノ)−エチル、2−(イソプロピルアミノ)−エチル、2−(イソプロピル−メチルアミノ)−エチル、2−(ジイソプロピルアミノ)−エチル、2−(tert−ブチルアミノ)−エチル、2−(ブチル−メチルアミノ)−エチル、2−[(2−フルオロエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[メチル−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[(2−フルオロ−1−メチルエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロプロピル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロプロピルメチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロブチル)−メチルアミノ]−エチル及び2−[(シクロペンチル)−メチルアミノ]−エチルから選択される、−(C2−4)アルキレン−NR6R7;とりわけ2−メチルアミノ−エチル、2−ジメチルアミノ−エチル又は2−エチルアミノ−エチル;
− (1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−メチル;
− ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル及びテトラヒドロ−ピラン−4−イルから選択される(C4−7)ヘテロシクリル;とりわけピロリジン−3−イル;
− 2−(ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル、2−(モルフォリン−4−イル)−エチル、ピロリジン−3−イル−メチル、3−(ピロリジン−1−イル)−プロピル、2−(ピペラジン−1−イル)−エチル、2−(ピペリジン−1−イル)−エチル、2−(アゼパン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチル及び2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチルから選択される(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル;とりわけ2−(ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(モルフォリン−4−イル)−エチル、ピロリジン−3−イル−メチル、[1,4]ジオキサン−2−イル−メチル、2−(ピペラジン−1−イル)−エチル又は2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチル;
を表す、態様1)〜17)のいずれか1つに従う化合物に関し、
副態様において、R4は、特に、2−メチルアミノ−エチル、2−ジメチルアミノ−エチル、2−(イソプロピルアミノ)−エチル、2−(tert−ブチルアミノ)−エチル、2−[(シクロプロピル)−メチルアミノ]−エチル、2−(ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(モルフォリン−4−イル)−エチル又は2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチルを表す。
1、3+1、6+1、6+3+1、8+1、8+3+1、8+6+1、8+6+3+1、10+1、10+3+1、10+6+1、10+6+3+1、10+8+1、10+8+3+1、10+8+6+1、10+8+6+3+1、13+1、13+3+1、13+6+1、13+6+3+1、13+8+1、13+8+3+1、13+8+6+1、13+8+6+3+1、13+10+1、13+10+3+1、13+10+6+1、13+10+6+3+1、13+10+8+1、13+10+8+3+1、13+10+8+6+1、13+10+8+6+3+1、17+1、17+3+1、17+6+1、17+6+3+1、17+8+1、17+8+3+1、17+8+6+1、17+8+6+3+1、17+10+1、17+10+3+1、17+10+6+1、17+10+6+3+1、17+10+8+1、17+10+8+3+1、17+10+8+6+1、17+10+8+6+3+1、17+13+1、17+13+3+1、17+13+6+1、17+13+6+3+1、17+13+8+1、17+13+8+3+1、17+13+8+6+1、17+13+8+6+3+1、17+13+10+1、17+13+10+3+1、17+13+10+6+1、17+13+10+6+3+1、17+13+10+8+1、17+13+10+8+3+1、17+13+10+8+6+1、17+13+10+8+6+3+1、19+1、19+3+1、19+6+1、19+6+3+1、19+8+1、19+8+3+1、19+8+6+1、19+8+6+3+1、19+10+1、19+10+3+1、19+10+6+1、19+10+6+3+1、19+10+8+1、19+10+8+3+1、19+10+8+6+1、19+10+8+6+3+1、19+13+1、19+13+3+1、19+13+6+1、19+13+6+3+1、19+13+8+1、19+13+8+3+1、19+13+8+6+1、19+13+8+6+3+1、19+13+10+1、19+13+10+3+1、19+13+10+6+1、19+13+10+6+3+1、19+13+10+8+1、19+13+10+8+3+1、19+13+10+8+6+1、19+13+10+8+6+3+1、19+17+1、19+17+3+1、19+17+6+1、19+17+6+3+1
、19+17+8+1、19+17+8+3+1、19+17+8+6+1、19+17+8+6+3+1、19+17+10+1、19+17+10+3+1、19+17+10+6+1、19+17+10+6+3+1、19+17+10+8+1、19+17+10+8+3+1、19+17+10+8+6+1、19+17+10+8+6+3+1、19+17+13+1、19+17+13+3+1、19+17+13+6+1、19+17+13+6+3+1、19+17+13+8+1、19+17+13+8+3+1、19+17+13+8+6+1、19+17+13+8+6+3+1、19+17+13+10+1、19+17+13+10+3+1、19+17+13+10+6+1、19+17+13+10+6+3+1、19+17+13+10+8+1、19+17+13+10+8+3+1、19+17+13+10+8+6+1、19+17+13+10+8+6+3+1、
21+1、21+3+1、21+6+1、21+6+3+1、21+8+1、21+8+3+1、21+8+6+1、21+8+6+3+1、21+10+1、21+10+3+1、21+10+6+1、21+10+6+3+1、21+10+8+1、21+10+8+3+1、21+10+8+6+1、21+10+8+6+3+1、21+13+1、21+13+3+1、21+13+6+1、21+13+6+3+1、21+13+8+1、21+13+8+3+1、21+13+8+6+1、21+13+8+6+3+1、21+13+10+1、21+13+10+3+1、21+13+10+6+1、21+13+10+6+3+1、21+13+10+8+1、21+13+10+8+3+1、21+13+10+8+6+1、21+13+10+8+6+3+1、21+17+1、21+17+3+1、21+17+6+1、21+17+6+3+1、21+17+8+1、21+17+8+3+1、21+17+8+6+1、21+17+8+6+3+1、21+17+10+1、21+17+10+3+1、21+17+10+6+1、21+17+10+6+3+1、21+17+10+8+1、21+17+10+8+3+1、21+17+10+8+6+1、21+17+10+8+6+3+1、21+17+13+1、21+17+13+3+1、21+17+13+6+1、21+17+13+6+3+1、21+17+13+8+1、21+17+13+8+3+1、21+17+13+8+6+1、21+17+13+8+6+3+1、21+17+13+10+1、21+17+13+10+3+1、21+17+13+10+6+1、21+17+13+10+6+3+1、21+17+13+10+8+1、21+17+13+10+8+3+1、21+17+13+10+8+6+1、21+17+13+10+8+6+3+1。
− Y1及びY2は、いずれもCH2を表し;かつ
−− Xは−CH2−NR5−CH2−を表すか、又は、
−− Xは*−CO−NR5−CH2−を表すか、又は、
−− Xは*−CH2−NR5−CO−を表し;又は、
− Y1は、O、CH2又はNRY1を表し、RY1は水素又は(C1−3)アルキルを表し;Y2はCH2を表し;かつ
−− Xは*−CH2−CH2−NR5−を表すか;又は、
−− Xは*−CH2−CO−NR5−を表し;又は、
− Y1は、O、CH2又はNRY1を表し、RY1は水素又は(C1−3)アルキルを表し;Y2はCOを表し;かつXが*−CH2−CH2−NR5−を表し;又は、
− Y1はCH2を表し;Y2は、O、CH2又はNRY2を表し、RY2は水素又は(C1−3)アルキルを表し;かつ
−− Xは*−NR5−CH2−CH2−を表すか;又は、
−− Xは*−NR5−CO−CH2−を表し;又は、
− Y1はCOを表し;Y2は、O、CH2又はNRY2を表し、RY2は水素又は(C1−3)アルキルを表し;かつXは*−NR5−CH2−CH2−を表し;
アステリスクは、基Y1に結合する結合(bond)を示し;
R5は、
− (C1−6)アルキル[特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、1−メチル−プロピル、1,2−ジメチル−プロピル、2,2−ジメチル−プロピル、3,3−ジメチル−ブチル];
− 1個の(C1−3)アルコキシにより置換された(C1−4)アルキル[特に、2−メトキシ−エチル、2−メトキシ−1−メチル−エチル];
− −CO−R10(R10は、(C1−5)アルキル;(C1−5)アルコキシ;(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ヒドロキシ−(C1−3)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ;(C1−3)アルコキシ−(C1−3)アルキル;(C3−6)シクロアルキルであって、1個の環酸素原子を任意に含み、当該シクロアルキルが1又は2個のフルオロにより任意に置換された、上記(C3−6)シクロアルキル;又は−NR10aR10b(R10a及びR10bは、独立に、水素、(C1−4)アルキル又は(C3−6)シクロアルキルを表すか、又は、R10a及びR10bは、それらが結合する窒素と一緒に5〜7員の飽和環を形成する。)を表す。)[特に、そのような−CO−R10は、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、プロピル−カルボニル、イソプロピル−カルボニル、イソブチル−カルボニル、tert−ブチル−カルボニル、(2,2−ジメチル−プロピル)−カルボニル、ヒドロキシメチル−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、シクロプロピル−カルボニル、シクロブチル−カルボニル、(2−フルオロシクロプロピル)−カルボニル、(シクロヘキシル−メチル)−カルボニル、(
2,2−ジフルオロシクロプロピル)−カルボニル、(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−カルボニル、(テトラヒドロフラン−3−イル)−カルボニル、トリフルオロメチル−カルボニル、(1,1−ジフルオロエチル)−カルボニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチル−カルバモイル、tert−ブチル−カルバモイル、シクロヘキシル−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、(ピロリジン−1−イル)−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、(2,2−ジメチル−プロポキシ)−カルボニル、(2−フルオロ−エトキシ)−カルボニル、(2−メトキシ−エトキシ)−カルボニルである。]
− (C2−4)フルオロアルキル[特に、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3−フルオロプロピル];
− 1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキル[特に、シクロブチル、オキセタン−3−イル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン−3−イル];
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、(C3−6)シクロアルキル基が1個の環酸素原子を任意に含む、上記(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル[特に、そのような(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルは、シクロプロピル−メチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシル−メチル、1−シクロプロピル−エチルである。];
を表し;
(R1)nは存在せず;
L1は、−NH−CH2−*、−O−CH2−*及び−CH2CH2−から選択される2員のリンカー基を表し(特にL1は−NH−CH2−*を表し);アステリスクは、基L1がカルボニル基に結合する結合(bond)を示し;
L2は、−CH2−、−CH(CH3)−及び−CH2−CH2−から選択されるリンカー基(特に−CH2−)を表し;
Ar1は、
− フェニルであって、1又は2個の置換基により置換され、前記置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;及びシアノから独立に選択される(特に、1又は2個のメチル;メトキシ;トリフルオロメチル;トリフルオロメトキシ;又はハロゲン;好ましくはトリフルオロメチル又はハロゲンにより置換された)上記フェニル;[特に、そのようなAr1は、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、2,3−ジクロロ−フェニル、2,6−ジクロロ−フェニル、2−ブロモ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、2−メチル−フェニル、3−メチル−フェニル、4−メチル−フェニル、2,3−ジメチル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−トリフルオロメトキシ−フェニル;とりわけ2−クロロ−フェニル、2−ブロモ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニルを表す。];又は
− 6員のヘテロアリール(特に、ピリジニル)であって、1又は2個の置換基により置換され、前記置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;及びシアノから独立に選択される(特に、1個のメチル、トリフルオロメチル又はハロゲンにより置換された)、上記6員のヘテロアリール(特に、ピリジニル);[特に、そのようなAr1は、3−クロロ−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、6−トリ
フルオロメチル−ピリジン−2−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、3−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリジン−2−イル、3−クロロ−ピリジン−5−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、3−ブロモ−ピリジン−2−イル、3−ブロモ−ピリジン−4−イル、3−メチル−ピリジン−2−イル、4−メチル−ピリジン−2−イル、5−メチル−ピリジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イル、4−メトキシ−ピリジン−2−イル;とりわけ3−クロロ−ピリジン−2−イル、3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、3−ブロモ−ピリジン−2−イル、3−メチル−ピリジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−2−イルを表す。];
を表し;
R4は、
− (C2−5)アルキルであって、1個の(C1−4)アルコキシ、シアノ又はヒドロキシで置換されるか;又は2個の置換基により置換され、前記置換基が(C1−3)アルコキシ又はヒドロキシから独立に選択される(特に、1個のヒドロキシにより置換されるか;又は2個の置換基により置換され、前記置換基が、独立に、メトキシ又はヒドロキシである)、上記(C2−5)アルキル;[特に、そのような置換(C2−5)アルキルは、2−メトキシ−エチル、2−ヒドロキシ−エチル、2−ヒドロキシ−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピルである。];
− −(C2−4)アルキレン−NR6R7(R6及びR7は、独立に、水素;(C1−4)アルキル;(C2−3)フルオロアルキル;(C3−6)シクロアルキル;又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルを表す。);[特に、そのような−(C2−4)アルキレン−NR6R7は、2−アミノ−エチル、2−メチルアミノ−エチル、2−ジメチルアミノ−エチル、2−ジエチルアミノ−エチル、3−(ジメチルアミノ)−プロピル、2−エチルアミノ−エチル、2−(エチル−メチルアミノ)−エチル、2−(イソプロピルアミノ)−エチル、2−(イソプロピル−メチルアミノ)−エチル、2−(ジイソプロピルアミノ)−エチル、2−(ブチル−メチルアミノ)−エチル、2−(tert−ブチルアミノ)−エチル、2−[(2−フルオロエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[メチル−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[(2−フルオロ−1−メチルエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロプロピル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロプロピルメチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロブチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロペンチル)−メチルアミノ]−エチルである。];
− 1個のヒドロキシにより任意に置換された(C3−6)シクロアルキル;[特に、シクロプロピル又は4−ヒドロキシ−シクロヘキシル];
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、前記シクロアルキル基が1個のヒドロキシにより任意に置換された、上記(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;[特に、シクロプロピル−メチル、(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−メチル];又は
− (C4−7)ヘテロシクリル又は(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキルであって、上記の基において、(C4−7)ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を含み;上記の基において、当該(C4−7)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、前記置換基が、下記から独立に選択される、上記(C4−7)ヘテロシクリル又は(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル:
−− 環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合した1個のオキソ置換基(すなわち、窒素と一緒にアミド基を、又は、環酸素がさらに隣接する場合は、カーバメート基を、又は、第2の環窒素がさらに隣接する場合は、尿素基を形成する。);及び/又は−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した(C1−4)アルキル(特にメチル);
又は、
−− 環炭素原子に結合した2個のフッ素置換基;
[特に、そのような(C4−7)ヘテロシクリルは、ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、テトラヒドロ−ピラン−4−イルであり;そのような(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキルは、2−(ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル、2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル、2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(モルフォリン−4−イル)−エチル、ピロリジン−3−イル−メチル、3−(ピロリジン−1−イル)−プロピル、[1,4]ジオキサン−2−イル−メチル、2−(ピペラジン−1−イル)−エチル、2−(ピペリジン−1−イル)−エチル、2−(アゼパン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチル、2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチルである。];
を表す。
23、23+3、23+6+3、23+6、23+7+3、23+7、23+11+3、23+11+6+3、23+11+6、23+11+7+3、23+11+7、23+11、23+14+3、23+14+6+3、23+14+6、23+14+7+3、23+14+7、23+14+11+3、23+14+11+6+3、23+14+11+6、23+14+11+7+3、23+14+11+7、23+14+11、23+14、23+19+3、23+19+6+3、23+19+6、23+19+7+3、23+19+7、23+19+11+3、23+19+11+6+3、23+19+11+6、23+19+11+7+3、23+19+11+7、23+19+11、23+19+14+3、23+19+14+6+3、23+19+14+6、23+19+14+7+3、23+19+14+7、23+19+14+11+3、23+19+14+11+6+3、23+19+14+11+6、23+19+14+11+7+3、23+19+14+11+7、23+19+14+11、23+19+14、23+19+17、23+19、23+21+3、23+21+6+3、23+21+6、23+21+7+3、23+21+7、23+21+11+3、23+21+11+6+3、23+21+11+6、23+21+11+7+3、23+21+11+7、23+21+11、23+21+14+3、23+21+14+6+3、23+21+14+6、23+21+14+7+3、23+21+14+7、23+21+14+11+3、23+21+14+11+6+3、23+21+14+11+6、23+21+14+11+7+3、23+21+14+11+7、23+21+14+11、23+21+14、23+21+17、23+21。
R5は、
− (C1−6)アルキル[特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、1−メチル−プロピル、1,2−ジメチル−プロピル、2,2−ジメチル−プロピル、3,3−ジメチル−ブチル];
− 1個の(C1−3)アルコキシにより置換された(C1−4)アルキル[特に、2−メトキシ−エチル、2−メトキシ−1−メチル−エチル];
− −CO−R10(R10は、(C1−5)アルキル;(C1−5)アルコキシ;(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ヒドロキシ−(C1−3)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ;(C1−3)アルコキシ−(C1−3)アルキル;1個の環酸素原子を任意に含み、1又は2個のフルオロにより任意に置換された(C3−6)シクロアルキル;又は−NR10aR10b(R10a及びR10bは、独立に、水素、(C1−4)アルキル又は(C3−6)シクロアルキルを表すか、又は、R10a及びR10bは、それらが結合する窒素と一緒に5〜7員の飽和環を形成する。)を表す。);[特に、そのような−CO−R10は、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、プロピル−カルボニル、イソプロピル−カルボニル、イソブチル−カルボニル、tert−ブチル−カルボニル、(2,2−ジメチル−プロピル)−カルボニル、ヒドロキシメチル−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、シクロプロピル−カルボニル、シクロブチル−カルボニル、(2−フルオロシクロプロピル)−カルボニル、(シクロヘキシル−メチル)−カルボニル、(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−カルボニル、(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−カルボニル、(テトラヒドロフラン−3−イル)−カルボニル、トリフルオロメチル−カルボニル、(1,1−ジフルオロエチル)−カルボニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチル−カルバモイル、tert−ブチル−カルバモイル、シクロヘキシル−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、(ピロリジン−1−イル)−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、(2,2−ジメチル−プロポキシ)−カルボニル、(2−フルオロ−エトキシ)−カルボニル、(2−メトキシ−エトキシ)−カルボニルである。]
− (C2−4)フルオロアルキル[特に、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3−フルオロプロピル];
− 1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキル[特に、シクロブチル、オキセタン−3−イル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン−3−イル];
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、(C3−6)シクロアルキル基が1個の環酸素原子を任意に含む、上記(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル[特に、そのような(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル
は、シクロプロピル−メチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシル−メチル、1−シクロプロピル−エチルである。];
を表し;
(R1)nは、(C1−4)アルキル(特にメチル)、(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ)、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)及びシアノから独立に選択される1又は2個の任意の置換基を表し(即ち、nは、整数の0、1又は2を表す。);
L1は、−NH−CH2−*;−O−CH2−*;−CH2−CH2−;及び−CH=CH−から選択される2員のリンカー基を表し;アステリスクは、基L1がカルボニル基に結合する結合(bond)を示し;
L2は、−(C1−3)アルキレン−(特に、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−から選択されるリンカー基、好ましくは−CH2−)を表し;
Ar1は、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール(特にピリジニル)を表し;当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、前記置換基は、(C1−4)アルキル(特にメチル);(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ);(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);ハロゲン;又はシアノから独立に選択され;
R4は、
− (C2−5)アルキルであって、1個の(C1−4)アルコキシ、シアノ又はヒドロキシで置換されるか;又は2個の置換基により置換され、前記置換基が、(C1−3)アルコキシ又はヒドロキシから独立に選択される(特に、1個のヒドロキシにより置換されるか;又は2個の置換基により置換され、前記置換基がメトキシ又はヒドロキシから独立に選択される)、上記(C2−5)アルキル;[特に、そのような置換(C2−5)アルキルは、2−メトキシ−エチル、2−ヒドロキシ−エチル、2−ヒドロキシ−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピルである。];
− −(C2−4)アルキレン−NR6R7(R6及びR7は、独立に、水素;(C1−4)アルキル;(C2−3)フルオロアルキル;(C3−6)シクロアルキル;又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルである。);[特に、そのような−(C2−4)アルキレン−NR6R7は、2−アミノ−エチル、2−メチルアミノ−エチル、2−ジメチルアミノ−エチル、2−ジエチルアミノ−エチル、3−(ジメチルアミノ)−プロピル、2−エチルアミノ−エチル、2−(エチル−メチルアミノ)−エチル、2−(イソプロピルアミノ)−エチル、2−(イソプロピル−メチルアミノ)−エチル、2−(ジイソプロピルアミノ)−エチル、2−(ブチル−メチルアミノ)−エチル、2−(tert−ブチルアミノ)−エチル、2−[(2−フルオロエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[メチル−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[(2−フルオロ−1−メチルエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロプロピル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロプロピルメチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロブチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロペンチル)−メチルアミノ]−エチルである。];
− 1個のヒドロキシにより任意に置換された(C3−6)シクロアルキル;[特に、シクロプロピル又は4−ヒドロキシ−シクロヘキシル];
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、前記シクロアルキル基が1個のヒドロキシにより任意に置換された、上記(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;[特に、シクロプロピル−メチル、(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−メチル];又は
− (C4−7)ヘテロシクリル又は(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキ
ルであって、上記の基において、(C4−7)ヘテロシクリルは、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を含み;上記の基において、当該(C4−7)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、前記置換基が下記から独立に選択される、上記(C4−7)ヘテロシクリル又は(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル:
−− 環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合した1個のオキソ置換基(すなわち、窒素と一緒にアミド基を、又は、環酸素がさらに隣接する場合は、カーバメート基を、又は、第2の環窒素がさらに隣接する場合は、尿素基を形成する。);及び/又は−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した(C1−4)アルキル(特にメチル);又は、
−− 環炭素原子に結合した2個のフッ素置換基;
[特に、そのような(C4−7)ヘテロシクリルは、ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、テトラヒドロ−ピラン−4−イルであり;そのような(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキルは、2−(ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル、2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル、2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(モルフォリン−4−イル)−エチル、ピロリジン−3−イル−メチル、3−(ピロリジン−1−イル)−プロピル、[1,4]ジオキサン−2−イル−メチル、2−(ピペラジン−1−イル)−エチル、2−(ピペリジン−1−イル)−エチル、2−(アゼパン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチル、2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチルである。];
を表す。
24+7、24+8+7、24+8、24+10+7、24+10+8+7、24+10+8、24+10、24+13+7、24+13+8+7、24+13+8、24+13+10+7、24+13+10+8+7、24+13+10+8、24+13+10、24+13、24+17+7、24+17+8+7、24+17+8、24+17+10+7、24+17+10+8+7、24+17+10+8、24+17+10、24+17+13+7、24+17+13+8+7、24+17+13+8、24+17+13+10+7、24+17+13+10+8+7、24+17+13+10+8、24+17+13+10、24+17+13、24+17、24+19+7、24+19+8+7、24+19+8、24+19+10+7、24+19+10+8+7、24+19+10+8、24+19+10、24+19+13+7、24+19+13+8+7、24+19+13+8、24+19+13+10+7、24+19+13+10+8+7、24+19+13+10+8、24+19+13+10、24+19+13、24+19+17+7、24+19+17+8+7、24+19+17+8、24+19+17+10+7、24+19+17+10+8+7、24+19+17+10+8、24+19+17+10、24+19+17+13+7、24+19+17+13+8+7、24+19+17+13+8、24+19+17+13+10+7、24+19+17+13+10+8+7、24+19+17+13+10+8、24+19+17+13+10、24+19+17+13、24+19+17、24+19、24+21+7、24+21+8+7、24+21+8、24+21+10+7、24+21+10+8+7、24+21+10+8、24+21+10、24+21+13+7、24+21+13+8+7、24+21+13+8、24+21+13+10+7、24+21+13+10+8+7、24+
21+13+10+8、24+21+13+10、24+21+13、24+21+17+7、24+21+17+8+7、24+21+17+8、24+21+17+10+7、24+21+17+10+8+7、24+21+17+10+8、24+21+17+10、24+21+17+13+7、24+21+17+13+8+7、24+21+17+13+8、24+21+17+13+10+7、24+21+17+13+10+8+7、24+21+17+13+10+8、24+21+17+13+10、24+21+17+13、24+21+17、24+21、24。
− Y1は、O、CH2、NH又はNRY1を表し、RY1は(C1−3)アルキルを表し;Y2はCH2を表し;かつX2はCH2を表すか;又は、
− Y1は、O、CH2又はNHを表し;Y2はCH2を表し;かつX2はCOを表すか;又は、
− Y1は、O、CH2、NH又はNRY1を表し、RY1は(C1−3)アルキルを表し;Y2はCOを表し;かつX2はCH2を表し;又は、
R5は、
− (C1−6)アルキル[特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、1−メチル−プロピル、1,2−ジメチル−プロピル、2,2−ジメチル−プロピル、3,3−ジメチル−ブチル];
− 1個の(C1−3)アルコキシにより置換された(C1−4)アルキル[特に、2−メトキシ−エチル、2−メトキシ−1−メチル−エチル];
− −CO−R10(R10は、(C1−5)アルキル;(C1−5)アルコキシ;(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ヒドロキシ−(C1−3)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ;(C1−3)アルコキシ−(C1−3)アルキル;1個の環酸素原子を任意に含み、1又は2個のフルオロにより任意に置換された(C3−6)シクロアルキル;又は−NR10aR10b(R10a及びR10bは、独立に、水素、(C1−4)アルキル又は(C3−6)シクロアルキルを表すか、又は、R10a及びR10bは、それらが結合する窒素と一緒に5〜7員の飽和環を形成する。)を表す。);[特に、そのような−CO−R10は、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、プロピル−カルボニル、イソプロピル−カルボニル、イソブチル−カルボニル、tert−ブチル−カルボニル、(2,2−ジメチル−プロピル)−カルボニル、ヒドロキシメチル−
カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、シクロプロピル−カルボニル、シクロブチル−カルボニル、(2−フルオロシクロプロピル)−カルボニル、(シクロヘキシル−メチル)−カルボニル、(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−カルボニル、(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−カルボニル、(テトラヒドロフラン−3−イル)−カルボニル、トリフルオロメチル−カルボニル、(1,1−ジフルオロエチル)−カルボニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチル−カルバモイル、tert−ブチル−カルバモイル、シクロヘキシル−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、(ピロリジン−1−イル)−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、(2,2−ジメチル−プロポキシ)−カルボニル、(2−フルオロ−エトキシ)−カルボニル、(2−メトキシ−エトキシ)−カルボニルである。]
− (C2−4)フルオロアルキル[特に、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3−フルオロプロピル];
− 1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキル[特に、シクロブチル、オキセタン−3−イル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン−3−イル];
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、前記(C3−6)シクロアルキル基が1個の環酸素原子を任意に含む、上記(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル[特に、そのような(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルは、シクロプロピル−メチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシル−メチル、1−シクロプロピル−エチルである。];
を表し;
(R1)nは、(C1−4)アルキル(特にメチル)、(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ)、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)及びシアノから独立に選択される1又は2個の任意の置換基を表し(即ち、nは、整数の0、1又は2を表す。);
L1は、−NH−CH2−*;−O−CH2−*;−CH2−CH2−;及び−CH=CH−から選択される2員のリンカー基を表し;アステリスクは、基L1がカルボニル基に結合する結合(bond)を示し;
L2は、−(C1−3)アルキレン−(特に、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−から選択されるリンカー基、好ましくは−CH2−)を表し;
Ar1は、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール(特にピリジニル)を表し;当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、前記置換基は、(C1−4)アルキル(特にメチル);(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ);(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);ハロゲン;又はシアノから独立に選択され;
R4は、
− 1個の(C1−4)アルコキシ、シアノ又はヒドロキシで置換されるか;又は2個の置換基により置換され、前記置換基が、(C1−3)アルコキシ又はヒドロキシから独立に選択される(特に、1個のヒドロキシにより置換されるか;又は2個の置換基により置換され、前記置換基が、独立に、メトキシ又はヒドロキシである)(C2−5)アルキル;[特に、そのような置換(C2−5)アルキルは、2−メトキシ−エチル、2−ヒドロキシ−エチル、2−ヒドロキシ−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピルである。];
− −(C2−4)アルキレン−NR6R7(R6及びR7は、独立に、水素;(C1−4)アルキル;(C2−3)フルオロアルキル;(C3−6)シクロアルキル;又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルを表す。);[特に、そのような−(C
2−4)アルキレン−NR6R7は、2−アミノ−エチル、2−メチルアミノ−エチル、2−ジメチルアミノ−エチル、2−ジエチルアミノ−エチル、3−(ジメチルアミノ)−プロピル、2−エチルアミノ−エチル、2−(エチル−メチルアミノ)−エチル、2−(イソプロピルアミノ)−エチル、2−(イソプロピル−メチルアミノ)−エチル、2−(ジイソプロピルアミノ)−エチル、2−(ブチル−メチルアミノ)−エチル、2−(tert−ブチルアミノ)−エチル、2−[(2−フルオロエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[メチル−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[(2−フルオロ−1−メチルエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロプロピル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロプロピルメチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロブチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロペンチル)−メチルアミノ]−エチルである。];
− 1個のヒドロキシにより任意に置換された(C3−6)シクロアルキル;[特に、シクロプロピル又は4−ヒドロキシ−シクロヘキシル];
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、前記シクロアルキル基が1個のヒドロキシにより任意に置換された、上記(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;[特に、シクロプロピル−メチル、(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−メチル];又は
− (C4−7)ヘテロシクリル又は(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキルであって、上記の基において、(C4−7)ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を含み;上記の基において、当該(C4−7)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、前記置換基は、下記から独立に選択される、上記(C4−7)ヘテロシクリル又は(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル:
−− 環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合した1個のオキソ置換基(すなわち、窒素と一緒にアミド基を、又は、環酸素がさらに隣接する場合は、カーバメート基を、又は、第2の環窒素がさらに隣接する場合は、尿素基を形成する。);及び/又は−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した(C1−4)アルキル(特にメチル);又は、
−− 環炭素原子に結合した2個のフッ素置換基;
[特に、そのような(C4−7)ヘテロシクリルは、ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、テトラヒドロ−ピラン−4−イルであり;そのような(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキルは、2−(ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル、2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル、2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(モルフォリン−4−イル)−エチル、ピロリジン−3−イル−メチル、3−(ピロリジン−1−イル)−プロピル、[1,4]ジオキサン−2−イル−メチル、2−(ピペラジン−1−イル)−エチル、2−(ピペリジン−1−イル)−エチル、2−(アゼパン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチル、2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチルである。];
を表す。
25+7、25+8+7、25+8、25+10+7、25+10+8+7、25+10+8、25+10、25+13+7、25+13+8+7、25+13+8、25+1
3+10+7、25+13+10+8+7、25+13+10+8、25+13+10、25+13、25+17+7、25+17+8+7、25+17+8、25+17+10+7、25+17+10+8+7、25+17+10+8、25+17+10、25+17+13+7、25+17+13+8+7、25+17+13+8、25+17+13+10+7、25+17+13+10+8+7、25+17+13+10+8、25+17+13+10、25+17+13、25+17、25+19+7、25+19+8+7、25+19+8、25+19+10+7、25+19+10+8+7、25+19+10+8、25+19+10、25+19+13+7、25+19+13+8+7、25+19+13+8、25+19+13+10+7、25+19+13+10+8+7、25+19+13+10+8、25+19+13+10、25+19+13、25+19+17+7、25+19+17+8+7、25+19+17+8、25+19+17+10+7、25+19+17+10+8+7、25+19+17+10+8、25+19+17+10、25+19+17+13+7、25+19+17+13+8+7、25+19+17+13+8、25+19+17+13+10+7、25+19+17+13+10+8+7、25+19+17+13+10+8、25+19+17+13+10、25+19+17+13、25+19+17、25+19、25+21+7、25+21+8+7、25+21+8、25+21+10+7、25+21+10+8+7、25+21+10+8、25+21+10、25+21+13+7、25+21+13+8+7、25+21+13+8、25+21+13+10+7、25+21+13+10+8+7、25+21+13+10+8、25+21+13+10、25+21+13、25+21+17+7、25+21+17+8+7、25+21+17+8、25+21+17+10+7、25+21+17+10+8+7、25+21+17+10+8、25+21+17+10、25+21+17+13+7、25+21+17+13+8+7、25+21+17+13+8、25+21+17+13+10+7、25+21+17+13+10+8+7、25+21+17+13+10+8、25+21+17+13+10、25+21+17+13、25+21+17、25+21、25。
− Y1はCH2を表し;Y2は、CH2、O又はNHを表し;かつX1はCH2を表すか;又は、
− Y1はCOを表し;Y2は、CH2、O又はNHを表し;かつX1はCH2を表すか
;又は、
− Y1はCH2を表し;Y2はCH2を表し;かつX1はCOを表し;
R5は、
− (C1−6)アルキル[特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、1−メチル−プロピル、1,2−ジメチル−プロピル、2,2−ジメチル−プロピル、3,3−ジメチル−ブチル];
− 1個の(C1−3)アルコキシにより置換された(C1−4)アルキル[特に、2−メトキシ−エチル、2−メトキシ−1−メチル−エチル];
− −CO−R10(R10は、(C1−5)アルキル;(C1−5)アルコキシ;(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ヒドロキシ−(C1−3)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ;(C1−3)アルコキシ−(C1−3)アルキル;1個の環酸素原子を任意に含み、1又は2個のフルオロにより任意に置換された(C3−6)シクロアルキル;又は−NR10aR10b(R10a及びR10bは、独立に、水素、(C1−4)アルキル又は(C3−6)シクロアルキルを表すか、又は、R10a及びR10bは、それらが結合する窒素と一緒に5〜7員の飽和環を形成する。)を表す。);[特に、そのような−CO−R10は、メチル−カルボニル、エチル−カルボニル、プロピル−カルボニル、イソプロピル−カルボニル、イソブチル−カルボニル、tert−ブチル−カルボニル、(2,2−ジメチル−プロピル)−カルボニル、ヒドロキシメチル−カルボニル、メトキシメチル−カルボニル、シクロプロピル−カルボニル、シクロブチル−カルボニル、(2−フルオロシクロプロピル)−カルボニル、(シクロヘキシル−メチル)−カルボニル、(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−カルボニル、(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−カルボニル、(テトラヒドロフラン−3−イル)−カルボニル、トリフルオロメチル−カルボニル、(1,1−ジフルオロエチル)−カルボニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチル−カルバモイル、tert−ブチル−カルバモイル、シクロヘキシル−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、(ピロリジン−1−イル)−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、(2,2−ジメチル−プロポキシ)−カルボニル、(2−フルオロ−エトキシ)−カルボニル、(2−メトキシ−エトキシ)−カルボニルである。]
− (C2−4)フルオロアルキル[特に、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3−フルオロプロピル];
− 1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキル[特に、シクロブチル、オキセタン−3−イル、シクロペンチル、テトラヒドロフラン−3−イル];
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、前記(C3−6)シクロアルキル基が1個の環酸素原子を任意に含む、上記(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル[特に、そのような(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルは、シクロプロピル−メチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシル−メチル、1−シクロプロピル−エチルである。];
を表し;
(R1)nは、(C1−4)アルキル(特にメチル)、(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ)、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル)、(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ)及びシアノから独立に選択される1又は2個の任意の置換基(即ち、nは、整数の0、1又は2を表す。)を表し;
L1は、−NH−CH2−*;−O−CH2−*;−CH2−CH2−;及び−CH=CH−から選択される、2員のリンカー基を表し;アステリスクは、基L1がカルボニル基に結合する結合(bond)を示し;
L2は−(C1−3)アルキレン−(特に、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−から選択されるリンカー基、好ましくは−CH
2−)を表し;
Ar1は、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリール(特にピリジニル)を表し;当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、前記置換基は、(C1−4)アルキル(特にメチル);(C1−4)アルコキシ(特にメトキシ);(C1−3)フルオロアルキル(特にトリフルオロメチル);(C1−3)フルオロアルコキシ(特にトリフルオロメトキシ);ハロゲン;又はシアノから独立に選択され;
R4は、
− 1個の(C1−4)アルコキシ、シアノ又はヒドロキシで置換されるか;又は2個の置換基により置換され、前記置換基が、(C1−3)アルコキシ又はヒドロキシから独立に選択される(特に、1個のヒドロキシにより置換されるか;又は2個の置換基により置換され、前記置換基が、独立に、メトキシ又はヒドロキシである)(C2−5)アルキル;[特に、そのような置換(C2−5)アルキルは、2−メトキシ−エチル、2−ヒドロキシ−エチル、2−ヒドロキシ−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピルである。];
− −(C2−4)アルキレン−NR6R7(R6及びR7は、独立に、水素;(C1−4)アルキル;(C2−3)フルオロアルキル;(C3−6)シクロアルキル;又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルを表す。);[特に、そのような−(C2−4)アルキレン−NR6R7は、2−アミノ−エチル、2−メチルアミノ−エチル、2−ジメチルアミノ−エチル、2−ジエチルアミノ−エチル、3−(ジメチルアミノ)−プロピル、2−エチルアミノ−エチル、2−(エチル−メチルアミノ)−エチル、2−(イソプロピルアミノ)−エチル、2−(イソプロピル−メチルアミノ)−エチル、2−(ジイソプロピルアミノ)−エチル、2−(ブチル−メチルアミノ)−エチル、2−(tert−ブチルアミノ)−エチル、2−[(2−フルオロエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[メチル−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[(2−フルオロ−1−メチルエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロプロピル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロプロピルメチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロブチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロペンチル)−メチルアミノ]−エチルである。];
− 1個のヒドロキシにより任意に置換された(C3−6)シクロアルキル;[特に、シクロプロピル又は4−ヒドロキシ−シクロヘキシル];
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、前記シクロアルキル基が1個のヒドロキシにより任意に置換された、上記(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;[特に、シクロプロピル−メチル、(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−メチル];又は
− (C4−7)ヘテロシクリル又は(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキルであって、上記の基において、前記(C4−7)ヘテロシクリルは、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を含み;上記の基において、当該(C4−7)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、前記置換基は、下記より独立に選択される、上記(C4−7)ヘテロシクリル又は(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル:
−− 環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合した1個のオキソ置換基(すなわち、窒素と一緒にアミド基を、又は、環酸素がさらに隣接する場合は、カーバメート基を、又は、第2の環窒素がさらに隣接する場合は、尿素基を形成する。);及び/又は−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した(C1−4)アルキル(特にメチル);又は、
−− 環炭素原子に結合した2個のフッ素置換基;
[特に、そのような(C4−7)ヘテロシクリルは、ピロリジン−3−イル、1−メチル
−ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、テトラヒドロ−ピラン−4−イルであり;そのような(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキルは、2−(ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル、2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル、2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(モルフォリン−4−イル)−エチル、ピロリジン−3−イル−メチル、3−(ピロリジン−1−イル)−プロピル、[1,4]ジオキサン−2−イル−メチル、2−(ピペラジン−1−イル)−エチル、2−(ピペリジン−1−イル)−エチル、2−(アゼパン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチル、2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチルである。];
を表す。
26+7、26+8+7、26+8、26+10+7、26+10+8+7、26+10+8、26+10、26+13+7、26+13+8+7、26+13+8、26+13+10+7、26+13+10+8+7、26+13+10+8、26+13+10、26+13、26+17+7、26+17+8+7、26+17+8、26+17+10+7、26+17+10+8+7、26+17+10+8、26+17+10、26+17+13+7、26+17+13+8+7、26+17+13+8、26+17+13+10+7、26+17+13+10+8+7、26+17+13+10+8、26+17+13+10、26+17+13、26+17、26+19+7、26+19+8+7、26+19+8、26+19+10+7、26+19+10+8+7、26+19+10+8、26+19+10、26+19+13+7、26+19+13+8+7、26+19+13+8、26+19+13+10+7、26+19+13+10+8+7、26+19+13+10+8、26+19+13+10、26+19+13、26+19+17+7、26+19+17+8+7、26+19+17+8、26+19+17+10+7、26+19+17+10+8+7、26+19+17+10+8、26+19+17+10、26+19+17+13+7、26+19+17+13+8+7、26+19+17+13+8、26+19+17+13+10+7、26+19+17+13+10+8+7、26+19+17+13+10+8、26+19+17+13+10、26+19+17+13、26+19+17、26+19、26+21+7、26+21+8+7、26+21+8、26+21+10+7、26+21+10+8+7、26+21+10+8、26+21+10、26+21+13+7、26+21+13+8+7、26+21+13+8、26+21+13+10+7、26+21+13+10+8+7、26+21+13+10+8、26+21+13+10、26+21+13、26+21+17+7、26+21+17+8+7、26+21+17+8、26+21+17+10+7、26+21+17+10+8+7、26+21+17+10+8、26+21+17+10、26+21+17+13+7、26+21+17+13+8+7、26+21+17+13+8、26+21+17+13+10+7、26+21+17+13+10+8+7、26+21+17+13+10+8、26+21+17+13+10、26+21+17+13、26+21+17、26+21、26。
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−プロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−プロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(3−ブロモ−ベンジル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(4−メトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−[2−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−エチル]−2−(4−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(4−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−2−(4−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−N−[2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−2−(4−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(4−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−クロロ−ベンジル)−2−(4−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセタミド;
2−(4−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−モルフォリン−4−イル−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2−(4−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1
,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−アセタミド;
2−(4−アセチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(3−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルオキシ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[3−(2−メトキシ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルオキシ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(3−アセチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルオキシ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(3−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−tert−ブチルアミノ−エチル)−2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−(2−クロロ−ベンジル)−2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ
[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
{2−[[2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−アセチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−エチル}−イソプロピル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル;
2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
{2−[[2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−アセチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル;
2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−tert−ブチルアミノ−エチル)−2−(4−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;及び
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド。
2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−tert−ブチルアミノ−エチル)−2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(1,4−ジエチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−モルフォリン−4−イル−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(1,4−ジエチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
{2−[[2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−アセチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−エチル}−イソプロピル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル;
2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−モルフォリン−4−イル−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(4−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(4−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2−(4−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−tert−ブチルアミノ−エチル)−2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;2−(4−シクロプロピルメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;N−(2−tert−ブチルアミノ−エチル)−2−(4−シクロプロピルメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イ
ルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
{2−[[2−(4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−アセチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−エチル}−イソプロピル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル;
N−(2−tert−ブチルアミノ−エチル)−2−(4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2−(4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イルメチル)−アセタミド;
N−(5−クロロ−1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−アセタミド;(2−{(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−[2−(4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−アセチル]−アミノ}−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル;
2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−tert−ブチルアミノ−エチル)−2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−クロロ−ベンジル)−2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−tert−ブチルアミノ−エチル)−N−(2−クロロ−ベンジル)−2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−tert−ブチルアミノ−エチル)−N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−tert−ブチルアミノ−エチル)−2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;及び
N−(2−tert−ブチルアミノ−エチル)−2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド。
含まれることを意味し;あるいは、可変数が1から4の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の1、2、3又は4であることを意味する。
− 癌(特に、癌種、白血病、腺癌、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、脳転移、多発性骨髄腫、腎明細胞癌、前立腺癌、膵臓腺癌、黒色腫、転移性黒色腫、肝細胞癌、結腸腫瘍、乳癌、非小細胞性肺癌、結直腸癌、脳腫瘍、ユーイング肉腫、リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、成人T細胞白血病、リンパ増殖性疾患及びカポジ肉腫;とりわけ悪性神経膠腫、多形膠芽腫、脳転移、膵臓腺癌、リンパ腫、バーキットリンパ腫及びホジキンリンパ腫);
− 炎症性疾患(特に、慢性鼻炎(chronic rhinusitis)、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化、心筋炎及びサルコイドーシス;特に慢性鼻炎、喘息及びアテローム性動脈硬化);
− 自己免疫異常(特に、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、間質性膀胱炎、セリアック病、自己免疫性脳脊髄炎、脱髄疾患、骨関節炎及びI型糖尿病;とりわけ、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患及び自己免疫性脳脊髄炎);
− 移植拒絶(特に、腎同種移植片拒絶、心同種移植片拒絶及び造血幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病);及び
− 線維症(特に、肝線維症、肝硬変及び特発性肺線維症)。
後ストレス障害等);並びにオピオイド受容体関連疾患である。副態様において、CXCR7受容体又はそのリガンドに関連するそのようなさらなる特定の疾患又は障害は、特に肺高血圧症である。
− 態様1)〜28)のいずれか1つに従う式(I)の化合物;
− 及び1又は2以上の細胞毒性化学療法剤;
とを含む医薬組成物にも関する。
− 薬学的に許容される担体物質及び:
−− 態様1)〜28)のいずれか1つに従う式(I)の化合物を含む医薬組成物と;
− 化学療法及び/又は放射線療法及び/又は標的療法と組み合わせた、癌の(特に悪性神経膠腫、とりわけ多形膠芽腫の)予防又は治療のための前記医薬組成物の使用方法の説明書;
とを含むキットにも関する。
低分子又は抗体等の1又は2以上の抗新生物剤を用いた、癌の予防(補助療法)及び/又は治療を意味する。ある種の標的療法は、癌細胞の成長や拡散に関わるある種の酵素、タンパク質又はその他の分子の作用をブロックする。他のタイプの標的療法は、免疫系が癌細胞を殺すのを助ける(免疫療法);又は癌細胞に毒性物質を直接送達して殺す。
a) アルキル化剤(例えば、メクロレタミン(mechlorethamine)、クロラムブシル(chlorambucil)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、イホスファミド(ifosfamido)、ストレプトゾシン(streptozocin)、カルムスチン(carmustine)、ロムスチン(lomustine)、メルファラン(melphalan)、ブスルファン(busulfan)、ダカルバジン(dacarbazine)、テモゾロミド、チオテパ(thiotepa)又はアルトレタミン(altretamine));
b) プラチナ製剤(例えば、シスプラチン(cisplatin)、カルボプラチン(carboplatin)又はオキサリプラチン(oxaliplatin));
c) 代謝拮抗薬(例えば、5−フルオロウラシル(5−fluorouracil)、カペシタビン(capecitabine)、6−メルカプトプリン(6−mercaptopurine)、メトトレキセート(methotrexate)、ゲムシタビン(gemcitabine)、シタラビン(cytarabine)、フルダラビン(fludarabine)又はペメトレキセド(pemetrexed));
d) 抗腫瘍抗生物質(例えば、ダウノルビシン(daunorubicin)、ドキソルビシン(doxorubicin)、エピルビシン(epirubicin)、イダルビシン(idarubicin)、アクチノマイシン−D(actinomycin−D)、ブレオマイシン(bleomycin)、マイトマイシン−C(mitomycin−C)又はミトキサントロン(mitoxantrone));
e) 有糸分裂阻害物質(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル(docetaxel)、イキサベピロン(ixabepilone)、ビンブラスチン(vinblastine)、ビンクリスチン(vincristine)、ビノレルビン(vinorelbine)、ビンデシン(vindesine)又はエストラムスチン(estramustine));又は
f) トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド(etoposide)、テニポシド(teniposide)、トポテカン(topotecan)、イリノテカン(irinotecan)、ジフロモテカン(diflomotecan)又はエロモテカン(elomotecan))。
ッグ;又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩;とりわけテモゾロミド);及び有糸分裂阻害物質(特に、パクリタキセル、ドセタキセル、イキサベピロン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、エストラムスチン;又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩;とりわけパクリタキセル)である。式(I)の化合物と組み合わせて使用する最も好ましい細胞毒性化学療法剤は、多形膠芽腫の治療に通常用いられるもの、特にテモゾロミドである。放射線療法もまた、同じく好ましい。
いて、該当する投与形態が、2又はそれ以上の活性成分の同じ経路によるほぼ同時投与であることを意味する。同時に投与される場合、当該2又はそれ以上の活性成分は、多剤混合薬として、又は、(例えば、一般に、同じ経路によりほぼ同時に投与されるべき2又はそれ以上の異なる薬学的組成物を使用することにより)それと同等に投与されてもよい。
本発明のさらなる側面は、式(I)の化合物の製造方法である。式(I)の化合物は、市販の又は周知の出発物質から、実験の部に記載された方法により;それに類似する方法により、又は以下に概説した一般的反応シークエンスに従って製造することができ、R1、R4、L1、L2、X、Y1、Y2及びAr1は、式(I)について定義した通りである。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者によるルーティンの最適化手順により決定することができる。本明細書で使用される他の略語は、明示的に定義されるか、又は実験の部において定義される通りである。場合によっては、包括的な基、R1、R4、L1、L2、X、Y1、Y2及びAr1は、下記のスキームに図示した製法に適合しないため、保護基(PG)の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である(例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Wiley−Interscience、1999参照)。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて適切に導入されているものと仮定する。場合によっては、最終生成物をさらに改変してもよく、例えば、置換基を操作することにより新たな最終生成物が得られる。こうした操作は、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を含むが、これらに限定されるものではない。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、その塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。
一般的に、式(I)の化合物は、DCM若しくはDMF又は両者の混合物等の溶媒中、0
℃の温度にて又はRTにて又は高温にて、HATU又は別のカップリング剤を用いて、典型的なアミドカップリング反応において、構造Aの化合物の構造Bのアミンとの反応により得られる。
式(I)の化合物は、一般に、遊離アミン前駆体の誘導体化により得ることもできる。例えば、7員環が式(III)の化合物における通りである式(I)の化合物は、典型的な還元的アミノ化反応の条件において、構造1の遊離アミン前駆体及び構造2のアルデヒドから得ることができる。この特定の場合において、R5はR5a)CH2を表す。例えば、DCM、THF又はMeOH等の溶媒中、NaBH3CN、NaBH(OAc)3又はNaBH4を還元剤として用いて、構造1の化合物を構造2のアルデヒドと反応させる。
− HATU等のカップリング剤の存在下、DCM又はDMF等の溶媒中、0℃又はRTにて、構造3のカルボン酸;又は、
− THF、DCM等の溶媒中、好ましくは0℃にて、基LGがCl等の脱離基を表す構造3’のカルボン酸誘導体;
と反応させることにより得ることができる。
構造4Aの化合物は、MeOH等の溶媒中、NaBH3CNの存在下、化合物4A−7のグリオキシル酸一水和物との反応により製造することができる;あるいは、化合物4A−7とグリオキシル酸の混合物は、MeOH、EtOH、EtOAc等の溶媒中、RTにて、H2の存在下、又は、H−Cube(登録商標)水素発生装置の補助により、Pd/Cで処理することができ、構造4Aを生成する。
より、Pd/Cで処理することができ、構造4Bを生成する。
技術分野において周知の条件に従う保護基の除去により、化合物4Dが得られる。あるいは、化合物4Dは、MeOH等の溶媒中、NaBH3CNの存在下、4D−1をグリオキシル酸一水和物で処理することにより得ることができ;あるいは、化合物4D−1とグリオキシル酸の混合物は、MeOH、EtOH、EtOAc等の溶媒中、RTにて、H2の存在下、又は、H−Cube(登録商標)水素発生装置の補助により、Pd/Cで処理することができ、構造4Dを生成する。
理等の、当該技術分野において周知の条件に従って製造することもできる。化合物4Eは、MeOH等の溶媒中、NaBH3CNの存在下、4E−1をグリオキシル酸一水和物で処理することにより得ることができ;あるいは、化合物4E−1とグリオキシル酸の混合物は、MeOH、EtOH、EtOAc等の溶媒中、RTにて、H2の存在下、又は、H−Cube(登録商標)水素発生装置の補助により、Pd/Cで処理することができ、構造4Dを生成する。
5A−3誘導体が生成する。
I. 化学
温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。別段の記載が無い限り、すべての反応は、窒素雰囲気下、オーヴンで乾燥したガラス製の器具内で行った。すべての化合物は下記の方法で精製した:シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー又は分取用HPLC。本発明に記載した化合物は、以下に記載した条件を用いて、LC−MSデータで特徴を明らかにする(保持時間tRはmin.で示す;質量分析から得られた分子量はg/molで示す。)。本発明の化合物が、配座異性体(conformational isomers)の混合物である場合、特にそれら異性体がLC−MSスペクトルとして表れる場合は、最も量の多い異性体の保持時間を示す。
400 MHz Ultrashield(登録商標) Magnet及びBBO 5mmプローブヘッド又はPAXTI 1mmプローブヘッドを備えたBruker Avance II分光計。化学シフト(δ)は、NMR溶媒の不完全な重水素化から得られるプロトン共鳴に関連して百万分の一(ppm)で報告され、例えばジメチルスルホキシドに関してはδ(H)2.49ppmであり、クロロホルムに関してはδ(H)7.24ppmである。略語s、d、t、q及びmは、一重項、二重項、三重項、四重項、多重項を意味し、brは広域をそれぞれ意味する。結合定数JはHzで報告される。NMRスペクトルが、1mm Microprobe(登録商標)チューブ及びPAXTI 1mmプローブヘッドを用いて測定される場合には、化合物は、非重水素化DMSO中に溶解される。従って、スペクトルは、DMSO及びH2Oのピークを抑制するために二重照射によって測定される。この場合、化合物の代表的なNMRピークのみが選択的に得られる。
方法LC−A:質量分析検出器(MS:Finnigan シングル四重極)を備えたAgilent1100シリーズ。カラム:Zorbax SB−aq(3.5μm、4.6x50mm)。条件:MeCN[溶出液A];水+0.04%TFA[溶出液B]。勾配:1.5minに渡って95%Bから5%Bへ(流速:4.5ml/min.)。検出:UV/Vis+MS。
Gilson LH215を備えたGilson 333/334 HPLCポンプ、Dionex SRD−3200ガス除去器、Dionex ISO−3100Aメイクアップポンプ、Dionex DAD−3000 DAD検出器、シングル四重極質量分析計MS検出器、Thermo Finnigan MSQ Plus、MRA100−000フロースプリッター、Polymer Laboratories PL−ELS1000 ELS検出器。
方法LC−C:カラム:Waters XBridge(10μm、75x30mm)。条件:MeCN[溶出液A];水+0.5%NH4OH(25%aq.)[溶出液B];勾配 表1参照(流速:75mL/min)、開始時の溶出液A(x)の割合は、精製する化合物の極性によって決定する。検出:UV/Vis+MS。
方法LC−D:カラム:Waters Atlantis T3(10μm、75x30mm)。条件:MeCN[溶出液A];水+0.5%HCO2H[溶出液B];勾配 表1参照(流速:75mL/min)、開始時の溶出液A(x)の割合は、精製する化合物の極性によって決定する。検出:UV/Vis+MS。
AcOH 酢酸
aq. 水溶液
Ar アルゴン
BINAP ラセミ体2,2’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
Brettphos(登録商標) 2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル
BSA ウシ血清アルブミン
DABCO 1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DEAD ジエチルアザジカルボキシレート
deion. 脱イオンされた
DIPEA ジイソプロピル−エチルアミン、Huenig塩基、エチル−ジイソプロピルアミン
ジオキサン 1,4−ジオキサン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルフォキシド
eq. 当量
エーテル ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
g グラム
h 時間
HATU 2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩
HBTU N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
HCl 塩化水素
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HV 高真空条件
JosiPhos (R)−1−[(SP)−2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェ
ロセニル]エチルジ−tert−ブチルホスフィン パラジウム(II)ジクロリド
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
MeCN アセトニトリル
MeI ヨウ化メチル
MeOH メタノール
mg ミリグラム
mL ミリリットル
mmol ミリモル
min 分
N 溶液の規定度
MS 質量分析法
NaBH(OAc)3 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NaBH3CN シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaOAc 酢酸ナトリウム
NH3 アンモニア
NMR 核磁気共鳴分光法
OAc アセテート
Pd/C10% 活性炭上パラジウム(10%)
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(PPh3)4 パラジウム テトラキストリフェニルホスフィン
PMB パラ−メトキシベンジル
PPh3 トリフェニルホスフィン
prep. 分取用
rac ラセミ体
RT 室温
s 秒
sat. 飽和
soln. 溶液
T 温度
T3P n−プロピルホスホン酸無水物
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBME tert−ブチルメチルエーテル
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TEA トリエチルアミン
Tf トリフルオロメタン−スルホニル
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA 無水トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
tR 保持時間
XPhos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
前駆体4A1(200mg、0.503mmol)、アミンB1(124mg、0.503mmol)及びHATU(229mg、0.604mmol)を0℃に冷却した5mLのDCM中に溶解したものに、DIPEA(0.129mL、0.754mmol)を添加する。反応混合物をRTにて4h撹拌する。水を添加し、得られた有機相を飽和NaHCO3水溶液及び塩水(brine)で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥し、ろ過
し、減圧下で蒸発させる。粗製残渣をprep.HPLC(方法C)により精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.61min;[M+H]+=507.6;1H−NMR(DMSO−d6)、2種の回転異性体の2:1混合物:
主たる回転異性体のスペクトル δ:7.75(d、J=7.8Hz、1H)、7.62(t、J=7.8Hz、1H)、7.48(t、J=7.7Hz、1H)、7.33(d、J=7.7Hz、1H)、6.84(t、J=7.8Hz、1H)、6.58(d、J=7.7Hz、1H)、6.44(d、J=7.4Hz、1H)、5.37(m、1H)、4.79(s、2H)、4.18(d、J=4.6Hz、2H)、3.91−3.97(m、2H)、3.55−3.63(m、1H)、3.45−3.51(m、1H)、2.96−3.03(m、2H)、2.40−2.45(m、2H)、2.06−2.22(m、10H)、1.70−1.79(m、1H)、0.80−0.89(m、6H)。
2−(4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
実施例69(90mg、0.15mmol)を3mLのDCM中に溶解したものに、TFA(69.8.4μL、0.911mmol)をRTにて添加する。混合物をRTにて2h撹拌する。揮発物を蒸発させた後、粗製物をprep.HPLC(方法C)により精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−B:tR=0.46min;[M+H]+=493.3。
2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
工程1) {2−[[2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−アセチル]−(2−トリフ
ルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−エチル}−イソプロピル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
前駆体4A5をアミンB21と縮合することにより、実施例1と同様にして、{2−[[2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−アセチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−エチル}−イソプロピル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを黄色のフォームとして得る。LC−A:tR=0.87min;[M+H]+=619.31。
2−(4−アセチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
a) N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−((4−(4−メトキシベンジル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,4]−オキサゼピン−9−イル)アミノ)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アセタミド:(4−(4−メトキシベンジル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イル)グリシン 前駆体4A4(430mg、0.879mmol)、N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N’,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン アミンB1(217mg、0.879mmol)及びHATU(401mg、1.05mmol)を0℃に冷却した8mLのDCM中に溶解したものに、DIPEA(0.226mL、1.32mmol)を添加する。反応混合物をRTにて2h撹拌する。水を添加し、回収した有機相を飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製残渣を、DCM/MeOH系(1:0から4:1への勾配)を溶出液として用いた、24gのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を暗黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.63min;[M+H]+=571.2;
b) N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−((2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イル)アミノ)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アセタミド:N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−((4−(4−メトキシベンジル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,4]−オキサゼピン−9−イル)アミノ)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アセタミド(143mg、0.15mmol、1eq)及びAcOH(0.3mL)を3mLのMeOH(3mL)中に溶解した脱気溶液に、RTにて、活性炭上のパラジウム10wt.%(16mg、0.015mmol)を添加し、よく撹拌した懸濁液を大気圧のH2下に一晩置く。混合物をセライト上でろ過し、MeOHで3回洗浄する。溶媒を減圧下で除去する。粗製残渣をprep.HPLC(方法C)により精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.54min;[M+H]+=451.1。
ピン−9−イル)アミノ)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アセタミド(7mg、0.016mmol)を0.5mLのDMF中に溶解したものに、無水酢酸(0.0022mL、0.023mmol)、次いでDIPEA(0.0054mL、0.031mmol)及びDMAP(1mg、0.0078mmol)を添加する。反応混合物をRTにて一晩撹拌する。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出する。得られた有機相を飽和NH4Cl水溶液及び塩水で洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製残渣をprep.HPLC(方法C)により精製して、表題化合物を無色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.68min;[M+H]+=493.1。
(4−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イル)グリシン
a) 2−((イソブチルアミノ)メチル)−6−ニトロフェノール(前駆体4A1−2):2−ヒドロキシ−3−ニトロベンゾアルデヒド(2600mg、15.6mmol)を60mLのMeOH中に溶解したものに、Ar下、RTにて、イソブチルアミン(1.55mL、15.6mmol)を添加する。得られた混合物をRTにて30min撹拌する。この時、反応混合物を5℃に冷却し、NaBH4(677mg、17.9mmol)を少しずつ添加する。添加終了後に、反応混合物を0℃にて90分間撹拌する。水(60ml)を添加し、MeOHの一部を減圧下で溜去する。得られた水相をEtOAcで抽出し;有機層を合わせたものをMg2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を次の工程に適した純度の粗製の黄色の固体として得る。LC−A:tR=0.54min;[M+H]+=225;1H−NMR(400MHz、CDCl3) δ:8.04(dd、J1=1.7Hz、J2=8.6Hz、1H)、7.28(m、1H)、6.50(t、J=7.9Hz、1H)、4.18(s、2H)、2.70(d、J=6.8Hz、2H)、1.90(m、1H)、0.93(d、J=6.7Hz、6H)。
前駆体4A1−2(2.880g、10.3mmol)を75mLのDCM中に溶解したものに、RTにて、0.89mLの70wt.%グリコール酸水溶液(10.3mmol)及びDIPEA(2.64mL、15.4mmol)、次いでHBTU(4.29mg、11.3mmol)を添加する。反応混合物をRTにて一晩撹拌する。いくらかの出発物質が残っているので、0.45mLのグリコール酸溶液(5.14mmol)、1.32mlのDIPEA(7.71mmol)及び、最後にHBTU(2.34g、6.16mmol)を添加し、混合物をRTにて2h撹拌して、反応を完了させた。水を添加し、反応混合物をDCM/NaHCO3で抽出し;有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を更に精製せずとも次の工程に用いることのできるかなりの純度で得た。LC−A:tR=0.77min;[M+H]+=283.3。
:tR=0.79min;[M+H+MeCN]+=306.0;1H−NMR(500MHz、CDCl3) δ:7.84(dd、J1=1.5Hz、J2=8.2Hz、1H)、7.48(m、1H)、7.22(m、1H)、4.89(s、2H)、4.55(s、2H)、3.40(d、J=7.5Hz、2H)、2.03(m、1H)、0.92(d、J=6.7Hz、6H)。
OAc/(MeOH+1%TEA)系(1:0から4:1への勾配)を溶出液として用いた、40gのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物をオレンジ色の固体として得る。LC−A:tR=0.51min;[M+H]+=279.4。
a) N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−N−エチル−2−フルオロ−3−ニトロベンズアミド
(前駆体4A2−9):2−フルオロ−3−ニトロ安息香酸(520mg、2.81mmol)を塩化チオニル(6mL、82.3mmol)に溶解したものを2h還流する。混合物をRTに冷却し、完全に(extensively)減圧下で蒸発させる。残渣を1mLの無水DCMに再溶解し、2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−N−エチルエタン−1−アミン(571mg、2.81mmol)を10%NaOH(3mL)及びDCM(2mL)に溶解したものに、0℃にて、ゆっくりと添加する。混合物をRTに戻し、RTにて3h撹拌する。混合物をDCM/H2Oで抽出し、有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を黄色のオイルとして得、これをさらに精製することなく次の工程で使用する。LC−A:tR=1.00min;[M+H]+=371.2。
前駆体4A2−9(900mg、2.43mmol)を5mLの無水THF中に溶解したものに、0℃にて、TBAFをTHF中に溶解した(1M)溶液(3.04mL、3.04mmol)、3.04mLを添加する。反応混合物をRTに戻し、RTにて20h撹拌する。水(5mL)を混合物に添加し、THFの一部を減圧下で溜去する。得られた水相をEtOAcで抽出する。有機層を合わせたものををNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、完全に(extensively)減圧下で蒸発させる。粗製残渣を、ヘプタン/EtOAc系(3:2から2:3への勾配)を溶出液として用いた、24gのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.68min;[M+H]+=237.2;1H−NMR(400MHz、CDCl3) δ:8.01(dd、J1=1.6Hz、J2=7.8Hz、1H)、7.90(dd、J1=1.5Hz、J2=8.0Hz)、7.30(t、J=7.9Hz、1H)、4.59(t、J=5.2Hz、2H)、3.71(q、J=7.1Hz、2H)、3.58(t、J=5.2Hz、2H)、1.30(t、J=7.1Hz)。
前駆体4A2−10(440mg、1.86mmol)を6.5mLのTHF中に溶解したものに、RTにて、BH3.THF錯体をTHFに溶解した(1M)溶液(7.45mL、7.45mmol)、7.45mLを添加する。反応混合物を一晩還流する。混合物を0℃に冷却し、MeOH(18mL)及び水酸化ナトリウム(1.67g、41mmol)を添加し、混合物をRTにて24h激しく撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc/H2Oで抽出する。有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を次の化学工程に用いることのできる純度の黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.42min;[M+H]+=223.1。
.08mmol)を、Ar下、0℃にて添加する。混合物をRTにて2h撹拌し、次いで、4−エチル−9−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン(715mg、3.03mmol)を5mLのTHFに溶解したものをRTにて滴下する。得られた混合物をRTにて一晩撹拌する。水(20mL)を0℃にて注意深く添加する。塩をろ過により除き、DCM(100mL)を添加する。混合物を15min撹拌し、有機相を分離し、水相をDCMで2回抽出する(2x40mL)。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、表題化合物を次の化学工程に用いることのできる純度の黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.44min;[M+H]+=223.1。
これらの変換は、前駆体4A1−6の代わりに前駆体4A2−6を出発物質として、前駆体4A1について記載した方法に従って達成され、表題化合物を茶色がかったオイルとして得る。LC−A:tR=0.42min;[M+H]+=251.2。中間体の分析の詳細は、表2に記載されている。
a) 4−シクロプロピルメチル−9−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン 4A5−6を、4−シクロプロピルメチル−9−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン 4A5−10から、ボラン THF錯体で処理することにより、上記の前駆体4A2、工程c2)の製造と同様にして得る;LC−A:tR=0.51min;[M+H]+=249.24。
1,4]オキサゼピン−9−イルアミン 4A5−7を、4−シクロプロピルメチル−9−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン 4A5−6から、Pd/C10%で処理することにより、上記の前駆体4A1、工程e)の製造と同様にして得る;LC−A:tR=0.35min;[M+H]+=219.28。
4A5−7から、グリオキシル酸一水和物及びPd/C10%で処理することにより、上記の前駆体4A1、工程f)の製造と同様に得る。LC−A:tR=0.48min;[M+H]+=277.24。
2−(4−シクロプロピルメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
a) 2−[(シクロプロピルメチル−アミノ)−メチル]−6−ニトロ−フェノール(前駆体4A5−2)を、2−ヒドロキシ−3−ニトロベンゾアルデヒド及びシクロプロピルメタンアミンを用いて、前駆体4A1−2の製造について上記した反応a)に従って得る。LC−A:tR=0.50min;[M+H]+=223.24。
前駆体4E1をアミンB24と縮合することにより、実施例1と同様にして、2−(4−シクロプロピルメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミドを得る。LC−B:tR=0.72min;[M+H]+=546.3。
前駆体4E1をアミンB16と縮合することにより、実施例1と同様にして、N−(2−tert−ブチルアミノ−エチル)−2−(4−シクロプロピルメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミドを得る。LC−B:tR=0.80min;[M+H]+=547.3。
前駆体4E1をアミンB1と縮合することにより、実施例1と同様にして、2−(4−シクロプロピルメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミドを得る。LC−B:tR=0.76min;[M+H]+=519.3。
2−(4−シクロプロピルメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
工程1) {2−[[2−(4−シクロプロピルメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−アセチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−エチル}−イソプロピル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
前駆体4E1をアミンB21と縮合することにより、実施例1と同様にして、{2−[[2−(4−シクロプロピルメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−アセチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−エチル}−イソプロピル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを明黄色の固体として得る。LC−A:tR=1.06min;[M+H]+=633.28。
N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−((4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イル)アミノ)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アセタミド
a) N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−((4−エチル−1−(4−メトキシベンジル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピ
ン−9−イル)アミノ)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アセタミド:
(4−エチル−1−(4−メトキシベンジル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イル)グリシン 前駆体4B1(135mg、0.347mmol)及びN−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N’,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン アミンB1(85.5mg、0.347mmol)を3mLのDCM中に溶解したものに、RTにて、HATU(158mg、0.417mmol)及びDIPEA(0.0891mL、0.521mmol)を添加する。反応混合物をRTにて4h撹拌する。水を添加し、得られた有機相を飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を黄色のオイルとして得る。粗製物を、さらに精製することなく、次の工程で直接使用する。LC−A:tR=0.66min;[M+H]+=598.1。
N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−2−((4−エチル−1−(4−メトキシベンジル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イル)アミノ)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アセタミド(320mg、0.268mmol)を4mLのTFAに溶解し、50℃にて1h撹拌する。混合物を0−5℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液で注意深くクエンチする。得られた水相をDCMで抽出する。有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製残渣をprep.HPLC(方法C)により精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.56min;[M+H]+=478.1;1H−NMR(400MHz、CDCl3)、2種の回転異性体の55:45混合物:
主たる回転異性体のスペクトル δ:7.74(d、J=7.8Hz、1H)、7.52(t、J=8.1Hz、1H)、7.43(t、J=7.9Hz、1H)、7.30(d、J=8.0Hz、1H)、6.75(t、J=7.5Hz、1H)、6.66(d、J=7.7Hz、1H)、6.46(d、J=7.6Hz、1H)、4.82(s、2H)、4.62(t、J=4.7Hz、1H)、3.82(s、2H)、3.79(d、J=4.8Hz、2H)、3.60(t、J=6.6Hz、2H)、3.13(m、2H)、2.98(m、2H)、2.53(q、J=7.3Hz、2H)、2.45(t、J=6.9Hz、2H)、2.26(s、6H)、1.11(t、J=7.3Hz、3H)。
(4−エチル−1−(4−メトキシベンジル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イル)グリシン
a) tert−ブチル (4−メトキシベンジル)(2−オキソエチル)カーバメート(前駆体4B−2):Dess−Martinペルヨージナン(1.36g、3.19mmol)を20mLの無水DCMに懸濁したものに、tert−ブチル(2−ヒドロキシエチル)(4−メトキシベンジル)カーバメート(749mg、2.66mmol)をDCM(15mL)に溶解したものを添加する。反応混合物をRTにて150分間撹拌する
。チオ硫酸ナトリウム(1M aq)(26.6mL、26.6mmol)を添加し、2相系を10分間激しく撹拌する。有機相を集め、水相をDCMでさらに抽出する。有機層を合わせたものをMg2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製残渣を、ヘプタン/EtOAc系(9:1から1:1への勾配)を溶出液として用いた、40gのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を澄んだ黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.86min;[M+H]+=280.1&[M+H+MeCN−tBu]+=265.2。
前駆体4B−2(565mg、1.42mmol)を20mLのMeOH中に溶解したものに、RTにて、エチルアミンをMeOHに溶解した(2.0M)溶液(1.42mL、2.83mmol)1.42mLを添加する。反応混合物を4h還流し、次いで0℃に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム(107mg、2.83mmol)を少しずつ添加し、次いで、混合物をゆっくりとRTに戻し、RTにて90min撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCM/H2Oで抽出する。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を次の工程に用いることのできる純度の黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.65min;[M+H]+=309.4;1H−NMR(400MHz、CDCl3) δ:7.19(d、J=8.4Hz、2H)、6.87(d、J=8.4Hz、2H)、4.41(s、2H)、3.82(s、3H)、3.31(m、2H)、2.73(m、2H)、2.62(q、J=7.2Hz、2H)、1.49(m、9H)、1.08(t、J=7.1Hz、3H)。
2−フルオロ−3−ニトロ安息香酸(285mg、1.54mmol)を塩化チオニル(3.29mL、45.1mmol)に溶解したものを2h還流する。混合物をRTに冷却し、完全に(extensively)減圧下で蒸発させる。残渣を0.6mLの無水DCMに再溶解し、得られた溶液を、前駆体4B−4(540mg、1.54mmol)を10%NaOH(1.6mL)及びDCM(1mL)に溶解したものに、0℃にて、ゆっくりと添加する。混合物をRTに戻し、RTにて2h撹拌する。混合物をDCM/H2Oで抽出し、有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を黄色のオイルとして得、これをさらに精製することなく次の工程で使用する。LC−A:tR=0.96min;[M+H]+=476.3。
前駆体4B1−5(843mg、1.56mmol)を、25mLの1,4−ジオキサン中に溶解したものに、ジオキサン中の(4.0M)HCl溶液(10.1mL、40.4mmol)、10.1mLを、RTにて添加する。反応混合物を完結するまでRTにて40h撹拌する。混合物を完全に(extensively)減圧下で蒸発させる。残渣を25mLのDMFに再溶解し、DIPEA(0.54mL、3.12mmol)をRTにて添加する。次いで、反応混合物をRTにて一晩撹拌する。混合物をEtOAc/NH4Cl satで抽出する。有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得る。粗製物を、さらに精製することなく、次の工程で直接使用する。LC−A:tR=0.88min;[M+H]+=356.2;1H−NMR(400MHz、CDCl3) δ:7.92(dd、J1=1.6Hz、J2=7.6Hz、1H)、7.86(dd、J1=1.5Hz、J2=8.1Hz、1H)、7.21(t、J=7.8Hz、1H)、7.15(d、J=8
.6Hz、2H)、6.84(d、J=8.6Hz、2H)、3.94(s、2H)、3.80(s、3H)、3.58(q、J=7.2Hz、2H)、3.48(t、J=5.5Hz、2H)、3.29(t、J=5.6Hz、2H)、1.12(t、J=7.2Hz、3H)。
前駆体4B1−6(616mg、1.39mmol)を5mLのTHF中に溶解したものに、RTにて、BH3.THF錯体をTHF中に溶解した(1M)溶液(5.55mL、5.55mmol)、5.55mLを添加する。反応混合物を64h還流する。いくらかの脱保護出発物質、4−エチル−9−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピンが混入した所望の化合物を得る。混合物を0℃に冷却し、MeOH(15mL)及び水酸化ナトリウム(1.25g、31mmol)を添加し、混合物をRTにて24h激しく撹拌する。混合物を濃縮し、残渣をEtOAc/H2Oで抽出する。有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を粗製の黄色のオイルとして得る。この粗製物を次の工程で直接使用する。LC−A:tR=0.68min;[M+H]+=342.2。
2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−酢酸 前駆体4F1(55mg、0.16mmol)及びN−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N’,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン アミンB1(40mg、0.16mmol)を3mLのDCM中に溶解したものに、RTにて、HATU(75mg、0.2mmol)及びDIPEA(0.056mL、0.33mmol)を添加する。反応混合物をRTにて4h撹拌する。水を添加し、得られた有機相を飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、次いで、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、粗製物をprep.HPLC(方法C)により精製して、表題化合物をベージュ色のフォームとして得る。LC−B:tR=0.74min;[M+H]+=532.3。
(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−酢酸
a) [2−(シクロプロピルメチル−アミノ)−エチル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(前駆体4B2−4):
シクロプロパンカルボキサルデヒド(3.43mL、45.9mmol)を、N−Boc−N−メチルエチレンジアミン(8.21mL、44.5mmol)をMeOH(100mL)に溶解したものに添加する。反応混合物をRTにて1h撹拌し、次いで、0℃に冷却する。次いで、NaBH4(1911mg、50.5mmol、1.1eq)を5回に分けて添加し、反応液をrtにて4h撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCM/H2Oで抽出する。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を次の工程に用いることのできる純度の黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.53min;[M+H]+=229.25。
2−フルオロ−3−ニトロ安息香酸(1g、5.4mmol)を塩化チオニル(10mL、137mmol)に溶解したものを5h還流する。混合物をRTに冷却し、完全に(extensively)減圧下で蒸発させる。残渣を5mLの無水DCMに再溶解し、DIPEA(1.4mL、8.1mmol)及び前駆体4B2−4(1.393g、3.78mmol)で、0℃にて、ゆっくりと連続的に処理する。混合物をRTに戻し、RTにて1h撹拌する。混合物をDCM/H2Oで抽出し、有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製残渣を、ヘプタン/EtOAc系(1:0から1:4への勾配)を溶出液として用いた、80gのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.90min;[M+H]+=396.13。
前駆体4B2−5(1.28g、2.78mmol)を5mLのDCM中に溶解したものに、RTにて、1.28mLのTFA(16.7mmol)を添加する。反応混合物を、完結するまでRTにて6h撹拌する。混合物を減圧下で蒸発させる。残渣を15mLのAcOEtに再溶解し、1M NaOH水溶液を、溶液のpHが14になるまで添加する。混合物を10min強く撹拌する。この間に環化が起こる。反応混合物を15mLのEtOAcで3回抽出し、有機層を合わせたものを、15mLの0.1N HClで3回、1
5mLの塩水で1回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物をオレンジ色のオイルとして得る。粗製物を、さらに精製することなく、次の工程で直接使用する。LC−A:tR=0.82min;[M+H]+=276.18。
前駆体4B2−6(792mg、2.82mmol)を10mLのアセトン中に溶解したものに、RTにて、4.4mLの飽和塩化アンモニウム溶液(2.2mmol)を添加する。反応混合物を0℃に冷却し、次いで亜鉛末(1933mg、29.6mmol)を少しずつ添加する。反応混合物をRTまで温め、懸濁液をRTにて24h激しく撹拌する。EtOAc(10ml)、次いでNa2SO4(3g)を添加する。懸濁液を15min撹拌し、次いでセライトのパッドを通してろ過し、EtOAc、次いでEtOAc/MeOH(9:1)で洗浄する。有機相を合わせたものを減圧下で蒸発させて、次の工程に用いることのできる程度の純度の粗生成物を得る。LC−A:tR=0.51min;[M+H]+=246.21。
前駆体4F1−1(286mg、1.17mmol)を3mLのMeCN中に溶解したものに、ブロモ酢酸ベンジル(267mg、1.17mmol)を添加する。反応混合物をRTにて24h撹拌する。ブロモ酢酸ベンジル(53mg、0.23mmol)を再び添加し、混合物を72h撹拌する。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を20mLのDCM中に取り、20mLのNaOHで洗浄する。水相を20mLのDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製物をprep.HPLC(方法C)により精製して、表題化合物をオレンジ色のガムとして得る。LC−A:tR=0.92min;[M+H]+=394.19。
Pd/C10%(44.6mg、0.42mmol、50%含水)をMeOH(5mL)に懸濁したものに、前駆体4F1−2(330mg、0.84mmol)を5mLのMeOHに溶解したものを添加する。反応混合物を脱気し、大気圧のH2下に置き、RTにて4h反応させる。混合物をArでパージし、セライト(登録商標)上でろ過し、MeOHで3回洗浄する。溶媒を減圧下で除き、表題化合物を次の工程に用いることのできる純度のオレンジ色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.66min;[M+H]+=304.19。
N−(2−tert−ブチルアミノ−エチル)−2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド前駆体4F1をN−tert−ブチル−N’−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−エタン−1,2−ジアミン(アミンB16)と縮合することにより、実施例1と同様にして、N−(2−tert−ブチルアミノ−エチル)−2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミドを得る。LC−B:tR=0.79min;[M+H]+=560.3。
2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド
前駆体4F1をN,N−ジメチル−N’−(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−エタン−1,2−ジアミン(アミンB20)と縮合することにより、実施例1と同様にして、2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミドを得る。LC−B:tR=0.61min;[M+H]+=479.3。
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド
前駆体4F1をN’−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−N,N−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン(アミンB2)と縮合することにより、実施例1と同様にして、N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミドを得る。LC−B:tR=0.64min;[M+H]+=499.3。
2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
工程1) {2−[[2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4] ジアゼピン−9−イルアミノ)−アセチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−エチル}−イソプロピル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
前駆体4F1をアミンB21と縮合することにより、実施例1と同様にして、{2−[[2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−アセチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−エチル}−イソプロピル−カルバミン酸
tert−ブチルエステルを黄色の固体として得る。LC−A:tR=1.06min;[M+H]+=646.33。
2−(1,4−ジエチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−モルフォリン−4−イル−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド
前駆体4F2を(2−モルフォリン−4−イル−エチル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(アミンB27)と縮合することにより、実施例1
と同様にして、2−(1,4−ジエチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−モルフォリン−4−イル−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミドを得る。LC−B:tR=0.65min;[M+H]+=563.3。
(1,4−ジエチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−酢酸 アセテート ナトリウム塩
a) 1,4−ジエチル−9−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(前駆体4B3−6)
メチル 2−フルオロ−3−ニトロベンゾエート(6g、28.6mmol)をn−ブタノール(25mL)中に溶解したものに、Na2CO3(3034mg、28.6mmol)及びN,N’−ジエチルエチレンジアミン(4.32mL、28.6mmol)を添加する。反応液を80℃にて18h加熱する。反応混合物を冷却し、水(100mL)で希釈する。得られた混合物をEtOAcで抽出し(3x150mL)、MgSO4上で乾燥し、濃縮する。粗生成物を、ヘプタン/EtOAc(9:1から0:10への勾配)を溶出液として用いた、80gのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.79min;[M+H]+=264.25。
前駆体4B3−6から、Zn及び塩化アンモニウムで処理することにより、前駆体4F1−1への反応d)と同様にして、9−アミノ−1,4−ジエチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンを得る。LC−A:tR=0.46min;[M+H]+=234.27。
ブロモ酢酸メチルで処理することにより、前駆体4F1−2への反応e)と同様にして、前駆体4F1−1から、(1,4−ジエチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−酢酸 メチルエステルを得る。LC−A:tR=0.74min;[M+H]+=306.11。
前駆体4F2−2から、水/THF中の水酸化ナトリウムで処理することにより、前駆体4F1への反応f)と同様にして、表題化合物を得る。LC−A:tR=0.62min;[M+H]+=292.25。
2−(1,4−ジエチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド
前駆体4F2を(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(アミンB24)と縮合することにより、実施例1と同様にして、表題化合物を得る。LC−B:tR=0.66min;[M+H]+=547.3。
2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
前駆体4B2をN,N−ジメチル−N’−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−エタン−1,2−ジアミン(アミンB1)と縮合することにより、実施例1と同様にして、表題化合物を黄色のガムとして得る。LC−B:tR=0.51min;[M+H]+=518.3。
(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−酢酸
a) 4−シクロプロピルメチル−1−メチル−9−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン(前駆体4B2−7):前駆体4B2−6をボラン THF錯体で処理することにより、上記の前駆体4B1−7の合成と同様にして、表題化合物を得る。LC−A:tR=0.57min;[M+H]+=262.26。
{2−[[2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−アセチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−エチル}−イソプロピル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
前駆体4B2をイソプロピル−[2−(2−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(アミンB21)と縮合することにより、実施例1と同様にして、表題化合物を黄色のガムとして得る。LC−B:tR=1.01min;[M+H]+=632.4。
2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド
前駆体4B2を(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(アミンB24)と縮合することにより、実施例1と同様にして、表題化合物を黄色のガムとして得る。LC−B:tR=0.46min;[M+H]+=545.3。
2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
実施例50をDCM中TFAで処理することにより、実施例71と同様にして、表題化合物を黄色がかったオイルとして得る。LC−B:tR=0.53min;[M+H]+=532.3。
2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−モルフォリン−4−イル−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド
前駆体4B2を(2−モルフォリン−4−イル−エチル)−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミン(アミンB27)と縮合することにより、実施例1と同様にして、表題化合物を黄色のガムとして得る。LC−B:tR=0.46min;[M+H]+=560.3。
2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
工程1) N−シクロプロピルメチル−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−ニトロ−ベンズアミド(前駆体5A1−7)
2−ブロモ−6−フルオロ安息香酸(1000mg、5.4mmol)と塩化チオニル(5.92mL、15.11eq)の混合物を2h還流する。混合物をRTに冷却し、次いで濃縮する。残渣をトルエンに溶解し、再び濃縮して、残った過剰の塩化チオニルを除く。残渣を10mLのTHFに溶解し、得られた溶液を0℃に冷却し、次いで、2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]エタン−1−オール(622mg、1eq)及びTEA(1.13mL、1.5eq)を10mLのTHFに溶解した溶液を添加する。次いで、混合物をRTに温め、この温度にて72hさらに撹拌する。次いで、混合物を水中に注ぎ、得られた水相をEtOAcで2回抽出する。有機層を合わせたものをNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、副題化合物を明灰色のオイルとして得る。この化合物は回転異性体の混合物であり、これはLC−MSにより分離可能だが、自然にゆっくりと平衡に達する。LC−A:tR=0.63及び0.65min;[M+H]+=283.3。
氷浴中で0℃にて撹拌した100mLのTHF中に前駆体5A1−7(1200mg、4.25mmol)を溶解したものに、NaH(187mg、1.1eq)を少しずつ添加する。明茶色の懸濁液をRTにて2h撹拌する。次いで、NaH(200mg、1.2eq)をさらに添加し、撹拌をRTにて一晩続ける。茶色の溶液を水中に注ぎ、得られた水溶液をEtOAcで2回抽出する。有機層を合わせたものを飽和NaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Biotage、SNAP50g、勾配 Hept/EtOAc 100:0から60:40へ)の後、副題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.75min;[M+H]+=263.2;1H NMR(400MHz、d6−DMSO) δ:7.73(m、1H)、7.65(t、J=8.1Hz、1H
)、7.41(dd、J1=0.9Hz、J2=8.1Hz、1H)、4.40(t、J=5.4Hz、2H)、3.73(t、J=5.4Hz、2H)、3.43(d、J=7.0Hz、2H)、1.09(m、1H)、0.52(m、2H)、0.32(m、2H)。
RTにて撹拌した10mLのTHF中に前駆体5A1−8(291mg、0.821mmol)を溶解したものに、BH3.THF錯体をTHF中に溶解した1M溶液(3.92mL、4.7eq)を添加する。混合物を一晩還流し、次いで、BH3.THF錯体をTHF中に溶解した1M溶液(1mL、1.2eq)を添加し、還流を8h続け、次いで、BH3.THF錯体をTHF中に溶解した1M溶液(2mL、2.4eq)を再び添加し、得られた混合物を一晩還流する。次いで、混合物を0℃に冷却し、10mLのMeOHと固体NaOH(996mg、22eq)を添加し、混合物をRTにて4h撹拌する。次いで、MeOHを減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcに溶解する。水を添加した後、得られた水相をEtOAcで2回抽出する。有機相を合わせたものを水及び塩水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥する。減圧下で溶媒をろ過し、蒸発させ、次いで、粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Biotage、SNAP25g、勾配 Hept/EtOAc 95:5から50:50へ)で精製することにより、副題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.49min;[M+H]+=249.2;1H NMR(400MHz、DMSO) δ:7.54(dd、J1=1.0Hz、J2=8.0Hz、1H)、7.40(t、J=8.1Hz、1H)、7.29(dd、J1=1.0Hz、J2=8.0Hz、1H)、4.14(m、2H)、3.89(s、2H)、3.07(m、2H)、2.39(d、J=6.5Hz、2H)、0.81(m、1H)、0.44(m、2H)、0.04(m、2H)。
RTにて撹拌した10mLのアセトン中に前駆体5A1−9(165mg、0.545mmol)を溶解したものに、2mLの飽和NH4Cl水溶液及びZn末(558mg、15.6eq)を添加する。反応混合物をRTにて2h撹拌する。次いで、EtOAcを添加し、得られた有機相をNa2SO4上で乾燥する。セライトを通してろ過し、フィルターケークをEtOAcでリンスした後、混合物を真空濃縮し、高真空下で乾燥して、副題化合物を黄色のオイルとして得、これをそのまま次の工程で使用する。LC−A:tR=0.45min;[M+H]+=219.3。
前駆体5A1−10(115mg、0.5mmol)を3mLのMeOH中に溶解したものに、順次、50%グリオキシル酸水溶液(0.0755mL、1.1eq)及びTEA(0.0766mL、1.1eq)を添加する。反応混合物を20min撹拌し、次いで、NaBH3CN(34.6mg、1.1eq)を添加し、得られた混合物を1h撹拌する。次いで、混合物を水(pH6−7)中に注ぎ、得られた水相をDCMで2回抽出する。有機物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過する。溶媒を減圧下で蒸発させることにより、水相に溶解した少量の粗生成物を得る。次いで、水相を減圧下で蒸発させ、得られた粗製の固形物をMeOH/DCMに懸濁する。ろ過し、高真空下で乾燥することにより、副題化合物を白色の固体として得る。LC−A:tR=0.50min;[M+H]+=277.3。
14mmol)を溶解したものに、アミンB1(42.2mg、1.1eq)、HATU(63.9mg、1.2eq)及びDIPEA(48μL、2eq)を添加する。黄色の懸濁液をrtにて1h撹拌する。有機相を飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥し、次いでろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗製物をprep.HPLC(方法C)により精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.61min;[M+H]+=505.2。
2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
工程a):tert−ブチル (2−(2−((4−(シクロプロピルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イル)アミノ)−N−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)アセタミド)エチル)(イソプロピル)カーバメート
実施例22の合成に対して記載したように、前駆体5A1−11をアミンB21と反応させて、分取用HPLCによる精製の後、副題化合物を白色の固体として得る。LC−A:tR=1.23min;[M+H]+=633.2。
2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド
を、実施例89について上記したように得る。第1工程において、アミンB21の代わりにアミンB28を用いて、tert−ブチル (2−(2−((4−(シクロプロピルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イル)アミノ)−N−((3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)アセタミド)エチル)(イソプロピル)カーバメートを黄色のオイルとして得(LC−A:tR=1.01min;[M+H]+=620.2)、次いで、第2工程において、表題化合物を黄色のオイルとして得る(LC−B:tR=0.44min;[M+H]+=520.3)。
2−(3−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルオキシ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
工程1):2,2,2−トリフルオロ−1−(6−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−エタノン
6−メトキシ−2,3,4,5−1H−ベンゾアゼピン(1g、5.64mmol)を10mLのDCMに溶解する。溶液を0℃に冷却し、次いで、TEA(2.36mL、3eq)及びTFAA(0.877mL、1.1eq)を添加する。反応混合物を0℃にて3h撹拌し、次いで、rtに温める。混合物を水、次いで塩水で洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、次いで高真空下で乾燥し、副題化合物を黄色のオイルとして得、これをそのまま次の工程で使用する。LC−A:tR=0.89min;[M+H]+=nd;1H−NMR(400MHz、d6−DMSO) δ:7.14(td、J1=1.8Hz、J2=8.1Hz、1H)、6.90(d、J=8.3Hz、1H)、6.80(t、J=6.6Hz、1H)、3.78(m、3H)、3.67(m、4H)、3.01(m、4H)。
BBr3をDCMに溶解した、0℃に冷却した1M溶液(9.25mL、9.25mol、1.6eq)に、氷水浴中で0℃から10℃の間の温度に保ちながら、工程1)の2,
2,2−トリフルオロ−1−(6−メトキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル)−エタノン(1.58g、5.78mol)を5mLのDCMに溶解したものを滴下する。次いで、茶色の溶液をRTまで温め、この温度にて2h30さらに撹拌する。粗製物を氷水中に注ぎ、次いで、得られた水相をEtOAcで3回抽出する。有機層を飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥する。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、副題化合物を黄色の固体として得、これをそのまま次の工程で使用する。LC−A:tR=0.78min;[M+H]+=nd。
RTにて撹拌した8mLのアセトン中に前駆体3A1−1(700mg、2.7mmol)を溶解したものに、K2CO3(560mg、1.5eq)及びブロモ酢酸メチル(0.256mL、1eq)を添加する。反応液を80℃にて5h30撹拌する。形成した白色の固体をろ過した後、ろ液を減圧下で蒸発させ、HVで乾燥し、所望の粗製副題化合物を黄色のオイルとして得、これをそのまま次の工程で使用する。LC−A:tR=0.87min;[M+H]+=332.2;1H NMR(400MHz、d6−DMSO)
δ:7.10(td、J1=2.9Hz、J2=7.9Hz、1H)、6.83(m、2H)、4.80(m、2H)、3.69(m、7H)、3.10(m、2H)、2.99(m、2H)。
RTにて撹拌した10mLのMeOH中に前駆体3A1−2(960mg、2.9mmol)を溶解したものに、1M NaOH水溶液(5.8mL、2eq)を添加する。黄色の混合物をRTにて2h撹拌し、次いで、1N HCl水溶液をpH>7まで添加する。次いで、水相を減圧下で蒸発させ、次いで、高真空下で乾燥して、副題化合物を、2eq
NaClを含む黄色の固体として得る。LC−A:tR=0.43min;[M+H]+=222.6。
RTにて撹拌した6mLのTHF及び10mLの水に工程4)の(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルオキシ)−酢酸(990mg、3.08mmol)を溶解した撹拌した溶液に、NaOH(246mg、2eq)及びBoc2O(739mg、1.1eq)を添加する。反応混合物をrtにて一晩撹拌する。混合物をEtOAc及び水で希釈する。層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出する。次いで、水層を1M HClで酸性化し(pH6)、次いで蒸発させ、2eq.のNaClと混合した表題化合物を黄色の固体として得、これをそのまま次の工程で使用する。LC−A:tR=0.82min;[M+H]+=322.1。
前駆体3A1−3(1.41g、3.49mmol)及びアミンB1(953mg、1.05eq)を20mLのDCM中に溶解したものに、HATU(1682mg、1.2eq)及びDIPEA(1.26mL、2eq)を添加する。黄色の懸濁液をrtにて2h撹拌する。有機相を飽和NaHCO3水溶液、次いで塩水で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Biotage、SNAP25g、勾配 Hept/EtOAc 30:7
0から80:20、そして0:100へ)で精製する。得られた生成物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、次いで水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。これにより副題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.81min;[M+H]+=550.2。
10mLのDCMに溶解した前駆体3A1−4(750mg、1.19mmol)の溶液に、HClの4N ジオキサン溶液(1.18mL、4eq)を添加する。得られた混合物をRTにて2h温め、次いで、HClの4N ジオキサン溶液(0.59mL、2eq)を再び添加し、得られた混合物をRTにて4h撹拌する。次いで、飽和NaHCO3水溶液をpH>9になるまで添加し、相を分離する。有機相を水及び塩水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、副題化合物を黄色のオイルとして得、これをそのまま次の工程で使用する。LC−A:tR=0.54min;[M+H]+=449.9。
回転異性体の64:36混合物 δ:7.79(d、J=7.8Hz、0.36H)、7.72(d、J=7.8Hz、0.64H)、7.67(m、0.36H)、7.62(t、J=7.7Hz、0.64H)、7.53(t、J=7.7Hz、0.36H)、7.47(t、J=7.5Hz、0.64H)、7.32(d、J=7.8Hz、1H)、7.12(t、J=7.9Hz、0.64H)、7.05(t、J=7.9Hz、0.36H)、6.92(d、J=8.3Hz、0.64H)、6.80(m、1H)、6.70(d、J=8.4Hz、0.36H)、5.10(s、1.28H)、4.84(s、0.72H)、4.74(m、2H)、3.49(t、J=6.3Hz、2H)、3.27−2.90(m、8H)、2.85(d、J=6.9Hz、1.28H)、2.79(d、J=6.9Hz、0.72H)、2.70(t、J=6.2Hz、0.72H)、2.57(t、J=6.1Hz、1.28H)、2.35(s、2.16H)、2.25(s、3.84H)、1.01(m、1H)、0.58(m、2H)、0.27(m、2H)。
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[3−(2−メトキシ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルオキシ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
前駆体3A1(100mg、0.146mmol)を2mLのDCM中に溶解したものに、RTにて、メトキシ酢酸(13.4μL、1.2eq)、HATU(66.5mg、1.2eq)及びDIPEA(49.9μL、2eq)を添加する。混合物をrtにて一晩撹拌し、次いで水を添加し、得られた水相を、フェーズ・セパレーター・カートリッジ(
phase separator cartridges)を用いて、DCMで3回抽出する。有機相を減圧下で蒸発させ、粗生成物をprep.HPLC(方法D)で精製する。精製後、得られた固体をDCMに溶解し、飽和NaHCO3水溶液を添加し、2層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.69min;[M+H]+=522.2。
2−(3−アセチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルオキシ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
を、メトキシ酢酸の代わりに酢酸を用い、実施例24について記載したものと同じ手順を用いて、前駆体3A1から得、表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.70min;[M+H]+=492.2。
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
工程1): トリフルオロ−メタンスルホン酸 3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルエステル(前駆体3B1−1)
氷浴中で0℃に冷却した5mLのDCM中に前駆体3A1−1(500mg、1.93mmol)を溶解したものに、TEA(0.591mL、2.2eq)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.409mL、1.26eq)を添加する。氷浴を除き、応液をrtにて一晩撹拌する。次いで、混合物を水中に注ぎ、DCMで2回抽出する。有機抽出物を塩水で抽出し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Biotage、SNAP 15g、勾配 Hept/EtOAc 90:10から70:30へ)で精製する。これにより副題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.97min;[M+H]+=nd;1H NMR(400MHz、d6−DMSO) δ:7.36(m、3H)、3.73(m、4H)、3.12(m、4H)。
アミンB1(1g、4.06mmol)及びBOC−グリシン(0.782g、1.1eq)を10mLのDCM中に溶解したものに、RTにて、HATU(2.32g、1.5eq)、次いでDIPEA(2.09mL、3eq)を添加する。黄色の溶液をRTにて1h30撹拌する。次いで、飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合物をDCMで抽出する。有機層を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Biotage、SNAP 15g、勾配 Hept/EtOAc 80:20から0:100へ)で精製する。これにより副題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.67min;[M+H]+=404.3。
前駆体5A1−1(2.24g、3.61mmol)を10mLのDCM中に溶解したものに、RTにて、HClの4Mジオキサン溶液(6.6mL、3eq)を添加し、得られた混合物をrtにて一晩撹拌する。混合物を濃縮し、DCMと共蒸発させ、高真空下で乾燥して、副題化合物を明黄色のフォームとして得、これをそのまま次の工程で使用する。
LC−A:tR=0.40min;[M+H]+=304.2。
2−(3−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
工程1):N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド(前駆体3B1)
RTにて撹拌した2mLのMeOH及び1mLの水中に実施例26(80mg、0.141mmol)を溶解したものに、K2CO3(117mg、6eq)を添加する。黄色の溶液を60℃にて1h撹拌する。冷却後、水を添加し、DCMで3回抽出する。有機相を合わせたものをNaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥する。ろ過及び減圧下での蒸発により、副題化合物を黄色のオイルとして得、これをそのまま次の工程で使用する。LC−A:tR=0.55min;[M+H]+=449.1。
2−(2−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフ
ルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
工程1): 2,2,2 トリフルオロ−1−(6−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[c]アゼピン−2−イル)エタン−1−オン 前駆体4C1−10℃に冷却した5mLのDCM中に6−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン(293mg、1.59mmol)を溶解したものに、TEA(0.442mL、3.17mmol)及びTFAA(0.243mL、1.75mmol)を添加する。反応混合物を0−5℃の間で2h撹拌する。有機相を水、次いで塩水で洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、次いで高真空で乾燥する。LC−A:tR=0.88min;[M+MeCN+H]+=315.1。
前駆体4C1−4(75mg、0.11mmol)を2mLのMeOH及び1mLの水中に溶解したものに、RTにて、K2CO3(43.5mg、0.22mmol)を添加する。黄色の懸濁液を60℃にて1h撹拌する。冷却後、懸濁液を水とDCMの混合物中に注ぎ、層を分離し、水相をDCMで2回抽出する。有機層を合わせたものを飽和NaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥する。ろ過し、揮発物を減圧下で蒸発させることにより、次の工程に十分な純度の副題化合物を得る。LC−A:tR=0.63min;[M+H]+=449.0。
水で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥する。ろ過及び減圧下での蒸発後、粗製物を2回のprep.HPLC(方法C、次いで方法D)により精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得る。LC−A:tR=0.60min;[M+H]+=503.2。
N−(2−tert−ブチルアミノ−エチル)−2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
工程1):6−アミノ−4−(シクロプロピルメチル)−3,4−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5(2H)−オン(前駆体5A2−10)
前駆体5A1−8(730mg、2.45mmol)を10mLのアセトン中に溶解したものに、RTにて、2mLの飽和NH4Cl水溶液及びZn粉末(2508mg、38.4mmol)を添加する。反応混合物をrtにて撹拌する。EtOAc、次いで固体Na2SO4を添加する。混合物をセライトを通してろ過し、ろ液をEtOAcでリンスする。有機混合物を合わせたものを減圧下で濃縮し、副題化合物を黄色の固体として得る。LC−A:tR=0.64min;[M+H]+=233.2;1H NMR(400MHz、d6−DMSO) δ:7.07(t、J=8.0Hz、1H)、6.51(d、J=8.2Hz、1H)、6.21(d、J=7.8Hz、1H)、5.75(s、2H)、4.20(t、J=5.5Hz、2H)、3.48(t、J=5.5Hz、2H)、3.40(d、J=7.0Hz、2H)、1.06(m、1H)、0.49(m、2H)、0.31(m、2H)。
.48(m、2H)、0.30(d、J=4.3Hz、2H)。
2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
実施例35を2mLのDCMに溶解したものに、TFA(46.4μL、0.606mm
ol)をRTにて添加する。混合物をRTにて2h撹拌する。揮発物を蒸発させた後、粗製物をprep.HPLC(方法C)で精製して、表題化合物を黄色のフォームとして得る。LC−A:tR=0.91min;[M+H]+=533.1。
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド
工程1:) N−エチル−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−ニトロベンズアミド(前駆体4A1−9)
2−フルオロ−3−ニトロ安息香酸(2g、10.8mmol)及びCOMU(5724mg、13mmol)を100mLのDCM中に溶解したものに、2−(エチルアミノ)エタノール(1.08mL、10.8mmol)及びDIPEA(5.55mL、32.4mmol)を、Ar下、RTにて添加する。得られた混合物をRTにて18h撹拌する。反応混合物を50mLの飽和NaHCO3水溶液で処理する。有機相を分離する。水相を50mLのDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを100mLの塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製残渣を、ヘプタン/EtOAc系(1:1から0:1への勾配)を溶出液として用いた、80gのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を茶色がかったオイルとして得る。LC−A:tR=0.59min;[M+H]+=257.2。
前駆体4A1−9(1238mg、4.83mmol)を20mLのDMF中に溶解したものを、炭酸セシウム(4723mg、14.5mmol)で、Ar下、0℃にて、速やかに処理する。混合物を60℃にて一晩撹拌する。混合物をRTに冷却し、ろ過する。フィルターケークを20mLのACNで洗浄し、得られた溶液を減圧下で蒸発乾固して、次の工程に用いることのできる程度の純度の粗生成物を得る。LC−A:tR=0.68min;[M+H]+=237.1。
前駆体4A2−10(3.05g、12.9mmol)を40mLのアセトン中に溶解したものに、RTにて、20mLの飽和NH4Cl水溶液を添加する。反応混合物を0℃に冷却し、次いで、Zn末(10.14g、155.0mmol)を少しずつ添加する。反応混合物をRTまで温め、懸濁液をRTにて24h激しく撹拌する。EtOAc(30ml)、次いでMgSO4(10g)を添加する。懸濁液を15min撹拌し、次いでセライトのパッドを通してろ過し、80mLのEtOAcで洗浄する。ろ液を合わせたものを減圧下で蒸発させて、次の工程に用いることのできる程度の純度の粗製の副題生成物を得る。LC−A:tR=0.41min;[M+H]+=207.1。
工程3)の9−アミノ−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]
オキサゼピン−5−オン(200mg、0.97mmol)及びTEA(147mg、1.45mmol)を10mLの無水MeOH中に溶解したものに、グリオキシル酸一水和物(182mg、1.94mmol)を添加する。反応混合物をRTにて30min撹拌し、次いで、NaBH3CN(122mg、1.94mmol)で処理する。撹拌した反応混合物をRTにて2h反応させる。混合物を15mLの水及び20mLの1N HCl水溶液で処理し、次いで、25mLのEtOAcで3回抽出する。有機相を合わせたものを25mLの塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、次の工程に用いることのできる程度の純度の粗製の副題生成物を得る。LC−A:tR=0.53min;[M+H]+=265.1。
2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
工程1:) N−シクロプロピルメチル−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−ニトロ−ベンズアミド(前駆体4A1−9)
2−フルオロ−3−ニトロ安息香酸(0.5g、2.7mmol)を1.6mLの塩化チオニルに溶解したものを、還流下、5h加熱する。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を5mLのトルエンに溶解し、減圧下で再び濃縮する。粗製の2−フルオロ−3−ニトロ−ベンゾイルクロリドを25mLのDCMに溶解し、得られた溶液を0℃に冷却し、アルゴン下、0.7mLのDIPEAで処理する。シクロプロピルメチル−[2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−エチル]−アミン(636mg、2.7mmol)を10mLのDCMに溶解したものを、滴下する。混合物をRTにて18h撹拌する。反応混合物を50mLの飽和NaHCO3水溶液で処理する。有機相を分離する。水相を50mLのDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを100mLの塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗製残渣を、ヘプタン/EtOAc(4:1から1:1への勾配)を溶出液として用いた、80gのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、N−シクロプロピルメチル−2−フルオロ−N−[2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−エチル]−3−ニトロ−ベンズアミドを黄色がかったオイルとして得る。LC−A:tR=0.92min;[M+H]+=403.15。
[f][1,4]オキサゼピン−5−オン(前駆体4A5−10)
N−シクロプロピルメチル−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−ニトロ−ベンズアミド(804mg、2.85mmol)を15mLのDMFに溶解したものを、炭酸セシウム(2784mg、8.55mmol)で、Ar下、0℃にて、速やかに処理する。混合物を60℃にて一晩撹拌する。混合物をRTに冷却し、ろ過する。フィルターケークを20mLのACNで洗浄し、得られた溶液を減圧下で蒸発乾固して、次の工程に用いることのできる程度の純度の粗生成物を得る。LC−A:tR=0.77min;[M+H]+=263.21。
フラスコにPd/C10%含水(50.7mg、0.477mmol)を仕込み、次いで、25mLのMeOHをAr下で添加する。次いで、4−シクロプロピルメチル−9−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン(250mg、0.953mmol、1eq)を10mLのMeOHに懸濁し、得られた懸濁液をアルゴンでパージし、次いで、Pd懸濁液に添加する。暗色の混合物を、RTにて一晩、H2下で撹拌する。混合物をろ過し、減圧下で蒸発乾固して、次の工程に用いることのできる程度の純度の粗生成物を得る。LC−A:tR=0.50min;[M+H]+=233.24。
工程3)の9−アミノ−4−シクロプロピルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン(209mg、0.9mmol)を10mLの無水MeOH中に溶解したものに、グリオキシル酸一水和物(166mg、1.8mmol)を添加する。反応混合物をRTにて30min撹拌する。反応混合物を脱気し、Arでパージし、次いでPd/C10%(67mg、0.63mmol)で処理する。よく撹拌した懸濁液を大気圧のH2下に置き、RTにて18h反応させる。混合物をArでパージし、ろ過し、減圧下で蒸発乾固する。粗製物をprep.HPLC(方法LC−C)で精製することにより、表題化合物を明茶色がかったオイルとして得る。LC−A:tR=0.61min;[M+H]+=291.16。
2−(4−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
工程1) {2−[[2−(4−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−アセチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−エチル}−イソプロピル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
前駆体4D(200mg、0.76mmol)を5mLのDMF中に溶解したものに、アミンB21(273mg、0.76mmol)、HATU(345mg、0.91mmol)及びDIPEA(0.324mL、1.89mmol)を添加する。得られた混合物をRTにて一晩撹拌し、次いで、5mLの飽和NaHCO3溶液を添加し、得られた水相を10mLのDCMで2回抽出し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をprep.HPLC(方法C)、次いで、溶出液としてDCM/MeOH 95:5を用いて、prep.TLCにより精製して、表題化合物を得る。LC−A:tR=1.01min;[M+H]+=607.2。
2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド
工程1) {{2−[[2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−アセチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−エチル}−イソプロピル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
前駆体4D2(100mg、0.34mmol)を3mLのDCM中に溶解したものに、アミンB21(124mg、0.34mmol)、T3P(DCM中の30%溶液、438mg、0.7mmol)及びDIPEA(0.15mL、0.86mmol)を添加する。得られた混合物をRTにて一晩撹拌し、次いで、5mLの飽和NaHCO3溶液を添加し、得られた水相を10mLのDCMで2回抽出し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をprep.HPLC(方法C)、次いで、溶出液としてDCM/Me
OH 95:5を用いて、prep.TLCにより精製して、表題化合物を得る。LC−A:tR=1.04min;[M+H]+=633.28。
アミンB1−B31は、市販されているか、又は下記の方法Aに従って製造される:
アミンB2
方法A
N’−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−N,N−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン
3−クロロ−2−ホルミルピリジン(1.5g、10.6mmol)を25mLのDCM中に溶解したものに、2−ジメチルアミノ−エチルアミン(1.27mL、11.7mmol)及びDIPEA(3.6mL、21.2mmol)を添加する。得られた溶液をNaBH(OAc)3(3.37g、15.9mmol)で少しずつ処理し、そしてRTにて18h撹拌する。反応混合物を10mLのDCMで希釈し、25mLの飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。水相を20mLのDCMで2回抽出する。有機相を合わせたものを70mLの塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。これにより表題化合物(1.6g、71%)を無色の液体として得る。LC−A:tR=0.20min;[M+H]+=214.17。
In vitroアッセイ
式(I)の化合物のCXCl12受容体及びCXCR7アゴニスト活性を、下記の実験方法に従って求める。
CXCR7 β−アレスチン細胞株を用いる。系は、Enzyme Fragment
Complementation Technologyに基づく。β−ガラクトシダーゼ酵素の2種の相補断片が、安定にトランスフェクトされた細胞において発現している。β−galの長い方(EA(Enzyme Acceptor)とよばれる)は、b−アレスチン2のC末端に融合している。短い方の断片(ProLink(登録商標)タグとよばれる)は、C末端でCXCR7に融合している。活性化により、ProLink及びEAの相互作用を引き起こすb−アレスチンが取り込まれて、これらb−galの2種の断片が相補化し、基質の加水分解及び化学発光シグナルの発生能力を有する機能的酵素が形成される。
Claims (19)
- 式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩:
環(A)は7員環を表し、
− Y1及びY2は、いずれもCH2を表し;かつ
−− Xは−CH2−NR5−CH2−を表すか、又は、
−− Xは*−CO−NR5−CH2−を表すか、又は、
−− Xは*−CH2−NR5−CO−を表し;又は
− Y1は、O、CH2又はNRY1を表し、RY1は、水素又は(C1−3)アルキルを表し;Y2はCH2又はCOを表し;かつ
−− Xは*−CH2−CH2−NR5−を表すか;又は、
−− Xは*−CH2−CO−NR5−を表し;又は
− Y1はCH2又はCOを表し;Y2は、O、CH2又はNRY2を表し、RY2は、水素又は(C1−3)アルキルを表し;かつ
−− Xは*−NR5−CH2−CH2−を表すか;又は、
−− Xは*−NR5−CO−CH2−を表し;
アステリスクは、基Y1に結合する結合(bond)を示し;
R5は、
− (C1−6)アルキル;
− 1個の(C1−3)アルコキシ、シアノ、ビニル;エチニル又は(C1−3)アルコキシ−カルボニルで置換された(C1−4)アルキル;
− −CO−R10(R10は(C1−5)アルキル;(C1−5)アルコキシ;(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;(C3−4)アルケンオキシ;(C3−4)アルキンオキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;(C1−3)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ;ヒドロキシ−(C1−5)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C1−3)アルキル;1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキルであって、当該シクロアルキルが1又は2個の置換基により任意に置換され、前記置換基が、独立に、フルオロ又は(C1)フルオロアルキルである、上記(C3−6)シクロアルキル;又は−NR10aR10b(R10a及びR10bは、独立に、水素、(C1−4)アルキル又は(C3−6)シクロアルキルを表すか、又は、R10a及びR10bは、それらが結合する窒素と一緒に5〜7員の飽和環を形成する。)を表す。);
− (C2−4)フルオロアルキル;
− 1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキル;
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、前記(C3−6)シクロアルキル基が1個の環酸素原子を任意に含み;当該シクロアルキルが、1又は2個の
メチル置換基で任意に置換された、上記(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;
を表し;
(R1)nは、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル、(C1−3)フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択される1又は2個の任意の置換基を表し;
L1は、−NH−CH2−*;−O−CH2−*;−CH2−CH2−及び−CH=CH−;から選択される2員のリンカー基を表し;アステリスクは、基L1がカルボニル基に結合する結合(bond)を示し;
L2は、−(C1−3)アルキレン−を表し;
Ar1は、フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールを表し;当該フェニル又は5若しくは6員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換され、前記置換基は、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;又はシアノから独立に選択され;
R4は、
− (C2−6)アルキル;
− 1個の(C1−4)アルコキシ、シアノ又はヒドロキシで置換されるか;又は、2個の置換基により置換され、前記置換基が(C1−3)アルコキシ又はヒドロキシから独立に選択される(C2−5)アルキル;
− 1個のヒドロキシにより任意にさらに置換された(C2−3)フルオロアルキル;
− −(C2−4)アルキレン−NR6R7(R6及びR7は、独立に、水素;(C1−4)アルキル;−CO−(C1−4)アルコキシ;−SO2−(C1−3)アルキル;(C2−3)フルオロアルキル;(C3−6)シクロアルキル又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルを表し、上記の基において、前記(C3−6)シクロアルキル基は、1個の環酸素原子を任意に含み、当該(C3−6)シクロアルキル基はメチルにより任意に置換される。);
− −(C1−3)アルキレン−CO−R8(R8は(C1−4)アルコキシを表すか;又は、R8はNR81R82を表し、R81及びR82は、独立に、水素又は(C1−4)アルキルを表すか、又は、R81及びR82は、それらが結合する窒素と一緒に、2個のフッ素置換基により任意に置換された4〜6員の飽和環を形成する。);
− (C3−6)シクロアルキル又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル(上記の基において、シクロアルキル基は、1個のヒドロキシにより任意に置換される。);
− (C4−7)ヘテロシクリル又は(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル(上記の基において、(C4−7)ヘテロシクリルは、独立に、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を含み;上記の基において、当該(C4−7)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、前記置換基は、下記から独立に選択される:
−− 環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合した1個のオキソ置換基;及び/又は、
−− 環硫黄環原子における2個のオキソ置換基(従って、−SO2−基を形成する。);及び/又は
−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した(C1−4)アルキル;及び/又は、
−− 環炭素原子に結合した2個のフッ素置換基;及び/又は、
−− (C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル基の場合には、架橋(C1−3)アルキル基に結合した環炭素原子に結合したメチル);
を表す。 - 環(A)が7員環を表し、
− Y1及びY2が、いずれもCH2を表し;かつXが−CH2−NR5−CH2−を表すか、又は、
− Y1及びY2が、いずれもCH2を表し;かつXが*−CO−NR5−CH2−を表すか、又は、
− Y1及びY2が、いずれもCH2を表し;かつXが*−CH2−NR5−CO−を表すか;又は、
− Y1が、O、CH2又はNRY1を表し、RY1が水素又は(C1−3)アルキルを表し;Y2がCH2を表し;かつXが*−CH2−CH2−NR5−を表すか;又は、
− Y1が、O、CH2又はNRY1を表し、RY1が水素又は(C1−3)アルキルを表し;Y2がCH2を表し;かつXが*−CH2−CO−NR5−を表すか;又は、
− Y1が、O、CH2又はNRY1を表し、RY1が水素又は(C1−3)アルキルを表し;Y2がCOを表し;かつXが*−CH2−CH2−NR5−を表すか;又は、
− Y1がCH2を表し;Y2が、CH2、O又はNRY2を表し、RY2が水素又は(C1−3)アルキルを表し;かつXが*−NR5−CH2−CH2−を表すか;又は、
− Y1がCH2を表し;Y2がCH2を表し;かつXが*−NR5−CO−CH2−を表すか;又は、
− Y1がCOを表し;Y2が、CH2、O又はNRY2を表し、RY2が水素、(C1−3)アルキルを表し;かつXが*−NR5−CH2−CH2−を表し;
アステリスクは、基Y1に結合する結合(bond)を示す;
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R5が、
− (C1−6)アルキル;
− 1個の(C1−3)アルコキシにより置換された(C1−4)アルキル;
− −CO−R10(R10は、(C1−5)アルキル;(C1−5)アルコキシ;(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;(C1−3)アルコキシ−(C2−3)アルコキシ;ヒドロキシ−(C1−3)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C1−3)アルキル;又は1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキルであって、1又は2個のフルオロにより任意に置換された上記(C3−6)シクロアルキルを表す。);
− (C2−4)フルオロアルキル;
− 1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキル;
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、(C3−6)シクロアルキル基が1個の環酸素原子を任意に含む、上記(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;
を表す;
請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R5が、
− (C1−6)アルキル;
− −CO−R10(R10は、(C1−5)アルキル;ヒドロキシ−(C1−3)アルキル;(C1−3)アルコキシ−(C1−3)アルキル;又は1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキルであって、当該シクロアルキルが、未置換であるか又は1若しくは2個のフルオロにより置換された、上記(C3−6)シクロアルキルを表す。);
− (C2−4)フルオロアルキル;
− 1個の環酸素原子を任意に含む(C3−6)シクロアルキル;又は
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;
を表す;請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - (R1)nが存在しないか、又は、(R1)nが、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン、(C1−3)フルオロアルキル、(C1−3)フルオロアルコキシ及びシアノから独立に選択される1個の置換基を表す;請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- L1が、−NH−CH2−*、−O−CH2−*及び−CH2CH2−から選択される2員のリンカー基を表し;アステリスクは、基L1がカルボニル基に結合する結合(bond)を示す;
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - L2が−CH2−を表す;
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Ar1が、
− フェニルであって、1又は2個の置換基により置換され、前記置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;及びシアノから独立に選択される、上記フェニル;又は
− 6員のヘテロアリールであって、1又は2個の置換基により置換され、前記置換基が、(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;(C1−3)フルオロアルキル;(C1−3)フルオロアルコキシ;ハロゲン;及びシアノから独立に選択される、上記ヘテロアリール;
を表す;請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R4が、
− (C2−5)アルキルであって、1個のヒドロキシで置換されるか;又は、2個の置換基により置換され、前記置換基が、独立に、メトキシ又はヒドロキシである、上記(C2−5)アルキル;
− −(C2−4)アルキレン−NR6R7(R6は、水素又は(C1−4)アルキルを表し;R7は、(C1−4)アルキル;(C2−3)フルオロアルキル;(C3−6)シクロアルキル;又は(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルを表す。);
− (C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであって、前記シクロアルキル基が1個のヒドロキシにより任意に置換された、上記(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル;
− (C4−7)ヘテロシクリル又は(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキルであって、上記の基において、前記(C4−7)ヘテロシクリルが、独立に、窒素及び酸素から独立に選択される1又は2個の環ヘテロ原子を含み;上記の基において、当該(C4−7)ヘテロシクリルは、独立に、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換され、前記置換基が下記より選択される、上記(C4−7)ヘテロシクリル又は(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル:
−− 環窒素に対してアルファ位において環炭素原子に結合した1個のオキソ置換基;及び/又は、
−− 遊離原子価を有する環窒素原子に結合した(C1−4)アルキル;又は、
−− 環炭素原子に結合した2個のフッ素置換基;
を表す;請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R4が、
− 2−ヒドロキシ−エチル、2−ヒドロキシ−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル又は2−メトキシ−エチル;
− 2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル;
− 2−アミノ−エチル、2−メチルアミノ−エチル、2−ジメチルアミノ−エチル、2
−ジエチルアミノ−エチル、3−(ジメチルアミノ)−プロピル、2−エチルアミノ−エチル、2−(エチル−メチルアミノ)−エチル、2−(イソプロピルアミノ)−エチル、2−(イソプロピル−メチルアミノ)−エチル、2−(ジイソプロピルアミノ)−エチル、2−(tert−ブチルアミノ)−エチル、2−(ブチル−メチルアミノ)−エチル、2−[(2−フルオロエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[メチル−(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]−エチル、2−[(2−フルオロ−1−メチルエチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロプロピル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロプロピルメチル)−メチルアミノ]−エチル、2−[(シクロブチル)−メチルアミノ]−エチル及び2−[(シクロペンチル)−メチルアミノ]−エチルから選択される、−(C2−4)アルキレン−NR6R7;
− (1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−メチル;
− ピロリジン−3−イル、1−メチル−ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、1−メチル−ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル及びテトラヒドロ−ピラン−4−イルから選択される(C4−7)ヘテロシクリル;
− 2−(ピロリジン−1−イル)−エチル、2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル、2−(モルフォリン−4−イル)−エチル、ピロリジン−3−イル−メチル、3−(ピロリジン−1−イル)−プロピル、2−(ピペラジン−1−イル)−エチル、2−(ピペリジン−1−イル)−エチル、2−(アゼパン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−エチル、2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチル及び2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エチルから選択される(C4−7)ヘテロシクリル−(C1−3)アルキル;
を表す;請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 下記からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩:
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−プロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−プロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(3−ブロモ−ベンジル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−イソ
ブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(4−メトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−[2−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−エチル]−2−(4−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(4−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−エチル]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−2−(4−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−N−[2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−2−(4−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(4−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−クロロ−ベンジル)−2−(4−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセタミド;
2−(4−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−モルフォリン−4−イル−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2−(4−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−アセタミド;
2−(4−アセチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(3−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルオキシ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[3−(2−メトキシ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルオキシ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(3−アセチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルオキシ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−[3−(2,2,2−トリフルオロ−アセチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ]−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(3−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(2−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−tert−ブチルアミノ−エチル)−2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
N−(2−クロロ−ベンジル)−2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(6−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
{2−[[2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−アセチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−エチル}−イソプロピル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル;
2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−メチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
{2−[[2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−アセチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル;
2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−tert−ブチルアミノ−エチル)−2−(4−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−tert−ブチルアミノ−エチル)−2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(1,4−ジエチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−モルフォリン−4−イル−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(1,4−ジエチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
{2−[[2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−アセチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−エチル}−イソプロピル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル;
2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−モルフォリン−4−イル−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(4−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(4−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−エチル−5−オキソ−2,3,4,5
−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2−(4−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−エチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−tert−ブチルアミノ−エチル)−2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−5−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;2−(4−シクロプロピルメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;N−(2−tert−ブチルアミノ−エチル)−2−(4−シクロプロピルメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
{2−[[2−(4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−アセチル]−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−エチル}−イソプロピル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル;
N−(2−tert−ブチルアミノ−エチル)−2−(4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2−(4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アセタミド;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−チアゾール−5−イルメチル)−アセタミド;
N−(5−クロロ−1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−2−(4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−アセタミド;(2−{(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−[2−(4−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−アセチル]−アミノ}−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル;
2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−tert−ブチルアミノ−エチル)−2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−9−イルアミノ)−N−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
N−(2−クロロ−ベンジル)−2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N−(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;
2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−イソプロピルアミノ−エチル)−N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド;
N−(2−tert−ブチルアミノ−エチル)−N−(2−クロロ−ベンジル)−2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−tert−ブチルアミノ−エチル)−N−(3−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−アセタミド;
N−(2−tert−ブチルアミノ−エチル)−2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−N−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセタミド;及び
N−(2−tert−ブチルアミノ−エチル)−2−(4−シクロプロピルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−6−イルアミノ)−
N−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アセタミド。 - 有効成分としての請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の治療上不活性な賦型剤とを含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 癌、自己免疫異常、炎症性疾患、移植拒絶及び線維症からなる群より選択される疾患の予防又は治療において使用するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 癌、自己免疫異常、炎症性疾患、移植拒絶及び線維症からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造において使用するための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 腫瘍の治療方法であって、有効量の請求項1又は11に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを有し、前記有効量は、腫瘍の特性に変化をもたらす量であり、その変化は、CXCL12受容体の経路を調節することにより実現される、方法。
- 免疫応答の調節方法であって、有効量の請求項1又は11に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを有し、前記有効量は、炎症性疾患を調節する量であり、前記応答は、CXCL12受容体の経路を介するものである、方法。
- 癌、自己免疫異常、炎症性疾患、移植拒絶又は線維症の治療方法であって;請求項1〜11のいずれか1項に定義する式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを有する、方法。
- 任意に1又は2以上の化学療法剤及び/又は放射線療法及び/又は標的療法と組み合わせて使用する、癌の予防又は治療において使用するための請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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