ES2865374T3 - Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas - Google Patents

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Abstract

Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula I: **(Ver fórmula)** en donde: R1, R2, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, haluro, amino, -(haloalquilo C1-3) sin sustituir y -(alquilo C1-3) sin sustituir; R3 es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1-4 R45; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en -fenilo sustituido con 1-5 R36, -(alquilen C1-3)ppiridinilo opcionalmente sustituido con 1-6 R37 y un heteroarilo de 6-10 miembros heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-6 R37; en donde el carbonilo de Fórmula I se une a un anillo aromático del heteroarilo; en donde -(alquileno C1-3) está opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1-6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, - (alcoxilo C1-6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6); cada R36 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-9) sin sustituir, - (alquenilo C2-9) sin sustituir, -(alquinilo C2-9) sin sustituir, -(haloalquilo C1-9) sin sustituir, -XR42, -C(=O)N(R47)2, - (alquilen C1-4)pN(R50)2, -(alquilen C1-4)pheterociclilo opcionalmente sustituido con 1-10 R43 y -(alquilen C1- 4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R44; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1-6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y- (alquilo C1-6); cada R37 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-9) sin sustituir, - (alquenilo C2-9) sin sustituir, -(alquinilo C2-9) sin sustituir, -(haloalquilo C1-9) sin sustituir, -XR42, -C(=O)N(R47)2, - (alquilen C1-4)pN(R50)2, -(alquilen C1-4)pheterociclilo opcionalmente sustituido con 1-10 R43 y -(alquilen C1- 4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R44; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1-6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y- (alquilo C1-6); cada R38 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-5) sin sustituir, - (alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir, -CN y -(alquilen C1- 4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R44; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1-6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y- (alquilo C1-6); cada R39 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-5) sin sustituir, - (alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir, -CN y -(alquilen C1- 4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R44; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1-6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y- (alquilo C1-6); cada R40 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-5) sin sustituir, - (alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir, -CN y -(alquilen C1- 4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R44; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1-6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y- (alquilo C1-6); cada R41 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-5) sin sustituir, - (alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir, y -CN; cada R42 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir, -(alquilen C1-4)N(R48)2, -(alquilen C1- 4)parilo opcionalmente sustituido con 1-10 R46, -(alquilen C1-4)pheterociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R43 y -(alquilen C1-4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R44; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1-6), un haluro, un hidroxilo, - C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6); cada R43 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-5) sin sustituir, - (alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir, -CN, -OH, -C(=O)R51, - N(R50)2 y -(alquilen C1-4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R44; en donde cada - (alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1-6), un haluro, un hidroxilo, - C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6); cada R44 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-5) sin sustituir, - (alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir, y -CN; cada R45 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-9) sin sustituir, - (alquenilo C2-9) sin sustituir, -(alquinilo C2-9) sin sustituir, -(haloalquilo C1-9) sin sustituir, -(alquilen C1-4)pN(R48)2, - (alquilen C1-4)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(alquilen C1-4)pheterociclilo opcionalmente sustituido con 1-10 R38 y - carbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R39; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1-6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y- (alquilo C1-6); como alternativa, dos R45 adyacentes tomados juntos, forman un anillo que se selecciona entre el grupo que consiste en -heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-10 R40 y -carbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R41; cada R46 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-5) sin sustituir, - (alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir, y -CN; cada R47 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir; cada R48 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir; cada R49 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir; cada R50 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir y -(alquilen C1-4)N(R48)2; en donde - (alquileno C1-4) está opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1-6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6); cada R51 es un heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-6 R52; cada R52 es un -heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-10 R46; cada X se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NR48; y cada p es independientemente 0 o 1.

Description

DESCRIPCIÓN
Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
Antecedentes
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a inhibidores de una o más proteínas en la ruta de Wnt, incluyendo inhibidores de una o más proteínas Wnt, y a composiciones que comprenden a los mismos. Más particularmente, se refiere al uso de un compuesto de isoquinolina o sales o análogos del mismo, en el tratamiento de trastornos caracterizados por la activación de la señalización de la ruta de Wnt (por ejemplo, cáncer, proliferación celular anómala, angiogénesis, trastornos fibróticos, osteopatías o enfermedades del cartílago, y artrosis), la modulación de acontecimientos celulares mediados por la señalización de la ruta de Wnt, así como enfermedades genéticas y afecciones/trastornos/enfermedades neurológicas debidas a mutaciones o a la regulación incorrecta de la ruta de Wnt y/o de uno o más de los componentes de la señalización de Wnt. Además, se proporcionan métodos para el tratamiento de patologías relacionadas con Wnt.
Antecedentes
La familia de factores de crecimiento Wnt incluye más de 10 genes identificados en el ratón y al menos 19 genes identificados en el ser humano. Los miembros de la familia Wnt de moléculas de señalización participan en muchos procesos de polarización de corto y largo alcance durante el desarrollo de los invertebrados y los vertebrados. La ruta de señalización de Wnt es conocida por su papel en las interacciones inductivas que regulan el crecimiento y la diferenciación, y también desempeña papeles en el mantenimiento homeostático de la integridad del tejido posembrionario. Wnt estabiliza la p-catenina citoplasmática, que estimula la expresión de genes que incluyen c-myc, c jun, fra-1 y ciclina D1. Además, la regulación errónea de la señalización de Wnt puede provocar defectos del desarrollo y está implicada en el origen de varios cánceres humanos. También se ha implicado a la ruta de Wnt en el mantenimiento de células madre o progenitoras en un listado creciente de tejidos adultos, que incluyen piel, sangre, intestino, próstata, músculo y el sistema nervioso.
El documento WO 2013/040215 divulga compuestos de indazol-3-carboxamida y su uso en el tratamiento de trastornos asociados con la ruta de Wnt.
Sumario
La presente divulgación proporciona métodos y reactivos, que implican poner en contacto una célula con un agente, tal como un compuesto de isoquinolina, en una cantidad suficiente para antagonizar una actividad de Wnt, por ejemplo, para invertir o controlar un estado de crecimiento anormal o corregir un trastorno genético debido a mutaciones en los componentes de la señalización de Wnt.
Algunas realizaciones divulgadas en el presente documento incluyen inhibidores de Wnt que contienen un núcleo de isoquinolina. Otras realizaciones divulgadas en el presente documento incluyen composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que utilizan estos compuestos.
Una realización desvelada en el presente documento incluye un compuesto que tiene la estructura de Fórmula I:
Figure imgf000002_0001
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en donde:
R1, R2, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, haluro, amino, -(haloalquilo C1-3) sin sustituir y -(alquilo C1-3) sin sustituir;
R3 es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1-4 R45;
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en -fenilo sustituido con 1-5 R36, -(alquilen C1-3)ppiridinilo opcionalmente sustituido con 1-6 R37 y un heteroarilo de 6-10 miembros heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-6 R37; en donde el carbonilo de Fórmula I se une a un anillo aromático del heteroarilo; en donde -(alquileno C1-3) está opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1-6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)oR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C-i-a);
cada R36 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-9) sin sustituir, -(alquenilo C2-9) sin sustituir, -(alquinilo C2-9) sin sustituir, -(haloalquilo C1-9) sin sustituir, -XR42, -C(=O)N(R47)2 , -(alquilen C1-4)pN(R50)2, -(alquilen C1-4)pheterociclilo opcionalmente sustituido con 1-10 R43 y -(alquilen C1-4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R44; en donde cada -(alquileno C1.4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1.6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6);
cada R37 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-9) sin sustituir, -(alquenilo C2-9) sin sustituir, -(alquinilo C2-9) sin sustituir, -(haloalquilo C1-9) sin sustituir, -XR42, -C(=O)N(R47)2 , -(alquilen C1-4)pN(R50)2, -(alquilen C1-4)pheterociclilo opcionalmente sustituido con 1-10 R43 y -(alquilen C1.
4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R44; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1-6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6);
cada R38 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1.5) sin sustituir, -CN y -(alquilen C1-4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R44; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1.6), -(haloalquilo C1-6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1.6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6);
cada R39 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir, -CN y -(alquilen C1-4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R44; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1.6), -(haloalquilo C1-6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1.6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6);
cada R40 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir, -CN y -(alquilen C1-4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R44; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1.6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6);
cada R41 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir y -CN-;
cada R42 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1.5) sin sustituir, -(alquilen C1-4)N(R48)2, -(alquilen C1.
4)parilo opcionalmente sustituido con 1-10 R46, -(alquilen C1-4)pheterociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R43 y -(alquilen C1-4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R44; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1.6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6);
cada R43 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir, -CN, -OH, -C(=O)R51, -N(R50)2 y -(alquilen C1-4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R44; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1.6), -(haloalquilo C1.6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6);
cada R44 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1.5) sin sustituir y -CN-;
cada R45 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-9) sin sustituir, -(alquenilo C2-9) sin sustituir, -(alquinilo C2-9) sin sustituir, -(haloalquilo C1-9) sin sustituir, -(alquilen C1-4)pN(R48)2, -(alquilen C1-4)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(alquilen C1-4)pheterociclilo opcionalmente sustituido con 1-10 R38 y -carbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R39; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1-6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6);
como alternativa, dos R45 adyacentes tomados juntos, forman un anillo que se selecciona entre el grupo que consiste en -heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-10 R40 y -carbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R41;
cada R46 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir y -CN-;
cada R47 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir y -(haloalquilo C1-5) sin sustituir;
cada R48 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir y -(haloalquilo C1-5) sin sustituir;
cada R49 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir y -(haloalquilo C1.5) sin sustituir;
cada R50 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1.5) sin sustituir y -(alquilen C1-4)N(R48)2 ; en donde -(alquileno C1-4) está opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1.6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6);
cada R51 es un heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-6 R52;
cada R52 es un -heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-10 R46;
cada X se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NR48; y
cada p es independientemente 0 o 1.
Algunas realizaciones incluyen estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de Fórmula (I). Algunas realizaciones incluyen sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de Fórmula (I).
Algunas realizaciones de la presente divulgación incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otras realizaciones divulgadas en el presente documento incluyen métodos de inhibición de uno o más miembros de la ruta de Wnt, incluyendo una o más proteínas Wnt, mediante la administración a un paciente afectado por un trastorno o enfermedad en la que está implicada una señalización anormal de Wnt, tal como el cáncer y otras enfermedades asociadas con angiogénesis, proliferación celular, ciclo celular anómalos y mutaciones en componentes de señalización de Wnt, de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I). Por consiguiente, los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden utilizarse para tratar el cáncer, para reducir o inhibir la angiogénesis, para reducir o inhibir la proliferación celular y corregir un trastorno genético debido a mutaciones en los componentes de señalización de Wnt.
Los ejemplos no limitantes de enfermedades que pueden tratarse con los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento incluyen una diversidad de cánceres, retinopatía diabética, fibrosis pulmonar, artritis reumatoide, sepsis, espondiloartritis anquilosante, soriasis, esclerodermia, infecciones micóticas y víricas, osteocondrodisplasia, enfermedad de Alzheimer, neumopatía, fracturas óseas/osteoporóticas (muñeca, columna vertebral, hombro y cadera), defectos del cartílago articular (condral), discopatía degenerativa (o degeneración de los discos intervertebrales), poliposis coli, el síndrome de osteoporosis-seudoglioma, vitreorretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retiniana, cardiopatía coronaria precoz, síndrome tetra-amelia, regresión de los conductos de Müller y virilización, síndrome de SERKAL, diabetes mellitus de tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome focomelia tipo Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-ónico-dérmica, obesidad, malformación de manos y pies hendidos, síndrome de duplicación caudal, agénesis dental, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia autosómica recesiva, anomalía congénita del tubo neural, síndrome alfa talasemia (ATRX), síndrome del cromosoma X frágil, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann, enfermedad de Norrie, y síndrome de Rett.
Algunas realizaciones de la presente divulgación incluyen métodos para preparar compuestos de Fórmula (I).
Debe entenderse que tanto la anterior descripción general como la siguiente descripción detallada son únicamente ilustrativas y explicativas y no son restrictivas de la invención, según se reivindica.
Descripción detallada
En el presente documento se proporcionan composiciones y métodos de inhibición de uno o más miembros de la ruta de Wnt, incluyendo una o más proteínas Wnt.
Algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento se refieren a un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno que incluye, pero sin limitación, cánceres, retinopatía diabética, fibrosis pulmonar, artritis reumatoide, sepsis, espondiloartritis anquilosante, soriasis, esclerodermia, infecciones micóticas y víricas, osteopatías y enfermedades del cartílago, enfermedad de Alzheimer, neumopatía, artrosis, fracturas óseas/osteoporóticas (muñeca, columna vertebral, hombro y cadera), defectos del cartílago articular (condral), discopatía degenerativa (o degeneración de los discos intervertebrales), poliposis coli, defectos de la densidad ósea y vasculares en el ojo (síndrome de osteoporosis con seudoglioma, OPPG), vitreorretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retiniana, cardiopatía coronaria precoz, tetra-amelia, regresión de los conductos de Müller y virilización, síndrome de SERKAL, diabetes de tipo II, síndrome de Fuhrmann, síndrome focomelia tipo Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-ónico-dérmica, obesidad, malformación de manos y pies hendidos, duplicación caudal, agénesis dental, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia autosómica recesiva, anomalía congénita del tubo neural, síndrome alfa talasemia (ATRx ), síndrome del cromosoma X frágil, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann, enfermedad de Norrie, y síndrome de Rett.
En algunas realizaciones, los ejemplos no limitantes de osteopatías y enfermedades del cartílago que pueden tratarse con los compuestos y las composiciones proporcionados en el presente documento incluyen espolón óseo (osteofitos), craneosinostosis, fibrodisplasia osificante progresiva, displasia fibrosa, tumor óseo de células gigantes, desgarro del rodete cotiloideo, desgarros de menisco, fracturas óseas/osteoporóticas (muñeca, columna vertebral, hombro y cadera), defectos del cartílago articular (condral), discopatía degenerativa (o degeneración de los discos intervertebrales), osteocondritis disecante, osteocondroma (tumor de hueso), osteopetrosis, policondritis recidivante y fracturas Salter-Harris.
En algunas realizaciones, se proporcionan composiciones farmacéuticas que son eficaces para el tratamiento de una enfermedad de un animal, por ejemplo, un mamífero, provocada por la activación patológica o mutaciones de la ruta de Wnt. La composición incluye un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto como se describe en el presente documento.
Definiciones
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto en la materia a la que pertenece esta divulgación. En el caso en el que exista una pluralidad de definiciones para un término en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, prevalecen las indicadas en esta sección.
Como se usa en el presente documento, "alquilo" significa un grupo químico de cadena lineal o ramificada que contiene solo carbono e hidrógeno, tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, npentilo, iso-pentilo, sec-pentilo y neo-pentilo. Los grupos alquilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes. En algunas realizaciones, los grupos alquilo incluyen de 1 a 9 átomos de carbono (por ejemplo, de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono).
Como se usa en el presente documento, "alquenilo" significa un grupo químico de cadena lineal o ramificada que contiene solamente carbono e hidrógeno y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, tal como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo y similares. En diversas realizaciones, los grupos alquenilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes. Normalmente, los grupos alquenilo comprenderán de 2 a 9 átomos de carbono (por ejemplo, de 2 a 6 átomos de carbono, de 2 a 4 átomos de carbono o 2 átomos de carbono).
Como se usa en el presente documento, "alquinilo" significa un grupo químico de cadena lineal o ramificada que contiene solamente carbono e hidrógeno y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, tales como etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y similares. En diversas realizaciones, los grupos alquinilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes. Normalmente, los grupos alquinilo comprenderán de 2 a 9 átomos de carbono (por ejemplo, de 2 a 6 átomos de carbono, de 2 a 4 átomos de carbono o 2 átomos de carbono).
Como se usa en el presente documento, "alquileno" significa un grupo químico bivalente de cadena lineal o ramificada que contiene solo carbono e hidrógeno, tales como metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, n-butileno, iso-butileno, sec-butileno, ferc-butileno, n-pentileno, iso-pentileno, sec-pentileno y neo-pentileno. Los grupos alquileno pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes. Los grupos alquileno pueden estar saturados o insaturados (por ejemplo, que contienen subunidades -C = C o -CEC-), en una o varias posiciones. En algunas realizaciones, los grupos alquileno incluyen de 1 a 9 átomos de carbono (por ejemplo, de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono).
Como se usa en el presente documento, "alquenileno" significa un grupo químico bivalente de cadena lineal o ramificada que contiene solo carbono e hidrógeno y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, tal como etenileno, 1-propenileno, 2-propenileno, 2-metil-1-propenileno, 1-butenileno, 2-butenileno y similares. En diversas realizaciones, los grupos alquenileno pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes. Normalmente, los grupos alquenileno comprenderán de 2 a 9 átomos de carbono (por ejemplo, de 2 a 6 átomos de carbono, de 2 a 4 átomos de carbono o 2 átomos de carbono).
Como se usa en el presente documento, "alquinileno" significa un grupo químico bivalente de cadena lineal o ramificada que contiene solo carbono e hidrógeno y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, tal como etinileno, 1-propinileno, 1-butinileno, 2-butinileno y similares. En diversas realizaciones, los grupos alquinileno pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes. Normalmente, los grupos alquinileno comprenderán de 2 a 9 átomos de carbono (por ejemplo, de 2 a 6 átomos de carbono, de 2 a 4 átomos de carbono o 2 átomos de carbono).
Como se usa en el presente documento, "carbociclilo" significa un sistema de anillo cíclico que contiene solo átomos de carbono en la cadena principal del sistema de anillo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclohexenilo. Los carbociclilos pueden incluir múltiples anillos condensados. Los carbociclilos pueden tener cualquier grado de saturación, con la condición de que al menos un anillo en el sistema de anillo no sea aromático. Los grupos carbociclilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes. En algunas realizaciones, los grupos carbociclilo incluyen de 3 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, de 3 a 6 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, "arilo" significa un grupo mono, bi, tri o policíclico con solo átomos de carbono presentes en la cadena principal del anillo que tiene de 5 a 14 átomos en el anillo, como alternativa 5, 6 , 9 o 10 átomos en el anillo; y que tiene 6 , 10 o 14 electrones pi compartidos en una matriz cíclica; en donde al menos un anillo en el sistema es aromático. Los grupos arilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes. Los ejemplos de arilo incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo y otros. En algunas realizaciones, el arilo es fenilo.
Como se usa en el presente documento, "arilalquileno" significa un grupo aril-alquileno en el que los restos arilo y alquileno son como se han descrito previamente. En algunas realizaciones, los grupos arilalquileno contienen un resto alquileno C1-4. Los grupos arilalquileno ejemplares incluyen bencilo y 2-fenetilo.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" significa un grupo mono, bi, tri o policíclico que tiene de 5 a 14 átomos en el anillo, como alternativa 5, 6 , 9 o 10 átomos en el anillo; y que tiene 6 , 10 o 14 electrones pi compartidos en una matriz cíclica; en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, y al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. Los grupos heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes. Los ejemplos de heteroarilo incluyen tienilo, piridinilo, furilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiodiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tiazolil benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, cinolinilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, purinilo, tienopiridinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirrolo[2,3-d]piridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, tieno[2,3-c]piridinilo, pirazolo[3,4-d]piridinilo, pirazolo[3,4-c]piridinilo, pirazolo[4,3-c]piridina, pirazolo[4,3-d]piridinilo, tetrazolilo, cromano, 2,3-dihidrobenzo[d][1,4]dioxina, benzo[d][1,3]dioxol, 2,3-dihidrobenzofurano, tetrahidroquinolina, 2,3-dihidrobenzo[d][1,4]oxatiina y otros. En algunas realizaciones, el heteroarilo se selecciona entre tienilo, piridinilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, piranilo, pirazinilo y pirimidinilo.
Como se usa en el presente documento, "halo", "haluro" o "halógeno" es un átomo radical de cloro, bromo, flúor o yodo. En algunas realizaciones, un halo es un cloro, bromo o flúor. Por ejemplo, un haluro puede ser flúor.
Como se usa en el presente documento, "haloalquilo" significa un sustituyente hidrocarburo, que es un alquilo, alquenilo o alquinilo, lineal o ramificado, sustituido con uno o más átomos de cloro, bromo, flúor y/o yodo. En algunas realizaciones, un haloalquilo es un fluoroalquilo, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno han sido sustituidos por flúor. En algunas realizaciones, los haloalquilos tienen de 1 a aproximadamente 3 carbonos de longitud (por ejemplo, de 1 a aproximadamente 2 carbonos de longitud o 1 carbono de longitud). El término "haloalquileno" significa una variante dirradical de haloalquilo, y tales dirradicales pueden actuar como espaciadores entre radicales, otros átomos o entre un anillo y otro grupo funcional.
Como se usa en el presente documento, "heterociclilo" significa un sistema de anillo cíclico no aromático que comprende al menos un heteroátomo en la cadena principal del sistema de anillo. Los heterociclilos pueden incluir múltiples anillos condensados. Los heterociclilos pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes. En algunas realizaciones, los heterociclos tienen de 3-11 miembros. En los heterociclos monocíclicos de seis miembros, el heteroátomo o heteroátomos se seleccionan entre uno a tres de O, N o S, y en donde cuando el heterociclo es de cinco miembros, puede tener uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, N o S. Los ejemplos de heterociclilo incluyen azirinilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, 1,4,2-ditiazolilo, dihidropiridinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiridinilo, oxazinilo, tiazinilo, tiinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, piperidinilo, pirazolidinil imidazolidinilo, tiomorfolinilo y otros. En algunas realizaciones, el heterociclilo se selecciona entre azetidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo y tetrahidropiridinilo.
Como se usa en el presente documento, "heterociclilo monocíclico" significa un solo anillo cíclico no aromático que comprende al menos un heteroátomo en la cadena principal del sistema de anillo. Los heterociclilos pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes. En algunas realizaciones, los heterociclos tienen de 3-7 miembros. En los heterociclos monocíclicos de seis miembros, el heteroátomo o heteroátomos se seleccionan entre uno a tres de O, N o S, y en donde cuando el heterociclo es de cinco miembros, puede tener uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, N o S. Los ejemplos de heterociclilos incluyen azirinilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, 1,4,2-ditiazolilo, dihidropiridinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiridinilo, oxazinilo, tiazinilo, tiinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, piperidinilo, pirazolidinil imidazolidinilo, tiomorfolinilo y otros.
Como se usa en el presente documento, "heterociclilo bicíclico" significa un sistema de anillo bicíclico no aromático que comprende al menos un heteroátomo en la cadena principal del sistema de anillo. Los heterociclilos bicíclicos pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes. En algunas realizaciones, los heterociclos bicíclicos tienen de 4-11 miembros, seleccionándose entre el heteroátomo o heteroátomos de uno a cinco de O, N o S. Los ejemplos de heterociclilos bicíclicos incluyen 2-azabiciclo[1.1.0]butano, 2-azabiciclo[2.1.0]pentano, 2-azabiciclo[1.1.1]pentano, 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, 5-azabiciclo[2.1.1]hexano, 3-azabiciclo[3.2.0]heptano, octahidrociclopenta[c]pirrol, 3-azabiciclo[4.1.0]heptano, 7-azabiciclo[2.2.1]heptano, 6-azabiciclo[3.1.1]heptano, 7-diazabiciclo[4.2.0]octano, 2-azabiciclo[2.2.2]octano y similares.
Como se usa en el presente documento, "heterociclilo espirocíclico" significa un sistema de anillo bicíclico no aromático que comprende al menos un heteroátomo en la cadena principal del sistema de anillo y con los anillos conectados a través de un solo átomo. Los heterociclilos espirocíclicos pueden estar sustituidos o sin sustituir con uno o más sustituyentes. En algunas realizaciones, los heterociclos espirocíclicos tienen de 5-11 miembros, seleccionándose entre el heteroátomo o heteroátomos de uno a cinco de O, N o S. Los ejemplos de heterociclilos espirocíclicos incluyen 2-azaespiro[2.2]pentano, 4-azaespiro[2.5]octano, 1-azaespiro[3.5]nonano, 2-azaespiro[3.5]nonano, 7-azaespiro[3.5]nonano, 2-azaespiro[4.4]nonano, 6-azaespiro[2.6]nonano, 1,7-diazaespiro[4.5]decano, 2,5-diazaespiro[3.6]decano y similares.
El término "sustituido" se refiere a restos que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más átomos que no son hidrógeno de la molécula. Se entenderá que el término "sustitución" o la expresión "sustituido con" incluyen la condición implícita de que cada sustitución está conforme con la valencia permitida del átomo sustituido y del sustituyente, y de que la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, que no se transforma espontáneamente, tal como por redisposición, ciclación, eliminación, etc. Los sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, -(alquilo C1-9) opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxilo, -NH2 , -NH(alquilo C1-3) y -N(alquilo C i-3)2; -(haloalquilo C1-9); un haluro; un hidroxilo; un carbonilo [tal como -C(O)OR y -C(O)R]; un tiocarbonilo [tal como -C(S)OR, -C(O)SR y -C(S)R]; -(alcoxilo C1-9) opcionalmente sustituido con uno o más de haluro, hidroxilo, -NH2 , -NH(alquilo C1-3) y -N(alquilo ^ .3)2; -OPO(OH)2 ; un fosfonato [tal como -PO(OH)2 y -PO(OR')2]; -OPO(OR')R"; -NRR'; -C(O)NRR'; -C(NR)Nr 'R"; -C(NR')R"; un ciano; un nitro; un azido; -SH; -S-R; -0 s O2(OR); a sulfonato [tales como -s 0 2 (OH) y -SO2(OR)]; -SO2NR'R"; y -SO2R; en el que cada aparición de R, R' y R" se seleccionan independientemente entre H; -(alquilo C1-9); arilo C6-10 opcionalmente sustituido con entre 1-3 R'''; heteroarilo de 5-10 miembros que tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y opcionalmente sustituido con entre 1-3 R'''; carbociclilo C3-7 opcionalmente sustituido con entre 1-3 R'''; y heterociclilo de 3-8 miembros que tiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y opcionalmente sustituido con entre 1-3 R'''; en donde cada R'" se selecciona independientemente entre -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1-6) un haluro (por ejemplo, F), un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxi C1-6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6). En algunas realizaciones, el sustituyente se selecciona entre -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1-6) un haluro (por ejemplo, F), un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6).
Como se usa en el presente documento, cuando se indica que dos grupos están "enlazados" o "enlazados" para formar un "anillo", debe entenderse que se forma un enlace entre los dos grupos y puede implicar el reemplazo de un átomo de hidrógeno en uno o ambos grupos con el enlace, formando así un anillo carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. El experto en la materia reconocerá que tales anillos pueden y se forman fácilmente mediante reacciones químicas rutinarias. En algunas realizaciones, tales anillos tienen entre 3-7 miembros, por ejemplo, 5 o 6 miembros.
Los expertos en la materia reconocerán que algunas estructuras descritas en el presente documento pueden ser formas de resonancia o tautómeros de compuestos que pueden ser relativamente representados a través de otras estructuras químicas, incluso cuando cinéticamente, el experto reconoce que dichas estructuras son únicamente una parte muy pequeña de una muestra de tal compuesto o compuestos. Tales compuestos se contemplan claramente dentro del alcance de esta divulgación, aunque tales formas de resonancia o tautómeros no estén representados en el presente documento.
Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden comprender varias formas estereoquímicas. Los compuestos también abarcan tanto diastereómeros como isómeros ópticos, por ejemplo, mezclas de enantiómeros, incluidas mezclas racémicas, así como enantiómeros y diastereoisómeros individuales, que surgen como consecuencia de la asimetría estructural en ciertos compuestos. La separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de los isómeros individuales se lleva a cabo mediante la aplicación de diversos métodos que son bien conocidos del experto en la técnica. A menos que se indique lo contrario, cuando un compuesto divulgado se denomina o representa por una estructura sin especificar la estereoquímica y tiene uno o más centros quirales, se entiende que representa a todos los posibles estereoisómeros del compuesto.
La presente divulgación incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de Fórmula I en donde uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la divulgación incluyen, pero no se limitan a, isótopos de hidrógeno, tales como 2H (deuterio) y 3H (tritio), carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tales como 36Cl, flúor, tales como 18F, yodo, tales como 123I y 125I, nitrógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O, fósforo, tales como 32P, y azufre, tales como 35S.
El término "administración" o "administrar" se refiere a un método para proporcionar una dosificación de un compuesto o composición farmacéutica a un vertebrado o invertebrado, incluyendo un mamífero, un ave, un pez o un anfibio, en que método es, por ejemplo, por vía oral, vía subcutánea, vía intravenosa, intralinfática, vía intranasal, vía tópica, vía transdérmica, vía intraperitoneal, vía intramuscular, vía intrapulmonar, vía vaginal, vía rectal, vía otológica, vía neurootológica, vía intraocular, vía subconjuntiva, mediante inyección en la cámara anterior del ojo, vía intravítrea, vía intraperitoneal, vía intratecal, vía intraquística, vía intrapleural, mediante irrigación de heridas, vía intrabucal, vía intrabdominal, vía intrarticular, vía intraural, vía intrabronquial, vía intracapsular, vía intrameníngea, mediante de inhalación, mediante instilación endotraqueal o endobronquial, mediante instilación directa en cavidades pulmonares, vía intramedular, vía intrasinovial, vía intratorácica, mediante irrigación por toracotomía, vía epidural, vía intratimpánica, vía intracisternal, vía intravascular, vía intraventricular, vía intraósea, mediante irrigación de un hueso infectado o mediante la aplicación como parte de cualquier combinación con un dispositivo protésico. El método de administración puede variar dependiendo de diversos factores, por ejemplo, de los componentes de la composición farmacéutica, del sitio de la enfermedad, de la enfermedad implicada y de la gravedad de la enfermedad.
Un "diagnóstico", como se usa en el presente documento, es un compuesto, método, sistema o dispositivo que ayuda en la identificación o caracterización de una patología o enfermedad. El diagnóstico puede utilizarse en ensayos convencionales como se conoce en la técnica.
El término "mamífero" se utiliza en su sentido biológico habitual. Por tanto, incluye específicamente seres humanos, ganado vacuno, caballos, monos, perros, gatos, ratones, ratas, vacas, oveja, cerdos, cabras y primates no humanos, pero también incluye muchas otras especies.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable", "diluyente farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y cada uno de los disolventes, codisolventes, agentes formadores de complejos, medios de dispersión, recubrimientos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción y similares que no son biológicamente o de otro modo indeseables. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. Además, en las composiciones pueden incorporarse principios activos complementarios. Además, se pueden incluir diversos adyuvantes, tales como los comúnmente utilizados en la técnica. Estos y otros de tales compuestos se describen en la bibliografía, por ejemplo, en el Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Se describen consideraciones para la inclusión de diversos componentes en composiciones farmacéuticas, por ejemplo, en Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman y Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12a Ed., The McGraw-Hill Companies.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos proporcionados en el presente documento y, que no son biológicamente o de otro modo indeseables. En muchos casos, los compuestos proporcionados en el presente documento son capaces de formar sales de ácidos y/o bases en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. Muchas de estas sales se conocen en la técnica, por ejemplo, tal como se describe en el documento WO 87/05297. Pueden formarse sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos de los que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Los ácidos orgánicos de los que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y similares. Pueden formarse sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas de las que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio, y similares; particularmente, se prefieren las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases orgánicas de las que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas, y similares, específicamente, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina.
"Paciente", como se usa en el presente documento, se refiere a un ser humano o un mamífero no humano, por ejemplo, un perro, un gato, un ratón, una rata, una vaca, una oveja, un cerdo, una cabra, un primate no humano, o un ave, por ejemplo, un pollo, así como cualquier otro vertebrado o invertebrado. En algunas realizaciones, el paciente es un ser humano.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto como se proporciona en el presente documento es una que es suficiente para lograr el efecto fisiológico deseado y puede variar de acuerdo con la naturaleza y la gravedad de la enfermedad, y la potencia del compuesto. "Cantidad terapéuticamente eficaz" también pretende incluir uno o más de los compuestos de Fórmula I en combinación con uno o más de otros agentes que son eficaces para tratar las enfermedades y/o afecciones descritas en el presente documento. La combinación de compuestos puede ser una combinación sinérgica. La sinergia, como describen, por ejemplo, Chou y Talalay, Advances in Enzyme Regulation (1984), 22, 27-55, se produce cuando el efecto de los compuestos, cuando se administran en combinación, es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como único agente. En general, un efecto sinérgico se demuestra con más claridad a concentraciones subóptimas de los compuestos. Se apreciará que para la profilaxis pueden emplearse distintas concentraciones que para el tratamiento de una enfermedad activa. Esta cantidad puede depender además de la altura, el peso, el sexo, la edad y antecedentes médicos del paciente.
Un efecto terapéutico alivia, hasta cierto punto, uno o más de los síntomas de la enfermedad.
"Tratar", "tratamiento", o "que trata", como se usa en el presente documento, se refiere a administrar un compuesto o composición farmacéutica como se proporciona en el presente documento con fines terapéuticos. La expresión "tratamiento terapéutico" se refiere a administrar un tratamiento a un paciente que ya padece una enfermedad, provocando así un efecto terapéuticamente beneficioso, tal como mejorar los síntomas existentes, mejorar las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, posponer o prevenir el desarrollo posterior de un trastorno y/o reducir la gravedad de los síntomas que se desarrollarán o se espera que se desarrollen.
Compuestos
Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden utilizarse como agentes antiproliferativos, por ejemplo, agentes antineoplásicos y antiangiogénesis, y/o como inhibidores de la ruta de señalización de Wnt, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la señalización anormal de Wnt. Además, los compuestos pueden utilizarse como inhibidores de una o más cinasas, receptores de cinasa o complejos de cinasa. Dichos compuestos y composiciones también son útiles para controlar la proliferación, diferenciación y/o apoptosis celular.
Algunas realizaciones de la presente divulgación incluyen compuestos de Fórmula I:
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o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones, R1, R2, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, haluro, -(haloalquilo C1-3) sin sustituir y -(alquilo C1-3) sin sustituir;
En algunas realizaciones, R1, R2, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, haluro, amino, -(haloalquilo C1-3) sin sustituir y -(alquilo C1-3) sin sustituir.
En algunas realizaciones, R1, R2, R4, y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y haluro.
En algunas realizaciones, R1, R2, R4, y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y F. En algunas realizaciones, R1, R2, R4, y R5 son todos H.
En algunas realizaciones, R1 es F, y R2, R4, y R5 son todos H.
En algunas realizaciones, R2 es F, y R1, R4, y R5 son todos H.
En algunas realizaciones, R4 es F, y R1, R2, y R5 son todos H.
En algunas realizaciones, R5 es F, y R1, R2, y R4 son todos H.
En algunas realizaciones, R3 es un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1-4 (por ejemplo, 1­ 3, 1-2, 1) R45;
En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: furanilo opcionalmente sustituido con 1-4 (por ejemplo, 1-3, 1-2, 1) R45, tiofenilo opcionalmente sustituido con 1-4 (por ejemplo, 1-3, 1-2, 1) R45, pirrolilo opcionalmente sustituido con 1-4 (por ejemplo, 1-3, 1-2, 1) R45,
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en donde cada m es independientemente de 1 a 4 (por ejemplo, 1-3, 1-2, 1).
En algunas realizaciones, R6 se selecciona entre el grupo que consiste en -fenilo sustituido con 1-5 R36, -(alquilen C1-3) ppiridinilo opcionalmente sustituido con 1-6 R37 y un heteroarilo de 6-10 miembros heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-6 R37; en donde el carbonilo de Fórmula I se une a un anillo aromático del heteroarilo; en donde -(alquileno C1-3) está opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1-6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1.6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6);
En algunas realizaciones, cada R36 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-9) sin sustituir, -(alquenilo C2-9) sin sustituir, -(alquinilo C2-9) sin sustituir, -(haloalquilo C1-9) sin sustituir, -XR42, -C(O)N(R47)2, -(alquilen C1-4)pheterociclilo opcionalmente sustituido con 1-10 (por ejemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R43 y -(alquilen C1-4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 (por ejemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R44; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1-6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6).
En algunas realizaciones, cada R36 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-9) sin sustituir, -(alquenilo C2-9) sin sustituir, -(alquinilo C2-9) sin sustituir, -(haloalquilo C1.9) sin sustituir, -XR42, -C(=O)N(R47)2, -(alquilen C1-4)pN(R50)2, -(alquilen C1-4)pheterociclilo opcionalmente sustituido con 1 - 10 R43 y -(alquilen C1-4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1 - 1 2 R44; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1.6), -(haloalquilo C1-6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1.
6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6).
En algunas realizaciones, cada R37 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-9) sin sustituir, -(alquenilo C2-9) sin sustituir, -(alquinilo C2-9) sin sustituir, -(haloalquilo C1-9) sin sustituir, -XR42, -C(O)N(R47)2, -(alquilen C1-4)pheterociclilo opcionalmente sustituido con 1-10 (por ejemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R43 y -(alquilen C1-4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 (por ejemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R44; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1-6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1.6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6)n.
En algunas realizaciones, cada R37 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-9) sin sustituir, -(alquenilo C2-9) sin sustituir, -(alquinilo C2-9) sin sustituir, -(haloalquilo C1-9) sin sustituir, -XR42, -C(=O)N(R47)2, -(alquilen C1-4)pN(R50)2, -(alquilen C1-4)pheterociclilo opcionalmente sustituido con 1 - 10 R43 y -(alquilen C1-4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1 - 1 2 R44; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1.6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6).
En algunas realizaciones, cada R38 se selecciona entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1.5) sin sustituir, -CN y -(alquilen C1-4) pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 (por ejemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R44; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1-6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1.6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6).
En algunas realizaciones, cada R39 se selecciona entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1.5) sin sustituir, -CN y -(alquilen C1-4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 (por ejemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R44; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1-6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6).
En algunas realizaciones, cada R40 se selecciona entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1.5) sin sustituir, -CN y -(alquilen C1-4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 (por ejemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R44; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo Ci-a), -(haloalquilo Ci-a), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo Ci-a), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo Ci-a).
En algunas realizaciones, cada R41 se selecciona entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir y -CN.
En algunas realizaciones, cada R42 se selecciona entre el grupo que consiste en -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1.5) sin sustituir, -(alquilen C1-4)parilo opcionalmente sustituido con 1 - 1 0 (por ejemplo, 1-9, 1 -8 , 1-7, 1 -6 , 1-5, 1-4, 1-3, 1 -2 , 1 ) R4a, -(alquilen C1-4)pheterociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 (por ejemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-a, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R43 y -(alquilen C1-4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 (por ejemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-a, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R44; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-a), -(haloalquilo C1-a), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-a), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-a).
En algunas realizaciones, cada R42 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1.5) sin sustituir, -(alquilen C1-4)N(R48)2 , -(alquilen C1-4)parilo opcionalmente sustituido con 1-10 R4a, -(alquilen C1-4)pheterociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R43 y -(alquilen C1-4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R44; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-a), -(haloalquilo C1-a), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-a), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-a).
En algunas realizaciones, cada R43 se selecciona entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir, -CN y -(alquilen C1.
4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 (por ejemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-a, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R44; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-a), -(haloalquilo C1-a), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-a), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-a).
En algunas realizaciones, cada R43 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir, -CN, -OH, -C(=O)R51, -N(R50)2 y -(alquilen C1-4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R44; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-a), -(haloalquilo C1-a), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-a), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-a).
En algunas realizaciones, cada R44 se selecciona entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir y -CN.
En algunas realizaciones, cada R45 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -(alquilo C1-9 alquilo) sin sustituir, -(alquenilo C2-9) sin sustituir, -(alquinilo C2-9) sin sustituir, -(haloalquilo C1-9) sin sustituir, -(alquilen C1-4)pheterociclilo opcionalmente sustituido con 1-10 (por ejemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-a, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R38 y -carbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 (por ejemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-a, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R39; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-a), -(haloalquilo C1-a), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-a), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-a).
En algunas realizaciones, cada R45 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-9) sin sustituir, -(alquenilo C2-9) sin sustituir, -(alquinilo C2-9) sin sustituir, -(haloalquilo C1-9) sin sustituir, -(alquilen C1-4)pN(R48)2 , -(alquilen C ^p O R 49, -C(=O)N(R48)2, -(alquilen C1-4)pheterociclilo opcionalmente sustituido con 1-10 R38 y -carbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R39; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-a), -(haloalquilo C1-a), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-a), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-a).
En algunas realizaciones, dos grupos R45 adyacentes se toman juntos para formar un anillo que se selecciona entre el grupo que consiste en -heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-10 (por ejemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-a, 1-5, 1-4, 1­ 3, 1-2, 1) R40 y -carbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 (por ejemplo, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-a, 1-5, 1-4, 1­ 3, 1-2, 1) R41.
En algunas realizaciones, cada R4a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir y -CN.
En algunas realizaciones, cada R47 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -(alquilo C1-5 alquilo) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir y -(haloalquilo C1.5) sin sustituir.
En algunas realizaciones, cada R47 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir y -(haloalquilo C1.5) sin sustituir.
En algunas realizaciones, cada R48 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir y -(haloalquilo C1-5) sin sustituir.
En algunas realizaciones, cada R49 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir y -(haloalquilo C1-5) sin sustituir.
En algunas realizaciones, cada R50 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1.5) sin sustituir y -(alquilen C1.
4)N(R48)2 ; en donde -(alquileno C1.4) está opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1.6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6).
En algunas realizaciones, cada R51 es un heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-6 R52
En algunas realizaciones, cada R52 es un -heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-10 R46
En algunas realizaciones, el heterociclilo de -(alquilen C1-4)pheterociclilo está opcionalmente sustituido con 1-10 R38 En algunas realizaciones, el -(alquilen C1-4) de -(alquilen C1-4)pheterociclilo está opcionalmente sustituido con 1-10 R38 En algunas realizaciones, el heterociclilo de -(alquilen C1-4)pheterociclilo está opcionalmente sustituido con 1-10 R43 En algunas realizaciones, el -(alquilen C1-4) de -(alquilen C1-4)pheterociclilo está opcionalmente sustituido con 1-10 R43 En algunas realizaciones, el carbociclilo de -(alquilen C1-4)pcarbociclilo está opcionalmente sustituido con 1-12 R44. En algunas realizaciones, el -(alquilen C1-4) de -(alquilen C1-4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R44 En algunas realizaciones, el arilo de -(alquilen C1-4)parilo está opcionalmente sustituido con 1-10 R46
En algunas realizaciones, el -(alquileno C1-4) del -(alquilen C1-4)parilo está opcionalmente sustituido con 1-10 R46 En algunas realizaciones, -(alquileno C1-4) está opcionalmente sustituido con 1-5 haluros o 1-5 -(alquilo C1-3) sin sustituir.
En algunas realizaciones, -(alquileno C1.4) está sustituido con 1-2 flúor.
En algunas realizaciones, -(alquileno C1-4) está sustituido con 1-2 metilos.
En algunas realizaciones, cada X se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NH.
En algunas realizaciones, cada X se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NR48
En algunas realizaciones, cada X se selecciona entre el grupo que consiste en O y S.
En algunas realizaciones, cada X se selecciona entre el grupo que consiste en O y NH.
En algunas realizaciones, X es O.
En algunas realizaciones, X es S.
En algunas realizaciones, X es NH.
En algunas realizaciones, X es NR48.
En algunas realizaciones, X es NMe.
En algunas realizaciones, cada p es independientemente 0 o 1.
En algunas realizaciones, R39 se selecciona entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-3) sin sustituir y -(haloalquilo C1-2) sin sustituir.
En algunas realizaciones, R39 se selecciona entre el grupo que consiste en F, metilo y -CF3.
En algunas realizaciones, R40 se selecciona entre el grupo que consiste en H y -(alquilo C1-2) sin sustituir.
En algunas realizaciones, R40 se selecciona entre el grupo que consiste en H y metilo.
En algunas realizaciones, R6 se selecciona entre el grupo que consiste en -fenilo sustituido con 1-5 R36 y -piridinilo opcionalmente sustituido con 1-4 R37.
En algunas realizaciones, R6 es un -fenilo sustituido con un R36
En algunas realizaciones, R6 es un -piridinilo sustituido con un R37.
En algunas realizaciones, R6 es un -piridin-2-ilo sustituido con un R37.
En algunas realizaciones, R6 es un -piridin-3-ilo sustituido con un R37.
En algunas realizaciones, R6 es un -piridin-4-ilo sustituido con un R37.
En algunas realizaciones, R36 se selecciona entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-3) sin sustituir, -(haloalquilo C1-3) sin sustituir, -OR42, -NHR42, -C(O)N(alquilo ^ -3)2 , -C(O)NH(alquilo C1-3), -heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 - 2 R43, -(CH2)heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 - 2 R43, -(carbociclilo C3-4) opcionalmente sustituido con 1-2 R44 y -(CH2)(carbociclilo C3-4) opcionalmente sustituido con 1-2 R44
En algunas realizaciones, R37 se selecciona entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-3) sin sustituir, -(haloalquilo C1-3) sin sustituir, -OR42, -NHR42, -C(O)N(alquilo C1-3)2 , -C(O)NH(alquilo C1.3), -heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 - 2 R43, -(CH2)heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 - 2 R43, -(carbociclilo C3-4) opcionalmente sustituido con 1-2 R44 y -(CH2)(carbociclilo C3-4) opcionalmente sustituido con 1-2 R44
En algunas realizaciones, el heterociclilo se selecciona entre el grupo que consiste en azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tetrahidropiranilo.
En algunas realizaciones, R42 se selecciona entre el grupo que consiste en -(alquilo C1-3) sin sustituir y -(haloalquilo C1-3) sin sustituir, -CH2fenilo opcionalmente sustituido con 1-2 haluros, -heterociclilo opcionalmente sustituido con un -(alquilo C1-3), -CH2heterociclilo opcionalmente sustituido con un -(alquilo C1-3), un -carbociclilo sin sustituir y un -CH2carbociclilo sin sustituir.
En algunas realizaciones, R42 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CHF2, -CF3 y -heterociclilo opcionalmente sustituido con un Me.
En algunas realizaciones, R42 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CHF2, -CF3,
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En algunas realizaciones, R43 se selecciona entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-2) sin sustituir, -(haloalquilo C1-2) sin sustituir y -carbociclilo opcionalmente sustituido con 1 - 2 haluros.
En algunas realizaciones, R43 se selecciona entre el grupo que consiste en F, metilo, etilo, -CF3 y un ciclopropilo. En algunas realizaciones, R44 se selecciona entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-2) sin sustituir y -(haloalquilo C1-2) sin sustituir.
En algunas realizaciones, R44 se selecciona entre el grupo que consiste en F, metilo, etilo, -CF3.
En algunas realizaciones, R36 se selecciona entre el grupo que consiste en F, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, -O(alquilo C1-3), -O(haloalquilo C1-3),
Figure imgf000014_0001
En algunas realizaciones, R37 se selecciona entre el grupo que consiste en F, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, -O(alquilo C1-3), -O(haloalquilo C1-3),
Figure imgf000014_0002
En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:
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R6 es un -fenilo sustituido con un R36; y R36 se selecciona entre el grupo que consiste en F, metilo, -O(alquilo C1-3), -O(haloalquilo C1.3),
Figure imgf000015_0002
y
Figure imgf000015_0003
En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000015_0004
R6 es un -piridin-2-ilo sustituido con un R37; y R37 se selecciona entre el grupo que consiste en
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En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000015_0006
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R6 es un -piridin-3-ilo sustituido con un R37; y R37 se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000016_0002
En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000016_0003
R6 es un -piridin-4-ilo sustituido con un R37; y R37 se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000016_0004
En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000017_0001
R6 es un -piridin-3-ilo sustituido con un R37; y R37 se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000017_0002
En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000017_0003
R6 es un -piridin-4-ilo sustituido con un R37; y R37 se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000018_0001
En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000018_0002
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en -fenilo opcionalmente sustituido con 1-2 R30 *56 y -(alquilen C1-2)ppiridinilo opcionalmente sustituido con 1-2 R37.
En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000018_0003
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en -fenilo sustituido con 1-2 R36 y -piridinilo sustituido con 1-2 R37, y R36 se selecciona entre el grupo que consiste en -XR42, -(alquilen C1-4)pheterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 R43 y -(alquilen C1-4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 R44 y R37 se selecciona entre el grupo que consiste en -XR42, -(alquilen C1-4)pheterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 R43 y -(alquilen C1-4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 R44
En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000018_0004
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en -fenilo sustituido con 1 R36 y -piridinilo sustituido con 1 R37, y R36 se selecciona entre el grupo que consiste en -Xheterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 R43, -heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 R43, y R37 se selecciona entre el grupo que consiste en -Xheterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 R43, -heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 R43
En algunas realizaciones, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:
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R6 es -piridinilo sustituido con 1 R37, y R37 se selecciona entre el grupo que consiste en -Xheterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 R43, -heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 R43 y X se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, -NH.
Los compuestos ilustrativos de Fórmula (I) se muestran en la Tabla 1.
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Administración y composiciones farmacéuticas
Algunas realizaciones incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o su correspondiente enantiómero, diastereoisómero o tautómero correspondiente, o una sal farmacéuticamente aceptable; y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos proporcionados en el presente documento también pueden ser útiles en combinación (administrados juntos o de forma secuencial) con otros agentes conocidos.
Ejemplos no limitantes de enfermedades que pueden tratarse con una combinación de un compuesto de Fórmula (I) y otros agentes conocidos son cáncer colorrectal, cáncer de ovario, retinitis pigmentaria, degeneración macular, retinopatía diabética, fibrosis pulmonar idiopática/fibrosis pulmonar y artrosis.
En algunas realizaciones, el cáncer colorrectal puede tratarse con una combinación de un compuesto de Fórmula (I) y uno o más de los siguientes fármacos: 5-fluorouracilo (5-FU), que se puede administrar con el fármaco similar a una vitamina leucovorina (también llamado ácido folínico); capecitabina (XELODA®), irinotecán (CAMPOSTAR®), oxaliplatino (ELOXATIN®). Ejemplos de combinaciones de estos fármacos que podrían combinarse además con un compuesto de Fórmula (I) son FOLFOX (5-FU, leucovorina y oxaliplatino), FOLFIRI (5-FU, leucovorina e irinotecán), FOLFOXIRI (leucovorina, 5-FU, oxaliplatino e irinotecán) y CapeOx (Capecitabina y oxaliplatino). Para el cáncer rectal, puede administrarse quimioterapia con 5-FU o capecitabina combinada con radiación antes de la cirugía (tratamiento neoadyuvante).
En algunas realizaciones, el cáncer de ovario puede tratarse con una combinación de un compuesto de Fórmula (I) y uno o más de los siguientes fármacos: Topotecán, Doxorrubicina liposomal (DOXIL®), Gemcitabina (GEMZAR®), Ciclofosfamida (CYTOXAN®), Vinorelbina (NAVELBINE®), Ifosfamida (IFEX®), Etopósido (VP-16), Altretamina (HEXALEN®), Capecitabina (XELODA®), Irinotecán CPT-11, CAMPTOSAR®), Melfalán, Pemetrexed (ALIMTA®) y paclitaxel unido a albúmina (nab-paclitaxel, ABRAXANE®). Ejemplos de combinaciones de estos fármacos que podrían combinarse además con un compuesto de Fórmula (I) son TIP (paclitaxel [Taxol], ifosfamida y cisplatino), VeIP (vinblastina, ifosfamida y cisplatino) y VIP (etopósido [VP-16], ifosfamida y cisplatino).
En algunas realizaciones, se puede utilizar un compuesto de Fórmula (I) para tratar el cáncer en combinación con cualquiera de los siguientes métodos: (a) Hormonoterapia tal como inhibidores de la aromatasa, análogos e inhibidores de la LHRH [forma siglada de luteinizing hormone-releasing hormone, hormona liberadora de la hormona luteinizante] y otros; (b) Procedimientos de extirpación o embolización, tal como extirpación por radiofrecuencia (ERF), extirpación con etanol (alcohol), termoterapia por microondas y criocirugía (crioterapia); (c) Quimioterapia utilizando agentes alquilantes, tales como cisplatino y carboplatino, oxaliplatino, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucilo e ifosfamida; (d) Quimioterapia utilizando antimetabolitos, tales como azatioprina y mercaptopurina; e) Quimioterapia utilizando alcaloides vegetales y terpenoides, tales como los alcaloides de la vinca (es decir, Vincristina, Vinblastina, Vinorelbina y Vindesina) y taxanos; (f) Quimioterapia con podofilotoxina, etopósido, tenipósido y docetaxel; (g) Quimioterapia utilizando inhibidores de la topoisomerasa, tales como irinotecán, topotecán, amsacrina, etopósido, fosfato de etopósido y tenipósido; (h) Quimioterapia utilizando antibióticos citotóxicos, tales como actinomicina, antraciclinas, doxorrubicina, daunorrubicina, valrubicina, idarrubicina, epirrubicina, bleomicina, plicamicina y mitomicina; (i) Quimioterapia utilizando inhibidores de la tirosina cinasa, tales como mesilato de Imatinib (GLEEVEC®, también conocido como STI-571), Gefitinib (Iressa, también conocido como ZD1839), Erlotinib (comercializado como TARCEVA®), Bortezomib (VELCADE®), tamoxifeno, tofacitinib, crizotinib, inhibidores de Bcl-2 (por ejemplo, obatoclax en ensayos clínicos, ABT-263 y Gossypol), inhibidores de PARP (forma siglada de Poly (ADP-ribose) polymerase, Poli ADP ribosa polimerasa) (por ejemplo, Iniparib, Olaparib en ensayos clínicos), inhibidores de PI3K (por ejemplo, perifosina en un ensayo de fase III), inhibidores del receptor de VEGF 2 (por ejemplo, Apatinib), AN-152, (AEZS-108), inhibidores de Braf (por ejemplo, vemurafenib, dabrafenib y LGX818), inhibidores de MEK (por ejemplo, trametinib y MEK162), inhibidores de CDK, (por ejemplo, PD-0332991), salinomicina y Sorafenib; (j) Quimioterapia utilizando anticuerpos monoclonales tales como Rituximab (comercializado como MABTHERA® o RITUXAN®), Trastuzumab (Herceptin también conocido como ErbB2), Cetuximab (comercializado como ERBITUX®) y Bevacizumab (comercializado como AVASTIN®); y (k) radioterapia.
En algunas realizaciones, la retinopatía diabética puede tratarse con una combinación de un compuesto de Fórmula (I) y uno o más de los siguientes complementos naturales: arándano, rusco, Ginkgo, extracto de semilla de uva y Pycnogenol (corteza de pino).
En algunas realizaciones, la fibrosis pulmonar idiopática/fibrosis pulmonar puede tratarse con una combinación de un compuesto de Fórmula (I) y uno o más de los siguientes fármacos: pirfenidona (la pirfenidona se aprobó para su uso en 2011 en Europa con el nombre comercial Esbriet®), prednisona, azatioprina, N-acetilcisteína, interferón-y 1b, bosentán (bosentán se está estudiando actualmente en pacientes con FPI, [The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (2011), 184(1), 92-9]), Nintedanib (BIBF 1120 y Vargatef), QAX576 [British Journal of Pharmacology (2011), 163(1), 141-172] y agentes antinflamatorios tales como los corticosteroides.
En algunas realizaciones, se puede utilizar un compuesto de Fórmula (I) para tratar la fibrosis pulmonar idiopática/fibrosis pulmonar en combinación con cualquiera de los siguientes métodos: oxigenoterapia, rehabilitación y cirugía pulmonar.
En algunas realizaciones, se puede utilizar un compuesto de Fórmula (I) para tratar la artrosis en combinación con cualquiera de los siguientes métodos: (a) fármacos antinflamatorios no esteroideos (los AINE) tales como ibuprofeno, naproxeno, aspirina y paracetamol; (b) fisioterapia; (c) inyecciones de medicamentos corticoesteroides; (d) inyecciones de derivados del ácido hialurónico (por ejemplo, Hyalgan, Synvisc); (e) opiáceos, como la codeína; (f) en combinación con ortesis y/o plantillas, o cualquier dispositivo que pueda inmovilizar o sostener la articulación para ayudar a mantener la presión sobre ella (por ejemplo, férulas, ortesis, plantillas u otros dispositivos médicos); (g) realineamiento de huesos (osteotomía); (h) prótesis articular (artroplastia); y (i) en combinación con una clase de dolor crónico.
En algunas realizaciones, la degeneración macular puede tratarse con una combinación de un compuesto de Fórmula (I) y uno o más de los siguientes fármacos: Bevacizumab (Avastin®), Ranibizumab (Lucentis®), Pegaptanib (Macugen), Aflibercept (Eylea®), verteporfina (Visudyne®) en combinación con terapia fotodinámica (TFD) o con cualquiera de los siguientes métodos: (a) en combinación con láser para destruir vasos sanguíneos anómalos (fotocoagulación); y (b) en combinación con una ingesta aumentada de vitaminas antioxidantes y zinc.
En algunas realizaciones, la retinitis pigmentaria puede tratarse con una combinación de un compuesto de Fórmula (I) y uno o más de los siguientes fármacos: UF-021 (Ocuseva™), palmitato de vitamina A y pikachurina, o con cualquiera de los siguientes métodos: (a) con el implante de retina Argus® II; y (b) con terapia con células madre y/o génica.
La administración de los compuestos divulgados en el presente documento o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, puede ser mediante cualquiera de los modos de administración aceptados, incluyendo, pero sin limitación, por vía oral, vía subcutánea, vía intravenosa, vía intranasal, vía tópica, vía transdérmica, vía intraperitoneal, vía intramuscular, vía intrapulmonar, vía vaginal, vía rectal, vía otológica, vía neuro-otológica, vía intraocular, vía subconjuntiva, mediante inyección en la cámara anterior del ojo, vía intravítrea, vía intraperitoneal, vía intratecal, vía intraquística, vía intrapleural, mediante irrigación de heridas, vía intrabucal, vía intrabdominal, vía intrarticular, vía intraural, vía intrabronquial, vía intracapsular, vía intrameníngea, mediante de inhalación, mediante instilación endotraqueal o endobronquial, mediante instilación directa en cavidades pulmonares, vía intramedular, vía intrasinovial, vía intratorácica, mediante irrigación por toracotomía, vía epidural, vía intratimpánica, vía intracisternal, vía intravascular, vía intraventricular, vía intraósea, mediante irrigación de un hueso infectado o mediante la aplicación como parte de cualquier combinación con dispositivos protésicos. En algunas realizaciones, el método de administración incluye la administración oral o parenteral.
Los compuestos proporcionados en el presente documento destinados al uso farmacéutico pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos. Las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden incluir soluciones sólidas, semisólidas, líquidas, coloidales, liposomas, emulsiones, suspensiones, complejos, coacervados y aerosoles. Formas farmacéuticas, tales como, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, supositorios, aerosoles, implantes, de liberación controlada o similares. Se pueden obtener, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos o películas, mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, molienda, trituración, procesamiento de fluidos supercríticos, coacervación, coacervación compleja, encapsulación, emulsificación, formación de complejos, liofilización, secado por pulverización o secado por evaporación. El secado mediante microondas o radiofrecuencia se puede utilizar con este fin. Los compuestos también pueden administrarse en formas farmacéuticas de liberación sostenida o controlada, incluyendo inyecciones de liberación lenta, bombas osmóticas, píldoras (comprimidos o cápsulas), parches transdérmicos (incluyendo el electrotransporte), implantes y similares, por tiempo prolongado y/o programado, administración pulsada a una velocidad predeterminada.
Los compuestos pueden administrarse solos o en combinación con un vehículo, excipiente, o similar, farmacéutico convencional. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de fármacos autoemulsionantes (SEDDS, forma siglada de self-emulsifying drug delivery systems), tal como succinato de d-a-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos utilizados en formas de dosificación farmacéuticas tales como Tweenes, poloxámeros u otras matrices de suministro poliméricas similares, proteínas séricas, tales como seroalbúmina humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, tris, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tal como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno y grasa de lana. Las ciclodextrinas, tales como a-, p- y Y-ciclodextrina, o derivados químicamente modificados, tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2- y 3-hidroxipropil-p-ciclodextrinas u otros derivados solubilizados, también pueden utilizarse para potenciar el suministro de compuestos descritos en el presente documento. Pueden prepararse formas farmacéuticas o composiciones que contengan un compuesto como se describe en el presente documento en el intervalo del 0,005 % al 100 %, con el resto compuesto por un vehículo no tóxico. Las composiciones contempladas pueden contener del 0,001 %-100 % de un compuesto proporcionado en el presente documento, en una realización, del 0,1-95 %, en otra realización, del 75-85 %, en una realización adicional, del 20-80 %. Los procedimientos concretos de preparación de tales formas farmacéuticas son conocidos o serán evidentes, para los expertos en la materia; por ejemplo, véase "Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a edición (Pharmaceutical Press, Londres, RU. 2012).
En una realización, las composiciones tomarán la forma de una forma farmacéutica unitaria, tal como una píldora o comprimido, y por tanto la composición puede contener, junto con un compuesto proporcionado en el presente documento, un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato de dicalcio, o similares; un lubricante tal como estearato de magnesio o similares; y un aglutinante tal como almidón, goma arábiga, polivinilpirrolidina, gelatina, celulosa, derivados de celulosa o similares. En otra forma farmacéutica sólida, un polvo, marume, solución o suspensión (por ejemplo, en carbonato de propileno, aceites vegetales, los PEG, poloxámero 124 o triglicéridos) se encapsula en una cápsula (cápsula a base de gelatina o celulosa). Además, se contemplan formas farmacéuticas unitarias en las que uno o más compuestos proporcionados en el presente documento, o agentes activos adicionales, están separados físicamente; por ejemplo, cápsulas con gránulos (o comprimidos en una cápsula) de cada fármaco; comprimidos de dos capas; cápsulas de gelatina de dos compartimentos, etc. Además, se contemplan formas de dosificación oral de liberación retardada o gastrorresistentes.
Las composiciones líquidas farmacéuticamente administrables pueden, por ejemplo, prepararse por disolución, dispersión, etc., de un compuesto proporcionado en el presente documento y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un vehículo (por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol o similares) para formar una solución, coloide, liposoma, emulsión, complejos, coacervados o suspensiones. Si se desea, la composición farmacéutica también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes, codisolventes, agentes solubilizantes, agentes tamponadores del pH y similares (por ejemplo, acetato de sodio, citrato de sodio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitano, acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina y similares).
En algunas realizaciones, la dosificación unitaria de los compuestos de Fórmula (I) es de aproximadamente 0,25 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificación unitaria de los compuestos de Fórmula (I) es de aproximadamente 0,25 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificación unitaria de los compuestos de Fórmula (I) es de aproximadamente 0,50 mg/kg a aproximadamente 19 mg/kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificación unitaria de los compuestos de Fórmula (I) es de aproximadamente 0,75 mg/kg a aproximadamente 18 mg/kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificación unitaria de los compuestos de Fórmula (I) es de aproximadamente 1,0 mg/kg a aproximadamente 17 mg/kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificación unitaria de los compuestos de Fórmula (I) es de aproximadamente 1,25 mg/kg a aproximadamente 16 mg/kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificación unitaria de los compuestos de Fórmula (I) es de aproximadamente 1,50 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificación unitaria de los compuestos de Fórmula (I) es de aproximadamente 1,75 mg/kg a aproximadamente 14 mg/kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificación unitaria de los compuestos de Fórmula (I) es de aproximadamente 2,0 mg/kg a aproximadamente 13 mg/kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificación unitaria de los compuestos de Fórmula (I) es de aproximadamente 3,0 mg/kg a aproximadamente 12 mg/kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificación unitaria de los compuestos de Fórmula (I) es de aproximadamente 4,0 mg/kg a aproximadamente 11 mg/kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, la dosificación unitaria de los compuestos de Fórmula (I) es de aproximadamente 5,0 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg en seres humanos.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas farmacéuticas unitarias adecuadas para la administración individual.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas farmacéuticas unitarias adecuadas para la administración dos veces al día.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas farmacéuticas unitarias adecuadas para la administración tres veces al día.
Los inyectables pueden prepararse en formas convencionales, ya sea como soluciones líquidas, un coloide, liposomas, complejos, coacervados o suspensiones, como emulsiones, o en formas sólidas adecuadas para la reconstitución en líquido antes de la inyección. El porcentaje de un compuesto proporcionado en el presente documento contenido en tales composiciones parenterales depende en gran medida de la naturaleza específica del mismo, así como de la actividad del compuesto y las necesidades del paciente. Sin embargo, pueden emplearse porcentajes de principio activo del 0,01 % al 10 % en solución, y podrían ser mayores si la composición es un sólido o suspensión, que podría diluirse posteriormente a los porcentajes anteriores.
En algunas realizaciones, la composición comprenderá aproximadamente el 0,1-10 % del agente activo en solución. En algunas realizaciones, la composición comprenderá aproximadamente el 0,1-5 % del agente activo en solución. En algunas realizaciones, la composición comprenderá aproximadamente el 0,1-4 % del agente activo en solución. En algunas realizaciones, la composición comprenderá aproximadamente el 0,15-3 % del agente activo en solución. En algunas realizaciones, la composición comprenderá aproximadamente el 0,2-2 % del agente activo en solución. En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas farmacéuticas adecuadas para la dosificación continua mediante infusión intravenosa durante un período de aproximadamente 1 a 96 horas.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas farmacéuticas adecuadas para la dosificación continua mediante infusión intravenosa durante un período de aproximadamente 1 a 72 horas.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas farmacéuticas adecuadas para la dosificación continua mediante infusión intravenosa durante un período de aproximadamente 1 a 48 horas.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas farmacéuticas adecuadas para la dosificación continua mediante infusión intravenosa durante un período de aproximadamente 1 a 24 horas.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas farmacéuticas adecuadas para la dosificación continua mediante infusión intravenosa durante un período de aproximadamente 1 a 12 horas.
En algunas realizaciones, las composiciones se proporcionan en formas farmacéuticas adecuadas para la dosificación continua mediante infusión intravenosa durante un período de aproximadamente 1 a 6 horas.
En algunas realizaciones, estas composiciones pueden administrarse mediante infusión intravenosa a seres humanos a dosis de aproximadamente 5 mg/m2 hasta aproximadamente 300 mg/m2
En algunas realizaciones, estas composiciones pueden administrarse mediante infusión intravenosa a seres humanos a dosis de aproximadamente 5 mg/m2 hasta aproximadamente 200 mg/m2.
En algunas realizaciones, estas composiciones pueden administrarse mediante infusión intravenosa a seres humanos a dosis de aproximadamente 5 mg/m2 hasta aproximadamente 100 mg/m2.
En algunas realizaciones, estas composiciones pueden administrarse mediante infusión intravenosa a seres humanos a dosis de aproximadamente 10 mg/m2 hasta aproximadamente 50 mg/m2.
En algunas realizaciones, estas composiciones pueden administrarse mediante infusión intravenosa a seres humanos a dosis de aproximadamente 50 mg/m2 hasta aproximadamente 200 mg/m2.
En algunas realizaciones, estas composiciones pueden administrarse mediante infusión intravenosa a seres humanos a dosis de aproximadamente 75 mg/m2 hasta aproximadamente 175 mg/m2.
En algunas realizaciones, estas composiciones pueden administrarse mediante infusión intravenosa a seres humanos a dosis de aproximadamente 100 mg/m2 hasta aproximadamente 150 mg/m2.
Cabe señalar que las concentraciones y los valores de dosificación también pueden variar dependiendo del compuesto específico y la gravedad de la afección a aliviar. Además, de entenderse que, para cualquier paciente concreto, las pautas posológicas específicas deben ajustarse con el paso del tiempo de acuerdo con las necesidades individuales y del criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración expuestos en el presente documento son solo ilustrativos y no pretenden limitar el ámbito o la práctica de las composiciones reivindicadas.
En una realización, las composiciones pueden administrarse al tracto respiratorio (incluyendo nasal y pulmonar), por ejemplo, a través de un nebulizador, de inhaladores dosificadores, de un atomizador, nebulizador para formar brumas, un aerosol, un inhalador de polvo seco, insuflador, instilación líquida u otro dispositivo o técnica adecuada.
En algunas realizaciones, los aerosoles destinados al suministro en la mucosa nasal se proporcionan para inhalación a través de la nariz. Para un suministro óptimo en las fosas nasales, son útiles tamaños de partículas inhaladas de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 micrómetros, prefiriéndose tamaños de partículas de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 micrómetros. Para el suministro nasal, se puede desear un tamaño de partículas inhaladas mayor para maximizar el impacto en la mucosa nasal y minimizar o prevenir el depósito pulmonar de la formulación administrada. En algunas realizaciones, los aerosoles destinados al suministro en el pulmón se proporcionan para inhalación a través de la nariz o la boca. Para el suministro al pulmón, son útiles tamaños de partículas aerodinámicas inhaladas de aproximadamente menos de 10 pm (por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrómetros). Las partículas inhaladas pueden definirse como gotitas líquidas que contienen fármaco disuelto, gotitas de líquido que contienen partículas de fármaco en suspensión (en los casos en que el fármaco es insoluble en el medio de suspensión), partículas secas de sustancia farmacéutica pura, sustancia farmacéutica incorporada con excipientes, liposomas, emulsiones, sistemas coloidales, coacervados, agregados de nanopartículas de fármacos o partículas secas de un diluyente que contienen nanopartículas embebidas en fármaco.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) divulgados en el presente documento destinados al suministro respiratorio (sistémico o local) pueden administrarse como formulaciones acuosas, como soluciones o suspensiones no acuosas, como suspensiones o soluciones en propulsores de hidrocarburos halogenados con o sin alcohol, como un sistema coloidal, como emulsiones, coacervados o como polvos secos. Las formulaciones acuosas pueden aerosolizarse mediante nebulizadores líquidos que emplean atomización hidráulica o ultrasónica, o mediante sistemas de microbomba modificados (tales como los inhaladores de bruma suave, los sistemas Aerodose® o AERx®). Los sistemas basados en propulsores pueden utilizar inhaladores dosificadores presurizados (los pMDI, forma siglada de pressurized metered-dose inhalers) adecuados. Los polvos secos pueden utilizar dispositivos inhaladores de polvo seco (los DPI, forma siglada de dry powder inhaler devices), que son capaces de dispersar eficazmente la sustancia farmacéutica. Se puede obtener un tamaño y distribución de partículas deseados escogiendo un dispositivo apropiado.
En algunas realizaciones, las composiciones de Fórmula (I) divulgadas en el presente documento pueden administrarse en el oído mediante diversos métodos. Por ejemplo, puede utilizarse un catéter de ventana redonda (por ejemplo, las patentes de Estados Unidos N.° 6.440.102 y 6.648.873).
Como alternativa, las formulaciones pueden incorporarse en una mecha para su uso entre el oído externo y el oído medio (por ejemplo, Patente de Estados Unidos N.° 6.120.484) o absorberse en una esponja de colágeno u otro soporte sólido (por ejemplo, Patente de Estados Unidos N.° 4.164.559).
Si se desea, las formulaciones de la invención pueden incorporarse en una formulación en gel (por ejemplo, Patentes de Estados Unidos N.° 4.474.752 y 6.911.211).
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) divulgados en el presente documento destinados al suministro en el oído pueden administrarse mediante una bomba implantada y un sistema de suministro a través de una aguja directamente en el oído medio o interno (cóclea) o a través de un canal de electrodos de estilete de implante coclear o un canal de suministro de fármacos preparado alternativo tal como, pero sin limitación, una aguja a través del hueso temporal hasta la cóclea.
Otras opciones incluyen el suministro mediante una bomba a través de una película fina recubierta sobre un electrodo multicanal o un electrodo con un canal (trayectorias) de suministro de fármacos especialmente insertado, tallado en la película fina para este fin. En otras realizaciones, el compuesto sólido ácido o básico de Fórmula (I) puede administrarse desde el depósito de un sistema de bombeo implantado externo o interno.
Las formulaciones de la invención también pueden administrarse al oído mediante inyección intratimpánica en el oído medio, el oído interno o la cóclea (por ejemplo, Patente de Estados Unidos N.° 6.377.849 y N.° de serie 11/337.815).
La inyección intratimpánica de agentes terapéuticos es la técnica de inyectar un agente terapéutico detrás de la membrana timpánica en el oído medio y/o interno. En una realización, las formulaciones descritas en el presente documento se administran directamente sobre la membrana de la ventana redonda mediante inyección transtimpánica. En otra realización, las formulaciones del agente modulador de canales iónicos aceptables para el oído descritas en el presente documento se administran sobre la membrana de la ventana redonda mediante un acceso no transtimpánico al oído interno. En realizaciones adicionales, la formulación descrita en el presente documento se administra sobre la membrana de la ventana redonda mediante un acceso quirúrgico a la membrana de la ventana redonda, que comprende la modificación de la cresta de la ventana coclear.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) se formulan en composiciones rectales tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios en gel o enemas de retención, que contienen bases para supositorio convencionales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos, así como polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona, PEG (como pomadas de PEG) y similares.
Los supositorios para la administración rectal del medicamento (ya sea como una solución, un coloide, una suspensión o un complejo) pueden prepararse mezclando un compuesto proporcionado en el presente documento con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá o erosionará/disolverá en el recto y liberará el compuesto. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, poloxámeros, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácido graso de polietilenglicol. En las formas en supositorio de las composiciones, se funde en primer lugar una cera de bajo punto de fusión, tal como, pero sin limitación, una mezcla de glicéridos de ácidos grasos, opcionalmente en combinación con manteca de cacao.
Las composiciones sólidas pueden proporcionarse en diversos tipos distintos de formas farmacéuticas, dependiendo de las propiedades fisicoquímicas del compuesto proporcionado en el presente documento, de la tasa de disolución deseada, de consideraciones sobre costos y otros criterios. En una de las realizaciones, la composición sólida es una unidad individual. Esto implica que una dosis unitaria del compuesto está comprendida en un artículo o forma sólida con forma física, individual. En otras palabras, la composición sólida es coherente, lo que contrasta con una forma farmacéutica unitaria múltiple, en la que las unidades son incoherentes.
Los ejemplos de unidades individuales que pueden utilizarse como formas farmacéuticas para la composición sólida incluyen comprimidos, tales como compactados, unidades de tipo película, unidades de tipo lámina, obleas, unidades de matriz liofilizada y similares. En una realización, la composición sólida es una forma liofilizada muy porosa. Dichos liofilizados, a veces también llamados obleas o comprimidos liofilizados son particularmente útiles por su rápida desintegración, lo que también permite la rápida disolución del compuesto.
Por otro lado, para algunas aplicaciones, la composición sólida también puede formarse como una forma farmacéutica unitaria múltiple como se define anteriormente. Los ejemplos de unidades múltiples son polvos, gránulos, micropartículas, microgránulos, minicomprimidos, perlas, polvos liofilizados y similares. En una realización, la composición sólida es un polvo liofilizado. Dicho sistema liofilizado disperso comprende una multitud de partículas de polvo y, debido al procedimiento de liofilización utilizado en la formación del polvo, cada partícula tiene una microestructura irregular y porosa a través de la cual el polvo es capaz de absorber agua muy rápidamente, dando como resultado una rápida disolución. Además, se contemplan composiciones efervescentes para ayudar a la rápida dispersión y absorción del compuesto.
Otro tipo de sistema multiparticulado que también es capaz de lograr una rápida disolución del fármaco es el de los polvos, gránulos o pildoritas de excipientes solubles en agua que están recubiertas por un compuesto proporcionado en el presente documento, de modo que el compuesto se emplace en la superficie exterior de las partículas individuales. En este tipo de sistema, el excipiente soluble en agua de bajo peso molecular puede ser útil para preparar los núcleos de tales partículas recubiertas, que se pueden recubrir posteriormente con una composición de recubrimiento que comprenda el compuesto y, por ejemplo, uno o más excipientes adicionales, tales como un aglutinante, un formador de poros, un sacárido, un alcohol de azúcar, un polímero formador de película, un plastificante u otros excipientes utilizados en composiciones de recubrimiento farmacéuticas.
En el presente documento también se proporcionan kits. Normalmente, un kit incluye uno o más compuestos o composiciones como se describe en el presente documento. En determinadas realizaciones, un kit puede incluir uno o más sistemas de suministro, por ejemplo, para suministrar o administrar un compuesto como se proporciona en el presente documento, e instrucciones para el uso del kit (por ejemplo, instrucciones para tratar a un paciente). En otra realización, el kit puede incluir un compuesto o composición como se describe en el presente documento y una etiqueta que indica que los contenidos deben administrarse a un paciente con cáncer. En otra realización, el kit puede incluir un compuesto o composición como se describe en el presente documento y una etiqueta que indica que el contenido debe administrarse a un paciente con uno o más de carcinoma hepatocelular, cáncer de colon, leucemia, linfoma, sarcoma, cáncer de ovario, retinopatía diabética, fibrosis pulmonar, artritis reumatoide, sepsis, espondiloartritis anquilosante, soriasis, esclerodermia, infecciones micóticas y víricas, osteopatías y enfermedades del cartílago, enfermedad de Alzheimer, neumopatía, fracturas óseas/osteoporóticas (muñeca, columna vertebral, hombro y cadera), defectos del cartílago articular (condral), discopatía degenerativa (o degeneración de los discos intervertebrales), poliposis coli, defectos de la densidad ósea y vasculares en el ojo (síndrome de osteoporosis con seudoglioma, OPPG), vitreorretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retiniana, cardiopatía coronaria precoz, tetra-amelia, regresión de los conductos de Müller y virilización, síndrome de SERKAL, diabetes de tipo II, síndrome de Fuhrmann, síndrome focomelia tipo Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-ónico-dérmica, obesidad, malformación de manos y pies hendidos, duplicación caudal, agénesis dental, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia autosómica recesiva, anomalía congénita del tubo neural, síndrome alfa talasemia (ATRX), síndrome del cromosoma X frágil, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann, enfermedad de Norrie, y síndrome de Rett.
Usos médicos
Los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden utilizarse como inhibidores y/o moduladores de uno o más componentes de la ruta de Wnt, que puede incluir una o más proteínas Wnt y, por tanto, pueden utilizarse para tratar una diversidad de trastornos y enfermedades en las que está implicada una señalización anormal de Werr, tal como el cáncer y otras enfermedades asociadas con angiogénesis, proliferación y ciclo celulares anómalos. Por consiguiente, los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento pueden utilizarse para tratar el cáncer, para reducir o inhibir la angiogénesis, para reducir o inhibir la proliferación celular, para corregir un trastorno genético y/o para tratar una afección/trastorno/enfermedad neurológica debida a mutaciones o a la regulación incorrecta de la ruta de Wnt y/o de uno o más componentes de la señalización de Wnt. Los ejemplos no limitantes de enfermedades que pueden tratarse con los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento incluyen una diversidad de cánceres, retinopatía diabética, fibrosis pulmonar, artritis reumatoide, esclerodermia, infecciones micóticas y víricas, osteopatías y enfermedades del cartílago, afecciones/enfermedades neurológicas tales como la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de la motoneurona, esclerosis múltiple o autismo, neumopatía, fracturas óseas/osteoporóticas (muñeca, columna vertebral, hombro y cadera), poliposis coli, defectos de la densidad ósea y vasculares en el ojo (síndrome de osteoporosis con seudoglioma, OPPG), vitreorretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retiniana, cardiopatía coronaria precoz, tetraamelia, regresión de los conductos de Muller y virilización, síndrome de SERKAL, diabetes de tipo II, síndrome de Fuhrmann, síndrome focomelia tipo Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-ónico-dérmica, obesidad, malformación de manos y pies hendidos, duplicación caudal, agénesis dental, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia autosómica recesiva, anomalía congénita del tubo neural, síndrome alfa talasemia (ATRX), síndrome del cromosoma X frágil, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann, enfermedad de Norrie y síndrome de Rett.
En referencia al cáncer, se sabe que la ruta de Wnt se activa constitutivamente en una diversidad de cánceres que incluyen, por ejemplo, cáncer de colon, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de páncreas y leucemias tales como LMC, LLC y LLA-T. Por consiguiente, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden utilizarse para tratar estos cánceres en los que la ruta de Wnt está activada constitutivamente. En determinadas realizaciones, el cáncer se escoge de carcinoma hepatocelular, cáncer de colon, leucemia, linfoma, sarcoma y cáncer de ovario.
Además, con los compuestos y composiciones descritos en el presente documento se pueden tratar otros cánceres.
Más particularmente, los cánceres que pueden tratarse con el compuesto, las composiciones y los métodos descritos en el presente documento incluyen, pero sin limitación, los siguientes:
1) Cánceres de mama, incluyendo, por ejemplo, cáncer de mama ER+, cáncer de mama ER‘, cáncer de mama her2‘, cáncer de mama her2+, tumores del estroma tales como fibroadenomas, tumores filoides y sarcomas, y tumores epiteliales tales como papilomas de los conductos grandes; carcinomas de mama incluyendo carcinoma in situ (no invasivo), que incluye carcinoma ductal in situ (incluida la enfermedad de Paget) y carcinoma lobulillar in situ, y carcinoma invasivo (infiltrante) incluyendo, pero sin limitación, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobulillar invasivo, carcinoma medular, carcinoma coloide (mucinoso), carcinoma tubular y carcinoma papilar invasivo; y neoplasias malignas diversas. Ejemplos adicionales de cánceres de mama pueden incluir el cáncer de mama luminal A, luminal B, basal A, basal B y triple negativo, que es negativo para receptores de estrógenos (ER‘), negativo para receptores de progesterona y negativo para her2 (her2‘). En algunas realizaciones, el cáncer de mama puede tener una puntuación Oncotype de alto riesgo.2) Cánceres cardíacos, incluyendo, por ejemplo, sarcoma, por ejemplo, angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma y liposarcoma; mixoma; rabdomioma; fibroma; lipoma y teratoma.3) Cánceres de pulmón, incluyendo, por ejemplo, carcinoma broncógeno, por ejemplo, de célula escamosa, microcítico indiferenciado, de células grandes indiferenciado y adenocarcinoma; carcinoma alveolar y bronquiolar; adenoma bronquial; sarcoma; linfoma; hamartoma condromatoso; y mesotelioma.
4) Cáncer gastrointestinal, incluyendo, por ejemplo, cánceres del esófago, por ejemplo, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, liomiosarcoma y linfoma; cánceres del estómago, por ejemplo, carcinoma, linfoma y liomiosarcoma; cánceres del páncreas, por ejemplo, adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides y vipoma; cánceres del intestino delgado, por ejemplo, adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, liomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma y fibroma; cánceres del intestino grueso, por ejemplo, adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma y liomioma. 5) Cánceres del aparato genitourinario, incluyendo, por ejemplo, cánceres del riñón, por ejemplo, adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma y leucemia; cánceres de la vejiga y la uretra, por ejemplo, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición y adenocarcinoma; cánceres de la próstata, por ejemplo, adenocarcinoma y sarcoma; cáncer de los testículos, por ejemplo, seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides y lipoma.
6) Cánceres de hígado, incluyendo, por ejemplo, hepatoma, por ejemplo, carcinoma hepatocelular; colangiocarcinoma; hepatoblastoma; angiosarcoma; adenoma hepatocelular; y hemangioma.
7) Cánceres de hueso, incluyendo, por ejemplo, sarcoma osteógeno (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (reticulosarcoma), mieloma múltiple, tumor cordoma maligno de células gigantes, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes.
8) Cánceres del sistema nervioso, incluyendo, por ejemplo, cánceres del cráneo, por ejemplo, osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma y osteítis deformante; cánceres de las meninges, por ejemplo, meningioma, meningiosarcoma y gliomatosis; cánceres del cerebro, por ejemplo, astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma y tumores congénitos; y cánceres de la médula espinal, por ejemplo, neurofibroma, meningioma, glioma y sarcoma.
9) Cánceres ginecológicos, incluyendo, por ejemplo, cánceres del útero, por ejemplo, carcinoma de endometrio; cánceres del cuello uterino, por ejemplo, carcinoma de cuello uterino y displasia de cuello uterino pretumoral; cánceres de los ovarios, por ejemplo, carcinoma de ovario, incluyendo cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma sin clasificar, tumores de células de la granulosa y de la teca, tumores de células de Sertoli Leydig, disgerminoma y teratoma maligno; cánceres de la vulva, por ejemplo, carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma y melanoma; cánceres de la vagina, por ejemplo, carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide y rabdomiosarcoma embrionario; y cánceres de las trompas de Falopio, por ejemplo, carcinoma.
10) Cánceres hemáticos, incluyendo, por ejemplo, cánceres de la sangre, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple y síndrome mielodisplásico, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin (linfoma maligno) y macroglobulinemia de Waldenstrom.
11) Cánceres de piel y trastornos cutáneos, incluyendo, por ejemplo, melanoma maligno y melanoma metastásico, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, lunares nevo displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides y esclerodermia.
12) Cánceres de la glándula suprarrenal, incluyendo, por ejemplo, neuroblastoma.
Los cánceres pueden ser tumores sólidos que pueden ser metastásicos o no. Los cánceres también pueden presentarse, como en la leucemia, como un tejido difuso. Por tanto, la expresión "célula tumoral", como se proporciona en el presente documento, incluye una célula afectada por uno cualquiera de los trastornos identificados anteriormente.
El uso de un compuesto o composición como se describe en el presente documento para tratar el cáncer puede combinarse con los usos existentes para tratar cánceres, por ejemplo, mediante quimioterapia, irradiación o cirugía (por ejemplo, ooforectomía). En algunas realizaciones, un compuesto o una composición se puede administrar antes, durante o después de otro agente o tratamiento antineoplásico.
Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden utilizarse como agentes antiangiogénesis y como agentes para modular y/o inhibir la actividad de proteína quinasas, proporcionando así tratamientos para el cáncer y otras enfermedades asociadas con la proliferación celular mediada por proteína cinasas. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento pueden inhibir la actividad de una o más cinasas. Por consiguiente, en el presente documento se proporciona un uso médico para tratar el cáncer o prevenir o reducir la angiogénesis mediante la inhibición de las cinasas.
Además, e incluyendo el tratamiento del cáncer, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden actuar como agentes de control del ciclo celular para tratar trastornos proliferativos en un paciente. Los trastornos asociados con la proliferación excesiva incluyen, por ejemplo, cánceres, esclerodermia, trastornos inmunitarios que implican la proliferación no deseada de leucocitos, y reestenosis y otros trastornos del músculo liso. Adicionalmente, tales compuestos pueden utilizarse para prevenir la desdiferenciación de tejido y/o células postmitóticas.
Las enfermedades o trastornos asociados con la proliferación celular no controlada o anómala incluyen, pero sin limitación, los siguientes:
• una diversidad de cánceres, incluyendo, pero sin limitación, carcinoma, tumores hematopoyéticos del linaje linfoide, tumores hematopoyéticos del linaje mieloide, tumores de origen mesenquimatoso, tumores del sistema nervioso central y periférico, y otros tumores incluyendo melanoma, seminoma y sarcoma de Kaposi.
• un proceso patológico que presenta una proliferación celular anómala, por ejemplo, hiperplasia benigna de próstata, poliposis adenomatosa familiar, neurofibromatosis, ateroesclerosis, artritis, glomerulonefritis, reestenosis después de angioplastia o cirugía vascular, enfermedad inflamatoria intestinal, rechazo de trasplantes, choque endotóxico e infecciones fúngicas. Trastornos fibróticos tales como fibrosis cutánea; esclerodermia; fibrosis sistémica progresiva; fibrosis de pulmón; fibrosis muscular; fibrosis de riñón; glomeruloesclerosis; glomerulonefritis; formación de cicatrices hipertróficas; fibrosis uterina; fibrosis renal; cirrosis del hígado, fibrosis hepática; esteatosis hepática (EH); adherencias, tales como las que aparecen en el abdomen, la pelvis, la columna vertebral o los tendones; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; fibrosis después de infarto de miocardio; fibrosis pulmonar; fibrosis y cicatrización asociadas con neumopatía difusa/intersticial; fibrosis del sistema nervioso central, tal como fibrosis después de un ictus; fibrosis asociada con trastornos neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Alzheimer o la esclerosis múltiple; fibrosis asociada con vitreorretinopatía proliferativa (VRP); reestenosis; endometriosis; enfermedad isquémica y fibrosis por radiación.
• afecciones asociadas con apoptosis defectuosa, tales como cánceres (incluyendo, pero sin limitación, los tipos mencionados en el presente documento), infecciones víricas (incluyendo, pero sin limitación, herpesvirus, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus, prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados por el VIH, enfermedades autoinmunitarias (incluyendo, pero sin limitación, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, sepsis, espondiloartritis anquilosante, soriasis, esclerodermia, glomerulonefritis autoinmunitaria, enfermedad inflamatoria intestinal y diabetes mellitus autoinmunitaria, trastornos neurodegenerativos (incluyendo, pero sin limitación, enfermedad de Alzheimer, neumopatía, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentaria, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con el SIDA, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelosa), síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, lesión isquémica asociada con infartos de miocardio, ictus y lesión por reperfusión, arritmia, ateroesclerosis, hepatopatías inducidas por toxinas o relacionadas con el alcohol, enfermedades hemáticas (incluyendo, pero sin limitación, anemia crónica y anemia aplásica), enfermedades degenerativas del aparato locomotor (incluyendo, pero sin limitación, osteoporosis y artritis), tendinopatías tales como tendinitis y tendinosis, rinosinusitis sensible a aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, nefropatías y dolor oncológico.
• enfermedades genéticas debidas a mutaciones en los componentes de la señalización de Wnt, tales como poliposis coli, defectos de la densidad ósea y vasculares en el ojo (síndrome de osteoporosis con seudoglioma, OPPG), vitreorretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retiniana, cardiopatía coronaria precoz, tetra-amelia, regresión de los conductos de Müller y virilización, síndrome de SERKAL, diabetes de tipo II, síndrome de Fuhrmann, síndrome focomelia tipo Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-ónico-dérmica, obesidad, malformación de manos y pies hendidos, duplicación caudal, agénesis dental, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia autosómica recesiva, anomalía congénita del tubo neural, síndrome alfa talasemia (ATRX), síndrome del cromosoma X frágil, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann, enfermedad de Norrie y síndrome de Rett.
Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden utilizarse para tratar afecciones, trastornos y/o enfermedades neurológicas provocadas por disfunción de la ruta de señalización de Wnt. Los ejemplos no limitantes de afecciones/trastornos/enfermedades neurológicas que pueden tratarse con los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento incluyen enfermedad de Alzheimer, afasia, apraxia, aracnoiditis, ataxia telangiectasia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastorno de procesamiento auditivo, autismo, alcoholismo, parálisis de Bell, trastorno bipolar, lesión del plexo braquial, enfermedad de Canavan, síndrome del túnel carpiano, causalgia, síndrome de dolor central, mielinólisis central pontina, miopatía centronuclear, trastorno encefálico, aneurisma cerebral, arteriosclerosis cerebral, atrofia cerebral, gigantismo cerebral, parálisis cerebral, vasculitis cerebral, estenosis espinal cervical, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, malformación de Chiari, síndrome de fatiga crónica, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC), dolor crónico, síndrome de Coffin-Lowry, síndrome de dolor regional complejo, neuropatía por compresión, diplejía facial congénita, degeneración corticobasal, arteritis craneal, craneosinostosis, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, trastorno por traumatismo acumulado, síndrome de Cushing, citomegalovirosis (CIBD, forma siglada de cytomegalic inclusión body disease enfermedad citomegálica con cuerpos de inclusión), síndrome de Dandy-Walker, enfermedad de Dawson, síndrome de de Morsier, parálisis de Dejerine-Klumpke, enfermedad de Dejerine-Sottas, síndrome de la fase del sueño retrasada, demencia, dermatomiositis, dispraxia del desarrollo, neuropatía diabética, esclerosis difusa, síndrome de Dravet, disautonomía, discalculia, disgrafía, dislexia, distonía, síndrome de la silla turca vacía, encefalitis, encefalocele, angiomatosis encefalotrigeminal, encopresis, epilepsia, parálisis de Erb, eritromelalgia, temblor esencial, enfermedad de Fabry, síndrome de Fahr, parálisis espástica familiar, convulsiones febriles, síndrome de Fisher, ataxia de Friedreich, fibromialgia, síndrome de Foville, enfermedad de Gaucher, síndrome de Gerstmann, arteritis de células gigantes, enfermedad de inclusión de células gigantes, leucodistrofia de células globoides, heterotopia de sustancia gris, síndrome de Guillain-Barré, mielopatía asociada con HTLV-1, enfermedad de Hallervorden-Spatz, espasmo hemifacial, paraplejia espástica hereditaria, heredopatía atáctica polineuritiformis, herpes zoster ótico, herpes zóster, síndrome de Hirayama, holoprosencefalia, enfermedad de Huntington, hidranencefalia, hidrocefalia, hipercortisolismo, hipoxia, encefalomielitis inmunitaria, miositis por cuerpos de inclusión, incontinencia pigmentaria, enfermedad por almacenamiento de ácido fitánico infantil, enfermedad de Refsum infantil, espasmos infantiles, miopatía inflamatoria, quiste intracraneal, hipertensión intracraneal, síndrome de Joubert, síndrome de Karak, síndrome de Kearns-Sayre, enfermedad de Kennedy, síndrome de Kinsbourne, síndrome de Klippel Feil, enfermedad de Krabbe, enfermedad de Kugelberg-Welander, kuru, enfermedad de Lafora, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, síndrome de Landau-Kleffner, síndrome medular lateral (de Wallenberg), enfermedad de Leigh, síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de Lesch-Nyhan, leucodistrofia, demencia de cuerpos de Lewy, lisencefalia, síndrome de enclaustramiento, enfermedad de Lou Gehrig, discopatía lumbar, estenosis espinal lumbar, enfermedad de Lyme, enfermedad de Machado-Joseph (ataxia espinocerebelosa de tipo 3), macrencefalia, macropsia, megalencefalia, síndrome de Melkersson-Rosenthal, enfermedad de Meniere, meningitis, enfermedad de Menkes, leucodistrofia metacromática, microcefalia, micropsia, síndrome de Miller Fisher, misofonia, miopatía mitocondrial, síndrome de Mobius, amiotrofia monomélica, enfermedad de la motoneurona, trastornos de las habilidades motoras, enfermedad de Moyamoya, mucopolisacaridosis, demencia por infarto múltiple, neuropatía motora multifocal, esclerosis múltiple, atrofia de múltiples sistemas, distrofia muscular, encefalomielitis miálgica, miastenia grave, esclerosis difusa mielinoclástica, encefalopatía mioclónica de bebes, mioclonía, miopatía, miopatía miotubular, miotonía congénita, narcolepsia, neurofibromatosis, síndrome maligno por neurolépticos, lupus eritematoso, neuromiotonía, lipofuscinosis neuronal ceroidea, enfermedad de Niemann-Pick, síndrome de O'Sullivan-McLeod, neuralgia occipital, secuencia de disrafismo espinal oculto, síndrome de Ohtahara, atrofia olivopontocerebelosa, síndrome de opsoclono-mioclono, neuritis óptica, hipotensión ortostática, palinopsia, parestesia, enfermedad de Parkinson, paramiotonía congénita, enfermedades paraneoplásicas, crisis paroxísticas, síndrome de Parry-Romberg, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, parálisis periódica, neuropatía periférica, reflejo de estornudo por luz brillante, enfermedad por almacenamiento de ácido fitánico, enfermedad de Pick, polimicrogiria (PMG), polimiositis, porencefalia, síndrome pospolio, neuralgia posherpética (NPH), hipotensión postural, síndrome de Prader-Willi, esclerosis lateral primaria, enfermedades priónicas, atrofia hemifacial progresiva, leucoencefalopatía multifocal progresiva, parálisis supranuclear progresiva, seudotumor cerebral, síndrome de Ramsay Hunt tipo I, síndrome de Ramsay Hunt tipo II, síndrome de Ramsay Hunt tipo III, encefalitis de Rasmussen, distrofia neurovascular refleja, enfermedad de Refsum, síndrome de las piernas inquietas, mielopatía asociada con retrovirus, síndrome de Rett, síndrome de Reye, trastorno del movimiento rítmico, síndrome de Romberg, baile menor, enfermedad de Sandhoff, esquizofrenia, enfermedad de Schilder, esquizencefalia, disfunción de la integración sensorial, displasia septoóptica, síndrome de Shy-Drager, síndrome de Sjogren, reflejo de estornudo del estómago, síndrome de Sotos, espasticidad, espina bífida, tumor de la médula espinal, atrofia muscular espinal, ataxia espinocerebelosa, síndrome de Steele-Richardson-Olszewski, síndrome de la persona rígida, ictus, síndrome de Sturge-Weber, panencefalitis esclerosante subaguda, encefalopatía arteriosclerótica subcortical, siderosis superficial, corea de Sydenham, síncope, sinestesia, siringomielia, síndrome del túnel tarsiano, discinesia tardía, disfrenia tardía, quistes de Tarlov, enfermedad de Tay-Sachs, arteritis de la temporal, contracción tónica, síndrome de la médula anclada, enfermedad de Thomsen, síndrome de la abertura torácica superior, tic doloroso, parálisis de Todd, síndrome de Tourette, encefalopatía tóxica, ataque isquémico transitorio, encefalopatías espongiformes transmisibles, mielitis transversa, temblor, neuralgia del trigémino, paraparesia espástica tropical, tripanosomiasis, esclerosis tuberosa, ubisiosis, enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL), encefalomielitis de Viliuisk (EV), síndrome de Wallenberg, enfermedad de Werdnig Hoffman, síndrome de west, síndrome de Williams, enfermedad de Wilson y síndrome de Zellweger.
Los compuestos y composiciones también pueden ser útiles en la inhibición del desarrollo de cáncer invasivo, la angiogénesis tumoral y la metástasis.
En algunas realizaciones, la divulgación proporciona uno o más de los compuestos de Fórmula (I) para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la proliferación celular anormal mediante la administración a un paciente que necesita tal tratamiento de una cantidad eficaz del compuesto en combinación (simultánea o secuencialmente) con al menos otro agente.
En algunas realizaciones, la divulgación proporciona un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento o la mejora de un trastorno o enfermedad seleccionada del grupo que consiste en: cáncer, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática (FPI), discopatía degenerativa, fracturas óseas/osteoporóticas, una osteopatía o enfermedad del cartílago, y artrosis.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, trata un trastorno o enfermedad en la que la está implicada la señalización anormal de Wnt en un paciente.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es cáncer.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad inflamación sistémica.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es melanoma metastásico.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es esteatosis hepática.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es fibrosis hepática.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es regeneración de tendones.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es diabetes.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es discopatía degenerativa.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es artrosis.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad retinopatía diabética.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es fibrosis pulmonar.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es fibrosis pulmonar idiopática (FPI).
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es discopatía degenerativa.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es artritis reumatoide.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es esclerodermia.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es una infección micótica o vírica.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es una osteopatía o enfermedad del cartílago.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es enfermedad de Alzheimer.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es artrosis.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es enfermedad pulmonar
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es una enfermedad genética provocada por mutaciones en los componentes de la señalización de Wnt, en donde la enfermedad genética se selecciona de: poliposis coli, el síndrome de osteoporosis-seudoglioma, vitreorretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retiniana, cardiopatía coronaria precoz, síndrome tetra-amelia, regresión de los conductos de Müller y virilización, síndrome de SERKAL, diabetes mellitus de tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome focomelia tipo Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-ónico-dérmica, obesidad, malformación de manos y pies hendidos, síndrome de duplicación caudal, agénesis dental, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia autosómica recesiva, anomalía congénita del tubo neural, síndrome alfa talasemia (ATRX), síndrome del cromosoma X frágil, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann, enfermedad de Norrie y síndrome de Rett.
En algunas realizaciones, el paciente es un ser humano.
En algunas realizaciones, el cáncer se escoge de: carcinoma hepatocelular, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de páncreas, leucemia mieloide crónica (LMC), leucemia mielomonocítica crónica, leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, linfoma de Hodgkin, linfoma, sarcoma y cáncer de ovario. En algunas realizaciones, el cáncer se escoge de: cáncer de pulmón - no microcítico, cáncer de pulmón - microcítico, mieloma múltiple, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, osteosarcoma, cáncer de pene, tumores de hipófisis, cáncer de próstata, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de las glándulas salivales, cáncer de piel - células basales y escamosas, cáncer de piel - melanoma, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago (gástrico), cáncer testicular, cáncer de timo, cáncer de tiroides, sarcoma de útero, cáncer de vagina, cáncer de vulva, cáncer laríngeo o hipofaríngeo, cáncer de riñón, sarcoma de Kaposi, enfermedad trofoblástica gestacional, tumor del estroma gastrointestinal, tumor carcinoide gastrointestinal, cáncer de vesícula biliar, cáncer ocular (melanoma y linfoma), tumor de Ewing, cáncer de esófago, cáncer de endometrio, cáncer colorrectal, cáncer de cuello uterino, tumor de cerebro o de médula espinal, metástasis ósea, cáncer de hueso, cáncer de vejiga, cáncer de las vías biliares, cáncer anal y cáncer corticosuprarrenal. En algunas realizaciones, el cáncer es
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En algunas realizaciones, el cáncer es
En algunas realizaciones, e cáncer es cáncer de ovario.
En algunas realizaciones, e cáncer es cáncer de pulmón - no microcítico.
En algunas realizaciones, e cáncer es cáncer de pulmón - microcítico.
En algunas realizaciones, e cáncer es mieloma múltiple.
En algunas realizaciones, e cáncer es cáncer nasofaríngeo.
En algunas realizaciones, e cáncer es neuroblastoma.
En algunas realizaciones, e cáncer es osteosarcoma.
En algunas realizaciones, e cáncer es cáncer de pene.
En algunas realizaciones, e cáncer es de tumores de la pituitaria.
En algunas realizaciones, e cáncer es cáncer de próstata.
En algunas realizaciones, e cáncer es retinoblastoma.
En algunas realizaciones, e cáncer es rabdomiosarcoma.
En algunas realizaciones, e cáncer es cáncer de las glándulas salivales.
En algunas realizaciones, e cáncer es cáncer de piel - células basales y escamosas. En algunas realizaciones, e cáncer es cáncer de piel - melanoma.
En algunas realizaciones, e cáncer es cáncer de intestino delgado.
En algunas realizaciones, e cáncer son cánceres de estómago.
En algunas realizaciones, e cáncer es cáncer testicular.
En algunas realizaciones, e cáncer es cáncer de timo.
En algunas realizaciones, e cáncer es cáncer de tiroides.
En algunas realizaciones, e cáncer es sarcoma de útero.
En algunas realizaciones, e cáncer es cáncer de vagina.
En algunas realizaciones, e cáncer es cáncer de vulva.
En algunas realizaciones, e cáncer es tumor de Wilms.
En algunas realizaciones, e cáncer es cáncer laríngeo o hipofaríngeo.
En algunas realizaciones, e cáncer es cáncer de riñón.
En algunas realizaciones, e cáncer es sarcoma de Kaposi.
En algunas realizaciones, e cáncer es enfermedad trofoblástica gestacional.
En algunas realizaciones, e cáncer es tumor del estroma gastrointestinal.
En algunas realizaciones, e cáncer es tumor carcinoide gastrointestinal.
En algunas realizaciones, e cáncer es cáncer de vesícula biliar.
En algunas realizaciones, e cáncer es cáncer ocular (melanoma y linfoma).
En algunas realizaciones, e cáncer es tumor de Ewing.
En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de esófago.
En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de endometrio.
En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer colorrectal.
En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de cuello uterino.
En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de cerebro o tumor de la médula espinal.
En algunas realizaciones, el cáncer es metástasis ósea.
En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de hueso.
En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de vejiga.
En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de vías biliares.
En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer anal.
En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer corticosuprarrenal.
En algunas realizaciones, el trastorno o enfermedad es una afección, trastorno o enfermedad neurológica, en donde el afección/trastorno/enfermedad neurológica se selecciona de: enfermedad de Alzheimer, demencias frontotemporales, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedades priónicas, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal, atrofia de múltiples sistemas, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), miositis por cuerpos de inclusión, autismo, miopatías degenerativas, neuropatía diabética, otras neuropatías metabólicas, neuropatías endocrinas, hipotensión ortostática, esclerosis múltiple y enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) inhibe una o más proteínas en la ruta de Wnt.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) inhibe la señalización inducida por una o más proteínas Wnt. En algunas realizaciones, las proteínas Wnt se escogen de: WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4. WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11 y WNT16. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) inhibe una actividad de cinasa.
En algunas realizaciones, el uso de un compuesto (o compuestos) de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, trata una enfermedad o trastorno mediado por la ruta de Wnt en un paciente.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) inhibe una o más proteínas Wnt.
En algunas realizaciones, el uso de un compuesto (o compuestos) de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, trata una enfermedad o trastorno mediado por la actividad de cinasa en un paciente.
En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno comprende crecimiento tumoral, proliferación celular o angiogénesis.
En algunas realizaciones, el uso de un compuesto (o compuestos) de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, inhibe la actividad de un receptor de proteína cinasa.
En algunas realizaciones, el uso de un compuesto (o compuestos) de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, trata una enfermedad o trastorno asociado con la proliferación celular anormal en un paciente. En algunas realizaciones, el uso de un compuesto (o compuestos) de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, previene o reduce la angiogénesis en un paciente.
En algunas realizaciones, el uso de un compuesto (o compuestos) de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, previene o reduce la proliferación celular anormal en un paciente.
En algunas realizaciones, el uso de una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos de la reivindicación 1 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más de otros agentes, trata una enfermedad o trastorno asociado con la proliferación celular anormal en un paciente.
Además, el uso de los compuestos y composiciones, por ejemplo, como inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina (CDK), puede modular el nivel de síntesis celular de ARN y ADN y, por lo tanto, se espera que sea útil en el tratamiento de infecciones víricas tales como por VIH, virus del papiloma humano, virus del herpes, virus de Epstein-Barr, adenovirus, virus Sindbis, virus de la viruela y similares.
Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden inhibir la actividad de cinasa de, por ejemplo, complejos CDK/ciclina, tales como los activos en la fase G0. o G .1 del ciclo celular, por ejemplo, los complejos de CDK2, CDK4 y/o CDK6.
Evaluación de la actividad biológica
La actividad biológica de los compuestos descritos en el presente documento puede analizarse utilizando cualquier ensayo adecuado conocido para los expertos en la materia, véanse, por ejemplo, los documentos WO 2001/053268 y WO 2005/009997. Por ejemplo, la actividad de un compuesto puede analizarse utilizando uno o más de los métodos de prueba que se describen a continuación.
En un ejemplo, las células tumorales pueden explorarse en cuanto al crecimiento independiente de Wnt. En tal método, las células tumorales de interés se ponen en contacto con un compuesto (es decir, un inhibidor) de interés, y la proliferación de las células, por ejemplo, se controla por captación de timidina tritiada. En algunas realizaciones, las células tumorales pueden aislarse de un paciente candidato que se ha explorado en cuanto a la presencia de un cáncer que está asociado con una mutación en la ruta de señalización de Wnt. Los cánceres candidatos incluyen, sin limitación, los enumerados anteriormente.
En otro ejemplo, se pueden utilizar ensayos in vitro de actividad biológica de Wnt, por ejemplo, estabilización de pcatenina y estímulo del crecimiento de células madre. Los ensayos de actividad biológica de Wnt incluyen estabilización de p-catenina, lo que se puede medir, por ejemplo, mediante diluciones en serie de una composición inhibidora candidata. Un ensayo ilustrativo para la actividad biológica de Wnt pone en contacto a un inhibidor candidato con células que contienen la señalización de Wnt/p-catenina constitutivamente activa. Las células se cultivan durante un período suficiente para estabilizar la p-catenina, habitualmente al menos aproximadamente 1 hora, y se lisan. El lisado celular se resuelve mediante SDS PAGE, después se transfiere a nitrocelulosa y se analiza con anticuerpos específicos para p-catenina.
En un ejemplo adicional, la actividad de un compuesto candidato puede medirse en un bioensayo de ejes secundarios de Xenopus (Leyns, L. et al. Cell (1997), 88(6), 747-756).
Para ilustrar adicionalmente la presente invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Los ejemplos no deberían, obviamente, interpretarse como específicamente limitantes de la invención. Las variaciones de estos ejemplos dentro del ámbito de las reivindicaciones están dentro del alcance de un experto en la materia y se consideran dentro del ámbito de la invención como se describe y se reivindica en el presente documento. El lector reconocerá que el experto en la materia, dotado con la presente divulgación, y la habilidad en la técnica, podrá preparar y utilizar la invención sin ejemplos exhaustivos.
Ejemplos
Preparación del compuesto
Los materiales de partida usados en la preparación de los compuestos de la invención son conocidos, elaborados por métodos conocidos o están disponibles comercialmente. Resultará evidente para el experto en la técnica que los métodos para preparar precursores y la funcionalidad relacionada con los compuestos reivindicados en este documento se describen generalmente en la bibliografía. El experto en la materia dado en la bibliografía y en esta divulgación está bien equipado para preparar cualquiera de los compuestos.
Se reconocerá que el experto en la técnica de la química orgánica puede realizar fácilmente manipulaciones sin dirección adicional, es decir, está dentro del alcance y práctica de los expertos en la materia para realizar estas manipulaciones. Éstas incluyen reducción de compuestos carbonilo en sus alcoholes correspondientes, oxidaciones, acilaciones, sustituciones aromáticas, tanto electrófilas como nucleófilas, eterificaciones, esterificación y saponificación y similares. Estas manipulaciones se analizan en textos estándares tales como March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 7a Ed., John Wiley & Sons (2013), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 5 a Ed., Springer (2007), Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2a Ed., John Wiley & Sons (1999) y similares.
Los expertos en la materia apreciarán fácilmente que ciertas de las reacciones se realizarán mejor manera cuando otra funcionalidad esté cubierta o protegida en la molécula, evitando de esta forma cualquiera de las reacciones secundarias indeseables y/o aumentando el rendimiento de la reacción. Con frecuencia los expertos en la materia utilizan grupos de protección para lograr dichos rendimientos aumentados o para evitar las reacciones no deseadas. Estas reacciones se encuentran en la bibliografía y también están dentro del alcance del experto en la técnica. Los ejemplos de muchas de estas manipulaciones pueden encontrarse, por ejemplo, en T. Greene y P. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed., John Wiley & Sons (2007).
Las marcas comerciales usadas en el presente documento son únicamente ejemplos que reflejan materiales ilustrativos utilizados al momento de la invención. El experto en la materia reconocerá que se esperan variaciones en el lote, los procesos de fabricación y similares. Por lo tanto, los ejemplos y las marcas comerciales utilizadas en los mismos no son limitantes, y no pretenden ser limitantes, sino que son meramente una ilustración de cómo un experto en la técnica puede elegir realizar una o más de las realizaciones de la invención.
Los espectros de resonancia magnética nuclear (1H) (RMN) se midieron en los disolventes indicados en un espectrómetro de RMN Bruker (Avance TM DRX300, 300 MHz para 1H o Avance TM DRX500, 500 MHz para 1H) o un espectrómetro de RMN Varian (Mercury 400BB, 400 MHz por 1H). Las posiciones pico se expresaron en partes por millón (ppm) campo abajo del tetrametilsilano. Las multiplicidades pico se indican como se señala a continuación, s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; ABc, cuadruplete de AB; quint., quinteto; sext., sextuplete; sep., septuplete; non., noneto; dd, doblete de dobletes; ddd, doblete de doblete de dobletes; d/ABc, doblete de cuadruplete de AB; dt, doblete de tripletes; td, triplete de dobletes; dc, doblete de cuadruplete; m, multiplete.
Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados:
Boc = ferc-butiloxicarbonilo
salmuera = solución acuosa saturada de cloruro sódico
CDCl3 = cloroformo deuterado
Cul = yoduro de cobre (I) o yoduro cuproso
DCE = dicloroetano
DCM = diclorometano
DIPEA = N,N-diisopropiletilamina
DMAP = 4-dimetilaminopiridina
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
DMSO-cfó = dimetilsulfóxido deuterado
IENEM = espectrometría de masas por electroebulización
EtOAc = acetato de etilo
HATU = 3-óxido de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio
HCl = ácido clorhídrico
HOAc = ácido acético
CL-EM = cromatografía líquida-espectrometría de masas
MeCN = acetonitrilo
MeOH = metanol
MgSO4 = sulfato de magnesio
NaBH(OAc)3 = triacetoxiborohidruro sódico
RMN = resonancia magnética nuclear
ON = durante una noche
Pd(dppf)Cl2 = dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II)
Pd(PPh3)4 = tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
t.a. = temperatura ambiente
THF = tetrahidrofurano
TLC = cromatografía en capa fina
pTsO- = éster p-toluenosulfonato
Se proporcionan los siguientes esquemas de ejemplo para guía del lector, y representan colectivamente el método de ejemplo para elaborar los compuestos proporcionados en el presente documento. Además, otros procedimientos para preparar compuestos de la presente invención pueden ser fácilmente evidentes para el experto en la técnica a la luz de los siguientes esquemas de reacción y ejemplos. Los expertos en la materia están equipados para preparar estos compuestos a través de los métodos proporcionados en la literatura y en esta divulgación. Las numeraciones de los compuestos utilizados en los esquemas sintéticos ilustrados a continuación, son únicamente para los esquemas específicos, y no deberán interpretarse o confundirse con las mismas numeraciones en otras secciones de la solicitud. A menos que se indique lo contrario, todas las variables son como se ha definido anteriormente.
Procedimiento general
Los compuestos de Fórmula I de la presente divulgación se pueden preparar como se muestra en el Esquema 1.
Figure imgf000050_0001
Esquema 1
El esquema 1 describe un método para la preparación de derivados de isoquinolin-3-carboxamida (IX) acoplando primero la amina con una variedad de ácidos (III) para producir la amida IV. Después, el derivado de bromo IV se hace reaccionar con bis(pinacolato)diboro para dar el pinacol éster (V). El acoplamiento de Suzuki con una variedad de bromuros de heteroarilo de 5 miembros (VIII) produce la isoquinolina IX sustituida con R3 deseada. Como alternativa, el derivado de bromo IV es Suzuki acoplado con una variedad de ésteres de heteroaril pinacol de 5 miembros (VI) o acoplado a una variedad de heteroaril estannanos de 5 miembros (VII) para producir la isoquinolina IX sustituida con R3 final.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I de la presente divulgación se pueden preparar como se representa en el Esquema 2.
Figure imgf000050_0002
El esquema 2 describe un método para la preparación de derivados de isoquinolin-3-carboxamida (IXa) comenzando con el intermedio bromo IV y acoplado con el nitrógeno de una variedad de heteroarilos R3 NH para producir la isoquinolina IXa sustituida con R3 final.
Ejemplos de compuestos ilustrativos
La preparación del intermedio ácido 2-((1I-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)oxi)isonicotínico (XII) se representa a continuación en el Esquema 4.
Figure imgf000051_0001
Etapa 1
A una solución de ácido 2-fluoropiridin-4-carboxílico (X) (6,65 g, 47,13 mmol) en DMSO (180 ml) se le añadieron 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (XI) (14,23 g, 70,69 mmol) y ácido 2-fluoropiridin-4-carboxílico (6,65 g, 47,13 mmol). A esta mezcla se le añadió NaH (8,48 g, 212,08 mmol) en 3 porciones. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La reacción se vertió en NaOH 1 N, la capa acuosa se lavó con EtOAc, después, la capa acuosa se acidificó con HCl concentrado (20 ml), se extrajo con EtOAc y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice C18 (MeCN al 0-40 %/ácido fórmico al 0,1 % en agua) para producir ácido 2-((1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)oxi)isonicotínico (XII) (12,85 g, 39,9 mmol, rendimiento del 84,6 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,41 (s, 9 H), 1,52 - 1,62 (m, 2 H), 1,90 - 1,98 (m, 2 H), 3,12 - 3,23 (m, 2 H), 3,64 - 3,72 (m, 2 H), 5,21 (tt, J=8,13, 3,95 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,36 (dd, J=5,21, 1,37 Hz, 1 H), 8,31 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 13,62 (s a, 1 H); IENEM encontrado para C16H22N2O5 m/z 323,1 (M+H).
La preparación del intermedio ácido 4-((1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)oxi)benzoico (XV) se representa a continuación en el Esquema 5.
Figure imgf000051_0002
Etapa 1
A una solución de DEAD (12,3 ml, 27,08 mmol) (40 % en tolueno) se le añadió a una mezcla de 4-hidroxibenzoato de etilo (XIII) (3,0 g, 18,05 mmol), 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (XI) (4,72 g, 23,47 mmol) y trifenilfosfano (6,16 g, 23,47 mmol) en THF (40 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó de 0 °C a temperatura ambiente durante 1 día, antes de concentrarse al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con NaOH 1 N y salmuera, y después se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía (EtOAc al 0 ^30 %/hexanos) para dar 4-(4-etoxicarbonilfenoxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (XIV) (5,4 g, 15,45 mmol, rendimiento del 85,6 %) en forma de un aceite incoloro. IENEM encontrado para C19H27NO5 m/z 372,1 (M+Na).
Etapa 2
A una solución de 4-(4-etoxicarbonilfenoxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (XIV) (5,4 g, 15,45 mmol) en MeOH (10 ml) y THF (10 ml) se le añadió LiOH (15,5 ml, 61,82 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se trituró con agua. La solución resultante se acidificó con HCl 2 N hasta que precipitó un sólido. El sólido se filtró y se lavó con agua para proporcionar ácido 4-[(1-ferc-butoxicarbonil-4-piperidil)oxi]benzoico (XV) (4,7 g, 14,63 mmol, rendimiento del 94,6 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,40 (9 H, s), 1,47 - 1,57 (2 H, m), 1,89 - 1,97 (2 H, m), 3,12 - 3,23 (2 H, m), 3,63 - 3,70 (2 H, m), 4,63 - 4,71 (1 H, m), 7,04 (2 H, d, J=9,06 Hz), 7,87 (2 H, d, J=9,06 Hz); IENEM encontrado para C17H23NO5 m/z 344,1 (M+Na).
La preparación del intermedio 1-(metil-d¿)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (XVII) se representa a continuación en el Esquema 6.
Figure imgf000052_0001
Etapa 1
A una suspensión en agitación de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (XVI) (1,435 g, 7,4 mmol) y CS2CO3 (2,89 g, 8,87 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió trideuterio(yodo)metano (0,51 ml, 8,13 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y los filtrados se concentraron y se secaron a alto vacío para obtener 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(trideuteriometil)pirazol (XVII) (3,9 g,18,48 mmol, rendimiento del 249,8 %) en forma de un sólido de color blanco que se usó durante la siguiente etapa purificación. IENEM encontrado para C10H-m[2H3]BN2O2 m/z 212. (M+1).
La preparación del intermedio 6-bromoisoquinolin-1-d-3-amina (XIX) se representa a continuación en el Esquema 8.
Figure imgf000052_0002
Etapa 1
A una mezcla de 1,6-dibromoisoquinolin-3-amina (XVIII) (0,5 g, 1,66 mmol), formiato amónico-ds (0,56 g, 8,28 mmol) y Pd(PPh3)4 (191,3 mg, 0,170 mmol) en DMF (5 ml) se la calentó a 50 °C durante 48 h. Los disolventes se concentraron y el residuo se suspendió en cloroformo. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua y EtOAc. El sólido se secó a alto vacío para obtener 6-bromo-1-deuterio-isoquinolin-3-amina (XIX) (115 mg,0,513 mmol, rendimiento del 31,0 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, DMSo-cfe) 8 ppm 6,11 (2 H, s), 6,55 (1 H, s), 7,22 (1 H, dd, J=8,78, 1,92 Hz), 7,73 (1 H, d, J=8,51 Hz), 7,79 (1 H, d, J=1,92 Hz); IENEM encontrado para C g^D B rN m/z 224,0 (79BrM+H).
La preparación del intermedio 6-bromo-4-cloroisoquinolin-3-amina (XXII) se representa a continuación en el Esquema 9.
Figure imgf000052_0003
Etapa 1
A una suspensión en agitación de 6-bromoisoquinolin-3-amina (XX) (1,0 g, 4,48 mmol) en DMF (15 ml) a 0 °C se le añadió 1 -cloropirrolidin-2,5-diona (XXI) (598,6 mg, 4,48 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a 0 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se añadió a agua (150 ml), se agitó durante 1 h y los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se secaron al aire durante una noche para obtener 6-bromo-4-cloro-isoquinolin-3-amina (XXII) (922 mg, 3,58 mmol, rendimiento del 79,9 %) en forma de un sólido de color beis que se usó durante la siguiente etapa sin purificación. 1H RMN (499 MHz, DMSO-de) 8 ppm 6,55 (2 H, s), 7,40 (1 H, dd, J=8,64, 1,78 Hz), 7,88 (1 H, d, J=8,51 Hz), 7,90 (1 H, d, J=1,10 Hz), 8 , 8 6 (1 H, s); IENEM encontrado para C g^B rC lN m/z 256,9 (79BrM+H).
La preparación del intermedio 6-bromo-4-metilisoquinolin-3-amina (XXV) se representa a continuación en el Esquema 10.
Figure imgf000053_0001
Etapa 1
A una suspensión en agitación de 6-bromoisoquinolin-3-amina (XX) (2.g, 8,97 mmol) en DMF (25,1 ml) a 0 °C se le añadió 1-yodopirrolidin-2,5-diona (XXIII) (2,02 g, 8,97 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La CL-EM de la mezcla mostró la finalización de la reacción y el producto deseado. El disolvente se retiró al vacío, el residuo se purificó por gel de sílice C18 (240 g) [H2O al 0^-100 %/MeCN (ácido fórmico al 0,1 %)] para producir 6-bromo-4-yodo-isoquinolin-3-amina (XXIV) (1,95 g, 5,58 mmol, rendimiento del 62,2 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (499 MHz, DMSO-de) 8 ppm 6,41 (2 H, s a), 7,40 (1 H, dd, J=8,64, 1,78 Hz), 7,76 - 7,81 (1 H, m), 7,82 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,81 (1 H, s); IENEM encontrado para C g ^B rIN m/z 348,9 (79BrM+H).
Etapa 2
Una solución en agitación de 6-bromo-4-yodo-isoquinolin-3-amina (XXIV) (1,0 g, 2,87 mmol), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (0,72 g, 2,87 mmol), Pd(dppf)Ch (0,23 g, 0,29 mmol) y K3PO4 (5,73 ml, 5,73 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se calentó a 90 °C durante 3 días. El disolvente se retiró a alto vacío y el residuo se purificó por gel de sílice C18 (240 g) [H2O al 0 ^20 %/MeCN (ácido fórmico al 0,1 %)] para producir 6-bromo-4-metil-isoquinolin-3-amina (XXV) (74 mg, 0,312 mmol, rendimiento del 10,9 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (499 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2,23 (3 H, s a), 5,91 (2 H, s a), 7,27 (1 H, a d, J=2,20 Hz), 7,71 - 7,82 (1 H, m), 7,92 (1 H, s a), 8,72 (1 H, s a); IENEM encontrado para C-iüHgBrN m/z 239,0 (81BrM+H).
La preparación del intermedio 6-bromo-7-fluoroisoquinolin-3-amina (XXVIII) se representa a continuación en el Esquema 11.
Figure imgf000053_0002
Etapa 1
A un vial se le añadió 2,2-dietoxiacetonitrilo (XXVI) (1,0 g, 7,74 mmol) disuelto MeOH (7,74 ml) seguido de la adición de MeONa/MeOH (0,18 ml, 0,77 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se añadió HOAc (44,3 pl, 0,77 mmol) hasta pH=7-8 (usando tiras de pH). Se añadió clorhidrato de (4-bromo-3-fluorofenil)metanamina (XXVII) (1,86 g, 7,74 mmol) y se agitó a 40 °C durante 4 h. El disolvente se retiró al vacío. Se añadió ácido sulfúrico (12,6 ml, 232,3 mmol) y se agitó a 40 °C durante 16 h. Se añadió gota a gota NH4OH (30,8 ml, 240,0 mmol) a 0 °C. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por gel de sílice C18 (240 g) [H2O al 0 ^50 %/MeCN (ácido fórmico al 0,1 %)] para producir 6-bromo-7-fluoro-isoquinolin-3-amina (XXVIII) (1,33 g, 5,50 mmol, rendimiento del 71,1 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (499 MHz, DMSO-de) 8 ppm 6,07 (2 H, s), 6,61 (1 H, s), 7,76 (1 H, d, J=9,33 Hz), 8,01 (1 H, d, J=6,86 Hz), 8,80 (1 H, s); IENEM encontrado para CgH6BrFN2 m/z 242,9 (81BrM+H).
La preparación de los intermedios 6-bromo-7-cloroisoquinolin-3-amina (XXX) y 6-bromo-5-cloroisoquinolin-3-amina (XXXI) se representa a continuación en el Esquema 12.
Figure imgf000054_0001
A una solución en agitación de 2,2-dietoxiacetonitrilo (XXVI) (0,59 g, 4,57 mmol) en un vial que contenía MeOH (4,57 ml), se le añadió MeONa (0,1 ml, 0,46 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a 35 °C durante 20 h. Se añadió HOAc (26,1 |jl, 0,46 mmol) (se comprobó que el pH era 7-8 usando tiras de pH) seguido de (4-bromo-3-clorofenil)metanamina (XXIX) (1,01 g, 4,57 mmol). La mezcla se agitó a 35 °C durante 40 h. El disolvente se retiró al vacío. Después, se añadió ácido sulfúrico (7,43 ml, 137,0 mmol) y se agitó a 35 °C durante 16 h. Se añadió NH4OH (60,6 ml, 141,6 mmol) a 0 °C. La reacción se filtró a través de Celite y se purificó por gel de sílice C18 (240 g) [H2O al 0^-30 %/MeCN (ácido fórmico al 0,1 %)] para producir una mezcla 1:1 (por rmn) de 6-bromo-7-cloro-isoquinolin-3-amina (XXX) y 6-bromo-5-cloroisoquinolin-3-amina (XXXI) (633,7 mg, 2,46 mmol, rendimiento del 53,9 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-de) 8 ppm 6,23 (2 H, s), 6,46 (2 H, s), 6,57 (1 H, s), 6,83 (1 H, s), 7,40 (1 H, d, J=8,51 Hz), 7,74 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,05 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 8,81 (1 H, s), 8,88 (1 H, s); IENEM encontrado para CgH6BrClN2 m/z 256,9 (79BrM+H).
La preparación de los intermedios 6-bromo-7-metilisoquinolin-3-amina (XXXIII) y 6-bromo-5-metilisoquinolin-3-amina (XXXIV) se representa a continuación en el Esquema 13.
Figure imgf000054_0002
A una solución en agitación de 2,2-dietoxiacetonitrilo (XXVI) (0,33 g, 2,52 mmol) en un vial que contenía MeOH (2,52 ml), se le añadió MeONa (0,23 ml, 0,25 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a 22 °C durante 20 h. Se añadió HOAc (14,4 jl, 0,25 mmol) (se comprobó que el pH era 7-8 usando tiras de pH) seguido de (4-bromo-3-metilfenil)metanamina (XXXII) (0,5 g, 2,52 mmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante 40 h. El disolvente se retiró al vacío. Después, se añadió ácido sulfúrico (4,09 ml, 75,49 mmol) y se agitó a 40 °C durante 16 h. Se añadió NH4OH (33,4 ml, 78 mmol) a 0 °C. La reacción se filtró a través de Celite y se purificó por gel de sílice C18 (240 g) [H2O al 0 ^30 %/MeCN (ácido fórmico al 0,1 %)] para producir una mezcla 1:1 (por rmn) de 6-bromo-7-metilisoquinolin-3-amina (XXXIII) y 6-bromo-5-metilisoquinolin-3-amina (XXXIV) (378 mg, 1,59 mmol, rendimiento del 63,4 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2,40 (3 H, s), 2,52 (3 H, s), 5,96 (2 H, s), 6,12 (1 H, s), 6,54 (1 H, s), 6,71 (1 H, s), 7,27 (1 H, d, J=8,78 Hz), 7,58 (1 H, d, J=8,78 Hz), 7,73 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 8,74 (1 H, s), 8,79 (1 H, s); IENEM encontrado para C-iüHgBrN m/z 237,0 (79BrM+H).
Ejemplo 1.
La preparación de 4-(difluorometoxi)-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il) isoquinolin-3-il)benzamida (29) se representa a continuación en el Esquema 14.
Figure imgf000055_0001
Etapa 1
Una mezcla de ácido 4-(difluorometoxi)benzoico (XXXV) (337 mg, 1,79 mmol), HATU (682 mg, 1,79 mmol) y DIPEA (0,47 ml, 2,69 mmol) en DCE ( 8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A la mezcla anterior se le añadieron 6-bromoisoquinolin-3-amina (XX) (200 mg, 0,900 mmol) y DMAP (110 mg, 0,900 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 17 h. La reacción se vertió en HCl 1 N y se extrajo con DCM (2 X). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc/Hexanos (0-25 %) como eluyente para proporcionar N-(6-bromoisoquinolin-3-il)-4-(difluorometoxi)benzamida (XXXVI) en forma de un sólido de color blanco (300 mg,0,763 mmol, rendimiento del 85,1 %). IENEM encontrado para C-,yHnBrF2N2O2 m/z 395,0 (MBr81+H).
Etapa 2
Una mezcla de N-(6-bromoisoquinolin-3-il)-4-(difluorometoxi)benzamida (XXXVI) (100 mg, 0,250 mmol) tributil-(3-metilimidazol-4-il)estannano (XXXVII) (104 mg, 0,280 mmol) Pd(PPh3)4 (23 mg, 0,030 mmol) y Cul (5 mg, 0,030 mmol) se recogió en DMF (2 ml). Se burbujeó gas N2 en la mezcla durante 10 min y después se calentó a 90 °C durante 21 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando NH37 N-MeOH/CHCh (0 al 10 %) como eluyentes. Las fracciones puras se concentraron, el residuo se suspendió en éter dietílico, se sonicó y los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se secaron para obtener 4-(difluorometoxi)-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)benzamida (29) en forma de un sólido de color blanco (16 mg, 0,040 mmol, rendimiento del 15,6 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 3,85 (s, 3 H), 7,40 (t, J=73,65 Hz, 1 H), 7,32 (d, J= 8,78 Hz, 2 H), 7,33 (s a, 1 H), 7,73 (dd, J=8,37, 1,51 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,15 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,17 (d, J=8,78 Hz, 2 H), 8,69 (s, 1 H), 9,22 (s, 1 H), 10,96 (s, 1 H); IENEM encontrado para C21H16F2N4O2 m/z 395,1 (M+1).
Ejemplo 2.
La preparación de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) isoquinolin-3-il)isonicotinamida (53) y 2-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida (55) se representan a continuación en el Esquema 15.
XXXVIII
Figure imgf000056_0001
Esquema 15
Etapa 1
A una solución, se le añadieron ácido 2-fluoropiridin-4-carboxílico (XXXVIII) (1,27 g, 8,97 mmol), HATU (1,7 g, 4,48 mmol), DMAP (0,55 g, 4,48 mmol) y 6-bromoisoquinolin-3-amina (XX) (1,0 g, 4,48 mmol) a MeCN (22,4 ml) seguido de DIPEA (3,12 ml, 17,93 mmol) a temperatura ambiente, después se agitó a 60 °C durante 90 min. Se añadió un equiv. adicional de HATU (1,7 g, 4,48 mmol) y la reacción se agitó durante una noche. Se añadieron otros 0,05 equiv. de HATU y se agitó durante otra 1 h. La reacción se vertió en 300 ml de agua, el sólido se filtró y se lavó con MeOH, para producir N-(6-bromoisoquinolin-3-il)-2-fluoroisonicotinamida (XXXIX) en forma de un sólido de color blanquecino (1,38 g, 3,99 mmol, rendimiento del 89,0 %). IENEM encontrado para C15HgBrFN3O m/z 346,2 (M+H). Etapa 2
A una suspensión de N-(6-bromoisoquinolin-3-il)-2-fluoroisonicotinamida (XXXIX) (300 mg, 0,870 mmol) en MeCN (4,3 ml) se le añadió N-(4-piperidil)carbamato de tere-butilo (XL) (868 mg, 4,33 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 día, después se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío y se purificó por gel de sílice (24 g) EtoAc del 0 al 100 % /hexanos para producir (1-(4-((6-bromoisoquinolin-3-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de tere-butilo (XLI) en forma de un sólido de color blanquecino (0,319 g, 0,606 mmol, rendimiento del 69,9 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,31 - 1,45 (m, 2 H), 1,39 (s, 9 H), 1,80 (a d, J=10,43 Hz, 2 H), 2,97 (a t, J=11,53 Hz, 2 H), 3,49 - 3,60 (m, 1 H), 4,35 (a d, J=13,17 Hz, 2 H), 6,85 (a d, J=7,41 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J=5,08, 1,23 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,70 (dd, J=8,78, 1,92 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,78 Hz, 1 H), 8,24 (d, J=4,94 Hz, 1 H), 8,29 (d, J=1,37 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 9,25 (s, 1 H), 11,16 (s, 1 H); IENEM encontrado para C25H28BrN5Oa m/z 528,1 (MBr81+H).
Etapa 3
A una solución de (1-(4-((6-bromoisoquinolin-3-il)carbamoil) piridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de tere-butilo (XLI) (95,0 mg, 0,220 mmol) en 1,4-dioxano (6,0 ml) se le añadieron 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (XLII) (55,6 mg, 0,270 mmol), K3PO4 (210 mg, 0,990 mmol) y Pd(dppf)Ch (0,05 g, 0,060 mmol). La mezcla se desgasificó con argón y se calentó a 90 °C durante 16 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por gel de sílice (220 g) usando NH31,7 N del 0 al 10 % en CHCh. El sólido se trituró con éter dietílico y se colocó al vacío durante una noche, después se trituró con etanol caliente y se secó en un horno de vacío a 50 °C para producir (1-(4-((6-( 1 -metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de tere-butilo (XLIII) en forma de un sólido de color blanquecino (294,4 mg, 0,558 mmol, rendimiento del 93,0 %). IENEM encontrado para C29H33N7O3 m/z 528,3 (M+H).
E tap a 4
A una solución de (1-(4-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)carbamoil)piridin-2-M)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo (XLIII) (294,0 mg, 0,560 mmol) en MeOH (5,6 ml) se le añadió HCl (1,39 ml, 5,57 mmol). La reacción se agitó a 60 °C durante 1 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por gel de sílice (24 g) usando NH3 1,7 N del 0 al 10 % en MeOH para producir 2-(4-aminopipendin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida (53) en forma de un sólido de color blanquecino (195 mg, 0,456 mmol, rendimiento del 81,9 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1,20 - 1,29 (m, 2 H), 1,76 - 1,83 (m, 2 H), 2,82 - 2,90 (m, 1 H), 2,93 - 3,02 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4,32 (a d, J=13,17 Hz, 2 H), 7,10 (dd, J=5,21, 1,10 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,81 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,78 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,23 (d, J=4,94 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,03 (s a, 1 H); IENEM encontrado para C24H25N7O m/z 428,2 (M+1).
Etapa 5
A una solución de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-N-(6-( 1 -metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida (53) (90,0 mg, 0,210 mmol) en Dc M (2,1 ml) se le añadieron formaldehído (170,9 mg, 2,11 mmol), HOAc (2,5 mg, 0,042 mmol) y NaBH(OAc)3 (178,5 mg, 0,840 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por gel de sílice (12 g) usando NH3 1,7 N del 0 al 30 % en MeOH/CHCh para producir 2-[4-(dimetilamino)-1-piperidil]-N-[6-(1-metilpirazol-4-il)-3-isoquinolil]piridin-4-carboxamida (55) en forma de un sólido de color blanquecino (30,0 mg, 0 , 0 6 6 mmol, rendimiento del 31,3 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,37 (qd, J=11,94, 3,70 Hz, 2 H), 1,83 (a d, J=11,25 Hz, 2 H), 2,19 (s, 6 H), 2,30 - 2,40 (m, 1 H), 2,84 - 2,93 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4,44 (a d, J=13,17 Hz, 2 H), 7,11 (dd, J=5,21, 1,10 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,81 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,24 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,03 (s, 1 H); IENEM encontrado para C26H29N7O m/z 456,2 (M+1).
Ejemplo 3.
La preparación de N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(piperidin-4-iloxi)isonicotinamida (16) y N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-((1 -metilpiperidin-4-il)oxi)isonicotinamida (17) se representa a continuación en el Esquema 16.
Figure imgf000057_0001
Esquema 16
Etapa 1
A una solución de 6-bromoisoquinolin-3-amina (XX) (3,0 g, 13,45 mmol) y ácido 2-((1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)oxi)isonicotínico (XII) (10,62 g, 32,94 mmol) en DCE se le añadieron DMAP (1,64 g, 13,45 mmol), DIp Ea (7,03 ml, 40,35 mmol), HATU (12,32 g, 32,4 mmol) a Dc E (67,2 ml), se agitó a 75 °C durante 16 horas. El disolvente se retiró al vacío y se purificó por gel de sílice (40 g) usando EtOAc del 0 al 50 %/hexanos para producir 4-((4-((6-bromoisoquinolin-3-il)carbamoil)piridin-2-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (XLIV) en forma de un sólido de color blanquecino (4,37 g, 8,29 mmol, rendimiento del 61,6 %). IENEM encontrado para C25H27BrN4O4 m/z 426,1 (M Boc).
Etapa 2
A una solución de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (XLII) (2,59 g, 12,43 mmol) en 1,4-dioxano (82,8 ml) se le añadieron 4-((4-((6-bromoisoquinolin-3-il)carbamoil)piridin-2-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (XLIV) (4,37 g, 8,29 mmol), K3 PO4 (4,4 g, 20,7 mmol) y Pd(dppf)CÍ2 (338,3 mg, 0,410 mmol). La mezcla se desgasificó con Ar y se calentó a 90 °C durante 16 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por gel de sílice (120 g) usando EtOAc del 0 al 100 %/hexanos para producir 4-((4-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)carbamoil)piridin-2-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (XLV) en forma de un sólido de color blanco (3,56 g, 6,73 mmol, rendimiento del 8 1 , 3 %). IENEM encontrado para C29H32N6O4 m/z 529,3 (M+H).
Etapa 3
A una solución de 4-((4-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)carbamoil)piridin-2-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (XLV) (5,56 g, 6,73 mmol) en MeOH (67,4 ml) se le añadió HCl en dioxano (16,8 ml, 67,35 mmol). La reacción se agitó a 60 °C durante 4 h. El disolvente se neutralizó por NH37 N en MeOH y después, se retiró al vacío y el residuo se purificó por gel de sílice (120 g) usando NH31,0 N del 0 al 10 % en MeOH/CHCfe para producir N-(6 -(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(piperidin-4-iloxi)isonicotinamida (16) en forma de un sólido de color blanco (2,51 g, 5,56 mmol, rendimiento del 82,6 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,48 - 1,58 (m, 2 H), 1,92 - 2,00 (m, 2 H), 2,56 - 2,65 (m, 2 H), 2,98 (dt, J=12,49, 3,91 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 5,06 - 5,15 (m, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,50 (dd, J=5,21, 1,37 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J=8,51, 1,37 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,31 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,06 (s a, 1 H); IENEM encontrado para C24H24N6O2 m/z 429,2 (M+1).
Etapa 4
A una solución de N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(piperidin-4-iloxi)isonicotinamida (16) (1,1 g, 2,57 mmol) en MeOH (25,7 ml) se le añadieron formaldehído (275,2 mg, 3,35 mmol), HOAc (464 mg, 7,72 mmol) y NaBH(OAc)3 (818 mg, 3,86 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por gel de sílice (40 g) usando NH3 1,0 N del 0 al 30 % en MeOH/CHCfe para producir N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)isonicotinamida (17) en forma de un sólido de color blanquecino (1 , 0 2 g, 2 , 2 0 mmol, rendimiento del 85,4 %). 1H Rm N (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1 , 66 - 1,76 (m, 2 H), 1,99 (a dd, J=9,47, 3,70 Hz, 2 H), 2,17 (s a, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,61 - 2,70 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 5,01 - 5,09 (m, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,51 (dd, J=5,21, 1,37 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J=8,64, 1,51 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,78 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,31 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,06 (s, 1 H); IENEM encontrado para C2sH26N6O2 m/z 443,2 (M+1).
Ejemplo 4.
La preparación de N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(1-metilpiperidin-4-il)isonicotinamida (84) y 1'-metil-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) isoquinolin-3-il)-1',2',3',6'-tetrahidro-[2,4'-bipiridina]-4-carboxamida (85) se representa a continuación en el Esquema 17.
Figure imgf000058_0001
E tap a 1
En un tubo cerrado herméticamente que contenía 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina (XLVII) (0,29 g, 1,32 mmol), K3PO4 (2,2 ml, 2,2 mmol) aducto de Pd(dppf)Cl2-CH2Ch (180 mg, 0,220 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se le añadió 2-yodo-N-[6-(1-metilpirazol-4-il)-3-isoquinolil]piridin-4-carboxamida (XLVI) (0,4 g, 0,880 mmol). Esta mezcla se desgasificó con Ar, se cerró herméticamente y se calentó a 70 °C durante 16 h. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por gel de sílice, (NH31,5 N del 0^-10 % en MeOH/CHCh) para producir 2-(1-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-N-[6-( 1 -metilpirazol-4-il)-3-isoquinolil]piridin-4-carboxamida (85) (247 mg,0,582 mmol, rendimiento del 66,2 %) en forma de un sólido de color blanquecino. IENEM encontrado para C25H2/BrN4O4 m/z 426,1 (M+H). 1H NMR (499 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2.31 (3 H, s), 2,57 - 2,63 (2 H, m), 2.63 - 2.70 (2 H, m), 3.11 (2 H, br d, J=3,02 Hz), 3,91 (3 H, s), 6.89 (1 H, t, J=3,43 Hz), 7,78 (1 H, dd, J=4,94, 1,37 Hz), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,08 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8.16 (2 H, d, J=6,04 Hz), 8,38 (1 H, s), 8.61 (1 H, s), 8.71 (1 H, d, J=4,94 Hz), 9,14 (1 H, s), 11.23 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H24N6O m/z 425,0 (M+1).
Etapa 2
A una solución de 2-( 1 -metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-N-[6-(1-metilpirazol-4-il)-3-isoquinolil]piridin-4-carboxamida (85) (200 mg, 0,470 mmol) a EtOH (15 ml), disolvente desgasificado con N2, se le añadió paladio sobre carbono (100,3 mg, 0,050 mmol) y se agitó la reacción sobre H2 durante 16 h. La reacción se filtró a través de Celite, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por gel de sílice (24 g) (NH31,5 N del 0 ^10 % en CHCh) para producir 2-(1-metil-4-piperidil)-N-[6-(1-metilpirazol-4-il)-3-isoquinolil]piridin-4-carboxamida (84) (100 mg, 0,235 mmol, rendimiento del 49,8 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (500 m Hz , DMsO-cfe) 8 ppm 1,77 - 1,92 (4 H, m), 2,00 (2 H, td, J=11,60, 2,61 Hz), 2,21 (3 H, s), 2,72 (1 H, tt, J=11,49, 4,15 Hz), 2,85 - 2,93 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,76 (1 H, dd, J=5,21, 1,65 Hz), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,91 (1 H, s), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,12 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,15 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,39 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 8,66 - 8,71 (1 H, m), 9,13 (1 H, s), 11,17 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H26N6O m/z 427,0 (M+1).
Ejemplo 5
La preparación de N-(6-(1-metil-5-(morfolinometil)-1H-pirazol-4-il) isoquinolin-3-il)-2-morfolinoisonicotinamida (204) y N-(6-(1-metil-5-(piperidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-morfolinoisonicotinamida (429) se representa a continuación en el Esquema 18.
Figure imgf000059_0001
E tap as 1-2
A una mezcla de 6-bromoisoquinolin-3-amina (XX) (4,0 g, 17,93 mmol), aducto de Pd(dppf)Cl2-CH2Ch (1,03 g, 1,26 mmol), KOAc (4,39 g, 44,83 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (5,01 g, 19,72 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se le burbujeó con N2 durante 2 min. La mezcla de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 90 °C durante 1,5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró y el residuo se tomó en dioxano (50 ml). A la suspensión se le añadió 4-bromo-2-metil-pirazol-3-carbaldehído (XLVIII) (3,39 g, 17,93 mmol) seguido de K3PO4 (9,52 g, 44,83 mmol), aducto de Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (1,03 g, 1,26 mmol) y agua (15 ml). La mezcla se purgó con N2 durante un min, se cerró herméticamente y se calentó de nuevo a 90 °C durante 19 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a aproximadamente 20 ml. El concentrado se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se diluyó con agua y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera; se secó, se filtró y se concentró. El residuo se trituró en éter y el sólido resultante se filtró para proporcionar 4-(3-amino-6-isoquinolil)-2-metil-pirazol-3-carbaldehído (XLIX) (4,1 g, 16,2 mmol, rendimiento del 90,6 %) en forma de un sólido de color pardo.
1H RMN (499 MHz, DMSO-de) 8 ppm 0,01 (6 H, s), 0,86 (9 H, s), 0,88 - 1,00 (2 H, m), 1,23 - 1,35 (2 H, m), 1,35 - 1,46 (1 H, m), 1,69 - 1,79 (2 H, m), 1,85 - 1,95 (2 H, m), 2,21 (1 H, tt, J=12,21, 3,57 Hz), 3,38 (2 H, d, J=6,31 Hz), 3,57 (3 H, s)Ie Ne M encontrado para C14H12N4O m/z 252,95 (M+1).
Etapa 3
A una mezcla de 4-(3-amino-6-isoquinolil)-2-metil-pirazol-3-carbaldehído (XLIX) (1,07 g, 4,25 mmol), piperidina (0,84 ml, 8,51 mmol) y HOAc catalítico en Dc E (10 ml) se le agitó durante 30 min. Se añadió Na(OAc)3BH (1,8 g, 8,51 mmol) y la agitación se continuó durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con una cantidad mínima de una solución ac. saturada de cloruro de amonio y se concentró al vacío. El residuo se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía (NH3 7 N al 0 ^20 %-MeOH/CHCl3) para obtener 6-[1-metil-5-(1-piperidylmetil)pirazol-4-il]isoquinolin-3-amina (L) (800 mg, 2,49 mmol, rendimiento del 58,5 %) en forma de un sólido de color blanco. IENEM encontrado para C19H23N5 m/z 322,2 (M+1).
Etapa 4
A una suspensión de 6-[1-metil-5-(1-piperidylmetil)pirazol-4-il] isoquinolin-3-amina (L) (0,14 g, 0,440 mmol), ácido 2-fluoropiridin-4-carboxílico (LI) (0,07 g, 0,520 mmol), DMAP (0,03 g, 0,220 mmol) y HATU (0,2 g, 0,520 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió DIPEA (0,23 ml, 1,31 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1,5 h. Se añadieron otros 1,2 equiv. de HATU a la mezcla y se agitó a 80 °C durante 16 h adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el sólido resultante se filtró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (NH37 N al 0 ^10 % -MeOH/CHCh) para producir 2-fluoro-N-[6-[1-metil-5-(1-piperidylmetil)pirazol-4-il]-3-isoquinolil]piridin-4-carboxamida (LII) (85,0 mg, 0,191 mmol, rendimiento del 43,9 %) en forma de un sólido de color pardo. IENEM encontrado para C25H25FN6O m/z 444,9 (M+H).
Etapa 5
A una solución de 2-fluoro-N-[6-[1-metil-5-(1-piperidylmetil)pirazol-4-il]-3-isoquinolil]piridin-4-carboxamida (LII) (80 mg, 0,180 mmol) en DMSO (1 ml) se le añadió morfolina (0,05 ml, 0,540 mmol). La mezcla se cerró herméticamente en un tubo y se irradió con MO a 120 °C durante 30 min. La reacción se calentó a 90 °C durante 16 h adicionales y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y el sólido resultante se filtró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0^-5 %/CHCl3) como eluyente, seguido de purificación mediante HPLC (MeCN al 0 ^65 %/agua). Se separaron dos productos limpios. Las fracciones para cada producto se combinaron y se concentraron. El residuo para cada producto se disolvió de nuevo en una cantidad mínima de CHChMeOH y se filtró a través de la resina de carbonato (carga: 0,23 mmol/500 mg). El filtrado se concentró y el residuo se trituraron en éter. El sólido resultante se filtró para proporcionar N-[6-[1-metil-5-(1-piperidylmetil)pirazol-4-il]-3-isoquinolil]-2-morfolino-piridin-4-carboxamida (429) (23 mg, 0,045 mmol, rendimiento del 25,0 %) en forma de un sólido de color blanco; 1H RMN (499 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1,32 - 1,44 (2 H, m), 1,45 - 1,55 (4 H, m), 2,38 (4 H, s a), 3,53 - 3,62 (4 H, m), 3,67 (2 H, s), 3,71 - 3,77 (4 H, m), 3,92 (3 H, s), 7,21 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,76 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,82 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,61 (1 H, s), 9,17 (1 H, s), 11,01 (1 H, s); ESIMS encontrado para C29H33N7O2 m/z 512,0 (M+1) y N-[6-[1-metil-5-(morfolinometil)pirazol-4-il]-3-isoquinolil]-2-morfolino-piridin-4-carboxamida (204) (10 mg, 0,020 mmol, rendimiento del 10,8 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (499 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2,42 (4 H, a d, J=3,84 Hz), 3,53 - 3,61 (8 H, m), 3,70 - 3,78 (6 H, m), 3,94 (3 H, s), 7,21 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,76 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,83 (1 H, s), 8,11 (2 H, d, J=11,25 Hz), 8,29 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,62 (1 H, s), 9,18 (1 H, s), 11,02 (1 H, s); IENEM encontrado para C28H31N7O3 m/z 514,0 (M+1).
Ejemplo 6.
La preparación de N-(6-(5-(dimetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazm-1-il)isonicotinamida (428) y N-(6-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il) isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida (430) se representa a continuación en el Esquema 19.
Figure imgf000061_0001
430
Esquema 19
Etapa 1
A una solución de N-(6-bromo-3-isoquinolil)-2-(4-metilpiperazin-1-il) piridin-4-carboxamida (LIII) (328 mg, 0,770 mmol) en MeOH (4 ml) se le añadieron hexacorbonilo de molibdeno (557 mg, 2,02 mmol), aducto de Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (125,7 mg, 0,150 mmol) sonicado durante un rato y se agitaron a 75 °C durante una noche. La reacción se diluyó con agua, se extrajo en EtOAc y se purificó sobre una columna de gel de sílice ((NH3 al 20 % en MeOH-CHCla/CHCh) al 0^-100 %) para producir 3-[[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-carbonil]amino]isoquinolin-6-carboxilato de metilo (LIV) (232 mg,0,572 mmol, rendimiento del 74,4 %). IENe M encontrado para C22H23N5O3 m/z 406,2 (M+H).
Etapa 2
A una solución de 3-[[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-carbonil] amino]isoquinolin-6-carboxilato de metilo (LIV) (232 mg, 0,570 mmol) en THF (4 ml) se le añadieron MeOH (4 ml) y LiOH (137 mg, 5,72 mmol) en agua (3 ml). La reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El disolvente se retiró y el residuo se suspendió en agua. Se añadió HCl acuoso hasta pH=6 y el sólido se recogió por filtración para producir ácido 3-[[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-carbonil]amino]isoquinolin-6-carboxílico (LV) (162 mg,0. 414 mmol, rendimiento del 72,3 %) en forma de un sólido de color amarillo. IEn Em encontrado para C21H21N5O3 m/z 392,0 (M+H).
Etapa 3
Una solución de ácido 3-[[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-carbonil]amino] isoquinolin-6-carboxílico (LV) (45 mg, 0,110 mmol), 3-amino-1,1-dimetil-tiourea (LVI) (20,6 mg, 0,170 mmol) en POCh (2,25 ml, 24,14 mmol) se calentó a 80 °C durante 60 h. La reacción se concentró y se interrumpió con hielo y se ajustó el pH se ajustó a >12 usando NaOH 1 N. El sólido se recogió por filtración para obtener N-[6-[5-(dimetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-isoquinolil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-carboxamida (428) (14,6 mg, 0,031 mmol, rendimiento del 26,8 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (499 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2,32 (3 H, s a), 2,52 - 2,67 (4 H, m), 3,19 (6 H, s), 3,64 (4 H, s a), 7,14 - 7,21 (1 H, m), 7,48 (1 H, s), 8,07 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,17 (1H, s), 8,24 - 8,29 (2 H, m), 8,70 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 11,14 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H26 N8OS m/z 475,2 (M+1).
Etapa 4
Una solución de ácido 3-[[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-carbonil]amino] isoquinolin-6-carboxílico (LV) (60 mg, 0,150 mmol), aminotiourea (Lv II) (21,0 mg, 0,230 mmol) en POCh (3 ml, 32,19 mmol) se calentó a 80 °C durante 60 h.
La reacción se concentró y se interrumpió con hielo y se ajustó el pH se ajustó a >12 usando NaOH 1 N. El sólido se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna ((NH3 al 10 % MeOH en EtOAc/Hexanos)al 0^-100 %) para producir N-[6-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-isoquinolil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-carboxamida (430) (3,7 mg, 0,008 mmol, rendimiento del 5,4 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,27 (3 H, s a), 3,62 (4 H, s a), 7,12 - 7,20 (1 H, m), 7,48 (1 H, s), 7,60 (2 H, s), 8,07 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,16 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,25 (1 H, s), 8,27 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,71 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 11,13 (1 H, s); IENEM encontrado para C22H22N8OS m/z 447,2 (M+1).
Ejemplo 7.
La preparación de 1-óxido de 1-metil-4-(4-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)carbamoil)piridin-2-il)piperazina (87) se representa a continuación en el Esquema 20.
Figure imgf000062_0001
Etapa 1
A una suspensión de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-[6-(1-metilpirazol-4-il)-3-isoquinolil]piridin-4-carboxamida (10) (109 mg, 0,250 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico ( 66 mg, 0,380 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (NH37 N al 0^-10 %-MeOH/CHCl3). Las fracciones que contenían el producto se concentraron y el residuo se trituró en éter. El sólido resultante se filtró y se secó para proporcionar 2-(4-metil-4-oxido-piperazin-4-ium-1-il)-N-[6-(1-metilpirazol-4-il)-3-isoquinolil]piridin-4-carboxamida (87) (65 mg, 0,147 mmol, rendimiento del 57,5 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (499 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2,99 (2 H, a d, J=10,70 Hz), 3,11 (3 H, s), 3,41 (2 H, td, J=11,53, 3,29 Hz), 3,61 - 3,72 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 4,25 (2 H, a d, J=13,17 Hz), 7,20 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,55 (1 H, s), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 9,13 (1 H, s), 11,10 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H25N7O2 mlz 444,2 (M+1).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en los Ejemplos 1-7 anteriores.
Figure imgf000062_0002
N-(6-(1H-Pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 1.
Sólido de color blanquecino (38,0 mg, 0,091 mmol, rendimiento del 39,2 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,24 (s, 3 H), 2,43 (a t, J=4,80 Hz, 4 H), 3,57 - 3,65 (m, 4 H), 7,16 (dd, J=5,21, 0,82 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,88 (dd, J=8,64, 1,51 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,14 - 8,31 (m, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,26 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 8,38 - 8,51 (m, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 11,04 (s, 1 H), 13,12 (s a, 1 H); IENEM encontrado para C23H23N7O m/z 414,2 (M+1).
Figure imgf000062_0003
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinofin-3-il)-3-(piperazin-1-il)benzamida 2.
Sólido de color blanquecino (58,3 mg, 0,141 mmol, rendimiento del 49,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,94 (a d, J=3,29 Hz, 4 H), 3,22 (a d, J=3,84 Hz, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 7,15 (dd, J=8,23, 1,92 Hz, 1 H), 7,35 (t, J=7,96 Hz, 1 H), 7,48 (d, J=7,41 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,79 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,78 Hz, 1 H), 8,10 - 8,14 (m, 2 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,80 (s, 1 H); IENEM encontrado para C24H24N6O m/z 413,2 (M+1).
Figure imgf000063_0001
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida 3.
Sólido de color blanco (860 mg, 1,92 mmol, rendimiento del 69,3 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,24 (s, 3 H), 2,48 (a d, J=4,94 Hz, 4 H), 3,22 - 3,28 (m, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 7,15 (dd, J=8,23, 2,20 Hz, 1 H), 7,35 (t, J=7,82 Hz, 1 H), 7,46 (d, J=7,68 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,79 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=8,51Hz, 1 H), 8,09 - 8,14 (m, 2 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,80 (s, 1 H); IENEM encontrado para C25H26N6O m/z 427. (M+1).
Figure imgf000063_0002
N-(6 -( 1 -Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinofin-3-il)-3-(pirrolidin-1-ilmetil)benzamida 4.
Sólido de color amarillo claro (75,5 mg, 0,183 mmol, rendimiento del 41,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,70 - 1,76 (m, 4 H), 2,49 (s a, 4 H), 3,68 (s, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 7,43 - 7,50 (m, 1 H), 7,52 - 7,57 (m, 1 H), 7,80 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=7,68 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,06 (d, J=8,51Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,80 (s, 1 H); IENEM encontrado para C25H25N5O m/z 412,2 (M+1).
Figure imgf000063_0003
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinofin-3-il)-3-(piperidin-4-iloxi)benzamida 5.
Sólido de color blanquecino (540,6 mg, 1,20 mmol, rendimiento del 81,3 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,42 - 1,54 (m, 2 H), 1,92 - 1,99 (m, 2 H), 2,56 - 2,64 (m, 2 H), 2,97 (dt, J=12,62, 4,25 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,49 - 4,61 (m, 1 H), 7,16 (dd, J=8,10, 1,51 Hz, 1 H), 7,41 (t, J=8,23 Hz, 1 H), 7,59 - 7,68 (m, 2 H), 7,80 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,78 Hz, 1 H), 8,10 - 8,16 (m, 2 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,82 (s, 1 H); IENEM encontrado para C25H25N5O2 m/z 428,2 (M+1).
Figure imgf000063_0004
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-3-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)benzamida 6.
Sólido de color blanquecino (115,9 mg, 0,249 mmol, rendimiento del 71,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,61 - 1,74 (m, 2 H), 1,92 - 2,02 (m, 2 H), 2,15 - 2,26 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,58 - 2,68 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,48 -4,58 (m, 1 H), 7,16 (dd, J=7,96, 1,65 Hz, 1 H), 7,42 (t, J=8,23 Hz, 1 H), 7,60 - 7,68 (m, 2 H), 7,80 (dd, J=8,51, 1,37 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,08 - 8,16 (m, 2 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,83 (s, 1 H); IENEM encontrado para C26H27N5O2 m/z 442,2 (M+1).
Figure imgf000063_0005
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinofin-3-il)-4-(piperidin-4-iloxi)benzamida 7.
Sólido de color blanco (554 mg, 1,23 mmol, rendimiento del 91,5 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm1,42 - 1,51 (m, 2 H), 1,90 - 1,98 (m, 2 H), 2,55 - 2,63 (m, 2 H), 2,95 (dt, J=12,69, 3,95 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,51 - 4,58 (m, 1 H), 7,05 (d, J=8,78 Hz, 2 H), 7,78 (dd, J=8,51, 1,37 Hz, 1 H), 8,02 - 8,08 (m, 3 H), 8,11 (s, 1 H), 8,11 (s a, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 10,63 (s, 1 H); IENEM encontrado para C25H25N5O2 m/z 428,2 (M+1).
Figure imgf000064_0001
N-(6 -( 1 -Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinofin-3-il)-4-((1 -metilpiperidin-4-il)oxi)benzamida 8.
Sólido de color blanco (82,0 mg, 0,186 mmol, rendimiento del 89,4 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 1,61 -1,72 (m, 2 H), 1,91 - 2,02 (m, 2 H), 2,14 - 2,26 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,58 - 2,68 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,51 (tt, J=8,16, 3,91 Hz, 1 H), 7,06 (d, J=8,78 Hz, 2 H), 7,78 (dd, J=8,64, 1,51 Hz, 1 H), 8,01 - 8,07 (m, 3 H), 8,09 - 8,13 (m, 2 H), 8,37 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 10,64 (s, 1 H); IENEM encontrado para C26H27N5O2 m/z 442,2 (M+1).
Figure imgf000064_0002
N-(6-( 1 -Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinofin-3-il)-2-(piperazin-1-il)isonicotinamida 9.
Sólido de color blanquecino (57,3 mg, 0,139 mmol, rendimiento del 91,4 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 2,78 - 2,85 (m, 4 H), 3,50 - 3,56 (m, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 7,14 (dd, J=5,08, 1,24 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,81 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,25 (d, J=4,94 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,03 (s, 1 H); IENEM encontrado para C23H23N7O m/z 414,2 (M+1).
Figure imgf000064_0003
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 10.
Sólido de color castaño (71,6 mg, 0,168 mmol, rendimiento del 66,7 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,24 (s, 3 H), 2,43 (a t, J=4,80 Hz, 4 H), 3,56 - 3,65 (m, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 7,16 (dd, J=5,08, 0,96 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,81 (dd, J=8,37, 1,51 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,10 - 8,16 (m, 2 H), 8,26 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,05 (s, 1 H); IENEM encontrado para C24H25N7O m/z 428,2 (M+1).
Figure imgf000064_0004
2-(4-Isopropilpiperazin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 11.
Sólido de color blanco (58,7 mg, 0,129 mmol, rendimiento del 8 8 , 8 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 1,01 (d, J=6,59 Hz, 6 H), 2,53 - 2,59 (m, 4 H), 2,65 - 2,76 (m, 1 H), 3,56 - 3,62 (m, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 7,15 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,81 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,25 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,04 (s, 1 H); IENEM encontrado para C26H29N7O m/z 456,2 (M+1).
2 -(4 -C ic lo p ro p ilp ip e ra z in -1 - il) -N -(6 -( 1 -m e til-1 H -p ira zo l-4 -il) iso q u in o lin -3 - il) iso n ico tin a m id a 12.
Sólido de color blanquecino (124,0 mg, 0,273 mmol, rendimiento del 68,7 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 0,38 (a d, J=2,74 Hz, 2 H), 0,46 (a d, J=4,67 Hz, 2 H), 1,66 (dt, J=6,24, 3,05 Hz, 1 H), 2,61 - 2,67 (m, 4 H), 3,57 (s a, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 7,15 (d, J=4,94 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,81 (d, J=8,23 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,25 (d, J=4,94 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,04 (s, 1 H); IENEM encontrado para C26H27N7O m/z 454,2 (M+1).
Figure imgf000065_0001
2-(4-(2-Fluoroetil)piperazin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) isoquinolin-3-il)isonicotinamida 13.
Sólido de color blanco (13,2 mg, 0,029 mmol, rendimiento del 17,5 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 2,55 -2,61 (m, 4 H), 2,69 (dt, J=28,85, 4,95 Hz, 2 H), 3,59 - 3,64 (m, 4 H), 4,59 (dt, J=47,85, 4,95 Hz, 2 H), 7,16 (dd, J=5,08, 0,96 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,81 (dd, J=8,51, 1,37 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,26 (d, J=4,94 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 11,04 (s, 1 H); IENEM encontrado para C25H26FN7O m/z 460,2 (M+1).
Figure imgf000065_0002
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)nicotinamida 14.
Sólido de color beis (28,0 mg, 0,062 mmol, rendimiento del 66,3 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 2,22 (s, 3 H), 2,40 (t, J=5,08 Hz, 4 H), 3,60 - 3,67 (m, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 6,90 (d, J=9,06 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,04 (d, J=8,78 Hz, 1 H), 8,08 - 8,12 (m, 2 H), 8,19 (dd, J=9,06, 2,47 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,84 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 9,09 (s, 1 H), 10,63 (s, 1 H); IENEM encontrado para C24H25N7O m/z 428,2 (M+1).
Figure imgf000065_0003
N-(6 -( 1 -Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinofin-3-il)-5-(piperidin-4-iloxi) nicotinamida 15.
Sólido de color blanco (29,0 mg, 0,064 mmol, rendimiento del 75,5 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 1,45 -1,55 (m, 2 H), 1,95 - 2,01 (m, 2 H), 2,57 - 2,65 (m, 2 H), 2,98 (dt, J=12,83, 4,15 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,60 - 4,69 (m, 1 H), 7,82 (dd, J=8,51, 1,37 Hz, 1 H), 7,98 - 8,02 (m, 1 H), 8,07 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,45 (d, J=2,74 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,75 (d, J=1,65 Hz, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 11,11 (s a, 1 H); IENEM encontrado para C24H24N6O2 m/z 429,2 (M+1 ).
Figure imgf000065_0004
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(piperidin-4-iloxi) isonicotinamida 16.
Sólido de color blanquecino (113,3 mg, 0,264 mmol, rendimiento del 58,8 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,47 - 1,61 (2 H, m), 1,92 - 2,01 (2 H, m), 2,57 - 2,67 (2 H, m), 2,98 (2 H, dt, J=12,49, 3,91 Hz), 3,91 (3 H, s), 5,06 -5,15 (1 H, m), 7,34 (1 H, s), 7,50 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 8,06 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,31 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,06 (1 H, s a); IENEM encontrado para C24H24N6O2 m/z 429,2 (M+1).
Figure imgf000066_0001
N-(6 -( 1 -Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)isonicotinamida 17.
Sólido de color blanquecino (1,02 g, 2,20 mmol, rendimiento del 85,4 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 1,64 -1,77 (2 H, m), 1,99 (2 H, a dd, J=8,92, 3,98 Hz), 2,17 (2 H, s a), 2,19 (3 H, s), 2,60 - 2,70 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 5,04 (1 H, tt, J=8,40, 3,95 Hz), 7,35 (1 H, s), 7,51 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,06 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,31 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,57 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,06 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H26N6O2 m/z 443,2 (M+1).
Figure imgf000066_0002
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinofin-3-il)-5-(piperidin-4-ilamino)nicotinamida 18.
Sólido de color blanquecino (274,3 mg, 0,610 mmol, rendimiento del 65,6 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,22 - 1,36 (m, 3 H), 1,86 (a d, J=9,88 Hz, 2 H), 2,52 - 2,60 (m, 2 H), 2,92 - 3,01 (m, 2 H), 3,73 - 3,84 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 6,70 (d, J=7,68 Hz, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 6,99 - 7,04 (m, 1 H), 7,81 (dd, J=8,51, 1,37 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,78 (s a, 1 H); IENEM encontrado para C24H25N7O m/z 428,2 (M+1).
Figure imgf000066_0003
N-(6 -( 1 -Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-5-((1-metilpiperidin-4-il)amino)nicotinamida 19.
Sólido de color blanquecino (42,3 mg, 0,091 mmol, rendimiento del 51,9 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 1,41 - 1,53 (m, 2 H), 1,84 - 1,93 (m, 2 H), 2,00 (a t, J=10,84 Hz, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,73 (a d, J=11,80 Hz, 2 H), 3,65 - 3,76 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 6,69 (d, J=7,41 Hz, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 7,01 (dd, J=5,35, 1,51 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,79 (s, 1 H); IENEM encontrado para C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).
Figure imgf000066_0004
N-(6-(1-Isopropil-1H-pirazol-4-il)isoquinolm-3-il)-3-(piperidin-4-iloxi)benzamida 20.
Sólido de color blanco (77,3 mg, 0,170 mmol, rendimiento del 77,3 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 1,44 -1,54 (m, 2 H), 1,49 (d, J=6,59 Hz, 6 H), 1,92 - 2,01 (m, 2 H), 2,61 (ddd, J=12,49, 10,02, 2,74 Hz, 2 H), 2,98 (dt, J=12,69, 4,22 Hz, 2 H), 4,50 - 4,60 (m, 2 H), 7,13 - 7,19 (m, 1 H), 7,41 (t, J=8,10 Hz, 1 H), 7,61 - 7,65 (m, 2 H), 7,83 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,80 (s, 1 H); IENEM encontrado para C27H29N5O2 m/z 456,2 (M+1).
N -(6 -( 1 -Is o p ro p il-1 H -p ira z o l-4 - il) is o q u in o lin -3 - il) -3 -((1 -m e tilp ip e r id in -4 - il)o x i)b e n z a m id a 21.
Sólido de color blanquecino (54,6 mg, 0,116 mmol, rendimiento del 92,8 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 1,49 (d, J=6,59 Hz, 6 H), 1,63 - 1,74 (m, 2 H), 1,93 - 2,02 (m, 2 H), 2,16 - 2,26 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,58 - 2,68 (m, 2 H), 4,50 - 4,59 (m, 2 H), 7,13 - 7,21 (m, 1 H), 7,42 (t, J=8,23 Hz, 1 H), 7,61 - 7,67 (m, 2 H), 7,83 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,81 (s, 1 H); IENEM encontrado para C28H31N5O2 m/z 470,3 (m 1).
Figure imgf000067_0001
N-(6-(1-Isopropil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-4-(piperidin-4-iloxi)benzamida 22.
Sólido de color blanco (52,0 mg, 0,108 mmol, rendimiento del 75,3 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 1,42 -1,54 (m, 2 H), 1,48 (d, J=6,59 Hz, 6 H), 1,91 - 1,99 (m, 2 H), 2,55 - 2,64 (m, 2 H), 2,95 (dt, J=12,83, 4,15 Hz, 2 H), 4,50 - 4,59 (m, 2 H), 7,05 (d, J=8,78 Hz, 2 H), 7,82 (dd, J=8,51, 1,37 Hz, 1 H), 8,02 - 8,08 (m, 3 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 9,09 (s, 1 H), 10,62 (s, 1 H); IENEM encontrado para C27H29N5O2 m/z 456,2 (M+1).
Figure imgf000067_0002
N-(6 -( 1 -Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 23.
Sólido de color blanquecino (83,0 mg, 0,183 mmol, rendimiento del 78,0 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm0,99 - 1,04 (m, 2 H), 1,09 - 1,14 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,43 (a t, J=4,94 Hz, 4 H), 3,58 - 3,65 (m, 4 H), 3,79 (tt, J=7,38, 3,88 Hz, 1 H), 7,12 - 7,19 (m, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,84 (dd, J=8,64, 1,51 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,26 (d, J=4,94 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,04 (s, 1 H); IENEM encontrado para C26H27N7O m/z 454,2 (M+1).
Figure imgf000067_0003
4-Fluoro-N-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)benzamida 24.
Sólido de color beis (49,0 mg, 0,108 mmol, rendimiento del 53,4 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 1,94 - 2,13 (m, 6 H), 2,22 (s, 3 H), 2,88 (a d, J=11,25 Hz, 2 H), 4,11 - 4,21 (m, 1 H), 7,36 (t, J=8,92 Hz, 2 H), 7,83 (dd, J=8,51, 1,37 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,12 - 8,20 (m, 4 H), 8,51 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,89 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C25H24FN5O mlz 430,2 (M+1).
Figure imgf000067_0004
4-(Difluorometoxi)-N-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il) isoquinolin-3-il)benzamida 25.
Sólido de color beis (67,0 mg, 0,133 mmol, rendimiento del 52,4 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,95 - 2,11 (m, 6 H), 2,22 (s, 3 H), 2,88 (a d, J=10,98 Hz, 2 H), 4,11 - 4,20 (m, 1 H), 7,40 (t, J=73,95 Hz, 1 H), 7,31 (d, J=8,78 Hz, 2 H), 7,83 (dd, J=8,51, 1,37 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,15 - 8,18 (m, 3 H), 8,51 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,88 (s, 1 H); IENEM encontrado para C26H25F2N5O2 m/z 478,2 (M+1).
Figure imgf000068_0001
5-Fluoro-N-(-(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)nicotinamida 26.
Sólido de color blanco (38,0 mg, 0,088 mmol, rendimiento del 75,9 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,95 -2,11 (m, 6 H), 2,22 (s, 3 H), 2,88 (a d, J=11,25 Hz, 2 H), 4,11 - 4,20 (m, 1 H), 7,86 (dd, J=8,78, 1,37 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,33 (dt, J=9,47, 2,26 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,80 (d, J=2,74 Hz, 1 H), 9,07 (s, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 11,24 (s, 1 H); IENEM encontrado para C24H23FN6O m/z 431,2 (M+1).
Figure imgf000068_0002
N2-Metil-N5-(6 -( 1-(1 -metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)piridin-2,5-dicarboxamida 27.
Sólido de color beis (23,0 mg, 0,049 mmol, rendimiento del 31,4 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,96 - 2,12 (m, 6 H), 2,22 (s, 3 H), 2,89 (s a, 2 H), 2,85 (d, J=4,67 Hz, 3 H), 4,12 - 4,20 (m, 1 H), 7,86 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,13 - 8,17 (m, 2 H), 8,19 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,55 (dd, J=7,96, 2,20 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,94 (c, J=4,85 Hz, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 9,21 (d, J=1,92 Hz, 1 H), 11,30 (s, 1 H); IENEM encontrado para C26H27N7O2 m/z 470,2 (M+1).
Figure imgf000068_0003
4-Fluoro-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)benzamida 28.
Sólido de color beis (43,0 mg, 0,122 mmol, rendimiento del 46,7 %). 1H RMN (499 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 3,86 (s, 3 H), 7,28 (t, J=8,78 Hz, 2 H), 7,45 (s a, 1 H), 7,68 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 7,94 (s a, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,06 - 8,15 (m, 3 H), 8 , 6 6 (s, 1 H), 9,13 (s a, 1 H); IENEM encontrado para C20H15FN4O m/z 347,1 (M+1).
Figure imgf000068_0004
4-(Difluorometoxi)-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)benzamida 29.
Sólido de color blanco (16,0 mg, 0,040 mmol, rendimiento del 15,6 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,85 (3 H, s), 7,41 (1 H, t, J=73,70 Hz), 7,31 (1 H, s), 7,32 (1 H, s), 7,33 (1 H, s a), 7,73 (1 H, dd, J=8,37, 1,51 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,16 - 8,17 (1 H, m), 8,17 - 8,21 (1 H, m), 8,69 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 10,96 (1 H, s); IENEM encontrado para C21H16F2N4O2 m/z 395,1 (M+1).
Figure imgf000068_0005
N -(6 -( 1 -M e til-1 H -im id a z o l-5 - il) is o q u in o lin -3 - il) -2 -(4 -m e tilp ip e ra z in -1 - il) is o n ic o tin a m id a 37.
Sólido de color blanco (102,0 mg, 0,239 mmol, rendimiento del 82,9 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,23 (3 H, s), 2,38 - 2,46 (4 H, m), 3,55 - 3,64 (4 H, m), 3,85 (3 H, s), 7,16 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,33 (1 H, d, J=1,10 Hz), 7,48 (1 H, s), 7,74 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,10 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,15 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,24 -8,28 (1 H, m), 8,70 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,11 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H25N7O m/z 428,2 (M+1).
Figure imgf000069_0001
N-(6-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)-4-isopropoxibenzamida 40.
Sólido de color verde claro (33,0 mg, 0,082 mmol, rendimiento del 31,7 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,31 (d, J=6,04 Hz, 6 H), 2,47 (s a, 3 H), 3,71 (s a, 3 H), 4,75 (dquin, J=12,06, 5,97, 5,97, 5,97, 5,97 Hz, 1 H), 7,03 (d, J=9,06 Hz, 2 H), 7,32 (s a, 1 H), 7,65 (a d, J=8,23 Hz, 1 H), 8,02 (s a, 1 H), 8,05 - 8,09 (m, 2 H), 8,15 (a d, J=8,51 Hz, 1 H), 8 , 6 8 (s a, 1 H), 9,22 (s a, 1 H), 10,71 (s a, 1 H); IENEM encontrado para C24H24N4O2 mlz 401,2 (M+1).
Figure imgf000069_0002
N-(6-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)-4-(piperidin-4-iloxi)benzamida 45.
Sólido de color blanco (30,0 mg, 0,065 mmol, rendimiento del 41,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,42 -1,53 (m, 2 H), 1,91 - 1,98 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,55 - 2,63 (m, 2 H), 2,95 (dt, J=12,62, 4,12 Hz, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 4,49 - 4,58 (m, 1 H), 7,06 (d, J=8,78 Hz, 2 H), 7,13 (s, 1 H), 7,64 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 8,06 (d, J=8,78 Hz, 2 H), 8,12 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8 , 6 6 (s, 1 H), 9,19 (s, 1 H), 10,69 (s, 1 H); IENEM encontrado para C26H27N5O2 m/z 442,1 (M+1).
Figure imgf000069_0003
4-(Benciloxi)-N-(6-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)benzamida 47.
Sólido de color beis (114,0 mg, 0,254 mmol, rendimiento del 64,8 %). 11H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,41 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 5,22 (s, 2 H), 7,12 - 7,19 (m, 3 H), 7,31 - 7,38 (m, 1 H), 7,42 (t, J=7,41 Hz, 2 H), 7,48 (d, J=7,14 Hz, 2 H), 7,64 (dd, J=8,64, 1,51 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,10 (d, J=8,78 Hz, 2 H), 8,13 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 9,20 (s, 1 H), 10,73 (s, 1 H); IENEM encontrado para C28H24N4O2 m/z 449,2 (M+1).
Figure imgf000069_0004
N-(6-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il)isoqumolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 49.
Sólido de color beis (12,0 mg, 0,027 mmol, rendimiento del 11,4 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,24 (3 H, s), 2,40 (3 H, s), 2,41 - 2,44 (4 H, m), 3,53 - 3,64 (4 H, m), 3,68 (3 H, s), 7,14 (1 H, s), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,67 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,00 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,67 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,09 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H27N7O m/z 442,0 (M+1).
Figure imgf000070_0001
4-Isopropoxi-N-(6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)isoquinolin-3-il)benzamida 52.
Sólido de color beis (20,0 mg, 0,044 mmol, rendimiento del 27,0 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,31 (d, J=6,04 Hz, 6 H), 2,79 (s a, 1 H), 3,08 (a t, J=5,21 Hz, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 4,13 (t, J=5,21 Hz, 2 H), 4,75 (spt, J=6,04 Hz, 1 H), 7,03 (d, J=8,78 Hz, 2 H), 7,31 (s, 1 H), 7,69 (dd, J=8,64, 1,51 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 8,07 (d, J=8,78 Hz, 2 H), 8,10 (d, J=8,78 Hz, 1 H), 8 , 6 6 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 10,67 (s, 1 H); IENEM encontrado para C25H25N5O2 m/z 428,2 (M+1).
Figure imgf000070_0002
2-(4-Aminopiperidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 53.
Sólido de color blanquecino (195,0 mg, 0,456 mmol, rendimiento del 81,9 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,19 - 1,29 (2 H, m), 1,76 - 1,85 (2 H, m), 2,80 - 2,90 (1 H, m), 2,93 - 3,04 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 4,32 (2 H, a d, J=13,17 Hz), 7,10 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,45 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,23 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,03 (1 H, s a); IENEM encontrado para C24H25N7O m/z 428,2 (M+1).
Figure imgf000070_0003
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-(metilamino)piperidin-1-il)isonicotinamida 54.
Sólido de color blanco (69,0 mg, 0,156 mmol, rendimiento del 41,0 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,17 -1,31 (m, 2 H), 1,88 (a d, J=10,43 Hz, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,52 - 2,60 (m, 1 H), 3,01 (a t, J=11,11 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,29 (a d, J=13,17 Hz, 2 H), 7,10 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,81 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,23 (d, J=4,94 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,03 (s a, 1 H); IENEM encontrado para C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).
Figure imgf000070_0004
2-(4-(Dimetilamino)piperidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) isoquinolin-3-il)isonicotinamida 55.
Sólido de color blanquecino (30,0 mg, 0,066 mmol, rendimiento del 31,3 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,37 (2 H, qd, J=11,94, 3,70 Hz), 1,83 (2 H, a d, J=11,25 Hz), 2,19 (6 H, s), 2,30 - 2,40 (1 H, m), 2,83 - 2,94 (2 H, m), 3,91 ( 3 H, s), 4,44 (2 H, a d, J=13,17 Hz), 7,11 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,45 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,24 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,03 (1 H, s); IENEM encontrado para C26H29N7O m/z 456,2 (M+1).
Figure imgf000071_0001
2-((1-Isopropilpiperidin-4-il)oxi)-N-(6-( 1 -metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 56.
Sólido de color blanco (20,0 mg, 0,043 mmol, rendimiento del 12,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 0,99 (d, J=6,31 Hz, 6 H), 1,61 - 1,71 (m, 2 H), 1,96 - 2,05 (m, 2 H), 2,28 - 2,39 (m, 2 H), 2,68 - 2,79 (m, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 4,98 - 5,07 (m, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,50 (dd, J=5,35, 1,51 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J=8,64, 1,51 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (d, J=0,82 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,31 (d, J=5,76 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,06 (s, 1 H); IENEM encontrado para C27H30N6O2 m/z 471,2 (M+1).
Figure imgf000071_0002
2-(3-Aminoazetidin-1-il)-N-(6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 57.
Sólido de color blanquecino (200,4 mg, 0,502 mmol, rendimiento del 65,7 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,17 (s a, 2 H), 3,62 (dd, J=8,10, 5,90 Hz, 2 H), 3,80 - 3,89 (m, 1 H), 4,19 (t, J=7,68 Hz, 2 H), 7,01 (s, 1 H), 7,14 (dd, J=5,21, 1,37 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J=8,64, 1,51 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,19 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 10,97 (s, 1 H); IENEM encontrado para C22H21N7O m/z 400,2 (M+1).
Figure imgf000071_0003
2-(3-(Dimetilamino)azetidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) isoquinolin-3-il)isonicotinamida 59.
Sólido de color blanquecino (286,7 mg, 0,671 mmol, rendimiento del 77,6 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2.14 ( 6 H, s), 3,19 - 3,26 (1 H, m), 3,81 (2 H, dd, J=8,51, 5,21 Hz), 3,91 (3 H, s), 4,04 - 4,12 (2 H, m), 7,03 (1 H, s), 7.15 (1 H, dd, J=5,21, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,06 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,10 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,13 (1 H, s), 8,21 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,37 (1 H, s), 8,57 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,92 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H25N7O m/z 428,0 (M+1).
Figure imgf000071_0004
2-Fluoro-N-(6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)benzamida 60.
Sólido de color blanquecino (18,0 mg, 0,052 mmol, rendimiento del 13,0 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 4,15 (s, 3 H), 7,32 - 7,39 (m, 2 H), 7,55 - 7,65 (m, 1 H), 7,76 (td, J=7,55, 1,65 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,16 (d, J=8,78 Hz, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 10,88 (s, 1 H); IENEM encontrado para C19H14FN5O m/z 348,2 (M+1).
Figure imgf000071_0005
N -(6 -(1 -M e til-1 H -p ira z o l-4 -il) is o q u in o lin -3 - il) -2 -m o rfo lin o is o n ic o tin a m id a 61.
Sólido de color castaño (72,9 mg, 0,176 mmol, rendimiento del 60,9 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 3,54 -3,61 (m, 4 H), 3,71 - 3,77 (m, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 7,21 (dd, J=5,08, 1,23 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,81 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,78 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,29 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 11,05 (s, 1 H); IENEM encontrado para C23H22N6O2 m/z 415,2 (M+1).
Figure imgf000072_0001
2-((2-(Dimetilamino)etil)amino)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 62.
Sólido de color castaño (79,2 mg, 0,191 mmol, rendimiento del 66,0 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 2,19 (s, 6 H), 2,43 (t, J=6,72 Hz, 2 H), 3,35 - 3,43 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 6,61 (t, J=5,49 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J=5,21, 1,37 Hz, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 7,81 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,78 Hz, 1 H), 8,08 - 8,12 (m, 2 H), 8,14 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,80 (s, 1 H); IENEM encontrado para C23H25N7O m/z 416,2 (M+1).
Figure imgf000072_0002
2-(2-(Dimetilamino)etoxi)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 63.
Sólido de color castaño (84,1 mg, 0,202 mmol, rendimiento del 70,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 2,23 (s, 6 H), 2,65 (t, J=5,76 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,41 (t, J=5,90 Hz, 2 H), 7,39 (d, J=0,82 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J=5,21, 1,37 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,33 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,08 (s, 1 H); IENEM encontrado para C23H24N6O2 m/z 417,2 (M+1).
Figure imgf000072_0003
2-(4-Isobutilpiperazin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinofin-3-il)isonicotinamida 64.
Sólido de color blanquecino (61,3 mg, 0,131 mmol, rendimiento del 45,2 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0,90 (d, J=6,59 Hz, 6 H), 1,83 (dquin, J=13,48, 6,85, 6,85, 6,85, 6,85 Hz, 1 H), 2,09 (d, J=7,41 Hz, 2 H), 2,45 (a t, J=4,94 Hz, 4 H), 3,57 - 3,64 (m, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 7,12 - 7,18 (m, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,81 (dd, J=8,51, 1,37 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,25 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,04 (s, 1 H); IENEM encontrado para C27H31N7O m/z 470,2 (M+1).
Figure imgf000072_0004
2-(Azetidin-3-iloxi)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 65.
Sólido de color blanquecino (64,9 mg, 0,162 mmol, rendimiento del 23,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 3,51 - 3,58 (m, 2 H), 3,77 (a t, J=7,68 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 5,39 (quin, J=6,24 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,54 (dd, J=5,21, 1,37 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J=8,51, 1,37 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,30 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 11,09 (s a, 1 H); IENEM encontrado para C22H20N6O2 m/z 401,2 (M+1).
Figure imgf000073_0001
N-(6 -( 1 -Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-((1-metilazetidin-3-il)oxi)isonicotinamida 6 6.
Sólido de color blanquecino (144,0 mg, 0,347 mmol, rendimiento del 48,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,30 (3 H, s), 2,99 - 3,05 (2 H, m), 3,69 - 3,77 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 5,16 (1 H, quin, J=5,76 Hz), 7,40 (1 H, d, J=1,37 Hz), 7,55 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J=5,49 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,09 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H22N6O2 m/z 415,0 (M+1).
Figure imgf000073_0002
2-(4-Etilpiperazin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il) isonicotinamida 67.
Sólido de color castaño (98,3 mg, 0,223 mmol, rendimiento del 77,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,05 (3 H, t, J=7,27 Hz), 2,38 (2 H, c, J=7,14 Hz), 2,46 - 2,49 (4 H, m), 3,57 - 3,64 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,16 (1 H, dd, J=4,94, I , 10 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,04 (1 H, s) IENEM encontrado para C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).
Figure imgf000073_0003
4-((Dimetilamino)metil)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)benzamida 71.
Sólido de color blanquecino (15,2 mg, 0,039 mmol, rendimiento del 14,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,19 ( 6 H, s), 3,49 (2 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,44 (2 H, d, J=8,23 Hz), 7,79 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,05 (3 H, d, J=8,23 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,36 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,11 (1 H, s), 10,70 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H23N5O m/z 386,0 (M+1).
Figure imgf000073_0004
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-3-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida 72.
Sólido de color blanquecino (78,0 mg, 0,174 mmol, rendimiento del 75,6 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,72 - 1,84 (4 H, m), 2,00 (2 H, td, J=10,91, 3,16 Hz), 2,22 (3 H, s), 2,52 - 2,60 (1 H, m), 2,90 (2 H, a d, J=11,25 Hz), 3,91 (3 H, s), 7,40 - 7,51 (2 H, m), 7,79 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 7,89 (1 H, a d, J=7,41 Hz), 8,01 (1 H, s), 8,05 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,11 (1 H, s), 10,80 (1 H, s); IENEM encontrado para C26H27N5O m/z 426,05 (M+1).
Figure imgf000073_0005
N -(6 -(1 -M e til-1 H -p ira z o l-4 -il) is o q u in o lin -3 - il) -3 -((4 -m e tilp ip e ra z in -1 - il)m e til)b e n z a m id a 74.
Sólido de color blanquecino (65,0 mg, 0,196 mmol, rendimiento del 33,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,16 (3 H, s), 2,27 - 2,38 (4 H, m), 2,38 - 2,45 (4 H, m), 3,54 (2 H, s), 3,92 (3 H, s), 7,44 - 7,50 (1 H, m), 7,50 - 7,55 (1 H, m), 7,79 (1 H, dd, J=8,64, 1,51 Hz), 7,96 (1 H, a d, J=7,68 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,06 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,11 (1 H, s), 10,74 (1 H, s); IENEM encontrado para C26H28N6O m/z 441,0 (M+1).
Figure imgf000074_0001
N-(6 -( 1 -Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 76.
Sólido de color pardo (80 mg, 0,243 mmol, rendimiento del 41,9 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,91 (3 H, s), 7,84 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,09 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,16 - 8,21 (3 H, m), 8,39 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 8,92 (2 H, d, J=6,31 Hz), 9,16 (1 H, s), 11,38 (1 H, s); IENEM encontrado para C19H15N5O m/z 330,1 (M+1).
Figure imgf000074_0002
2-Hidroxi-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 78.
Sólido de color blanquecino (89,0 mg, 0,258 mmol, rendimiento del 21,0 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,91 (3 H, s), 6,62 (1 H, dd, J=6,72, 1,51 Hz), 6,92 (1 H, d, J=1,10 Hz), 7,50 (1 H, d, J=6,59 Hz), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, I , 37 Hz), 8,06 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,53 (1 H, s), 9,11 (1 H, s), 10,97 (1 H, s), I I , 81 (1 H, s a); IENEM encontrado para C19H15N5O2 m/z 345,9 (M+1).
Figure imgf000074_0003
2-Isopropoxi-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 80.
Sólido de color blanquecino (49,2 mg, 0,127 mmol, rendimiento del 38,0 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,33 ( 6 H, d, J=6,31 Hz), 3,91 (3 H, s), 5,30 (1 H, spt, J=6,17 Hz), 7,30 (1 H, s), 7,50 (1 H, dd, J=5,35, 1,51 Hz), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,06 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,32 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,05 (1 H, s); IENEM encontrado para C22H21N5O2 m/z 388,2 (M+1).
Figure imgf000074_0004
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(1-metilpiperidin-4-il)isonicotinamida 84.
Sólido de color blanquecino (100,0 mg, 0,235 mmol, rendimiento del 49,8 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,77 - 1,92 (4 H, m), 2,00 (2 H, td, J=11,60, 2,61 Hz), 2,21 (3 H, s), 2,72 (1 H, tt, J=11,49, 4,15 Hz), 2,85 - 2,93 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,76 (1 H, dd, J=5,21, 1,65 Hz), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,91 (1 H, s), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,12 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,15 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,39 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 8 , 6 6 - 8,71 (1 H, m), 9,13 (1 H, s), 11,17 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H26N6O m/z 427,0 (M+1).
1'-Metil-N-(6-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-1',2',3',6'-tetrahidro-[2,4'-bipiridina]-4-carboxamida 85.
Sólido de color blanquecino (89,0 mg, 0,210 mmol, rendimiento del 17,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,31 (3 H, s), 2,57 - 2,63 (2 H, m), 2,63 - 2,70 (2 H, m), 3,11 (2 H, a d, J=3,02 Hz), 3,91 (3 H, s), 6,89 (1 H, t, J=3,43 Hz), 7,78 (1 H, dd, J=4,94, 1,37 Hz), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,08 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,16 (2 H, d, J=6,04 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,61 (1 H, s), 8,71 (1 H, d, J=4,94 Hz), 9,14 (1 H, s), 11,23 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H24N6O m/z 425,0 (M+1).
Figure imgf000075_0001
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-(6-(4-metilpiperazin-1-il)nicotinoil)piperazin-1-il)isonicotinamida 8 6. Sólido de color blanquecino (30,0 mg, 0,049 mmol, rendimiento del 89,4 %). 1H RMN (499 MHz, Solvente) 8 ppm 2,21 (3 H, s), 2,36 - 2,41 (4 H, m), 3,42 (2 H, s a), 3,49 - 3,56 (4 H, m), 3,64 (2 H, s a), 3,75 (4 H, s a), 3,91 (3 H, s), 6,64 (1 H, dd, J=5,08, 0,96 Hz), 6,82 (1 H, s), 7,20 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,49 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,64, 1,51 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,18 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,29 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 9,13 (1 H, s), 11,06 (1 H, s); IENEM encontrado para C34H36N10O2 m/z 617,3 (M+1).
Figure imgf000075_0002
1-Óxido de 1 -metil-4-(4-((6-( 1 -metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)carbamoil) piridin-2-il)piperazina 87.
Sólido de color blanco (65,0 mg, 0,147 mmol, rendimiento del 57,5 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,99 (2 H, a d, J=10,70 Hz), 3,11 (3 H, s), 3,41 (2 H, td, J=11,53, 3,29 Hz), 3,61 - 3,72 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 4,25 (2 H, a d, J=13,17 Hz), 7,20 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,55 (1 H, s), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 9,13 (1 H, s), 11,10 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H25N7O2 m/z 444,2 (M+1).
Figure imgf000075_0003
2-Metil-N-(6-( 1 -metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 8 8.
Sólido de color pardo (33,2 mg, 0,075 mmol, rendimiento del 26,8 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,23 (3 H, s), 2,39 (3 H, s), 2,40 - 2,44 (4 H, m), 3,54 - 3,62 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,04 (1 H, s), 7,26 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,06 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,94 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).
Figure imgf000075_0004
3 -M e til-N -(6 -( 1 -m e til-1 H -p ira z o l-4 -il) is o q u in o lin -3 - il) -2 -(4 -m e tilp ip e ra z in -1 - il) is o n ic o tin a m id a 89.
Sólido de color pardo (18,8 mg, 0,043 mmol, rendimiento del 11,2 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,24 (3 H, s), 2,29 (3 H, s), 2,45 - 2,54 (4 H, m), 3,09 (4 H, s a), 3,91 (3 H, s), 7,08 (1 H, d, J=4,94 Hz), 7,80 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,04 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,16 (1 H, s), 8,21 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,07 (1 H, s), 11,00 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).
Figure imgf000076_0001
2-(4-Metil-1,4-diazepan-1-il)-N-(6-( 1 -metil-1H-pirazol-4-il) isoquinolin-3-il)isonicotinamida 90.
Sólido de color blanquecino (82,0 mg, 0,186 mmol, rendimiento del 32,3 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,93 (2 H, quin, J=5,76 Hz), 2,27 (3 H, s), 2,48 (2 H, s a), 2,59 - 2,67 (2 H, m), 3,69 (2 H, t, J=6,17 Hz), 3,78 - 3,85 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,05 (1 H, dd, J=5,08, 0,96 Hz), 7,21 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,02 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).
Figure imgf000076_0002
2-((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) isoquinolin-3-il)isonicotinamida 91.
Sólido de color castaño (32,0 mg, 0,072 mmol, rendimiento del 31,9 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,20 ( 6 H, d, J=6,04 Hz), 2,44 - 2,49 (2 H, m), 3,60 - 3,70 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 4,28 (2 H, a dd, J=12,76, 1,51 Hz), 7,18 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,44 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,10 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,13 (1 H, s), 8,27 (1 H, d, J=5,49 Hz), 8,37 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,94 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H26N6O2 m/z 443,0 (M+1).
Figure imgf000076_0003
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)isonicotinamida 92.
Sólido de color blanquecino (120,0 mg, 0,265 mmol, rendimiento del 47,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,66 (4 H, a t, J=4,94 Hz), 2,66 (4 H, s a), 3,73 (4 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,02 (1 H, s), 7,12 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,81 (1 H, dd, J=8,64, 1,51 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,19 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,96 (1 H, s a); IENEM encontrado para C26H27N7O m/z 454,2 (M+1).
Figure imgf000076_0004
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)isonicotinamida 93.
Sólido de color blanco (63,9 mg, 0,137 mmol, rendimiento del 77,5 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,76 (4 H, a t, J=5,21 Hz), 2,15 (3 H, s), 2,27 (4 H, s a), 3,74 (4 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,03 (1 H, s), 7,13 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J=5,76 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,96 (1 H, s); IENEM encontrado para C27H29N7O m/z 468,1 (M+1).
Figure imgf000077_0001
N-(6 -( 1 -Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(2,7-diazaespiro[3.5] onan-7-il)isonicotinamida 94.
Sólido de color blanquecino (190,0 mg, 0,419 mmol, rendimiento del 76,0 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,72 - 1,79 (4 H, m), 3,32 - 3,43 (4 H, m), 3,54 - 3,60 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,11 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,64, 1,51 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,23 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,02 (1 H, s a); IENEM encontrado para C26H27N7O m/z 454,1 (M+1).
Figure imgf000077_0002
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(2-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)isonicotinamida 95.
Sólido de color blanco (136,0 mg, 0,291 mmol, rendimiento del 79,5 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,66 -1,76 (4 H, m), 2,24 (3 H, s), 2,97 (4 H, s), 3,53 - 3,62 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,10 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,45 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,23 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,02 (1 H, s); IENEM encontrado para C27H29N7O m/z 468,0 (M+1).
Figure imgf000077_0003
2-(Metil(l-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) isoquinolin-3-il)isonicotinamida 97.
Sólido de color castaño (72,9 mg, 0,160 mmol, rendimiento del 55,4 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,50 -1,62 (2 H, m), 1,80 (2 H, qd, J=12,08, 3,84 Hz), 1,97 - 2,08 (2 H, m), 2,19 (3 H, s), 2,86 (2 H, a d, J=11,25 Hz), 2,93 (3 H, s), 3,91 (3 H, s), 4,49 (1 H, ddt, J=11,63, 7,79, 4,01,4,01 Hz), 7,07 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,18 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,22 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,99 (1 H, s); IENEM encontrado para C26H29N7O m/z 456,2 (M+1).
Figure imgf000077_0004
N-(6 -( 1 -Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-((1-metilpiperidin-4-il)tio)isonicotinamida 99.
Sólido de color blanquecino (50,0 mg, 0,109 mmol, rendimiento del 15,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,60 - 1,72 (2 H, m), 1,99 - 2,08 (2 H, m), 2,12 (2 H, a t, J=10,84 Hz), 2,17 (3 H, s), 2,65 - 2,73 (2 H, m), 3,78 - 3,88 (1 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,64 (1 H, dd, J=5,08, 1,51 Hz), 7,79 - 7,85 (2 H, m), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,57 (1 H, s), 8,59 - 8,64 (1 H, m), 9,12 (1 H, s), 11,14 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H26N6OS m/z 458,9 (M+1).
Figure imgf000077_0005
N -(6 -(1 -M e til-1 H -p ira z o l-4 -il) is o q u in o lin -3 - il) -2 -(4 -m e tilp ip e ra z in -1 - il)p ir im id in -4 -c a rb o x a m id a 100.
Sólido de color castaño (78,0 mg, 0,182 mmol, rendimiento del 63,0 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,25 (3 H, s), 2,44 (4 H, a t, J=4,94 Hz), 3,82 - 3,89 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,30 (1 H, d, J=4,67 Hz), 7,83 (1 H, dd, J=8,64, I , 51 Hz), 8,08 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,17 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 8,69 (1 H, d, J=4,67 Hz), 9,12 (1 H, s), 10,36 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H24N8O m/z 429,2 (M+1).
Figure imgf000078_0001
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridazina-4-carboxamida 101.
Sólido de color blanquecino (6,2 mg, 0,015 mmol, rendimiento del 3,4 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,16 (3 H, s a), 2,40 (4 H, s a), 3,43 (4 H, a d, J=3,57 Hz), 3,91 (3 H, s), 7,72 (1 H, s), 7,80 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,04 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,10 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,36 (1 H, s), 8,54 (1 H, s a), 9,08 (1 H, s), 11,04 (1 H, s), 12,68 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H24N8O m/z 429,0 (M+1).
Figure imgf000078_0002
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-carboxamida 102.
Sólido de color blanco (72,1 mg, 0,168 mmol, rendimiento del 39,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,25 (3 H, s), 2,44 (3 H, s a), 3,76 (4 H, s a), 3,91 (3 H, s), 7,48 (1 H, d, J=0,82 Hz), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,16 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J=1,10 Hz), 9,11 (1 H, s), 10,41 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H24N8O m/z 429,0 (M+1).
Figure imgf000078_0003
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(piridin-3-il)acetamida 105.
Sólido de color parduzco anaranjado (21,0 mg, 0,061 mmol, rendimiento del 13,7 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,83 (2 H, s), 3,89 (3 H, s), 7,37 (1 H, dd, J=7,82, 4,80 Hz), 7,76 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,79 (1 H, dt, J=7,82, 1,85 Hz), 8,01 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,03 (1 H, s), 8,07 (1 H, s), 8,34 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 8,47 (1 H, dd, J=4,67, 1,65 Hz), 8,57 (1 H, d, J=1,65 Hz), 9,05 (1 H, s), 10,86 (1 H, s); IENEM encontrado para C20H17N5O m/z 344,1 (M+1).
Figure imgf000078_0004
N-(6 -( 1 -Metil- 1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-3-(piridin-3-il)propanamida 106.
Sólido de color pardo (65,0 mg, 0,182 mmol, rendimiento del 40,8 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,76 - 2,83 (2 H, m), 2,93 - 3,00 (2 H, m), 3,90 (3 H, s), 7,31 (1 H, dd, J=7,82, 4,80 Hz), 7,69 (1 H, dt, J=7,82, 1,85 Hz), 7,75 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,99 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,06 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,36 (1 H, s), 8,40 (1 H, dd, J=4,80, 1,51 Hz), 8,43 (1 H, s), 8,51 (1 H, d, J=1,92 Hz), 9,01 (1 H, s), 10,56 (1 H, s); IENEM encontrado para C21H19N5O m/z 358,1 (M+1).
N-(6 -( 1 -Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(piridin-4-il)acetamida 107.
Sólido de color beis (30,0 mg, 0,087 mmol, rendimiento del 19,6 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,84 (2 H, s), 3,89 (3 H, s), 7,39 (2 H, d, J=6,04 Hz), 7,76 (1 H, dd, J=8,64, 1,51 Hz), 8,01 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,04 (1 H, s), 8,07 (1 H, s), 8,35 (1 H, s), 8,40 (1 H, s), 8,49 - 8,55 (2 H, m), 9,05 (1 H, s), 10,88 (1 H, s); IENEM encontrado para C20H17N5O m/z 344,1 (M+1).
Figure imgf000079_0001
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-3-(piridin-4-il) propanamida 108.
Sólido de color beis (45,0 mg, 0,126 mmol, rendimiento del 28,2 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,77 - 2,85 (2 H, m), 2,92 - 3,00 (2 H, m), 3,90 (3 H, s), 7,27 - 7,33 (2 H, m), 7,75 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 8,00 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,06 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,35 (1 H, s), 8,43 (1 H, s), 8,44 - 8,50 (2 H, m), 9,02 (1 H, s), 10,58 (1 H, s); IENEM encontrado para C21H19N5O m/z 358,2 (M+1).
Figure imgf000079_0002
N-(6 -( 1 -Metil- 1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)isoindolin-5-carboxamida 109.
Sólido de color blanquecino (120,0 mg, 0,325 mmol, rendimiento del 33,7 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,91 (3 H, s), 4,14 (4 H, s), 7,39 (1 H, d, J=7,68 Hz), 7,79 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,92 (1 H, dd, J=7,96, 1,37 Hz), 7,97 (1 H, s), 8,05 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 10,70 (1 H, s); IENEM encontrado para C22H19N5O m/z 369,95 (M+1).
Figure imgf000079_0003
2-Metil-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)isoindolin-5-carboxamida 110.
Sólido de color blanquecino. 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,52 (3 H, s), 3,88 (4 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,37 (1 H, d, J=7,68 Hz), 7,79 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,90 - 7,97 (2 H, m), 8,05 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,10 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 10,70 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H21N5O m/z 383,95 (M+1).
Figure imgf000079_0004
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxamida 111.
Sólido de color blanquecino (120,0 mg, 0,313 mmol, rendimiento del 32,5 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,73 - 2,78 (2 H, m), 2,97 (2 H, t, J=5,90 Hz), 3,90 - 3,93 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,20 (1 H, d, J=7,96 Hz), 7,75 - 7,85 (3 H, m), 8,05 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 10,63 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H21N5O m/z 384,0 (M+1).
Figure imgf000080_0001
2-Metil-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxamida 112.
Sólido de color blanquecino (115,9 mg, 0,277 mmol, rendimiento del 93,2 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,37 (3 H, s), 2,63 (2 H, a t, J=5,90 Hz), 2,89 (2 H, a t, J=5,76 Hz), 3,52 - 3,59 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,25 (1 H, d, J=7,96 Hz), 7,76 - 7,89 (3 H, m), 8,05 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 10,65 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H23N5O m/z 398,0 (M+1).
Figure imgf000080_0002
113
2-Metil-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-carboxamida 113.
Sólido de color blanquecino (115,9 mg, 0,277 mmol, rendimiento del 65,2 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,36 (3 H, s), 2,64 (2 H, t, J=5,90 Hz), 2,91 (2 H, a t, J=5,63 Hz), 3,55 (2 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,19 (1 H, d, J=7,96 Hz), 7,81 (2 H, ddd, J=17,36, 8,30, 1,51 Hz), 7,86 (1 H, s), 8,05 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 10,66 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H23N5O m/z 398,0 (M+1).
Figure imgf000080_0003
114
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-carboxamida 114.
Sólido de color blanquecino (170,0 mg, 0,443 mmol, rendimiento del 31,3 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,78 (2 H, a t, J=5,76 Hz), 2,98 (2 H, t, J=5,90 Hz), 3,86 - 3,97 (5 H, m), 7,15 (1 H, d, J=7,68 Hz), 7,76 - 7,82 (2 H, m), 7,83 (1 H, s), 8,05 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 10,64 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H21N5O m/z 384,0 (M+1).
Figure imgf000080_0004
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-1H-indolo-5-carboxamida 116.
Sólido de color blanco (18,0 mg, 0,049 mmol, rendimiento del 10,9 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,91 (3 H, s), 6,59 (1 H, ddd, J=2,95, 1,99, 0,82 Hz), 7,44 - 7,48 (1 H, m), 7,49 (1 H, d, J=8,51 Hz), 7,78 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,86 (1 H, dd, J=8,64, 1,78 Hz), 8,05 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,12 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,42 (1 H, d, J=1,65 Hz), 8,62 (1 H, s), 9,11 (1 H, s), 10,53 (1 H, s), 11,39 (1 H, s a); IENEM encontrado para C22H17N5O m/z 368,1 (M+1).
Figure imgf000080_0005
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)benzofuran-5-carboxamida 117.
Sólido de color amarillo claro (8,7 mg, 0,024 mmol, rendimiento del 7,2 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,91 (3 H, s), 7,11 (1 H, d, J=1,37 Hz), 7,73 (1 H, d, J=8,51 Hz), 7,80 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,06 (2 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,12 (1 H, d, J=2,20 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,45 (1 H, d, J=1,92 Hz), 8,62 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,83 (1 H, s); IENEM encontrado para C22H16N4O2 m/z 369,1 (M+1).
Figure imgf000081_0001
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)furo[2,3-c]piridin-5-carboxamida 118.
Sólido de color amarillo claro (10,8 mg, 0,029 mmol, rendimiento del 9,4 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,92 (3 H, s), 7,30 (1 H, d, J=1,92 Hz), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,13 (1 H, s), 8,18 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 8,43 (1 H, d, J=1,92 Hz), 8,64 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 9,15 (1 H, s), 10,59 (1 H, s); IENEM encontrado para C21H15N5O2 m/z 370,1 (M+1).
Figure imgf000081_0002
N-(6 -( 1 -Metil- 1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)benzo[b]tiofeno-5-carboxamida 119.
Sólido de color amarillo (20,0 mg, 0,052 mmol, rendimiento del 14,8 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,92 (3 H, s), 7,61 (1 H, d, J=5,49 Hz), 7,80 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,90 (1 H, d, J=5,49 Hz), 8,02 - 8,09 (2 H, m), 8,12 (1 H, s), 8,13 - 8,19 (2 H, m), 8,39 (1 H, s), 8,63 (1 H, s), 8 , 6 6 (1 H, d, J=1,10 Hz), 9,13 (1 H, s), 10,89 (1 H, s); IENEM encontrado para C22H16N4OS m/z 385,1 (M+1).
Figure imgf000081_0003
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)benzofuran-6-carboxamida 120.
Sólido de color amarillo claro (6,9 mg, 0,019 mmol, rendimiento del 6,0 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,92 (3 H, s), 7,08 (1 H, dd, J=2,20, 0,82 Hz), 7,80 (1 H, d, J=8,23 Hz), 7,80 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,01 (1 H, dd, J=8,10, 1,51 Hz), 8,06 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,19 (1 H, d, J=2,20 Hz), 8,39 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 8,62 (1 H, s), 9,13 (1 H, s), 10,88 (1 H, s); IENEM encontrado para C22H16N4O2 m/z 369,1 (M+1).
Figure imgf000081_0004
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)benzo[d]oxazol-6-carboxamida 122.
Sólido de color amarillo (33,4 mg, 0,090 mmol, rendimiento del 20,3 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,91 (3 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,94 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,13 - 8,17 (2 H, m), 8,38 (1 H, s), 8,54 (1 H, d, J=1,10 Hz), 8,63 (1 H, s), 8,93 (1 H, s), 9,13 (1 H, s), 11,00 (1 H, s); IENEM encontrado para C21H15N5O2 m/z 370,1 (M+1).
Figure imgf000082_0001
123
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)benzo[d]tiazol-6-carboxamida 123.
Sólido de color amarillo (35,0 mg, 0,091 mmol, rendimiento del 20,4 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,92 (3 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,16 (1 H, s), 8,18 - 8,25 (2 H, m), 8,38 (1 H, s), 8,64 (1 H, s), 8,91 - 8,96 (1 H, m), 9,13 (1 H, s), 9,58 (1 H, s), 10,98 (1 H, s); IENEM encontrado para C21H15N5OS m/z 386,1 (M+1).
Figure imgf000082_0002
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)benzo[d]oxazol-5-carboxamida 126.
Sólido de color amarillo (52,7 mg, 0,143 mmol, rendimiento del 32,0 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,92 (3 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 7,92 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,18 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,57 (1 H, d, J=1,65 Hz), 8,62 (1 H, s), 8 , 8 8 (1 H, s), 9,13 (1 H, s), 10,99 (1 H, s); IENEM encontrado para C21H15N5O2 m/z 370,1 (M+1).
Figure imgf000082_0003
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)benzo[d]tiazol-5-carboxamida 127.
Sólido de color amarillo (41,7 mg, 0,108 mmol, rendimiento del 24,3 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,92 (3 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,12 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,14 - 8,16 (1 H, m), 8,18 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,33 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,39 (1 H, s), 8,64 (1 H, s), 8,82 (1 H, d, J=1,37 Hz), 9,14 (1 H, s), 9,52 (1 H, s), 11,06 (1 H, s); IENEM encontrado para C21H15N5OS m/z 386,1 (M+1).
Figure imgf000082_0004
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolm-3-il)quinolin-3-carboxamida 130.
Sólido de color beis (55,0 mg, 0,145 mmol, rendimiento del 32,5 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,92 (3 H, s), 7,70 - 7,78 (1 H, m), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,91 (1 H, ddd, J=8,30, 6,93, 1,23 Hz), 8,08 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,10 - 8,14 (2 H, m), 8,15 (1 H, d, J=7,96 Hz), 8,17 (1 H, s), 8,40 (1 H, s), 8 , 6 6 (1 H, s), 9,11 (1 H, d, J=2,20 Hz), 9,15 (1 H, s), 9,43 (1 H, d, J=2,20 Hz), 11,26 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H17N5O m/z 380,2 (M+1).
Figure imgf000082_0005
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)quinolin-6-carboxamida 131.
Sólido de color beis (57,0 mg, 0,150 mmol, rendimiento del 33,7 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,92 (3 H, s), 7,65 (1 H, dd, J=8,23, 4,12 Hz), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,08 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,10 - 8,16 (2 H, m), 8,17 (1 H, s), 8,35 (1 H, dd, J=8,78, 2,20 Hz), 8,39 (1 H, s), 8,52 - 8,57 (1 H, m), 8 , 6 6 (1 H, s), 8,81 (1 H, d, J=2,20 Hz), 9,03 (1 H, dd, J=4,25, 1,78 Hz), 9,15 (1 H, s), 11,08 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H17N5O m/z 380,1 (M+1).
Figure imgf000083_0001
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)isoquinolin-6-carboxamida 132.
Sólido de color beis (10,0 mg, 0,026 mmol, rendimiento del 5,9 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,92 (3 H, s), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,99 (1 H, d, J=5,76 Hz), 8,08 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,13 (1 H, s), 8,17 (1 H, s), 8,21 -8,30 (2 H, m), 8,39 (1 H, s), 8,62 (1 H, d, J=5,76 Hz), 8,65 (1 H, s), 8,74 (1 H, s), 9,15 (1 H, s), 9,44 (1 H, s), 11,15 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H17N5O m/z 380,1 (M+1).
Figure imgf000083_0002
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)quinoxalina-6-carboxamida 133.
Sólido de color beis (29,0 mg, 0,076 mmol, rendimiento del 17,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,92 (3 H, s), 7,83 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,08 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,13 (1 H, s), 8,17 (1 H, s), 8,23 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,39 (1 H, s), 8,44 (1 H, dd, J=8,78, 1,92 Hz), 8,66 (1 H, s), 8,84 (1 H, d, J=1,92 Hz), 9,06 (1 H, d, J=1,65 Hz), 9,08 (1 H, d, J=1,65 Hz), 9,15 (1 H, s), 11,31 (1 H, s); IENEM encontrado para C22H16N6O m/z 381,1 (M+1).
Figure imgf000083_0003
N-(7-Fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoqumolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 134.
Sólido de color blanquecino (36,0 mg, 0,081 mmol, rendimiento del 26,0 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,23 (3 H, s), 2,42 (4 H, t, J=4,94 Hz), 3,55 - 3,65 (4 H, m), 3,94 (3 H, s), 7,15 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,97 (1 H, d, J=11,80 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,33 (1 H, d, J=2,74 Hz), 8,37 (1 H, d, J=7,41 Hz), 8,65 (1 H, s), 9,14 (1 H, s), 11,08 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H24FN7O m/z 446,2 (M+1).
Figure imgf000083_0004
N-(8-Fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoqumolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 135.
Sólido de color blanquecino (65,0 mg, 0,146 mmol, rendimiento del 64,8 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,23 (3 H, s), 2,42 (4 H, a t, J=4,80 Hz), 3,56 - 3,64 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,09 - 7,20 (1 H, m), 7,46 (1 H, s), 7,66 (1 H, d, J=12,08 Hz), 8,02 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,42 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 11,19 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H24FN7O m/z 446,2 (M+1).
Figure imgf000083_0005
N-(5-Cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoqumolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 136.
Sólido de color blanco (20,0 mg, 0,043 mmol, rendimiento del 41,3 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,26 (3 H, s), 2,47 (4 H, s a), 3,62 (4 H, s a), 3,96 (3 H, s), 7,19 (1 H, dd, J=5,08, 0,96 Hz), 7,49 (1 H, s), 7,84 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,08 - 8,12 (2 H, m), 8,27 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,48 (1 H, s), 9,05 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 11,24 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H24ClNyO m/z 462,2 (M+1).
Figure imgf000084_0001
N-(7-Cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 137.
Sólido de color blanco (18,0 mg, 0,039 mmol, rendimiento del 37,2 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,27 (3 H, s), 2,47 (4 H, s a), 3,61 (4 H, s a), 3,94 (3 H, s), 7,15 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,46 (1 H, s), 8,01 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,20 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=5,49 Hz), 8,32 (1 H, s), 8,34 (1 H, s), 8,64 (1 H, s), 9,18 (1 H, s), 11,13 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H24ClNzO m/z 462,2 (M+1).
Figure imgf000084_0002
N-(1-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 138.
Sólido de color castaño (4,8 mg, 0,011 mmol, rendimiento del 7,4 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,24 (3 H, s), 2,39 - 2,46 (4 H, m), 3,53 - 3,62 (4 H, m), 3,89 (3 H, s), 6,89 (1 H, s), 7,07 (1 H, dd, J=5,08, 1,24 Hz), 7,26 (1 H, s), 7,60 (1 H, dd, J=8,23, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, d, J=1,65 Hz), 8,03 (1 H, s), 8,08 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,28 - 8,33 (2 H, m), 10,39 (1 H, s a), 11,08 (1 H, s a); IENEM encontrado para C24H26N8O m/z 444,2 (M+2).
Figure imgf000084_0003
N-(7-Metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 139.
Sólido de color beis (28,0 mg, 0,063 mmol, rendimiento del 63,7 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,24 (3 H, s), 2,43 (4 H, a t, J=4,94 Hz), 2,67 (3 H, s), 3,57 - 3,64 (4 H, m), 3,94 (3 H, s), 7,18 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,48 (1 H, s), 7,58 (1 H, d, J=8,51 Hz), 7,79 (1 H, d, J=0,82 Hz), 7,95 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=5,76 Hz), 8,85 (1 H, s), 9,16 (1 H, s), 11,10 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).
Figure imgf000084_0004
140
N-(5-Metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolm-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 140.
Sólido de color blanco (20,0 mg, 0,045 mmol, rendimiento del 54,6 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,24 (3 H, s), 2,43 (4 H, a t, J=4,94 Hz), 2,67 (3 H, s), 3,58 - 3,63 (4 H, m), 3,94 (3 H, s), 7,18 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,48 (1 H, s), 7,58 (1 H, d, J=8,51 Hz), 7,79 (1 H, s), 7,95 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,85 (1 H, s), 9,16 (1 H, s), 11,10 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).
Figure imgf000085_0001
N-(4-Metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolm-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 141.
Sólido de color blanquecino (16,5 mg, 0,037 mmol, rendimiento del 12,4 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,23 (3 H, s), 2,40 - 2,45 (4 H, m), 2,51 (3 H, s a), 3,55 - 3,63 (4 H, m), 3,92 (3 H, s), 7,16 (1 H, dd, J=5,08, 0,96 Hz), 7,40 (1 H, s), 7,92 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,12 (1 H, d, J=8,23 Hz), 8,16 (1 H, s), 8,23 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,46 (1 H, s), 9,04 (1 H, s), 10,73 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).
Figure imgf000085_0002
N-(6 -(1 -Metil-1 H-pirazol-4 -il)isoquinolin-3 -il)-2 -(4 -(metil-d3)piperazin-1 -il)isonicotinamida 142.
Sólido de color beis (38,0 mg, 0,088 mmol, rendimiento del 94,7 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,45 (4 H, s a), 3,61 (4 H, s a), 3,91 (3 H, s), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,04 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H22[2H3]N7O m/z 431,2 (M+1).
Figure imgf000085_0003
N-(6 -(1 -(Metil-d3)-1 H-pirazol-4 -il)isoquinolin-3 -il)-2 -(4 -metilpiperazin-1 -il)isonicotinamida 143.
Sólido de color beis (27,0 mg, 0,063 mmol, rendimiento del 38,2 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2,23 (3 H, s), 2,43 (4 H, t, J=4,94 Hz), 3,58 - 3,63 (4 H, m), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,04 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H22[2H3]N7O m/z 431,2 (M+1).
Figure imgf000085_0004
N-(6-(1-(Metil-d3)-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-(metil-d3) piperazin-1-il)isonicotinamida 144.
Sólido de color beis (30,0 mg, 0,069 mmol, rendimiento del 70,7 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2,42 (4 H, a t, J=4,80 Hz), 3,56 - 3,64 (4 H, m), 7,15 (1 H, dd, J=5,21, 0,82 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,04 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H-,9[2H6]N7O m/z 434,2 (M+1).
Figure imgf000085_0005
N-(6 -(1 H-Pirazol-4 -il)isoquinolin-3 -il)-2 -(4 -(metil-d3)piperazin-1 -il)isonicotinamida 145.
Sólido de color blanco (80,0 mg, 0,173 mmol, rendimiento del 37,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,39 -2,46 (4 H, m), 3,57 - 3,65 (4 H, m), 7,16 (1 H, dd, J=5,08, 1,24 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,88 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,19 (2 H, s a), 8,26 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,46 (1 H, s a), 8,60 (1 H, s), 9,13 (1 H, s), 11,04 (1 H, s), 13,12 (1 H, s a); IENEM encontrado para C23H20[2H3]NyO m/z 417,2 (M+1).
Figure imgf000086_0001
N-(6 -( 1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 146.
Sólido de color beis (60,0 mg, 0,130 mmol, rendimiento del 78,8 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,24 (3 H, s), 2,43 (4 H, t, J=4,94 Hz), 3,58 - 3,64 (4 H, m), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,89 (1 H, t, J=59,40 Hz), 7,94 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,14 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,34 (1 H, s), 8,52 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 8,97 (1 H, s), 9,18 (1 H, s), 11,09 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H23F2N7O m/z 464,2 (M+1).
Figure imgf000086_0002
N-(6-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 147.
Sólido de color blanquecino (25,0 mg, 0,057 mmol, rendimiento del 34,5 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,44 (3 H, t, J=7,27 Hz), 2,23 (3 H, s), 2,43 (4 H, t, J=5,08 Hz), 3,57 - 3,64 (4 H, m), 4,20 (2 H, c, J=7,41 Hz), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,83 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,45 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,04 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).
Figure imgf000086_0003
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-3-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 148.
Sólido de color beis (53,0 mg, 0,124 mmol, rendimiento del 75,5 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,23 (3 H, s), 2,43 (4 H, t, J=4,94 Hz), 3,58 - 3,64 (4 H, m), 3,94 (3 H, s), 6,97 (1 H, d, J=2,47 Hz), 7,16 (1 H, dd, J=4,94, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,82 (1 H, d, J=2,20 Hz), 8,02 - 8,08 (1 H, m), 8,08 - 8,13 (1 H, m), 8,26 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,31 (1 H, s), 8,64 (1 H, s), 9,17 (1 H, s), 11,06 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H25N7O m/z 428,2 (M+1).
Figure imgf000086_0004
N-(6-(5-Amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)isoqumolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 149.
Sólido de color blanquecino (15,0 mg, 0,034 mmol, rendimiento del 12,0 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,24 (3 H, s), 2,40 - 2,46 (4 H, m), 3,57 - 3,62 (4 H, m), 3,64 (3 H, s), 5,72 (2 H, s), 7,15 (1 H, d, J=4,12 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,67 (1 H, s), 7,72 (1 H, dd, J=8,64, 1,51 Hz), 7,93 (1 H, s), 7,99 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,59 (1 H, s), 9,06 (1 H, s), 10,92 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H26N8O m/z 443,0 (M+1).
Figure imgf000087_0001
4-(Difluorometoxi)-N-(6-(5-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-4-il) isoquinolin-3-il)benzamida 151.
Sólido de color blanco (11,2 mg, 0,026 mmol, rendimiento del 5,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,94 (3 H, s), 4,66 (2 H, d, J=5,49 Hz), 5,58 (1 H, t, J=5,49 Hz), 7,40 (1 H, t, J=74,00 Hz), 7,31 (2 H, d, J=8,78 Hz), 7,73 (1 H, dd, J=8,37, 1,51 Hz), 7,84 (1 H, s), 8,03 (1 H, s), 8,11 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,14 - 8,20 (2 H, m), 8,63 (1 H, s), 9,18 (1 H, s), 10,92 (1 H, s); IENEM encontrado para C22H18F2N4O3 m/z 424,9 (M+1).
Figure imgf000087_0002
N-(6-(5-(Hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 168.
Sólido de color blanco (73,0 mg, 0,160 mmol, rendimiento del 45,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,24 (3 H, s), 2,43 (4 H, t, J=4,94 Hz), 3,56 - 3,64 (4 H, m), 3,94 (3 H, s), 4,66 (2 H, d, J=5,21 Hz), 5,58 (1 H, t, J=5,35 Hz), 7,16 (1 H, dd, J=521, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,75 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,84 (1 H, s), 8,03 (1 H, s), 8,12 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,64 (1 H, s), 9,19 (1 H, s), 11,08 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H27N7O2 m/z 458,2 (M+1).
Figure imgf000087_0003
N-(6-(5-(Hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)isonicotinamida 172.
Sólido de color blanquecino (6,0 mg, 0,012 mmol, rendimiento del 24,7 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,76 (4 H, a t, J=5,08 Hz), 2,15 (3 H, s), 2,28 (4 H, s a), 3,74 (4 H, s), 3,94 (3 H, s), 4,66 (2 H, a d, J=3,84 Hz), 5,54 - 5,62 (1 H, m), 7,03 (1 H, s), 7,13 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,74 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,84 (1 H, s), 8,03 (1 H, s), 8,12 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,20 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,62 (1 H, s), 9,18 (1 H, s), 11,00 (1 H, s); IENEM encontrado para C28H31N7O2 m/z 498,3 (M+1).
Figure imgf000087_0004
4-Fluoro-N-(6-(1-metil-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)benzamida 182.
Sólido de color blanco (15,0 mg, 0,033 mmol, rendimiento del 22,6 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,68 (4 H, a t, J=3,02 Hz), 2,43 - 2,48 (4 H, m), 3,85 (2 H, s), 3,93 (3 H, s), 7,36 (2 H, t, J=8,78 Hz), 7,74 (1 H, dd, J=8,51, I , 65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,05 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,13 - 8,21 (2 H, m), 8,59 (1 H, s), 9,16 (1 H, s), 10,90 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H24FN5O m/z 430,0 (M+1).
Figure imgf000088_0001
4-Fluoro-N-(6-(1-metil-5-(piperidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)benzamida 183.
Espuma de color beis (43,0 mg, 0,092 mmol, rendimiento del 34,5 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,33 -1,42 (2 H, m), 1,46 - 1,55 (4 H, m), 2,37 (4 H, s a), 3,67 (2 H, s), 3,92 (3 H, s), 7,35 (2 H, t, J=8,92 Hz), 7,74 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 7,82 (1 H, s), 8,08 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,13 (1 H, s), 8,14 - 8,21 (2 H, m), 8,60 (1 H, s), 9,16 (1 H, s), 10,85 (1 H, s); IENEM encontrado para C26H26FN5O m/z 444,0 (M+1).
Figure imgf000088_0002
4-(Difluorometoxi)-N-(6-(1-metil-5-(piperidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)benzamida 184.
Sólido de color blanco (13,4 mg, 0,026 mmol, rendimiento del 5,0 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,34 - 1,43 (2 H, m), 1,46 - 1,55 (4 H, m), 2,38 (4 H, s a), 3,67 (2 H, s), 3,92 (3 H, s), 7,40 (2 H, t, J=73,70 Hz), 7,31 (2 H, d, J=8,51 Hz), 7,75 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 7,83 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,15 - 8,20 (2 H, m), 8,61 (1 H, s), 9,16 (1 H, s), 10,90 (1 H, s); IENEM encontrado para C27H27F2N5O2 m/z 491,9 (M+1).
Figure imgf000088_0003
N-(6 -( 1 -Metil-5-(piperidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-3-(pirrolidin-1-ilmetil)benzamida 185.
Sólido de color blanco (35,0 mg, 0,065 mmol, rendimiento del 9,6 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,34 - 1,44 (2 H, m), 1,47 - 1,55 (4 H, m), 1,71 (4 H, dt, J=6 ,6 6 , 3,12 Hz), 2,38 (4 H, s a), 2,44 - 2,49 (4 H, m), 3,66 (2 H, s), 3,67 (2 H, s), 3,92 (3 H, s), 7,41 - 7,50 (1 H, m), 7,50 - 7,58 (1 H, m), 7,75 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,83 (1 H, s), 7,95 (1 H, d, J=7,68 Hz), 8,00 (1 H, s), 8,08 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 9,16 (1 H, s), 10,82 (1 H, s); IENEM encontrado para C31H36N6O m/z 509,3 (M+1).
Figure imgf000088_0004
N-(6-(1-Metil-5-(piperidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)isonicotinamida 186.
Sólido de color blanquecino (8,0 mg, 0,014 mmol, rendimiento del 23,2 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,39 (2 H, a d, J=4,39 Hz), 1,46 - 1,53 (4 H, m), 1,76 (4 H, a t, J=5,08 Hz), 2,15 (3 H, s), 2,19 - 2,33 (4 H, m), 2,38 (4 H, s a), 3,67 (2 H, s), 3,74 (4 H, s), 3,92 (3 H, s), 7,03 (1 H, s), 7,13 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,77 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 7,83 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J=8.51 Hz), 8,15 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,60 (1 H, s), 9,17 (1 H, s), 10,98 (1 H, s); IENEM encontrado para C33H40N8O m/z 565,4 (M+1).
Figure imgf000089_0001
N-(6-(1-Metil-5-(morfolinometil)-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-morfolinoisonicotinamida 204.
Sólido de color blanquecino (10,0 mg, 0,020 mmol, rendimiento del 10,8 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,42 (4 H, a d, J=3,84 Hz), 3,53 - 3,61 ( 8 H, m), 3,70 - 3,78 ( 6 H, m), 3,94 (3 H, s), 7,21 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,76 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,83 (1 H, s), 8,11 (2 H, d, J=11,25 Hz), 8,29 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,62 (1 H, s), 9,18 (1 H, s), 11,02 (1 H, s); IENEM encontrado para C28H31N7O3 m/z 514,0 (M+1).
Figure imgf000089_0002
4-Fluoro-N-(6-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)isoquinolin-3-il)benzamida 219.
Sólido de color blanquecino (20,0 mg, 0,052 mmol, rendimiento del 22,3 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,18 (2 H, a t, J=5,21 Hz), 4,07 (2 H, a t, J=5,21 Hz), 4,25 (2 H, s), 7,33 - 7,41 (2 H, m), 7,68 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 7,86 (1 H, s), 8,00 (1 H, s), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,12 - 8,21 (2 H, m), 8,61 (1 H, s), 9,13 (1 H, s), 10,86 (1 H, s); IENEM encontrado para C22H18FN5O m/z 387,9 (M+1).
Figure imgf000089_0003
N-(6-(5-(2-Fluoroetil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il) isoquinolin-3-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida 220.
Sólido de color amarillo (2,0 mg, 0,004 mmol, rendimiento del 2,1 %). 1H RMN (499 MHz, METANOL-d4) 6 ppm 2,37 (3 H, s), 2,65 - 2,69 (4 H, m), 3,00 - 3,05 (1 H, m), 3,14 (4 H, dt, J=57,10, 5,50 Hz), 3,33 - 3,36 (4 H, m), 3,70 - 3,77 (1 H, m), 4,15 (2 H, s), 4,28 (2 H, t, J=5,49 Hz), 4,62 - 4,76 (2 H, m), 6,70 (1 H, a d, J=6,31 Hz), 7,23 (1 H, dd, J=7,96, 2,20 Hz), 7,39 - 7,46 (1 H, m), 7,46 - 7,52 (1 H, m), 7,60 (1 H, d, J=1,65 Hz), 7,67 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 7,95 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,05 (1 H, s); IENEM encontrado para C29H32FN7O m/z 514,3 (M+1).
Figure imgf000089_0004
N5-(6-(5-(2-Fluoroetil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)isoquinolin-3-il)-N2-metilpiridin-2,5-dicarboxamida 221.
Sólido de color blanco (66,0 mg, 0,139 mmol, rendimiento del 62,9 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,85 (3 H, a d, J=4,39 Hz), 2,94 - 3,04 (2 H, m), 3,08 (2 H, s a), 4,10 (2 H, s), 4,19 (2 H, s a), 4,59 - 4,75 (2 H, m), 7,71 (1 H, a d, J=8,51 Hz), 7,87 (1 H, s), 8,04 (1 H, s), 8,10 (1 H, a d, J=8,51 Hz), 8,16 (1 H, a d, J=7,96 Hz), 8,56 (1 H, a d, J=7,68 Hz), 8 , 6 6 (1 H, s), 8,94 (1 H, a d, J=4,67 Hz), 9,16 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,31 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H24FN7O2 m/z 474,2 (M+1).
Figure imgf000090_0001
N-(6-(5-(2-Fluoroetil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)isoquinolin-3-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)nicotinamida 222.
Sólido de color amarillo (21,0 mg, 0,041 mmol, rendimiento del 11,6 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 2,23 (3 H, s), 2,38 - 2,43 (4 H, m), 3,00 (3 H, dt, J=28,60, 4,70 Hz), 3,09 (2 H, a t, J=5,35 Hz), 3,61 - 3,70 (4 H, m), 4,10 (2 H, s), 4,19 (2 H, a t, J=5,35 Hz), 4,67 (2 H, dt, J=47,80, 5,00 Hz), 6,90 (1 H, d, J=9,06 Hz), 7,66 (1 H, dd, J=8,64, 1,51 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,01 (1 H, s), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,20 (1 H, dd, J=9,06, 2,47 Hz), 8,60 (1 H, s), 8,85 (1 H, d, J=2,47 Hz), 9,12 (1 H, s), 10,58 (1 H, s); ESIMS encontrado para C28H31FN8O miz 515,0 (M+1).
Figure imgf000090_0002
2-(Azetidin-3-iloxi)-N-(6-(5-(2-fluoroetil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 223. Sólido de color beis (5,0 mg, 0,010 mmol, rendimiento del 10,0 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm 2,99 (2 H, dt, J=28,60, 5,00 Hz), 3,08 (2 H, a t, J=5,35 Hz), 3,71 (2 H, a d, J=4,67 Hz), 3,96 (2 H, s a), 4,10 (2 H, s), 4,19 (2 H, a t, J=5,35 Hz), 4,67 (2 H, dt, J=47,80, 4,70 Hz), 5,41 (1 H, quin, J=5,90 Hz), 7,43 (1 H, s), 7,59 (1 H, a d, J=4,67 Hz), 7,71 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,87 (1 H, s), 8,03 (1 H, s), 8,10 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,31 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,63 (1 H, s), 9,16 (1 H, s), 11,12 (1 H, s a); IENEM encontrado para C26H26FN7O2 m/z 488,2 (M+1).
Figure imgf000090_0003
N-(6 -( 1 -Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)-3-((1 -metilpiperidin-4-il)oxi)benzamida 230.
Sólido de color amarillento (34,5 mg, 0,074 mmol, rendimiento del 40,7 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,62 - 1,75 (2 H, m), 1,93 - 2,02 (2 H, m), 2,15 - 2,27 (2 H, m), 2,20 (3 H, s), 2,58 - 2,67 (2 H, m), 4,15 (3 H, s), 4,47 - 4,59 (1 H, m), 7,17 (1 H, ddd, J=8,30, 2,40, 1,10 Hz), 7,42 (1 H, t, J=8,10 Hz), 7,59 - 7,69 (2 H, m), 8,06 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,17 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,37 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 8,74 (1 H, s), 9,20 (1 H, s), 10,83 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H26N6O2 m/z 443,0 (M+1).
Figure imgf000090_0004
N2-metil-N5-(6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)piridin-2,5-dicarboxamida 232.
Sólido de color amarillo (12,7 mg, 0,033 mmol, rendimiento del 7,4 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 2,86 (3 H, d, J=4,67 Hz), 4,15 (3 H, s), 8,09 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,17 (2 H, dd, J=12,21, 8,37 Hz), 8,40 (1 H, s), 8,57 (1 H, dd, J=8,10, 2,33 Hz), 8,67 (1 H, s), 8,75 (1 H, s), 8,89 (1 H, c, J=4,48 Hz), 9,22 (2 H, s), 11,31 (1 H, s); IENEM encontrado para C20H17N7O2 m/z 387,9. (M+1).
Figure imgf000091_0001
N-(6 -( 1 -Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)nicotinamida 233.
Sólido de color amarillo (42,7 mg, 0,100 mmol, rendimiento del 28,3 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,23 (3 H, s), 2,38 - 2,43 (4 H, m), 3,61 - 3,68 (4 H, m), 4,15 (3 H, s), 6,89 (1 H, d, J=9,06 Hz), 8,04 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,14 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,20 (1 H, dd, J=9,06, 2,47 Hz), 8,34 (1 H, s), 8,63 (1 H, s), 8,73 (1 H, s), 8,85 (1 H, d, J=2,47 Hz), 9,17 (1 H, s), 10,64 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H24N8O m/z 429,0 (M+1).
Figure imgf000091_0002
2-(3-(Dimetilamino)azetidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 236.
Sólido de color beis (30,0 mg, 0,070 mmol, rendimiento del 24,4 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,14 ( 6 H, s), 3,19 - 3,25 (1 H, m), 3,81 (2 H, dd, J=8,37, 5,35 Hz), 4,07 (2 H, t, J=7,68 Hz), 4,15 (3 H, s), 7,04 (1 H, s), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 8,08 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 8,17 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,20 - 8,26 (1 H, m), 8,38 (1 H, s), 8,64 (1 H, s), 8,74 (1 H, s), 9,20 (1 H, s), 10,99 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H24N8O m/z 429,0 (M+1).
Figure imgf000091_0003
N-(6 -( 1 -Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(1-metilpiperidin-4-il)isonicotinamida 238.
Sólido de color blanquecino (36,0 mg, 0,084 mmol, rendimiento del 6 8 , 6 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,77 - 1,93 (4 H, m), 2,00 (2 H, td, J=11,53, 2,47 Hz), 2,21 (3 H, s), 2,73 (1 H, tt, J=11,46, 4,05 Hz), 2,90 (2 H, a d, J=11,25 Hz), 4,15 (3 H, s), 7,77 (1 H, dd, J=4,94, 1,65 Hz), 7,92 (1 H, s), 8,09 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,18 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,40 (1 H, s), 8,67 (1 H, s), 8,69 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,76 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,23 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H25N7O m/z 428,2 (M+1).
Figure imgf000091_0004
2-(4-(Dimetilamino)piperidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) isoquinolin-3-il)isonicotinamida 240.
Sólido de color blanco (18,0 mg, 0,039 mmol, rendimiento del 28,6 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,40 (2 H, qd, J=11,98, 3,84 Hz), 1,85 (2 H, a d, J=11,80 Hz), 2,24 ( 6 H, s), 2,37 - 2,46 (1 H, m), 2,81 - 2,92 (2 H, m), 4,15 (3 H, s), 4,44 (2 H, a d, J=13,17 Hz), 7,13 (1 H, dd, J=5,08, 0,96 Hz), 7,46 (1 H, s), 8,07 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 8,17 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,25 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 8,74 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 11,04 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H28N8O m/z 457,0 (M+1).
Figure imgf000091_0005
N-(6-(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-morfolinoisonicotinamida 241.
Sólido de color blanquecino (70,0 mg, 0,169 mmol, rendimiento del 53,6 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,52 - 3,63 (4 H, m), 3,70 - 3,78 (4 H, m), 4,15 (3 H, s), 7,22 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,47 (1 H, s), 8,08 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,17 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,29 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8 , 6 6 (1 H, s), 8,74 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 11,06 (1 H, s); IENEM encontrado para C22H21N7O2 mlz 415,9 (M+1).
Figure imgf000092_0001
N-(6 -( 1 -Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 242.
Sólido de color blanco (38,0 mg, 0,089 mmol, rendimiento del 37,8 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,23 (3 H, s), 2,43 (4 H, a t, J=4,67 Hz), 3,56 - 3,66 (4 H, m), 4,15 (3 H, s), 7,17 (1 H, d, J=4,94 Hz), 7,47 (1 H, s), 8,04 - 8,10 (1 H, m), 8,18 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8 , 6 6 (1 H, s), 8,75 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 11,10 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H24N8O m/z 429,0 (M+1).
Figure imgf000092_0002
2-(4-Metil-1,4-diazepan-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 243.
Sólido de color beis (47,0 mg, 0,106 mmol, rendimiento del 37,0 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,93 (2 H, dt, J=11,39, 5,83 Hz), 2,27 (3 H, s), 2,48 (2 H, s a), 2,63 (2 H, dd, J=5,63, 4,25 Hz), 3,69 (2 H, t, J=6,17 Hz), 3,78 -3,85 (2 H, m), 4,15 (3 H, s), 7,06 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,21 (1 H, s), 8,08 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,18 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,21 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 8,76 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 11,08 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H26N8O m/z 443,2 (M+1).
Figure imgf000092_0003
2-(4-Isopropilpiperazin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 245.
Sólido de color beis (198,0 mg, 0,434 mmol, rendimiento del 36,8 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,01 ( 6 H, d, J=6,59 Hz), 2,53 - 2,59 (4 H, m), 2,65 - 2,75 (1 H, m), 3,53 - 3,63 (4 H, m), 4,15 (3 H, s), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,45 (1 H, s), 8,08 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 8,18 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8 , 6 6 (1 H, s), 8,76 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 11,11 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H28N8O m/z 457,2 (M+1).
Figure imgf000092_0004
N-(6-(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(piperidin-4-ilamino)isonicotinamida 249.
Sólido de color blanco (7,0 mg, 0,016 mmol, rendimiento del 57,6 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,33 - 1,46 (2 H, m), 1,93 (2 H, a d, J=10,15 Hz), 2,69 (2 H, a t, J=10,98 Hz), 3,06 (2 H, a d, J=12,62 Hz), 3,81 - 3,93 (1 H, m), 4,15 (3 H, s), 6,78 (1 H, d, J=7,68 Hz), 7,00 (1 H, s), 7,03 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 8,07 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 8,10 (1 H, d, J=5,49 Hz), 8,17 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,39 (1 H, s), 8,62 (1 H, s), 8,75 (1 H, s), 9,20 (1 H, s), 10,88 (1 H, s a); IENEM encontrado para C23H24N8O m/z 429,0 (M+1).
Figure imgf000093_0001
2-(Metil(1-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 250.
Sólido de color pardo (19,0 mg, 0,042 mmol, rendimiento del 14,5 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,49 - 1,64 (2 H, m), 1,75 - 1,87 (2 H, m), 2,05 (2 H, a t, J=10,84 Hz), 2,20 (3 H, s), 2,82 - 2,90 (2 H, m), 2,94 (3 H, s), 4,15 (3 H, s), 4,45 - 4,56 (1 H, m), 7,08 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,19 (1 H, s), 8,07 (1 H, dd, J=8,37, 1,51 Hz), 8,17 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,23 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,37 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 8,74 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 11,01 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H28N8O m/z 457,0 (M+1).
Figure imgf000093_0002
N-(6 -( 1 -Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-((1 -metilpiperidin-4-il)tio)isonicotinamida 253.
Sólido de color blanquecino (28,0 mg, 0,061 mmol, rendimiento del 19,4 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,58 - 1,72 (2 H, m), 1,99 - 2,07 (2 H, m), 2,12 (2 H, a t, J=10,29 Hz), 2,17 (3 H, s), 2,69 (2 H, a d, J=10,70 Hz), 3,84 (1 H, a t, J=9,74 Hz), 4,15 (3 H, s), 7,64 (1 H, dd, J=5,21, 1,65 Hz), 7,82 (1 H, s), 8,09 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,18 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,39 (1 H, s), 8,62 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,64 (1 H, s), 8,75 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 11,22 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H25N7OS m/z 460,2 (M+1).
Figure imgf000093_0003
2-Metil-N-(6-(1-metil- 1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-carboxamida 256.
Sólido de color blanquecino (39,0 mg, 0,093 mmol, rendimiento del 85,9 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,37 (3 H, s), 2,64 (2 H, t, J=5,90 Hz), 2,92 (2 H, a t, J=5,76 Hz), 3,56 (2 H, s), 4,15 (3 H, s), 7,19 (1 H, d, J=7,96 Hz), 7,83 (1 H, dd, J=7,96, 1,92 Hz), 7,88 (1 H, s), 8,06 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,16 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,36 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,64 (1 H, s), 8,74 (1 H, s), 9,18 (1 H, s), 10,69 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H22N6O m/z 399,0 (M+1).
Figure imgf000093_0004
N-(7-Fluoro-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 257.
Sólido de color pardo claro (14,0 mg, 0,031 mmol, rendimiento del 17,8 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,24 (3 H, s), 2,43 (4 H, a t, J=4,94 Hz), 3,57 - 3,66 (4 H, m), 4,17 (3 H, s), 7,17 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 8,07 (1 H, d, J=11,25 Hz), 8,26 (1 H, d, J=5,49 Hz), 8,60 (1 H, d, J=4,39 Hz), 8,67 (1 H, d, J=6 , 8 6 Hz), 8,71 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,11 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H23FN8O m/z 447,2 (M+1).
Figure imgf000093_0005
N-(6-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 258.
Sólido de color beis (40,0 mg, 0,097 mmol, rendimiento del 41,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,24 (3 H, s), 2,43 (4 H, t, J=4,94 Hz), 3,56 - 3,66 (4 H, m), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 8,11 (1 H, dd, J=8,78, 1,92 Hz), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,32 (1 H, d, J=9,06 Hz), 8,35 (1 H, s), 8,48 (1 H, d, J=1,92 Hz), 8,73 (1 H, s), 9,29 (1 H, s), 9,53 (1 H, s), 11,18 (1 H, s); IENEM encontrado para C22H22N8O m/z 415,2 (M+1).
Figure imgf000094_0001
N-(6 -( 1 -Metil-1H-imidazol-5-il)isoquinoMn-3-il)-3-(pirrolidin-1-ilmetil)benzamida 261.
Sólido de color blanco (25,0 mg, 0,061 mmol, rendimiento del 27,2 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,72 (4 H, dt, J=6 ,6 6 , 3,12 Hz), 2,48 (4 H, s a), 3,67 (2 H, s), 3,85 (3 H, s), 7,32 (1 H, d, J=0,82 Hz), 7,41 - 7,51 (1 H, m), 7,54 (1 H, a d, J=7,68 Hz), 7,72 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,80 (1 H, s), 7,96 (1 H, a d, J=7,96 Hz), 8,01 (1 H, s), 8,08 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8 , 6 8 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 10,81 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H25N5O m/z 412,0 (M+1).
Figure imgf000094_0002
2 6 5
2-(Dimetilamino)-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 265.
Sólido de color blanco (16,0 mg, 0,043 mmol, rendimiento del 14,9 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 3,11 (6 H, s), 3,85 (3 H, s), 7,09 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,25 (1 H, s), 7,33 (1 H, d, J=1,10 Hz), 7,29-7,29 (1 H, m), 7,74 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,10 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,15 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,23 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,69 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,07 (1 H, s); IENEM encontrado para C21H20N6O m/z 373,2 (M+1).
Figure imgf000094_0003
2-(3-Aminoazetidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 266.
Sólido de color amarillo (25,3 mg, 0,063 mmol, rendimiento del 51,0 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,15 (2 H, s a), 3,62 (2 H, dd, J=8,23, 5,76 Hz), 3,79 - 3,89 (4 H, m), 4,19 (2 H, t, J=7,68 Hz), 7,02 (1 H, s), 7,14 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,33 (1 H, d, J=1,10 Hz), 7,74 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,20 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8 , 6 8 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,04 (1 H, s a); IENEM encontrado para C22H21N7O m/z 400,2 (M+1).
Figure imgf000094_0004
2 6 8
N-(6 -( 1 -Metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)-2-(pirrolidin-1-il)isonicotinamida 268.
Sólido de color blanco (69,0 mg, 0,173 mmol, rendimiento del 62,6 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,94 -2,03 (4 H, m), 3,47 (4 H, a t, J=6,59 Hz), 3,85 (3 H, s), 7,06 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,08 (1 H, s), 7,33 (1 H, s), 7,74 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,21 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,69 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,04 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H22N6O m/z 399,2 (M+1).
Figure imgf000094_0005
N-(6-( 1 -Metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)-2-(piperidin-1-il)isonicotinamida 271.
Sólido de color blanco (85,0 mg, 0,206 mmol, rendimiento del 74,5 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,53 -1,62 (4 H, m), 1,62 - 1,69 (2 H, m), 3,61 - 3,66 (4 H, m), 3,85 (3 H, s), 7,09 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,33 (1 H, s), 7,44 (1 H, s), 7,74 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,23 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,69 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,09 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H24N6O m/z 413,2 (M+1).
Figure imgf000095_0001
N-(6 -( 1 -Metil- 1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)-2-morfolinoisonicotinamida 273.
Sólido de color blanco (70,0 mg, 0,169 mmol, rendimiento del 61,0 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,54 -3,59 (4 H, m), 3,71 - 3,77 (4 H, m), 3,85 (3 H, s), 7,21 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,33 (1 H, s), 7,48 (1 H, s), 7,74 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,10 (1 H, s), 8,16 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,29 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,70 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,11 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H22N6O2 m/z 415,2 (M+1).
Figure imgf000095_0002
2-(4-Isopropilpiperazin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 275.
Sólido de color beis (85,0 mg, 0,187 mmol, rendimiento del 64,8 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,02 ( 6 H, d, J=6,59 Hz), 2,53 - 2,59 (4 H, m), 2,66 - 2,75 (1 H, m), 3,52 - 3,63 (4 H, m), 3,85 (3 H, s), 7,15 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,32 (1 H, d, J=1,10 Hz), 7,44 (1 H, s), 7,73 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,80 (1 H, s), 7,77 - 7,78 (1 H, m), 8,09 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,69 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,04 (1 H, s); IENEM encontrado para C26H29N7O m/z 456,0 (M+1).
Figure imgf000095_0003
2-(4-Ciclopropilpiperazin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 276.
Sólido de color blanco (46,0 mg, 0,101 mmol, rendimiento del 73,6 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 0,34 -0,41 (2 H, m), 0,41 - 0,49 (2 H, m), 1,66 (1 H, tt, J=6,62, 3,53 Hz), 2,62 - 2,68 (4 H, m), 3,52 - 3,61 (4 H, m), 3,85 (3 H, s), 7,15 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,33 (1 H, d, J=1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,74 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,10 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,69 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,12 (1 H, s); IENEM encontrado para C26H27N7O m/z 454,0 (M+1 ).
Figure imgf000095_0004
N-(6-(1-Metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)-2-(2,7-diazaespiro[3.5] nonan-2-il)isonicotinamida 277.
Sólido de color blanquecino (131,6 mg, 0,290 mmol, rendimiento del 31,2 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,62 - 1,71 (4 H, m), 2,66 (4 H, s a), 3,73 (4 H, s), 3,85 (3 H, s), 7,03 (1 H, s), 7,12 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,33 (1 H, s), 7,74 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,10 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,20 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8 , 6 8 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,04 (1 H, s a); IENEM encontrado para C26H27N7O m/z 454,2 (M+1).
Figure imgf000096_0001
N-(6-(1-Metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)-2-(7-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)isonicotinamida 278.
Sólido de color blanquecino (39,0 mg, 0,079 mmol, rendimiento del 35,9 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,76 (4 H, a t, J=5,08 Hz), 2,14 (3 H, s), 2,27 (4 H, s a), 3,73 (4 H, s), 3,85 (3 H, s), 7,03 (1 H, s), 7,13 (1 H, dd, J=5,08, 1,51 Hz), 7,33 (1 H, s), 7,74 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,10 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,20 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8 , 6 8 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,04 (1 H, s); IENEM encontrado para C27H29N7O m/z 468,2 (M+1).
Figure imgf000096_0002
285
N-(6-(1-Metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)isoindolin-5-carboxamida 285.
Sólido de color blanquecino (233,7 mg, 0,633 mmol, rendimiento del 68,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,85 (4 H, s), 4,07 (1 H, s), 4,27 (3 H, s), 7,33 (1 H, s), 7,44 (1 H, d, J=7,96 Hz), 7,72 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 7,97 (1 H, dd, J=7,82, 1,24 Hz), 8,01 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,69 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 10,84 (1 H, s); IENEM encontrado para C22H19N5O m/z 370,2 (M+1).
Figure imgf000096_0003
286
2-Metil-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)isoindolin-5-carboxamida 286.
Sólido de color blanquecino (39,0 mg, 0,097 mmol, rendimiento del 17,8 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,51 (3 H, s a), 3,85 (3 H, s), 3,87 (4 H, s), 7,33 (1 H, s), 7,37 (1 H, d, J=7,96 Hz), 7,72 (1 H, dd, J=8,64, 1,51 Hz), 7,81 (1 H, s), 7,89 - 7,98 (2 H, m), 8,09 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8 , 6 8 (1 H, s), 9,20 (1 H, s), 10,80 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H21N5O m/z 384,2 (M+1).
Figure imgf000096_0004
N-(6-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)-2-morfolinoisonicotinamida 289.
Sólido de color beis (37,0 mg, 0,085 mmol, rendimiento del 35,0 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,40 (3 H, s), 3,54 - 3,61 (4 H, m), 3,68 (3 H, s), 3,70 - 3,77 (4 H, m), 7,14 (1 H, s), 7,21 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,67 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,00 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,29 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,67 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 11,05 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H24N6O2 m/z 429,0 (M+1).
Figure imgf000096_0005
N-(6-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il)-7-fluoroisoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 290.
Sólido de color blanquecino (54,0 mg, 0,118 mmol, rendimiento del 42,4 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,23 (3 H, s), 2,41 (3 H, s), 2,41 - 2,45 (4 H, m), 3,54 (3 H, d, J=0,82 Hz), 3,58 - 3,63 (4 H, m), 7,07 (1 H, d, J=0,82 Hz), 7,15 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 8,05 (1 H, d, J=10,43 Hz), 8,08 (1 H, d, J=7,14 Hz), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,71 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,14 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H26FN7O m/z 460,2 (M+1).
Figure imgf000097_0001
4-Fluoro-N-(6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)isoquinolin-3-il)benzamida 291.
Sólido de color beis (55,0 mg, 0,142 mmol, rendimiento del 83,4 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,79 (1 H, s a), 3,09 (2 H, t, J=5,21 Hz), 3,96 (2 H, s), 4,14 (2 H, t, J=5,21 Hz), 7,31 (1 H, s), 7,36 (2 H, t, J=8,78 Hz), 7,71 (1 H, dd, J=8,64, 1,51 Hz), 8,03 (1 H, s), 8,11 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,14 - 8,21 (2 H, m), 8,67 (1 H, s), 9,18 (1 H, s), 10,92 (1 H, s); IENEM encontrado para C22H18FN5O m/z 387,9 (M+1).
Figure imgf000097_0002
4-(Difluorometoxi)-N-(6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)isoquinolin-3-il)benzamida 292.
Sólido de color amarillo (12,7 mg, 0,029 mmol, rendimiento del 12,4 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,78 (1 H, s a), 3,09 (2 H, a t, J=5,21 Hz), 3,96 (2 H, s), 4,14 (2 H, t, J=5,35 Hz), 7,40 (1 H, t, J=73,70 Hz), 7,31 (3 H, t, J=4,25 Hz), 7,71 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,03 (1 H, s), 8,12 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,14 - 8,20 (2 H, m), 8 , 6 8 (1 H, s), 9,19 (1 H, s), 10,93 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H19F2N5O2 m/z 435,9 (M+1).
Figure imgf000097_0003
2-((2-(Dimetilamino)etil)amino)-N-(6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 293. Sólido de color beis (8,0 mg, 0,018 mmol, rendimiento del 11,5 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,20 ( 6 H, s), 2,44 (2 H, a t, J=6,59 Hz), 3,09 (2 H, a t, J=5,35 Hz), 3,39 (2 H, c, J=6,31 Hz), 3,96 (2 H, s), 4,13 (2 H, a t, J=5,35 Hz), 6,57 (1 H, a t, J=5,63 Hz), 7,03 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,05 (1 H, s), 7,31 (1 H, s), 7,72 (1 H, dd, J=8,64, 1,51 Hz), 8,03 (1 H, s), 8,11 (2 H, d, J=6,04 Hz), 8,64 (1 H, s), 9,17 (1 H, s), 10,79 (1 H, s a); IENEM encontrado para C25H28N8O m/z 457,0 (M+1).
Figure imgf000097_0004
2-((1-Isopropilpiperidin-4-il)oxi)-N-(6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 294. Sólido de color beis (22,0 mg, 0,043 mmol, rendimiento del 21,9 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 0,99 ( 6 H, d, J=6,59 Hz), 1,60 - 1,72 (2 H, m), 1,95 - 2,04 (2 H, m), 2,30 - 2,39 (2 H, m), 2,68 - 2,84 (4 H, m), 3,08 (2 H, a t, J=5,21 Hz), 3,96 (2 H, s), 4,14 (2 H, t, J=5,35 Hz), 5,02 (1 H, tt, J=8,54, 4,08 Hz), 7,32 (1 H, s), 7,35 (1 H, s), 7,50 (1 H, dd, J=5,49, 1,37 Hz), 7,73 (1 H, dd, J=8,64, 1,51 Hz), 8,05 (1 H, s), 8,12 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,31 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8 , 6 6 (1 H, s), 9,19 (1 H, s), 11,10 (1 H, s); IENEM encontrado para C29H33N7O2 m/z 512,3 (M+1).
Figure imgf000098_0001
296
4-(Difluorometoxi)-N-(6-(oxazol-5-il)isoquinolin-3-il)benzamida 296.
Sólido de color pardo (16,1 mg, 0,042 mmol, rendimiento del 7,4 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 7,41 (1 H, t, J=73,60 Hz), 7,29 - 7,34 (2 H, m), 7,92 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,14 - 8,22 (3 H, m), 8,29 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,69 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 10,99 (1 H, s); IENEM encontrado para C20H13F2N3O3 m/z 381,9 (M+1).
Figure imgf000098_0002
301
3-((1-Metilpiperidin-4-il)oxi)-N-(6-(oxazol-5-il)isoquinolin-3-il)benzamida 301.
Sólido de color amarillo (35,1 mg, 0,078 mmol, rendimiento del 58,6 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,61 -1,75 (2 H, m), 1,92 - 2,02 (2 H, m), 2,14 - 2,25 (2 H, m), 2,19 (3 H, s), 2,58 - 2,67 (2 H, m), 4,48 - 4,59 (1 H, m), 7,14 -7,21 (1 H, m), 7,42 (1 H, t, J=8,10 Hz), 7,61 - 7,68 (2 H, m), 7,92 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,19 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,29 (1 H, s), 8,24 - 8,25 (1 H, m), 8,60 (1 H, s), 8,69 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 10,93 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H24N4O3 m/z 429,1 (M+1).
Figure imgf000098_0003
306
2-(3-Aminoazetidin-1-il)-N-(6-(oxazol-5-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 306.
Sólido de color amarillo (5,1 mg, 0,013 mmol, rendimiento del 3,5 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,62 (2 H, dd, J=8,23, 5,76 Hz), 3,85 (1 H, quin, J=6,38 Hz), 4,19 (2 H, t, J=7,68 Hz), 7,01 (1 H, s), 7,14 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,94 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,19 (1 H, d, J=2,47 Hz), 8,21 (1 H, s), 8,29 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,68 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,07 (1 H, s a); IENEM encontrado para C21H18N6O2 m/z 387,2 (M+1).
Figure imgf000098_0004
309
2-(1-Metilpiperidin-4-il)-N-(6-(oxazol-5-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 309.
Sólido de color blanquecino (15,0 mg, 0,036 mmol, rendimiento del 51,5 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,78 - 1,92 (4 H, m), 2,00 (2 H, td, J=11,53, 2,47 Hz), 2,21 (3 H, s), 2,73 (1 H, tt, J=11,49, 4,15 Hz), 2,90 (2 H, a d, J=11,25 Hz), 7,77 (1 H, dd, J=5,21, 1,65 Hz), 7,92 (1 H, s), 7,94 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,31 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 8,69 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,70 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 11,26 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H23N5O2 mlz 414,2 (M+1).
Figure imgf000098_0005
1'-Metil-N-(6-(oxazol-5-il)isoquinolin-3-il)-1',2',3',6'-tetrahidro-[2,4'-bipiridina]-4-carboxamida 310.
Sólido de color castaño (51,0 mg, 0,124 mmol, rendimiento del 54,8 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,31 (3 H, s), 2,56 - 2,63 (2 H, m), 2,65 (2 H, a d, J=2,74 Hz), 3,11 (2 H, a d, J=3,02 Hz), 6,89 (1 H, s a), 7,78 (1 H, dd, J=4,94, I , 37 Hz), 7,94 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,17 (1 H, s), 8,21 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,31 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,65 - 8,75 (2 H, m), 9,24 (1 H, s), 11,33 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H21N5O2 m/z 412,2 (M+1).
Figure imgf000099_0001
313
2-(4-Metilpiperazin-1-il)-N-(6-(oxazol-5-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 313.
Sólido de color pardo (13,0 mg, 0,031 mmol, rendimiento del 19,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,23 (3 H, s), 2,43 (4 H, t, J=4,94 Hz), 3,55 - 3,64 (4 H, m), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,93 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,30 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,69 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,13 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H22N6O2 m/z 415,2 (M+1).
Figure imgf000099_0002
2-(7-Metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-il)-N-(6-(oxazol-5-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 317.
Sólido de color blanquecino (24,0 mg, 0,050 mmol, rendimiento del 57,7 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,76 (4 H, a t, J=5,08 Hz), 2,15 (3 H, s), 2,27 (4 H, s a), 3,74 (4 H, s), 7,03 (1 H, s), 7,13 (1 H, dd, J=5,35, 1,51 Hz), 7,94 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,19 (1 H, d, J=2,74 Hz), 8,21 (1 H, s), 8,30 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,68 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,06 (1 H, s); IENEM encontrado para C26H26N6O2 m/z 455,2 (M+1).
Figure imgf000099_0003
318
N-(6-(Oxazol-5-il)isoquinolin-3-il)-2-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)isonicotinamida 318.
Sólido de color beis (9,0 mg, 0,020 mmol, rendimiento del 50,2 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,74 (4 H, s a), 3,27 (4 H, s a), 3,58 (4 H, a d, J=4,67 Hz), 7,11 (1 H, a d, J=4,67 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,94 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,24 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,30 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 8,69 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 11,13 (1 H, s a); IENEM encontrado para C25H24N6O2 m/z 441,2 (M+1).
Figure imgf000099_0004
319
N-(6-(Oxazol-5-il)isoquinolin-3-il)-2-(piperidin-4-ilamino)isonicotinamida 319.
Sólido de color blanco (18,0 mg, 0,043 mmol, rendimiento del 8,3 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,65 - 1,76 (2 H, m), 2,04 - 2,13 (2 H, m), 2,97 - 3,07 (2 H, m), 3,25 - 3,30 (2 H, m), 4,05 (1 H, s a), 7,09 (1 H, a d, J=4,12 Hz), 7,93 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,12 (1 H, d, J=5,49 Hz), 8,19 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,31 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 8,99 (2 H, s a), 9,22 (1 H, s), 10,94 (1 H, s a); IENEM encontrado para C23H22N6O2 m/z 415,2 (M+1).
Figure imgf000099_0005
2-Metil-N-(6-(oxazol-5-il)isoquinolin-3-il)isoindolin-5-carboxamida 325.
Sólido de color blanquecino (39,0 mg, 0,100 mmol, rendimiento del 57,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,51 (3 H, s a), 3,88 (4 H, s), 7,37 (1 H, d, J=7,96 Hz), 7,88 - 7,96 (3 H, m), 7,98 (1 H, s), 8,18 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,29 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8 , 6 8 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 10,83 (1 H, s); IENEM encontrado para C22H18N4O2 m/z 371,1 (M+1).
Figure imgf000100_0001
N-(6-(Oxazol-5-il)isoquinolin-3-il)-1,2,3,4-tetramdroisoquinolin-7-carboxamida 326.
Sólido de color blanquecino (17,0 mg, 0,046 mmol, rendimiento del 26,0 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,74 - 2,81 (2 H, m), 2,99 (2 H, a t, J=5,76 Hz), 3,90 - 3,96 (2 H, m), 7,22 (1 H, d, J=7,96 Hz), 7,80 (1 H, s), 7,81 - 7,85 (1 H, m), 7,91 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,18 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,28 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8 , 6 8 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 10,76 (1 H, s); IENEM encontrado para C22H18N4O2 m/z 371,2 (M+1).
Figure imgf000100_0002
N-(6-(2-Metiloxazol-5-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 328.
Sólido de color beis (149,0 mg, 0,348 mmol, rendimiento del 74,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2,23 (3 H, s), 2,43 (4 H, t, J=4,94 Hz), 2,55 (3 H, s), 3,56 - 3,66 (4 H, m), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,82 (1 H, s), 7,88 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,16 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,20 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8 , 6 6 (1 H, s), 9,20 (1 H, s), 11,11 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H24N6O2 m/z 429,2 (M+1).
Figure imgf000100_0003
N-(6-(5-Metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 329.
Sólido de color beis (20,0 mg, 0,047 mmol, rendimiento del 19,9 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,24 (3 H, s), 2,43 (4 H, a t, J=4,80 Hz), 2,65 (3 H, s), 3,56 - 3,67 (4 H, m), 7,17 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,47 (1 H, s), 8,11 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,27 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,30 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,58 (1 H, s), 8,78 (1 H, s), 9,34 (1 H, s), 11,20 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H23N7O2 m/z 430,0 (M+1).
Figure imgf000100_0004
N-(6-(5-Clorotiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 330.
Sólido de color amarillo (1,3 mg, 0,003 mmol, rendimiento del 1,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,24 (3 H, s), 2,40 - 2,46 (4 H, m), 3,58 - 3,64 (4 H, m), 7,10 - 7,20 (1 H, m), 7,46 (1 H, s), 7,89 (1 H, dd, J=8,64, 1,78 Hz), 8,18 (1 H, d, J=8,23 Hz), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,28 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,69 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 11,09 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H2-iClN6OS m/z 464,9 (M+1).
Figure imgf000100_0005
331
2-(4-Metilpiperazin-1-il)-N-(6-(5-metiltiazol-2-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 331.
Sólido de color amarillento (11,5 mg, 0,026 mmol, rendimiento del 9,4 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,24 (3 H, s), 2,38 - 2,47 (4 H, m), 2,56 (3 H, d, J=1,10 Hz), 3,56 - 3,66 (4 H, m), 7,17 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,73 (1 H, d, J=1,37 Hz), 8,09 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,19 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,43 (1 H, s), 8,71 (1 H, s), 9,25 (1 H, s), 11,09 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H24N6OS m/z 444,9 (M+1).
Figure imgf000101_0001
2-(4-Metilpiperazin-1-il)-N-(6-(4-metiltiazol-2-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 332.
Sólido de color negro (23,6 mg, 0,053 mmol, rendimiento del 18,4 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,24 (3 H, s), 2,40 - 2,46 (4 H, m), 2,49 (3 H, s a), 3,55 - 3,65 (4 H, m), 7,17 (1 H, dd, J=5,08, 1,24 Hz), 7,46 (1 H, s a), 7,47 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,11 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,20 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,49 (1 H, s), 8,72 (1 H, s), 9,26 (1 H, s), 11,09 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H24N6OS m/z 444,9 (M+1).
Figure imgf000101_0002
2-(3-(2-(4-Metilpiperazin-1-il)isonicotinamido)isoquinolin-6-il)tiazol-5-carboxamida 333.
Sólido de color amarillo (7,6 mg, 0,016 mmol, rendimiento del 5,8 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,24 (3 H, s), 2,41 - 2,45 (4 H, m), 3,58 - 3,64 (4 H, m), 7,17 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,69 (1 H, s a), 8,15 (1 H, dd, J=8,64, 1,78 Hz), 8,24 (2 H, a d, J=8,78 Hz), 8,27 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,54 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 8,75 (1 H, s), 9,29 (1 H, s), 11,13 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H23N7O2S m/z 473,9 (M+1).
Figure imgf000101_0003
6-(4-Metilpiperazin-1-il)-N-(6-(tiazol-5-il)isoquinolin-3-il)nicotinamida 334.
Sólido de color blanco (64,1 mg, 0,149 mmol, rendimiento del 42,3 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,23 (3 H, s), 2,37 - 2,45 (4 H, m), 3,60 - 3,68 (4 H, m), 6,90 (1 H, d, J=9,06 Hz), 7,89 (1 H, dd, J=8,51, 1,92 Hz), 8,14 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,20 (1 H, dd, J=9,06, 2,47 Hz), 8,25 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,57 (1 H, s), 8 , 6 6 (1 H, s), 8,85 (1 H, d, J=2,47 Hz), 9,19 (2 H, d, J=2,47 Hz), 10,66 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H22N6OS m/z 430,9 (M+1).
Figure imgf000101_0004
1'-Metil-N-(6-(tiazol-5-il)isoquinolin-3-il)-1',2',3',6'-tetrahidro-[2,4'-bipiridina]-4-carboxamida 335.
Sólido de color blanquecino (7,6 mg, 0,018 mmol, rendimiento del 33,9 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,31 (3 H, s), 2,56 - 2,63 (2 H, m), 2,63 - 2,69 (2 H, m), 3,11 (2 H, a d, J=3,02 Hz), 6,85 - 6,93 (1 H, m), 7,78 (1 H, dd, J=4,94, 1,37 Hz), 7,94 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,13 - 8,22 (2 H, m), 8,32 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,60 (1 H, s), 8,71 (2 H, dd, J=3,43, 1,51 Hz), 9,21 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 11,33 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H21N5OS m/z 428,2 (M+1).
Figure imgf000101_0005
2 -(3 -(D im e tila m in o )a z e tid in -1 - il) -N -(6 -(tia z o l-5 - il) is o q u in o lin -3 - il) is o n ic o tin a m id a 336.
Sólido de color beis (15,0 mg, 0,035 mmol, rendimiento del 12,2 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,14 ( 6 H, s), 3,19 - 3,25 (1 H, m), 3,81 (2 H, dd, J=8,23, 5,21 Hz), 4,07 (2 H, t, J=7,68 Hz), 7,04 (1 H, s), 7,15 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,93 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,17 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,21 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,30 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 8,67 (1 H, s), 9,20 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,01 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H22N6OS m/z 430,9 (M+1).
Figure imgf000102_0001
2-(4-(Dimetilamino)piperidin-1-il)-N-(6-(tiazol-5-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 337.
Sólido de color blanquecino (390,0 mg, 0,851 mmol, rendimiento del 80,6 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,31 - 1,46 (2 H, m), 1,84 (2 H, a d, J=10,70 Hz), 2,19 ( 6 H, s), 2,34 (1 H, ddd, J=10,98, 7,41, 3,29 Hz), 2,88 (2 H, a t, J=11,80 Hz), 4,44 (2 H, a d, J=12,62 Hz), 7,05 - 7,15 (1 H, m), 7,46 (1 H, s), 7,93 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,17 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,24 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,31 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,69 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,12 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H26N6OS m/z 459,2 (M+1).
Figure imgf000102_0002
338
2-(4-Metilpiperazin-1-il)-N-(6-(tiazol-5-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 338.
Sólido de color amarillento (42,9 mg, 0,100 mmol, rendimiento del 42,5 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,24 (3 H, s), 2,37 - 2,46 (4 H, m), 3,55 - 3,66 (4 H, m), 7,16 (1 H, d, J=4,12 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,92 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,17 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,30 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 8 , 6 8 (1 H, s), 9,20 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,07 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H22N6OS m/z 430,9 (M+1).
Figure imgf000102_0003
2-((1-Metilpiperidin-4-il)tio)-N-(6-(tiazol-5-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 339.
Sólido de color blanquecino (54,7 mg, 0,119 mmol, rendimiento del 41,3 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,58 - 1,74 (2 H, m), 1,98 - 2,07 (2 H, m), 2,12 (2 H, a t, J=10,15 Hz), 2,17 (3 H, s), 2,65 - 2,75 (2 H, m), 3,79 - 3,90 (1 H, m), 7,64 (1 H, dd, J=5,08, 1,51 Hz), 7,82 (1 H, s), 7,94 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,17 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,32 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,62 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8 , 6 8 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,24 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H23N5OS2 m/z 462,1 (M+1).
Figure imgf000102_0004
340
N-(6-(Tiazol-5-il)isoquinolin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-carboxamida 340.
Sólido de color blanquecino (57,3 mg, 0,148 mmol, rendimiento del 39,0 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,73 - 2,80 (2 H, m), 2,98 (2 H, a t, J=5,76 Hz), 3,93 (2 H, s), 7,22 (1 H, d, J=8,23 Hz), 7,71 (1 H, a d, J=5,76 Hz), 7,79 (1 H, s), 7,89 - 7,96 (1 H, m), 8,16 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,29 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,67 (1 H, s), 9,20 (2 H, s), 10,75 (1 H, s); lENEM encontrado para C22H18N4OS m/z 387,1 (M+1).
Figure imgf000102_0005
N-(6-(2-Aminotiazol-5-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 359.
Sólido de color amarillento (3,8 mg, 0,009 mmol, rendimiento del 3,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,24 (3 H, s), 2,40 - 2,44 (4 H, m), 3,57 - 3,64 (4 H, m), 7,15 (1 H, dd, J=5,08, 1,24 Hz), 7,33 - 7,38 (2 H, m), 7,45 (1 H, s), 7,71 (1 H, s), 7,73 - 7,80 (2 H, m), 8,01 (1 H, d, J=8,23 Hz), 8,26 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,55 (1 H, s), 9,09 (1 H, s), 10,98 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H23N7OS m/z 445,9 (M+1).
Figure imgf000103_0001
2-(3-Aminoazetidin-1-il)-N-(6-(2-(dimetilamino)tiazol-5-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 373.
Sólido de color amarillo (21,5 mg, 0,048 mmol, rendimiento del 39,3 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,13 ( 6 H, s), 3,63 (2 H, dd, J=8,23, 5,76 Hz), 3,85 (1 H, quin, J=6,45 Hz), 4,19 (2 H, t, J=7,82 Hz), 7,00 (1 H, s), 7,13 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,80 (1 H, dd, J=8,64, 1,78 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,91 (1 H, s), 8,03 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,19 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,54 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 10,97 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H23N7OS m/z 446,1 (M+1).
Figure imgf000103_0002
2-(3-(Dimetilamino)azetidin-1-il)-N-(6-(2-(metilamino)tiazol-5-il) isoquinolin-3-il)isonicotinamida 374.
Sólido de color amarillo (10,3 mg, 0,022 mmol, rendimiento del 5,7 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,13 ( 6 H, s), 2,90 (3 H, d, J=4,67 Hz), 3,19 - 3,26 (1 H, m), 3,80 (2 H, dd, J=8,37, 5,35 Hz), 4,06 (2 H, t, J=7,68 Hz), 7,03 (1 H, s), 7,14 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,77 - 7,80 (2 H, m), 7,81 (1 H, s), 7,95 (1 H, c, J=4,67 Hz), 8,02 (1 H, d, J=8,23 Hz), 8,21 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,54 (1 H, s), 9,09 (1 H, s), 10,97 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H25N7OS m/z 460,2 (M+1).
Figure imgf000103_0003
2-(3-(Dimetilamino)azetidin-1-il)-N-(6-(2-(dimetilamino)tiazol-5-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 375.
Sólido de color amarillo (34,6 mg, 0,073 mmol, rendimiento del 27,6 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,13 ( 6 H, s), 3,13 ( 6 H, s), 3,18 - 3,26 (1 H, m), 3,80 (2 H, dd, J=8,51, 5,21 Hz), 4,06 (2 H, t, J=7,68 Hz), 7,03 (1 H, s), 7,15 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,79 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,84 (1 H, s), 7,90 (1 H, s), 8,02 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,20 (1 H, d, J=5,49 Hz), 8,54 (1 H, s), 9,09 (1 H, s), 10,98 (1 H, s a); IENEM encontrado para C25H27N7OS m/z 474,2 (M+1).
Figure imgf000103_0004
N-(6-(2-(Metilamino)tiazol-5-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 376.
Sólido de color amarillo (59,0 mg, 0,128 mmol, rendimiento del 29,2 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,23 (3 H, s), 2,42 (4 H, a t, J=4,94 Hz), 2,90 (3 H, d, J=4,67 Hz), 3,56 - 3,63 (4 H, m), 7,15 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,76 - 7,80 (2 H, m), 7,81 (1 H, s), 7,95 (1 H, c, J=4,57 Hz), 8,02 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,25 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,55 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 11,03 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H25N7OS m/z 460,2 (M+1).
Figure imgf000104_0001
N-(6-(2-(Dimetilamino)tiazol-5-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 377.
Sólido de color amarillo (25,6 mg, 0,054 mmol, rendimiento del 11,8 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,20 -2,27 (3 H, m), 2,39 - 2,47 (4 H, m), 3,09 - 3,20 ( 6 H, m), 3,55 - 3,66 (4 H, m), 7,15 (1 H, dd, J=4,94, 1,10 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,80 (1 H, dd, J=8,64, 1,78 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,91 (1 H, s), 8,03 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,25 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,56 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 11,03 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H27N7OS m/z 474,2 (M+1).
Figure imgf000104_0002
2-(4-Isopropilpiperazin-1-il)-N-(6-(2-(metilamino)tiazol-5-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 378.
Sólido de color amarillo (53,8 mg, 0,110 mmol, rendimiento del 35,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,02 ( 6 H, a d, J=6,04 Hz), 2,56 (4 H, s a), 2,70 (1 H, s a), 2,90 (3 H, d, J=4,67 Hz), 3,58 (4 H, s a), 7,14 (1 H, d, J=4,67 Hz), 7,44 (1 H, s), 7,75 - 7,81 (2 H, m), 7,81 (1 H, s), 7,95 (1 H, c, J=4,85 Hz), 8,02 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,25 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,55 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 11,03 (1 H, s); IENEM encontrado para C26H29N7OS m/z 488,2 (M+1).
Figure imgf000104_0003
379
2-(4-Metilpiperazin-1-il)-N-(6-(2-metiltiazol-5-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 379.
Sólido de color amarillento (44,4 mg, 0,100 mmol, rendimiento del 42,6 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,24 (3 H, s), 2,38 - 2,46 (4 H, m), 2,73 (3 H, s), 3,55 - 3,66 (4 H, m), 7,16 (1 H, dd, J=5,08, 0,96 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,85 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,13 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,17 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,29 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 9,19 (1 H, s), 11,05 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H24N6OS m/z 444,9 (M+1).
Figure imgf000104_0004
6-(4-Metilpiperazin-1-il)-N-(6-(5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)nicotinamida 380.
Sólido de color blanco (5,2 mg, 0,010 mmol, rendimiento del 6,9 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,23 (3 H, s), 2,40 (4 H, a t, J=4,80 Hz), 3,60 - 3,71 (4 H, m), 6,91 (1 H, d, J=9,06 Hz), 8,21 (2 H, dd, J=8,64, 1,78 Hz), 8,30 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,76 (1 H, s), 8,80 (1 H, s), 8 , 8 6 (1 H, d, J=2,20 Hz), 9,34 (1 H, s), 10,84 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H20F3N7OS m/z 500,1 (M+1).
Figure imgf000104_0005
2 -(4 -M e tilp ip e ra z in -1 -il) -N -(6 -(5 -(tr iflu o ro m e til) -1 ,3 ,4 -tia d ia z o l-2 - il) is o q u in o lin -3 - il) is o n ic o tin a m id a 381.
Sólido de color blanco (4,0 mg, 0,008 mmol, rendimiento del 3,0 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,24 (3 H, s), 2,43 (4 H, a t, J=4,80 Hz), 3,55 - 3,65 (4 H, m), 7,17 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,48 (1 H, s), 8,21 - 8,26 (1 H, m), 8,27 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,30 - 8,37 (1 H, m), 8,82 (2 H, d, J=8,51 Hz), 9,37 (1 H, s), 11,25 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H20F3N7OS m/z 500,1 (M+1 ).
Figure imgf000105_0001
N-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-4-(difluorometoxi)benzamida 382.
Sólido de color blanco (5,0 mg, 0,013 mmol, rendimiento del 6,2 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 7,41 (2 H, t, J=73,70 Hz), 7,32 (2 H, d, J=8,78 Hz), 8,16 - 8,19 (2 H, m), 8,20 - 8,23 (1 H, m), 8,26 - 8,32 (1 H, m), 8 , 6 6 (1 H, s), 8,79 (1 H, s), 9,32 (1 H, s), 9,75 (1 H, s), 11,07 (1 H, s); IENEM encontrado para C19H12F2N4O2S m/z 398,8 (M+1).
Figure imgf000105_0002
383
N-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida 383.
Sólido de color amarillo (9,4 mg, 0,022 mmol, rendimiento del 4,5 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,24 (2 H, s), 2,46 - 2,49 (4 H, m), 3,23 - 3,29 (4 H, m), 7,10 - 7,21 (1 H, m), 7,36 (1 H, t, J=7,96 Hz), 7,46 - 7,53 (1 H, m), 7,62 -7,70 (1 H, m), 8,16 - 8,24 (1 H, m), 8,24 - 8,32 (1 H, m), 8,64 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,79 (1 H, s), 9,31 (1 H, s), 9,74 (1 H, s), 10,96 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H22N6OS m/z 431,9 (M+1).
Figure imgf000105_0003
N-(6 -( 1,3,4-Tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-4-(piperidin-4-iloxi)benzamida 384.
Sólido de color blanco (15,7 mg, 0,036 mmol, rendimiento del 69,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,41 -1,54 (2 H, m), 1,95 (2 H, a dd, J=8,64, 3,16 Hz), 2,56 - 2,66 (2 H, m), 2,96 (2 H, dt, J=12,49, 3,91 Hz), 4,49 - 4,60 (1 H, m), 7,01 - 7,10 (2 H, m), 8,01 - 8,14 (2 H, m), 8,14 - 8,23 (1 H, m), 8,23 - 8,32 (1 H, m), 8,63 (1 H, s), 8,78 (1 H, s), 9,30 (1 H, s), 9,74 (1 H, s), 10,80 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H21N5O2S m/z 432,1 (M+1).
Figure imgf000105_0004
N-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)benzamida 385.
Sólido de color amarillento (17,7 mg, 0,038 mmol, rendimiento del 40,7 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,60 - 1,73 (2 H, m), 1,97 (2 H, a dd, J=9,47, 3,98 Hz), 2,16 - 2,24 (2 H, m), 2,18 (3 H, s), 2,57 - 2,69 (2 H, m), 4,52 (1 H, tt, J=8,13, 3,95 Hz), 7,07 (2 H, d, J=9,06 Hz), 8,03 - 8,14 (2 H, m), 8,14 - 8,23 (1 H, m), 8,23 - 8,30 (1 H, m), 8,64 (1 H, s), 8,78 (1 H, s), 9,30 (1 H, s), 9,74 (1 H, s), 10,82 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H23N5O2S m/z 445,9 (M+1).
Figure imgf000105_0005
N -(6 -(1 ,3 ,4 -T ia d ia z o l-2 - il) is o q u in o lin -3 - il) -3 -((1 -m e tilp ip e r id in -4 - il)o x i)b e n z a m id a 386.
Sólido de color amarillo (162,0 mg, 0,345 mmol, rendimiento del 24,0 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,63 -1,76 (2 H, m), 1,93 - 2,03 (2 H, m), 2,18 - 2,25 (2 H, m), 2,19 (3 H, s), 2,57 - 2,68 (2 H, m), 4,53 (1 H, tt, J=7,99, 3,95 Hz), 7,18 (1 H, ddd, J=8,23, 2,47, 1,10 Hz), 7,43 (1 H, t, J=8,10 Hz), 7,62 - 7,70 (2 H, m), 8,16 - 8,24 (1 H, m), 8,24 - 8,32 (1 H, m), 8,65 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,79 (1 H, s), 9,32 (1 H, s), 9,75 (1 H, s), 10,99 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H23N5O2S m/z 446,2 (M+1).
Figure imgf000106_0001
N5-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-N2-metilpiridin-2,5-dicarboxamida 387.
Sólido de color blanco (5,2 mg, 0,013 mmol, rendimiento del 6,3 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,86 (3 H, d, J=4,94 Hz), 8,16 (1 H, d, J=7,96 Hz), 8,20 - 8,27 (1 H, m), 8,27 - 8,32 (1 H, m), 8,57 (1 H, dd, J=8,23, 2,20 Hz), 8,69 (1 H, s), 8,82 (1 H, s), 8,95 (1 H, c, J=4,57 Hz), 9,23 (1 H, d, J=1,37 Hz), 9,34 (1 H, s), 9,75 (1 H, s), 11,47 (1 H, s); IENEM encontrado para C19H14N6O2S m/z 391,1 (M+1).
Figure imgf000106_0002
N-(6 -( 1,3,4-Tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)nicotinamida 388.
Sólido de color pardo (14,1 mg, 0,033 mmol, rendimiento del 10,7 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,22 (3 H, s), 2,40 (4 H, t, J=5,08 Hz), 3,60 - 3,71 (4 H, m), 6,91 (1 H, d, J=9,06 Hz), 8,14 - 8,23 (2 H, m), 8,23 - 8,30 (1 H, m), 8,62 (1 H, s), 8,76 (1 H, s), 8 , 8 6 (1 H, d, J=2,47 Hz), 9,30 (1 H, s), 9,74 (1 H, s), 10,80 (1 H, s); IENEM encontrado para C22H21N7OS m/z 431,9 (M+1).
Figure imgf000106_0003
N-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-1'-metil-1',2',3',6'-tetrahidro-[2,4'-bipiridina]-4-carboxamida 389.
Sólido de color blanco (2,5 mg, 0,006 mmol, rendimiento del 5,7 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,31 (3 H, s), 2,58 - 2,63 (2 H, m), 2,64 - 2,69 (2 H, m), 3,08 - 3,15 (2 H, m), 6,90 (1 H, t, J=3,43 Hz), 7,79 (1 H, dd, J=4,94, 1,37 Hz), 8,18 (1 H, s), 8,21 - 8,26 (1 H, m), 8,26 - 8,35 (1 H, m), 8,64 - 8,74 (2 H, m), 8,82 (1 H, s), 9,35 (1 H, s), 9,75 (1 H, s), 11,41 (1 H, s a); IENEM encontrado para C23H20N6OS m/z 429,1 (M+1).
Figure imgf000106_0004
N-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-2-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)isonicotinamida 390.
Sólido de color blanco (15,0 mg, 0,035 mmol, rendimiento del 10,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,14 ( 6 H, s), 3,17 - 3,26 (1 H, m), 3,81 (2 H, dd, J=8,37, 5,35 Hz), 4,07 (2 H, t, J=7,55 Hz), 7,05 (1 H, s), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, I , 10 Hz), 8,18 - 8,25 (2 H, m), 8,25 - 8,33 (1 H, m), 8 , 6 6 (1 H, s), 8,78 (1 H, s), 9,33 (1 H, s), 9,75 (1 H, s), 11,15 (1 H, s); IENEM encontrado para C22H21N7OS m/z 432,1 (M+1).
N-(6-( 1,3,4-Tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 391.
Sólido de color blanco (15,2 mg, 0,035 mmol, rendimiento del 9,6 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,24 (3 H, s), 2,44 (4 H, a d, J=4,12 Hz), 3,61 (4 H, s a), 7,17 (1 H, a d, J=4,94 Hz), 7,47 (1 H, s), 8,18 - 8,25 (1 H, m), 8,25 - 8,33 (2 H, m), 8,65 (1 H, s), 8,78 (1 H, s), 9,32 (1 H, s), 9,69 - 9,78 (1 H, m), 11,15 (1 H, s a); IENEM encontrado para C22H21N7OS m/z 431,9 (M+1).
Figure imgf000107_0001
N-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)isonicotinamida 392.
Sólido de color amarillo (10,1 mg, 0,022 mmol, rendimiento del 16,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,02 ( 6 H, d, J=6,59 Hz), 2,52 - 2,60 (4 H, m), 2,66 - 2,76 (1 H, m), 3,53 - 3,64 (4 H, m), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,46 (1 H, s), 8,18 - 8,25 (1 H, m), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,27 - 8,32 (1 H, m), 8,67 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,80 (1 H, s), 9,33 (1 H, s), 9,75 (1 H, s), 11,20 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H25N7OS m/z 460,2 (M+1).
Figure imgf000107_0002
393
N-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-2-morfolinoisonicotinamida 393.
Sólido de color beis (10,0 mg, 0,024 mmol, rendimiento del 8,0 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,54 - 3,60 (4 H, m), 3,69 - 3,76 (4 H, m), 7,22 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,48 (1 H, s), 8,18 - 8,25 (1 H, m), 8,25 - 8,33 (2 H, m), 8,67 (1 H, s), 8,80 (1 H, s), 9,33 (1 H, s), 9,75 (1 H, s), 11,21 (1 H, s); IENEM encontrado para C21H18N6O2S m/z 419,1 (M+1).
Figure imgf000107_0003
2-(3-(Dimetilamino)azetidin-1-il)-N-(6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 406.
Sólido de color beis (20,0 mg, 0,045 mmol, rendimiento del 25,2 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,13 (6 H, s), 2,84 (3 H, s), 3,17 - 3,26 (1 H, m), 3,81 (2 H, dd, J=8,51, 5,49 Hz), 4,07 (2 H, t, J=7,55 Hz), 7,05 (1 H, s), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 8,16 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,22 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,26 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,55 (1 H, s), 8,76 (1 H, s), 9,31 (1 H, s), 11,14 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H23N7OS m/z 446,2 (M+1).
Figure imgf000107_0004
1'-Metil-N-(6-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-1',2',3',6'-tetrahidro-[2,4'-bipiridina]-4-carboxamida 409.
Sólido de color blanquecino (2,6 g, 5,87 mmol, rendimiento del 56,9 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,31 (3 H, s), 2,56 - 2,63 (2 H, m), 2,63 - 2,69 (2 H, m), 2,84 (3 H, s), 3,08 - 3,16 (2 H, m), 6,89 (1 H, dt, J=3,29, 1,92 Hz), 7,79 (1 H, dd, J=4,94, 1,65 Hz), 8,12 - 8,22 (2 H, m), 8,26 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,57 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,72 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,80 (1 H, s), 9,33 (1 H, s), 11,39 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H22N6OS m/z 443,2 (M+1).
Figure imgf000108_0001
412
N-(6-(5-Metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 412.
Sólido de color beis (35,0 mg, 0,079 mmol, rendimiento del 38,3 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,23 (3 H, s), 2,41 - 2,46 (4 H, m), 2,84 (3 H, s), 3,55 - 3,66 (4 H, m), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,48 (1 H, s), 8,16 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,20 - 8,30 (2 H, m), 8,55 (1 H, s), 8,78 (1 H, s), 9,31 (1 H, s), 11,20 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H23N7OS m/z 446,2 (M+1).
Figure imgf000108_0002
2-(Metil(1-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 419.
Sólido de color beis (35,0 mg, 0,074 mmol, rendimiento del 36,0 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,49 - 1,61 (2 H, m), 1,80 (2 H, qd, J=12,12, 3,70 Hz), 1,98 - 2,08 (2 H, m), 2,19 (3 H, s), 2,86 (2 H, a d, J=11,53 Hz), 2,93 (3 H, s), 4,50 (1 H, ddt, J=11,66, 7,89, 3,95, 3,95 Hz), 7,08 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,19 (1 H, s), 8,16 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,23 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,25 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,55 (1 H, s), 8,77 (1 H, s), 9,31 (1 H, s), 11,16 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H27N7OS m/z 474,2 (M+1).
Figure imgf000108_0003
2-(Azetidin-3-iloxi)-N-(6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 420.
Sólido de color beis (4,0 mg, 0,010 mmol, rendimiento del 10,1 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,84 (3 H, s), 3,50 - 3,59 (2 H, m), 3,72 - 3,81 (2 H, m), 5,35 - 5,45 (1 H, m), 7,41 (1 H, s), 7,55 (1 H, dd, J=5,49, 1,37 Hz), 8,17 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,26 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,31 (1 H, d, J=5,49 Hz), 8,57 (1 H, s), 8,77 (1 H, s), 9,32 (1 H, s), 11,26 (1 H, s a); IENEM encontrado para C21H18N6O2S m/z 419,1 (M+1).
Figure imgf000108_0004
N-(6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-3-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)benzamida 422.
Sólido de color amarillo (22,8 mg, 0,047 mmol, rendimiento del 10,7 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,63 -1,74 (2 H, m), 1,93 - 2,00 (2 H, m), 2,16 - 2,24 (2 H, m), 2,19 (3 H, s), 2,56 - 2,69 (2 H, m), 2,84 (3 H, s), 4,53 (1 H, tt, J=8,03, 3,91 Hz), 7,18 (1 H, ddd, J=8,16, 2,40, 0,96 Hz), 7,43 (1 H, t, J=8,10 Hz), 7,59 - 7,69 (2 H, m), 8,15 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,25 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,54 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,77 (1 H, s), 9,30 (1 H, s), 10,98 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H25N5O2S m/z 460,2 (M+1).
Figure imgf000108_0005
N-(6-(5-Metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-2-((1-metilpiperidin-4-il)tio)isonicotinamida 423.
Sólido de color amarillo claro (44,0 mg, 0,092 mmol, rendimiento del 33,7 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,60 - 1,72 (2 H, m), 1,98 - 2,07 (2 H, m), 2,12 (2 H, a t, J=10,43 Hz), 2,17 (3 H, s), 2,69 (2 H, a d, J=10,98 Hz), 2,84 (3 H, s), 3,84 (1 H, a t, J=10,15 Hz), 7,64 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,82 (1 H, s), 8,17 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,26 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,56 (1 H, s), 8,62 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,76 (1 H, s), 9,31 (1 H, s), 11,30 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H24N6OS2 m/z 477,1 (M+1).
Figure imgf000109_0001
N-(7-Fluoro-6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 427.
Sólido de color blanquecino (15,0 mg, 0,032 mmol, rendimiento del 17,9 %). 11H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,24 (3 H, s), 2,39 - 2,45 (4 H, m), 2,86 (3 H, s), 3,58 - 3,64 (4 H, m), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,47 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J=11,25 Hz), 8,26 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,23 - 8,24 (1 H, m), 8,79 (1 H, s), 8,84 (1 H, d, J=7,14 Hz), 9,30 (1 H, s), 11,20 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H22FN7OS m/z 464,2 (M+1).
Figure imgf000109_0002
N-(6-(5-(Dimetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 428.
Sólido de color amarillo (14,6 mg, 0,031 mmol, rendimiento del 26,8 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,32 (3 H, s a), 2,52 - 2,67 (4 H, m), 3,19 ( 6 H, s), 3,64 (4 H, s a), 7,14 - 7,21 (1 H, m), 7,48 (1 H, s), 8,07 (1 H, dd, J=8,51, I , 65 Hz), 8,17 (1 H, s), 8,24 - 8,29 (2 H, m), 8,70 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 11,14 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H26N8OS m/z 475,2 (M+1).
Figure imgf000109_0003
N-(6-(1-Metil-5-(piperidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-morfolinoisonicotinamida 429.
Sólido de color blanco (23,0 mg, 0,045 mmol, rendimiento del 25,0 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,32 -1,44 (2 H, m), 1,45 - 1,55 (4 H, m), 2,38 (4 H, s a), 3,53 - 3,62 (4 H, m), 3,67 (2 H, s), 3,71 - 3,77 (4 H, m), 3,92 (3 H, s), 7,21 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,76 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,82 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,61 (1 H, s), 9,17 (1 H, s), 11,01 (1 H, s); IENEM encontrado para C29H33N7O2 m/z 512,0 (M+1).
Figure imgf000109_0004
N-(6-(5-Amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 430.
Sólido de color amarillo (3,7 mg, 0,008 mmol, rendimiento del 5,4 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,27 (3 H, s a), 3,62 (4 H, s a), 7,12 - 7,20 (1 H, m), 7,48 (1 H, s), 7,60 (2 H, s), 8,07 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,16 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,25 (1 H, s), 8,27 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,71 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 11,13 (1 H, s); IENEM encontrado para C22H22N8OS m/z 447,2 (M+1).
Figure imgf000110_0001
N-(6-( 1 -Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(piperazin-1-il) isonicotinamida 431.
Sólido de color beis (76,0 mg, 0,183 mmol, rendimiento del 42,6 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,77 - 2,85 (4 H, m), 3,50 - 3,58 (4 H, m), 4,15 (3 H, s), 7,14 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,43 (1 H, s), 8,08 (1 H, dd, J=8,51, I , 37 Hz), 8,18 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,25 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,66 (1 H, s), 8,76 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), I I , 09 (1 H, s); IENEM encontrado para C22H22N8O m/z 415,2 (M+1).
Figure imgf000110_0002
2-(Azetidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 432.
Sólido de color blanquecino (73,7 mg, 0,192 mmol, rendimiento del 66,6 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,31 - 2,41 (2 H, m), 3,85 (3 H, s), 4,03 (4 H, t, J=7,41 Hz), 7,01 (1 H, d, J=0,82 Hz), 7,15 (1 H, dd, J=5,21, 1,65 Hz), 7,33 (1 H, d, J=1,10 Hz), 7,74 (1 H, dd, J=8,37, 1,78 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,21 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,68 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,04 (1 H, s); IENEM encontrado para C22H20N6O m/z 385,2 (M+1).
Figure imgf000110_0003
433
2-Metoxi-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 433.
Sólido de color blanquecino (28,0 mg, 0,078 mmol, rendimiento del 34,9 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,85 (3 H, s), 3,93 (3 H, s), 7,33 (1 H, s), 7,42 (1 H, d, J=1,37 Hz), 7,55 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,75 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,11 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,16 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,35 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,69 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,16 (1 H, s); IENEM encontrado para C20H17N5O2 m/z 360,1 (M+1).
Figure imgf000110_0004
434
2-Metil-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 434.
Sólido de color blanquecino (32,1 mg, 0,094 mmol, rendimiento del 41,9 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,58 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 7,33 (1 H, d, J=0,82 Hz), 7,71 - 7,78 (2 H, m), 7,81 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,16 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,64 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,69 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,14 (1 H, s); IENEM encontrado para C20H17N5O m/z 344,1 (M+1).
Figure imgf000110_0005
435
2-Ciano-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 435.
Sólido de color blanquecino (36,0 mg, 0,102 mmol, rendimiento del 45,6 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,86 (3 H, s), 7,34 (1 H, d, J=0,82 Hz), 7,77 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,17 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,26 (1 H, dd, J=4,94, 1,65 Hz), 8,60 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,70 (1 H, s), 8,93 - 8,99 (1 H, m), 9,24 (1 H, s), 11,44 (1 H, s); IENEM encontrado para C20H14N6O m/z 355,1 (M+1).
Figure imgf000111_0001
5-Cloro-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 436.
Sólido de color blanquecino (18,7 mg, 0,041 mmol, rendimiento del 67,2 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,21 (3 H, s), 2,39 (4 H, a t, J=4,94 Hz), 3,49 - 3,58 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,08 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,05 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,16 (1 H, s), 8,19 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,55 (1 H, s), 9,08 (1 H, s), 11,15 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H24ClNyO m/z 462,2 (M+1).
Figure imgf000111_0002
2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 437.
Sólido de color blanco (11,5 mg, 0,027 mmol, rendimiento del 9,5 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,85 (3 H, s), 4,49 (4 H, t, J=12,49 Hz), 7,24 (1 H, s), 7,31 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,33 (1 H, s), 7,75 (1 H, dd, J=8,64, 1,51 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,10 (1 H, s), 8,16 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,31 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,69 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,11 (1 H, s); IENEM encontrado para C22H18F2N6O m/z 421,1 (M+1).
Figure imgf000111_0003
2-(4,4-Bis(metil-d3)-4A4-piperazin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 438.
Sólido de color beis (62,0 mg, 0,108 mmol, rendimiento del 74,3 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,53 (4 H, t, J=5,21 Hz), 3,94 - 4,04 (4 H, m), 4,15 (3 H, s), 7,32 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,61 (1 H, s), 8,08 (1 H, dd, J=8,64, I , 51 Hz), 8,19 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,35 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,40 (1 H, s), 8,68 (1 H, s), 8,76 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), I I , 13 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H2-i[2H6]NaO m/z 449,3 (M+).
Figure imgf000111_0004
N-(6-( 1 -Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-(metil-C3)piperazin-1-il)isonicotinamida 439.
Sólido de color beis (44,0 mg, 0,102 mmol, rendimiento del 35,5 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,43 (4 H, t, J=4,94 Hz), 3,56 - 3,63 (4 H, m), 4,15 (3 H, s), 7,17 (1 H, dd, J=5,08, 0,96 Hz), 7,47 (1 H, s), 8,08 (1 H, dd, J=8,37, I , 51 Hz), 8,18 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,66 (1 H, s), 8,76 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), I I , 11 (1 H, s); IENEM encontrado para C23H2-i[2H3]NaO m/z 432. (M+1).
Figure imgf000111_0005
3-Cloro-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 440.
Sólido de color blanquecino (90,7 mg, 0,196 mmol, rendimiento del 29,4 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,24 (3 H, s), 2,49 (4 H, s a), 3,26 - 3,31 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,17 (1 H, d, J=4,67 Hz), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,05 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,17 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J=4,67 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,55 (1 H, s), 9,07 (1 H, s), 11,21 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H24CIN7O m/z 462,2 (M+1).
Figure imgf000112_0001
2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-N-(6-( 1 -metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 441.
Sólido de color blanco (18,9 mg, 0,042 mmol, rendimiento del 24,4 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,99 -2,09 (4 H, m), 3,81 (4 H, a d, J=5,76 Hz), 3,85 (3 H, s), 7,19 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,33 (1 H, d, J=0,82 Hz), 7,58 (1 H, s), 7,74 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,10 (1 H, s), 8,16 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,29 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,70 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,14 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H22F2N6O m/z 449,2 (M+1).
Figure imgf000112_0002
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(5-metil-2,5-diazabicido[2.2.1]heptan-2-il)isonicotinamida 442.
Sólido de color blanquecino (74,4 mg, 0,161 mmol, rendimiento del 59,5 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,77 (1 H, a d, J=9,06 Hz), 1,90 (1 H, a d, J=8,78 Hz), 2,30 (3 H, s), 2,48 (1 H, s a), 2,86 (1 H, dd, J=9,47, 1,78 Hz), 3,34 (1 H, dd, J=9,88, 2,20 Hz), 3,49 (1 H, s a), 3,57 (1 H, a d, J=9,88 Hz), 3,91 (3 H, s), 4,70 (1 H, s a), 7,05 (1 H, dd, J=5,21, I , 37 Hz), 7,11 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,64, 1,51 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,09 - 8,16 (2 H, m), 8,19 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,98 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H25N7O m/z 440,2 (M+1).
Figure imgf000112_0003
2-Isopropoxi-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 443.
Sólido de color blanquecino (94,6 mg, 0,244 mmol, rendimiento del 54,8 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,33 ( 6 H, d, J=6,31 Hz), 3,85 (3 H, s), 5,30 (1 H, spt, J=6,17 Hz), 7,30 (1 H, s), 7,33 (1 H, d, J=0,82 Hz), 7,50 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,75 (1 H, dd, J=8,37, 1,78 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,11 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,32 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8 , 6 8 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,11 (1 H, s); IENEM encontrado para C22H21N5O2 m/z 388,2 (M+1).
Figure imgf000112_0004
2-(2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 444.
Sólido de color blanquecino (145,0 mg, 0,324 mmol, rendimiento del 88,5 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,71 (1 H, a d, J=9,06 Hz), 1,82 (1 H, a d, J=9,33 Hz), 2,86 (1 H, a d, J=9,61 Hz), 2,96 (1 H, a d, J=8,78 Hz), 3,29 (1 H, s a), 3,52 (1 H, dd, J=9,33, 1,37 Hz), 3,75 (1 H, s a), 3,91 (3 H, s), 4,76 (1 H, s a), 7,07 (1 H, d, J=4,94 Hz), 7,12 (1 H, s a), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,19 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,97 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H23N7O m/z 426,2 (M+1).
Figure imgf000113_0001
N-(6 -( 1 -Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)acetamida 445.
Sólido de color beis (2,0 mg, 0,005 mmol, rendimiento del 3,1 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,22 (3 H, s), 2,40 (4 H, a t, J=4,94 Hz), 3,45 - 3,51 (4 H, m), 3,71 (2 H, s), 4,13 (3 H, s), 6 , 6 6 (1 H, d, J=4,67 Hz), 6,83 (1 H, s), 8,01 - 8,06 (2 H, m), 8,12 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,28 (1 H, s), 8,46 (1 H, s), 8,72 (1 H, s), 9,13 (1 H, s), 10,85 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H26N8O m/z 443,2 (M+1).
Figure imgf000113_0002
3-Fluoro-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 454.
Sólido de color blanquecino (85,9 mg, 0,193 mmol, rendimiento del 24,0 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,23 (3 H, s), 2,42 - 2,47 (4 H, m), 3,41 - 3,49 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,05 (1 H, t, J=4,39 Hz), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,06 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,08 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,16 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,55 (1 H, s), 9,09 (1 H, s), 11,17 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H24FN7O m/z 446,2 (M+1).
Figure imgf000113_0003
N-(6 -( 1 -Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)isonicotinamida 455.
Sólido de color blanquecino (12,5 mg, 0,028 mmol, rendimiento del 15,5 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,17 (3 H, s), 2,36 (4 H, dt, J=3,77, 2,09 Hz), 2,42 - 2,49 (4 H, m), 3,68 (2 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,83 (1 H, dd, J=13,45, 1,65 Hz), 7,83 (1 H, d, J=1,65 Hz), 7,95 (1 H, s), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8 , 6 8 (1 H, d, J=4,94 Hz), 9,13 (1 H, s), 11,18 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).
Figure imgf000113_0004
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(morfolinometil)isonicotinamida 456.
Sólido de color blanquecino (13,6 mg, 0,032 mmol, rendimiento del 80,7 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,47 (4 H, s a), 3,59 - 3,65 (4 H, m), 3,69 (2 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,83 (1 H, a dd, J=16,47, 1,65 Hz), 7,83 - 7,84 (1 H, m), 7,98 (1 H, s), 8,08 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,69 (1 H, d, J=4,94 Hz), 9,13 (1 H, s), 11,19 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H24N6O2 m/z 429,2 (M+1).
Figure imgf000113_0005
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(pirrolidin-1-ilmetil) isonicotinamida 457.
Sólido de color blanquecino (12,0 mg, 0,029 mmol, rendimiento del 80,7 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,74 (4 H, dt, J=6,52, 3,19 Hz), 2,56 (4 H, s a), 3,82 (2 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,81 - 7,84 (2 H, m), 7,96 (1 H, s), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J=4,94 Hz), 9,13 (1 H, s), 11,19 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H24N6O m/z 413,2 (M+1 ).
Figure imgf000114_0001
N-(6 -( 1 -Metil- 1H-pirazol-4-il)isoquinofin-3-il)-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)acetamida 458.
Sólido de color beis (10,0 mg, 0,023 mmol, rendimiento del 5,3 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,21 (3 H, s), 2,37 - 2,42 (4 H, m), 3,43 - 3,49 (4 H, m), 3,70 (2 H, s), 3,89 (3 H, s), 6 , 6 6 (1 H, d, J=4,94 Hz), 6,83 (1 H, s), 7,76 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,01 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,03 - 8,05 (2 H, m), 8,08 (1 H, s), 8,35 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 9,04 (1 H, s), 10,77 (1 H, s); IENEM encontrado para C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).
Figure imgf000114_0002
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il-1-d)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 459.
Sólido de color blanquecino (69,0 mg, 0,179 mmol, rendimiento del 64,5 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,23 (3 H, s), 2,43 (4 H, t, J=4,94 Hz), 3,56 - 3,64 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,16 (1 H, dd, J=5,08, 1,24 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,64, 1,51 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 11,04 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H24[2H]N7O m/z 429. (M+1).
Figure imgf000114_0003
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il-1-d)-2-(piperazin-1-il) isonicotinamida 461.
Sólido de color blanquecino (69,0 mg, 0,179 mmol, rendimiento del 64,5 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2,77 - 2,84 (4 H, m), 3,48 - 3,57 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,13 (1 H, dd, J=5,08, 1,24 Hz), 7,42 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, I , 65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,25 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), I I , 03 (1 H, s); IENEM encontrado para C2sH22[2H]N7O m/z 415. (M+1).
Figure imgf000114_0004
1-Metil-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-1H-indazol-5-carboxamida 462.
Sólido de color amarillo claro (32,0 mg, 0,084 mmol, rendimiento del 18,8 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 3,92 (3 H, s), 4,11 (3 H, s), 7,75 (1 H, d, J=9,06 Hz), 7,80 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,06 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,12 (1 H, dd, J=8,92, 1,51 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,24 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,62 (2 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,82 (1 H, s); IENEM encontrado para C22H18N6O m/z 383,15 (M+1).
Figure imgf000115_0001
1-Metil-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida 463.
Sólido de color amarillo claro (35,6 mg, 0,093 mmol, rendimiento del 20,8 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,90 (3 H, s), 3,92 (3 H, s), 7,70 (1 H, d, J=8,51 Hz), 7,79 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,06 (2 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,33 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,47(1 H, d, J=1,65 Hz), 8,62 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,78 (1 H, s); IEn Em encontrado para C22H18N6O m/z 383,2 (m 1).
Figure imgf000115_0002
N-(6 -( 1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)-2-(pirrolidin-1-M)isonicotinamida 464.
Sólido de color blanquecino (51,7 mg, 0,125 mmol, rendimiento del 45,3 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 1,95 - 2,01 (4 H, m), 2,40 (3 H, s), 3,45 - 3,51 (4 H, m), 3,68 (3 H, s), 7,06 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,08 (1 H, s), 7,14 (1 H, s), 7,67 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,00 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,17 - 8,23 (1 H, m), 8,67 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,03 (1 H, s); IENEM encontrado para C24H24N6O m/z 413,2 (M+1).
Figure imgf000115_0003
N-(6-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5 -il)isoquinolin-3-il)-2-(dimetilamino)isonicotinamida 465.
Sólido de color blanquecino (69,0 mg, 0,179 mmol, rendimiento del 64,5 %). 1H RMN (499 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 2,40 (3 H, s), 3,11 (6 H, s), 3,68 (3 H, s), 7,09 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,14 (1 H, s), 7,25 (1 H, s), 7,67 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,00 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,23 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,68 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,07 (1 H, s); IENEM encontrado para C22H22N6O m/z 387,2 (M+1).
Ejemplo 8.
A continuación, se describe el ensayo de exploración para la actividad de Wnt. Pueden generarse líneas de células indicadoras transduciendo de forma estable líneas de células cancerosas (por ejemplo, cáncer de colon) o células primarias (por ejemplo, células intestinales IEC-6) con una construcción lentivírica que incluye un promotor que responde a Wnt que dirige la expresión del gen de luciferasa de luciérnaga.
Se transdujeron células de carcinoma de colon SW480 con un vector lentivírico que expresa luciferasa con un promotor Sp5 humano que consiste en una secuencia de ocho sitios de unión de TCF/LEF. Se seleccionaron células SW480 que expresaban de forma estable el gen indicador Sp5-Luc y un gen de resistencia a higromicina mediante tratamiento con 150 |jg/ml de higromicina durante 7 días. Estas células SW480 transducidas de forma estable se expandieron en cultivo celular y se utilizaron para todas las actividades de exploración adicionales. Cada compuesto se disolvió en DMSO como una solución madre 10 mM y se utilizó para preparar placas de fuente de compuesto. La dilución en serie (1:3, curvas de respuesta a la dosis de 10 puntos comenzando de 10 jM ) y la transferencia del compuesto se realizaron utilizando el ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA) en placas de ensayo de fondo blanco liso de 384 pocillos (Greiner Bio-One) con una carga de DMSO apropiad para una concentración final de DMSO del 0,1 %. Para los ensayos del gen informador Sp5-Luc, las células se sembraron en placas a 4.000 células/pocillo en placas de 384 pocillos con un medio DMEM que contenía suero fetal bovino al 1 % y penicilina-estreptomicina al 1 %, y se incubaron durante 36 a 48 horas a 37 °C y CO2 al 5 %. Después de la incubación, se añadieron 15 j l de reactivo de luminiscencia BriteLite Plus (Perkin Elmer) a cada pocillo de las placas de ensayo de 384 pocillos. Las placas se colocaron en un agitador orbital durante 2 min y después se cuantificó la luminiscencia utilizando el lector de placas Envision (Perkin Elmer). Las lecturas se normalizaron con respecto a células tratadas solo con DMSO y las actividades normalizadas se utilizaron para los cálculos de la CE50 utilizando la función de regresión no lineal (cuatro parámetros) de log de respuesta a la dosis (inhibidor) frente a pendiente variable de respuesta disponible en GraphPad Prism 5.0 (o Dotmatics). Para la CE50 de > 10 pM, se proporciona el porcentaje de inhibición a 10 pM.
La Tabla 2 muestra la actividad medida para compuestos representativos de Fórmula I como se describe en el presente documento.
Tabla 2.
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continuación
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Ejemplo 9.
Se exploraron compuestos representativos utilizando el procedimiento de ensayo para la actividad de la cinasa DYRK1A como se describe a continuación.
Cada compuesto se disolvió en DMSO como una solución madre 10 mM y se utilizó para preparar placas de fuente de compuesto. La dilución en serie (1:3, curvas de respuesta a la dosis de 11 puntos comenzando de 10 pM a 0,00016 pM) y la transferencia del compuesto se realizaron utilizando el ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA) en placas de fondo redondo de pared negra de 1536 pocillos (Corning).
El ensayo de cinasa DYRK1A se realizó utilizando el kit de ensayo Z-lyte de péptido Ser/Thr 18 de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Life Technologies, una división de Thermo-Fisher). Este es un ensayo no radioactivo que utiliza transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (FRET, forma siglada de fluorescence resonance energy transfer) entre la cumarina y la fluoresceína para detectar actividad de cinasa, lo que se representa como una relación de la emisión de cumarina/emisión de fluoresceína.
Brevemente, se prepararon la cinasa DYRK1A recombinante, el ATP y el péptido Ser/Thr 18 en tampón de cinasa IX a concentraciones finales de 0,19 pg/ml, 30 pm y 4 pm respectivamente. Se dejó incubar la mezcla con los compuestos representativos durante una hora a temperatura ambiente. Todas las reacciones se llevaron a cabo por duplicado. Las formas no fosforiladas ("control al 0 %") y fosforiladas ("control al 100 %") de Ser/Thr 18 actuaron como reacciones de control. Adicionalmente, se realizó una curva de respuesta a la dosis de 11 puntos de estaurosporina (punto superior de 1 uM) para que actuara como control de compuesto positivo.
Tras la incubación, el Reactivo de Desarrollo A se diluyó en Tampón de Desarrollo, a continuación, se añadió a la reacción y se dejó incubar adicionalmente durante una hora a temperatura ambiente. La placa se leyó en Ex. de 400 Em. de 455 para detectar la señal de cumarina y Ex. de 400, Em. de 520 para medir la señal (En Vision Multilabel Plate Reader, PerkinElmer).
La relación de emisión (Em.) se calculó como una relación de la señal de emisión de cumarina (C) (a 445 nm)/señal de emisión de fluoresceína (F) (a 520 nm). A continuación, se calculó el porcentaje de fosforilación utilizando la siguiente fórmula: [1 -((relación de Em. X F100 %)-C100 %)/ ((C0 %-C100 %) (relación de Em. X (F100 % - F0 %)))]. Se generaron curvas de respuesta a la dosis y se calcularon los valores de la concentración inhibidora (CI50) utilizando un ajuste de curva de regresión no lineal en el programa informático Dotmatics' Studies (Bishops Stortford, Reino Unido).
La Tabla 3 muestra la actividad medida para compuestos representativos de Fórmula I como se describe en el presente documento.
Tabla 3.
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continuación
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Ejemplo 10.
Se exploraron compuestos representativos utilizando el procedimiento de ensayo para la actividad de la cinasa GSK3p como se describe a continuación.
Cada compuesto se disuelve en DMSO como una solución madre 10 mM y se utiliza para preparar placas de fuente de compuesto. La dilución en serie (1:3, curvas de respuesta a la dosis de 11 puntos comenzando de 10 pM a 0,0003 |jM) y la transferencia del compuesto se realizaron utilizando el ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA) en placas de fondo redondo de pared negra de 1536 pocillos (Corning).
El ensayo de cinasa GSK3p se realiza utilizando el kit de ensayo Z-lyte de péptido Ser/Thr 09 de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Life Technologies, una división de Thermo-Fisher). Este es un ensayo no radiactivo que utiliza transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (FRET) entre la cumarina y la fluoresceína para detectar actividad de cinasa, lo que se representa como la relación de emisión de cumarina/emisión de fluoresceína. Brevemente, se preparan la cinasa GSK3p recombinante, el ATP y el péptido Ser/Thr 09 en tampón de cinasa IX a concentraciones finales de 0,04 jg/ml, 46 jm y 4 jm respectivamente. Se deja incubar la mezcla con los compuestos representativos durante una hora a temperatura ambiente. Todas las reacciones se llevaron a cabo por duplicado. Las formas no fosforiladas ("control al 0 %") y fosforiladas ("control al 100 %") de Ser/Thr 18 actúan como reacciones de control.
Después de la incubación, se añade a la reacción tampón de desarrollo diluido y se deja incubar durante una hora a temperatura ambiente. La placa se lee en Ex. de 400 Em. de 455 para detectar la señal de cumarina y Ex. de 400, Em. de 520 para medir la señal (EnVision Multilabel Plate Reader, PerkinElmer).
La relación de emisión (Em.) se calcula como una relación de la señal de emisión de cumarina (C) (a 445 nm)/señal de emisión de fluoresceína (F) (a 520 nm). A continuación, se calcula el porcentaje de fosforilación utilizando la siguiente fórmula: [1 -((relación de Em. X F100 %)-C100 %)/ ((C0 %-C100 %) (relación de Em. X (F100 % - F0 %)))]. Se generan curvas de respuesta a la dosis y se calculan los valores de la concentración inhibidora (CI50) utilizando un ajuste de curva de regresión no lineal en el programa informático Dotmatics' Studies (Bishops Stortford, Reino Unido). La Tabla 4 muestra la actividad de compuestos representativos de Fórmula I como se proporcionan en el presente documento.
Tabla 4.
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continuación
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Ejemplo 11.
Se exploraron compuestos representativos utilizando el procedimiento de ensayo para evaluar el efecto sobre la viabilidad celular como se describe a continuación.
Se transdujeron células de carcinoma de colon SW480 con un vector lentivírico que expresa luciferasa con un promotor Sp5 humano que consiste en una secuencia de ocho sitios de unión de TCF/LEF. Se seleccionaron células SW480 que expresaban de forma estable el gen indicador Sp5-Luc y un gen de resistencia a higromicina mediante tratamiento con 150 |jg/ml de higromicina durante 7 días. Estas células SW480 transducidas de forma estable se expandieron en cultivo celular y se utilizaron para todas las actividades de exploración adicionales. Cada compuesto se disolvió en DMSO como una solución madre 10 mM y se utilizó para preparar placas de fuente de compuesto. La dilución en serie (1:3, curvas de respuesta a la dosis de 8 puntos comenzando de 10 jM a 0,0045 jM ) y la transferencia del compuesto se realizaron utilizando el ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA) en placas de ensayo de fondo blanco liso de 384 pocillos (Greiner Bio-One) con una carga de DMSO apropiad para una concentración final de DMSO del 0,1 %. Para los ensayos de viabilidad celular, las células se sembraron en placas a 2.000 células/pocillo en placas de 384 pocillos con un medio DMEM que contenía suero fetal bovino al 1 % y penicilina-estreptomicina al 1 %, y se incubaron durante cuatro días horas a 37 °C y CO2 al 5 %. Ocho réplicas de las células tratadas con DMSO actuaron como controles y las células tratadas con el compuesto se realizaron por duplicado.
Tras la incubación, se añadieron 10 j l de CellTiter-Glo (Promega) a cada pocillo, lo que se dejó incubar durante aproximadamente 12 minutos. Este reactivo da como resultado la lisis celular y la generación de una señal luminiscente proporcional a la cantidad de ATP presente. La cantidad de ATP es directamente proporcional al número de células presentes en el cultivo, de acuerdo con informes anteriores. El ensayo CellTiter-Glo® genera una señal luminiscente de "tipo brillo", producido por la reacción de la luciferasa (Promega.com) ".
Tras la incubación, las placas se leyeron a Ex. 560 nm Em. 590 nm (Cytation 3, BioTek). Se generaron curvas de respuesta a la dosis y se calcularon los valores de la concentración CE50 utilizando un ajuste de curva de regresión no lineal en el programa informático GraphPad Prism (San Diego, CA) o Dotmatics' Studies (Bishops Stortford, Reino Unido). Para la CE50 de > 10 jM , se proporciona el porcentaje de inhibición a 10 jM .
La Tabla 5 muestra la actividad de compuestos representativos de Fórmula I como se proporcionan en el presente documento.
Tabla 5.
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continuación
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Ejemplo 12.
Se exploraron compuestos representativos utilizando el procedimiento de ensayo para la actividad de fosforilación de tau que se describe a continuación.
Se cultivaron células SH-SY5Y (neuroblastoma humano) en medio DMEM/F-12 complementado con SFB al 15 %, aminoácidos no esenciales y penicilina/estreptomicina. Dos días antes del tratamiento las células se sembraron en placas de 96 pocillos a 5 x 104 células/pocillo.
Los compuestos sintetizados anteriormente se exploraron utilizando el procedimiento de ensayo celular para evaluar la disminución de la fosforilación de Tau en Ser396 (pSer396) que se describe a continuación.
Los compuestos resuspendidos con DMSO se distribuyeron en 8 pocillos como titulación en serie de 10 pM a 4,6 nM final en medio y las células se expusieron durante una noche (16-18 h) en una incubadora humidificada a 36,6c antes de la recogida. Los pocillos se inspeccionaron de forma visual en cuanto a la muerte celular o un cambio de la morfología y los sobrenadantes se analizaron en cuanto a la citotoxicidad mediante la medición de la liberación de lactato deshidrogenasa (LDH, kit CytoToxOne, Promega), si era necesario. Como controles, los inhibidores de DYRK1A disponibles en el mercado, Harmine e Indy, demostraron tener una buena inhibición de DYRK1A en el ensayo de cinasa sin actividad para CDK1 (CE50 18 y 53 nM respectivamente, 6 pM para CDK1), pero una CE50 débil en el ensayo de Tau >10 pM.
Las células se lisaron con tampón RIPA complementado con inhibidores de fosfatasas y proteasas, a continuación, los lisados se centrifugaron a 12.000 g durante 10 min para eliminar cualquier residuo celular. A continuación, los lisados se analizan directamente en cuanto a pSer396 mediante ELISA (Life Technology, Kit KHB7031) o se cargan en geles de Bis-Tris NuPage para análisis por transferencia de Western. La detección colorimétrica de la señal de ELISA se realiza mediante el lector de placas Cytation3 (Biotek) y la señal de quimioluminiscencia para los anticuerpos unidos a HRP utilizados en la transferencia de Western se detecta utilizando una Carestream Image Station. Se utiliza el mismo anticuerpo para pSer396 para la detección de pTau en ambos ensayos.
La densitometría de la transferencia para pSer396 y p-actina se analizó utilizando ImageJ (NIH) y se utilizó la señal de un ELISA de pSer396 Tau para representar, dibujar el ajuste de la curva y determinar la CE50 de cada compuesto en Prism (GraphPad).
La Tabla 6 muestra la actividad de compuestos representativos como se proporcionan en el presente documento.
Tabla .
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Ejemplo 13.
Se exploraron compuestos representativos utilizando fibroblastos humanos primarios (obtenidos de pacientes con FPI) tratados con TGF-p1 para determinar su capacidad para inhibir el proceso fibrótico.
Cultivo celular de fibroblastos humanos: Se obtuvieron fibroblastos humanos primarios obtenidos de pacientes con FPI (células LL29) [1Xiaoqiu Liu, et.al., "Fibrotic Lung Fibroblasts Show Blunted Inhibition by cAMP Due to Deficient cAMP Response Element-Binding Protein Phosphorylation", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005), 315(2), 678-687; 2Watts, K. L., et.al., "RhoA signaling modulates cyclin D1 expression in human lung fibroblasts; implications for idiopathic pulmonary fibrosis", Respiratory Research (2006), 7(1), 8 8 ] de la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC) y se expandieron en medio F l2 complementado con suero fetal bovino al 15 % y penicilina/estreptomicina al 1 %.
Exploración de compuestos: Cada compuesto se disolvió en DMSO como una solución madre 10 mM y se utilizó para preparar placas de fuente de compuesto. La dilución en serie (1:2, curvas de respuesta a la dosis de 11 puntos comenzando de 10 pM a 0,94 nM) y la transferencia del compuesto se realizaron utilizando el ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA) en placas de ensayo de fondo transparente de 384 pocillos (Greiner Bio-One) con una carga de DMSO apropiad para una concentración final de DMSO del 0,1 %. Las células LL29 se sembraron en placas a 1.500 células/pocillo en 70 pl/pocillo de medio F12 complementado con suero fetal bovino al 1 %. Se añadió TGF-p1 (Peprotech; 20 ng/ml) a las placas para inducir fibrosis (ref. 1 y 2 anteriores). Los pocillos tratados con TGF-p1 y que contenían DMSO se utilizaron como control positivo, y las células con solo DMSO fueron los controles negativos. Las células se incubaron a 37 °C y CO2 al 5 % durante 4 días. Después de la incubación durante 4 días, se añadió a los pocillos tinción de ácidos nucleicos verde SYTOX (Life Technologies [Thermo Fisher Scientific]) a una concentración final de 1 pM y se incubó a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, las células se fijaron utilizando formaldehído al 4 % (Electron Microscopy Sciences), se lavaron 3 veces con PBS seguido de bloqueo y permeabilización utilizando seroalbúmina bovina al 3 % (BSA; Sigma) y Triton X-100 (Sigma) al 0,3 % en PBS. A continuación, las células se tiñeron con anticuerpo específico para a-actina de músculo liso (aSMA; Abcam) (ref. 1 y 2 anteriores) en seroalbúmina bovina al 3 % (BSA; Sigma) y Triton X-100 (Sigma) al 0,3 % en PBS, y se incubaron durante una noche a 4 °C. A continuación, las células se lavaron 3 veces con PBS, seguido de incubación con anticuerpo secundario conjugado con Alexa Flor-647 (Life Technologies [Thermo Fisher Scientific]) y DAPI en seroalbúmina bovina (BSA) al 3 %; Sigma) y Triton X-100 (Sigma) al 0,3 % en PBS a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, las células se lavaron 3 veces con PBS y las placas se sellaron para la adquisición de imágenes. Se obtuvieron imágenes de tinción de la aSMA mediante excitación a 630 nm y emisión a 665 nm, y se cuantificó utilizando el programa Compartmental Analysis en el Celllnsight CX5 (Thermo Scientific). Las células muertas o apoptóticas se excluyeron del análisis basándose en la tinción positiva para verde SYTOX. Se recontó el % de células positivas para aSMA totales en cada pocillo y se normalizó con respecto al promedio de 11 pocillos tratados con TGF-p1 en la misma placa utilizando el programa informático de Dotmatics' Studies. Los promedios normalizados (cambio en veces con respecto a los no tratados) de 3 pocillos repetidos para cada concentración de compuesto se utilizaron para crear curvas de respuesta a la dosis y se calcularon los valores de la CE50 utilizando un ajuste de curva de regresión no lineal en el programa informático Dotmatics' Studies. Para la CE50 de > 10 pM, se proporciona el porcentaje de inhibición a 10 pM.
La Tabla 7 muestra la actividad de compuestos representativos de Fórmula I como se proporcionan en el presente documento.
Tabla 7.
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continuación
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Ejemplo 14.
Se exploraron compuestos representativos utilizando el siguiente procedimiento de ensayo, para determinar su capacidad para inhibir IL- 6 y, por lo tanto, demostrar sus propiedades antiinflamatorias.
Células mononucleares de sangre periférica humana: Se enviaron CMSP normales recién preparadas (n.° de catálogo PB001, All Cells, Alameda, CA) durante la noche a 4 °C y se resuspendieron en medio del Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640, con complemento GlutaMAX (n.° de catálogo 61870127, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA) complementado con medios de ensayo de penicilina-estreptomicina al 1 % (catálogo n.° 15140163, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA) y suero bovino fetal al 1 % (SFB) (n.° de catálogo 16140089, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA).
Exploración de compuestos: Se resuspendieron células mononucleares de sangre periférica humana normales (CMSPhu) recién preparadas en medio de ensayo RPMI-SFB 1 % con penicilina al 1 %-estreptomicina al 1 % a una concentración de células de 1 x 10e6 células/ml. Cada compuesto se disolvió en DMSO (n.° de catálogo D8418-100 ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) como una solución madre 10 mM y se utilizó para preparar placas de fuente de compuesto. La dilución en serie (1:3, curvas de respuesta a la dosis de 10 puntos comenzando de 10 pM) y la transferencia del compuesto se realizaron utilizando el ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA) en placas de ensayo Proxiplate-Plus blancas de 384 pocillos (n.° de catálogo 6008289, PerkinElmer, Shelton, CT) con carga de DMSO apropiado para una concentración final de DMSO del 0,25 %. Las CMSPhu se sembraron en placas a 5000 células/pocillo en las placas de ensayo Proxiplate-Plus de 384 pocillos y se incubaron a 37 °C-CO2 al 5 % durante 2 horas. Después de 2 horas se añadieron 50 ng/ml de lipopolisacáridos de Escherichia coli 0111:B4 (n.° de catálogo L5293-2ML, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y las células se incubaron durante otras 22 horas a 37 °C-CO2 al 5 %. Después de 22 horas de incubación, se añadió a cada pocillo una mezcla de anti-IL6 XL665 y anti-IL-6 Criptato diluido en tampón de reconstitución (n.° de catálogo 62IL6PEC, Cisbio Inc., Bedford, MA). Después de una incubación durante 3 horas a temperatura ambiente, se midió la fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF, forma siglada de homogeneous time-resolved fluorescence) utilizando Envision (Perkin Elmer, Shelton, CT) a 665 nm y 620 nM. Se utilizó como lectura para la cuantificación de IL-6 la relación de la fluorescencia a 665 nm con respecto a 620 nm. Todas las muestras se procesaron por duplicado. Las lecturas se normalizaron con respecto a las células tratadas con DMSO y las actividades normalizadas se utilizaron para los cálculos de la CE50. La CE50 se determinó utilizando el programa informático generado por Dotmatics Limited (Windhill Bishops Stortford Herts, RU), utilizando el procedimiento de ajuste de 4 parámetros de Levenberg-Marquardt con gradientes finitos distintos. Para la CE50 de > 10 |j M, se proporciona el porcentaje de inhibición a 10 j M.
La Tabla 8 muestra la actividad de compuestos representativos de Fórmula I como se proporcionan en el presente documento.
Tabla 8.
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continuación
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Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula I:
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en donde:
R1, R2, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, haluro, amino, -(haloalquilo C1-3) sin sustituir y -(alquilo C1-3) sin sustituir;
R3 es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1-4 R45;
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en -fenilo sustituido con 1-5 R36, -(alquilen C1-3)ppiridinilo opcionalmente sustituido con 1-6 R37 y un heteroarilo de 6-10 miembros heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-6 R37; en donde el carbonilo de Fórmula I se une a un anillo aromático del heteroarilo; en donde -(alquileno C1-3) está opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1-6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6);
cada R36 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-9) sin sustituir, -(alquenilo C2-9) sin sustituir, -(alquinilo C2-9) sin sustituir, -(haloalquilo C1.9) sin sustituir, -XR42, -C(=O)N(R47)2 , -(alquilen C1-4)pN(R50)2, -(alquilen C1-4)pheterociclilo opcionalmente sustituido con 1-10 R43 y -(alquilen C1-4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R44; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1-6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6);
cada R37 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-9) sin sustituir, -(alquenilo C2-9) sin sustituir, -(alquinilo C2-9) sin sustituir, -(haloalquilo C1-9) sin sustituir, -XR42, -C(=O)N(R47)2 , -(alquilen C1-4)pN(R50)2, -(alquilen C1-4)pheterociclilo opcionalmente sustituido con 1-10 R43 y -(alquilen C1.
4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R44; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1-6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6);
cada R38 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir, -CN y -(alquilen C1.
4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R44; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1.6), -(haloalquilo C1.6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1.6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6);
cada R39 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir, -CN y -(alquilen C1-4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R44; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1.6), -(haloalquilo C1-6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1.6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6);
cada R40 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir, -CN y -(alquilen C1-4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R44; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1.6), -(haloalquilo C1-6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1.6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6);
cada R41 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir, y -CN;
cada R42 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1.5) sin sustituir, -(alquilen C1-4)N(R48)2, -(alquilen C1.
4)parilo opcionalmente sustituido con 1-10 R46, -(alquilen C1-4)pheterociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R43 y -(alquilen C1-4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R44; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1.6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6);
cada R43 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-5) sin sustituir, (alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1.5) sin sustituir, -CN, -OH, -C(=O)R51, -N(R50)2 y -(alquilen C1-4)pcarbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R44; en donde cada - (alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1.6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1.6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6);
cada R44 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir, y -CN;
cada R45 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-9) sin sustituir, -(alquenilo C2-9) sin sustituir, -(alquinilo C2-9) sin sustituir, -(haloalquilo C1-9) sin sustituir, -(alquilen C1-4)pN(R48)2, -(alquilen C1-4)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(alquilen C1-4)pheterociclilo opcionalmente sustituido con 1-10 R38 y -carbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R39; en donde cada -(alquileno C1-4) está, independientemente, opcionalmente sustituido con -(alquilo C1-6), -(haloalquilo C1-6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6);
como alternativa, dos R45 adyacentes tomados juntos, forman un anillo que se selecciona entre el grupo que consiste en -heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-10 R40 y -carbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R41;
cada R46 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir, y -CN;
cada R47 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir;
cada R48 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir;
cada R49 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1-5) sin sustituir;
cada R50 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, -(alquilo C1-5) sin sustituir, -(alquenilo C2-5) sin sustituir, -(alquinilo C2-5) sin sustituir, -(haloalquilo C1.5) sin sustituir y -(alquilen C1-4)N(R48)2 ; en donde -(alquileno C1-4) está opcionalmente sustituido con -(alquilo C1.6), -(haloalquilo C1-6), un haluro, un hidroxilo, -C(O)OR, -C(O)R, -(alcoxilo C1-6), -NRR', -C(O)NRR' y un ciano, en el que cada aparición de R y R 'se selecciona independientemente de H y-(alquilo C1-6);
cada R51 es un heteroarilo opcionalmente sustituido con 1-6 R52;
cada R52 es un -heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-10 R46;
cada X se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NR48; y
cada p es independientemente 0 o 1.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1, R2, R4 y R5 son H.
3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R3 es un pirazolilo sustituido con un -(alquilo C1-3).
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R3 es un imidazolilo sustituido con un -(alquilo C1-3).
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R3 es un triazolilo sustituido con un -(alquilo C1-3).
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R6 es -fenilo sustituido con un R36.
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R36 se selecciona entre el grupo que consiste en haluro, -heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 R43, -CH2heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 R43, -Oheterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 R43, -NHheterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 R43, -O(alquilo C1-4) y -O(haloalquilo C1-4).
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R6 es -piridinilo opcionalmente sustituido con 1-6 R37
9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y 8 , en donde R6 es -piridin-4-ilo opcionalmente sustituido con un R37.
10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y 8-9, en donde R37 se selecciona entre el grupo que consiste en haluro, -(alquilo C1-3), -heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 R43, -CH2heterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 R43, -Oheterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 R43, -NHheterociclilo opcionalmente sustituido con 1-2 R43, -O(alquilo C1-4) y -O(haloalquilo C1-4).
11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde R43 se selecciona entre el grupo que consiste en -(alquilo C1-3) sin sustituir, -(haloalquilo C1-3) sin sustituir y -carbociclilo opcionalmente sustituido con 1-12 R44.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula I se selecciona entre el grupo que consiste en:
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, para su uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad en un paciente, en donde el trastorno o enfermedad se selecciona de: cáncer, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática (FPI), discopatía degenerativa, fracturas óseas/osteoporóticas, una osteopatía o enfermad del cartílago, artrosis, neumopatía, y un trastorno fibrótico, en donde el paciente es un ser humano.
15. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la enfermedad o trastorno es cáncer, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en: carcinoma hepatocelular, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de páncreas, leucemia mieloide crónica (LMC), leucemia mielomonocítica crónica, leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, linfoma de Hodgkin, linfoma, sarcoma, cáncer de ovario, cáncer de pulmón - no microcítico, cáncer de pulmón - microcítico, mieloma múltiple, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, osteosarcoma, cáncer de pene, tumores de hipófisis, cáncer de próstata, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de las glándulas salivales, cáncer de piel - células basales y escamosas, cáncer de piel -melanoma, cáncer de intestino delgado, cánceres de estómago, cáncer testicular, cáncer de timo, cáncer de tiroides, sarcoma de útero, cáncer de vagina, cáncer de vulva, cáncer laríngeo o hipofaríngeo, cáncer de riñón, sarcoma de Kaposi, enfermedad trofoblástica gestacional, tumor del estroma gastrointestinal, tumor carcinoide gastrointestinal, cáncer de vesícula biliar, cáncer ocular (melanoma y linfoma), tumor de Ewing, cáncer de esófago, cáncer de endometrio, cáncer colorrectal, cáncer de cuello uterino, tumor de cerebro o de médula espinal, metástasis ósea, cáncer de hueso, cáncer de vejiga, cáncer de las vías biliares, cáncer anal, y cáncer corticosuprarrenal.
16. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14-15, en donde el cáncer es cáncer de páncreas.
17. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el trastorno o enfermedad es un trastorno fibrótico, en donde el trastorno fibrótico se selecciona del grupo que consiste en: fibrosis cutánea; esclerodermia; fibrosis sistémica progresiva; fibrosis de pulmón; fibrosis muscular; fibrosis de riñón; glomeruloesclerosis; glomerulonefritis; formación de cicatrices hipertróficas; fibrosis uterina; fibrosis renal; cirrosis del hígado, fibrosis hepática; adherencias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; fibrosis después de infarto de miocardio; fibrosis pulmonar; fibrosis y cicatrización asociadas con neumopatía difusa/intersticial; fibrosis del sistema nervioso central; fibrosis asociada con vitreorretinopatía proliferativa (VRP); reestenosis; endometriosis; enfermedad isquémica, y fibrosis por radiación.
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