CN111801328B - 自分泌运动因子抑制剂及其用途 - Google Patents

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CN111801328B CN201980015925.4A CN201980015925A CN111801328B CN 111801328 B CN111801328 B CN 111801328B CN 201980015925 A CN201980015925 A CN 201980015925A CN 111801328 B CN111801328 B CN 111801328B
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Abstract

本文描述了用于治疗与自分泌运动因子活性相关的病况、疾病或病症的方法和组合物。本文公开的方法和组合物包括使用至少一种自分泌运动因子抑制剂化合物。

Description

自分泌运动因子抑制剂及其用途
交叉引用
本专利申请要求2018年5月29日提交的第62/677,459号美国临时申请和2018年9月13日提交的第62/731,003号美国临时申请的权益，所述临时申请中的每一个均通过引用整体并入本文。
技术领域
本文描述了使用自分泌运动因子(autotaxin)抑制剂及其药物组合物和药物治疗与自分泌运动因子活性相关的病况、疾病或病症的方法。
背景技术
自分泌运动因子(ATX)也称为外切核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员2或ENPP2，是脂肪细胞分泌的溶血磷脂酶D，其催化脂质介质溶血磷脂酸(LPA)的形成。自分泌运动因子表达在具有某些病况或疾病的个体中增强。
发明内容
自分泌运动因子(ATX)也称为外切核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员2或ENPP2，是一种分泌的溶血磷脂酶D(lysoPLD)，其从溶血磷脂酰胆碱(LPC)切割胆碱，形成溶血磷脂酸(LPA)——与癌症的病理生理学以及许多其他生物学过程如血管发育淋巴细胞归巢和炎症有关的有效丝裂原和活性因子。LPA由单脂肪酸链、甘油骨架和游离磷酸基团组成。LPA的多种多样的细胞和生物学作用由以下事实来解释：六种已知的LPA受体显示出广泛的组织表达，并且可以与至少六种不同的G蛋白偶合，继而进入多种效应系统。
ATX沿着经典的输出途径进行加工，并作为催化活性糖蛋白得到分泌。ATX的主要脂质底物LPC由肝脏分泌，并在血浆和间质液中丰富地存在。
本文公开了式(I’)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002653950680000021
其中：
X1为N或CR13；
X2为N或CR14；
X3为N或CR15；
W为
Figure BDA0002653950680000022
/>
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
环B为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
环C为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
L为-O-、-S-或-NR19-；
R11为L1-R20；
L1不存在或为任选地被氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa或-C(＝O)NRcRd所取代的C1-C6亚烷基；
R20为卤素、-CN、-OR21、-SR21、-S(＝O)R22、-S(＝O)2R22、-NO2、-NR23R24、-NR21S(＝O)2R22、-S(＝O)2NR23R24、-C(＝O)R22、-OC(＝O)R22、-C(＝O)C(＝O)R22、-C(＝O)OR21、-C(＝O)NR21OR21、-OC(＝O)OR21、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)NR23R24、-NR21C(＝O)NR23R24、-NR21S(＝O)2NR23R24、-NR21C(＝O)R22、-NR21C(＝O)OR21、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R1所取代；
每个R21独立地为氢、-CN、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R1a所取代；
R22为氢、-CN、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R1b所取代；
R23和R24独立地为氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R1c所取代；
或者R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个、两个或三个R1d所取代的杂环烷基；
每个R12独立地为氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R2所取代；
或者同一个碳上的两个R12一起形成氧代；
R13为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R3所取代；
R14为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R4所取代；
R15为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R5所取代；
或者R14和R15一起形成环烷基或杂环烷基；其中所述环烷基和杂环烷基独立任选地被一个、两个或三个R6所取代；
R16为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R7所取代；
每个R17独立地为氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R8所取代；
或者同一个碳上的两个R17一起形成氧代；
每个R18独立地为氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R9所取代；
或者同一个碳上的两个R18一起形成氧代；
R19为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为氧代、卤素、-CN、-ORa、-S(＝O)2Rb、-NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基；
每个R1独立地为氧代、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRcRd、-S(＝O)2Rb、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基或苯基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基和苯基独立任选地被一个、两个或三个卤素、-OH、-NH2、C1-C6烷基或苯基所取代；
每个R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为氧代、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRcRd、-S(＝O)2Rb、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基或苯基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基和苯基独立任选地被一个、两个或三个卤素、-OH、-NH2、C1-C6烷基或苯基所取代；
每个Ra独立地为氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基所取代；
每个Rb独立地为C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个、两个或三个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基所取代的杂环烷基；
n为0-3；
m为0-3；且
p为0-3。
本文还公开了式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002653950680000051
本文还公开了式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002653950680000052
本文还公开了式(Ic)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002653950680000061
本文还公开了式(Id)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002653950680000062
本文还公开了包含治疗有效量的本文公开的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本文还公开了治疗纤维化疾病、癌症、炎性疾病、自身免疫病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经系统疾病和代谢性疾病的方法，该方法包括施用治疗量的本文公开的化合物或本文公开的药物组合物。
本文还公开了治疗特发性肺纤维化(IPF)、硬皮病或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，该方法包括施用治疗量的本文公开的化合物或本文公开的药物组合物。
本文还公开了治疗特发性肺纤维化(IPF)的方法，该方法包括施用治疗量的本文公开的化合物或本文公开的药物组合物。
本文还公开了治疗硬皮病的方法，该方法包括施用治疗量的本文公开的化合物或本文公开的药物组合物。
本文还公开了治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，该方法包括施用治疗量的本文公开的化合物或本文公开的药物组合物。
援引并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均为了此处所述的具体目的通过引用并入本文。
具体实施方式
定义
如在本文中和在所附权利要求书中所用的，单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数指代物，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提及“一种药剂”包括多种这样的药剂，而提及“该细胞”包括提及一种或多种细胞(或多个细胞)和本领域技术人员已知的其等同物，等等。当本文针对物理性质如分子量或化学性质如化学式使用范围时，旨在包括本文中范围和具体实施方案的所有组合和子组合。当提及数字或数值范围时使用的术语“约”是指所提及的数字或数值范围为在实验可变性范围内(或者在统计实验误差范围内)的近似值，因此在一些情况下，该数字或数值范围将在所述数字或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含”(以及相关的术语，如“包括”或“具有”或“含有”)并非旨在排除，在其他某些实施方案中，例如，本文描述的任何物质组成、组合物、方法或过程等的实施方案“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”。
如在本说明书及所附权利要求书中所使用的，除非指出意思相反，否则下列术语具有以下所述的含义。
“烷基”是指直链或支链的烃单价基团，其可以是完全饱和的或不饱和的，具有一个至约十个碳原子，或一个至六个碳原子。饱和烃单价基团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基，如庚基、辛基等。无论在本文中何时出现，诸如“C1-C6烷基”的数值范围均意指该烷基由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖在没有指定数值范围的情况下出现的术语“烷基”。在一些实施方案中，该烷基C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基或C1烷基。当烷基指不饱和的直链或支链烃单价基团时，其被称为“烯基”或“炔基”。烯基围绕双键可以是顺式或反式构象，并且应理解为包括这两种异构体。烯基的实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基[-C(CH3)＝CH2]、丁烯基、1,3-丁二烯基等。无论在本文中何时出现，诸如“C2-C6烯基”的数值范围均意指该烯基可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖在没有指定数值范围的情况下出现的术语“烯基”。在一些实施方案中，该烯基是C2-C10烯基、C2-C9烯基、C2-C8烯基、C2-C7烯基、C2-C6烯基、C2-C5烯基、C2-C4烯基、C2-C3烯基或C2烯基。炔基的实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。无论在本文中何时出现，诸如“C2-C6炔基”的数值范围均意指该炔基可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖在没有指定数值范围的情况下出现的术语“炔基”。在一些实施方案中，该炔基是C2-C10炔基、C2-C9炔基、C2-C8炔基、C2-C7炔基、C2-C6炔基、C2-C5炔基、C2-C4炔基、C2-C3炔基或C2炔基。除非在本说明书中另外具体指明，否则烷基如下所述任选地被取代，例如，被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，该烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，该烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，该烷基任选地被卤素取代。
“亚烷基”是指直链或支链的二价烃链。无论在本文中何时出现，诸如“C1-C6亚烷基”的数值范围均意指该亚烷基由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖在没有指定数值范围的情况下出现的术语“亚烷基”。在一些实施方案中，该亚烷基是C1-C10亚烷基、C1-C9亚烷基、C1-C8亚烷基、C1-C7亚烷基、C1-C6亚烷基、C1-C5亚烷基、C1-C4亚烷基、C1-C3亚烷基、C1-C2亚烷基或C1亚烷基。除非在本说明书中另外具体指明，否则亚烷基可以任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，该亚烷基任选地被卤素取代。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra为如上定义的烷基基团。除非在本说明书中另外具体指明，否则烷氧基可以任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，该烷氧基任选地被卤素取代。
“芳基”是指由包含氢、6至30个碳原子和至少一个芳香环的烃环体系衍生的基团。该芳基基团可以是单环、二环、三环或四环环系，其可包括稠合(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，该芳基通过芳环原子键合)或桥接的环系。在一些实施方案中，该芳基是6至10元芳基。在一些实施方案中，该芳基是6元芳基。芳基基团包括但不限于由亚蒽基、亚萘基、亚菲基、蒽、薁、苯、
Figure BDA0002653950680000091
荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘和苯并菲的烃环体系衍生的芳基基团。在一些实施方案中，该芳基是苯基。除非在本说明书中另外具体指明，否则芳基可以任选地例如被卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，该芳基任选地被卤素取代。
“环烷基”是指稳定的、部分或完全饱和的单环或多环碳环，其可包括稠合(当与芳基或杂芳基环稠合时，该环烷基通过非芳环原子键合)或桥接的环系。代表性的环烷基包括但不限于具有3至15个碳原子(C3-C15环烷基)、3至10个碳原子(C3-C10环烷基)、3至8个碳原子(C3-C8环烷基)、3至6个碳原子(C3-C6环烷基)、3至5个碳原子(C3-C5环烷基)或3至4个碳原子(C3-C4环烷基)的环烷基。在一些实施方案中，该环烷基是3至6元环烷基。在一些实施方案中，该环烷基是5至6元环烷基。单环环烷基包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环的环烷基或碳环包括，例如，金刚烷基、降冰片基、十氢化萘基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式十氢化萘、反式十氢化萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷和双环[3.3.2]癸烷和7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基。部分饱和的环烷基包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。除非在本说明书中另外具体指明，否则环烷基任选地例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，该环烷基任选地被卤素取代。
“卤代”或“卤素”是指溴代、氯代、氟代或碘代。在一些实施方案中，卤素是氟或氯。在一些实施方案中，卤素是氟。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤代基团取代的如上定义的烷基基团，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
“杂环烷基”是指包含2至23个碳原子和1至8个选自氮、氧、磷和硫的杂原子的稳定的3至24元部分或完全饱和的环基团。代表性的杂环烷基包括但不限于具有2至15个碳原子(C2-C15杂环烷基)、2至10个碳原子(C2-C10杂环烷基)、2至8个碳原子(C2-C8杂环烷基)、2至6个碳原子(C2-C6杂环烷基)、2至5个碳原子(C2-C5杂环烷基)或2至4个碳原子(C2-C4杂环烷基)的杂环烷基。在一些实施方案中，该杂环烷基是3至6元杂环烷基。在一些实施方案中，该杂环烷基是5至6元杂环烷基。在一些实施方案中，该杂环烷基是5至11元螺杂环烷基。在一些实施方案中，该杂环烷基是5至9元螺杂环烷基。在一些实施方案中，该杂环烷基是5至7元螺杂环烷基。除非在本说明书中另外具体指明，否则杂环烷基基团可以是单环、二环、三环或四环环系，其可包括稠合(当与芳基或杂芳基环稠合时，该杂环烷基通过非芳环原子键合)或桥接的环系；并且该杂环烷基基团中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。这类杂环烷基基团的实例包括但不限于吖丙啶基、氮杂环丁烷基、二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、甲基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基和2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另有说明，否则杂环烷基在环中具有2至10个碳原子。应当理解，当提到杂环烷基中的碳原子数目时，杂环烷基中的碳原子数目与组成该杂环烷基的原子(包括杂原子)(即，杂环烷基环的骨架原子)的总数不同。部分饱和的杂环烷基包括，例如，二氢吡咯基或四氢吡啶。除非在本说明书中另外具体指明，否则杂环烷基任选地例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，该杂环烷基任选地被卤素取代。
“杂烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子，例如，氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合。杂烷基在该杂烷基的碳原子处连接至该分子的其余部分。在一个方面，杂烷基是C1-C6杂烷基，其中该杂烷基由1至6个碳原子和一个或多个除碳以外的原子，例如氧、氮(例如，-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合组成，其中该杂烷基在该杂烷基的碳原子处连接至该分子的其余部分。除非在本说明书中另外具体指明，否则杂烷基任选地例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，该杂烷基任选地被卤素取代。
“杂芳基”是指包含氢原子、1至13个碳原子、1至6个选自氮、氧、磷和硫的杂原子以及至少一个芳环的5至14元环系基团。杂芳基可以是单环、二环、三环或四环环系，其可包括稠合(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，该杂芳基通过芳环原子键合)或桥接的环系；并且在该杂芳基基团中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。在一些实施方案中，该杂芳基是5至10元杂芳基。在一些实施方案中，该杂芳基是5至6元杂芳基。在一些实施方案中，该杂芳基是5元杂芳基。在一些实施方案中，该杂芳基是6元杂芳基。实例包括但不限于氮杂
Figure BDA0002653950680000121
基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基(benzindolyl)、苯并二氧戊环基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂/>
Figure BDA0002653950680000122
基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl或benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂/>
Figure BDA0002653950680000131
基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧代吡啶基、1-氧代嘧啶基、1-氧代吡嗪基、1-氧代哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))。除非在本说明书中另外具体指明，否则杂芳基任选地例如被卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，该杂芳基任选地被卤素取代。
如本文所用的术语“治疗”、“预防”、“改善”和“抑制”以及由其来源的措辞不一定意味着100％或完全治疗、预防、改善或抑制。实际上，存在本领域普通技术人员认为具有潜在益处或治疗效果的不同程度的治疗、预防、改善和抑制。在此方面，所公开的方法可以对哺乳动物的病症提供任何程度的任何水平的治疗、预防、改善或抑制。例如，病症，包括其症状或状况，可以减少例如约100％、约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％、HTF％或约10％。此外，本文公开的方法所提供的治疗、预防、改善或抑制可以包括诸如癌症或炎性疾病等病症的一种或多种状况或症状的治疗、预防、改善或抑制。另外，对于本文而言，“治疗”、“预防”、“改善”或“抑制”包括延迟病症或其症状或状况的发作。
如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的本文公开的化合物的足够量，该量将在一定程度上减轻所治疗的疾病或病况例如癌症或炎性疾病的一种或多种症状。在一些实施方案中，该结果是减轻和/或缓解疾病的体征、症状或病因，或生物系统的其他任何所期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是包含如本文公开的化合物的组合物的量，该量是提供疾病症状的临床上显著的下降所需要的。在一些实施方案中，在任何单独的情况下，适当的“有效量”使用诸如剂量递增研究等技术来确定。
化合物
本文描述了化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其为自分泌运动因子抑制剂。
本文公开了式(I’)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002653950680000141
其中：
X1为N或CR13；
X2为N或CR14；
X3为N或CR15；
W为
Figure BDA0002653950680000142
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
环B为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
环C为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
L为-O-、-S-或-NR19-；
R11为L1-R20；
L1不存在或为任选地被氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa或-C(＝O)NRcRd所取代的C1-C6亚烷基；
R20为卤素、-CN、-OR21、-SR21、-S(＝O)R22、-S(＝O)2R22、-NO2、-NR23R24、-NR21S(＝O)2R22、-S(＝O)2NR23R24、-C(＝O)R22、-OC(＝O)R22、-C(＝O)C(＝O)R22、-C(＝O)OR21、-C(＝O)NR21OR21、-OC(＝O)OR21、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)NR23R24、-NR21C(＝O)NR23R24、-NR21S(＝O)2NR23R24、-NR21C(＝O)R22、-NR21C(＝O)OR21、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R1所取代；
每个R21独立地为氢、-CN、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R1a所取代；
R22为氢、-CN、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R1b所取代；
R23和R24独立地为氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R1c所取代；
或者R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个、两个或三个R1d所取代的杂环烷基；
每个R12独立地为氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R2所取代；
或者同一个碳上的两个R12一起形成氧代；
R13为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R3所取代；
R14为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R4所取代；
R15为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R5所取代；
或者R14和R15一起形成环烷基或杂环烷基；其中所述环烷基和杂环烷基独立任选地被一个、两个或三个R6所取代；
R16为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R7所取代；
每个R17独立地为氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R8所取代；
或者同一个碳上的两个R17一起形成氧代；
每个R18独立地为氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R9所取代；
或者同一个碳上的两个R18一起形成氧代；
R19为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为氧代、卤素、-CN、-ORa、-S(＝O)2Rb、-NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基；
每个R1独立地为氧代、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRcRd、-S(＝O)2Rb、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基或苯基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基和苯基独立任选地被一个、两个或三个卤素、-OH、-NH2、C1-C6烷基或苯基所取代；
每个R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为氧代、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRcRd、-S(＝O)2Rb、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基或苯基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基和苯基独立任选地被一个、两个或三个卤素、-OH、-NH2、C1-C6烷基或苯基所取代；
每个Ra独立地为氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基所取代；
每个Rb独立地为C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个、两个或三个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基所取代的杂环烷基；
n为0-3；
m为0-3；且
p为0-3。
在式(I’)化合物的一些实施方案中，X1为N。在式(I’)化合物的一些实施方案中，X1为N CR13。在式(I’)化合物的一些实施方案中，X2为N。在式(I’)化合物的一些实施方案中，X2为CR14。在式(I’)化合物的一些实施方案中，X3为N。在式(I’)化合物的一些实施方案中，X3为CR15。
本文公开了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002653950680000181
其中：
W为
Figure BDA0002653950680000182
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
环B为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
环C为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
L为-O-、-S-或-NR19-；
R11为L1-R20；
L1不存在或为任选地被氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa或-C(＝O)NRcRd所取代的C1-C6亚烷基；
R20为卤素、-CN、-OR21、-SR21、-S(＝O)R22、-S(＝O)2R22、-NO2、-NR23R24、-NR21S(＝O)2R22、-S(＝O)2NR23R24、-C(＝O)R22、-OC(＝O)R22、-C(＝O)C(＝O)R22、-C(＝O)OR21、-C(＝O)NR21OR21、-OC(＝O)OR21、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)NR23R24、-NR21C(＝O)NR23R24、-NR21S(＝O)2NR23R24、-NR21C(＝O)R22、-NR21C(＝O)OR21、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R1所取代；
每个R21独立地为氢、-CN、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R1a所取代；
R22为氢、-CN、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R1b所取代；
R23和R24独立地为氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R1c所取代；
或者R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个、两个或三个R1d所取代的杂环烷基；
每个R12独立地为氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R2所取代；
或者同一个碳上的两个R12一起形成氧代；
R13为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R3所取代；
R14为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R4所取代；
R15为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R5所取代；
或者R14和R15一起形成环烷基或杂环烷基；其中所述环烷基和杂环烷基独立任选地被一个、两个或三个R6所取代；
R16为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R7所取代；
每个R17独立地为氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R8所取代；
或者同一个碳上的两个R17一起形成氧代；
每个R18独立地为氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R9所取代；
或者同一个碳上的两个R18一起形成氧代；
R19为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为氧代、卤素、-CN、-ORa、-S(＝O)2Rb、-NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基；
每个R1独立地为氧代、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRcRd、-S(＝O)2Rb、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基或苯基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基和苯基独立任选地被一个、两个或三个卤素、-OH、-NH2、C1-C6烷基或苯基所取代；
每个R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为氧代、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRcRd、-S(＝O)2Rb、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基或苯基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基和苯基独立任选地被一个、两个或三个卤素、-OH、-NH2、C1-C6烷基或苯基所取代；
每个Ra独立地为氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基所取代；
每个Rb独立地为C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个、两个或三个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基所取代的杂环烷基；
n为0-3；
m为0-3；且
p为0-3。
在式(I)或(I’)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，该化合物是式(Ia)的化合物：
Figure BDA0002653950680000211
在式(I)或(I’)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，该化合物是式(Ib)的化合物：
Figure BDA0002653950680000212
在式(I)或(I’)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，该化合物是式(Ic)的化合物
Figure BDA0002653950680000221
在式(I)或(I’)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，该化合物是式(Id)的化合物：
Figure BDA0002653950680000222
在式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物的一些实施方案中：
环A为单环杂环烷基或螺环杂环烷基；
R11为L1-R20；
L1不存在或为C1-C6亚烷基；
R14为氢或氘；
R15为氢、氘或C1-C6烷基；
R16为C1-C6烷基；
R17为氢或-CN；
R18为卤素；
R19为氢或C1-C6烷基；
R20为-C(＝O)NR23R24；
R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个、两个或三个-ORa或C1-C6羟基烷基所取代的杂环烷基；
Ra为氢或C1-C6烷基；
R12为氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；且
n为0或1。
在式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物的一些实施方案中：
环A为单环杂环烷基或螺环杂环烷基；
R11为L1-R20；
L1不存在或为C1-C6亚烷基；
R14为氢、卤素或氘；
R15为氢、氘或C1-C6烷基；
R16为C1-C6烷基；
R17为氢或-CN；
R18为卤素；
R19为氢或C1-C6烷基；
R20为-C(＝O)NR23R24；
R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个、两个或三个-ORa或C1-C6羟基烷基所取代的杂环烷基；
Ra为氢或C1-C6烷基；
R12为氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；且
n为0或1。
本文还公开了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
Figure BDA0002653950680000231
其中：
X1为N或CR13；
X2为N或CR14；
X3为N或CR15；
W为
Figure BDA0002653950680000232
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
环B为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
环C为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
L为-O-、-S-或-NR19-；
R11为L1-R20；
L1不存在或为任选地被氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa或-C(＝O)NRcRd所取代的C1-C6亚烷基；
R20为卤素、-CN、-OR21、-SR21、-S(＝O)R22、-S(＝O)2R22、-NO2、-NR23R24、-NR21S(＝O)2R22、-S(＝O)2NR23R24、-C(＝O)R22、-OC(＝O)R22、-C(＝O)C(＝O)R22、-C(＝O)OR21、-C(＝O)NR21OR21、-OC(＝O)OR21、-C(＝O)NR23R24、-OC(＝O)NR23R24、-NR21C(＝O)NR23R24、-NR21S(＝O)2NR23R24、-NR21C(＝O)R22、-NR21C(＝O)OR21、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R1所取代；
每个R21独立地为氢、-CN、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R1a所取代；
R22为氢、-CN、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R1b所取代；
R23和R24独立地为氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R1c所取代；
或者R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个、两个或三个R1d所取代的杂环烷基；
每个R12独立地为氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R2所取代；
或者同一个碳上的两个R12一起形成氧代；
R13为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R3所取代；
R14为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R4所取代；
R15为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R5所取代；
或者R14和R15一起形成环烷基或杂环烷基；其中所述环烷基和杂环烷基独立任选地被一个、两个或三个R6所取代；
R26为氢、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R7所取代；
每个R17独立地为氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R8所取代；
或者同一个碳上的两个R17一起形成氧代；
每个R18独立地为氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R9所取代；
或者同一个碳上的两个R18一起形成氧代；
R19为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为氧代、卤素、-CN、-ORa、-S(＝O)2Rb、-NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基；
每个R1独立地为氧代、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRcRd、-S(＝O)2Rb、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基或苯基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基和苯基独立任选地被一个、两个或三个卤素、-OH、-NH2、C1-C6烷基或苯基所取代；
每个R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为氧代、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRcRd、-S(＝O)2Rb、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基或苯基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基和苯基独立任选地被一个、两个或三个卤素、-OH、-NH2、C1-C6烷基或苯基所取代；
每个Ra独立地为氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基所取代；
每个Rb独立地为C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个、两个或三个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基所取代的杂环烷基；
n为0-3；
m为0-3；且
p为0-3。
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，其中所述化合物是式(IIa)的化合物：
Figure BDA0002653950680000271
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，其中所述化合物是式(IIb)的化合物：
Figure BDA0002653950680000272
/>
在式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的一些实施方案中，其中所述化合物是式(IIc)的化合物
Figure BDA0002653950680000273
在式(I)、(I’)或(II)化合物的一些实施方案中，L为-O-。在式(I)化合物的一些实施方案中，L为-S-。在式(I)或(I’)化合物的一些实施方案中，L为-NR19-。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R19为氢、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R19为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R19为氢或C1-C6烷基。
在式(I)、(I’)、(Ib)、(II)或(IIb)化合物的一些实施方案中，环B为杂芳基。在式(I)、(I’)、(Ib)、(II)或(IIb)化合物的一些实施方案中，环B为5元杂芳基。在式(I)、(I’)、(Ib)、(II)或(IIb)化合物的一些实施方案中，环B为噻吩、呋喃、吡咯、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡唑、咪唑、三唑、噻二唑或噁二唑。在式(I)、(I’)、(Ib)、(II)或(IIb)化合物的一些实施方案中，环B为噻唑。在式(I)、(I’)、(Ib)、(II)或(IIb)化合物的一些实施方案中，环B为6元杂芳基。在式(I)、(I’)、(Ib)、(II)或(IIb)化合物的一些实施方案中，环B为吡啶、嘧啶或吡嗪。在式(I)、(I’)、(Ib)、(II)或(IIb)化合物的一些实施方案中，环B为吡啶。
在式(I)、(I’)、(Ib)、(II)或(IIb)化合物的一些实施方案中，环B为芳基。在式(I)、(I’)、(Ib)、(II)或(IIb)化合物的一些实施方案中，环B为苯基。
在式(I)、(I’)、(Ib)、(II)或(IIb)化合物的一些实施方案中，环B为环烷基。在式(I)、(I’)、(Ib)、(II)或(IIb)化合物的一些实施方案中，环B为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在式(I)、(I’)、(Ib)、(II)或(IIb)化合物的一些实施方案中，环B为杂环烷基。在式(I)、(I’)、(Ib)、(II)或(IIb)化合物的一些实施方案中，环B为吡咯烷、哌啶或哌嗪。
在式(I)、(I’)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物的一些实施方案中，环C为芳基。在式(I)、(I’)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物的一些实施方案中，环C为苯基。
在式(I)、(I’)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物的一些实施方案中，环C为杂芳基。在式(I)、(I’)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物的一些实施方案中，环C为吡啶、嘧啶或吡嗪。
在式(I)、(I’)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物的一些实施方案中，环C为环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物的一些实施方案中，环C为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在式(I)、(I’)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物的一些实施方案中，环C为杂环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物的一些实施方案中，环C为吡咯烷、哌啶或哌嗪。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Ic)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R13为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R3所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Ic)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R13为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立任选地被一个、两个或三个R3所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Ic)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R13为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、任选地被一个、两个或三个R3所取代的C1-C6烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Ic)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R13为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Ic)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R13为氢、氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Ic)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R13为氢、氘或卤素。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Ic)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R13为氢或氘。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Ic)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R13为氢。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R14为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R4所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R14为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立任选地被一个、两个或三个R4所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R14为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、任选地被一个、两个或三个R4所取代的C1-C6烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R14为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R14为氢、氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R14为氢、氘、卤素或C1-C6烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R14为氢、氘或卤素。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R14为氢或氘。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R14为氢。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R14为氢、氘或卤素。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R14为卤素。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R15为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R5所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R15为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立任选地被一个、两个或三个R5所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R15为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、任选地被一个、两个或三个R5所取代的C1-C6烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R15为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R15为氢、氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R15为氢、氘或卤素。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R15为氢或氘。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R15为氢、氘或C1-C6烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R15为氢。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R15为C1-C6烷基。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R14和R15一起形成环烷基或杂环烷基；其中所述环烷基和杂环烷基独立任选地被一个、两个或三个R6所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R14和R15一起形成任选地被一个、两个或三个R6所取代的环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R14和R15一起形成任选地被一个、两个或三个R6所取代的杂环烷基。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R16为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R7所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R16为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立任选地被一个、两个或三个R7所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R16为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、任选地被一个、两个或三个R7所取代的C1-C6烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R16为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R16为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R16为氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R16为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R16为C1-C6烷基或环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R16为C1-C6烷基。
在式(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R26为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R7所取代。在式(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R26为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立任选地被一个、两个或三个R7所取代。在式(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R26为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、任选地被一个、两个或三个R7所取代的C1-C6烷基。在式(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R26为氢、氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或环烷基。在式(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R26为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或环烷基。在式(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R26为氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或环烷基。在式(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R26为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或环烷基。在式(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R26为C1-C6烷基。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R17独立地为氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R8所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R17独立地为氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立任选地被一个、两个或三个R8所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R17独立地为氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、任选地被一个、两个或三个R8所取代的C1-C6烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R17独立地为氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R17独立地为卤素、-CN、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R17为-CN。
在式(I)、(Ib)、(II)或(IIb)化合物的一些实施方案中，m为0。在式(I)、(Ib)、(II)或(IIb)化合物的一些实施方案中，m为1。在式(I)、(Ib)、(II)或(IIb)化合物的一些实施方案中，m为2。在式(I)、(Ib)、(II)或(IIb)化合物的一些实施方案中，m为3。在式(I)化合物的一些实施方案中，m为0或1。在式(I)、(Ib)、(II)或(IIb)化合物的一些实施方案中，m为1或2。在式(I)、(Ib)、(II)或(IIb)化合物的一些实施方案中，m为0-2。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R18独立地为氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R9所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R18独立地为氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立任选地被一个、两个或三个R9所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R18独立地为氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、任选地被一个、两个或三个R9所取代的C1-C6烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R18独立地为氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R18独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R18独立地为卤素。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Ic)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，p为0。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Ic)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，p为1。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Ic)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，p为2。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Ic)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，p为3。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Ic)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，p为0或1。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Ic)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，p为1或2。在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的一些实施方案中，p为0-2。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，环A为芳基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，环A为苯基。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，环A为环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，环A为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，环A为环己基。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，环A为杂芳基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，环A为吡啶、嘧啶或吡嗪。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，环A为吡啶。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，环A为杂环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，环A为单环杂环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，环A为双环杂环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，环A为螺环杂环烷基。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，环A为吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、二氢吡咯、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、6-氮杂螺[2.5]辛烷、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、5-氮杂螺[2.3]己烷、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷或2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，环A为哌啶或哌嗪。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，环A为哌嗪。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，环A为2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、6-氮杂螺[2.5]辛烷、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、5-氮杂螺[2.3]己烷、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷或2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，环A为
Figure BDA0002653950680000351
Figure BDA0002653950680000352
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，环A为
Figure BDA0002653950680000353
/>
Figure BDA0002653950680000354
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，环A为
Figure BDA0002653950680000355
Figure BDA0002653950680000361
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，环A为
Figure BDA0002653950680000362
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，环A为/>
Figure BDA0002653950680000363
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，环A为/>
Figure BDA0002653950680000364
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R12独立地为氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R2所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R12独立地为氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基独立任选地被一个、两个或三个R2所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R12独立地为氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd或任选地被一个、两个或三个R2所取代的C1-C6烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R12独立地为氘、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R12独立地为氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R12独立地为氘或卤素。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R12独立地为卤素。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R12独立地为C1-C6烷基。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，n为0。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，n为1。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，n为2。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，n为3。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，n为0或1。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，n为1或2。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，n为0-2。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，L1不存在。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，L1为C1-C6亚烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，L1为C1亚烷基。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R20为卤素、-CN、-OR21、-S(＝O)2R22、-NR23R24、-NR21S(＝O)2R22、-S(＝O)2NR23R24、-C(＝O)R22、-C(＝O)C(＝O)R22、-C(＝O)OR21、-C(＝O)NR21OR21、-C(＝O)NR23R24、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R1所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R20为卤素、-CN、-OR21、-S(＝O)2R22、-NR23R24、-NR21S(＝O)2R22、-S(＝O)2NR23R24、-C(＝O)R22、-C(＝O)C(＝O)R22、-C(＝O)OR21、-C(＝O)NR21OR21、-C(＝O)NR23R24、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R1所取代。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R20为卤素、-CN、-S(＝O)2R22、-NR21S(＝O)2R22、-S(＝O)2NR23R24、-C(＝O)R22、-C(＝O)C(＝O)R22、-C(＝O)OR21、-C(＝O)NR23R24、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R1所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R20为-CN、-S(＝O)2R22、-C(＝O)R22、-C(＝O)OR21、-C(＝O)NR23R24、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R1所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R20为-CN、-S(＝O)2R22、-C(＝O)R22、-C(＝O)OR21、-C(＝O)NR23R24、杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R1所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R20为-C(＝O)NR23R24或-C(＝O)R22。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R20为-C(＝O)NR23R24。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R20为-C(＝O)R22。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R21独立地为氢、-CN、C1-C6烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立任选地被一个、两个或三个R1a所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R21独立地为氢、-CN或任选地被一个、两个或三个R1a所取代的C1-C6烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R21独立地为氢或任选地被一个、两个或三个R1a所取代的C1-C6烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R21独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或苄基。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R22为氢、-CN、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R1b所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R22为C1-C6烷基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、杂环烷基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R1b所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R22为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R22为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或杂环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R22为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R22为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或杂环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R22为杂环烷基。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R23和R24独立地为氢、C1-C6烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立任选地被一个、两个或三个R1c所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R23和R24独立地为氢、C1-C6烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基任选地被一个、两个或三个R1c所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R23和R24独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个、两个或三个R1d所取代的杂环烷基。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个、两个或三个氧代、卤素、-CN、-ORa、-S(＝O)2Rb、-NRcRd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6羟基烷基所取代的杂环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个、两个或三个氧代、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6羟基烷基所取代的杂环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个、两个或三个-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6羟基烷基所取代的杂环烷基。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或哌嗪；各自任选地被一个、两个或三个R1d所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个、两个或三个R1d所取代的氮杂环丁烷。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个Ra独立地为氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立任选地被一个或多个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个Ra独立地为氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立任选地被一个或多个卤素或C1-C6烷基所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个Ra独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个Ra独立地为氢、C1-C6烷基或环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个Ra独立地为氢或C1-C6烷基。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个Rb独立地为C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立任选地被一个或多个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个Rb独立地为C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立任选地被一个或多个卤素或C1-C6烷基所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个Rb独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个Rb独立地为C1-C6烷基或环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个Rb独立地为C1-C6烷基。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立任选地被一个或多个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基；其中所述烷基、环烷基和杂环烷基独立任选地被一个或多个卤素或C1-C6烷基所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基或环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地为氢或C1-C6烷基。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基所取代的杂环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素或C1-C6烷基所取代的杂环烷基。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R1独立地为卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、C1-C6烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基或杂环烷基独立任选地被一个或多个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R1独立地为卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R1独立地为卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R1独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R1独立地为卤素或C1-C6烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R1独立地为卤素。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、C1-C6烷基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、环烷基或杂环烷基独立任选地被一个或多个卤素、-OH、-NH2或C1-C6烷基所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为卤素或C1-C6烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为卤素。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为氧代、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6羟基烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为卤素、-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6羟基烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6羟基烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为卤素、-ORa、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R1a、R1b、R1c和R1d独立地为卤素。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R20任选地被一个或两个R1所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或
(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R20任选地被一个R1所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R20任选地被两个R1所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R20任选地被三个R1所取代。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R21独立任选地被一个或两个R1a所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R21独立任选地被一个R1a所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R21独立任选地被两个R1a所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，每个R21独立任选地被三个R1a所取代。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R22任选地被一个或两个R1b所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R22任选地被一个R1b所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R22任选地被两个R1b所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R22任选地被三个R1b所取代。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R23和R24独立任选地被一个或两个R1c所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R23和R24独立任选地被一个R1c所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R23和R24独立任选地被两个R1c所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R23和R24独立任选地被三个R1c所取代。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或两个R1d所取代的杂环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个R1d所取代的杂环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成任选地被两个R1d所取代的杂环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成任选地被三个R1d所取代的杂环烷基。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R12任选地被一个或两个R2所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R12任选地被一个R2所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R12任选地被两个R2所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R12任选地被三个R2所取代。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R13任选地被一个或两个R3所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R13任选地被一个R3所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R13任选地被两个R3所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R13任选地被三个R3所取代。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R14任选地被一个或两个R4所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R14任选地被一个R4所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R14任选地被两个R4所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R14任选地被三个R4所取代。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R15任选地被一个或两个R5所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R15任选地被一个R5所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R15任选地被两个R5所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R15任选地被三个R5所取代。
在式(I)、(I’)或(Ia)-(Id)化合物的一些实施方案中，R16任选地被一个或两个R7所取代。在式(I)、(I’)或(Ia)-(Id)化合物的一些实施方案中，R16任选地被一个R7所取代。在式(I)、(I’)或(Ia)-(Id)化合物的一些实施方案中，R16任选地被两个R7所取代。在式(I)、(I’)或(Ia)-(Id)化合物的一些实施方案中，R16任选地被三个R7所取代。
在式(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R26任选地被一个或两个R7所取代。在式(II)或(IIa2-(IIc)化合物的一些实施方案中，R26任选地被一个R7所取代。在式(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R26任选地被两个R7所取代。在式(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R26任选地被三个R7所取代。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R17任选地被一个或两个R8所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R17任选地被一个R8所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R17任选地被两个R8所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R17任选地被三个R8所取代。
在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R18任选地被一个或两个R9所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R18任选地被一个R9所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R18任选地被两个R9所取代。在式(I)、(I’)、(Ia)-(Id)、(II)或(IIa)-(IIc)化合物的一些实施方案中，R19任选地被三个R9所取代。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体是：
Figure BDA0002653950680000461
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Figure BDA0002653950680000471
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Figure BDA0002653950680000481
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在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体是：
Figure BDA0002653950680000612
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Figure BDA0002653950680000621
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Figure BDA0002653950680000631
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Figure BDA0002653950680000671
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体是：
Figure BDA0002653950680000672
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Figure BDA0002653950680000681
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Figure BDA0002653950680000721
本文公开的化合物的其他形式
异构体/立体异构体
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为几何异构体存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提出的化合物包括所有的顺式、反式、顺、反、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其相应的混合物。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有的非对映异构、对映异构和差向异构形式，及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的其他实施方案中，由单个制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物对于本文所述的应用是有用的。在一些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，从而将本文所述的化合物制备成其单独的立体异构体。在一些实施方案中，可解离的复合物是优选的。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并通过利用这些不相似性来分离。在一些实施方案中，非对映异构体通过手性色谱法，或者优选地通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。在一些实施方案中，然后回收光学纯的对映异构体，以及拆分剂。
标记的化合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与自然中通常发现的原子质量或质量数不同的原子所替代外，该同位素标记的化合物与本文所列举的那些化合物相同。可以掺入本文所述化合物或其溶剂化物或立体异构体中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有以上提到的同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述化合物、代谢物、药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物均在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物，例如其中掺入了放射性同位素如3H和14C的那些化合物，在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于其易于制备和可检测性而是特别优选的。此外，由于更好的代谢稳定性，例如，延长的体内半衰期或降低的剂量需求，使得用重同位素(如氘，即2H)取代产生了某些治疗优势。在一些实施方案中，通过任何合适的方法制备同位素标记的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他手段进行标记，该手段包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为其药学上可接受的盐存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物的形式施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，因此与一些无机或有机碱以及无机和有机酸中的任意碱或酸反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本文公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使处于游离形式的经纯化的化合物分别与合适的酸或碱反应并分离由此形成的盐来制备。
药学上可接受的盐的实例包括通过使本文所述的化合物与无机酸、有机酸或无机碱反应制备的那些盐，这样的盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐和二甲苯磺酸盐。
此外，本文所述的化合物可制备为通过使该化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或有机酸反应而形成的药学上可接受的盐，此类药学上可接受的无机酸或有机酸包括但不限于无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；和有机酸，如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。
在一些实施方案中，包含游离酸基团的本文所述的那些化合物与以下化合物反应：合适的碱，如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐，氨，或药学上可接受的有机伯胺、仲胺、叔胺或季胺。代表性的盐包括碱金属盐或碱土金属盐，如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐和铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、N+(C1-4烷基)4等。
可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应当理解，本文所述的化合物还包括其所含有的任何碱性含氮基团的季铵化。在一些实施方案中，水或油溶性或可分散性产物通过这样的季碱化获得。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为溶剂化物存在。本发明提供了通过施用此类溶剂化物治疗疾病的方法。本发明还提供了通过以药物组合物的形式施用此类溶剂化物治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在一些实施方案中，溶剂化物在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物可在本文所述的过程中方便地制备或形成。另外，本文提供的化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。通常，对于本文提供的化合物和方法而言，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
互变异构体
在一些情况下，化合物作为互变异构体存在。本文所述的化合物包括在本文所述的通式内的所有可能的互变异构体。互变异构体是通过氢原子的迁移(伴随单键和邻近双键的转换)可互变的化合物。在其中互变异构化是可能的键合排列中，将存在互变异构体的化学平衡。考虑了本文公开的化合物的所有互变异构形式。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。
药代动力学和药效学
在一些实施方案中，本文所述的化合物表现出特定的药代动力学/药效学参数。
在一些实施方案中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体表现出约50ng/mL至约1000ng/mL的Cmax。在一些实施方案中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体当在大鼠中经口给药时表现出约50ng/mL至约1000ng/mL的Cmax。在一些实施方案中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体当在比格犬中经口给药时表现出约50ng/mL至约1000ng/mL的Cmax。在一些实施方案中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体当在食蟹猴中经口给药时表现出约50ng/mL至约1000ng/mL的Cmax。在一些实施方案中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体表现出约100ng/mL至约500ng/mL的Cmax。在一些实施方案中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体当在大鼠中经口给药时表现出约100ng/mL至约500ng/mL的Cmax。在一些实施方案中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体当在比格犬中经口给药时表现出约100ng/mL至约500ng/mL的Cmax。在一些实施方案中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体当在食蟹猴中经口给药时表现出约100ng/mL至约500ng/mL的Cmax。
在一些实施方案中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体表现出约500h·ng·mL-1至约9000h·ng·mL-1的AUC。在一些实施方案中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体当在大鼠中经口给药时表现出约500h·ng·mL-1至约9000h·ng·mL-1的AUC。在一些实施方案中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体当在比格犬中经口给药时表现出约500h·ng·mL-1至约9000h·ng·mL-1的AUC。在一些实施方案中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体当在食蟹猴中经口给药时表现出约500h·ng·mL-1至约9000h·ng·mL-1的AUC。在一些实施方案中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体表现出约1000h·ng·mL-1至约5000h·ng·mL-1的AUC。在一些实施方案中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体当在大鼠中经口给药时表现出约1000h·ng·mL-1至约5000h·ng·mL-1的AUC。在一些实施方案中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体当在比格犬中经口给药时表现出约1000h·ng·mL-1至约5000h·ng·mL-1的AUC。在一些实施方案中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体当在食蟹猴中经口给药时表现出约1000h·ng·mL-1至约5000h·ng·mL-1的AUC。
在一些实施方案中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体表现出约1h至约20h的T1/2。在一些实施方案中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体当在大鼠中经口给药时表现出约1h至约20h的T1/2。在一些实施方案中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体当在比格犬中经口给药时表现出约1h至约20h的T1/2。在一些实施方案中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体当在食蟹猴中经口给药时表现出约1h至约20h的T1/2。在一些实施方案中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体表现出约2h至约5h的T1/2。在一些实施方案中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体当在大鼠中经口给药时表现出约2h至约5h的T1/2。在一些实施方案中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体当在比格犬中经口给药时表现出约2h至约5h的T1/2。在一些实施方案中，式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体当在食蟹猴中经口给药时表现出约2h至约5h的T1/2。
化合物的制备
在本文所述的反应中使用的化合物根据本领域技术人员已知的有机合成技术，从可商购获得的化学品和/或从化学文献中描述的化合物开始进行制备。“可商购获得的化学品”从标准商业来源获得，该商业来源包括Acros Organics(Pittsburgh,PA)、AldrichChemical(Milwaukee,WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(MiltonPark,UK)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester,PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、Eastman Organic Chemicals,Eastman Kodak Company(Rochester,NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、Frontier Scientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、KeyOrganics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Maybridge ChemicalCo.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(NewBrunswick,NJ)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)和Wako Chemicals USA,Inc.(Richmond,VA)。
详述了在本文所述化合物的制备中有用的反应物的合成或对描述该制备的文章提供参考的合适的参考书籍和论文包括，例如，"Synthetic Organic Chemistry",JohnWiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人,"Organic Functional GroupPreparations,"第2版,Academic Press,New York,1983；H.O.House,"Modern SyntheticReactions",第2版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"Heterocyclic Chemistry",第2版,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,"AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure",第4版,Wiley-Interscience,New York,1992。详述了在本文所述化合物的制备中有用的反应物的合成或对描述该制备的文章提供参考的其他合适的参考书籍和论文包括，例如，Fuhrhop,J.和Penzlin G."Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials",第二次修订增补版(Second,Revised and Enlarged Edition)(1994)John Wiley&Sons ISBN:3 527-29074-5；Hoffman,R.V."Organic Chemistry,An Intermediate Text"(1996)OxfordUniversity Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C."Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Preparations"第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J."Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure"第4版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编著)"Modern Carbonyl Chemistry"(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's 1992Guide to the Chemistry of Functional Groups"(1992)InterscienceISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."Organic Chemistry"第7版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"Intermediate Organic Chemistry"第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；"Industrial Organic Chemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann's Encyclopedia"(1999)JohnWiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,8卷；"Organic Reactions"(1942-2000)John Wiley&Sons,超过55卷；以及"Chemistry of Functional Groups"John Wiley&Sons,73卷。
特定的和类似的反应物任选地通过由美国化学学会(American ChemicalSociety)的化学文摘服务(Chemical Abstract Service)编制的已知化学品索引来确定，该索引可从大多数公共图书馆和大学图书馆以及通过在线获得。目录中的已知但不可商购获得的化学品任选地由定制化学合成室(houses)制备，其中许多标准化学供应室(例如，上文列出的那些)提供定制合成服务。针对本文所述化合物的药用盐的制备和选择的参考文献是P.H.Stahl和C.G.Wermuth"Handbook of Pharmaceutical Salts",Verlag HelveticaChimica Acta,Zurich,2002。
药物组合物
在某些实施方案中，如本文所述的化合物作为纯化学品施用。在一些实施方案中，本文所述的化合物与药学上合适的或可接受的载体(本文中也为药学上合适的(或可接受的)赋形剂，生理学上合适的(或可接受的)赋形剂，或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合，该载体是基于选定的给药途径和例如在Remington:The Science and Practice ofPharmacy(Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中描述的标准药学实践而选择的。
因此，本文提供了包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在某些实施方案中，本文提供的化合物是基本上纯的，因为其含有少于约5％，或少于约1％，或少于约0.1％的其他有机小分子，如例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的未反应的中间体或合成副产物。
药物组合物以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。适当的剂量和合适的给药持续时间和频率将取决于诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式和给药方法等因素。通常，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果，例如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无疾病和/或总体存活时间，或症状严重程度的减轻)的量提供组合物。通常使用实验模型和/或临床试验确定最佳剂量。最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。
在一些实施方案中，所述药物组合物被配制用于口服、局部(包括颊部和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、肺内、皮内、鞘内、硬膜外和鼻内给药。肠胃外给药包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。在一些实施方案中，该药物组合物被配制为用于静脉内注射、口服给药、吸入、经鼻给药、局部给药或眼部给药。在一些实施方案中，该药物组合物被配制用于口服给药。在一些实施方案中，该药物组合物被配制用于静脉内注射。在一些实施方案中，该药物组合物被配置为片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、喷鼻剂、栓剂、悬浮液、凝胶、胶剂、分散体、悬浮液、溶液、乳剂、软膏、洗剂、滴眼剂或滴耳剂。在一些实施方案中，该药物组合物被配制为片剂。
合适的剂量和剂量方案通过本领域普通技术人员已知的常规范围发现技术来确定。通常，用小于本文公开的化合物的最佳剂量的较小剂量开始治疗。之后，以小增量提高剂量，直到达到这种情况下的最佳效果。在一些实施方案中，本方法涉及每千克受试者体重施用约0.1μg至约50mg至少一种本发明化合物。对于70kg的患者，根据受试者的生理反应，更普遍地使用约10μg至约200mg本文公开的化合物的剂量。
仅举例而言，用于本文所述的疾病治疗方法的本文所述化合物的剂量是约0.001至约1mg/kg受试者体重/天，例如约0.001mg、约0.002mg、约0.005mg、约0.010mg、0.015mg、约0.020mg、约0.025mg、约0.050mg、约0.075mg、约0.1mg、约0.15mg、约0.2mg、约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg/kg体重/天。在一些实施方案中，用于所述方法的本文所述化合物的剂量是约1至约1000mg/kg所治疗受试者体重/天，例如约1mg、约2mg、约5mg、约10mg,约15mg、约20mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约500mg、约750mg或约1000mg/天。
治疗方法
因此，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体可用作自分泌运动因子抑制剂，因此可用于治疗据认为自分泌运动因子活性在其中起作用的疾病或病症。
本文公开了治疗有需要的受试者中与自分泌运动因子相关的疾病或病症的方法，其包括向该受试者施用有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的步骤。
与自分泌运动因子相关的疾病或病症是，例如，纤维化疾病、癌症、炎性疾病、自身免疫病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经系统疾病、代谢紊乱、疼痛、瘙痒症或肝炎。
与自分泌运动因子相关的疾病或病症是，例如，纤维化疾病、癌症、炎性疾病、自身免疫病、呼吸系统疾病、心血管疾病或神经系统疾病。
癌症
ATX广泛表达，在淋巴结、脑、肾、睾丸、胰腺、肺和肝脏中检测到最高的mRNA水平。发现ATX在几种常见的人类癌症中过表达，而许多已建立的肿瘤细胞系以不同的水平表达ATX。在包括巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞在内的基质细胞中也检测到表达。由于ATX在细胞外起作用并在多个水平上刺激转移级联，因此是治疗癌症的有吸引力的靶点。另外，通过调节淋巴细胞归巢，ATX参与了炎症过程。认为ATX以自分泌/旁分泌的方式促进肿瘤的进展，即通过为恶性细胞提供侵入性和血管生成性微环境。越来越多的研究支持ATX-LPA轴与癌症之间的因果关系。过表达的ATX在小鼠中促进肿瘤侵袭性、转移和血管生成。ATX在多种人类癌症中过表达，包括胶质母细胞瘤、肺癌和乳腺癌、肾细胞癌和霍奇金淋巴瘤。此外，来自癌症患者的基质细胞中ATX上调。ATX介导EBV诱导的霍奇金淋巴瘤细胞的生长和存活，而ATX敲减降低了淋巴瘤细胞的生长和活力。乳腺癌细胞中LPA1受体的诱导型过表达促进肿瘤生长和骨转移，而LPA1敲减降低肿瘤的进展。ATX和LPA受体在体外和小鼠中都有潜在的转化能力。抑制LPA1受体可减少乳腺癌的转移和转移性休眠。B细胞肿瘤(尤其是滤泡性淋巴瘤(FL))患者的血清ATX水平高于健康受试者。FL患者的血清ATX与肿瘤负荷相关，并且与患者的临床过程平行地变化。FL患者的血浆LPA水平与ATX水平很好地相关。由于来自FL患者的肿瘤细胞表达ATX，因此从淋巴瘤细胞分泌的ATX可能是血清ATX增加的基础。因此，血清ATX是FL的有前途的标志物。来自卵巢癌患者的恶性积液中ATX/lysoPLD活性也显著升高。此外，前列腺癌手术后血清ATX活性降低，并可能反映出术后损伤或营养状态。在乳腺癌异种移植模型中，双重ATX和泛LPA受体抑制剂可抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭，并导致肿瘤消退。ATX或LPA受体在乳腺癌上皮中的过表达导致高频率的晚期发作型乳腺癌。LPA2敲除小鼠中化学诱导的结肠癌的发病率降低。
在一个方面，本文描述了用于治疗或预防哺乳动物的癌症的方法，该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。癌症的非限制性实例包括急性淋巴母细胞白血病、急性髓样白血病、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑干胶质瘤、脑瘤、脑和脊髓肿瘤、乳腺癌、支气管瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、硬纤维瘤、胚胎瘤、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食管癌、尤因肉瘤家族肿瘤、眼癌、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、胃肠道间质细胞瘤、生殖细胞瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、喉癌、白血病、急性淋巴母细胞白血病、急性髓样白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、毛细胞白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、间皮瘤、口癌、慢性髓性白血病、髓样白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低恶性潜能肿瘤、胰腺癌、乳头状瘤病、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、中间分化的松果体实质肿瘤、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞扎里综合征(Sezary syndrome)、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和维尔姆斯瘤。
在一些实施方案中，本文所述的自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体用于治疗卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、黑素瘤、头颈癌、肠癌(结直肠癌)、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、滤泡性淋巴瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、胰腺癌或黑素瘤。在一些实施方案中，本文所述的自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体用于治疗骨转移瘤。
在一些实施方案中，本文所述的自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体用于治疗口腔癌、前列腺癌、直肠癌、非小细胞肺癌、嘴唇和口腔癌、肝癌、肺癌、肛门癌、肾癌、外阴癌、乳腺癌、口咽癌、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、尿道癌、小肠癌、胆管癌、膀胱癌、卵巢癌、喉癌、下咽癌、胆囊癌、结肠癌、结直肠癌、头颈癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、阴道癌、甲状腺癌、胰腺癌、食管癌、霍奇金淋巴瘤、白血病相关病症、蕈样真菌病或骨髓增生异常综合征。
在一些实施方案中，本文所述的自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体用于治疗非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌或头颈癌。
在一些实施方案中，本文所述的自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体用于治疗癌、肿瘤、赘生物、淋巴瘤、黑素瘤、神经胶质瘤、肉瘤或母细胞瘤。
在一些实施方案中，所述癌选自：癌、腺癌、腺样囊性癌、腺鳞癌、肾上腺皮质癌、分化良好的癌、鳞状细胞癌、浆液性癌、小细胞癌、浸润性鳞状细胞癌、大细胞癌、胰岛细胞癌、燕麦细胞癌、鳞状癌、未分化癌、疣状癌、肾细胞癌、乳头状浆液性腺癌、梅克尔细胞癌、肝细胞癌、软组织癌、支气管腺体癌、毛细血管癌、巴氏腺癌、基底细胞癌、癌肉瘤、乳头状瘤/癌、透明细胞癌、子宫内膜样腺癌、间皮瘤、转移癌、粘液表皮样癌、胆管癌、光化性角化病、囊腺瘤和肝腺瘤病。
在一些实施方案中，所述肿瘤选自：星形细胞瘤、恶性间皮瘤、卵巢生殖细胞瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、维尔姆斯瘤、垂体瘤、性腺外生殖细胞瘤、胃泌素瘤、生殖细胞瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、脑瘤、松果体和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体瘤、分泌生长抑素的肿瘤、内胚窦瘤、类癌、中央脑星形细胞瘤、胰高血糖素瘤、肝腺瘤、胰岛瘤、髓上皮瘤、浆细胞瘤、血管活性肠肽瘤和嗜铬细胞瘤。
在一些实施方案中，所述赘生物选自：上皮内瘤形成、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、浆细胞瘤、上皮间鳞状细胞瘤、子宫内膜增生、局灶性结节性增生、血管内皮瘤、淋巴管肌瘤病和恶性胸腺瘤。
在一些实施方案中，所述淋巴瘤选自：神经系统淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
在一些实施方案中，所述黑素瘤选自：肢端雀斑样痣黑素瘤、浅表扩张性黑素瘤、葡萄膜黑素瘤、恶性雀斑样痣黑素瘤、黑素瘤、眼内黑素瘤、腺癌结节性黑素瘤和血管瘤。
在一些实施方案中，所述肉瘤选自：腺瘤、腺肉瘤、软骨肉瘤、子宫内膜间质肉瘤、尤因肉瘤、卡波西肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、子宫肉瘤、骨肉瘤和假性肉瘤。
在一些实施方案中，所述神经胶质瘤选自：神经胶质瘤、脑干胶质瘤以及下丘脑和视觉通路神经胶质瘤。
在一些实施方案中，所述母细胞瘤选自：肺母细胞瘤、胸膜肺母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质母细胞瘤和血管母细胞瘤(hemangiblastomas)。
在一些实施方案中，所述方法除了施用自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体之外，进一步包括向哺乳动物施用第二治疗剂。在一个方面，本文描述了用于治疗或预防哺乳动物中的癌症的方法，该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及第二抗癌剂或疗法。
炎症
ATX的高表达发现于淋巴器官的高内皮小静脉(HEV)和慢性炎症部位的小静脉中，在其中，它可能在炎症过程中在整个内皮壁的T细胞运输中起作用。静脉内注射无酶活性的ATX可能通过与内源性ATX的竞争而减弱T细胞向淋巴组织的归巢。这些结果提示，ATX是抗炎治疗的潜在靶点。研究人员最近表明，向小鼠注射针对ATX的中和性单克隆抗体可将血浆LPA水平降低至零。因此，靶向ATX似乎可以消耗血浆LPA。这些结果提示，ATX是抗炎治疗的潜在靶点。
在另一个方面，本文描述了用于治疗或预防哺乳动物中的炎性疾病或病况的方法，该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。在一些实施方案中，该炎性疾病或病况为银屑病、类风湿性关节炎、脉管炎、炎性肠病、皮炎、骨关节炎、哮喘、炎性肌肉疾病、变应性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、湿疹、红斑狼疮、皮肌炎、舍格伦综合征、甲状腺炎、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化、囊性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、变应性结膜炎或特应性皮炎。
在一个方面，本文描述了用于治疗或预防哺乳动物中的炎性疾病或病况的方法，该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及抗炎药。在一些实施方案中，该抗炎药包括非甾体抗炎药。
代谢紊乱
在来自表现出胰岛素抵抗和葡萄糖耐量减低的患者的脂肪组织中，ATX的表达显著上调。这提示ATX可充当肥胖相关2型糖尿病的治疗靶点。
在另一个方面，本文描述了用于治疗或预防哺乳动物中的代谢紊乱的方法，该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。在一些实施方案中，本文公开了治疗代谢紊乱和代谢紊乱相关病况的方法，该方法包括施用自分泌运动因子抑制剂。如本文所用的，“代谢紊乱”是指由受试者代谢改变引起的任何病理学状况。这样的紊乱包括由葡萄糖稳态改变和/或胰岛素功能障碍引起的紊乱。代谢紊乱包括但不限于代谢综合征、血糖水平升高、胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、1型糖尿病、前驱糖尿病、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肥胖症。在一些实施方案中，该代谢紊乱是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
代谢紊乱是相互关联的，并可导致各种系统的紊乱。解决核心代谢紊乱可降低患者中相关病况的严重性，包括例如心血管病症(包括例如，缺血性心脏病、心绞痛和心肌梗死、充血性心力衰竭、高血压、异常胆固醇水平、深静脉血栓形成和肺栓塞)、神经障碍(包括例如，中风、感觉异常性股痛、偏头痛、特发性和颅内高压、抑郁症和社会性症状(socialstigmatism))、风湿病和整形外科病症(包括例如，痛风、活动性差、骨关节炎和腰痛)、皮肤病症(包括例如，妊娠纹、黑棘皮症、淋巴水肿、蜂窝织炎)、胃肠病症(包括例如，胃食管反流疾病(GERD)和胆石症(胆结石))、呼吸系统病症(包括例如，阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖通气不足综合征、哮喘和全身麻醉期间增加的并发症)、泌尿和肾脏病症(包括例如，勃起功能障碍、尿失禁、慢性肾衰竭和性腺功能减退症)。
在一些实施方案中，向具有代谢紊乱的个体施用本文所述的自分泌运动因子抑制剂具有多种期望的结果，其包括但不限于降低血糖水平、降低血浆溶血磷脂酸水平、改善胰岛素敏感性、增加胰岛素分泌、改善葡萄糖耐量和减少脂肪组织扩张。任何这些结果均可治疗、延迟或预防代谢紊乱的发作，其中这样的代谢紊乱包括但不限于代谢综合征、血糖水平升高、胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、1型糖尿病、前驱糖尿病、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎和肥胖症。
在一些实施方案中，本文公开的方法包括向血糖水平升高的受试者施用本文所述的自分泌运动因子抑制剂。在一些实施方案中，自分泌运动因子抑制剂用于治疗潜在的代谢紊乱。在一些实施方案中，通过降低血糖水平来治疗代谢紊乱。在一些实施方案中，受试者超重或肥胖。在一些实施方案中，受试者具有2型糖尿病。在一些实施方案中，受试者具有非酒精性脂肪肝病和/或非酒精性脂肪性肝炎。在一些实施方案中，受试者不具有代谢紊乱。在一些实施方案中，自分泌运动因子抑制剂通过降低升高的血糖水平来延迟或预防代谢紊乱的发作。
在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用自分泌运动因子抑制剂来降低个体中的血浆溶血磷脂酸水平。在一些实施方案中，个体中的血浆溶血磷脂酸水平相对于对照升高。在一些实施方案中，该对照为不具有代谢紊乱的人。在一些实施方案中，个体中升高的血浆溶血磷脂酸水平促进或增加发生代谢紊乱的风险。
在一些实施方案中，本文公开的方法包括向相对于对照具有升高的血浆溶血磷脂酸水平的受试者施用自分泌运动因子抑制剂。在一些实施方案中，本文公开了用于改善胰岛素敏感性的方法，该方法包括向胰岛素敏感性个体施用自分泌运动因子抑制剂。在一些实施方案中，本文公开了包括向具有胰岛素抗性的受试者施用自分泌运动因子抑制剂的方法。在一些实施方案中，本文公开了包括施用自分泌运动因子抑制剂以改善个体中的胰岛素分泌的方法。在一些实施方案中，本文公开了包括施用自分泌运动因子抑制剂以改善葡萄糖耐量受损的个体中的葡萄糖耐量的方法。在一些实施方案中，本文公开了用于减少受试者中的脂肪组织扩张的方法，该方法包括向受试者施用自分泌运动因子抑制剂。在一些实施方案中，本文公开了用于治疗超重或肥胖受试者中的代谢紊乱的方法，该方法包括向受试者施用自分泌运动因子抑制剂。
在另一个方面，本文描述了用于治疗或预防哺乳动物中的药物诱发的高血糖症的方法，该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。在一些实施方案中，向受试者施用自分泌运动因子抑制剂治疗、预防或减轻药物诱发的高血糖症的症状。在一些实施方案中，向受试者施用自分泌运动因子抑制剂通过降低血糖水平来治疗、预防或减轻药物诱发的高血糖症的症状。药物剂可影响可导致高血糖症的葡萄糖稳态。在一些实施方案中，高血糖症在没有诊断糖尿病的情况下发生。如果不进行治疗，则升高的血糖水平可导致医疗紧急情况。症状包括但不限于疲劳、虚弱、呼吸果味、意识错乱、注意力不集中、气短、恶心、呕吐、皮肤干燥和皮肤潮红。与引起高血糖症相关的常见药物类别包括但不限于：抗生素，诸如氟喹诺酮类，包括加氟沙星；β-受体阻滞剂，诸如普萘洛尔、美托洛尔或阿替洛尔；噻嗪类，诸如氢氯噻嗪、噻嗪样利尿剂和噻嗪样药物(美托拉宗)；第二代抗精神病药物(SGA)或“非典型抗精神病药物”，如奥氮平或氯氮平；皮质类固醇；钙调神经磷酸酶抑制剂，诸如环孢菌素、西罗莫司或他克莫司；以及蛋白酶抑制剂，如利托那韦。
在另一个方面，本文描述了用于治疗或预防哺乳动物中的应激诱发的高血糖症的方法，该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。在一些实施方案中，向受试者施用自分泌运动因子抑制剂治疗或预防或延迟应激诱发的高血糖症的发作。在一些实施方案中，向受试者施用自分泌运动因子抑制剂通过降低血糖水平来治疗或预防或延迟应激诱发的高血糖症的发作。应激诱发的高血糖症(SIH)是在急性疾病或损伤期间发生的高于200mg/dL的血浆葡萄糖水平的短暂增加。在一些实施方案中，高血糖症在没有诊断糖尿病的情况下发生。SIH是由于葡萄糖产生相对于葡萄糖清除过量所致。SIH与包括但不限于心肌梗死、中风和创伤的病况相关。SIH与心肌梗死后患者的死亡率增加以及充血性心力衰竭和心源性休克的发生率提高相关。由于SIH伴随血糖水平提高，因此中风患者具有与SIH相关的更高死亡率以及期望的神经结果的更差发生率。高血糖症也显示是肺炎、尿路感染、伤口感染和细菌形式的感染性并发症的预测物。总体而言，已发表的研究一致表明，表现出SIH的患者具有更高的发病率和更高的死亡率。
纤维化病症
缺乏LPA1受体的小鼠明显地避免了肺纤维化和死亡。LPA1的缺乏导致成纤维细胞募集和血管渗漏减少，这是当损伤导致纤维化而不是修复时过度发生的两个反应。因此，ATX-LPA轴代表了其中对损伤的异常反应导致纤维化如特发性肺纤维化以及肾间质纤维化、肝纤维化和皮肤纤维化的疾病的治疗靶点。
在一个方面，本文描述了用于治疗或预防哺乳动物的纤维化的方法，该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。在一些实施方案中，在施用该自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体后，具有纤维化的组织中的细胞外基质的积累或细胞外基质的积累速率降低。在一些实施方案中，该纤维化包括腹膜纤维化、肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、眼纤维化或皮肤纤维化。在一些实施方案中，该纤维化为特发性肺纤维化(IPF)。作为实例，该方法包括向具有肝纤维化的哺乳动物施用自分泌运动因子抑制剂。在一些情况下，在施用该自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物后，肝硬化或肝衰竭的发作得到延迟或预防。在一些情况下，在施用该自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物后，肝脏内纤维发生细胞的积累和/或细胞外基质蛋白的沉积得到减轻或预防。在一个实例中，该方法包括向具有肾纤维化的哺乳动物施用自分泌运动因子抑制剂。在一些情况下，向该哺乳动物施用自分泌运动因子抑制剂预防了肾衰竭。作为另一个实例，该方法包括向具有腹膜纤维化的哺乳动物施用自分泌运动因子抑制剂。作为又一个实例，该方法包括向具有皮肤纤维化的哺乳动物施用自分泌运动因子抑制剂。
在一个方面，本文描述了用于治疗或预防哺乳动物中的纤维化的方法，该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及第二治疗剂。在一些实施方案中，该第二治疗剂包括血管紧张素抑制剂、秋水仙碱、皮质类固醇、内皮素抑制剂、干扰素-α、白介素10、抗氧化剂、肝星状细胞(HSC)抑制剂、ACE抑制剂、ADAM抑制剂、金属酶、吡非尼酮、曲尼司特、氟非尼酮、抗炎剂、免疫抑制剂或其组合。
疼痛
缺乏LPA1受体的小鼠也避免了损伤诱发的神经性疼痛和相关行为。与野生型小鼠相比具有50％ATX蛋白的杂合Enpp2(+/-)小鼠显示出神经损伤诱发的神经性疼痛恢复约50％(参见，例如，Inoue等人，2008)。因此，靶向ATX(及其下游LPA信号传导途径)代表了防止神经损伤诱发的神经性疼痛的新方法。
在一个方面，本文描述了用于治疗哺乳动物的神经性疼痛的方法，该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
神经性疼痛是由神经损伤引起的。与由组织损伤引起的即时疼痛相反，在一些实施方案中，神经性疼痛在创伤性损伤后数天或数月发生。另外，神经性疼痛通常是长期的或慢性的，并且可自发地发生，或由于通常不产生疼痛的刺激而发生。
在一个方面，本文描述了用于治疗哺乳动物中的神经性疼痛的方法，该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及用于治疗神经性疼痛的第二治疗剂。
瘙痒症
已经报道，血清ATX水平与胆汁郁积的瘙痒症相关(Kremer等人，2012)。也表明在特应性皮炎患者中，血清ATX水平与瘙痒症相关(Nakao等人，2014)。这提示靶向ATX(及其下游LPA信号传导途径)代表了治疗瘙痒症的有用方法。
在一个方面，本文描述了用于治疗或预防哺乳动物的瘙痒症的方法，该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。在一些实施方案中，该瘙痒症与疱疹样皮炎、皮肌炎、类天疱疮、舍格伦综合征、毛囊角化病(Darier's disease)、良性家族性天疱疮(Hailey-Haileydisease)、鱼鳞病、舍-拉综合征(
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-Larsson syndrome)、皮肤真菌病、毛囊炎、脓疱疮和其他细菌感染、昆虫叮咬、虱病、疥疮、病毒感染、皮脂缺乏症、特应性湿疹、接触性皮炎、药物反应、扁平苔藓、慢性单纯性苔藓、肥大细胞增多症(色素性荨麻疹)、粟疹(miliaria)、银屑病、瘢痕、荨麻疹、皮肤T细胞淋巴瘤或蕈样真菌病、皮肤B细胞淋巴瘤、皮肤白血病、妊娠性类天疱疮、妊娠性多形疹(polymorphic eruption of pregnancy)或妊娠性痒疹相关。在一个方面，本文描述了用于治疗或预防哺乳动物的胆汁郁积性瘙痒症的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在一个方面，本文描述了用于治疗或预防哺乳动物中的瘙痒症的方法，该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及第二治疗剂。在一些实施方案中，该第二治疗剂包括局部辣椒辣素。
丙型肝炎和乙型肝炎/肝细胞癌
在与肝纤维化相关的慢性丙型肝炎(HCV)中，血清ATX活性和血浆LPA水平升高。在合并感染HCV的人类肝细胞癌(HCC)患者中，ATX和与ATX信号传导途径相关的基因上调。最近报道，肿瘤细胞中的ATX表达特别与HCV相关，并且ATX在HCV复制中起关键作用。最近的研究还报道，ATX-LPA信号传导轴在慢性乙型肝炎(HBV)和慢性丙型肝炎(HCV)的生命周期中发挥重要作用。因此，ATX-LPA也是治疗乙型肝炎和丙型肝炎的潜在治疗靶点。
在一个方面，本文描述了用于治疗或预防哺乳动物的肝炎的方法，该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。在一些实施方案中，该肝炎为乙型肝炎或丙型肝炎。在一个方面，本文描述了用于治疗或预防哺乳动物的肝细胞癌的方法，该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
在一个方面，本文描述了用于治疗或预防哺乳动物中的肝炎的方法，该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及第二治疗剂。在一些实施方案中，第二治疗剂包括HCV聚合酶抑制剂、HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂、聚乙二醇化干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、衣壳装配调节剂、逆转录酶抑制剂(如齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、ddA、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、阿立他滨、Atevirapine、利巴韦林、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、替诺福韦、阿德福韦、PMPA、西多福韦、依非韦伦、奈韦拉平、地拉韦定和依曲韦林)、亲环素/TNF抑制剂、TLR激动剂，或其组合。
神经系统疾病
在一个方面，本文描述了用于治疗或预防哺乳动物的神经系统疾病的方法，该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。在一些实施方案中，所述神经系统疾病为多发性硬化。在一些情况下，所述神经系统疾病由遗传病引起。在一些情况下，所述神经系统疾病为发育性的，例如脊柱裂。在一些情况下，所述神经系统疾病为退行性疾病，例如帕金森病或阿尔茨海默病。在一些情况下，所述神经系统疾病由中风引起。适合用ATX抑制剂治疗的神经系统疾病、病况和病症或神经系统疾病、病况和病症的特征包括但不限于肌萎缩性侧索硬化(ALS)、动静脉畸形(AVM)、脑动脉瘤、脑瘤、硬脑膜动静脉瘘、癫痫、头痛、记忆障碍、帕金森病、周围神经病变、疱疹后神经痛、脊髓肿瘤和中风。在某些情况下，与患有其他神经系统疾病的患者相比，复发型/缓解型多发性硬化患者的CSF(脑脊液)和血清中的自分泌运动因子活性升高。
在一些实施方案中，所述多发性硬化为复发-缓解型多发性硬化、复发型多发性硬化、原发-进展型多发性硬化或继发-进展型多发性硬化。
在一些实施方案中，所述多发性硬化为复发-缓解型多发性硬化(RRMS)。该类型的MS患者具有明确确定的神经功能恶化的发作。这些发作之后是部分或完全恢复期，称为缓解。在缓解期间，症状往往有所改善，并且没有明显的疾病恶化或进展。约85％的MS患者最初被诊断为RRMS。
在一些实施方案中，所述多发性硬化为复发型多发性硬化(RMS)。RMS包括具有复发特征的数种形式的MS，包括复发-缓解型MS、进展-复发型MS和继发-进展型MS。
在一些实施方案中，所述多发性硬化为原发-进展型多发性硬化(RRMS)。这种形式具有稳定的神经功能恶化，但没有任何明显的复发或缓解期。患者的进展速度可随时间的推移而变化(具有偶尔的停滞或暂时改善)，但进展是连续的。10％的人被诊断为该类型的MS。
在一些实施方案中，所述多发性硬化为继发-进展型多发性硬化(SRMS)。在复发-缓解型MS(RRMS)的初始期之后，许多人转变为SPMS。疾病开始更稳定地恶化，具有或没有偶尔的复发、缓解或停滞。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗受试者中的神经系统损伤(例如，脑、脊髓和/或神经组织的损伤)的方法，该方法包括向受试者施用自分泌运动因子抑制剂。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗影响受试者的神经系统的癌症的方法，该方法包括向受试者施用自分泌运动因子抑制剂。在一些实例中，该癌症为脑癌。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗受试者中损伤诱发的脱髓鞘的方法，该方法包括向受试者施用自分泌运动因子抑制剂。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗受试者中的神经系统感染的方法，该方法包括向受试者施用自分泌运动因子抑制剂。在一些实例中，该神经系统感染包括脑膜炎。
在一些实施方案中，本文公开了预防或治疗神经系统疾病、病症或病况的指征、症状和/或并发症的方法，该方法包括施用自分泌运动因子抑制剂。在一些实施方案中，本文公开了预防或治疗受试者中的多发性硬化的指征、症状和/或并发症的方法，该方法包括向受试者施用自分泌运动因子抑制剂。多发性硬化的指征和症状包括但不限于一个或多个肢体的麻木或无力、视力部分或全部丧失、复视、视力模糊、刺痛感、触电感、震颤、缺乏协调、步态不稳、言语不清、疲劳、眩晕以及肠和/或膀胱功能变化。多发性硬化并发症的实例包括但不限于肌肉僵硬、肌肉痉挛、麻痹、精神变化如健忘和情绪波动、抑郁症和癫痫。
在一些实施方案中，本文公开了降低神经系统疾病、病症或病况复发的频率、严重性和/或持续时间的方法，该方法包括施用自分泌运动因子抑制剂。在一些实施方案中，本文公开了降低多发性硬化复发的频率、严重性和/或持续时间的方法，该方法包括施用自分泌运动因子抑制剂。在一些情况下，施用自分泌运动因子抑制剂减少或停止具有多发性硬化的患者中的一种或多种症状的进展。在一些情况下，施用自分泌运动因子抑制剂预防或延迟多发性硬化症状的发作。
适合用自分泌运动因子抑制剂治疗的神经系统疾病、病况和病症或神经系统疾病、病况和病症的特征包括但不限于透明隔缺乏、酸性脂肪酶疾病、酸性麦芽糖酶缺乏症、获得性癫痫样失语症、急性播散性脑脊髓炎、ADHD、Adie瞳孔、埃迪综合征、肾上腺脑白质营养不良、胼胝体发育不全、失认症、伊卡第综合征(aicardi syndrome)、来自AIDS的神经系统并发症、亚历山大病(Alexander disease)、阿尔珀斯病(Alpers'disease)、交替性偏瘫、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、无脑畸形、动脉瘤、安吉尔曼综合征(angelmansyndrome)、血管瘤病、缺氧症、抗磷脂综合征、失语症、失用症、蛛网膜囊肿、蛛网膜炎、阿诺尔德-基亚里畸形(Arnold-Chiari malformation)、动静脉畸形、阿斯伯格综合征(Asperger syndrome)、共济失调、中风、巴氏综合征(Barth syndrome)、巴腾病(battendisease)、贝克尔肌强直(Becker's myotonia)、白塞病(Behcet's disease)、贝尔麻痹(Bell's palsy)、良性自发性睑痉挛、良性局灶性肌萎缩、良性颅内高压、Bernhardt-Roth综合征、宾斯旺格病(Binswanger's disease)、睑痉挛、布洛克-苏兹贝格综合征(Bloch-Sulzberger syndrome)、臂丛神经损伤、布-埃综合征(Bradbury-Eggleston syndrome)、脑动脉瘤、脑损伤、布朗-塞卡尔综合征(Brown-Sequard syndrome)、CADASIL、卡纳范病(canavan disease)、灼性神经痛、海绵血管瘤、海绵状血管瘤、海绵状血管畸形、中心核综合征、中枢性疼痛综合征、中心性脑桥髓鞘溶解、头部疾病、神经酰胺酶缺乏症、小脑变性、小脑发育不全、脑动脉瘤、脑动脉硬化、脑萎缩、大脑性脚气病、脑海绵状血管畸形、大脑性巨人症、脑缺氧、大脑性麻痹、脑-眼-面-骨骼综合征、基亚里畸形(chiari malformation)、舞蹈症、舞蹈性棘红细胞增多症、慢性炎性脱髓鞘性多神经病(CIDP)、慢性直立不耐受、II型科凯恩综合征(cockayne syndrome type II)、科-洛综合征(Coffin Lowry syndrome)、侧脑室枕角增大(colpocephaly)、昏迷、复杂性局部疼痛综合征、先天性双侧面瘫、先天性肌无力、先天性肌病、先天性血管海绵状血管畸形、皮质基底节变性、颅动脉炎、颅缝早闭、cree脑炎、克-雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、累积性创伤、库欣综合征、巨细胞病包涵体疾病、巨细胞病毒感染、丹迪-沃克综合征(Dandy-Walker syndrome)、道森病(Dawson disease)、德摩西埃综合征(De Morsier's syndrome)、德热里纳-克隆普克麻痹(Dejerine-Klumpke palsy)、痴呆、齿状小脑性共济失调、齿状核红核萎缩、皮肌炎、发展性运用障碍、德维克综合征(Devic's syndrome)、糖尿病神经病变、弥漫性硬化症、dravet综合征、自主神经功能异常、书写困难、吞咽困难、运用障碍、小脑协同失调、张力障碍、延髓脊髓肌萎缩、脑病、空蝶鞍综合征、脑炎、脑突出、脑三叉神经血管瘤病、癫痫、埃尔布-迪谢内麻痹和德热里纳-克隆普克麻痹(Erb-Duchenne and Dejerine-Klumpke Palsies)、埃尔布麻痹(Erb's palsy)、脑桥外髓鞘溶解、法布里病、Fahr综合征、家族性自主神经功能异常、家族性血管瘤、家族性特发性基底神经节钙化、家族性周期性麻痹、家族性痉挛性麻痹、法伯病(Farber's Disease)、热性癫痫发作、纤维肌性发育不良、费希尔综合征(fishersyndrome)、弗里德赖希共济失调(Friedreich's ataxia)和额颞痴呆。
在一个方面，本文描述了用于治疗或预防哺乳动物中的神经障碍如多发性硬化的方法，该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及第二治疗剂。第二治疗剂包括但不限于血浆置换、物理疗法、肌肉松弛剂、锻炼、休息以及施用以下一种或多种：皮质类固醇、β干扰素、醋酸格拉默、富马酸二甲酯、芬戈莫德、特立氟胺、那他珠单抗、米托蒽醌；及其组合。
自身免疫病
在一个方面，本文描述了用于治疗或预防哺乳动物的自身免疫病的方法，该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。自身免疫病的实例包括但不限于斑秃、狼疮、强直性脊柱炎、梅尼埃病(Meniere's Disease)、抗磷脂综合征、混合性结缔组织病、自身免疫性艾迪生病、自身免疫性溶血性贫血、重症肌无力、自身免疫性肝炎、寻常天疱疮、白塞病、恶性贫血、大疱性类天疱疮、多发性结节性关节炎、心肌病、多软骨炎、腹腔口炎性腹泻-皮炎(CeliacSprue-Dermatitis)、多腺综合征、慢性疲劳综合征(CFIDS)、风湿性多肌痛、慢性炎性脱髓鞘、多肌炎和皮肌炎、慢性炎性多神经病、原发性无丙种球蛋白血症、丘-施综合征(Churg-Strauss Syndrome)、原发性胆汁性肝硬化、瘢痕性类天疱疮、银屑病、CREST综合征、雷诺现象、冷凝集素病、莱特尔综合征、克罗恩病、风湿热、盘状狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、原发性混合性冷球蛋白血性结节病、纤维肌痛、硬皮病、格雷夫斯病、舍格伦综合征、格林-巴利(Guillain-Barre)综合征、僵人综合征、桥本甲状腺炎、高安动脉炎、特发性肺纤维化(IPF)、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、溃疡性结肠炎、IgA肾病、葡萄膜炎、胰岛素依赖性糖尿病(I型)、糖尿病(II型)、血管炎、扁平苔癣和白癜风。在一些实施方案中，该自身免疫病为硬皮病。在一些实施方案中，该自身免疫病为特发性肺纤维化(IPF)。
在一些实施方案中，用于对自身免疫性疾病或病症进行治疗、降低其风险和延迟其发作的方法进一步包括施用免疫抑制剂。免疫抑制剂包括但不限于糖皮质激素、细胞抑制剂、抗体和作用于抑免蛋白的药物。糖皮质激素的实例包括皮质醇、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、氟氢可的松、脱氧皮质酮和醛固酮。细胞抑制剂的实例包括烷化剂(例如，氮芥如环磷酰胺、亚硝基脲、铂化合物)和抗代谢物(例如，叶酸类似物如甲氨蝶呤、嘌呤类似物如硫唑嘌呤和巯嘌呤、嘧啶类似物如氟尿嘧啶、蛋白质合成抑制剂)。用于在本文所述的方法中使用的药物的实例包括环孢菌素、他克莫司、西罗莫司、干扰素、阿片样物质、TNF结合蛋白、霉酚酸酯和芬戈莫德。在本文所述的方法中可用于与自分泌运动因子抑制剂共施用的抗体的实例包括抗胸腺细胞球蛋白、1D09C3、阿达木单抗/D2E7(Humira；Trudexa)、阿非莫单抗、阿托珠单抗/GA101(II型)、阿仑珠单抗/Campath-1H(MabCampath)、阿泊珠单抗/Hu1D10、阿塞珠单抗、Atlizumab、巴利昔单抗(Simulect)、贝妥莫单抗/IMMU-LL2、贝利木单抗(Benlysta，LymphoStat-B)、柏替木单抗、BL22/CAT-3888、Brentuximab/cAC10/SGN-35、Briakinumab/ABT-874、卡那奴单抗/ACZ885(Ilaris)、培化赛妥珠单抗/CDP870(Cimzia)、克立昔单抗、达西珠单抗/SGN-40、达克珠单抗(Zenapax)、依库珠单抗/5G1.1(Soliris)、依法珠单抗(Raptiva，前称Xanelim)、依帕珠单抗/hLL2/IMMU-102
Figure BDA0002653950680000991
芳妥珠单抗、夫苏木单抗/GC-1008、加利昔单抗/IDEC-114、加维莫单抗/ABX-CBL、吉妥珠单抗、戈利木单抗/CNTO148(Simponi)、HL2434P(IMMU-114)、替伊莫单抗(MXDPTA)/IDEC Y2B8(Zevalin)、英利昔单抗/嵌合A2(cA2)(Remicade)、伊诺莫单抗/BT563、奥英妥珠单抗、凯利昔单抗/IDEC CE9.1、乐德木单抗/CAT-152、林妥珠单抗/HuM195(Zamyl)、LMB-2、Lorvotuzumab mertansine、鲁昔单抗/IDEC-152、Lym-1(Oncolym)、MDX-060、美泊珠单抗/SB-240563、美替木单抗/CAT-192、Mogamulizumab/KW-0761/AMG-761、Moxetumomab pasudotox/CAT-8015/HA22、莫罗单抗-CD3(Orthoclone OKT3)、那他珠单抗(Tysabri、Antegren)、奈瑞莫单抗/CDP571、奥瑞珠单抗/PRO70769(I型)、奥度莫单抗、奥法木单抗/2F2/HuMax-CD20(Arzerra)(I型)、奥马珠单抗(Xolair)、奥昔珠单抗/TRX4、帕考珠单抗/SB 240683、瑞利珠单抗/SCH55700(Cinquil)、利妥昔单抗/嵌合2B8(IDEC-C2B8)(Rituxan，MabThera)(I型)、芦利珠单抗(Antova)、SAR-3419、苏金单抗/AIN-457、SGN30、西利珠单抗/MEDI-507、替利珠单抗/MGA031/hOKT3γ1(Ala-Ala)、托珠单抗(Actemra)、托西莫单抗(II型)、乌司奴单抗/CNTO 1275(Stelara)、维多珠单抗/MNL-0002、维妥珠单抗/IMMU-106/hA20(I型)、维西珠单抗(Nuvion)、扎木单抗/HuMax-CD4、阿佐莫单抗/H65、阿巴西普/CTLA4-Ig/BMS-188667(Orencia)、贝拉西普/LEA29Y、阿塞西普/BLyS/APRIL-Ig、依那西普/TNFR-Ig(Enbrel)、培那西普/聚乙二醇化TNFR-Ig、阿法西普(Amevive)和利纳西普(Arcalyst)。免疫抑制抗体包括靶向补体依赖性蛋白质和白介素的抗体。
呼吸系统疾病
在一个方面，本文描述了用于治疗或预防哺乳动物的呼吸系统疾病的方法，该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。呼吸系统疾病是指影响参与呼吸的器官如鼻、咽、喉、咽鼓管、气管、支气管、肺、相关肌肉(例如，膈肌和肋间肌)和神经的疾病。特别是，呼吸系统疾病的实例包括哮喘、成人呼吸窘迫综合征和变应性(外源性)哮喘、非变应性(内源性)哮喘、急性重度哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、变应原诱发的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发的哮喘、二氧化碳过度通气(isocapnic hyperventilation)、儿童发作型哮喘、成年发作型哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇抗性哮喘、季节性哮喘、季节性变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病，包括慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、间质性肺纤维化和/或气道炎症、囊性纤维化和缺氧。
心血管疾病
在一个方面，本文描述了用于治疗或预防哺乳动物的心血管疾病的方法，该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的自分泌运动因子抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。心血管疾病是指影响心脏或血液或两者的疾病。特别是，心血管疾病包括心律失常(房性或室性或两者)；动脉粥样硬化及其后遗症；心绞痛；心律扰乱；心肌缺血；心肌梗死；心脏或血管动脉瘤；血管炎、中风；肢体、器官或组织的外周阻塞性动脉病；脑、心脏、肾或其他器官或组织的缺血后再灌注损伤；内毒素、外科或创伤性休克；高血压、心脏瓣膜病、心力衰竭、血压异常、血管收缩(包括与偏头痛有关的血管收缩)；局限于单个器官或组织的血管异常、炎症、功能不全。
联合疗法
在某些情况下，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体与第二治疗剂联合施用。
在一些实施方案中，将一种本文所述的化合物与同样具有治疗益处的第二治疗剂(也包括治疗方案)一起施用增强了患者所经历的益处。
在一个具体的实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体与第二治疗剂共同施用，其中本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及第二治疗剂调节所治疗的疾病、病症或病况的不同方面，由此提供比单独施用任一治疗剂更大的总体益处。
在任何情况下，不管所治疗的疾病、病症或病况如何，患者所经历的总体益处仅仅是两种治疗剂的累加，或患者经历协同益处。
在某些实施方案中，当本文公开的化合物与第二治疗剂联合施用时，本文公开的化合物的不同的治疗有效剂量将用于配制药物组合物和/或在治疗方案中使用。供联合治疗方案使用的药物和其他药剂的治疗有效剂量任选地通过与上文对于活性剂本身阐述的手段类似的那些手段来确定。此外，本文所述的预防/治疗方法包括使用节律性给药，即，提供更频繁的、较低的剂量以便使毒性副作用最小化。在一些实施方案中，联合治疗方案包括这样的治疗方案，其中在用本文所述的第二药剂治疗之前、期间或之后开始本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体的施用，并且持续施用直到用第二药剂治疗期间或用第二药剂治疗结束之后的任意时间。还包括这样的治疗，其中本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及联合使用的第二药剂在治疗期期间同时施用或在不同的时间施用和/或以减小或增加的间隔施用。联合治疗进一步包括在不同的时间开始和停止的周期性治疗，以协助患者的临床管理。
应当理解，用于治疗、预防或改善寻求缓解的病况的剂量方案根据多种因素(例如，受试者所患的疾病、病症或病况；受试者的年龄、体重、性别、饮食和医疗条件)而改变。因此，在一些情况下，实际使用的剂量方案有所不同，并且在一些实施方案中偏离本文所述的剂量方案。
对于本文所述的联合疗法，共同施用的化合物的剂量根据所使用的联合药物的类型、使用的具体药物、所治疗的疾病或病况等而变化。在另外的实施方案中，当本文提供的化合物与第二治疗剂共同施用时，其与该第二治疗剂同时或依次施用。
在联合疗法中，多种治疗剂(其中之一是本文所述的化合物之一)以任何顺序或甚至同时施用。如果同时施用，则仅举例而言，所述多种治疗剂以单一的统一形式提供，或以多种形式(例如，作为单个丸剂或作为两个单独的丸剂)提供。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及联合疗法在疾病或病况发生之前、期间或之后施用，并且施用含有化合物的组合物的时机不同。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物用作预防药，并且连续地施用于具有发生病况或疾病的倾向的受试者，以便防止该疾病或病况的发生。在另一个实施方案中，所述化合物和组合物在症状发作期间或在症状发作之后尽可能快地施用于受试者。在具体的实施方案中，在检测到或怀疑疾病或病况发作之后，在可行的情况下尽可能快地施用本文所述的化合物，并持续对于治疗该疾病所必需的时长。在一些实施方案中，治疗所需的时长不等，并且调整治疗时长以适应每个受试者的具体需求。例如，在具体的实施方案中，本文所述的化合物或含有该化合物的制剂施用至少2周、约1个月到约5年。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与佐剂联合施用。在一个实施方案中，佐剂的施用增强了一种本文所述化合物的治疗有效性(即，该佐剂本身具有最小的治疗益处，但与另一种治疗剂联合时对患者的总体治疗益处得到增强)。
实施例
中间体1：2-((5-溴-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002653950680001031
步骤1：5-((叔丁氧羰基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1B)
Figure BDA0002653950680001032
将4-(Boc-氨基)吡啶(19.4g，0.1mol)添加到溶解在乙腈(250mL)中的O-(2,4-二硝基苯基)羟胺(19.9g，0.1mol)的搅拌溶液中。将所得溶液在40℃下加热18h。使混合物溶液蒸发至干，重新溶解在DMF(200mL)中。然后在室温下将乙基2-戊炔酸乙酯(12.6g，0.1mol)和K2CO3(27.6g，0.2mol)添加到谇溶液中。18h后，将溶液混合物用EA(1000mL)稀释，用水(2×500mL)和盐水(250mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过急骤色谱法纯化粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物1B(12.0g，36％)。LC-MS(ESI):m/z＝334.2[M+H]+。
步骤2：5-溴-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1C)
Figure BDA0002653950680001041
将1B(3.33g，10.0mmol)和三氟乙酸(10ml)在DCM(100mL)中的溶液在室温下搅拌1h。真空除去溶剂，留下呈褐色固体的三氟乙酸盐1B-1。在2min内，在0℃下，将NaNO2(1.0g，15.0mmol)的水溶液(15mL)滴加到三氟乙酸盐1B-1在浓HBr(10mL)中的溶液中。10min后，加入CuBr(2.8g，20.0mmol)在浓HBr(10mL)中的溶液，然后将反应混合物加热至50℃持续15min，直到气体逸出停止。然后将反应混合物用水(50mL)稀释，并用EA(2×200mL)萃取两次。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，并真空除去溶剂。残余物通过快速柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的1C(1.9g，64％)。LC-MS(ESI):m/z＝297.1[M+H]+。
步骤3：(5-溴-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1D)
Figure BDA0002653950680001042
向1C(1.9g，6.4mmol)在四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)中的溶液中加入8N氢氧化钠水溶液(5mL)，并将混合物在70℃下搅拌6hr。将反应溶液冷却至室温，减压蒸发四氢呋喃和甲醇，然后用3N盐酸将反应混合物酸化至pH 4，并用水(30mL)稀释该混合物。通过过滤收集所得到的白色沉淀物，用水(30mL)洗涤，并干燥，得到呈白色固体的1C-1(1.6g，94％)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.54(br,1H),8.69-8.73(m,1H)8.15-8.16(m,1H),7.21-7.23(m,1H),2.98-3.02(m,2H),1.24-1.28(m,3H)。
将1C-1(1.6g，6.0mmol)和三乙胺(2.5mL)溶解在叔丁醇(25mL)中。通过注射器加入二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA，3.1mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后在回流下加热24小时。将反应混合物浓缩并通过急骤柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的1D(0.73g，36％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,1H),7.57(s,1H),6.76(d,1H),5.83(s,1H),2.78(q,2H),1.51(s,9H),1.33(t,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝342.0[M+H]+。
步骤4：5-溴-2-乙基-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺(1E)
Figure BDA0002653950680001051
在0℃下，向1D(0.73g，2.1mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入NaH(0.1g，60％，1.2当量，2.5mmol)。20min后，添加MeI(0.36g，2.5mmol)，然后使反应混合物升温至室温。在室温下搅拌1h后，将反应混合物倒入水中，然后用EA(2×100mL)萃取产物，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。粗产物(1D-1)不经进一步纯化用于下一步。
将1D-1和三氟乙酸(3mL)在DCM(10mL)中的溶液在室温下搅拌1h。蒸发溶剂，将粗产物在水与DCM之间分配。水层用NaHCO3碱化，并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到1E(0.4g，76％)，其不经进一步纯化用于下一步。
步骤5：5-溴-2-乙基-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺2-((5-溴-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(中间体1)
Figure BDA0002653950680001052
在氩气下向化合物1E(0.40g，1.6mmol)的THF(10mL)溶液中缓慢加入NaH(60％的油悬浮液，0.13g，3.2mmol)。将反应混合物在70℃下加热30min，然后冷却至40℃，然后添加2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(1E-1)(0.76g，3.2mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌过夜。冷却至室温后，通过加水缓慢猝灭混合物，然后用EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的中间体1(0.20g，28％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,1H),8.14–8.08(m,2H),7.48(d,1H),7.17-7.10(m,2H),6.89(d,1H),3.57(s,3H),2.75(m,2H),1.32(t,3H)。
中间体2：5-溴-2-乙基-7-甲基-3-硝基吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0002653950680001061
步骤1：1-(4-溴-6-甲基吡啶-2-基)丁-2-酮(2B)
在氮气下，于-78℃下，通过滴加漏斗在30分钟内向4-溴-2,6-二甲基吡啶(2A)(25.5g，137.0mmol)在无水四氢呋喃(500mL)中的溶液中滴加二异丙基酰胺锂(在四氢呋喃中2M，102.4mL，204.9mmol)。在-78℃下搅拌混合物2h，然后在15min内逐滴加入N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(2A-1)(8.0g，68.3mmol，溶解于20mL THF)。然后将反应混合物在-78℃下搅拌1h，然后加水猝灭。将混合物升温至室温，然后真空浓缩。残余物用EtOAc和H2O稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到2B(14g，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26–7.23(m,1H),7.23–7.19(m,1H),3.84(s,2H),2.56(q,J＝7.3Hz,2H),2.50(s,3H),1.06(t,J＝7.3Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝244.1[M+H]+。
步骤2：1-(4-溴-6-甲基吡啶-2-基)丁-2-酮肟(2C)
向1-(4-溴-6-甲基吡啶-2-基)丁-2-酮(2B)(0.22g，0.91mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入盐酸羟胺(0.32g，4.5mmol))，得到浓稠的浆液。将混合物用氢氧化钠(0.18g，4.5mmol)处理，在60℃加热6小时，冷却并浓缩至糊状。用100mL水处理糊状物，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到白色固体标题化合物2C(0.16g，70％)。LC-MS(ESI):m/z＝257.1[M+H]+。
步骤3：5-溴-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(2D)
将氮气下0℃的1-(4-溴-6-甲基吡啶-2-基)丁-2-酮肟(0.5g，2mmol)和N1,N1,N6,N6-四甲基己烷-1,6-二胺(2C-1)(0.4g，2.4mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液在10分钟内用4-甲基苯-1-磺酰氯(0.5g，2.3mmol)逐滴处理，得到溶液，将该溶液在室环境温度下搅拌90分钟，真空浓缩。将残余物溶解于甲苯(40ml)中，回流2h，然后用氯化亚铁(0.025g，0.19mmol)处理，在80℃下加热3小时，并冷却，得到深色浆液。将混合物悬浮于水(100mL)中，搅拌20分钟，过滤，并用乙酸乙酯(100mL)萃取滤液。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷:乙酸乙酯＝3:2)，得到标题化合物2D(0.3g，64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58–7.43(m,1H),6.70–6.57(m,1H),6.30(s,1H),2.88(q,J＝7.6Hz,2H),2.71(s,3H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝241.1[M+H]+。
步骤4：5-溴-2-乙基-7-甲基-3-硝基吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体2)
在冰水冷却下，向2D(1.0g，4.2mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入硝鎓四氟硼酸盐(0.67g，5.1mmol)，并使反应混合物升温至室温并搅拌1.5h。然后将反应混合物倒入碎冰中，并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷:乙酸乙酯＝3:2)，得到标题化合物6(0.94g，79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.22–7.14(m,1H),3.79–3.48(m,2H),1.63(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体3：2-((5-溴-2-乙基-6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002653950680001081
步骤1：(3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(3B)
将二碳酸二叔丁酯(262.0g，1.2mol)逐滴添加到溶解在THF(1.5L)中的3-氟吡啶-4-胺(112.0g，1.0mol)的搅拌溶液中。将所得溶液在室温下搅拌6h。将混合物溶液蒸发至干，将残余物悬浮在石油醚(500mL)中，搅拌2小时，过滤，然后得到呈白色固体的标题化合物(159.0g，75％)，其不经进一步纯化用于下一步。LC-MS(ESI):m/z＝213.2[M+H]+。
步骤2：5-((叔丁氧羰基)氨基)-2-乙基-6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸酯(3C)
Figure BDA0002653950680001082
将(3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(3B)(21.2g，0.1mol)添加到溶解在乙腈(250mL)中的O-(2,4-二硝基苯基)羟胺(19.9g，0.1mol)的搅拌溶液中。将所得溶液在40℃下加热18h。使混合物溶液蒸发至干，重新溶解在DMF(200mL)中。然后在室温下将乙基2-戊炔酸乙酯(12.6g，0.1mol)和K2CO3(27.6g，0.2mol)添加到溶液中。18h后，将溶液混合物用EA(1000mL)稀释，用水(2×500mL)和盐水(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(3.5g，10％)。LC-MS(ESI):m/z＝352.2[M+H]+。
步骤3：5-溴-2-乙基-6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(3D)
Figure BDA0002653950680001091
将3C(3.5g，10.0mmol)和三氟乙酸(10mL)在DCM(100mL)中的溶液在室温下搅拌1h。真空除去溶剂，留下呈褐色固体的三氟乙酸盐3C-1。
在2min内，在0℃下，将NaNO2(1.0g，15.0mmol)的水(15mL)溶液滴加到三氟乙酸盐3C-1在浓HBr(10mL)中的溶液中。10min后，加入CuBr(2.8g，20.0mmol)在浓HBr(10mL)中的溶液，然后将反应混合物加热至50℃持续15min，直到气体逸出停止。然后将反应混合物用水(50mL)稀释，并用EA(2×200mL)萃取两次。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，并真空除去溶剂。通过急骤色谱法纯化粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物3D(1.3g，40％)。LC-MS(ESI):m/z＝315.1/317.1[M+H]+。
步骤4：(5-溴-2-乙基-6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3E)
Figure BDA0002653950680001092
向3D(1.3g，4.0mmol)在THF(10mL)和甲醇(10mL)中的溶液中加入8N氢氧化钠水溶液(3mL)，并将混合物在70℃下搅拌6小时。将反应溶液冷却至室温，减压蒸发THF和MeOH，然后用3N盐酸将反应混合物酸化至pH 4，并用水(30mL)稀释该混合物。通过过滤收集得到的白色沉淀物，用水(30mL)洗涤，并干燥，得到呈白色固体的3D-1(1.0g，90％)。LC-MS(ESI):m/z＝287.0/289.0[M+H]+。
将3D-1(1.0g，3.6mmol)和三乙胺(1.5mL)溶解在叔丁醇(25mL)中。通过注射器加入二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA，1.8mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后在回流下加热24小时。将反应混合物浓缩并通过急骤柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的3E(1.2g，90％)。LM-MS:m/z＝358.1/360.1[M+H]+
步骤5：5-溴-2-乙基-6-氟-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺(3F)
Figure BDA0002653950680001101
将3E(1.2g，3.4mmol)和三氟乙酸(3mL)在DCM(10mL)中的溶液在室温下搅拌1h。蒸发溶剂，将粗产物在水与DCM之间分配。水层用NaHCO3碱化，并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到3E-1(0.78g，90％)，其不经进一步纯化用于下一步。向氩气下化合物3E-1(0.78g，3.0mmol)的DMF(10mL)溶液中添加1E-1(0.71g，3.0mmol)。将反应混合物在120℃下加热1h。冷却至室温后，将混合物用水猝灭，然后用EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到3F(0.75g，54％)，其不经进一步纯化用于下一步。
步骤6：5-溴-2-乙基-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺2-((5-溴-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(中间体3)
在0℃下向3F(0.75g，1.6mmol)的THF(20mL)溶液中加入NaH(0.077g，60％，1.2当量，1.9mmol)。20min后，加入MeI(0.27g，1.9mmol)，然后将反应混合物升温至室温。在室温下搅拌1h后，将反应混合物倒入水中，然后用EA(2×100mL)萃取产物，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。残余物经急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(0.68g，90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝3.5Hz,1H),8.16-8.11(m,2H),7.59(d,J＝6.5Hz,1H),7.19–7.12(m,2H),3.60(s,3H),2.77(q,J＝7.6Hz,2H),1.34(t,J＝7.6Hz,3H)。
中间体4：2-((5-溴-2-环丙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002653950680001111
步骤1：2-(4-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-环丙基乙烷-1-酮(4A)
在氮气和-78℃下，通过添加漏斗，在30min内向4-溴-2,6-二甲基吡啶(2A)(18.6g，0.1mol)的THF(300mL)溶液中滴加LDA(在THF中2M，75mL，0.15mol)。将混合物在-78℃下搅拌2h，并在15分钟内逐滴加入N-甲氧基-N-甲基环丙烷甲酰胺(4A-1)(12.9g，0.1mol，溶解在100mL THF中)。然后将反应混合物在-78℃下搅拌1h，然后加水猝灭。将混合物升温至室温，然后真空浓缩。残余物用EtOAc和H2O稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到标题化合物4A(22.9g，90％)。LC-MS(ESI):m/z＝256.1[M+H]+。
步骤2：2-(4-溴-6-甲基吡啶-2-基)-1-环丙基乙烷-1-酮肟(4B)
向4A(12.7g，0.05mol)的甲醇(150mL)溶液中加入盐酸羟胺(17.4g，0.25mmol)、氢氧化钠(10.0g，0.25mmol)，并将混合物在60℃下搅拌4hr。冷却的反应混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈白色固体的标题化合物4B(12.1g，90％)。LC-MS(ESI):m/z＝271.1[M+H]+。
步骤3：5-溴-2-环丙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(4C)
经10分钟，向氮气下0℃的4B(8.1g，30.0mmol)和N1,N1,N6,N6-四甲基己烷-1,6-二胺(6.2g，36.0mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中添加TsCl(6.8g，36.0mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌1.5h，然后真空浓缩。回流2h后，将残余物用甲苯(200mL)稀释，将反应混合物用FeCl2(0.38g，3.0mmol)处理，并在80℃下加热3h。将冷却的反应混合物用水(200mL)猝灭，搅拌30min，过滤，并用乙酸乙酯萃取滤液。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。通过急骤色谱法纯化残余物，得到标题化合物4C(2.9g，38％)。LC-MS(ESI):m/z＝253.1[M+H]+。
步骤4：5-溴-2-环丙基-7-甲基-3-亚硝基吡唑并[1,5-a]吡啶(4D)
在10min内，向氮气下0℃的4C(2.5g，10.0mmol)的AcOH(8mL)溶液中添加NaNO2(1.0g，15.0mmol)的H2O(5mL)溶液，然后将反应混合物在0℃下搅拌1.5h。将冷却的反应混合物用水(50mL)猝灭，并用CH2Cl2萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。残余固体(4D，2.2g，80％)不经进一步纯化用于下一步。LC-MS(ESI):m/z＝282.0[M+H]+。
步骤5：5-溴-2-环丙基-7-甲基-3-亚硝基吡唑并[1,5-a]吡啶(4E)
向4D(1.4g，5.0mmol)和Zn(0.65g,10.0mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中滴加浓HCl(3mL)，将反应混合物在回流下搅拌2h。将冷却的反应混合物用水(100mL)稀释，然后用NaHCO3碱化并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到标题化合物4E(1.1g，84％)。LC-MS(ESI):m/z＝268.1[M+H]+。
步骤6：2-((5-溴-2-环丙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(中间体4)
将4E(1.3g，5.0mmol)和1E-1(1.2g，5.0mmol)在DMF(10mL)中的溶液在100℃下搅拌4h。然后将反应混合物冷却至0℃，加入NaH(60％，0.3g，7.5mmol)，并在0℃下搅拌约30min，随后滴加MeI(1.4g，10mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30min，然后用水猝灭，用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物中间体4(1.5g，62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16-8.12(m,2H),7.37(s,1H),7.18–7.14(m,2H),6.77(s,1H),3.64(s,3H),2.69(s,3H),1.92-1.88(m,1H),1.14-1.02(m,4H)。
中间体5：2-((5-溴-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002653950680001131
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步骤1：5-溴-2-乙基-7-甲基-3-亚硝基吡唑并[1,5-a]吡啶(5A)
从中间体2开始并与4D的制备类似地继续进行，得到标题化合物5A(80％产率)。LC-MS(ESI):m/z＝271.0[M+H]+。
步骤2：5-溴-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺(5B)
从5A开始并与4E的制备类似地继续进行，得到标题化合物5B(56％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(s,1H),6.48(s,1H),2.84-2.79(m,2H),2.60(s,3H),1.34-1.30(m,3H)。
步骤3：2-((5-溴-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(中间体5)
从5B开始并与中间体4的制备类似地继续进行，得到标题中间体5(33％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.16-8.12(m,2H),7.41(s,1H),7.18–7.14(m,2H),6.81(s,1H),3.60(s,3H),2.83-2.77(m,2H),2.75(s,3H),1.37-1.33(m,3H)。
中间体6：2-((5-溴-2-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002653950680001141
步骤1：(3-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(6B)
向3-甲基吡啶-4-胺(6A)(38.0g,0.35mol)的1-丁醇(300mL)溶液中加入(Boc)2O(84.3g，0.38mol)。将混合物溶液在室温下搅拌8小时。然后将溶液混合物用EA(1000mL)稀释，用水(2×500mL)和盐水(1×250mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过急骤色谱法纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物6B(73.0g，99％)。
步骤2：5-((叔丁氧羰基)氨基)-2-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(6C)
Figure BDA0002653950680001142
将(3-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(19.4g，0.09mol)添加到溶解在乙腈(250mL)中的O-(2,4-二硝基苯基)羟胺(19.9g，0.1mol)的搅拌溶液中。将所得溶液在40℃下加热18h。使混合物溶液蒸发至干，重新溶解在DMF(200mL)中。然后在室温下向溶液中加入乙基2-戊炔酸乙酯(12.6g，0.1mol)和K2CO3(27.6g，0.2mol)。18h后，将溶液混合物用EA(1000mL)稀释，用水(2×500mL)和盐水(1×250mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过急骤色谱法纯化粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物6C(12.0g，36％)。LC-MS(ESI):m/z 348.2[M+H]+。
步骤3：5-溴-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(6D)
Figure BDA0002653950680001151
将6C(3.33g，9.6mmol)和三氟乙酸(10mL)在DCM(100mL)中的溶液在室温下搅拌1h。真空除去溶剂，留下呈褐色固体的三氟乙酸盐6C-1。在2min内，在0℃下将NaNO2(1.0g，15.0mmol)的水溶液(15mL)滴加到三氟乙酸盐6C-1在浓HBr(10mL)中的溶液中。10min后，加入CuBr(2.8g，20.0mmol)在浓HBr(10mL)中的溶液，然后将反应混合物加热至50℃持续15min，直到气体逸出停止。然后将反应混合物用水(50mL)稀释，并用EA(2×200mL)萃取两次。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，并真空除去溶剂。通过急骤色谱法纯化粗产物，得到呈黄色固体的标题化合物6D(1.9g，64％)。LC-MS(ESI):m/z＝311.0[M+H]+。
步骤4：5-溴-2-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(6E)
向6D(1.9g，6.1mmol)在四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)中的溶液中加入8N氢氧化钠水溶液(5mL)，并将混合物在70℃搅拌6hr。将反应溶液冷却至室温，减压蒸发四氢呋喃和甲醇，然后用3N盐酸将反应混合物酸化至pH 4，并用水(30mL)稀释该混合物。通过过滤收集所得到的白色沉淀物，用水(30mL)洗涤，并干燥，得到呈白色固体的6E(1.6g，91.0％)。LC-MS(ESI):m/z＝282.0[M+H]+。
步骤5：5-溴-2-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(6F)
6E(1.6g，5.7mmol)在40％硫酸(150mL)中的溶液，并将混合物在100℃搅拌6hr。将反应溶液冷却至室温，将反应溶液用水(500mL)稀释，并用EA(2×500mL)萃取两次。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，并真空除去溶剂，得到呈白色固体的6F(1.2g，88.90％)。LC-MS(ESI):m/z＝238.0[M+H]+。
步骤6：5-溴-2-乙基-6-甲基-3-亚硝基吡唑并[1,5-a]吡啶(6G)
在0℃下，向6F(1.2g，5.0mmol)的乙酸(25mL)溶液中添加亚硝酸钠(0.6g，8.7mmol)溶解在水(2mL)中的溶液。然后将混合物在室温下搅拌2hr。将反应溶液用水(200mL)稀释，并用EA(2×200mL)萃取两次。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，并真空除去溶剂，得到呈褐色固体的6G(1.0g，74.6％)。LC-MS(ESI):m/z＝267.0[M+H]+。
步骤7：5-溴-2-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺(6H)
向6G(1.0g，3.7mmol)的乙醇(25mL)溶液中添加锌粉(0.5g，7.7mmol)。然后在0℃下加入盐酸(1mL)，并将混合物在80℃下搅拌6hr。过滤冷却的反应溶液，将滤液用碳酸氢钠水溶液(200mL)稀释，并用EA(2×200mL)萃取两次。干燥(Na2SO4)合并的萃取物，并真空除去溶剂，得到呈褐色固体的6H(1.0g，94.8％)。LC-MS(ESI):m/z＝253.0[M+H]+。
步骤8：2-((5-溴-2-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(6I)
将6H(180mg，0.39mmol)、Pd2(dba)3(37mg，0.04mmol)、X-PHOS(38.4mg，0.08mmol)和叔丁醇钠(96.9mg，1.01mmol)添加到带有螺帽的试管中。将管抽空并回填氩气。在室温下通过注射器相继加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(1E-1)(96.3mg，0.40mmol)和甲苯(10mL)。用特氟隆衬里的帽密封试管，并将反应混合物在95℃加热2.5h。冷却至室温后，将悬浮液用二氯甲烷稀释并通过celite过滤。借助于旋转蒸发仪除去溶剂，得到褐色残余物，该残余物通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷:乙酸乙酯＝3:1)，得到标题化合物6I(104.2mg，32.0％)。LC-MS(ESI):m/z＝457.0[M+H]+。
步骤9：2-((5-溴-2-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(中间体6)
在用冰水冷却下，向6I(0.3g，0.66mmol)和碘甲烷(0.1g，0.8mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入氢化钠(60％，0.04g，1mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌40min。然后将反应混合物倒入碎冰中，并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷:乙酸乙酯＝3:1)，得到标题化合物(中间体6)(0.28g，90％)。LC-MS(ESI):m/z＝471.0[M+H]+。
中间体7：2-((5-溴-2-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002653950680001171
中间体7由1A和3-环丙基丙炔酸乙酯以类似于中间体1的方式经5步制备，并分离为黄色泡沫。
中间体8：2-((5-溴-2-环丙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈
Figure BDA0002653950680001172
步骤1：5-((叔丁氧羰基)氨基)-2-环丙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(8A)
Figure BDA0002653950680001173
将(3-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(64.0g，0.3mol)添加到O-(2,4-二硝基苯基)羟胺(61.2g，0.3mol)溶解于乙腈(1000mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在40℃下加热18h。使混合物溶液蒸发至干，重新溶解在DMF(800mL)中。然后在室温下将3-环丙基丙炔酸乙酯(42.5g，0.3mol)和K2CO3(85.0g，0.6mol)添加到该溶液中。18h后，将溶液混合物用EA(1000mL)稀释，用水(2×500mL)和盐水(1×250mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的8A(7.4g)。LC-MS(ESI):m/z 360.2[M+H]+。
步骤2：5-溴-2-环丙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(8B)
Figure BDA0002653950680001181
将8A(7.4g，20.6mmol)和三氟乙酸(20mL)在DCM(60mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将溶剂真空浓缩，得到呈褐色固体的8B-1。
在2min内，在0℃下，将NaNO2(3.11g，45.7mmol)的水(45mL)溶液滴加到三氟乙酸盐8B-1在浓HBr(50mL)中的溶液中。10min后，加入CuBr(4.73g，33.0mmol)在浓HBr(10mL)中的溶液，然后将反应混合物加热至80℃持续15min，直到气体逸出停止。然后将反应混合物用水(150mL)稀释，并用EA(2×200mL)萃取两次。合并的萃取物经Na2SO4干燥并真空浓缩溶剂，通过柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的8B(5.0g，45％)。LC-MS(ESI):m/z＝260.2[M+H]+。
步骤3：5-溴-2-环丙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(8C)
向8B(1.70g，5.3mmol)在THF(10mL)和甲醇(10mL)中的溶液中加入8N氢氧化钠水溶液(5mL)，将混合物在70℃下搅拌6hr，冷却至室温，减压浓缩以除去MeOH和THF，用3N盐酸酸化至pH 4，用水(30mL)稀释。通过过滤收集所得到的白色沉淀物，用水(30mL)洗涤，并干燥，得到呈白色固体的8C(1.5g，97.0％)。LC-MS(ESI):m/z＝295.0[M+H]+。
步骤4：5-溴-2-环丙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(8D)
将8C(1.7g，5.8mmol)在40％硫酸(20mL)中的溶液在100℃下搅拌6hr。将反应溶液冷却至室温，用水(100mL)稀释，并用EA(2×100mL)萃取两次。合并的萃取物经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到呈白色固体的8D(1.4g，97％)。LC-MS(ESI):m/z＝252.0[M+H]+。
步骤5：5-溴-2-环丙基-6-甲基-3-亚硝基吡唑并[1,5-a]吡啶(8E)
在0℃下，向8D(0.65g，2.6mmol)的乙酸(25mL)溶液中添加亚硝酸钠(0.27g，3.9mmol)的水(2ml)溶液。将混合物在室温下搅拌0.5hr，用水(50mL)稀释，并用EA(2×30mL)萃取两次。合并的萃取物经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到呈褐色固体的8E(0.70g)。
步骤6：5-溴-2-环丙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺(8F)
在0℃下，向8E(0.7g，2.5mmol)的乙醇(25mL)溶液中加入锌粉(0.33g，5.0mmol)、盐酸(1ml)，并将混合物在80℃下搅拌6hr。过滤反应溶液，将滤液用碳酸氢钠(20mL)稀释，并用EA(2×20mL)萃取两次。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到呈褐色固体的8F(0.62g，93％)。LC-MS(ESI):m/z＝266.2[M+H]+。
步骤7：2-((5-溴-2-环丙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(8G)
向氩气下8F(0.67g，2.5mmol)的DMF(10mL)溶液中添加1E-1(0.60g，2.5mmol)。将反应混合物在100℃下加热过夜。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的8G(0.56g，48％)。LC-MS(ESI):m/z＝468.0[M+H]+。
步骤8：2-((5-溴-2-环丙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(中间体8)
Figure BDA0002653950680001191
在0℃下，向8G(0.56g，1.2mmol)的THF(5mL)溶液中加入NaH(72mg，60％，1.5当量，1.8mmol)。20min后，加入MeI(0.25g，1.8mmol)，然后将反应混合物升温至室温。在室温下搅拌3h后，将反应混合物倒入水中，然后将残余物用EA(2×10mL)萃取，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到呈黄色固体的中间体8(0.57g)。LC-MS(ESI):m/z＝482.1[M+Na]+
实施例1：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物1)
Figure BDA0002653950680001201
步骤1：4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1b)
向氩气下中间体1(0.92g，2.0mmol)的甲苯(15mL)溶液中相继加入N-Boc哌嗪(0.58g，3.0mmol)、叔丁醇钠(0.38g，4.0mmol)，然后添加JohnPhos(0.06g，0.2mmol)和Pd2(dba)3(0.09g，0.1mmol)。将反应混合物在115℃下加热2h。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的1b(0.70g，62％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.45(d,1H),8.13–8.05(m,2H),7.44–7.37(m,2H),6.86–6.80(m,1H),6.63(d,1H),3.54(s,3H),3.48–3.40(m,4H),3.26(d,4H),2.63(q,2H),1.40(s,9H),1.23(t,3H)。
步骤2：2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(1c)
将1b(0.70g，1.2mmol)和三氟乙酸(3mL)在DCM(10mL)中的溶液在室温下搅拌0.5h。蒸发溶剂，并将粗产物在水与DCM之间分配。水层用NaHCO3碱化并用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到1c(0.55g,100％)，其不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物1)
向1c(0.55g，1.2mmol)的MeCN(15mL)溶液中添加K2CO3(0.33g，2.4mmol)和2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(1d)(0.22g，1.5mmol)。将反应混合物回流3h。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的化合物1(0.32g，46％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.42(d,1H),8.09(d,2H),7.40(t,2H),6.83(d,1H),6.59(d,1H),4.50-4.38(m,2H),4.39–4.25(m,2H),4.11-3.99(m,2H),3.99-3.83(m,3H),3.66-3.56(m,2H),3.27(s,3H),3.01(d,2H),2.69-2.58(m,3H),2.57-2.51(m,2H),1.23(m,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝288.2[M/2+H]+。
实施例2：(S)-2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物2)
Figure BDA0002653950680001211
化合物2由1c和(S)-2-氯-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮(2a)以类似于步骤3(实施例1)的方式制备，并分离为黄色泡沫。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.42(d,1H),8.09(m,2H),7.40(m,2H),6.83(m,1H),6.59(d,1H),5.75(s,1H),4.91(m,1H),4.30-4.21(m,1H),3.57-3.51(m,4H),3.37-3.33(m,1H),3.29-3.24(m,5H),3.19-3.09(m,2H),2.69-2.54(m,6H),1.84-1.78(m,1H),1.77-1.63(m,1H),1.25-1.21(m,3H)。
实施例3：(R)-2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物3)
Figure BDA0002653950680001221
化合物3由1c和(R)-2-氯-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮(3a)以类似于步骤3(实施例1)的方式制备，并分离为黄色泡沫。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23-8.11(m,3H),7.15(d,2H),6.59-6.52(m,1H),6.30(s,1H),4.61-4.45(m,1H),3.74-3.48(m,6H),3.44-3.23(m,5H),2.94-2.81(m,3H),2.71(q,2H),2.18-1.89(m,5H),1.40-1.19(m,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝589.3[M+H]+
实施例4：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物4)
Figure BDA0002653950680001222
化合物4由1c和2-氯-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-酮(4a)以类似于步骤3(实施例1)的方式制备，并分离为黄色泡沫。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.42(d,1H),8.09(m,2H),7.46–7.36(m,2H),6.83(m,1H),6.59(d,1H),4.76(t,1H),4.18(t,1H),3.90(m,1H),3.83(t,1H),3.60–3.47(m,6H),3.30(s,5H),3.28-3.25(m,3H),3.00(s,2H),2.67-2.58(m,3H),1.26-1.20(m,3H)。
实施例5：2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(化合物5)
Figure BDA0002653950680001231
化合物5由1c和2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(5a)以类似于步骤3(实施例1)的方式制备，并分离为黄色泡沫。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22–8.11(m,3H),7.20–7.12(m,2H),6.56(d,1H),6.29(d,1H),3.58(s,3H),3.36–3.25(m,6H),3.07(s,3H),2.97(s,3H),2.84–2.67(m,6H),1.33(t,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝547.3[M+H]+
实施例6：2-[[2-乙基-5-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-甲基-氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物6)
Figure BDA0002653950680001232
步骤1：甲基7-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸酯(6b)
向氩气下中间体1(0.12g，0.27mmol)的1,4-二氧杂环己烷(10mL)溶液中相继加入7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸甲酯(6a)(91mg，0.50mmol)、叔丁醇钠(52mg，0.54mmol)、XantPhos(23mg，0.04mmol)和Pd2dba3(18mg，0.02mmol)。将反应混合物在115℃下加热1h。冷却至室温后，将反应在Clarcel上过滤，用DCM洗涤滤饼，然后真空浓缩滤液。粗产物通过硅胶色谱法纯化(洗脱EA/PE：1/3至1/1)，得到6b(56mg，38％)。
步骤2：7-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸(6c)
将6b(56mg，0.10mmol)溶解于THF:EtOH:H2O＝3:1:1(10mL)中，然后用LiOH.H2O(21mg,0.5mmol)处理，并在室温下搅拌3h。反应完成后，用H2O稀释所得混合物，并用2N HCl酸化至pH＝3。用EtOAc(30mL)萃取水层，并将该乙酸乙酯层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到6c(42mg，77％)。LC-MS(ESI):m/z＝545.3[M+H]+
步骤3：2-[[2-乙基-5-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-甲基-氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物6)
将丙烷膦酸环酐(在THF中的1.57M溶液，0.1mL)添加到6c(42mg，0.077mmol)、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(11mg，0.1mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，并将所得混合液搅拌2h。将反应混合物倒入水(20mL)中，并用二氯甲烷(2×20mL)萃取。合并的有机溶液用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。通过硅胶色谱法纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,1H),8.19–8.11(m,2H),7.21–7.11(m,2H),6.64(d,1H),6.39(s,1H),4.71–4.62(m,1H),4.30-4.20(m,2H),3.95-3.81(m,2H),3.58(s,3H),3.29-3.21(m,2H),3.21–3.15(m,2H),2.98(d,1H),2.73(q,2H),2.20-2.10(m,1H),2.07–1.94(m,3H),1.85–1.71(m,5H),1.34(t,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝600.3[M+H]+
实施例7：2-((2-乙基-5-(1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-5-氮杂螺[2.3]己烷-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物7)
Figure BDA0002653950680001241
标题化合物通过与实施例6中所提及的方法基本相似的方法，使用5-氮杂螺[2.3]己烷-2-甲酸甲酯制备，得到呈淡黄色固体的化合物7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,1H),8.19–8.10(m,2H),7.16(d,2H),6.14(d,1H),5.87(s,1H),4.78-4.66(m,1H),4.47(s,1H),4.33–4.19(m,1H),4.17–3.97(m,5H),3.87(s,1H),2.72(q,2H),1.71–1.64(m,1H),1.46-1.37(m,2H),1.36-1.28(m,3H),1.28–1.24(m,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝558.2[M+H]+。
实施例8：2-[[2-乙基-5-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-甲基-氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物8)
Figure BDA0002653950680001251
标题化合物通过与实施例6中所提及的方法基本相似的方法，使用2-氮杂螺[3.3]己烷-6-甲酸甲酯制备，得到呈淡黄色固体的化合物8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,1H),8.20–8.12(m,2H),7.21–7.13(m,2H),6.11(d,1H),5.83(d,1H),4.74-4.63(m,1H),4.34–4.20(m,2H),4.03-3.90(m,5H),3.90-3.81(m,1H),3.57(s,3H),2.99-2.88(m,1H),2.72(q,2H),2.60–2.48(m,2H),2.47-2.33(m,2H),1.34(t,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝572.3[M+H]+
实施例9：(R)-2-((2-乙基-5-(6-(四氢呋喃-3-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物9)
Figure BDA0002653950680001261
步骤1：6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(9b)
向空气下中间体1(0.40g，0.9mmol)的甲苯(10mL)溶液中相继加入9a(0.28g，1.4mmol)、叔丁醇钠(0.43g，4.5mmol)、RuPhos(90mg，0.2mmol)和Pd2(dba)3(91mg，0.1mmol)。将反应混合物在100℃下加热1h。冷却至室温后，将反应真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到呈褐色固体的9b(0.40g，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-8.14(m,3H),7.18-7.14-7.20(m,2H),6.13-6.10(m,1H),5.87(d,J＝2.4Hz,1H),4.11(s,4H),4.06(s,4H),3.57(s,3H),2.74-2.68(m,2H),1.44(s,9H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤2：6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(9c)
将9b(85mg，0.15mmol)和三氟乙酸(2mL)在DCM(5mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将反应真空浓缩，得到粗产物(9c)，其不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：(R)-2-((2-乙基-5-(6-(四氢呋喃-3-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物9)
向9c(58mg，0.1mmol)的DCM(10mL)溶液中相继加入(R)-四氢呋喃-3-甲酸(20mg，0.16mmol)、HATU(60mg，0.16mmol)和Et3N(0.5mL，3.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h，然后将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层然后用水(10mL×2)和盐水(5mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈浅褐色固体的标题化合物9(50mg，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝7.6Hz,1H),8.17-8.13(m,2H),7.18-7.13(m,2H),6.18-6.16(m,1H),5.90(d,J＝2.4Hz,1H),4.41-4.35(m,2H),4.20(s,2H),4.12(s,4H),4.00-3.93(m,1H),3.91-3.89(m1H),3.83-3.78(m,2H),3.57(s,3H),3.26-3.20(m,2H),2.96-2.92(m,1H),2.75-2.69(m,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z＝572.3[M+H]+。
实施例10：(S)-2-((2-乙基-5-(6-(四氢呋喃-3-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物10)
Figure BDA0002653950680001271
标题化合物由9c(58mg，0.1mmol)和(S)-四氢呋喃-3-甲酸以类似于实施例9的方式制备。化合物10被分离为浅褐色固体(50mg，85％)，并且光谱与化合物9相同。
实施例11：2-((2-乙基-5-(6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物11)
Figure BDA0002653950680001281
步骤1：6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(9b)
参见实施例9，步骤1。
步骤2：6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(9c)
参见实施例9，步骤2。
步骤3：4-硝基苯基6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(11b)
向9c的DCM(10mL)溶液中相继加入Et3N(0.5mL，6.8mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(40mg，0.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用水(5mL×3)和盐水(5mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到粗产物(11b)，并且其不经进一步纯化用于下一步。
步骤4：2-((2-乙基-5-(6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物11)
向11b的DMF(10mL)溶液中相继加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(6d)(22mg，0.2mmol)和K2CO3(97mg，0.7mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌4h。冷却至室温后，将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层然后用水(10mL×2)和盐水(5mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的标题化合物11(35mg，经4步41％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝7.6Hz,1H),8.17-8.13(m,2H),7.19-7.13(m,2H),6.13-6.10(m,1H),5.87(d,J＝2.0Hz,1H),4.64-4.59(m,1H),4.18-4.14(m,2H),4.12(s,4H),4.06(s,4H),3.84-3.80(m,2H),3.57(s,3H),2.71(q,J＝7.6Hz,2H),1.33(t,J＝7.6,3H)。LC-MS：m/z＝573.3[M+H]+。
实施例12：2-((2-乙基-5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物12)
Figure BDA0002653950680001291
标题化合物通过与实施例11中所提及的方法基本相似的方法，使用甲基叔丁基2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸酯制备，得到呈淡黄色固体的化合物12。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,1H),8.20–8.08(m,2H),7.22–7.09(m,2H),6.58(d,1H),6.32(d,1H),4.66–4.54(m,1H),4.20-4.10(m,2H),3.85-3.80(m,2H),3.71(s,4H),3.58(s,3H),3.26–3.17(m,4H),2.72(q,2H),1.93–1.85(m,4H),1.33(t,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝301.2[M/2+H]+
实施例13：2-[[2-乙基-5-[7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-甲基-氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物13)
Figure BDA0002653950680001292
标题化合物通过与实施例11中所提及的方法基本相似的方法，使用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯制备，得到呈淡黄色固体的化合物13。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,1H),8.18-8.11(m,2H),7.22-7.10(m,2H),6.12(d,1H),5.84(d,1H),4.64-4.55(m,1H),4.25-4.15(m,2H),3.88-3.81(m,2H),3.70(s,4H),3.56(s,3H),3.33–3.23(m,4H),2.71(m,2H),2.00(s,1H),1.85–1.74(m,4H),1.33(t,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝601.3[M+H]+
实施例14：2-((2-乙基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物14)
Figure BDA0002653950680001301
从11b(58mg，0.1mmol)开始，并与实施例9的制备类似地继续进行，使用1-甲基哌嗪，得到呈淡黄色固体的化合物14(20mg，经4步37％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-8.14(m,3H),7.18-7.14(m,2H),6.12-6.09(m,1H),5.86(d,J＝2.4Hz,1H),4.16(s,4H),4.06(s,4H),3.57(s,3H),3.39-3.36(m,4H),2.73-2.68(m,2H),2.40-2.37(m,4H),2.30(s,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS：m/z＝601.3[M+H]+。
实施例15：2-((2-乙基-5-(6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物15)
Figure BDA0002653950680001302
从中间体1(100mg，0.22mmol)开始并与实施例11的制备类似地继续进行，使用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯，得到呈淡褐色固体的标题化合物15(70mg，经4步55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51-8.50(d,J＝7.6Hz,1H),8.16-8.13(m,2H),7.18-7.14(m,2H),6.20(d,J＝7.6Hz,1H),5.89(s,1H),4.62-4.59(m,1H),4.28-4.14(m,2H),3.96-3.89(m,4H),3.86-3.83(m,2H),3.57(s,3H),3.44(t,J＝6.8Hz,2H),2.77(q,J＝7.6Hz,2H),2.15(t,J＝6.8Hz,2H),1.43-1.23(m,5H)。LC-MS：m/z＝587.3[M+H]+。
实施例16：2-((2-乙基-5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物16)
Figure BDA0002653950680001311
从中间体1(100mg，0.22mmol)开始并与实施例11的制备类似地继续进行，使用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯，得到呈淡黄色固体的标题化合物16(35mg，经4步25％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝7.6Hz,1H),8.17-8.14(m,2H),7.18-7.14(m,2H),6.32-6.29(m,1H),5.91(d,J＝2.4Hz,1H),4.64-4.59(m,1H),4.18-4.14(m,2H),3.95-3.89(m,4H),3.83-3.80(m,2H),3.58(s,3H),3.42(t,J＝6.8Hz,2H),2.72(q,J＝7.6Hz,2H),2.24(t,J＝6.8Hz,2H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H),1.28-1.23(m,2H)。LC-MS：m/z＝294.2[M/2+H]+。
实施例17：2-((2-乙基-5-(8-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物17)
Figure BDA0002653950680001312
从中间体1(100mg，0.22mmol)开始并与实施例11的制备类似地继续进行，使用2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，得到呈淡黄色固体的标题化合物17(35mg，经4步37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝7.4Hz,1H),8.18-8.13(m,2H),7.18-7.13(m,2H),6.33-6.31(m,1H),5.88(d,J＝2.4Hz,1H),4.61-4.58(m,1H),4.21-4.17(m,2H),3.86-3.83(m,2H),3.58(s,3H),3.45-3.35(m,4H),3.32-3.20(m,2H),3.20(s,2H),2.74-2.69(m,2H),1.93(t,J＝7.6Hz,2H),1.61-1.58(m,4H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例18：2-((2-乙基-5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物18)
Figure BDA0002653950680001321
从中间体1(100mg，0.22mmol)开始并与实施例11的制备类似地继续进行，使用2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯，得到呈淡黄色固体的标题化合物18(40mg，经4步30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝7.4Hz,1H),8.17-8.13(m,2H),7.18-7.13(m,2H),6.68(d,J＝7.4Hz,1H),6.42(s,1H),4.63-4.58(m,2H),4.22-4.18(m,2H),3.86-3.82(m,2H),3.59(s,3H),3.45-3.37(m,4H),3.31-3.21(m,4H),2.78-2.72(m,2H),1.83-1.74(m,6H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例19：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物19)
Figure BDA0002653950680001331
步骤1：4-(3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(19a)
向氩气下1D-1(0.76g，2.0mmol)的甲苯(15mL)溶液中相继加入N-Boc哌嗪(0.58g，3.0mmol)、叔丁醇钠(0.38g，4.0mmol)，然后加入JohnPhos(0.06g，0.2mmol)和Pd2(dba)3(0.09g，0.1mmol)。将反应混合物在115℃下加热2h。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的19a(0.58g，62％)。LC-MS(ESI):m/z＝460.3[M+H]+
步骤2：4-(3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基-7-d)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(19b)
在氮气气氛下，在-78℃下，向19a(0.5g，1.1mmol)的THF(30mL)溶液中逐滴加入n-BuLi(2.5M THF溶液，2.2mL，5.5mmol)，并将反应混合物在相同温度下进一步搅拌1h。将CD3OD(2mL)滴加到反应混合物中，将混合物升温至室温，然后真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色油状物的19b(0.33g，66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.42(s,1H),6.31(d,J＝2.7Hz,1H),3.57(d,J＝5.4Hz,4H),3.15(d,J＝4.5Hz,8H),2.66(q,J＝7.6Hz,2H),1.46(s,9H),1.38-1.16(m,12H)。
LC-MS(ESI):m/z＝461.2[M+H]+。
步骤3：2-乙基-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-d-3-胺(19c)
将2(0.33g，0.72mmol)和三氟乙酸(3mL)在DCM(6mL)中的溶液在室温下搅拌0.5h。蒸发溶剂，并将粗产物在水与DCM之间分配。水层用NaHCO3碱化并用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到19c(0.19g，100％)，其不经进一步纯化用于下一步。LC-MS(ESI):m/z＝261.3[M+H]+
步骤4：4-(2-乙基-3-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基-7-d)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(19d)
在0℃下，向氩气下19c(0.19g，0.72mmol)的DCM(10mL)溶液中相继加入TEA(0.08g，0.77mmol)、碳酸二叔丁酯(0.17g，0.76mmol)。将反应混合物进一步搅拌30min。然后将混合物真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的19d(0.15g，58％)。LC-MS(ESI):m/z＝361.2[M+H]+。
步骤5：4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基-7-d)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(19e)
向氩气下19d(0.15g，0.42mmol)的甲苯(10mL)溶液中相继加入氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(1E-1)(0.1g，0.42mmol)、叔丁醇钠(0.12g，1.26mmol)，然后加入X-Phos(38mg，0.08mmol)和Pd2(dba)3(37mg，0.04mmol)。将反应混合物在95℃下加热2h。冷却至室温后，将混合物真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的19e(0.11g，47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-8.05(m,2H),7.19-7.12(m,2H),6.56(d,J＝2.7Hz,1H),6.30(d,J＝2.7Hz,1H),3.59(q,J＝3.7Hz,7H),3.22(t,J＝5.4Hz,4H),2.72(q,J＝7.6Hz,2H),1.47(s,9H),1.38(m,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝563.7[M+H]+。
步骤6：2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-7-d)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(19f)
将19e(0.11g，0.20mmol)和三氟乙酸(3mL)在DCM(6mL)中的溶液在室温下搅拌0.5h。蒸发溶剂，并将粗产物在水与DCM之间分配。水层用NaHCO3碱化并用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到19f(92mg，100％)，其不经进一步纯化用于下一步。LC-MS(ESI):m/z＝463.3[M+H]+。
步骤7：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-7-d)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物19)
向19f(92mg，0.20mmol)的MeCN(5mL)溶液中添加碳酸钾(0.28g，2.0mmol)和2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(1d)(90mg，0.60mmol)。将反应混合物回流2h。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的化合物19(60mg，52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,2H),7.40(t,2H),6.83(d,1H),6.59(d,1H),4.50-4.38(m,2H),4.39-4.25(m,2H),4.11-3.99(m,2H),3.99-3.83(m,3H),3.66-3.56(m,2H),3.27(s,3H),3.01(d,2H),2.69-2.58(m,3H),2.57-2.51(m,2H),1.23(m,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝288.8[M/2+H]+
实施例20：2-((2-乙基-5-(7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物20)
Figure BDA0002653950680001351
从中间体1开始并与实施例11的制备类似地继续进行，使用2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯，得到呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.39(d,J＝7.6Hz,1H),8.13–8.05(m,2H),7.44–7.36(m,2H),6.53–6.45(m,1H),5.54–5.46(m,1H),4.39–431(m,1H),4.05–4.38(m,2H),3.66–3.56(m,2H),3.53(s,3H),3.47–3.37(m,2H),3.38–3.30(m,2H),3.28–3.17(m,4H),2.61(q,J＝7.5Hz,2H),1.99–1.89(m,2H),1.89–1.79(m,2H),1.18(t,J＝7.5Hz,3H)。LC-MS：m/z＝601.3[M+H]+。
实施例21：2-((2-环丙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物21)
Figure BDA0002653950680001361
标题化合物通过与实施例1中所提及的方法基本相似的方法，使用中间体7制备，得到呈白色固体的化合物21。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(m,3H),7.22–7.05(m,2H),6.52(dd,1H),6.27(d,1H),4.67(m,1H),4.49–4.38(m,1H),4.28(m,1H),4.10(d,1H),3.90(m,1H),3.63(s,3H),3.36–3.22(m,4H),3.13(d,2H),2.73(d,4H),1.26(s,1H),1.03(m,4H)。LC-MS(ESI):m/z＝587.2[M+H]+
实施例22：(S)-2-((2-环丙基-5-(6-(四氢呋喃-3-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物22)
Figure BDA0002653950680001362
标题化合物通过与实施例6中所提及的方法基本相似的方法制备实施例10，使用中间体7，得到呈白色固体的化合物22。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20–8.09(m,3H),7.21–7.11(m,2H),6.10(dd,1H),5.87(d,1H),4.35(q,2H),4.20(s,2H),4.11(d,4H),3.98(t,1H),3.94–3.76(m,3H),3.62(s,3H),2.92(dt,1H),2.16(dt,1H),2.10–2.01(m,1H),1.86(dd,1H),1.03(dd,2H),0.87(dd,J＝7.8,2.8Hz,2H)。LC-MS(ESI):m/z＝584.3[M+H]+
实施例23：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物23)
Figure BDA0002653950680001371
步骤1：4-(2-乙基-7-甲基-3-硝基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(23a)
将中间体2(2.5g，8.8mmol)、Pd2(dba)3(0.81g，0.88mmol)、X-PHOS(0.84g，1.8mmol)和碳酸铯(8.6g，26mmol)添加到带有螺帽的试管中。将管抽空并回填氩气。在室温下通过注射器相继加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1a)(2.5g，13mmol)和甲苯(10mL)。用特氟隆衬里的帽密封试管，并将反应混合物在120℃下加热10h。冷却至室温后，将悬浮液用二氯甲烷稀释并通过Celite过滤。借助于旋转蒸发仪除去溶剂，得到褐色残余物，该残余物通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷:乙酸乙酯＝3:2)，得到23a(1.5g，44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.35(m,1H),6.61-6.41(m,1H),3.72-3.55(m,4H),3.54-3.38(m,4H),3.15(q,J＝7.4Hz,2H),2.71(s,3H),1.50(s,9H),1.36(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤2：4-(3-氨基-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(23b)
将22a(0.16g，0.40mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入雷尼镍(0.16g)，并在氢气(气球)下于室温下搅拌混合物4h。然后将混合物过滤并用甲醇(2x 10mL)稀释。将有机滤液减压浓缩，残余物不经纯化直接用于下一步。
步骤3：4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(23c)
将(23b)(145mg，0.40mmol)、Pd2(dba)3(37mg，0.04mmol)、X-PHOS(38.4mg，0.08mmol)和叔丁醇钠(96.9mg，1.01mmol)添加到带有螺帽的试管中。将管抽空并回填氩气。在室温下通过注射器相继加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(1E-1)(96.3mg，0.40mmol)和甲苯(10mL)。用特氟隆衬里的帽密封试管，并将反应混合物在95℃下加热2.5h。冷却至室温后，将悬浮液用二氯甲烷稀释并通过Celite过滤。借助于旋转蒸发仪除去溶剂，得到褐色残余物，该残余物通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷:乙酸乙酯＝3:1)，得到标题化合物23c(104.2mg，46％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-7.95(m,2H),7.14-6.97(m,2H),6.42(s,1H),6.33(s,1H),3.64-3.49(m,4H),3.30-3.08(m,4H),2.77(q,J＝7.4Hz,2H),2.71(s,3H),1.47(s,9H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤4：4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(23d)
在冰水冷却下，向23c(0.3g，0.5mmol)和碘甲烷(0.1g，0.8mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入氢化钠(60％，0.04g，1mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌40min。然后将反应混合物倒入碎冰中，并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷:乙酸乙酯＝3:1)，得到标题化合物(23d)(0.28g，90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21-8.10(m,2H),7.16(t,J＝8.7Hz,2H),6.42(s,1H),6.31-6.20(m,1H),3.61-3.50(m,7H),3.28-3.11(m,4H),2.75(q,J＝7.6Hz,2H),2.71(s,3H),1.47(s,9H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤5：2-((2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(23e)
在室温下向(23d)(0.3g，0.5mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入TFA(3mL)。将反应混合物搅拌3h并浓缩，残余物不经纯化直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z＝476.3[M+H]+
步骤6：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物23)
向(23e)(0.25g，0.53mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入碳酸钾(2.2g，16mmol)和1d(0.31g，2.1mmol)。将反应混合物回流3.5h，然后过滤，并用乙腈洗涤固体。然后将滤液悬浮在50mL水中，用乙酸乙酯萃取，有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷:乙酸乙酯＝1:1)，得到化合物23(0.2g，65％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.31-7.89(m,2H),7.63-7.26(m,2H),6.81(s,1H),6.62-6.34(m,1H),5.66(br,1H),4.38-4.25(m,1H),4.10-3.97(m,1H),3.91(dd,J＝9.3,4.1Hz,1H),3.76-3.45(m,5H),3.29-3.15(m,4H),3.09-2.93(m,2H),2.71-2.62(m,3H),2.61(s,3H),2.58-2.52(m,3H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝589.2[M+H]+
实施例24：2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(化合物24)
Figure BDA0002653950680001391
化合物24由23e和2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(5a)以类似于步骤6(实施例23)的方式制备，并分离为黄色泡沫。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28-7.93(m,2H),7.24-7.02(m,2H),6.47-6.37(m,1H),6.31-6.17(m,1H),3.59(s,3H),3.43-3.19(m,6H),3.08(s,3H),2.96(s,3H),2.82-2.57(m,9H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H).LC-MS(ESI):m/z＝561.3[M+H]+
实施例25：(R)-2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物25)
Figure BDA0002653950680001401
化合物25由23e和(R)-2-氯-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮(3a)以类似于步骤6(实施例25)的方式制备，并分离为黄色泡沫。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23-8.04(m,2H),7.16(t,2H),6.39(s,1H),6.29(s,1H),4.53(d,1H),3.93-3.40(m,12H),3.26(s,4H),2.75(m,2H),2.72(s,3H),2.03(d,3H),1.32(t,3H)。LC-MS：m/z(ESI):603.2[M+H]+
实施例26：(S)-2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物26)
Figure BDA0002653950680001402
化合物26由23e和(S)-2-氯-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮(2a)以类似于步骤6(实施例23)的方式制备，并分离为黄色泡沫。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-8.09(m,2H),7.15(t,2H),6.42(s,1H),6.24(d1H),4.51(m,1H),3.72-3.47(m,7H),3.30(s,4H),3.26-3.17(m,2H),2.82-2.71(m,6H),2.70(s,3H),2.19(s,2H),2.03(m,1H),2.01-1.89(m,1H),1.32(t,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝603.4[M+H]+
实施例27：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物27)
Figure BDA0002653950680001411
化合物27由23e和2-氯-1-(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙烷-1-酮(4a)以类似于步骤6(实施例23)的方式制备，并分离为黄色泡沫。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26-8.04(m,2H),7.16(m,2H),6.40(s,1H),6.27(s,1H),4.28(t,1H),4.20-4.03(m,2H),3.95-3.69(m,3H),3.59(s,3H),3.49-3.18(m,6H),3.00(s,3H),2.85-2.62(m,5H),1.32(t,5H)。LC-MS(ESI):m/z＝603.7[M+H]+
实施例28：2-((2-乙基-5-(6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物28)
Figure BDA0002653950680001412
步骤1：6-(2-乙基-7-甲基-3-硝基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(28a)
将中间体2(100mg，0.35mmol)、Pd2(dba)3(32mg，0.035mmol)、X-PHOS(33.6mg，0.07mmol)和Cs2CO3(573mg，1.76mmol)添加到带有螺帽的试管中。将管抽空并回填氩气。在室温下通过注射器相继加入9a(152mg，0.53mmol)和甲苯(10mL)。用特氟隆衬里的帽密封试管，并将反应混合物在112℃下加热10h。冷却至室温后，将悬浮液用二氯甲烷稀释并通过Celite过滤。借助于旋转蒸发仪除去溶剂，得到褐色残余物，该残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物28a(0.09g，66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.90–6.75(m,1H),6.05–5.89(m,1H),4.19(s,4H),4.16(s,4H),3.09(q,J＝7.4Hz,2H),2.63(s,3H),1.46(s,9H),1.34(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤2：6-(3-氨基-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(28b)
将28a(200mg，0.5mol)溶解于甲醇(5mL)中，然后加入雷尼镍(0.2g)，并在氢气(气球)下于室温下搅拌混合物4h。然后将混合物过滤并用甲醇(2x 10mL)稀释。浓缩有机滤液，残余物不经纯化直接用于下一步。
步骤3：6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(28c)
将28b(185mg，0.50mmol)、Pd2(dba)3(46mg，0.05mmol)、X-PHOS(47mg，0.1mmol)和叔丁醇钠(120mg，1.25mmol)添加到带有螺帽的试管中。将管抽空并回填氩气。在室温下通过注射器相继加入1E-1(107mg，0.45mmol)和甲苯(10mL)。用特氟隆衬里的帽密封试管，并将反应混合物在was heated at 95 for 2.5h。冷却至室温后，将悬浮液用二氯甲烷稀释并通过Celite过滤。借助于旋转蒸发仪除去溶剂，得到褐色残余物，该残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物28c(129mg，45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99–7.90(m,2H),7.82(br,1H),7.12–6.82(m,2H),6.03–5.90(m,1H),5.90–5.81(m,1H),4.11(s,4H),4.02(s,4H),2.73(q,J＝7.6Hz,2H),2.69(s,3H),1.44(s,9H),1.27(t,J＝7.3Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝574.3[M+H]+
步骤4：6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(28d)
在用冰水冷却下，向28c(50mg，0.087mmol)和碘甲烷(111mg，0.78mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入氢化钠(60％，35mg，0.87mmol)，并将混合物在室温下搅拌40min。然后将反应混合物倒入碎冰中，并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物28d(43mg，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35–7.89(m,2H),7.21–7.00(m,2H),6.17–5.88(m,1H),5.90–5.64(m,1H),4.10(s,4H),4.05(s,4H),3.57(s,3H),2.76(q,J＝7.6Hz,2H),2.72(s,3H),1.44(s,9H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝588.3[M+H]+
步骤5：2-((2-乙基-7-甲基-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈2,2,2-三氟乙酸酯(28e)
在室温下向28d(160mg，4 0.27mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入TFA(3mL)，将反应混合物搅拌3h并浓缩，残余物不经纯化直接用于下一步。
步骤6：4-硝基苯基6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(28f)
在氩气气氛下，将三乙胺(138mg，1.36mmol)和对硝基苯基氯甲酸酯(33mg，0.16mmol)添加到28e(66mg，0.136mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的室温溶液中。2h后，将反应混合物用水猝灭，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(100mL)洗涤。减压除去所有挥发物，残余物不经纯化直接用于下一步。
步骤7：2-((2-乙基-5-(6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物28)
在28f(400mg，0.61mmol)的DMF(5mL)溶液中加入K2CO3(339mg，2.45mmol)和6d(133mg，1.23mmol)。将反应混合物加热至100℃持续2h，然后过滤，并用乙酸乙酯洗涤固体。然后将滤液悬浮在50mL水中，用乙酸乙酯萃取，有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物28(210mg，58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26–8.01(m,2H),7.22–7.06(m,2H),6.01(s,1H),5.83(s,1H),4.63(br,1H),4.23–3.95(m,10H),3.86–3.73(m,2H),3.68–3.42(m,4H),3.02–2.65(m,5H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝587.3[M+H]+
实施例29：2-((2-乙基-5-(6-(2-羟基乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物29)
Figure BDA0002653950680001441
步骤1：2-((5-(6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(29a)
在室温下，向2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙酸(59mg，0.31mmol)和HATU(117mg，0.31mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.4mL，2.66mmol)和化合物28e(125mg，0.26mmol)。2h后，将反应混合物用水猝灭，用DCM(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(100mL)洗涤。减压除去所有挥发物。残余物不经纯化直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z＝660.3[M+H]+
步骤2：2-((2-乙基-5-(6-(2-羟基乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物29)
在室温下，向化合物29a(168mg，0.31mmol)的THF(5mL)溶液中加入TBAF(136mg，0.52mmol)。2h后，将反应混合物用水猝灭，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(100mL)洗涤。减压除去所有挥发物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物29(90mg，63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26–8.06(m,2H),7.22–7.07(m,2H),5.97(s,1H),5.85(s,1H),4.28(s,4H),4.08(s,4H),4.00(s,2H),3.57(s,3H),2.75(d,2H),2.70(s,3H),1.32(t,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝546.2[M+H]+
实施例30：2-((2-乙基-5-(6-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物30)
Figure BDA0002653950680001451
向28e(70mg，0.14mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入HATU(65mg，0.17mmol)、三乙胺(58mg，0.57mmol)和2-羟基-2-甲基丙酸(25mg，0.21(mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后将反应混合物用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水(3×15mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物30(0.045g，51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20–8.10(m,2H),7.22–7.10(m,2H),5.98(d,1H),5.84(d,1H),4.56(s,2H),4.24(s,2H),4.08(s,4H),3.57(s,3H),2.76(q,2H),2.71(s,3H),1.41(s,6H),1.32(t,3H)。MS m/z(ESI):574.2[M+H+]
实施例31：2-((2-乙基-7-甲基-5-(6-(氧杂环丁烷-3-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物31)
Figure BDA0002653950680001461
向28e(71mg，0.145mmol)的DCM(10mL)溶液中相继加入氧杂环丁烷-3-甲酸(17.8mg，0.174mmol)、HATU(67mg，0.174mmol)和Et3N(0.5mL，3.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层然后用水(10mL×2)和盐水(5mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈浅褐色固体的标题化合物31(50mg，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(dd,2H),7.17(t,2H),6.07(s,1H),5.87(s,1H),4.89(t,2H),4.74(dd,2H),4.19(d,7H),3.85–3.74(m,2H),3.56(d,3H),2.90(d,5H),1.38(t,3H)。LC-MS：m/z＝572.3[M+H]+。
实施例32：2-((2-乙基-7-甲基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物32)
Figure BDA0002653950680001462
向28f(89mg，0.136mmol)的DMF(5mL)溶液中加入K2CO3(75mg，0.55mmol)和1-甲基哌嗪(27mg，0.27mmol)。将反应混合物加热至100℃持续2h，然后过滤，并用乙酸乙酯洗涤固体。然后将滤液悬浮在50mL水中，用乙酸乙酯萃取，有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物32(28mg，33％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22–8.06(m,2H),7.20–7.09(m,2H),5.95(s,1H),5.87–5.79(m,1H),4.18(s,4H),4.04(s,4H),3.98–3.82(m,2H),3.82–3.64(m,3H),3.57(s,3H),3.44–3.34(m,2H),2.83–2.70(m,6H),2.69(s,3H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS：m/z＝614.3[M+H]+。
实施例33：2-((2-乙基-7-甲基-5-(6-(1-甲基哌啶-4-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物33)
Figure BDA0002653950680001471
标题化合物通过与实施例31中所提及的方法基本相似的方法，使用1-甲基哌啶-4-甲酸制备，得到呈淡黄色固体的化合物33。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19–8.12(m,2H),7.16(t,2H),5.97(s,1H),5.84(d,1H),4.36(s,2H),4.20(s,2H),4.09(s,4H),3.57(s,3H),3.40(s,3H),2.75(dq,8H),2.50(s,5H),1.32(t,4H)。LC-MS(ESI):m/z＝613.3[M+H]+
实施例34：四氢呋喃-3-基6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(化合物34)
Figure BDA0002653950680001472
向N2(g)下处于室温的四氢呋喃3-醇(120mg，1.36mmol)的THF(10mL)溶液中加入1,1'-羰基双(1H-咪唑)(218mg，1.36mmol)的THF(10mL)溶液。将混合物搅拌1h，然后添加28e，并将反应在70℃下搅拌过夜。除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物34(28mg，34％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25–8.02(m,2H),7.16(t,J＝8.7Hz,2H),5.98(s,1H),5.84(s,1H),5.30–5.09(m,1H),4.17(s,4H),4.06(s,4H),3.97–3.73(m,4H),3.57(s,3H),2.82–2.61(m,5H),2.30–2.08(m,2H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝602.2[M+H]+
实施例35：2-((2-乙基-7-甲基-5-(6-(噁唑-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物35)
Figure BDA0002653950680001481
步骤1：2-(6-(叔丁氧羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)噁唑-4-甲酸乙酯(35b)
向2-氯噁唑-4-甲酸乙酯(5.0g，28.00mmol)的DMF(50ml)溶液中加入9a(12.0g，43.0mmol)、K2CO3(12.0g，85.0mmol)、三乙胺(5.8g，57.0mmol)。将混合物在120℃下搅拌2h。冷却至室温后，反应混合物在乙酸乙酯(100ml)与水(150ml)之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，残余物不经纯化直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),4.35(q,2H),4.27(d,4H),4.08(d,4H),1.44(s,9H),1.35(m,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝338.2[M+H]+
步骤2：2-(6-(叔丁氧羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)噁唑-4-甲酸(35c)
向35b(9.5g，28.0mmol)在甲醇(150mL)、水(50mL)中的溶液中加入氢氧化锂(3.4g，140.0mmol)。将混合物在60℃下搅拌2h。冷却至室温后浓缩。将糊状物用50mL水处理，用盐酸PH＝3～4稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并减压浓缩，残余物不经纯化直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),4.31(s,4H),4.12(s,4H),1.46(s,9H)。LC-MS(ESI):m/z＝310.2[M+H]+
步骤3：6-(噁唑-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(35d)
向35c(0.2g，0.6mmol)的DMSO(6mL)溶液中加入碳酸银(40mg，0.1mmol)和乙酸(4mg，0.06mmol)。将所得混合物进行最大功率150W的130℃的微波照射15min，随后通过空气喷射冷却到室温。然后将反应混合物倒入水中，并反复用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到35d(50mg，30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,1H),6.81(s,1H),4.24(s,4H),4.09(s,4H),1.44(s,9H)。LC-MS(ESI):m/z＝266.2[M+H]+
步骤4：2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)噁唑三氟乙酸酯(35e)
在室温下向35d(50mg，0.18mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入TFA(3mL)。将反应混合物搅拌1h并浓缩，残余物不经纯化直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z＝166.2[M+H]+
步骤5：2-((2-乙基-7-甲基-5-(6-(噁唑-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物35)
将35e(53mg，0.2mmol)加入在甲苯中的三甲胺(5mL)直到PH＝7～8，所得混合物加入中间体5(91mg，0.2mmol)、Pd2(dba)3(17mg，0.02mmol)、XantPhos(0.2g，0.04mmol)、叔丁醇钠(0.22g，2.4mmol)，将管抽空并回填氩气。将反应混合物在100℃下加热4h。冷却至室温后，将悬浮液用二氯甲烷稀释并通过Celite过滤。除去溶剂，得到褐色残余物，该残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到化合物35(50mg，46％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22–8.06(m,2H),7.23(d,1H),7.16(t,2H),6.85(s,1H),5.97(s,1H),5.84(d,1H),4.36(s,4H),4.21–4.02(m,4H),3.57(s,3H),2.74(q,2H),2.69(s,3H),1.32(t,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝555.2[M+H]+
实施例36：2-((2-乙基-5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物36)
Figure BDA0002653950680001501
步骤1：6-(2-乙基-7-甲基-3-硝基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(36a)
将中间体2(940mg，3.3mmol)、Pd2(dba)3(303mg，0.33mmol)、X-PHOS(315mg，0.66mmol)和Cs2CO3(5.4g，16.5mmol)添加到带有螺帽的试管中。将管抽空并回填氩气。在室温下通过注射器相继加入2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(1.1g，5.0mmol)和甲苯(40mL)。用特氟隆衬里的帽密封试管，并将反应混合物在112℃下加热20h。冷却至室温后，将悬浮液用二氯甲烷稀释并通过Celite过滤。借助于旋转蒸发仪除去溶剂，得到褐色残余物，该残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物36a(630mg，46％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59–7.43(m,1H),6.30–6.08(m,1H),3.92(q,J＝8.7Hz,4H),3.60(s,2H),3.50(t,J＝6.9Hz,2H),3.39(q,J＝7.6Hz,2H),2.72(s,3H),2.29(t,J＝6.9Hz,2H),1.55(t,J＝7.6Hz,3H),1.45(s,9H)。
步骤2：6-(3-氨基-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(36b)
将36a(630mg，1.52mmol)溶解于甲醇(10mL)中，然后加入雷尼镍(600mg)，并在氢气(气球)下于室温下搅拌混合物4h。然后将混合物过滤并用甲醇(2×10mL)稀释。将有机滤液减压浓缩，残余物不经纯化直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z＝386.3[M+H]+
步骤3：6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(36c)
将36b(585mg，1.52mmol)、Pd2(dba)3(139mg，0.15mmol)、X-PHOS(145mg，0.30mmol)和叔丁醇钠(365mg，3.79mmol)添加到带有螺帽的试管中。将管抽空并回填氩气。在室温下通过注射器相继加入1E-1(362mg，1.52mmol)和甲苯(50mL)。用特氟隆衬里的帽密封试管，并将反应混合物在95℃下加热2.5h。冷却至室温后，将悬浮液用二氯甲烷稀释并通过Celite过滤。借助于旋转蒸发仪除去溶剂，得到褐色残余物，该残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物36c(485mg，54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09–7.98(m,2H),7.16–6.98(m,2H),6.26–6.08(m,1H),6.03–5.82(m,1H),3.90(dd,J＝18.7,8.7Hz,4H),3.50(s,2H),3.40(t,J＝6.8Hz,2H),2.78(q,J＝7.5Hz,2H),2.72(s,3H),2.23(t,J＝6.8Hz,2H),1.44(s,9H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝588.3[M+H]+
步骤4：6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(36d)
在用冰水冷却下，向36c(485mg，0.83mmol)和碘甲烷(351mg，2.48mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入氢化钠(60％，99mg，2.48mmol)，并将混合物在室温下搅拌40min。然后将反应混合物倒入碎冰中，并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物36d(390mg，79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21–8.04(m,2H),7.21–7.04(m,2H),6.29–6.11(m,1H),5.99–5.78(m,1H),3.98–3.78(m,4H),3.58(s,3H),3.51(s,2H),3.41(t,J＝6.8Hz,2H),2.83–2.68(m,5H),2.23(t,J＝6.8Hz,2H),1.44(s,9H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤5：2-((2-乙基-7-甲基-5-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈2,2,2-三氟乙酸酯(36e)
在室温下向36d(390mg，0.65mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入TFA(3mL)。将反应混合物搅拌3h并浓缩，残余物不经纯化直接用于下一步。
步骤6：4-硝基苯基6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-
甲酸酯(36f)
在氩气氛下，在室温下，将三乙胺(656mg，6.48mmol)和对硝基苯基氯甲酸酯(157mg，0.78mmol)添加到36e(325mg，0.65mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液中。2h后，将反应混合物用水猝灭，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(100mL)洗涤。减压除去所有挥发物，残余物不经纯化直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z＝667.3[M+H]+
步骤7：2-((2-乙基-5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物36)
向36f(432mg，0.65mmol)的DMF(5mL)溶液中添加K2CO3(537mg，3.88mmol)和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(211mg，1.94mmol)。将反应混合物加热至100℃保持2h，然后过滤，并用乙酸乙酯洗涤固体。然后将滤液悬浮在50mL水中，用乙酸乙酯萃取，有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物36(210mg，54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31–7.96(m,2H),7.15(t,J＝8.7Hz,2H),6.15(s,1H),5.98–5.76(m,1H),4.70–4.45(m,1H),4.22–4.05(m,2H),3.91(q,J＝8.5Hz,4H),3.81(dd,J＝9.1,4.5Hz,2H),3.58(s,3H),3.50(s,2H),3.39(t,J＝6.8Hz,2H),2.81–2.63(m,5H),2.21(t,J＝6.8Hz,2H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝601.3[M+H]+
实施例37：2-((2-乙基-5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物37)
Figure BDA0002653950680001531
步骤1：8-(2-乙基-7-甲基-3-硝基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(37a)
将中间体2(0.7g，2.0mmol)、Pd2(dba)3(0.2g，0.2mmol)、X-PHOS(0.2g，0.5mmol)和Cs2CO3(2.0g，7.0mmol)添加到带有螺帽的试管中。将管抽空并回填氩气。在室温下通过注射器相继加入2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(0.9g，4.0mmol)和甲苯(30mL)。用特氟隆衬里的帽密封试管，并将反应混合物在100℃下加热5h。冷却至室温后，将悬浮液用二氯甲烷稀释并通过Celite过滤。借助于旋转蒸发仪除去溶剂，得到褐色残余物，该残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物37a(0.24g，20％)。
步骤2：8-(3-氨基-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(37b)
将37a(0.24g，0.54mmol)溶解于甲醇(10mL)中，然后加入雷尼镍(0.2g)，并在氢气(气球)下于室温下搅拌混合物1h。然后将混合物过滤并用甲醇(2×10mL)稀释。将有机滤液减压浓缩，残余物不经纯化直接用于下一步。
步骤3：8-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(37c)
将37b(220mg，0.53mmol)、X-PHOS(51mg，0.11mmol)和叔丁醇钠(150mg，1.6mmol)添加到带有螺帽的试管中。将管抽空并回填氩气。在室温下通过注射器相继加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(100mg，0.43mmol)和甲苯(5mL)。用特氟隆衬里的帽密封试管，并将反应混合物在100℃下加热3h。冷却至室温后，将悬浮液用二氯甲烷稀释并通过Celite过滤。借助于旋转蒸发仪除去溶剂，得到褐色残余物，该残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷，然后用(二氯甲烷/甲醇＝30:1)洗脱，得到标题化合物37c(95mg，29％)。LC-MS：m/z(ESI):616.3[M+H+]。
步骤4：8-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(37d)
在冰水冷却下，向37c(95mg，0.15mmol)和碘甲烷(109mg，0.77mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入氢化钠(60％，11mg，0.45mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物倒入碎冰中，并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，残余物不经纯化直接用于下一步。
步骤5：2-((2-乙基-7-甲基-5-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(37e)
在室温下向37d(98mg，0.15mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入TFA(3mL)，将反应混合物搅拌3h并浓缩，残余物不经纯化直接用于下一步。LC-MS：m/z(ESI):530.2[M+H+]。
步骤6：4-硝基苯基8-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸酯(37f)
在室温和氩气氛下，将三乙胺(153mg，1.5mmol)和对硝基苯基氯甲酸酯(46mg，0.23mmol)添加到37e(80mg，0.15mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液中。2h后，将反应混合物用水猝灭，用二氯甲烷(20mL)稀释，用水(3×15mL)洗涤。减压除去所有挥发物，残余物不经纯化直接用于下一步。
步骤7：2-((2-乙基-5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物37)
向37f(100mg，0.14mmol)的DMF(4mL)溶液中加入K2CO3(60mg，0.43mmol)和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(21mg，0.29mmol)，将反应混合物在110℃下加热持续3h，然后过滤，并用乙酸乙酯洗涤固体。然后将滤液悬浮在30mL水中，用乙酸乙酯萃取，有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物37(26mg，29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19–8.11(m,2H),7.19–7.12(m,2H),6.53(s,1H),6.40(s,1H),4.64–4.54(m,1H),4.20(m,2H),3.84(m,2H),3.59(s,3H),3.42(t,2H),3.32(s,2H),3.28(s,2H),3.20(d,2H),2.81–2.74(m,2H),2.72(s,3H),1.80(t,3H),1.73(s,4H),1.33(t,3H),1.26(s,1H)。LC-MS m/z(ESI):629.3[M+H+]。
实施例38. 2-((2-乙基-7-甲基-5-(6-(四氢呋喃-2-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物38)
Figure BDA0002653950680001551
向28e(58mg，0.1mmol)的DCM(10mL)溶液中相继加入四氢呋喃-2-甲酸(20mg，0.16mmol)、HATU(60mg，0.16mmol)和Et3N(0.5mL，3.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h，然后将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层然后用水(10mL×2)和盐水(5mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈浅褐色固体的标题化合物38(50mg，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20–8.10(m,2H),7.17(dd,2H),6.07(s,1H),5.86(s,1H),4.53(d,1H),4.46–4.32(m,1H),4.18(d,2H),3.95–3.78(m,3H),3.56(d,2H),2.89(dd,3H),2.24–2.06(m,3H),2.01–1.82(m,3H),1.43–1.33(m,3H)。LC-MS：m/z＝572.3[M+H]+。
实施例39：(S)-2-((2-乙基-7-甲基-5-(6-(四氢呋喃-3-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物39)
Figure BDA0002653950680001561
向28e(70mg，0.14mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入HATU(65mg，0.17mmol)、三乙胺(58mg，0.57mmol)和(S)-四氢呋喃-3-甲酸(25mg，0.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后将反应混合物用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水(3×15mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥，并过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物39(37mg，44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20–8.10(m,2H),7.20–7.09(m,2H),5.97(s,1H),5.85(d,J＝2.1Hz,1H),4.35(dd,J＝17.0,9.1Hz,2H),4.20(s,2H),4.09(d,J＝15.1Hz,4H),3.99(t,J＝8.2Hz,1H),3.93–3.76(m,3H),3.57(s,3H),2.98–2.86(m,1H),2.75(q,J＝7.6Hz,2H),2.70(s,3H),2.17(dd,J＝12.3,6.8Hz,1H),2.09–2.02(m,1H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS：m/z＝586.2[M+H]+
实施例40：(R)-2-((2-乙基-7-甲基-5-(6-(四氢呋喃-3-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物40)
Figure BDA0002653950680001571
向28e(70mg，0.14mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入HATU(65mg，0.17mmol)、三乙胺(58mg，0.57mmol)和(S)-四氢呋喃-3-甲酸(25mg，0.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后将反应混合物用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水(3×15mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物40(32mg，38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19–8.10(m,2H),7.21–7.09(m,2H),5.97(d,J＝1.3Hz,1H),5.85(d,J＝2.2Hz,1H),4.35(q,J＝9.1Hz,2H),4.21(d,J＝11.6Hz,2H),4.12–4.03(m,4H),3.99(t,J＝8.2Hz,1H),3.86(dddd,J＝25.8,18.9,12.1,7.1Hz,3H),3.57(s,3H),2.92(dt,J＝15.2,7.4Hz,1H),2.75(q,J＝7.6Hz,2H),2.70(s,3H),2.17(td,J＝14.0,7.2Hz,1H),2.10–2.02(m,1H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS：m/z＝586.2[M+H]+
实施例41：2-((2-乙基-7-甲基-5-(6-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物41)
Figure BDA0002653950680001572
标题化合物通过与实施例31中所提及的方法基本相似的方法，使用四氢-2H-吡喃-4-甲酸制备，得到呈淡黄色固体的化合物41。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19–8.11(m,2H),7.20–7.09(m,2H),5.99(s,1H),5.85(d,J＝2.1Hz,1H),4.27(d,J＝62.4Hz,4H),4.08(s,3H),4.01(d,J＝10.1Hz,2H),3.57(s,3H),3.41(td,J＝11.7,2.0Hz,2H),2.77(q,J＝7.6Hz,2H),2.73(s,3H),2.39(ddd,J＝15.0,7.5,3.8Hz,1H),2.01(d,J＝7.3Hz,1H),1.86(ddd,J＝15.7,12.2,4.5Hz,2H),1.58(d,J＝11.5Hz,2H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS：m/z＝600.2[M+H]+
实施例42：4-硝基苯基6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(化合物42)
Figure BDA0002653950680001581
向28f(110mg，0.17mmol)的DMF(4mL)溶液中加入K2CO3(71mg，0.51mmol)和吗啉(30mg，0.34mmol)。将反应混合物在110℃下加热3h，然后过滤，并用乙酸乙酯洗涤固体。然后将滤液悬浮在30mL水中，用乙酸乙酯萃取，有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物42(24mg，23％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20–8.11(m,2H),7.19–7.11(m,2H),5.97(d,J＝1.4Hz,1H),5.82(d,J＝2.3Hz,1H),4.16(s,4H),4.05(s,4H),3.68–3.61(m,4H),3.57(s,3H),3.37–3.29(m,4H),2.76(q,J＝7.6Hz,2H),2.71(s,3H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS：m/z＝601.2[M+H]+
实施例43：2-((2-乙基-7-甲基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物43)
Figure BDA0002653950680001582
化合物43由36e和四氢-2H-吡喃-4-甲酸以类似于实施例31的方式制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(dd,2H),7.17(t,2H),6.27(s,1H),5.92(s,1H),4.01(d,3H),3.59(s,5H),3.48(s,2H),3.39(t,3H),2.96–2.84(m,4H),2.39(d,2H),2.30(t,2H),1.94–1.80(m,3H),1.58(d,3H),1.39(t,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝614.3[M+H]+
实施例44：2-((2-乙基-7-甲基-5-(6-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物44)
Figure BDA0002653950680001591
步骤1：2-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(44a)
44a由中间体5以类似于实施例1步骤1的方式制备，并分离为黄色泡沫。
步骤2：2-((2-乙基-7-甲基-5-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈TFA盐(44b)
向44a(80mg，0.13mmol)的DCM(8mL)溶液中相继加入三氟乙酸(4mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h。真空浓缩该混合物。残余物不经纯化用于下一反应(65mg，97.0％)，为黄色油。
步骤3：2-((2-乙基-7-甲基-5-(6-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物44)
向44b(65mg，0.13mmol)的DMF(10mL)溶液中相继加入四氢吡喃-4-甲酸(34mg，0.26mmol)、HATU(98mg，0.25mmol)、Et3N(0.13g，1.30mmol)。将反应混合物在40℃下加热2h。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的化合物44(13mg，16.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21–8.07(m,2H),7.16(t,2H),6.05(s,1H),5.85(s,1H),4.07–3.86(m,5H),3.73(d,2H),3.56(d,5H),3.42(t,2H),2.84(d,4H),2.56(s,1H),2.26(d,2H),2.18(d,2H),1.92(dd,3H),1.61(d,2H),1.36(t,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝614.3[M+H]+
实施例45：(S)-2-((2-乙基-7-甲基-5-(6-(四氢呋喃-3-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物45)
Figure BDA0002653950680001601
化合物45由44b和(S)-四氢呋喃-3-甲酸以类似于实施例31的方式制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(dd,J＝8.8,5.4Hz,2H),7.15(t,J＝8.6Hz,2H),5.98(s,1H),5.84(dd,J＝6.6,2.1Hz,1H),4.03(t,J＝8.1Hz,1H),3.94–3.80(m,7H),3.72(dt,J＝15.8,11.0Hz,2H),3.65–3.51(m,5H),3.17–3.04(m,1H),2.74(q,J＝7.6Hz,2H),2.69(d,J＝2.5Hz,3H),2.27(t,J＝6.9Hz,1H),2.24–2.07(m,3H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝600.2[M+H]+
实施例46：(R)-2-((2-乙基-7-甲基-5-(6-(四氢呋喃-2-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物46)
Figure BDA0002653950680001602
化合物46由44b和(R)-四氢呋喃-2-甲酸以类似于实施例31的方式制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19–8.11(m,2H),7.16(t,2H),6.08(s,1H),5.86(s,1H),4.53–4.43(m,1H),4.02–3.52(m,13H),2.87(s,5H),2.34–1.83(m,6H),1.38(t,3H)。LC-Ms m/z(ESI):600.2[M+H+]
实施例47：2-((2-乙基-7-甲基-5-(6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物47)
Figure BDA0002653950680001611
化合物47由44b和1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酸以类似于实施例31的方式制备。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(dd,J＝8.6,5.5Hz,2H),7.15(t,J＝8.6Hz,2H),5.97(s,1H),5.83(d,J＝2.6Hz,1H),3.91–3.81(m,6H),3.69(s,1H),3.56(t,J＝5.9Hz,6H),3.48–3.40(m,3H),2.78–2.71(m,2H),2.69(d,J＝2.1Hz,3H),2.45(d,J＝4.1Hz,3H),2.24(t,J＝6.9Hz,1H),2.14(t,J＝7.0Hz,1H),1.35–1.28(m,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝599.3[M+H]+
实施例49：(R)-2-((2-乙基-7-甲基-5-(2-(四氢呋喃-2-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物49)
Figure BDA0002653950680001612
从36e开始并与实施例31的制备类似地继续进行，使用(R)-四氢呋喃-2-甲酸，得到呈淡黄色固体的标题化合物49。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(dd,2H),7.16(t,2H),6.25(s,1H),5.91(s,1H),4.35(ddd,2H),4.00(d,2H),3.84(dd,3H),3.57(d,5H),3.45(s,2H),2.91–2.79(m,5H),2.27(t,2H),2.22–2.07(m,2H),1.98–1.84(m,2H),1.37(t,3H)。LC-MSm/z(ESI):600.2[M+H+]
实施例50：2-((2-乙基-7-甲基-5-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物50)
Figure BDA0002653950680001621
向氩气下中间体5(0.12g，0.25mmol)在1,4-二氧杂环己烷(5mL)中的溶液中相继加入2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(50a)(84mg，0.5mmol)、Cs2CO3(0.33g,1.0mmol)，然后加入BINAP(31mg，0.05mmol)、Pd2(dba)3(23mg，0.025mmol)。将反应混合物在100℃下加热过夜。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的化合物50(80mg，56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22–8.10(m,2H),7.20–7.11(m,2H),6.51(s,1H),6.34(s,1H),3.85–3.65(m,2H),3.58(s,3H),3.34(t,J＝6.9Hz,2H),3.04(s,2H),2.86(s,3H),2.79–2.66(m,5H),2.09–1.96(m,4H),1.58(s,2H),1.36–1.20(m,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝558.3[M+H]+。
实施例51：(S)-2-((2-乙基-7-甲基-5-(2-(四氢呋喃-3-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物51)
Figure BDA0002653950680001622
在室温下，向(3S)-四氢呋喃-3-甲酸(90mg，0.78mmol)和HATU(296mg，0.78mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.9mL，6.48mmol)和36e(325mg，0.65mmol)。2h后，将反应混合物用水猝灭，用DCM(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(100mL)洗涤。减压除去所有挥发物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物51(120mg，31％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26–8.02(m,2H),7.21–7.07(m,2H),6.21(s,1H),5.90(s,1H),4.05–3.94(m,3H),3.93–3.75(m,4H),3.64–3.51(m,5H),3.45(s,2H),2.99–2.86(m,1H),2.86–2.72(m,5H),2.28(t,2H),2.25–2.12(m,2H),2.12–1.93(m,1H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝600.3[M+H]+。
实施例52：2-((2-乙基-5-(2-(2-羟基乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物52)
Figure BDA0002653950680001631
向36e(100mg，0.2mmol)的DCM(10mL)溶液中相继加入相继加入2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙酸(47mg，0.24mmol)、HATU(100mg，0.15mmol)和TEA(60mg，0.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h，然后将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层然后用水(100mL×2)和盐水(50mL×1)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到粗产物。向粗产物在THF中的溶液(4mL)中相继加入TBAF(52mg，0.4mmol)，在室温下搅拌5h。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈浅白色固体的标题化合物52(50mg，45％)。LC-MS(ESI):m/z＝560.2[M+H]+。
实施例53：2-((2-乙基-5-(6-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物53)
Figure BDA0002653950680001641
化合物53由44b和2-羟基-2-甲基丙酸以类似于实施例31的方式制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20–8.09(m,2H),7.21–7.10(m,2H),5.98(d,J＝1.3Hz,1H),5.84(d,J＝2.2Hz,1H),3.87(s,5H),3.73(dd,J＝30.2,23.7Hz,3H),3.57(s,3H),2.75(q,J＝7.6Hz,2H),2.70(s,3H),2.31–2.10(m,2H),1.47(s,6H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝588.3[M+H]+。
实施例54：2-((2-乙基-5-(2-(1-羟基环丙烷-1-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物54)
Figure BDA0002653950680001642
化合物54由44b和1-羟基环丙烷-1-甲酸以类似于实施例31的方式制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19–8.10(m,2H),7.21–7.09(m,2H),5.97(d,J＝1.3Hz,1H),5.85(d,J＝2.2Hz,1H),4.35(q,J＝9.1Hz,2H),4.21(d,J＝11.6Hz,2H),4.12–4.03(m,4H),3.99(t,J＝8.2Hz,1H),3.86(dddd,J＝25.8,18.9,12.1,7.1Hz,3H),3.57(s,3H),2.92(dt,J＝15.2,7.4Hz,1H),2.75(q,J＝7.6Hz,2H),2.70(s,3H),2.17(td,J＝14.0,7.2Hz,1H),2.10–2.02(m,1H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝586.2[M+H]+。
实施例55：2-((5-(2-(2,3-二羟基丙基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物55)
Figure BDA0002653950680001651
化合物55由36e和3-氯丙-1,2-二醇制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(dd,2H),7.15(t,2H),6.15(s,1H),5.85(d,1H),3.88(dd,1H),3.68(dt,5H),3.58(s,3H),3.55–3.44(m,3H),3.38(t,2H),2.97(dd,1H),2.85(dd,1H),2.79–2.71(m,2H),2.70(s,3H),2.27(t,J＝6.8Hz,2H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝576.2[M+H]+。
实施例56：2-((2-乙基-7-甲基-5-(6-(噁唑-5-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物56)
Figure BDA0002653950680001652
在室温下向4-羟基四氢-2H-吡喃-4-甲酸(90mg，0.61mmol)和HATU(233mg，0.61mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.7mL，5.1mmol)和28e(249mg，0.51mmol)。2h后，将反应混合物用水猝灭，用DCM(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(100mL)洗涤。减压除去所有挥发物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物56(150mg，48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23–8.07(m,2H),7.20–7.11(m,2H),5.97(s,1H),5.84(s,1H),4.63(s,2H),4.25(s,2H),4.08(s,4H),3.91–3.71(m,4H),3.57(s,3H),2.75(q,J＝7.6Hz,2H),2.70(s,3H),2.14–2.03(m,2H),1.50(d,J＝12.9Hz,2H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝616.3[M+H]+。
实施例57：2-((2-乙基-7-甲基-5-(6-(噁唑-5-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物57)
Figure BDA0002653950680001661
向噁唑-5-甲酸(69mg，0.61mmol)和HATU(233mg，0.61mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.7mL，5.1mmol)和28e(249mg，0.51mmol))。2h后，将反应混合物用水猝灭，用DCM(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(100mL)洗涤。减压除去所有挥发物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷:乙酸乙酯＝1:1)，得到标题化合物57(150mg，51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(m,2H),7.97(s,1H),7.70(s,1H),7.16(m,2H),6.09(s,1H),5.89(s,1H),4.72(s,2H),4.40(s,2H),4.18(s,4H),3.58(s,3H),2.81(q,2H),2.76(s,3H),1.34(t,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝583.2[M+H]+。
实施例59：2-((2-乙基-5-(6-(4-羟基四氢呋喃-3-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物59和化合物74)
Figure BDA0002653950680001662
向4-羟基四氢呋喃-3-甲酸(24mg，0.18mmol)的DMF(5mL)溶液中相继加入HATU(68mg，0.18mmol)和Et3N(36mg,0.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h，然后将混合物加入28e(58mg，0.12mmol)并在室温下搅拌3h。将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层然后用水(10mL×2)和盐水(5mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过HPLC纯化(手性AD柱正己烷/乙醇＝80/20 50min)，得到化合物59和74。化合物59LC-MS(ESI):m/z＝602.2[M+H]+。化合物74LC-MS(ESI):m/z＝602.2[M+H]+。
实施例60：2-((5-(6-(2,3-二羟基丙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物60)
Figure BDA0002653950680001671
步骤1：2-((5-(6-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(60a)
在室温下，向化合物28e(249mg，0.51mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入三乙胺(0.7mL，5.1mmol)和2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲酸甲酯(98mg，0.61mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用水猝灭，用DCM(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(100mL)洗涤。减压除去所有挥发物。残余物不经纯化直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z＝616.3[M+H]+
步骤2：2-((5-(6-(2,3-二羟基丙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物60)
在0℃下向60a(314mg，0.51mmol)的1,4-二氧杂环己烷(4mL)溶液中加入TFA(2mL)。让反应混合物升温至室温，并搅拌过夜，用水猝灭，用DCM(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(100mL)洗涤。减压除去所有挥发物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物60(121mg，41％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29–8.01(m,2H),7.22–7.06(m,2H),5.98(s,1H),5.85(s,1H),4.54–4.38(m,2H),4.28(d,2H),4.19(t,1H),4.15–3.99(m,4H),3.87–3.64(m,2H),3.57(s,3H),2.76(q,2H),2.71(s,3H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝576.2[M+H]+
实施例61：2-((2-乙基-5-(6-(1-羟基环丙烷-1-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物61)
Figure BDA0002653950680001681
向28e(160mg，0.33mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入HATU(150mg，0.39mmol)、三乙胺(130mg，1.3mmol)和1-羟基环丙烷-1-甲酸(50mg，0.49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后将反应混合物用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水(3×15mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物61(0.10g，53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(dd,2H),7.16(t,2H),6.04(s,1H),5.86(s,1H),4.70(s,2H),4.34(s,1H),4.29(d,2H),4.11(s,4H),3.58(s,3H),2.76(q,2H),2.70(s,3H),1.32(dd,5H),1.03–0.94(m,2H)。MS m/z(ESI):572.2[M+H+]。
实施例62：(S)-2-((2-乙基-5-(6-(2-羟基丙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物62)
Figure BDA0002653950680001682
标题化合物通过与实施例30中所提及的方法基本相似的方法，使用(S)-2-羟基丙酸甲酯制备，得到呈淡黄色固体的化合物62。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(dd,2H),7.17(t,2H),6.08(s,1H),5.88(s,1H),4.53–4.03(m,9H),3.56(d,3H),2.87(dd,5H),1.52–1.27(m,6H)。LC-MS(ESI):m/z＝560.2[M+H]+
实施例63：(R)-2-((2-乙基-5-(6-(2-羟基丙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物63)
Figure BDA0002653950680001691
标题化合物通过与实施例30中所提及的方法基本相似的方法，使用(R)-2-羟基丙酸甲酯制备，得到呈淡黄色固体的化合物63。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23–8.05(m,2H),7.21–7.09(m,2H),5.97(s,1H),5.85(s,1H),4.47–4.15(m,5H),4.15–3.98(m,4H),3.57(s,3H),2.74(q,J＝7.6Hz,2H),2.69(s,2H),2.65(s,1H),1.36–1.27(m,6H)。LC-MS(ESI):m/z＝560.2[M+H]+
实施例64：(3S)-N-(3-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)四氢呋喃-3-甲酰胺(化合物64)
Figure BDA0002653950680001692
步骤1：(3-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯(64a)
向空气下的中间体5(0.40g，0.9mmol)的甲苯(10mL)溶液中相继加入3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基氨基甲酸叔丁酯(0.28g，1.4mmol)、叔丁醇钠(0.43g，4.5mmol)、RuPhos(90mg，0.2mmol)和Pd2(dba)3(91mg，0.1mmol)。将反应混合物在100℃下加热1h。冷却至室温后，将反应真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到呈褐色固体的64a(0.40g，80％)。
步骤2：2-((2-乙基-6-甲基-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(64b)
将64a(85mg，0.15mmol)和TFA(2mL)在DCM(5mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将反应真空浓缩，得到粗产物(64b)，并且其不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：(3S)-N-(3-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)四氢呋喃-3-甲酰胺(化合物64)
向64b(54mg,0.11mmol)的DCM(10mL)溶液中相继加入(S)-四氢呋喃-3-甲酸(15mg，0.13mmol)、HATU(65mg，0.17mmol)和TEA(33mg，0.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h，然后将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层然后用水(10mL×2)和盐水(5mL×1)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈浅褐色固体的标题化合物64(50mg，72％)。LC-MS(ESI):m/z＝586.2[M+H]+
实施例66：2-((2-乙基-5-(6-(呋喃-2-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物66)
Figure BDA0002653950680001711
在室温下，向呋喃-2-甲酸(10mg，0.1mmol)和HATU(50mg，0.1mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.1mL，0.8mmol)和化合物13(40mg，0.08mmol)。2h后，将反应混合物用水猝灭，用DCM(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(100mL)洗涤。减压除去所有挥发物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物66(20mg，40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(m,2H),7.49(s,1H),7.16(t,2H),7.09(m,1H),6.49(m,1H),6.00(s,1H),5.86(s,1H),4.71(s,2H),4.36(s,2H),4.12(s,4H),3.58(s,3H),2.76(q,2H),2.72(s,3H),1.33(t,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝582.2[M+H]+。
实施例67：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物67)
Figure BDA0002653950680001712
标题化合物通过与实施例48中所提及的方法基本相似的方法，使用5,5-二氟-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯制备，得到呈淡黄色固体的化合物67。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.200–8.107(m,2H),7.215–7.114(m,2H),5.960(dd,J＝2.5,1.1Hz,1H),5.829(d,J＝2.4Hz,1H),4.416(s,2H),4.185(s,2H),4.117–4.011(m,4H),3.573(s,3H),2.793–2.643(m,5H),2.462(s,1H),2.102(s,6H),1.317(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS：m/z＝650.2[M+H]+
实施例68：(S)-2-((5-(2-(2,3-二羟基丙基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物68)
Figure BDA0002653950680001721
化合物68由化合物55(实施例55)通过SFC制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(dd,2H),7.15(t,2H),6.15(s,1H),5.85(d,1H),3.88(dd,1H),3.68(dt,5H),3.58(s,3H),3.55–3.44(m,3H),3.38(t,2H),2.97(dd,1H),2.85(dd,1H),2.79–2.71(m,2H),2.70(s,3H),2.27(t,J＝6.8Hz,2H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝576.2[M+H]+。
实施例69：(R)-2-((5-(2-(2,3-二羟基丙基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物69)
Figure BDA0002653950680001722
化合物69由化合物55(实施例55)通过SFC制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(dd,2H),7.15(t,2H),6.15(s,1H),5.85(d,1H),3.88(dd,1H),3.68(dt,5H),3.58(s,3H),3.55–3.44(m,3H),3.38(t,2H),2.97(dd,1H),2.85(dd,1H),2.79–2.71(m,2H),2.70(s,3H),2.27(t,J＝6.8Hz,2H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝576.2[M+H]+。
实施例70：2-((2-乙基-5-(6-(异噁唑-3-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物70)
Figure BDA0002653950680001723
向28e(0.14g，0.29mmol)的DMF(10mL)溶液中相继加入四氢吡喃-4-甲酸(65mg，0.57mmol)、HATU(0.22g，0.57mmol)、Et3N(0.29g，2.90mmol)。将反应混合物在40℃下加热2h。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的化合物70(16mg，9.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22–8.06(m,2H),7.23(d,1H),7.16(t,2H),6.85(s,1H),5.97(s,1H),5.84(d,1H),4.36(m,4H),4.21–4.02(m,4H),3.57(s,3H),2.74(q,2H),2.69(s,3H),1.32(t,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝583.2[M+H]+
实施例71：2-((2-乙基-5-(6-(呋喃-2-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物71)
Figure BDA0002653950680001731
在0℃下，向28e(125mg，0.26mmol)的DCM(5mL)溶液中加入三乙胺(0.4mL，2.6mmol)和MsCl(0.2mL，2.6mmol)。让反应混合物升温至室温并搅拌1h，然后用水猝灭，然后用DCM(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(100mL)洗涤。减压除去所有挥发物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物71(110mg，75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28–7.98(m,2H),7.22–7.05(m,2H),5.97(s,1H),5.84(d,1H),4.11(s,4H),4.06(s,4H),3.57(s,3H),2.87(s,3H),2.75(q,2H),2.70(s,3H),1.32(t,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝566.2[M+H]+
实施例72：(R)-2-((5-(1-(2,3-二羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物72)
Figure BDA0002653950680001741
步骤1：2-((2-乙基-7-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(72a)
向氩气下中间体5(0.20g，0.43mmol)的1,4-二氧杂环己烷(4mL)中相继加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.12g，0.64mmol),K2CO3(0.18g，1.28mmol)，然后加入Pd(dppf)Cl2(0.062g，0.085mmol)和H2O(1.0mL)。将反应混合物在90℃下加热4h。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的72a(0.10g，51％)。LC-MS(ESI):m/z＝458.2[M+H]+
步骤2：(R)-2-((5-(1-(2,3-二羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物72)
向72a(0.10g，0.22mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入K2CO3(0.15g，1.0mmol)、KI(0.11g，0.66mmol)和(S)-3-氯丙-1,2-二醇(0.097g，0.87mmol)。将反应混合物回流3.5h，然后过滤，并用乙腈洗涤固体。然后将滤液悬浮在50mL水中，用乙酸乙酯萃取，有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈白色固体的化合物72(0.035g，30％)。MS m/z(ESI):532.2[M+H+]。
实施例73：2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺(化合物73)
Figure BDA0002653950680001751
标题化合物通过与实施例31中所提及的方法基本相似的方法，使用3-羟基四氢呋喃-3-甲酸制备，得到呈白色固体的化合物73。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.206–8.112(m,2H),7.215–7.114(m,2H),5.971(s,1H),5.837(d,J＝2.3Hz,1H),4.561(d,J＝16.6Hz,2H),4.268(s,2H),4.112–3.923(m,7H),3.735(d,J＝9.8Hz,1H),3.573(s,3H),3.401(s,1H),2.809–2.684(m,5H),2.417(ddd,J＝12.5,9.2,7.6Hz,1H),2.117–1.973(m,1H),1.368–1.231(m,4H)。LC-MS(ESI):m/z＝601.2[M+H]+
实施例75和实施例76：
Figure BDA0002653950680001752
实施例75和实施例76由实施例60拆分(通过ChiralPak AS柱上的SFC)。分离条件如下：仪器：Waters UPC2分析型SFC(SFC-H)
柱：ChiralPak AS,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相：用于CO2的A和用于乙醇的B(0.05％DEA)；梯度：B 5-40％；流速：2.5
mL/min；背压：100巴；柱温：35℃；波长：220nm。
峰1为化合物75(4.72min)。未确认绝对配置。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29-8.01(m,2H),7.22-7.06(m,2H),5.98(s,1H),5.85(s,1H),4.54-4.38(m,2H),4.28(d,2H),4.19(t,1H),4.15-3.99(m,4H),3.87-3.64(m,2H),3.57(s,3H),2.76(q,2H),2.71(s,3H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝576.2[M+H]+
峰2为化合物76(4.94min)。未确认绝对配置。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29–8.01(m,2H),7.22–7.06(m,2H),5.98(s,1H),5.85(s,1H),4.54–4.38(m,2H),4.28(d,2H),4.19(t,1H),4.15–3.99(m,4H),3.87–3.64(m,2H),3.57(s,3H),2.76(q,2H),2.71(s,3H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝576.2[M+H]+
实施例77：2-((2-环丙基-5-(6-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物77)
Figure BDA0002653950680001761
步骤1：6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-环丙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(77a)
向氩气下中间体4(500mg，1.04mmol)的甲苯(10mL)溶液中相继加入9a(359mg，1.24mmol)、叔丁醇钠(598mg，6.22mmol)、XantPhos(120mg，0.20mmol)和Pd2dba3(95mg，0.10mmol)。将反应混合物在100℃下加热4h。冷却至室温后，将反应在Celite上过滤，将滤饼用DCM洗涤，然后将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到78a(500mg，84％)。LC-MS(ESI):m/z＝600.3[M+H]+
步骤2：2-((2-环丙基-7-甲基-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(77b)
在室温下向77a(200mg，0.33mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入TFA(5mL)，将反应混合物搅拌3h并浓缩，残余物不经纯化直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z＝500.2[M+H]+
步骤3：2-((2-环丙基-5-(6-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物77)
向77b(80mg，0.16mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入N,N-二乙基乙胺(65mg，0.64mmol)、HATU(73mg，0.19mmol)和2-羟基-2-甲基-丙酸(25mg，0.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后将反应混合物用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水(3×15mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的化合物77(35mg，37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21–8.12(m,2H),7.20–7.11(m,2H),5.93(d,1H),5.82(d,1H),4.55(s,2H),4.24(s,2H),4.06(s,4H),3.61(s,3H),2.63(s,3H),1.87(m,1H),1.41(s,6H),1.11–0.94(m,4H)。LC-MS(ESI):m/z＝586.2[M+H]+
实施例78：(S)-2-((2-环丙基-7-甲基-5-(6-(四氢呋喃-3-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物78)
Figure BDA0002653950680001771
标题化合物通过与步骤3(实施例77)中所提及的方法基本相似的方法，使用(S)-四氢呋喃-3-甲酸制备，得到呈白色固体的化合物78。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20–8.11(m,2H),7.19–7.11(m,2H),5.94(d,1H),5.83(d,1H),4.34(q,2H),4.23–4.13(m,2H),4.13–4.02(m,4H),3.98(t,1H),3.93–3.77(m,3H),3.61(s,3H),2.97–2.86(m,1H),2.63(s,3H),2.16(dt,1H),2.10–2.00(m,1H),1.87(m,1H),1.12–0.93(m,4H)。LC-MS(ESI):m/z＝598.2[M+H]+
实施例79：2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物79)
Figure BDA0002653950680001781
步骤1：4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-环丙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(79b)
向氩气下中间体4(0.92g，2.0mmol)的甲苯(15mL)溶液中相继加入N-Boc哌嗪(0.58g，3.0mmol)、叔丁醇钠(0.38g，4.0mmol)，然后加入JohnPhos(0.06g，0.2mmol)和Pd2(dba)3(0.09g，0.1mmol)。将反应混合物在115℃下加热2h。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的79b(0.70g，62％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.641–7.567(m,2H),7.467(d,J＝1.4Hz,1H),7.155–7.075(m,2H),6.860(p,J＝1.4Hz,1H),3.966(s,2H),3.551(t,J＝5.3Hz,4H),3.217(dt,J＝11.5,5.3Hz,2H),3.126(dt,J＝11.7,5.2Hz,2H),2.582(d,J＝1.3Hz,3H),2.439(p,J＝5.9Hz,1H),1.465(s,7H),0.748–0.652(m,2H),0.671–0.575(m,2H)。
步骤2：2-((2-环丙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(79c)
将79b(0.70g，1.2mmol)和三氟乙酸(3mL)在DCM(10mL)中的溶液在室温下搅拌0.5h。蒸发溶剂，并将粗产物在水与DCM之间分配。水层用NaHCO3碱化并用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到79c(0.55g,100％)，其不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙酰胺(化合物79)
向79c(0.55g，1.2mmol)的MeCN(15mL)溶液中加入碳酸钾(0.33g，2.4mmol)和2-溴乙酰胺(79d)(0.22g，1.5mmol)。将反应混合物回流3h。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈白色固体的化合物79(0.33g，48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.372(s,0H),8.363(d,J＝5.4Hz,4H),7.440(d,J＝1.8Hz,4H),7.372(dd,J＝5.4,1.8Hz,5H),7.090(s,1H),3.896(s,9H),3.681(s,1H),3.181(s,1H),2.575(q,J＝7.3Hz,10H),2.447(q,J＝7.4Hz,1H),2.302(q,J＝7.5Hz,1H),1.257(s,1H),1.160(dt,J＝17.3,7.5Hz,2H),1.075(t,J＝7.3Hz,14H)。LC-MS：m/z＝545.3[M+H]+
实施例80：2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-环丙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙酸(化合物80)
Figure BDA0002653950680001791
步骤1：2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-环丙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(80b)
参见实施例48，步骤3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.636–7.563(m,2H),7.450(d,J＝1.4Hz,1H),7.155–7.075(m,2H),6.674(p,J＝1.3Hz,1H),3.968(s,2H),3.397–3.283(m,4H),3.119(s,1H),2.665–2.576(m,4H),2.552(d,J＝1.2Hz,3H),2.439(p,J＝5.9Hz,1H),1.420(s,6H),0.696–0.544(m,4H)。LC-MS(ESI):m/z＝602.3[M+H]+
步骤2：2-(4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-环丙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙酸(化合物80)
参见实施例48，步骤2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.116(dd,J＝8.7,5.4Hz,2H),7.112(t,J＝8.6Hz,2H),6.302(d,J＝15.4Hz,2H),3.686(s,2H),3.608(s,3H),3.457(s,4H),3.320(s,4H),2.935(s,15H),2.628(s,3H),1.873(ddd,J＝13.7,8.3,5.1Hz,1H),1.297(s,2H),1.086(d,J＝4.8Hz,1H),1.093–0.944(m,4H)。LC-MS(ESI):m/z＝546.2[M+H]+
实施例82：(R)-2-((2-环丙基-5-(4-(2,3-二羟基丙基)哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物82)
Figure BDA0002653950680001801
向79b(0.15g，0.3mmol)的MeCN(5mL)溶液中加入K2CO3(0.13g，0.9mmol)、KI(51mg，0.3mmol)和(S)-3-氯丙-1,2-二醇(68mg，0.6mmol)。将反应混合物回流过夜。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈白色固体的化合物82(20mg，12％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-8.14(m,2H),7.18-7.14(m,2H),6.38(s,1H),6.24(s,1H),3.94-3.91(m,1H),3.79-3.75(m,1H),3.62(s,3H),3.62-3.52(m,1H),3.31(brs,4H),2.89-2.88(m,2H),2.72-2.64(m,6H),2.53-2.49(m,2H),1.88-1.86(m,1H),1.09-0.96(m,4H)。LC-MS(ESI):m/z＝562.2
[M+H]+
实施例83：(S)-2-((2-环丙基-5-(4-(2,3-二羟基丙基)哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物83)
Figure BDA0002653950680001811
化合物83由中间体79b和(S)-3-氯丙-1,2-二醇以类似于化合物82的方式制备，并分离为红褐色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-8.14(m,2H),7.18-7.14(m,2H),6.38(s,1H),6.24(s,1H),3.94-3.91(m,1H),3.79-3.75(m,1H),3.62(s,3H),3.62-3.52(m,1H),3.31(brs,4H),2.89-2.88(m,2H),2.72-2.64(m,6H),2.53-2.49(m,2H),1.88-1.86(m,1H),1.09-0.96(m,4H)。LC-MS(ESI):m/z＝562.2[M+H]+
实施例84：2-((2-环丙基-7-甲基-5-(6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物84)
Figure BDA0002653950680001812
/>
标题化合物通过与步骤3(实施例77)中所提及的方法基本相似的方法，使用1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酸制备，得到呈黄色固体的化合物84。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21–8.11(m,2H),7.16(t,2H),5.92(s,1H),5.81(d,1H),4.27(s,2H),4.18(s,2H),4.10–3.98(m,4H),3.89(t,2H),3.61(s,3H),3.44(dt,3H),2.62(s,3H),2.50(s,3H),1.93–1.78(m,1H),1.12–0.88(m,4H)。LC-Ms m/z(ESI):597.3[M+H+]
实施例85：2-((2-环丙基-7-甲基-5-(6-(1-甲基吡咯烷-3-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物85)
Figure BDA0002653950680001821
向77b(54mg，0.11mmol)的DCM(10mL)溶液中相继加入1-甲基吡咯烷-3-甲酸(15mg，0.13mmol)、HATU(65mg，0.17mmol)和TEA(33mg，0.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h，然后将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层然后用水(10mL×2)和盐水(5mL×1)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈浅褐色固体的标题化合物85(50mg，72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,2H),7.30(s,2H),6.50(d,1H),5.80(d,1H),3.76(d,4H),3.46(d,4H),2.96(d,3H),2.70(d,3H),2.37-2.62(m,11H),1.96-2.07(m,2H),0.99-1.24(m,4H)。LC-MS(ESI):m/z＝611.2[M+H]+
实施例86：(S)-2-((2-环丙基-7-甲基-5-(2-(四氢呋喃-3-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物86)
Figure BDA0002653950680001822
化合物86由中间体4以类似于化合物9的方式制备，并分离为黄褐色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-8.14(m,2H),7.18-7.14(m,2H),6.13(d,J＝2.4Hz,1H),5.85(d,J＝2.4Hz,1H),4.17-4.09(m,2H),4.03-3.97(m,3H),3.94-3.90(m,1H),3.85-3.80(m,2H),3.61(s,3H),3.55-3.53(m,1H),3.45-3.43(m,2H),2.95-2.87(m,2H),2.66(s,3H),2.27(t,J＝6.8Hz,2H),2.18-2.14(m,1H),2.08-2.05(m,1H),1.92-1.86(m,1H),1.09-1.03(m,2H),1.01-0.96(m,2H)。LC-MS(ESI):m/z＝612.3[M+H]+
实施例87：2-[[2-环丙基-5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-7-甲基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-甲基-氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物87)
Figure BDA0002653950680001831
向氩气下中间体4(0.12g，0.25mmol)的1,4-二氧杂环己烷(5mL)溶液中相继加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(55mg，0.5mmol)、碳酸铯(0.33g,1.0mmol)，然后加入XantPhos(29mg，0.05mmol)和Pd2(dba)3(23mg，0.025mmol)。将反应混合物在115℃下加热3h。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的化合物87(62mg，53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20–8.104(m,2H),7.20–7.12(m,2H),5.96(s,1H),5.82(d,J＝2.4Hz,1H),4.83–4.73(m,1H),4.24–4.18(m,2H),3.76–3.74(m,2H),3.62(s,3H),2.62(d,J＝9.2Hz,3H),1.92–1.83(m,1H),1.11–0.95(m,4H)。LC-MS(ESI):m/z＝475.1[M+H]+。
实施例88：2-[[5-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-2-环丙基-7-甲基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-甲基-氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物88)
Figure BDA0002653950680001832
化合物88由中间体4和3-氮杂环丁烷甲腈盐酸盐(88a)以类似于实施例87的方式制备，并分离为黄色泡沫。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21–8.13(m,2H),7.20–7.12(m,2H),5.94(d,J＝1.4Hz,1H),5.87(d,J＝2.4Hz,1H),4.29–4.21(m,2H),4.20–4.11(m,2H),3.63(s,3H),2.65(s,3H),1.94–1.84(m,1H),1.57(s,1H),1.15–0.95(m,4H)。LC-MS(ESI):m/z＝484.2[M+H]+。
实施例90：2-((2-环丙基-5-(6-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物90)
Figure BDA0002653950680001841
标题化合物通过与步骤3(实施例77)中所提及的方法基本相似的方法，使用4-羟基四氢-2H-吡喃-4-甲酸制备，得到呈白色固体的化合物90。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20–8.11(m,2H),7.21–7.09(m,2H),5.94(d,J＝1.4Hz,1H),5.82(d,1H),4.62(s,2H),4.25(s,2H),4.07(s,4H),3.82(q,4H),3.61(s,3H),2.63(s,3H),2.06(d,2H),1.91–1.80(m,1H),1.50(d,2H),1.10–0.95(m,4H)。LC-MS(ESI):m/z＝628.3[M+H]+。
实施例91：2-((5-(6-(双环[1.1.1]戊烷-1-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-环丙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物91)
Figure BDA0002653950680001842
向77b(58mg，0.1mmol)的DCM(10mL)溶液中相继加入双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(20mg，0.16mmol)、HATU(60mg，0.16mmol)和Et3N(0.5mL，3.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h，然后将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层然后用水(10mL×2)和盐水(5mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈白色固体的化合物91(50mg，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.200–8.107(m,2H),7.215–7.107(m,2H),6.407(dd,J＝2.6,1.1Hz,1H),6.273(d,J＝2.6Hz,1H),4.620(d,J＝3.9Hz,1H),4.225–4.087(m,4H),3.835(dd,J＝9.3,4.4Hz,2H),3.676(d,J＝8.5Hz,2H),3.587(s,3H),3.406(td,J＝11.1,5.7Hz,2H),3.323–3.174(m,2H),2.804–2.685(m,5H),2.429(s,1H),2.177–2.059(m,2H),1.321(t,J＝7.6Hz,4H)。LC-MS：m/z＝580.3[M+H]+。
实施例92：2-((2-乙基-5-(6-(异噁唑-3-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物92)
Figure BDA0002653950680001851
向79b(100mg，0.21mmol)的DMF(5mL)溶液中相继加入3,6-二氧杂双环[3.1.0]己烷(0.18g，2.1mmol)、DBU(0.31g，2.1mmol)。将反应混合物在115℃下加热2h。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的化合物92(6mg，5.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(dd,2H),7.16(t,2H),6.32(s,2H),4.93(s,1H),4.30–4.18(m,1H),4.13(d,1H),4.08–3.99(m,1H),3.72(s,1H),3.68–3.52(m,7H),3.35(s,2H),3.25(s,2H),2.66(s,3H),1.93–1.84(m,1H),1.26(d,2H),1.15–0.92(m,4H)。LC-MS(ESI):m/z＝574.3[M+H]+
实施例93：2-((2-环丙基-5-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物93)
Figure BDA0002653950680001852
向氮气下中间体4(80mg，0.17mmol)的DMF(10mL)溶液中相继加入1-(4-哌啶基)氮杂环丁烷-3-醇(39mg，0.25mmol)、碳酸铯(162mg，0.50mmol)，然后加入X-Phos(16mg，0.033mmol)和Pd2(dba)3(15mg，0.016mmol)。将反应混合物在100℃下加热过夜。冷却至室温后，将混合物用水和DCM(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(100mL)洗涤。减压除去所有挥发物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物93(25mg，27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20–8.03(m,2H),7.16(t,J＝8.7Hz,2H),6.35(s,1H),6.22(s,1H),4.76–4.57(m,1H),3.85–3.64(m,4H),3.62(s,3H),2.89–2.72(m,4H),2.63(s,4H),2.06–2.01(m,1H),1.89–1.82(m,2H),1.80–1.70(m,2H),1.10–1.01(m,2H),1.01–0.95(m,2H)。LC-MS(ESI):m/z＝558.3[M+H]+
实施例94：2-((2-环丙基-7-甲基-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物94)
Figure BDA0002653950680001861
向氮气下中间体4(80mg，0.17mmol)的甲苯(10mL)溶液中相继加入1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(35mg，0.25mmol)、碳酸铯(162mg，0.50mmol)，然后加入X-Phos(16mg，0.033mmol)和Pd2(dba)3(15mg，0.016mmol)。将反应混合物在100℃下加热过夜。冷却至室温后，将混合物用水和DCM(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(100mL)洗涤。减压除去所有挥发物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到标题化合物94(25mg，27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25–7.97(m,2H),7.23–7.01(m,2H),6.39(s,1H),6.24(s,1H),4.68(dt,4H),3.63(s,3H),3.61–3.51(m,1H),3.37–3.20(m,4H),2.64(s,3H),2.58–2.43(m,4H),1.92–1.82(m,1H),1.12–1.00(m,2H),1.00–0.95(m,2H)。LC-MS(ESI):m/z＝544.2[M+H]+
实施例95：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物95)
Figure BDA0002653950680001871
步骤1：2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇(95b)
向95a(1.11g，10.0mmol)的AcOH(10mL)溶液中加入乙酰乙酸乙酯(1.40g，10.8mmol)，并回流2h。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到呈黄色固体的95b(0.90g,51％)。LC-MS(ESI):m/z＝178.1[M+H]+。
步骤2：5-氯-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶(95c)
将95b(0.80g，4.5mmol)和POCl3(5.0mL，54mmol)回流1h。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。残余物(95c)(1.50g)不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：4-(2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(95d)
将95c(1.50g，4.5mmol)溶解于EtOH(20mL)中，然后将DIPEA(2.5mL，15mmol)滴加到该溶液中，在室温下放置5min后将N-Boc哌嗪(1.26g，6.8mmol)添加到反应混合物，并升温到70℃持续4h。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到褐色泡沫的95d(0.75g，48％)。LC-MS(ESI):m/z＝346.3[M+H]+
步骤4：4-(2-乙基-7-甲基-3-亚硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(95e)
在0℃下，向95d(0.66g，2.0mmol)的HOAc(4mL)溶液中缓慢加入冷却的NaNO2水溶液(0.15g溶解于4mL水中，2.2mmol)，并搅拌1h。将5mL水加入反应混合物中，过滤，用水(2mL×3)洗涤，并将滤饼真空干燥，得到呈深绿色固体的粗产物95e。LC-MS(ESI):m/z＝375.2[M+H]+
步骤5：4-(3-氨基-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(95f)
在室温下，将95e和雷尼镍(50mg)添加到MeOH(5mL)中，并在H2(1atm)气氛下搅拌混合物3h。将反应混合物真空浓缩并通过硅胶色谱法纯化，得到呈黄色固体的95f(0.49g，71％)。LC-MS(ESI):m/z＝361.3[M+H]+
步骤6：4-(3-氨基-2-乙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(95g)
Figure BDA0002653950680001881
化合物95按照中间体3和化合物1的合成由95f制备，并分离为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14-8.10(m,2H),7.16-7.12(m,2H),6.03(s,1H),4.73-4.70(m,1H),4.50-4.46(m,1H),4.35-4.30(m,1H),4.18-4.16(m,1H),3.98-3.88(m,5H),3.63(s,3H),3.27-3.20(m,2H),2.95-3.05(m,4H),2.79-2.74(m,2H),2.51(s,3H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝590.3[M+H]+
步骤7：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物95)
Figure BDA0002653950680001882
化合物95按照中间体3和化合物1的合成由95f制备，并分离为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14-8.10(m,2H),7.16-7.12(m,2H),6.03(s,1H),4.73-4.70(m,1H),4.50-4.46(m,1H),4.35-4.30(m,1H),4.18-4.16(m,1H),3.98-3.88(m,5H),3.63(s,3H),3.27-3.20(m,2H),2.95-3.05(m,4H),2.79-2.74(m,2H),2.51(s,3H),1.33(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝590.3[M+H]+
实施例96：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物96)
Figure BDA0002653950680001891
步骤1：4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(96a)
向氩气下中间体6(0.92g，2.0mmol)的甲苯(15mL)溶液中相继加入N-Boc哌嗪(0.58g，3.0mmol)、叔丁醇钠(0.38g，4.0mmol)，然后加入JohnPhos(0.06g，0.2mmol)和Pd2(dba)3(0.09g，0.1mmol)。将反应混合物在115℃下加热2h。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的96a(0.70g，62％)。LC-MS(ESI):m/z＝576.2[M+H]+
步骤2：
将96a(0.70g，1.2mmol)和三氟乙酸(3mL)在DCM(10mL)中的溶液在室温下搅拌0.5h。蒸发溶剂，并将粗产物在水与DCM之间分配。水层用NaHCO3碱化并用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到96b(0.55g,100％)，其不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物96)
向96b(0.55g，1.2mmol)的MeCN(15mL)溶液中加入碳酸钾(0.33g，2.4mmol)和2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(0.22g，1.5mmol)。将反应混合物回流3h。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的化合物96(0.32g，46％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,1H),8.15(d,2H),7.17(t,2H),6.74(d,1H),3.59(d,4H),3.31(d,4H),2.96(s,8H),2.71-2.86(m,3H),2.27(s,3H),1.3-1.34(m,3H),1.26(d,1H)。LC-MS(ESI):m/z＝589.2[M+H]+。
实施例97：(S)-2-((2-乙基-6-甲基-5-(6-(四氢呋喃-3-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物97)
Figure BDA0002653950680001901
步骤1：6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(97a)
向空气下中间体1(0.40g，0.9mmol)的甲苯(10mL)溶液中相继加入2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(9a)(0.28g，1.4mmol)、叔丁醇钠(0.43g，4.5mmol)、RuPhos(90mg，0.2mmol)和Pd2(dba)3(91mg，0.1mmol)。将反应混合物在100℃下加热1h。冷却至室温后，将反应真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到呈褐色固体的97a(0.40g，80％)。
步骤2：2-((2-乙基-6-甲基-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(97b)
将97a(85mg，0.15mmol)和TFA(2mL)在DCM(5mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将反应真空浓缩，得到粗产物(97b)，并将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：(S)-2-((2-乙基-6-甲基-5-(6-(四氢呋喃-3-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物97)
向97b(54mg，0.11mmol)的DCM(10mL)溶液中相继加入1c(15mg，0.13mmol)、HATU(65mg，0.17mmol)和TEA(33mg，0.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h，然后将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层然后用水(10mL×2)和盐水(5mL×1)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈浅褐色固体的标题化合物97(50mg，77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,1H),8.15(d,2H),7.3(d,2H),6.6(d,1H),4.12(d,2H),3.76-4.12(d,8H),3.46-3.5(s,4H),3.0-3.07(m,5H),2.79(s,1H),2.21(s,2H),1.87-1.96(s,3H).1.27-1.36(s,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝586.2[M+H]+
实施例98：2-((2-乙基-5-(6-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物98)
Figure BDA0002653950680001921
向97b(50mg，0.1mmol)的DCM(10mL)溶液中相继加入2-羟基-2-甲基丙酸(17mg，0.12mmol)、HATU(70mg，0.15mmol)和TEA(40mg，0.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h，然后将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层然后用水(100mL×2)和盐水(50mL×1)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈浅褐色固体的标题化合物98(50mg，85％)。LC-MS(ESI):m/z＝574.2[M+H]+
实施例99：2-((5-(6-(2,3-二羟基丙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物99)
Figure BDA0002653950680001922
步骤1：2-((5-(6-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(99b)
向97b(70mg，0.14mmol)的MeOH(10mL)溶液中相继加入99a(112mg，0.7mmol)，将反应混合物回流搅拌4h，然后将混合物真空浓缩，得到粗产物(99b)，并将其不经进一步纯化用于下一步。LC-MS(ESI):m/z＝616.2[M+H]+
步骤2：2-((5-(6-(2,3-二羟基丙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-乙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物99)
将99b(70mg，0.11mmol)和TFA(2mL)在二氧杂环己烷(5mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将反应真空浓缩，残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈浅白色固体的标题化合物99(30mg，46％)。LC-MS(ESI):m/z＝576.2[M+H]+
实施例100：2-((2-环丙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物100)
Figure BDA0002653950680001931
化合物100按照化合物1的合成由中间体8经3步制备，并分离为白色固体(10％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-8.13(m,2H),8.09(s,1H),7.18-7.13(m,2H),6.59(s,1H),4.70-4.65(m,1H),4.49-4.45(m,1H),4.30-4.26(m,1H),4.14(brs,1H),3.92-3.89(m,1H),3.64(s,3H),3.24-3.13(m,2H),3.03(brs,4H),2.80(brs,4H),2.26(s,3H),1.87-1.84(m,1H),1.05-0.98(m,4H)。LC-MS(ESI):m/z＝601.3[M+H]+
实施例101：2-[[2-乙基-6-氟-5-[4-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]哌嗪-1-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-甲基-氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物101)
Figure BDA0002653950680001941
步骤1：4-[3-[[5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基]-甲基-氨基]-2-乙基-6-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(101a)
向氩气下中间体3(0.48g，1.0mmol)的1,4-二氧杂环己烷(15mL)溶液中相继加入N-Boc哌嗪(0.29g，1.5mmol)、叔丁醇钠(0.19g，2.0mmol)，然后加入XantPhos(0.12g，0.2mmol)和Pd2(dba)3(0.09g，0.1mmol)。将反应混合物在110℃下加热1h。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的101a(0.34g，58％)。LC-MS(ESI):m/z＝524.2[M-t-Bu+H]+。
步骤2：2-[[2-乙基-5-[乙基-[2-(甲基氨基)乙基]氨基]-6-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-甲基-氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(101b)
将101a(0.34g，0.58mmol)和三氟乙酸(3mL)在DCM(10mL)中的溶液在室温下搅拌0.5h。蒸发溶剂，并将粗产物在水与DCM之间分配。水层用NaHCO3碱化并用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到101b(0.24g,86％)，其不经进一步纯化用于下一步。LC-MS(ESI):m/z＝480.2[M+H]+。
步骤3：2-[[2-乙基-6-氟-5-[4-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]哌嗪-1-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-甲基-氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物101)
向101b(96mg，0.2mmol)的MeCN(5mL)溶液中加入K2CO3(55mg，0.4mmol)和2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(1d)(45mg，0.3mmol)。将反应混合物回流3h。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的化合物101(70mg，59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝6.9Hz,1H),8.19–8.10(m,2H),7.20–7.11(m,2H),6.45(d,J＝8.2Hz,1H),4.71–4.62(m,1H),4.50–4.40(m,1H),4.32–4.22(m,1H),4.17–4.05(m,1H),3.95–3.85(m,1H),3.58(s,3H),3.33–3.09(m,6H),2.89–2.77(m,4H),2.72(q,J＝7.6Hz,2H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝593.3[M+H]+。
实施例102：2-[[2-乙基-6-氟-5-[2-[(3S)-四氢呋喃-3-羰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-甲基-氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物102)
Figure BDA0002653950680001951
步骤1：6-[3-[[5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基]-甲基-氨基]-2-乙基-6-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(102a)
向氩气下中间体3(0.48g，1.0mmol)的1,4-二氧杂环己烷(15mL)溶液中相继加入2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯草酸酯(9a)(0.43g，1.5mmol)、叔丁醇钠(0.57g，6mmol)，然后加入XantPhos(0.12g，0.2mmol)和Pd2(dba)3(0.09g，0.1mmol)。将反应混合物在110℃下加热1h。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的102a(0.41g，68％)。
步骤2：2-[[5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-乙基-6-氟-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-甲基-氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(102b)
将102a(0.41g，0.69mmol)和三氟乙酸(3mL)在DCM(10mL)中的溶液在室温下搅拌0.5h。蒸发溶剂，并将粗产物在水与DCM之间分配。水层用NaHCO3碱化并用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到102b(0.32g,94％)，其不经进一步纯化用于下一步。LC-MS(ESI):m/z＝492.2[M+H]+。
步骤3：2-[[2-乙基-6-氟-5-[2-[(3S)-四氢呋喃-3-羰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-甲基-氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物102)
向102b(60mg，0.12mmol)的DCM(10mL)溶液中相继加入(S)-四氢呋喃-3-甲酸(21mg，0.18mmol)、HATU(68mg，0.18mmol)和Et3N(36mg,0.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h，然后将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层然后用水(10mL×2)和盐水(5mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的标题化合物102(32mg，45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝6.5Hz,1H),8.18–8.12(m,2H),7.20–7.12(m,2H),5.90(d,J＝8.5Hz,1H),4.42–4.29(m,2H),4.29–4.15(m,6H),3.99(t,J＝8.2Hz,1H),3.93–3.76(m,3H),3.56(s,3H),2.97–2.86(m,1H),2.70(q,J＝7.6Hz,2H),2.23–2.11(m,1H),2.10–2.00(m,1H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝590.2[M+H]+。
实施例103：2-((2-乙基-6-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-7-d)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物103)
Figure BDA0002653950680001971
步骤1：4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基-7-d)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(103a)
在-78℃和氮气氛下，向101a(0.15g，0.26mmol)的THF(5mL)溶液中逐滴加入LDA(2.0M正己烷溶液，1.0mL，2.0mmol)，并将反应混合物在相同温度下进一步搅拌1h。将CD3OD(2mL)滴加到反应混合物中，将混合物加热至50℃持续10min，然后真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色泡沫的103a(75mg，50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11-8.08(m,2H),7.43-7.39(m,2H),6.98-6.96(d,J＝8.4Hz,1H),3.55(s,3H),3.54-3.47(m,4H),3.09-3.06(m,4H),2.68-2.62(m,2H),1.41(s,9H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤2：2-((2-乙基-6-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-7-d)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物103)
化合物103由103a以类似于制备化合物1的方式制备，并分离为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.1-8.09(m,2H),7.43-7.39(m,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),5.65(d,J＝6Hz,1H),4.45-4.42(m,1H),4.38-4.34(m,1H),4.05-4.01(m,1H),3.93-3.90(m,1H),3.59-3.57(m,1H),3.56(s,3H),3.13-3.11(m,4H),3.04-3.02(m,2H),2.67-2.62(m,2H),2.57-2.58(m,4H),1.23(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝595.3[M+H]+
实施例104：2-((2-乙基-6-氟-5-(6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-7-d)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物104)
Figure BDA0002653950680001981
步骤1：6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基-7-d)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(103a)
化合物104a由102a以类似于制备化合物103a的方式制备，并分离为黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11-8.07(m,2H),7.43-7.38(m,2H),6.31(d,J＝8.0Hz,1H),4.15(s,4H),4.02(s,4H),3.52(s,3H),2.64-2.58(m,2H),1.37(s,9H),1.21(d,J＝7.6Hz,3H)。
步骤2：2-((2-乙基-6-氟-5-(6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-7-d)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物104)
化合物104由104a以类似于制备化合物9的方式制备，并分离为淡黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11-8.09(m,2H),7.44-7.39(m,2H),6.33(d,J＝8.4Hz,1H),4.35-4.31(m,1H),4.18(s,4H),4.04(s,1H),3.85-3.82(m,1H),3.71-3.57(m,4H),3.53(s,3H),2.97-2.93(m,1H),2.70-2.69(m,2H),2.62-2.59(m,2H),1.99-1.91(m,1H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝591.3[M+H]+
实施例105：2-((2-乙基-6-氟-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物105)
Figure BDA0002653950680001991
步骤1：2-((2-乙基-6-氟-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈TFA盐(105a)
从102a开始并与9c的制备类似地继续进行，得到标题化合物105a。
步骤2：4-硝基苯基6-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(105b)
从105a开始并与11b的制备类似地继续进行，得到标题化合物105b。
步骤3：2-((2-乙基-6-氟-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物105)
从105开始并与化合物11的制备类似地继续进行，使用1-甲基哌嗪，得到标题化合物105。LC-MS：m/z＝618.3[M+H]+。
实施例106：2-((2-乙基-6-氟-5-(6-(1-甲基哌啶-4-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物106)
Figure BDA0002653950680001992
向1-甲基哌啶-4-甲酸(35mg，0.244mmol)的DMF(5mL)溶液中相继加入HATU(92mg，0.244mmol)和Et3N(50mg，0.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h，然后将混合物加入102b(100mg，0.2mmol)并在室温下搅拌3h。将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层然后用水(10mL×2)和盐水(5mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物106(40mg，32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝4Hz,1H),8.17–8.13(m,2H),7.19-7.14(m,2H),5.89(d,J＝4.8Hz,1H),4.36(s,2H),4.19(m,6H),3.56(s,3H),3.21(s,2H),2.70(q,J＝7.6Hz,2H),2.61-2.43(m,3H),2.15-1.87(m,4H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H),1.25(s,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝617.3[M+H]+。
实施例107：2-((2-乙基-6-氟-5-(6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物107)
Figure BDA0002653950680002001
化合物107由102a以类似于制备化合物11的方式制备，并分离为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝591.3[M+H]+
实施例108：2-((2-乙基-6-氟-5-(6-(吗啉-4-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物108)
Figure BDA0002653950680002002
标题化合物通过与实施例11中所提及的方法基本相似的方法，使用吗啉制备，得到呈淡黄色固体的化合物108。LC-MS(ESI):m/z＝605.3[M+H]+
实施例109：(R)-2-((2-乙基-6-氟-5-(4-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物109)
Figure BDA0002653950680002011
化合物109由101b和(R)-2-氯-1-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮(3a)以类似于制备化合物1的方式制备，并分离为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝607.3[M+H]+
实施例110：2-((2-乙基-6-氟-5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物110)
Figure BDA0002653950680002012
化合物110由中间体3以类似于制备化合物11的方式，并分离为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝6.8Hz,1H),8.17-8.13(m,2H),7.19-7.14(m,2H),6.46(d,J＝8.0Hz,1H),4.63-4.59(m,1H),4.19-4.15(m,2H),3.84-3.81(m,2H),3.58(s,3H),3.10-3.06(m,4H),2.75-2.69(m,2H),1.95-1.93(m,4H),1.84(s,4H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝619.3[M+H]+
实施例111：2-((2-乙基-6-氟-5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物111)
Figure BDA0002653950680002013
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化合物111由中间体3以类似于制备化合物11的方式制备，并分离为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝7.6Hz,1H),8.17-8.14(m,2H),7.18-7.14(m,2H),5.97(d,J＝8.4Hz,1H),4.63-4.59(m,1H),4.18-4.14(m,2H),3.95-3.88(m,4H),3.83-3.80(m,2H),3.63(d,J＝2.8Hz,1H),3.57(s,3H),3.55-3.50(m,2H),2.72-2.66(m,2H),1.56(s,4H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝605.3[M+H]+
实施例112：2-[[2-乙基-6-氟-5-[2-(4-羟基四氢吡喃-4-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-甲基-氨基]-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物112)
Figure BDA0002653950680002021
向4-羟基四氢吡喃-4-甲酸(26mg，0.18mmol)的DMF(5mL)溶液中相继加入HATU(68mg，0.18mmol)和Et3N(36mg,0.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h，然后将混合物加入102b(60mg，0.12mmol)并在室温下搅拌3h。将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层然后用水(10mL×2)和盐水(5mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的标题化合物112(32mg，45％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝6.5Hz,1H),8.18–8.11(m,2H),7.18–7.12(m,2H),5.90(d,J＝8.5Hz,1H),4.64(s,2H),4.28–4.16(m,5H),3.90–3.69(m,4H),3.57(s,3H),2.70(q,J＝7.6Hz,2H),2.14–2.04(m,2H),2.00(s,1H),1.50(d,J＝12.7Hz,2H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝620.3[M+H]+。
实施例113：2-((2-环丙基-6-氟-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物113)
Figure BDA0002653950680002031
化合物113由中间体4以类似于制备化合物1的方式制备，并分离为黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝7.6Hz,1H),8.12-8.08(m,2H),7.43-7.39(m,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),5.66(d,J＝6.0Hz,1H),4.49-4.40(m,2H),4.37-4.33(m,1H),4.11-4.08(m,2H),4.05-4.01(m,1H),3.93-3.90(m,1H),3.58(s,3H),3.12-3.02(m,4H),2.62-2.53(m,4H),1.91-1.85(m,1H),0.98-0.95(m,2H),0.91-0.88(m,2H)。LC-MS(ESI):m/z＝605.2[M+H]+
实施例114：(S)-2-((2-环丙基-6-氟-5-(6-(四氢呋喃-3-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物114)
Figure BDA0002653950680002032
化合物114由中间体4以类似于制备化合物9的方式制备，并分离为褐色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-8.14(m,2H),7.26-7.14(m,2H),5.88(d,J＝8.0Hz,1H),4.36-4.35(m,2H),4.23-4.19(m,4H),4.03-3.77(m,2H),3.61(s,3H),2.81(s,4H),2.22-2.17(m,2H),2.14-1.96(m,2H),1.86-1.80(m,1H),1.05-0.98(m,4H)。LC-MS(ESI):m/z＝602.3[M+H]+
实施例115：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物115)
Figure BDA0002653950680002041
步骤1：5-溴-2-乙基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(115b)
在0℃和氮气下，通过滴加漏斗，在30min内向115a(5g，25.3mmol)在无水THF(80mL)中的溶液中逐滴加入LiHMDS(在THF中2M，16mL，32.9mmol)。然后加入碘乙烷。将混合物在室温下搅拌过夜。然后加水猝火，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到115b(3.43g，60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝2.3Hz,1H),8.17(d,J＝2.3Hz,1H),7.91(s,1H),4.50(q,J＝7.3Hz,2H),1.66(t,J＝7.3Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z 226.0[M+H]+
步骤2：5-溴-2-乙基-3-硝基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(115c)
在0℃下，向115b(1.2g，5.3mmol)的硫酸(16mL)溶液中相继加入硝酸(4mL)。将反应混合物在60℃下加热2h。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的115c。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝1.9Hz,1H),8.70(d,J＝2.3Hz,1H),5.05(q,J＝7.2Hz,2H),1.69(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z 271.0[M+H]+。
步骤3：4-(2-乙基-3-硝基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(115d)
将115c(2g，7.38mmol)、Pd2(dba)3(0.676g，0.738mmol)、X-PHOS(0.44g，1.476mmol)和碳酸铯(8.6g，22.14mmol)添加到带有螺帽的试管中。将管抽空并回填氩气。在室温下通过注射器相继加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1a)(2.75g，14.76mmol)和甲苯(10mL)。用特氟隆衬里的帽密封试管，并将反应混合物在120℃下加热10h。冷却至室温后，将悬浮液用二氯甲烷稀释并通过Celite过滤。借助于旋转蒸发仪除去溶剂，得到褐色残余物，该残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到115d(1.39g，50％)。
步骤4：4-(3-氨基-2-乙基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(115e)
将115d(1.39g，3.69mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入雷尼镍(0.16g)，并在氢气(气球)下于室温下搅拌混合物4h。然后将混合物过滤并用甲醇(2×10mL)稀释。将有机滤液减压浓缩，残余物不经纯化直接用于下一步。
步骤5：4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-乙基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(115f)
将115e(1.8g，5.2mmol)、Pd2(dba)3(480mg，0.52mmol)、X-PHOS(310mg，1mmol)和叔丁醇钠(5.1mg，16mmol)添加到带有螺帽的试管中。将管抽空并回填氩气。2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(1E-1)(96.3mg，0.40mmol)和甲苯(10mL)在室温下通过注射器相继加入.用特氟隆衬里的帽密封试管，并将反应混合物在95℃下加热2.5h。冷却至室温后，将悬浮液用二氯甲烷稀释并通过Celite过滤。借助于旋转蒸发仪除去溶剂，得到褐色残余物，该残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到115f(1.1g，40％)。
步骤6：4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(115g)
在用冰水冷却下，向115f(1.1g，2.1mmol)和碘甲烷(0.57g，4mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入氢化钠(60％，0.16g，4mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌40min。然后将反应混合物倒入碎冰中，并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到115g(1g，90％)。
步骤7：2-((2-乙基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈TFA盐(115h)
在室温下，向115g(1g，1.8mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中加入TFA(6mL)，将反应混合物搅拌3h并浓缩，残余物不经纯化直接用于下一步。
步骤8：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物115)
向115h(0.9g，2mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入碳酸钾(5g，40mmol)和2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(1d)(0.4g，3mmol)。将反应混合物回流3.5h，然后过滤，并用乙腈洗涤固体。然后将滤液悬浮在50mL水中，用乙酸乙酯萃取，有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物115(0.7g，66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,1H),8.20–8.08(m,2H),7.22–7.13(m,2H),6.99(t,1H),4.68(s,1H),4.53–4.42(m,1H),4.38–4.26(m,3H),4.21(s,1H),4.00–3.92(m,1H),3.66(d,3H),3.43–3.21(m,6H),3.05(s,5H),1.62(t,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝576.2[M+H]+
实施例116：2-((2-乙基-5-(6-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物116)
Figure BDA0002653950680002071
在室温下，向4-羟基四氢-2H-吡喃-4-甲酸(116mg，0.79mmol)和HATU(300mg，0.79mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.73mL，5.27mmol)和116a(116a由115c和9a以类似于制备115h的方式经5步制备)(250mg，0.43mmol)。2h后，将反应混合物用水猝灭，用DCM(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(100mL)洗涤。减压除去所有挥发物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物116(120mg，47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),8.13(dd,2H),7.17(t,2H),6.64(s,1H),4.67(s,2H),4.36(dd,3H),4.27(s,2H),4.16(s,4H),3.83–3.78(m,2H),3.68(s,4H),2.19–2.03(m,2H),1.62(t,3H),1.52(d,2H)。LC-MS(ESI):m/z＝603.2[M+H]+
实施例117：2-((2-乙基-5-(6-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物117)
Figure BDA0002653950680002072
向116a(0.1g，0.21mmol)的DCM(10mL)溶液中相继加入(S)-四氢呋喃-3-甲酸(29.4mg，0.253mmol)、HATU(100mg，0.253mmol)和Et3N(0.5mL，3.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后将混合物用水(10mL)稀释并用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机层然后用水(10mL×2)和盐水(5mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈浅褐色固体的标题化合物117(70mg，60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),8.19–8.09(m,2H),7.18(t,J＝8.7Hz,2H),6.66(s,1H),4.36(dd,J＝14.6,7.3Hz,4H),4.18(d,J＝30.2Hz,5H),3.99(t,J＝8.2Hz,1H),3.94–3.77(m,3H),3.67(s,3H),2.98–2.87(m,1H),2.24–2.12(m,2H),2.09(d,J＝5.4Hz,1H),1.63(t,J＝7.3Hz,3H)。LC-MS：m/z＝573.2[M+H]+。
实施例118：2-((2-乙基-5-(6-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物118)
Figure BDA0002653950680002081
标题化合物通过与实施例117中所提及的方法基本相似的方法，使用四氢-2H-吡喃-4-甲酸制备，得到呈淡黄色固体的化合物118(0.036g，47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,1H),8.19–8.10(m,2H),7.18(t,2H),6.50(d,J＝2.2Hz,1H),4.34(dd,4H),4.20(s,2H),4.17–4.07(m,4H),4.01(d,J＝9.7Hz,2H),3.66(s,3H),3.42(dd,2H),2.41(ddd,J＝11.4,7.6,3.9Hz,1H),1.87(ddd,J＝16.0,12.6,4.3Hz,2H),1.67–1.51(m,5H)。LC-MS(ESI):m/z＝587.2[M+H]+
实施例119：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-6-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物119)
Figure BDA0002653950680002091
步骤1：5-溴-2-氯-6-甲基吡啶甲醛(119b)
在N2下，于-78℃下，向5-溴-2-氯-6-甲基烟腈(0.20g，0.86mmol)的DCM(200mL)溶液中相继加入DIBAL(0.86mL，1.30mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的119b(20.0g，60.4％)。LC-MS(ESI):m/z＝233.9[M+H]+
步骤2：5-溴-6-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(119c)
向119b(90mg，149mmol)的DMF(5mL)溶液中相继加入水合肼(3mL)。将反应混合物在130℃下加热1h。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的119c(70mg，86.0％)。LC-MS(ESI):m/z＝211.9[M+H]+
步骤3：5-溴-2-乙基-6-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(119d)
在0℃下，向氩气下119c(1.2g，5.66mmol)的THF(10mL)溶液中相继加入NaHMDS(4.24mL，8.49mmol)，然后加入碘乙烷(1.36mL，17.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈白色固体的119d(0.50g，37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.84(s,1H),4.47(d,2H),2.79(s,3H),1.65(t,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝240.1[M+H]+
步骤4：5-溴-2-乙基-6-甲基-3-硝基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶(119e)
在0℃下，向119d(1.2g，5.0mmol)的硫酸(16mL)溶液中相继加入硝酸(4mL)。将反应混合物在60℃下加热2h。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的119e。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),5.03(q,2H),2.89(s,3H),1.67(t,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝285.0[M+H]+
步骤5：4-(2-乙基-6-甲基-3-硝基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(119f)
向氩气下119e(0.70g，2.0mmol)的甲苯(15mL)溶液中相继加入N-Boc哌嗪(0.70g，4.0mmol)、碳酸铯(2.0g，7.0mmol)，然后加入JohnPhos(0.2g，0.5mmol)和Pd2(dba)3(0.2g，0.2mmol)。将反应混合物在115℃下加热2h。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的119f(0.40g，62％)。LC-MS(ESI):m/z＝391.2[M+H]+
步骤6：4-(3-氨基-2-乙基-6-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(119g)
向H2下119f(50mg，0.12mmol)在THF(4mL)和MeOH(2mL)中的溶液中相继加入镍(0.40g,)。将反应混合物在30℃下加热1h。然后将混合物过滤并用甲醇(2×20mL)。将有机滤液减压浓缩，残余物不经纯化直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z＝361.2[M+H]+
步骤7：4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-乙基-6-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(119h)
向氩气下119g(45mg，0.12mmol)的甲苯(5mL)溶液中相继加入1E-1(23mg，0.1mmol)、叔丁醇钠(4mg，0.4mmol)，然后加入JohnPhos(2mg，0.02mmol)和Pd2(dba)3(2mg，0.01mmol)。将反应混合物在115℃下加热2h。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的119h(20mg，28.5％)。LC-MS(ESI):m/z＝563.2[M+H]+
步骤8：4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-6-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(119i)
在0℃下，向氩气下119h(0.42g，0.75mmol)的THF(4mL)溶液中相继加入氢化钠(72mg，1.5mmol)，然后加入碘甲烷(0.21g，1.5mmol)。将反应混合物在30℃下加热3h。将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的119i(0.22g，51％)。LC-MS(ESI):m/z＝577.3[M+H]+
步骤9：2-((2-乙基-6-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈TFA盐(119j)
向119i(30mg，0.05mmol)的DCM(8mL)溶液中加入三氟乙酸(4mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩。残余物未经纯化用于下一反应。
步骤10：3-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲腈(化合物119)
向119j(30mg，0.05mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入碳酸钾(0.07g，0.5mmol)和1d(15mg，0.1mmol)。将反应混合物回流2h，然后过滤，并用乙腈洗涤固体。然后将滤液悬浮在20mL水中，用乙酸乙酯萃取，有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的化合物119(0.15g，22％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18–8.08(m,2H),7.18(dd,3H),4.73–4.61(m,1H),4.54–4.41(m,1H),4.35–4.24(m,3H),4.14(s,1H),3.90(dd,1H),3.72–3.61(m,3H),3.12(s,2H),2.96(s,4H),2.80–2.59(m,7H),1.26(s,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝590.2[M+H]+
实施例120：2-((2-乙基-5-(6-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-6-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物120)
Figure BDA0002653950680002121
步骤1：6-(2-乙基-6-甲基-3-硝基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(120a)
向氩气下119e(1.5g，5.3mmol)的甲苯(20mL)溶液中相继加入9a(2.3g，7.9mmol)、碳酸铯(5.1g，16mmol)，然后加入JohnPhos(0.5g，1.1mmol)和Pd2(dba)3(0.5g，0.5mmol)。将反应混合物在115℃下加热2h。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到120a。LC-MS(ESI):m/z＝391.2[M+H]+
步骤2：4-(3-氨基-2-乙基-6-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120b)
向H2下120a(50mg，0.12mmol)在THF(4Ml)和MeOH(2mL)中的溶液中相继加入镍(0.40g)。将反应混合物在30℃下加热1h。然后将混合物过滤并用甲醇(2×20mL)稀释。将有机滤液减压浓缩，残余物不经纯化直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z＝361.2[M+H]+
步骤3：4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-乙基-6-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120c)
向氩气下120b(45mg，0.12mmol)的甲苯(5mL)溶液中相继加入1E-1(23mg，0.1mmol)、叔丁醇钠(4mg，0.4mmol)，然后加入JohnPhos(2mg，0.02mmol)和Pd2(dba)3(2mg，0.01mmol)。将反应混合物在115℃下加热2h。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的120c(20mg，28.5％)。LC-MS(ESI):m/z＝577.3[M+H]+
步骤4：4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-6-甲基-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120d)
在0℃下，向氩气下120c(0.42g，0.75mmol)的THF(4mL)溶液中相继加入氢化钠(72mg，1.5mmol)，然后加入碘甲烷(0.21g，1.5mmol)。将反应混合物在30℃下加热3h。将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的120d(0.22g，51％)。LC-MS(ESI):m/z＝563.2[M+H]+
步骤5：2-((2-乙基-6-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(120e)
向120d(30mg，0.05mmol)的DCM(8mL)溶液中加入三氟乙酸(4mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩。残余物不经纯化用于下一反应，为黄色油状物。
步骤6：3-((2-乙基-6-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲腈(化合物120)
向120e(94mg，0.16mmol)的二氯甲烷(10mL)加入N,N-二乙基乙胺(65mg，0.64mmol)、HATU(73mg，0.19mmol)和2-羟基-2-甲基-丙酸(25mg，0.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后将反应混合物用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水(3×15mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的标题化合物120(34mg，37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27–7.98(m,2H),7.23–7.10(m,2H),6.57(s,1H),4.57(s,2H),4.29(dt,4H),4.03(s,4H),3.66(s,3H),3.03(s,1H),2.59(s,3H),1.60(t,3H),1.42(s,6H)。LC-MS(ESI):m/z＝590.2[M+H]+
实施例121：(S)-2-((2-乙基-6-甲基-5-(6-(四氢呋喃-3-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物121)
Figure BDA0002653950680002141
标题化合物通过与实施例120中所提及的方法基本相似的方法，使用(S)-四氢呋喃-3-甲酸制备，得到呈淡黄色固体的化合物121。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25–8.05(m,2H),7.23–7.08(m,2H),6.58(s,1H),4.44–4.24(m,4H),4.24–4.12(m,2H),4.08–3.94(m,4H),3.95–3.76(m,3H),3.66(s,3H),2.93(dt,1H),2.59(s,3H),2.22–1.96(m,3H),1.60(t,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝587.3[M+H]+
实施例122：2-((2-乙基-6-甲基-5-(6-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物122)
Figure BDA0002653950680002151
在室温下，向四氢吡喃-4-甲酸(24mg，0.1mmol)和HATU(71mg，0.19mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.17mL，1.25mmol)和120e(75mg，0.12mmol)。2h后，将反应混合物用水猝灭，用DCM(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(100mL)洗涤。减压除去所有挥发物。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物122(30mg，40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25–8.01(m,2H),7.18(t,2H),6.58(s,1H),4.38(s,2H),4.30(q,2H),4.19(s,2H),4.11–3.91(m,6H),3.66(s,3H),3.41(td,2H),2.60(s,3H),2.48–2.34(m,1H),1.96–1.75(m,4H),1.60(t,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝601.3[M+H]+
实施例125：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物125)
Figure BDA0002653950680002152
步骤1：5-溴-7-甲基-1H-吲唑(125b)
在0℃下经6hr，向125a(78.2g，0.39mol)和乙酸钾(33.5g，0.56mol)在甲苯(1L)中的溶液中加入亚硝酸叔丁酯(44.4g,0.43mol)。混合物用EA(1000mL)稀释，用水(2×500mL)和盐水(1×250mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，并浓缩。粗产物通过急骤色谱法纯化，得到呈白色固体的标题化合物125b(60.2g，99％)。LC-MS(ESI):m/z＝213.0[M+H]+。
步骤2：5-溴-2-乙基-7-甲基-2H-吲唑(125c)
在0℃下经1hr，向125b(7g，29.3mmol)的硫酸(50mL)溶液中加入硝酸钾。将混合物用EA(200mL)稀释，用水(2×200mL)和盐水(1×250mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过急骤色谱法纯化，得到呈褐色固体的标题化合物125c(6g，76.9％)。LC-MS(ESI):m/z＝239.0[M+H]+。
步骤3：5-溴-2-乙基-7-甲基-3-硝基-2H-吲唑(125d)
在冰水冷却下，向125c(80g，0.38mol)的DMF(500mL)溶液中加入氢化钠(60％，13.6g，0.57mol)，并将反应混合物在室温下搅拌40min。然后将碘乙烷(118g，0.76mol)加入混合物中并再搅拌2hr。然后将反应混合物倒入碎冰中，并用乙酸乙酯(2×1L)萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物125d(73.6g，73.7％)。LC-MS(ESI):m/z＝284.0[M+H]+。
步骤4：4-(2-乙基-7-甲基-3-硝基-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(125e)
向氩气下125d(7.00g，24.6mmol)的甲苯(70mL)溶液中相继加入N-Boc哌嗪(5.97g，32.0mmol)、叔丁醇钠(4.74g，49.3mmol)，然后加入XPhos(2.35g，4.93mmol)和Pd2(dba)3(2.26g，2.46mmol)。将反应混合物在80℃下加热2h。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的125e(1.90g，20％)。LC-MS(ESI):m/z＝390.3[M+H]+
步骤5：4-(3-氨基-2-乙基-7-甲基-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(125f)
向125e(1.90g，4.88mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入Pd/C(0.5g)。将反应混合物在室温和H2气氛下搅拌2h，然后通过celite过滤。将滤液真空浓缩，得到呈黄色固体的125f(1.70g，97％)。LC-MS(ESI):m/z＝360.3[M+H]+
步骤6：4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-乙基-7-甲基-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(125g)
向氩气下125f(1.20g，3.34mmol)的甲苯(12mL)溶液中相继加入1E-1(1.59g，6.68mmol)、叔丁醇钠(0.96g，10.00mmol)，然后加入XPhos(0.48g，1.00mmol)和Pd2(dba)3(0.46g，0.50mmol)。将反应混合物在110℃下加热4h。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的125g(0.68g，36％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-8.06(m,2H),7.99(s,1H),7.14(t,J＝8.4Hz,2H),6.98(s,1H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),3.64(brs,4H),2.95(brs,4H),2.65(s,3H),1.63(t,J＝7.2Hz,3H),1.48(s,9H)。
步骤7：4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-乙基-7-甲基-2H-吲唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(125h)
在0℃下，向125g(0.65g，1.2mmol)的THF(10mL)溶液中加入NaH(93mg，60％，2.0当量，2.4mmol)。20min后，加入MeI(0.25g，1.7mmol)，然后将反应混合物升温至室温。在室温下搅拌3h后，将反应混合物倒入水中，然后将产物用EA(2×10mL)萃取，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的125h(0.65g，98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17-8.13(m,2H),7.72(s,1H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),6.96(s,1H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),3.65(s,3H),3.47(brs,4H),2.96(brs,4H),2.65(s,3H),1.63(t,J＝7.2Hz,3H),1.46(s,9H)。
步骤8：2-((2-乙基-7-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(125i)
将125h(0.65g，1.1mmol)HCl-MeOH(10mL)的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，倒入NaHCO3(饱和水溶液，30mL)中，用EA(2×10mL)萃取，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到呈黄色固体的125i(0.53g，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.66(brs,1H),8.12-8.11(m,2H),7.78(s,1H),7.14(t,J＝8.6Hz,2H),7.06(s,1H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),3.61(s,3H),3.34(brs,8H),2.66(s,3H),1.64(t,J＝7.2Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝476.2[M+H]+
步骤9：2-((2-乙基-5-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-7-甲基-2H-吲唑-3-基)(甲基)氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(化合物125)
向125i(0.53g，1.1mmol)的MeCN(5mL)溶液中加入碳酸钾(0.31g，2.2mmol)和2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(1D)(0.22g，1.4mmol)。将反应混合物回流3h。冷却至室温后，将混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层并用EtOAc萃取水层。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤色谱法纯化，得到呈黄色固体的化合物125(0.10g，15％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16-8.13(m,2H),7.70(s,1H),7.16(t,J＝8.6Hz,2H),7.00(s,1H),4.66-4.64(m,1H),4.49-4.45(m,3H),4.36-4.25(m,1H),4.23(brs,1H),3.90-3.88(m,1H),3.63(s,3H),3.11(brs,6H),2.72(brs,4H),2.65(s,3H),1.62(t,J＝7.4Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z＝589.3[M+H]+
实施例A1：生物体外试验
自分泌运动因子是一种血浆磷酸二酯酶，其将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为溶血磷脂酸(LPA)，因此使用LPA形成来评价自分泌运动因子抑制剂的效力。在合并的人血浆中离体评价了化合物的效力。
将各种浓度的化合物与血浆一起孵育2小时，然后通过LC/MS/MS测量LPA 18:2和20:4浓度。为了确定研究血浆中的LPA18:2或20:4浓度，通过在丁醇中进行系列稀释制备LPA 18:2或20:4的校准标准品：20000、10000、5000、2000、1000、500、200、100、50、20和10ng/mL。向1.5mL微量离心管中的27.0μL空白血浆中加入3μL校准标准溶液，以生成1X校准标准品。向1.5mL微量离心管中添加30.0μL标准品或研究血浆。向每个装有研究血浆或校准标准品的1.5mL微量离心管中加入200μL丁醇(含有25.0ng/mL LPA17:0用于内部控制)。涡旋振荡1分钟并以10000rpm离心10min后，将180μL上清液转移到96孔板中，并使用LC/MS/MS与标准品一起对血浆中的LPA18:2浓度进行定量。简言之，注入8μL溶液以供使用ACQUITYUPLC BEH C18柱(2.1x 50mm，1.7μm)进行LC-MS/MS分析，其中使用流动相A[20mM NH4OAC水溶液(0.1％FA)]和流动相B[5mM NH4OAC水溶液/ACN中的0.2％FA＝5:95]。针对LPA18:2的质谱仪参数优化通过去质子化分子离子进行，对于LPA18:2在m/z 433.2([M-H]-)处，对于LPA20:4在457.2处，对于LPA18:2和LPA20:4均获得了在m/z 152.8处的丰富产物离子。以多重反应监测(MRM)负电喷射电离模式获取定量数据。
通过比较经处理和未处理的血浆中LPA的水平来确定LPA形成的抑制率。将数据相对于化合物的相应浓度作图，并通过非线性回归拟合计算IC50。
下表列出了测试化合物抑制LPA形成的IC50(nM)：
Figure BDA0002653950680002191
/>
Figure BDA0002653950680002201
/>
Figure BDA0002653950680002211
/>
Figure BDA0002653950680002221
A为小于或等于100nM；B为小于或等于500nM且大于100nM；C为小于或等于1000nM且大于500nM；D为大于1000nM。
实施例A2：药代动力学和药效学研究
在SD大鼠、比格犬和食蟹猴中研究了测试化合物在单次口服剂量后的药代动力学和药效学。SD大鼠(200-250g)购自Beijing Vital River Laboratory Animal TechnologyCo.,Ltd.。雄性比格犬，6～9kg，购自Beijing Mashall。雄性食蟹猴，3～5kg，购自SuzhouXishan Zhongke Drugs Research and Development Co.,Ltd.。到达后，使动物在保持在环境温度、34-68％相对湿度和12h光/暗循环的单个笼子中适应7天。仅在给药前使大刀禁食过夜，自由饮水。通过口饲法向动物给予10mL/kg的在0.5％甲基纤维素(MC)中配制的化合物，并在给药后四小时喂养动物。在指定的时间点(给药前、给药后0.5、1、3、6、9、12和24h)人工约束动物以采集血液。通过眶窦将大约120μL血液采集到K2EDTA管中。将血样在4℃下以5000rpm离心10min以获得血浆样品。
为了确定血浆样品中的化合物浓度，通过在DMSO中进行系列稀释制备了化合物的10X校准标准品：20000、10000、5000、2000、1000、500、200、100、50、20和10ng/mL。向1.5mL微量离心管中的27.0μL空白血浆中加入3μL校准标准溶液，以生成1X校准标准品。将30.0μL标准品或研究血浆与200μL乙腈(含有5ng/mL维拉帕米用于内部控制)在1.5mL微量离心管中混合。涡旋振荡1分钟并以10000rpm离心10min后，将180μL上清液转移到96孔板中，并使用LC/MS/MS与标准品一起对血浆中的化合物浓度进行定量。简言之，注入1μL溶液以供使用Agilent Zorbax C18柱(50×2.1mm，3.5μm)进行LC-MS/MS分析，其中使用流动相A[5mMNH4Ac(0.1％FA)]，和流动相B[甲醇(0.1％FA)]。针对化合物的质谱仪参数优化通过以10μL/min的流速直接在电离源中灌注在水/甲醇(1/1，v/v)中以1μg/mL稀释的标准品来进行。以多重反应监测(MRM)正APCI模式获取定量数据。
自分泌运动因子是一种分泌的磷酸二酯酶，其将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为溶血磷脂酸(LPA)，并且使用LPA 18:2形成来评价自分泌运动因子抑制剂的效能。因此，在每个时间点分析了响应于给药的LPA 18:2形成，以评估测试化合物的药效学。为了确定研究血浆中的LPA18:2浓度，通过在丁醇中进行系列稀释制备LPA 18:2的10X校准标准品：20000、10000、5000、2000、1000、500、200、100、50、20和10ng/mL。向1.5mL微量离心管中的27.0μL空白血浆中加入3μL校准标准溶液，以生成1X校准标准品。向1.5mL微量离心管中添加30.0μL标准品或研究血浆。向每个装有研究血浆或校准标准品的1.5mL微量离心管中加入200μL丁醇(含有25.0ng/mL LPA17:0用于内部控制)。涡旋振荡1分钟并以10000rpm离心10min后，将180μL上清液转移到96孔板中，并使用LC/MS/MS与标准品一起对血浆中的LPA18:2浓度进行定量。简言之，注入8μL溶液以供使用ACQUITY UPLC BEH C18柱(2.1x50mm，1.7μm)进行LC-MS/MS分析，其中使用流动相A[20mM NH4OAC水溶液(0.1％FA)]和流动相B[5mM NH4OAC水溶液/ACN中的0.2％FA ＝5:95]。针对LPA18:2的质谱仪参数优化通过以10μL/min的流速直接在电离源中灌注在丁醇中以1μg/mL稀释的标准品来进行。获得对于LPA18:2在m/z 433.2([M-H]-)处的去质子化的分子离子和对于LPA18:2在m/z 152.8处的丰富产物离子。以多重反应监测(MRM)负电喷射电离模式获取定量数据。
将LPA18:2抑制的百分比相对于化合物的相应浓度作图，并通过非线性回归拟合计算IC50。
以下表1列出了测试化合物在SD大鼠中的药代动力学和药效学参数。
表1
Figure BDA0002653950680002241
以下表2列出了测试化合物在比格犬中的药代动力学参数。
表2
Figure BDA0002653950680002242
以下表3列出了测试化合物在食蟹猴中的药代动力学参数。
表3
Figure BDA0002653950680002243
Figure BDA0002653950680002251
实施例A3：在人肝微粒体中的CYP抑制。
使用人肝微粒体(HLM)评价测试化合物的CYP抑制。测试化合物以50μM开始进行1:3系列稀释，生成7个不同的浓度。稀释的测试化合物与HLM一起孵育后，添加由非那西丁(10μM)、阿莫地喹(2μM)、双氯芬酸(5μM)、s-美芬妥因(30μM)、右美沙芬(5μM)和咪达唑仑(2μM)组成的底物混合物，检查CYP 1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4的剩余CYP活性。通过使用LC/MS/MS检测已知CYP底物的单个代谢物的峰面积来测量CYP活性。在测试化合物的每个最终浓度下计算出CYP抑制百分比，并通过其拟合IC50来表示抑制潜力。
表4:测试化合物在CYP同工酶1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4中的IC50值。
实施例 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4
GLPG1690 >50 16.7 40.2 >50 13.5
101 >50 17.3 45.5 >50 >50
102 13.9 5.69 11.9 >50 >50
118 >50 15.9 >50 >50 >50
实施例A4：测试化合物在人、大鼠、小鼠、犬和猴的肝微粒体中的代谢稳定性(半衰期)。
在人、大鼠、小鼠、犬和食蟹猴肝微粒体中检查了代谢稳定性。将化合物(1μM)与来自5个物种中每一个的稀释的肝微粒体混合，并在0、5、10、20、30和60分钟时取一小份进行HPLC MS/MS分析。计算出内在清除率和半衰期。
表5：测试化合物在人、SD大鼠、CD-1小鼠、比格犬和食蟹猴肝微粒体中的代谢稳定性(半衰期，以分钟为单位)的总结
人 大鼠 小鼠 犬 猴
GLPG1690 10.8 9.2 10.3 32.1 4.8
101 24.5 96.6 14.0 71.9 9.8
102 13.4 67.3 17.9 69.8 6.4
118 75.4 >145 58.5 >145 21.3
实施例A5：测试化合物在人肝细胞中的代谢稳定性(半衰期)
在冷冻保存的人肝细胞中检查了代谢稳定性。将化合物(1μM)与50万/mL的人肝细胞混合，并在0、15、30、60和90分钟时取一小份进行LC/MS/MS分析。计算出内在清除率和半衰期。
表6：测试化合物在人肝细胞中的代谢稳定性(半衰期，以分钟为单位)
人
GLPG1690 117.9
101 >216.8
102 76.6
118 >216.8
实施例A6：随机化、双盲、平行组、安慰剂对照的多中心研究，以评价式(I)或(II)化合物在特发性肺纤维化受试者中的功效和安全性
本研究的主要目的是一般地了解式(I)或(II)化合物如何共同作用于肺功能和IPF疾病。该研究还研究式(I)或(II)化合物的耐受性如何。
·研究类型：干预(临床试验)
·分配：随机化
·干预模式：平行分配
·掩蔽：四方(参与者、医护提供者、研究者、结果评估者)
主要目的：治疗
Figure BDA0002653950680002271
结果评价指标
主要结果评价指标：
用力肺活量(FVC)的下降速率，以mL为单位。[时间范围：从基线到第52周]
评价与安慰剂相比，式(I)或(II)化合物在特发性肺纤维化(IPF)受试者中的功效，如根据FVC下降速率的评价的。
次要结果评价指标：
定义为首次发生预测的用力肺活量百分比(％FVC)绝对下降≥10％的复合终点或全因死亡率的疾病进展。[时间范围：第52周]
评价与安慰剂相比，式(I)或(II)化合物在特发性肺纤维化(IPF)受试者中对定义为FVC恶化或全因死亡率死亡率的疾病进展的影响。
到研究结束时为止，首次因呼吸问题而住院的时间[时间范围：从筛查到研究完成，最少52周]
评价与安慰剂相比，式(I)或(II)化合物在特发性肺纤维化(IPF)受试者中对因呼吸问题而住院的影响，直至研究结束。
St.George's Respiratory Questionnaire(SGRQ)总评分距基线的变化。[时间范围：第52周]
评价与安慰剂相比，式(I)或(II)化合物在特发性肺纤维化(IPF)受试者中对生活质量改变的影响(以SGRQ总评分衡量)。SGRQ是一个50项的问卷，分为三个域：症状、活动性和影响。对评分进行加权，使得每个域评分和总评分的范围从0到100，评分越高，表明与健康相关的生活质量越差。
合格标准
·具有研究资格的年龄：40岁及以上(成人，老年人)
·符合研究资格的性别：全部
·接受健康志愿者:否
标准
入选标准：
·在签署知情同意书(ICF)当天，年龄≥40岁的男性或女性受试者。
·在筛查之前的5年内，根据诊断时适用的美国胸腔学会(ATS)/欧洲呼吸学会(ERS)/日本呼吸学会(JRS)/拉丁裔美国人胸腔协会(ALAT)的指南，诊断为IPF。
·在筛查之前的12个月内在历史上进行的胸部高分辨率计算机断层扫描(HRCT)，通过仅基于受试者HRCT(如果无法获得肺活检(LB)或基于HRCT和LB两者(在任一情况下适用不同的标准)的中央检查对IPF诊断的最低要求。如果无法在筛查之前少于12个月内获得可评价的HRCT，则可以根据与历史HRCT相同的要求在筛查时进行HRCT以确定资格。
·接受IPF治疗的当地医护标准的受试者，其被定义为在筛选前至少两个月和筛选期间吡非尼酮或尼达尼布的剂量稳定；或者吡非尼酮或尼达尼布均不稳定(出于任何原因)。稳定剂量被定义为受试者在这两个月期间耐受的最高剂量。
·纤维化变化的程度大于最近进行的HRCT扫描(研究者确定)上的肺气肿程度。
·在筛选期间符合以下所有标准：FVC≥正常1秒用力呼气量(FEV1)的预测值的45％/FVC≥0.7，≥正常预测值30％的对Hb校正的肺对一氧化碳的扩散能力。
·根据研究者的意见，对于非IPF相关疾病，最低估计预期寿命至少为30个月。
·具有生育能力的男性受试者和女性受试者同意从研究医学产品(IMP)的第一剂量开始(对于男性受试者)或从签署ICF时开始(对于女性受试者)、在研究期间以及直到IMP的最后剂量后90天(男性)或30天(女性)为止，使用高度有效的避孕/预防措施。
·在筛查访视1时能够在6分钟步行测试(6MWT)期间步行至少150米；不得具有进行6MWT的禁忌症或不得具有使受试者在测试期间有跌倒风险的状况(根据研究人员裁量)。允许使用手杖，但在任何情况下都不允许使用轮椅。在访视2时，对于氧滴定测试，休息氧饱和度(SpO2)应≥88％，最大6L O2/分钟；在行走过程中，SpO2应≥83％，6L O2/分钟，或≥88％，0、2或4L O2/分钟。
排除标准：
·过去5年内有恶性肿瘤历史(宫颈原位癌、已经得到治疗并且没有复发迹象的皮肤基底细胞癌、已经通过积极监测或观察等待得到医学处置的前列腺癌，完全切除的皮肤的鳞状细胞癌和原位导管癌除外)。
·在筛查之前6个月内和/或筛查期间的急性IPF恶化。急性IPF恶化的定义如下：先前或同时诊断出IPF；急性恶化或呼吸困难的发展，通常<1个月的持续时间；计算机断层扫描显示新的双侧毛玻璃不透明和/或合并叠加在与通常的间质性肺炎图案和心力衰竭或体液过多无法完全解释的恶化相一致的背景图案上。
·在筛查之前4周内和/或筛查期间，需要抗生素的下呼吸道感染。
·与已知的原发性疾病(例如结节病和淀粉样变性)、暴露(例如辐射、二氧化硅、石棉和煤粉尘)或药物(例如胺碘酮)相关的间质性肺病。
·重度肺动脉高压的诊断(由研究者确定)。
·在筛查之前6个月内或筛查期间不稳定的心血管、肺(IPF以外)或其他疾病(例如急性冠心病、心力衰竭和中风)。
·在筛查之前3个月内或筛查期间发生胃穿孔，和/或在筛查之前3个月内、在筛查期间进行大手术，或在研究期间计划进行大手术。
·筛查时有中度至重度肝损伤(Child-Pugh B或C)和/或肝功能检查(LFT)异常，其被定义为天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)和/或总胆红素≥1.5x正常范围(ULN)上限，和/或γ-谷氨酰转移酶(GGT)≥3x ULN。对于异常LFT允许重新检查一次。
·肾功能异常，其被定义为根据Cockcroft-Gault计算(CCr)<30mL/min计算出的估计肌酐清除率。
·在筛查之前4周内和筛查期间使用以下任何疗法，或在研究期间计划使用以下任何疗法：华法林、伊马替尼、安贝生坦、氮杂硫嘌呤、环磷酰胺、环孢霉素A、波生坦、氨甲蝶呤、西地那非(偶尔使用除外)、泼尼松，稳定剂量>10mg/天或同等剂量。
实施例A7：随机化、双盲、安慰剂对照、多中心研究，以评价式(I)或(II)化合物在硬皮病受试者中的功效、安全性和耐受性
本研究的主要目的是观察式(I)或(II)化合物是否有助于(与医护治疗标准一起)治疗受硬皮病影响的皮肤和其他区域。
研究设计
·研究类型：干预(临床试验)
·分配：随机化
·干预模式：平行分配
·掩蔽：四方(参与者、医护提供者、研究者、结果评估者)
·主要目的：治疗
组和干预
Figure BDA0002653950680002301
/>
结果评价指标
主要结果评价指标：
在24周内从修改后的Rodnan皮肤评分(mRSS)距基线的变化[时间范围：筛查时和第24周]
评价与安慰剂相比，如mRSS所评价的，式(I)或(II)化合物在24周内对系统性硬化受试者治疗的功效。使用17个部位的mRSS，对每个身体部位的皮肤厚度以0(未累及)至3(严重增厚)的等级进行评估，最大评分为51。
次要结果评价指标：
如根据CTCAE版本5.0评估的，24周内发生不良事件(AE)的参与者人数。[时间范围：从筛查直到第24周]
评价与安慰剂相比，式(I)或(II)化合物在24周内在治疗硬皮病受试者中的安全性和耐受性。
合格标准
·具有研究资格的年龄：18及以上(成人，老年人)
·符合研究资格的性别：全部
·接受健康志愿者:否
标准
入选标准：
·能够并愿意遵守协议要求，并在任何筛查评价之前签署由独立伦理委员会(IEC)/机构审查委员会(IRB)批准的知情同意书(ICF)。
·符合美国风湿病学学会(ACR)/EULAR 2013关于系统性硬化伴弥漫性皮肤累及的诊断标准(根据LeRoy标准)的≥18岁的男性和女性受试者，并且从雷诺氏现象以外的首次系统性硬化表现起≤5年。
·筛查时mRSS>10。
·筛查时的活动性疾病，其被定义为：通过在筛查时测量的mRSS与在筛查之前6个月内进行的先前mRSS评估相比所评估的，皮肤增厚恶化(≥2个mRSS点)，或者医生记录到的在筛查之前6个月内的新皮肤累及区域，或者在筛查之前2年内新发作的系统性硬化伴雷诺氏现象以外的症状或指征，或者≥1肌腱摩擦(具有主动运动的手指曲肌或伸肌、手腕曲肌或伸肌、鹰嘴囊、肩膀、膝盖、前踝或后踝触诊)。
·受试者必须能够并且愿意遵守该协议中所述的在先和伴随用药方面的限制
·具有生育能力的女性受试者在筛查时必须为血清妊娠试验阴性。
·具有生育能力的女性受试者或有女性伴侣具有生育能力的男性受试者必须愿意在研究医学产品(IMP)的第一剂量之前、临床研究期间采用方案中描述的避孕方法，并且男性受试者持续到IMP最后剂量之后至少90天，女性受试者持续到IMP最后剂量之后至少30天。
·筛查时的体重指数(BMI)为18-35kg/m2(含)。
·根据医学史、体格检查、生命体征、12导联ECG和禁食临床实验室安全性检查的结果，由研究人员判断为健康状况良好。临床实验室安全性检查结果必须在参考范围内，或者超出参考范围的检查结果需要由研究人员认为不具有临床意义。
排除标准：
·由研究人员确定的对IMP成分的已知超敏反应或对任何药物的重大过敏反应的病史，如需要住院的过敏。
·哺乳女性或打算怀孕或哺乳的受试者。
·免疫抑制状况的历史或当前有免疫抑制状况(例如，先天性、获得性人类免疫缺陷病毒[HIV]感染)。
·乙型肝炎(表面抗原)或丙型肝炎(抗体)的阳性血清学，或任何原因引起的任何肝炎史。对于甲型肝炎，在筛查前12周内的感染史。HIV-1和HIV-2(抗体)的阳性血清学。
·过去5年内有恶性肿瘤历史(宫颈原位癌、已经得到治疗并且没有复发迹象的皮肤基底细胞癌、已经通过积极监测或观察等待得到医学处置的前列腺癌，完全切除的皮肤的鳞状细胞癌除外)。
·在筛查时在ECG上检测到的有临床意义的心律或传导异常、使用Fridricia公式对心率校正的QT间隔(QTcF)>450ms或已知的长QT综合征。
·基线访视前6个月内出现不稳定的心血管、肺或其他疾病(与系统性硬化相关的除外)(例如，冠心病、心力衰竭、中风)。
·在基线访视前6个月内，用力肺活量(FVC)≤预测值的45％的严重肺病。
·慢性或持续的活动性传染病，包括结核病(需要在基线访视前4周内住院或全身治疗)。
·筛查时肝功能检验(LFT)异常，被定义为天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)和/或胆红素和/或碱性磷酸酶>2x正常值上限(ULN)。允许重新检验一次。
实施例B：药物组合物
实施例B1：肠胃外组合物
为了制备适用于注射给药的肠胃外药物组合物，将100mg本文所述化合物的水溶性盐溶解在DMSO中，然后与10mL 0.9％的无菌盐水混合。将该混合物并入适于通过注射施用的单位剂型中。
实施例B2：口服组合物
为了制备用于口服递送的药物组合物，将100mg本文所述的化合物与750mg淀粉混合。将该混合物并入适于口服给药的口服剂量单位如硬明胶胶囊中。
实施例B3：舌下(硬锭剂)组合物
为了制备用于颊部递送的药物组合物，如硬锭剂，将100mg本文所述化合物与420mg糖粉混合，该糖粉已与1.6mL低度玉米糖浆、2.4mL蒸馏水和0.42mL樱桃薄荷物混合。将该混合物轻轻地掺混，并倒入模具中以形成适于颊部给药的锭剂。
本文所述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且在一些实施方案中，本公开的范围和所附权利要求书的范围内将包括多种修改或改变。

Claims (29)

1.式(Id)化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构：
Figure FDA0004160886190000011
其中：
环A为
Figure FDA0004160886190000012
Figure FDA0004160886190000013
R11为L1-R20；
L1不存在或为C1-C6亚烷基；
R20为-S(＝O)2R22、-C(＝O)R22、-C(＝O)OR21、-C(＝O)NR23R24、C1-C6
烷基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、杂环烷基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R1所取代；
R21为C1-C6烷基或杂环烷基；
当R20为-S(＝O)2R22时，R22为C1-C6烷基；当R20为-C(＝O)R22时，R22为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基和杂芳基独立任选地被一个、两个或三个R1b所取代；其中R1b为-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或苯基；
R23和R24独立地为氢或C1-C6烷基；
或者R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个、两个或三个-ORa、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基所取代的杂环烷基；
每个R12独立地为氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R14为氢、氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R15为氢、氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R16为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6环烷基；
R17为-CN；
R18为卤素；
R19为C1-C6烷基；
每个R1独立地为卤素或-ORa；
每个Ra独立地为氢或C1-C6烷基；
n为0-3，
术语“杂环烷基”是指包含2至5个碳原子和1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的3至6元杂环烷基，
术语“杂芳基”是指包含氢原子、3至5个碳原子和1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R14为氢、氘、卤素或C1-C6烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R14为氢。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R15为氢、氘或C1-C6烷基。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R15为氢。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R15为C1-C6烷基。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R16为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C6环烷基。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R16为C1-C6烷基。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
n为0。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
n为1。
11.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
L1不存在。
12.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
L1为C1-C6亚烷基。
13.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
L1为C1亚烷基。
14.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R20为-C(＝O)NR23R24。
15.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
所述杂环烷基为氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或哌嗪。
16.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
所述杂环烷基为氮杂环丁烷。
17.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：
R20为-C(＝O)R22。
18.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其选自：
Figure FDA0004160886190000041
/>
Figure FDA0004160886190000051
/>
Figure FDA0004160886190000061
/>
Figure FDA0004160886190000071
/>
Figure FDA0004160886190000081
/>
Figure FDA0004160886190000091
/>
Figure FDA0004160886190000101
/>
Figure FDA0004160886190000111
/>
Figure FDA0004160886190000121
/>
Figure FDA0004160886190000131
19.一种药物组合物，其包含权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，和药学上可接受的载体或赋形剂。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其进一步包含额外的治疗剂。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述额外的治疗剂用于治疗纤维化疾病、癌症、炎性疾病、自身免疫病、呼吸系统疾病、心血管疾病或神经系统疾病。
22.权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或权利要求19-21的药物组合物在制备自分泌运动因子抑制剂中的用途。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述自分泌运动因子抑制剂用于制备用于治疗纤维化疾病、癌症、炎性疾病、自身免疫病、呼吸系统疾病、心血管疾病或神经系统疾病的药物。
24.权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或权利要求19-21的药物组合物在制备用于治疗纤维化疾病、癌症、炎性疾病、自身免疫病、呼吸系统疾病、心血管疾病、神经系统疾病和代谢性疾病的药物中的用途。
25.权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或权利要求19-21的药物组合物在制备用于治疗纤维化疾病、自身免疫病和代谢性疾病的药物中的用途。
26.权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或权利要求19-21的药物组合物在制备用于治疗特发性肺纤维化、硬皮病或非酒精性脂肪性肝炎的药物中的用途。
27.权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或权利要求19-21的药物组合物在制备用于治疗特发性肺纤维化的药物中的用途。
28.权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或权利要求19-21的药物组合物在制备用于治疗硬皮病的药物中的用途。
29.权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或权利要求19-21的药物组合物在制备用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物中的用途。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3753943A4 (en) * 2018-02-14 2021-06-23 Suzhou Sinovent Pharmaceuticals Co., Ltd. HETEROCYCLIC COMPOUND, ITS APPLICATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONSISTING OF IT
CN113912600A (zh) * 2020-07-09 2022-01-11 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 一种atx抑制剂及其制备方法和应用
CN115916777A (zh) * 2020-07-09 2023-04-04 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 一种atx抑制剂及其制备方法和应用
WO2022074459A2 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. Autotaxin inhibitor compounds
EP4242208A1 (en) * 2020-11-04 2023-09-13 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Deuterated derivative as atx inhibitor, and application thereof
CN112675308B (zh) * 2020-12-09 2023-05-05 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 抑制enpp2基因和/或蛋白表达的物质在制备治疗多发性骨髓瘤的药物中的应用
TW202342138A (zh) * 2022-03-31 2023-11-01 大陸商蘇州愛科百發生物醫藥技術有限公司 Ａｔｘ抑制劑或其鹽的結晶形式及其制備方法與應用
WO2023247670A1 (en) * 2022-06-24 2023-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New heterocyclic-carbonyl-cyclic compounds as magl inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014202458A1 (en) * 2013-06-19 2014-12-24 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3269716T (pt) * 2013-03-14 2020-10-09 Galapagos Nv Novos compostos e suas composições farmacêuticas para o tratamento de doenças inflamatórias
TW201908293A (zh) * 2017-07-12 2019-03-01 美商必治妥美雅史谷比公司 作為rock抑制劑之5員及雙環雜環醯胺
EP3753943A4 (en) * 2018-02-14 2021-06-23 Suzhou Sinovent Pharmaceuticals Co., Ltd. HETEROCYCLIC COMPOUND, ITS APPLICATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONSISTING OF IT

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014202458A1 (en) * 2013-06-19 2014-12-24 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders

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