MD3448386T2 - Izochinolin-3-il carboxamide și prepararea și utilizarea acestora - Google Patents

Izochinolin-3-il carboxamide și prepararea și utilizarea acestora Download PDF

Info

Publication number
MD3448386T2
MD3448386T2 MDE20190282T MDE20190282T MD3448386T2 MD 3448386 T2 MD3448386 T2 MD 3448386T2 MD E20190282 T MDE20190282 T MD E20190282T MD E20190282 T MDE20190282 T MD E20190282T MD 3448386 T2 MD3448386 T2 MD 3448386T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
unsubstituted
cancer
alkyl
optionally substituted
alkylene
Prior art date
Application number
MDE20190282T
Other languages
English (en)
Inventor
Sunil Kumar Kc
Chi Ching Mak
Brian Walter Eastman
Jianguo Cao
Venkataiah Bollu
Gopi Kumar Mittapalli
Chandramouli Chiruta
Original Assignee
Biosplice Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biosplice Therapeutics Inc filed Critical Biosplice Therapeutics Inc
Publication of MD3448386T2 publication Critical patent/MD3448386T2/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Sunt dezvăliuţi compuşi ai izochinolinei pentru tratarea diferitelor boli şi patologii. Mai particular, prezenta invenţie se referă la utilizarea unui compus izochinolinic sau a analogilor acestuia, în tratamentul tulburărilor caracterizate prin activarea semnalizării căii Wnt (de exemplu, cancer, proliferare celulară anormală, angiogeneză, tulburări fibrotice, boli ale oaselor sau ale cartilajului şi osteoartrita), modularea evenimentelor celulare mediate de semnalizarea căii Wnt, precum şi a bolilor genetice şi a condiţiilor/tulburărilor/bolilor neurologice datorate mutaţiilor sau dereglării căii Wnt şi/sau a uneia sau mai multora dintre componentele de semnalizare Wnt. De asemenea, sunt furnizate metode pentru tratarea stărilor de boală legate de Wnt.

Description

STADIUL TEHNICII
Domeniul tehnic
Această descriere a invenţiei se referă la inhibitori ai uneia sau mai multor pro-teine în calea Wnt, inclusiv inhibitori ai uneia sau mai multor proteine Wnt, şi compoziţii care îi conţin pe aceştia. Mai în particular, se referă la utilizarea unui compus de izochi-nolină sau a sărurilor sau analogilor acestuia, în tratamentul tulburărilor caracterizate prin activarea semnalizării căii Wnt (de exemplu, cancer, proliferare celulară anormală, angiogeneză, tulburări fibrotice, boli ale oaselor sau ale cartilajului, şi osteoartrită), mo-dularea evenimentelor celulare mediate de semnalizarea căii Wnt, precum şi a bolilor genetice şi a afecţiunilor/tulburărilor/bolilor neurologice datorate mutaţiilor sau dereglării căii Wnt şi/sau uneia sau mai multora dintre componentele de semnalizare Wnt. De asemenea, sunt furnizate metode pentru tratarea stărilor de boală legate de Wnt.
Stadiul tehnicii
Familia factorului de creştere Wnt include mai mult de 10 gene identificate la şoarece şi cel puţin 19 gene identificate la om. Membrii familiei Wnt de molecule de semnalizare mediază multe procese de modelare pe termen scurt şi lung în timpul dezvoltării nevertebratelor şi vertebratelor. Calea de semnalizare Wnt este cunoscută pentru rolul său în interacţiunile inductive care reglează creşterea şi diferenţierea, şi joacă, de asemenea, roluri în menţinerea homeostatică a integrităţii ţesutului post-em-brionar. Wnt stabilizează β-catenina citoplasmatică, ce stimulează exprimarea genelor, incluzând c-myc, c jun, fra-1, şi ciclina D1. În plus, reglarea greşită a semnalizării Wnt poate provoca defecte de dezvoltare şi este implicată în geneza mai multor tipuri de cancer uman. Calea Wnt a fost implicată, de asemenea, în menţinerea celulelor stem sau progenitoare într-o listă în creştere de ţesuturi adulte, care include piele, sânge, intestin, prostată, muşchi, şi sistemul nervos.
WO 2013/040215 face cunoscuţi compuşi indazol-3-carboxamidă şi utilizarea acestora în tratarea tulburărilor asociate cu calea Wnt.
EXPUNEREA INVENŢIEI
Prezenta descriere a invenţiei furnizează metode şi reactivi, care implică pune-rea în contact a unei celule cu un agent, cum ar fi un compus de izochinolină, într-o cantitate suficientă pentru a antagoniza o activitate Wnt, de exemplu, pentru a inversa sau controla o stare de creştere aberantă sau pentru a corecta o tulburare genetică din cauza mutaţiilor în componentele de semnalizare Wnt.
Unele variante de realizare făcute cunoscute în acest document includ inhibitori Wnt care conţin un nucleu de izochinolină. Alte variante de realizare făcute cunoscute în acest document includ compoziţii farmaceutice şi metode de tratament folosind aceşti compuşi.
O variantă de realizare făcută cunoscută în acest document include un compus având structura cu Formula I:
sau săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora, în care:
R1, R2, R4, şi R5 sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din H, halogenură, amino, -(C1-3 haloalchil) nesubstituit, şi -(C1-3 alchil) nesubsti-tuit;
R3 este un heteroaril cu 5 membri opţional substituit cu 1-4 R45;
R6 este selectat din grupul care este constituit din -fenil substituit cu 1-5 R36, -(C1-3 alchilenă)ppiridinil opţional substituit cu 1-6 R37, şi un heteroaril cu 6-10 membri opţional substituit cu 1-6 R37; unde carbonilul cu Formula I este ataşat la un inel aromatic al heteroarilului; unde -(C1-3 alchilenă) este opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură, un hidroxil, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alco-xil), -NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selec-tată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil);
fiecare R36 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-9 alchil) nesubstituit, -(C2-9 alchenil) nesubstituit, -(C2-9 alchinil) nesubstituit, -(C1-9 haloalchil) nesubstituit, -XR42,-C(=O)N(R47)2, -(C1-4 alchile-nă)pN(R50)2, -(C1-4 alchilenă)pheterociclil opţional substituit cu 1-10 R43, şi -(C1-4 alchilenă)pcarbociclil opţional substituit cu 1-12 R44; unde fiecare -(C1-4 alchilenă) este, în mod independent, opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură, un hidroxil, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', - C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil);
fiecare R37 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-9 alchil) nesubstituit, -(C2-9 alchenil) nesubstituit, -(C2-9 alchinil) nesubstituit, -(C1-9 haloalchil) nesubstituit, -XR42, -C(=O)N(R47)2, -(C1-4 alchile-nă)pN(R50)2, -(C1-4 alchilenă)pheterociclil opţional substituit cu 1-10 R43, şi -(C1-4 alchilenă)pcarbociclil opţional substituit cu 1-12 R44; unde fiecare -(C1-4 alchilenă) este, în mod independent, opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură, un hidroxil, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', - C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil);
fiecare R38 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, -(C1-5 haloalchil) nesubstituit, -CN, şi -(C1-4 alchilenă)pcarbociclil opţional substituit cu 1-12 R44; unde fiecare -(C1-4 alchilenă) este, în mod inde-pendent, opţional substituit cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură, un hidroxil, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil);
fiecare R39 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, -(C1-5 haloalchil) nesubstituit, -CN, şi -(C1-4 alchilenă)pcarbociclil opţional substituit cu 1-12 R44; unde fiecare -(C1-4 alchilenă) este, în mod inde-pendent, opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură, un hidroxil, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil);
fiecare R40 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, -(C1-5 haloalchil) nesubstituit, -CN, şi -(C1-4 alchilenă)pcarbociclil opţional substituit cu 1-12 R44; unde fiecare -(C1-4 alchilenă) este, în mod inde-pendent, opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură, un hidroxil, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil);
fiecare R41 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, -(C1-5 haloalchil) nesubstituit, şi -CN;
fiecare R42 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din H, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, -(C1-5 haloalchil) nesubstituit, -(C1-4 alchilenă)N(R48)2, -(C1-4 alchilenă)paril opţional substituit cu 1-10 R46, -(C1-4 alchilenă)pheterociclil opţional substituit cu 1-12 R43, şi -(C1-4 alchilenă)pcarbociclil opţional substituit cu 1-12 R44; unde fiecare -(C1-4 alchilenă) este, în mod independent, opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură, un hidroxil, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil);
fiecare R43 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, -(C1-5 haloalchil) nesubstituit, -CN, -OH, -C(=O)R51, -N(R50)2, şi -(C1-4 alchilenă)pcarbociclil opţional substituit cu 1-12 R44; unde fiecare -(C1-4 alchilenă) este, în mod independent, opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură, un hidroxil, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxil), - NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil);
fiecare R44 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, -(C1-5 haloalchil) nesubstituit, şi -CN;
fiecare R45 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-9 alchil) nesubstituit, -(C2-9 alchenil) nesubstituit, -(C2-9 alchinil) nesubstituit, -(C1-9 haloalchil) nesubstituit, -(C1-4 alchilenă)pN(R48)2, -(C1-4 alchilenă)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alchilenă)pheterociclil opţional substituit cu 1-10 R38, şi -carbociclil opţional substituit cu 1-12 R39; unde fiecare -(C1-4 alchilenă) este, în mod independent, opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură, un hidroxil, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxil), - NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil);
alternativ, doi R45 adiacenţi luaţi împreună formează un inel care este selectat din grupul care este constituit din -heterociclil opţional substituit cu 1-10 R40 şi -car-bociclil opţional substituit cu 1-12 R41;
fiecare R46 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, -(C1-5 haloalchil) nesubstituit, şi -CN;
fiecare R47 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din H, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, şi -(C1-5 haloalchil) nesubstituit;
fiecare R48 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din H, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, şi -(C1-5 haloalchil) nesubstituit;
fiecare R49 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din H, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, şi -(C1-5 haloalchil) nesubstituit;
fiecare R50 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din H, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, -(C1-5 haloalchil) nesubstituit, şi -(C1-4 alchilenă)N(R48)2; unde -(C1-4 alchilena) este opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură, un hidroxil, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil);
fiecare R51 este un heteroaril opţional substituit cu 1-6 R52;
fiecare R52 este un -heterociclil opţional substituit cu 1-10 R46;
fiecare X este selectat din grupul care este constituit din O, S, şi NR48; şi
fiecare p este în mod independent 0 sau 1.
Unele variante de realizare includ stereoizomeri şi săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale unui compus cu Formula (I). Unele variante de realizare includ săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale unui compus cu Formula (I).
Unele variante de realizare ale prezentei descrieri a invenţiei includ compoziţii farmaceutice care cuprind un compus cu Formula (I) şi un transportor, diluant sau exci-pient acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Alte variante de realizare făcute cunoscute în acest document includ metode pentru inhibarea unuia sau mai multor membri ai căii Wnt, incluzând una sau mai multe proteine Wnt, prin administrarea către un pacient afectat de o tulburare sau boală în care este implicată semnalizarea Wnt aberantă, cum ar fi cancerul şi alte boli asociate cu angiogeneză anormală, proliferare celulară, ciclul celular şi mutaţiile componentelor de semnalizare Wnt, a unui compus în conformitate cu Formula (I). În consecinţă, com-puşii şi compoziţiile furnizate în acest document se pot utiliza pentru a trata cancerul, pentru a reduce sau inhiba angiogeneza, pentru a reduce sau inhiba proliferarea celu-lară şi pentru a corecta o tulburare genetică din cauza mutaţiilor în componentele de semnalizare Wnt.
Exemplele care nu sunt limitative de boli care pot fi tratate cu compuşii şi com-poziţiile care se furnizează în acest document includ o varietate de cancere, retinopatie diabetică, fibroză pulmonară, artrită reumatoidă, septicemie, spondilită anchilozantă, psoriazis, sclerodermie, infecţii micotice şi virale, osteocondrodisplazie, boala Alzheimer, boală pulmonară, fracturi osoase/osteoporotice (ale încheieturii mâinii, coloanei verte-brale, umărului şi şoldului), defecte ale cartilajului articular (condral), boala degenerativă a discului (sau degenerarea discului intervertebral), polipoză coli, sindromul osteopo-roză-pseudogliom, vitreoretinopatia exudativă familială, angiogeneză retiniană, boala coronariană timpurie, sindromul tetra-amelia, regresia şi virilizarea ductului Müllerian, sindromul SERKAL, diabetul zaharat de tip 2, sindromul Fuhrmann, sindromul focomelia Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displazia odonto-onico-dermică, obezitate, malfor-maţia mână divizată/picior divizat, sindromul de duplicare caudală, ageneza dentară, tumora Wilms, displazie scheletică, hipoplazie dermică focală, anonichie recesivă autozomală, defecte ale tubului neural, sindromul alfa-talasemiei (ATRX), sindromul X fragil, sindromul ICF, sindromul Angelman, sindromul Prader-Willi, sindromul Beckwith-Wiedemann, boala Norrie, şi sindromul Rett.
Unele variante de realizare ale prezentei descrieri a invenţiei includ metode pentru prepararea compuşilor cu Formula (I).
Trebuie să se înţeleagă că atât descrierea generală precedentă, cât şi descri-erea detaliată următoare sunt doar cu titlu de exemplu şi explicative şi nu sunt restrictive pentru invenţie, aşa cum este revendicat.
DESCRIEREA DETALIATĂ A INVENŢIEI
În acest document sunt furnizate compoziţii şi metode pentru inhibarea unuia sau mai multor membri ai căii Wnt, incluzând una sau mai multe proteine Wnt.
Unele variante de realizare furnizate în acest document se referă la o metodă pentru tratarea unei boli sau tulburări incluzând, dar fără a se limita la, cancere, retino-patie diabetică, fibroză pulmonară, artrită reumatoidă, septicemie, spondilită anchilo-zantă, psoriazis, sclerodermie, infecţii micotice şi virale, boli ale oaselor şi ale cartilajului, boala Alzheimer, boală pulmonară, osteoartrită, fracturi osoase/osteoporotice (ale în-cheieturii mâinii, coloanei vertebrale, umărului şi şoldului), defecte ale cartilajului arti-cular (condral), boala degenerativă a discului (sau degenerarea discului intervertebral), polipoză coli, densitatea osoasă şi defecte vasculare în ochi (sindromul osteoporoză-pseudogliom, OPPG), vitreoretinopatia exudativă familială, angiogeneză retiniană, boala coronariană timpurie, tetra-amelia, regresia şi virilizarea ductului Müllerian, sindromul SERKAL, diabetul de tip II, sindromul Fuhrmann, sindromul focomelia Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displazia odonto-onico-dermică, obezitate, malformaţia mână divi-zată/picior divizat, duplicarea caudală, ageneza dentară, tumora Wilms, displazie sche-letică, hipoplazie dermică focală, anonichie recesivă autozomală, defecte ale tubului neural, sindromul alfa-talasemiei (ATRX), sindromul X fragil, sindromul ICF, sindromul Angelman, sindromul Prader-Willi, sindromul Beckwith-Wiedemann, boala Norrie, şi sindromul Rett.
În unele variante de realizare, exemplele care nu sunt limitative de boli ale oa-selor şi ale cartilajului care pot fi tratate cu compuşii şi compoziţiile furnizate în acest document includ pintenul osos (osteofite), craniosinostoza, fibrodisplazia osificantă progresivă, displazia fibroasă, tumora cu celule gigantice a oaselor, ruptura labrului şoldului, rupturile de menisc, fracturile osoase/osteoporotice (ale încheieturii mâinii, coloanei vertebrale, umărului şi şoldului), defectele cartilajului articular (condral), boala degenerativă a discului (sau degenerarea discului intervertebral), osteocondrita dise-cantă, osteocondromul (tumoră osoasă), osteopetroza, policondrita recidivantă, şi fracturile Salter-Harris.
În unele variante de realizare sunt furnizate compoziţii farmaceutice care sunt eficiente pentru tratamentul unei boli a unui animal, de exemplu, un mamifer, cauzată de activarea patologică sau mutaţiile căii Wnt. Compoziţia include un transportor acceptabil din punct de vedere farmaceutic şi un compus aşa cum este descris în acest document.
Definiţii
Cu excepţia cazului în care este definit în alt fel, toţi termenii tehnici şi ştiinţifici utilizaţi în acest document au aceeaşi semnificaţie ca aceea care este înţeleasă în mod obişnuit de cineva care are pregătire obişnuită în domeniul de specialitate căruia îi aparţine această descriere a invenţiei. În eventualitatea în care există o multitudine de definiţii pentru un termen din acest document, cele din această secţiune prevalează, cu excepţia cazului în care se specifică în alt fel.
Aşa cum este utilizat în acest document, "alchil" înseamnă o grupare chimică cu lanţ ramificat, sau drept care conţine numai carbon şi hidrogen, cum ar fi metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izobutil, sec-butil, terţ-butil, n-pentil, izo-pentil, sec-pentil şi neo-pentil. Grupările alchil pot fi fie nesubstituite, fie substituite cu unul sau mai mulţi sub-stituenţi. În unele variante de realizare, grupările alchil includ 1 până la 9 atomi de car-bon (pentru exemplificare, 1 până la 6 atomi de carbon, 1 până la 4 atomi de carbon, sau 1 până la 2 atomi de carbon).
Aşa cum este utilizat în acest document, "alchenil" înseamnă o grupare chimică cu lanţ liniar sau ramificat care conţine numai carbon şi hidrogen şi care conţine cel puţin o legătură dublă carbon-carbon, cum ar fi etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil, 2-butenil, şi altele asemenea. În diferite variante de realizare, gru-pările alchenil pot fi fie nesubstituite, fie substituite cu unul sau mai mulţi substituenţi. În mod obişnuit, grupările alchenil vor cuprinde 2 până la 9 atomi de carbon (pentru exemplificare, 2 până la 6 atomi de carbon, 2 până la 4 atomi de carbon, sau 2 atomi de carbon).
Aşa cum este utilizat în acest document, "alchinil" înseamnă o grupare chimică cu lanţ liniar sau ramificat care conţine numai carbon şi hidrogen şi care conţine cel puţin o legătură triplă carbon-carbon, cum ar fi etinil, 1-propinil, 1-butinil, 2-butinil, şi altele asemenea. În diferite variante de realizare, grupările alchinil pot fi fie nesubstituite, fie substituite cu unul sau mai mulţi substituenţi. În mod obişnuit, grupările alchinil vor cuprinde 2 până la 9 atomi de carbon (pentru exemplificare, 2 până la 6 atomi de car-bon, 2 până la 4 atomi de carbon, sau 2 atomi de carbon).
Aşa cum se utilizează în acest document, "alchilenă" înseamnă o grupare chi-mică cu lanţ bivalent ramificat, sau drept, care conţine numai carbon şi hidrogen, cum ar fi metilenă, etilenă, n-propilenă, izo-propilenă, n-butilenă, izo-butilenă, sec-butilenă, terţ-butilenă, n-pentilenă, izo-pentilenă, sec-pentilenă şi neo-pentilenă. Grupările alchilenă pot fi fie nesubstituite, fie substituite cu unul sau mai mulţi substituenţi. Grupările alchilenă pot fi saturate sau nesaturate (de exemplu, conţinând subunităţi -C=C sau -C≡C-), în una sau mai multe poziţii. În unele variante de realizare, grupările alchilenă includ 1 până la 9 atomi de carbon (pentru exemplificare, 1 până la 6 atomi de carbon, 1 până la 4 atomi de carbon, sau 1 până la 2 atomi de carbon).
Aşa cum se utilizează în acest document, "alchenilenă" înseamnă o grupare chimică cu lanţ bivalent ramificat, sau drept, care conţine numai carbon şi hidrogen şi care conţine cel puţin o legătură dublă carbon-carbon, cum ar fi etenilenă, 1-propenile-nă, 2-propenilenă, 2-metil-1-propenilenă, 1-butenilenă, 2-butenilenă, şi altele asemenea. În diferite variante de realizare, grupările alchenilenă pot fi fie nesubstituite, fie substi-tuite cu unul sau mai mulţi substituenţi. În mod obişnuit, grupările alchenilenă vor cu-prinde 2 până la 9 atomi de carbon (pentru exemplificare, 2 până la 6 atomi de carbon, 2 până la 4 atomi de carbon, sau 2 atomi de carbon).
Aşa cum se utilizează în acest document, "alchinilenă" înseamnă o grupare chimică cu lanţ bivalent ramificat, sau drept, care conţine numai carbon şi hidrogen şi care conţine cel puţin o legătură triplă carbon-carbon, cum ar fi cum ar fi etinilenă, 1-propinilenă, 1-butinilenă, 2-butinilenă, şi altele asemenea. În diferite variante de reali-zare, grupările alchinilenă pot fi fie nesubstituite, fie substituite cu unul sau mai mulţi substituenţi. În mod obişnuit, grupările alchinilenă vor cuprinde 2 până la 9 atomi de carbon (pentru exemplificare, 2 până la 6 atomi de carbon, 2 până la 4 atomi de carbon, sau 2 atomi de carbon).
Aşa cum este utilizat în acest document, "carbociclil" înseamnă un sistem de inel ciclic care conţine numai atomi de carbon în structura principală a sistemului de inel, cum ar fi ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, şi ciclohexenil. Carbociclilii pot include mai multe inele condensate. Carbociclilii pot avea orice grad de saturaţie cu condiţia că cel puţin un inel din sistemul de inel nu este aromatic. Grupările carbociclil pot fi fie nesubstituite, fie substituite cu unul sau mai mulţi substituenţi. În unele variante de realizare, grupările carbociclil includ 3 până la 10 atomi de carbon, pentru exempli-ficare, 3 până la 6 atomi de carbon.
Aşa cum este utilizat în acest document, "aril" înseamnă o grupare mono-, bi-, tri- sau policiclică numai cu atomi de carbon prezenţi în structura principală de inel, având 5 până la 14 atomi de inel, alternativ 5, 6, 9, sau 10 atomi de inel; şi având 6, 10, sau 14 electroni pi partajaţi într-o matrice ciclică; unde cel puţin un inel din sistem este aromatic. Grupările aril pot fi fie nesubstituite, fie substituite cu unul sau mai mulţi sub-stituenţi. Exemplele de aril include fenil, naftil, tetrahidronaftil, 2,3-dihidro-1H-indenil, şi altele. În unele variante de realizare, arilul este fenil.
Aşa cum este utilizat în acest document, "arilalchilenă" înseamnă o grupare aril-alchilenă- în care porţiunile indivizibile aril şi alchilenă sunt aşa cum a fost descris an-terior. În unele variante de realizare, grupările arilalchilenă conţin o porţiune indivizibilă C1-4alchilenă. Grupările arilalchilenă cu titlu de exemplu includ benzil şi 2-fenetil.
Aşa cum este utilizat în acest document, termenul "heteroaril" înseamnă o gru-pare mono-, bi-, tri- sau policiclică având 5 până la 14 atomi de inel, alternativ 5, 6, 9, sau 10 atomi de inel; şi având 6, 10, sau 14 electroni pi partajaţi într-o matrice ciclică; unde cel puţin un inel din sistem este aromatic, şi cel puţin un inel din sistem conţine unul sau mai mulţi heteroatomi selectaţi în mod independent din grupul care este con-stituit din N, O, şi S. Grupările heteroaril pot fi fie nesubstituite, fie substituite cu unul sau mai mulţi substituenţi. Exemplele de heteroaril includ tienil, piridinil, furil, oxazolil, oxa-diazolil, pirolil, imidazolil, triazolil, tiodiazolil, pirazolil, izoxazolil, tiadiazolil, piranil, pira-zinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, tiazolil benzotienil, benzoxadiazolil, benzofuranil, benzimidazolil, benzotriazolil, cinolinil, indazolil, indolil, izochinolinil, izotiazolil, naftiridinil, purinil, tienopiridinil, pirido[2,3-d]pirimidinil, pirolo[2,3-b]piridinil, chinazolinil, chinolinil, tieno[2,3-c]piridinil, pirazolo[3,4-b]piridinil, pirazolo[3,4-c]piridinil, pirazolo[4,3-c]piridină, pirazolo[4,3-b]piridinil, tetrazolil, croman, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxină, benzo[d][1,3] dioxol, 2,3-dihidrobenzofuran, tetrahidrochinolină, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxatiină, şi altele. În unele variante de realizare, heteroarilul este selectat dintre tienil, piridinil, furil, pirazolil, imidazolil, piranil, pirazinil, şi pirimidinil.
Aşa cum se utilizează în acest document, "halo", "halogenură" sau "halogen" este un radical de atom de clor, brom, fluor, sau iod. În unele variante de realizare, un halo este un clor, brom sau fluor. Pentru exemplificare, o halogenură poate fi fluor.
Aşa cum este utilizat în acest document, "haloalchil" înseamnă un substituent de hidrocarbură, care este un alchil, alchenil sau alchinil liniar sau ramificat, substituit cu un atom sau mai mulţi atomi de clor, brom, fluor şi/sau iod. În unele variante de realizare, un haloalchil este un fluoralchil, în care unul sau mai mulţi dintre atomii de hidrogen au fost substituiţi cu fluor. În unele variante de realizare, haloalchilii au o lungime de 1 până la aproximativ 3 atomi de carbon (de exemplu, o lungime de 1 până la aproximativ 2 a-tomi de carbon sau o lungime de 1 atom de carbon). Termenul "haloalchilenă" înseamnă o variantă de diradical a haloalchilului, şi astfel de diradicali pot acţiona ca distanţieri între radicali, alţi atomi, sau între un inel şi altă grupare funcţională.
Aşa cum este utilizat în acest document, "heterociclil" înseamnă un sistem de inel ciclic nonaromatic care cuprinde cel puţin un heteroatom în structura principală a sistemului de inel. Heterociclilii pot include mai multe inele condensate. Heterociclilii pot fi substituiţi sau nesubstituiţi cu unul sau mai mulţi substituenţi. În unele variante de realizare, heterociclurile au 3-11 membri. În heterociclurile monociclice cu şase membri, heteroatomul este selectat (heteroatomii sunt selectaţi) dintre unul până la trei dintre O, N sau S, şi unde atunci când heterociclul are cinci membri, acesta poate avea unul sau doi heteroatomi selectaţi dintre O, N, sau S. Exemplele de heterociclil includ azirinil, aziridinil, azetidinil, oxetanil, tietanil, 1,4,2-ditiazolil, dihidropiridinil, 1,3-dioxanil, 1,4-dioxanil, 1,3-dioxolanil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, piranil, pirolidinil, tetrahidrofu-ril, tetrahidropiridinil, oxazinil, tiazinil, tiinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, oxazolidinil, izoxa-zolidinil, piperidinil, pirazolidinil imidazolidinil, tiomorfolinil, şi alţii. În unele variante de realizare, heterociclilul este selectat dintre azetidinil, morfolinil, piperazinil, pirolidinil, şi tetrahidropiridinil.
Aşa cum este utilizat în acest document, "heterociclil monociclic" înseamnă un singur inel ciclic nonaromatic care cuprinde cel puţin un heteroatom în structura princi-pală a sistemului de inel. Heterociclilii pot fi substituiţi sau nesubstituiţi cu unul sau mai mulţi substituenţi. În unele variante de realizare, heterociclurile au 3-7 membri. În he-terociclurile monociclice cu şase membri, heteroatomul este selectat (heteroatomii sunt selectaţi) dintre unul până la trei dintre O, N sau S, şi unde atunci când heterociclul are cinci membri, acesta poate avea unul sau doi heteroatomi selectaţi dintre O, N, sau S. Exemplele de heterociclil includ azirinil, aziridinil, azetidinil, oxetanil, tietanil, 1,4,2-ditia-zolil, dihidropiridinil, 1,3-dioxanil, 1,4-dioxanil, 1,3-dioxolanil, morfolinil, tiomorfolinil, pi-perazinil, piranil, pirolidinil, tetrahidrofuril, tetrahidropiridinil, oxazinil, tiazinil, tiinil, tiazo-lidinil, izotiazolidinil, oxazolidinil, izoxazolidinil, piperidinil, pirazolidinil imidazolidinil, tio-morfolinil, şi alţii.
Aşa cum este utilizat în acest document, "heterociclil biciclic" înseamnă un sis-tem de inel biciclic nonaromatic care cuprinde cel puţin un heteroatom în structura principală a sistemului de inel. Heterociclilii biciclici pot fi substituiţi sau nesubstituiţi cu unul sau mai mulţi substituenţi. În unele variante de realizare, heterociclurile biciclice au 4-11 membri, heteroatomul fiind selectat (heteroatomii fiind selectaţi) dintre de la unu până la cinci dintre O, N sau S. Exemplele de heterociclili biciclici includ 2-azabici-clo[1.1.0]butan, 2-azabiciclo[2.1.0]pentan, 2-azabiciclo[1.1.1]pentan, 3-azabiciclo[3.1.0] hexan, 5-azabiciclo[2.1.1]hexan, 3-azabiciclo[3.2.0]heptan, octahidrociclopenta[c]pirol, 3-azabiciclo[4.1.0]heptan, 7-azabiciclo[2.2.1]heptan, 6-azabiciclo[3.1.1]heptan, 7-aza-biciclo[4.2.0]octan, 2-azabiciclo[2.2.2]octan, şi alţii asemenea.
Aşa cum este utilizat în acest document, "heterociclil spirociclic" înseamnă un sistem de inel biciclic nonaromatic care cuprinde cel puţin un heteroatom în structura principală a sistemului de inel şi cu inelele conectate prin doar un atom. Heterociclilii spirociclici pot fi substituiţi sau nesubstituiţi cu unul sau mai mulţi substituenţi. În unele variante de realizare, heterociclurile spirociclice au 5-11 membri, heteroatomul fiind selectat (heteroatomii fiind selectaţi) dintre de la unu până la cinci dintre O, N sau S. Exemplele de heterociclili spirociclici includ 2-azaspiro[2.2]pentan, 4-azaspiro[2.5]octan, 1-azaspiro[3.5]nonan, 2-azaspiro[3.5]nonan, 7-azaspiro[3.5]nonan, 2-azaspiro[4.4]no-nan, 6-azaspiro[2.6]nonan, 1,7-diazaspiro[4.5]decan, 2,5-diazaspiro[3.6]decan, şi alţii asemenea.
Termenul "substituit" se referă la porţiuni indivizibile având substituenţi care înlocuiesc un hidrogen în unul sau mai mulţi atomi non-hidrogen ai moleculei. Se va înţelege că "substituţie" sau "substituit cu" include condiţia implicită că o astfel de sub-stituţie este în conformitate cu valenţa permisă a atomului substituit şi a substituentului, şi că substituţia are ca rezultat un compus stabil, de exemplu, care nu suferă în mod spontan transformări, de exemplu prin rearanjare, ciclizare, eliminare, etc. Substituenţii pot include, pentru exemplificare, -(C1-9 alchil) opţional substituit cu unul sau mai mulţi dintre hidroxil, -NH2, -NH(C1-3 alchil), şi -N(C1-3 alchil)2; -(C1-9 haloalchil); o halogenură; un hidroxil; un carbonil [cum ar fi -C(O)OR, şi -C(O)R]; un tiocarbonil [cum ar fi -C(S)OR, -C(O)SR, şi -C(S)R]; -(C1-9 alcoxil) opţional substituit cu unul sau mai mulţi dintre halo-genură, hidroxil, -NH2, -NH(C1-3 alchil), şi -N(C1-3 alchil)2; - OPO(OH)2; un fosfonat [cum ar fi -PO(OH)2 şi -PO(OR')2]; -OPO(OR')R"; -NRR'; - C(O)NRR'; -C(NR)NR'R"; -C(NR')R"; un ciano; un nitro; un azido; -SH; -S-R; -OSO2(OR); un sulfonat [cum ar fi -SO2(OH) şi -SO2(OR)]; -SO2NR'R"; şi -SO2R; în care fiecare apariţie a R, R' şi R" este selectată în mod independent dintre H; -(C1-9 alchil); C6-10 aril opţional substituit cu de la 1-3 R'''; heteroaril cu 5-10 membri având de la 1-4 heteroatomi selectaţi în mod inde-pendent dintre N, O, şi S şi opţional substituit cu de la 1-3 R'''; C3-7 carbociclil opţional substituit cu de la 1-3 R'''; şi heterociclil cu 3-8 membri având de la 1-4 heteroatomi selectaţi în mod independent dintre N, O, şi S şi opţional substituit cu de la 1-3 R'''; unde fiecare R'" este selectat în mod independent dintre -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură (de exemplu, F), un hidroxil, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxi), -NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod indepen-dent dintre H şi -(C1-6 alchil). În unele variante de realizare, substituentul este selectat dintre -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură (de exemplu, F), un hidroxil, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil).
Aşa cum se utilizează în acest document, atunci când două grupări sunt indicate ca fiind "cuplate" sau "legate" pentru a forma un "inel", trebuie să se înţeleagă că între cele două grupări este formată o legătură şi poate implica înlocuirea unui atom de hi-drogen în una sau ambele grupări cu legătura, formând astfel un inel carbociclil, hete-rociclil, aril, sau heteroaril. Specialistul în domeniu va recunoaşte că astfel de inele pot şi sunt formate cu uşurinţă prin reacţii chimice de rutină. În unele variante de realizare, astfel de inele au de la 3-7 membri, pentru exemplificare, 5 sau 6 membri.
Specialistul în domeniu va recunoaşte că unele structuri descrise în acest do-cument pot fi forme de rezonanţă sau tautomeri ai compuşilor care pot fi destul de re-prezentaţi de alte structuri chimice, chiar şi atunci când din punct de vedere cinetic, specialistul recunoaşte că astfel de structuri sunt doar o porţiune foarte mică dintr-o probă de astfel de compus (compuşi). Astfel de compuşi sunt în mod clar avuţi în vedere în cadrul acestei descrieri a invenţiei, deşi astfel de forme de rezonanţă sau tautomeri nu sunt reprezentaţi în acest document.
Compuşii furnizaţi în acest document pot cuprinde diverse forme stereochimice. Compuşii cuprind, de asemenea, diastereomeri, precum şi izomeri optici, de exemplu, amestecuri de enantiomeri, inclusiv amestecuri racemice, precum şi enantiomeri şi diastereomeri individuali, care apar ca o consecinţă a asimetriei structurale în anumiţi compuşi. Separarea izomerilor individuali sau sinteza selectivă a izomerilor individuali este realizată prin aplicarea diferitelor metode care sunt bine cunoscute de practicienii din domeniul de specialitate. Cu excepţia cazului în care este indicat în alt fel, atunci când un compus făcut cunoscut este numit sau descris printr-o structură fără a specifica stereochimia şi are unul sau mai mulţi centri chirali, se înţelege că reprezintă toţi ste-reoizomerii posibili ai compusului.
Prezenta descriere a invenţiei include toţi compuşii cu Formula I etichetaţi din punct de vedere izotopic, acceptabili din punct de vedere farmaceutic, în care unul sau mai mulţi atomi sunt înlocuiţi cu atomi având acelaşi număr atomic, dar o masă atomică sau un număr de masă diferit de masa atomică sau numărul de masă care predomină în natură. Exemplele de izotopi adecvaţi pentru includerea în compuşii din descriere includ, dar nu se limitează la, izotopi de hidrogen, cum ar fi 2H (deuteriu) şi 3H (tritiu), carbon, cum ar fi 11C, 13C şi 14C, clor, cum ar fi 36Cl, fluor, cum ar fi 18F, iod, cum ar fi 123I şi 125I, azot, cum ar fi 13N şi 15N, oxigen, cum ar fi 15O, 17O şi 18O, fosfor, cum ar fi 32P şi sulf, cum ar fi 35S.
Termenul "administrare" sau "administrând" se referă la o metodă de furnizare a unei doze dintr-un compus sau dintr-o compoziţie farmaceutică către un vertebrat sau nevertebrat, incluzând un mamifer, o pasăre, un peşte, sau un amfibian, unde metoda este, de exemplu, pe cale orală, subcutanată, intravenoasă, intralimfatică, intranazală, topică, transdermică, intraperitoneală, intramusculară, intrapulmonară, vaginală, rectală, ontologică, neuro-otologică, intraoculară, subconjuctivală, prin intermediul injectării în camera oculară anterioară, pe cale intravitreală, intraperitoneală, intratecală, intracisti-cală, intrapleurală, prin intermediul irigării plăgii, pe cale intrabucală, intraabdominală, intra-articulară, intra-aurală, intrabronşică, intracapsulară, intrameningeală, prin inter-mediul inhalării, prin intermediul instilaţiei endotraheale sau endobronşice, prin inter-mediul instilaţiei directe în cavităţile pulmonare, pe cale intraspinală, intrasinovială, in-tratoracică, prin intermediul irigării de toracostomie, pe cale epidurală, intratimpanică, intracisternală, intravasculară, intraventriculară, intraosoasă, prin intermediul irigării osului infectat, sau prin intermediul aplicării ca parte a oricărui adaos cu un dispozitiv protetic. Metoda de administrare poate varia în funcţie de diferiţi factori, de exemplu, componentele compoziţiei farmaceutice, locul bolii, boala implicată, şi severitatea bolii.
Un "diagnostic", aşa cum este utilizat în acest document, este un compus, o metodă, un sistem, sau un dispozitiv care ajută la identificarea sau caracterizarea unei stări de sănătate sau boală. Diagnosticul poate fi utilizat în teste standard aşa cum este cunoscut în domeniul de specialitate.
Termenul "mamifer" este folosit în sensul său biologic obişnuit. Prin urmare, acesta include în mod specific oameni, bovine, cai, maimuţe, câini, pisici, şoareci, şo-bolani, vaci, oi, porci, capre, şi primate non-umane, dar include, de asemenea, multe alte specii.
Termenii "transportor acceptabil din punct de vedere farmaceutic", "diluant ac-ceptabil din punct de vedere farmaceutic" sau "excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic" includ oricare şi toţi solvenţii, co-solvenţii, agenţii de complexare, mediile de dispersie, acoperirile, agenţii izotonici şi de întârziere a absorbţiei, şi alţii asemenea, care nu sunt nedoriţi din punct de vedere biologic sau în alt fel. Utilizarea unor astfel de medii şi agenţi pentru substanţe active din punct de vedere farmaceutic este bine cu-noscută în domeniul de specialitate. Cu excepţia măsurii în care orice mediu sau agent convenţional este incompatibil cu ingredientul activ, se are în vedere utilizarea acestuia în compoziţiile terapeutice. Ingredientele active suplimentare pot fi, de asemenea, încorporate în compoziţii. În plus, pot fi incluşi diferiţi adjuvanţi, cum ar fi cei utilizaţi în mod obişnuit în domeniul de specialitate. Aceşti compuşi şi alţi astfel de compuşi sunt descrişi în literatură, de exemplu, în Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Consideraţii privind includerea diferitelor componente în compoziţiile farmaceutice sunt descrise, de exemplu, în Gilman şi colab. (Ed.) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, ediţia a 12-a, The McGraw-Hill Companies.
Termenul "sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic" se referă la săruri care păstrează eficacitatea biologică şi proprietăţile compuşilor furnizaţi în acest docu-ment, şi care nu sunt nedorite din punct de vedere biologic sau în alt fel. În multe cazuri, compuşii furnizaţi în acest document sunt capabili să formeze săruri de acid şi/sau bază în virtutea prezenţei grupărilor amino şi/sau carboxil sau grupărilor similare acestora. Multe astfel de săruri sunt cunoscute în domeniul de specialitate, pentru exemplificare, aşa cum este descris în WO 87/05297. Sărurile de adiţie acidă acceptabile din punct de vedere farmaceutic pot fi formate cu acizi anorganici şi acizi organici. Acizii anorganici din care pot fi derivate sărurile includ, pentru exemplificare, acidul clorhidric, acidul bromhidric, acidul sulfuric, acidul azotic, acidul fosforic, şi alţii asemenea. Acizii organici din care pot fi derivate sărurile includ, pentru exemplificare, acidul acetic, acidul propi-onic, acidul glicolic, acidul piruvic, acidul oxalic, acidul maleic, acidul malonic, acidul succinic, acidul fumaric, acidul tartaric, acidul citric, acidul benzoic, acidul cinamic, acidul mandelic, acidul metansulfonic, acidul etansulfonic, acidul p-toluensulfonic, acidul sali-cilic, şi alţii asemenea. Sărurile de adiţie bazică acceptabile din punct de vedere farma-ceutic pot fi formate cu baze anorganice şi organice. Bazele anorganice din care pot fi derivate sărurile includ, pentru exemplificare, sărurile de sodiu, potasiu, litiu, amoniu, calciu, magneziu, fier, zinc, cupru, mangan, aluminiu, şi altele asemenea; sunt preferate în mod particular sărurile de amoniu, potasiu, sodiu, calciu şi magneziu. Bazele organice din care pot fi derivate sărurile includ, pentru exemplificare, amine primare, secundare şi terţiare, amine substituite incluzând amine substituite de origine naturală, amine ciclice, răşini schimbătoare de ioni bazice, şi altele asemenea, în mod specific cum ar fi izo-propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, şi etanolamina.
"Pacient", aşa cum este utilizat în acest document, înseamnă un mamifer uman sau non-uman, de exemplu, un câine, o pisică, un şoarece, un şobolan, o vacă, o oaie, un porc, o capră, un primat non-uman, sau o pasăre, de exemplu, un pui, precum şi orice alt vertebrat sau nevertebrat. În unele variante de realizare, pacientul este un om.
O "cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic" dintr-un compus, aşa cum se prevede în acest document, este una care este suficientă pentru a obţine efectul fi-ziologic dorit, şi poate varia în funcţie de natura şi severitatea stării de boală şi de po-tenţa compusului. "Cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic" este destinată, de asemenea, să includă unul sau mai mulţi dintre compuşii cu Formula I în combinaţie cu unul sau mai mulţi alţi agenţi care sunt eficienţi pentru tratarea bolilor şi/sau afecţiunilor descrise în acest document. Combinaţia de compuşi poate fi o combinaţie sinergică. Sinergia, aşa cum este descrisă, pentru exemplificare, de Chou şi Talalay, Advances in Enzyme Regulation (1984), 22, 27-55, apare atunci când efectul compuşilor atunci când sunt administraţi în combinaţie este mai mare decât efectul aditiv al compuşilor atunci când sunt administraţi singuri ca un agent unic. În general, un efect sinergic este cel mai clar demonstrat la concentraţii sub-optime ale compuşilor. Se va aprecia că pentru profilaxie pot fi utilizate concentraţii diferite decât pentru tratamentul unei boli active. Această cantitate poate depinde suplimentar de înălţimea, greutatea, sexul, vârsta pacientului, şi de istoricul medical al pacientului.
Un efect terapeutic ameliorează, într-o anumită măsură, unul sau mai multe dintre simptomele bolii.
"A trata", "tratament" sau "tratare", aşa cum se utilizează în acest document, se referă la administrarea unui compus sau unei compoziţii farmaceutice, aşa cum se fur-nizează în acest document, în scopuri terapeutice. Termenul "tratament terapeutic" se referă la administrarea tratamentului către un pacient care suferă deja de o boală, pro-vocând astfel un efect benefic din punct de vedere terapeutic, cum ar fi ameliorarea simptomelor existente, ameliorarea cauzelor metabolice care se află la baza simpto-melor, amânarea sau prevenirea dezvoltării ulterioare a unei tulburări, şi/sau reducerea severităţii simptomelor care se vor dezvolta sau sunt aşteptate să se dezvolte.
Compuşi
Compuşii şi compoziţiile care se descriu în acest document se pot folosi ca agenţi antiproliferativi, de exemplu, agenţi anti-cancer şi anti-angiogeneză, şi/sau ca inhibitori ai căii de semnalizare Wnt, de exemplu, pentru tratarea bolilor sau tulburărilor asociate cu semnalizarea Wnt aberantă. În plus, compuşii pot fi utilizaţi ca inhibitori ai uneia sau mai multor kinaze, unuia sau mai multor receptori de kinază, sau complecşi de kinază. Astfel de compuşi sunt utili, şi astfel de compoziţii sunt utile, de asemenea, pentru controlul proliferării, diferenţierii şi/sau apoptozei celulare.
Unele variante de realizare ale prezentei descrieri a invenţiei includ compuşi cu Formula I:
sau săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora.
În unele variante de realizare, R1, R2, R4, şi R5 are selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din H, halogenură, nesubstituit -(C1-3 haloalchil), şi nesubstituit -(C1-3 alchil);
În unele variante de realizare, R1, R2, R4, şi R5 sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din H, halogenură, amino, -(C1-3 haloalchil) nesubstituit, şi -(C1-3 alchil) nesubstituit.
În unele variante de realizare, R1, R2, R4, şi R5 sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din H şi halogenuri.
În unele variante de realizare, R1, R2, R4, şi R5 sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din H şi F.
În unele variante de realizare, R1, R2, R4, şi R5 sunt toţi H.
În unele variante de realizare, R1 este F, iar R2, R4, şi R5 sunt toţi H.
În unele variante de realizare, R2 este F, iar R1, R4, şi R5 sunt toţi H.
În unele variante de realizare, R4 este F, iar R1, R2, şi R5 sunt toţi H.
În unele variante de realizare, R5 este F, iar R1, R2, şi R4 sunt toţi H.
În unele variante de realizare, R3 este inel heteroaril cu 5 membri opţional sub-stituit cu 1-4 (de exemplu, 1-3, 1-2, 1) R45;
În unele variante de realizare, R3 este selectat din grupul care este constituit din: furanil opţional substituit cu 1-4 (de exemplu, 1-3, 1-2, 1) R45, tiofenil opţional substituit cu 1-4 (de exemplu, 1-3, 1-2, 1) R45, pirolil opţional substituit cu 1-4 (de exemplu, 1-3, 1-2, 1) R45,
unde fiecare m este în mod independent 1 până la 4 (de exemplu, 1-3, 1-2, 1).
În unele variante de realizare, R6 este selectat din grupul care este constituit din -fenil substituit cu 1-5 R36, -(C1-3 alchilenă)ppiridinil opţional substituit cu 1-6 R37, şi un heteroaril cu 6-10 membri opţional substituit cu 1-6 R37; unde carbonilul cu Formula I este ataşat la un inel aromatic al heteroarilului; unde -(C1-3 alchilena) este opţional sub-stituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură, un hidroxil, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxil), - NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este se-lectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil);
În unele variante de realizare, fiecare R36 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-9 alchil) nesubstituit, -(C2-9 alchenil) ne-substituit, -(C2-9 alchinil) nesubstituit, -(C1-9 haloalchil) nesubstituit, -XR42, -C(O)N(R47)2, -(C1-4 alchilenă)pheterociclil opţional substituit cu 1-10 (de exemplu, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R43, şi -(C1-4 alchilenă)pcarbociclil opţional substituit cu 1-12 (de exemplu, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R44; unde fiecare -(C1-4 alchilenă) este, în mod independent, opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloal-chil), o halogenură, un hidroxil, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', - C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil).
În unele variante de realizare, fiecare R36 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-9 alchil) nesubstituit, -(C2-9 alchenil) ne-substituit, -(C2-9 alchinil) nesubstituit, -(C1-9 haloalchil) nesubstituit, -XR42,-C(=O)N(R47)2, -(C1-4 alchilenă)pN(R50)2, -(C1-4 alchilenă)pheterociclil opţional substituit cu 1-10 R43, şi -(C1-4 alchilenă)pcarbociclil opţional substituit cu 1-12 R44; unde fiecare -(C1-4 alchilenă) este, în mod independent, opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halo-genură, un hidroxil, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil).
În unele variante de realizare, fiecare R37 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-9 alchil) nesubstituit, -(C2-9 alchenil) ne-substituit, -(C2-9 alchinil) nesubstituit, -(C1-9 haloalchil) nesubstituit, -XR42, -C(O)N(R47)2, -(C1-4 alchilenă)pheterociclil opţional substituit cu 1-10 (de exemplu, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R43, şi -(C1-4 alchilenă)pcarbociclil opţional substituit cu 1-12 (de exemplu, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R44; unde fiecare -(C1-4 al-chilenă) este, în mod independent, opţional substituit cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură, un hidroxil, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', - C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil)n.
În unele variante de realizare, fiecare R37 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-9 alchil) nesubstituit, -(C2-9 alchenil) ne-substituit, -(C2-9 alchinil) nesubstituit, -(C1-9 haloalchil) nesubstituit, -XR42, -C(=O)N(R47)2, -(C1-4 alchilenă)pN(R50)2, -(C1-4 alchilenă)pheterociclil opţional substituit cu 1-10 R43, şi -(C1-4 alchilenă)pcarbociclil opţional substituit cu 1-12 R44; unde fiecare -(C1-4 alchilenă) este, în mod independent, opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halo-genură, un hidroxil, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil).
În unele variante de realizare, fiecare R38 este selectat din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, -(C1-5 haloalchil) nesubstituit, -CN, şi -(C1-4 alchilenă)pcarbociclil opţional substituit cu 1-12 (de exemplu, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R44; unde fiecare -(C1-4 alchilenă) este, în mod independent, opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură, un hidroxil, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil).
În unele variante de realizare, fiecare R39 este selectat din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, -(C1-5 haloalchil) nesubstituit, -CN, şi -(C1-4 alchilenă)pcarbociclil opţional substituit cu 1-12 (de exemplu, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R44; unde fiecare -(C1-4 alchilenă) este, în mod independent, opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură, un hidroxil, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil).
În unele variante de realizare, fiecare R40 este selectat din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, -(C1-5 haloalchil) nesubstituit, -CN, şi -(C1-4 alchilenă)pcarbociclil opţional substituit cu 1-12 (de exemplu, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R44; unde fiecare -(C1-4 alchilenă) este, în mod independent, opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură, un hidroxil, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil).
În unele variante de realizare, fiecare R41 este selectat din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 al-chinil) nesubstituit, -(C1-5 haloalchil) nesubstituit, şi -CN.
În unele variante de realizare, fiecare R42 este selectat din grupul care este constituit din -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesub-stituit, -(C1-5 haloalchil) nesubstituit, -(C1-4 alchilenă)paril opţional substituit cu 1-10 (de exemplu, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R46, -(C1-4 alchilenă)pheterociclil opţio-nal substituit cu 1-12 (de exemplu, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R43, şi -(C1-4 alchilenă)pcarbociclil opţional substituit cu 1-12 (de exemplu, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R44; unde fiecare -(C1-4 alchilenă) este, în mod in-dependent, opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură, un hi-droxil, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil).
În unele variante de realizare, fiecare R42 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din H, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, -(C1-5 haloalchil) nesubstituit, -(C1-4 alchilenă)N(R48)2, -(C1-4 alchilenă)paril opţional substituit cu 1-10 R46, -(C1-4 alchilenă)pheterociclil opţional sub-stituit cu 1-12 R43, şi -(C1-4 alchilenă)pcarbociclil opţional substituit cu 1-12 R44; unde fiecare -(C1-4 alchilenă) este, în mod independent, opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură, un hidroxil, - C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod indepen-dent dintre H şi -(C1-6 alchil).
În unele variante de realizare, fiecare R43 este selectat din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, -(C1-5 haloalchil) nesubstituit, -CN, şi -(C1-4 alchilenă)pcarbociclil opţional substituit cu 1-12 (de exemplu, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R44; unde fiecare -(C1-4 alchilenă) este, în mod independent, opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură, un hidroxil, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil).
În unele variante de realizare, fiecare R43 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) ne-substituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, -(C1-5 haloalchil) nesubstituit, -CN, -OH, -C(=O)R51, -N(R50)2, şi -(C1-4 alchilenă)pcarbociclil opţional substituit cu 1-12 R44; unde fiecare -(C1-4 alchilenă) este, în mod independent, opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloal-chil), o halogenură, un hidroxil, - C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil).
În unele variante de realizare, fiecare R44 este selectat din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 al-chinil) nesubstituit, -(C1-5 haloalchil) nesubstituit, şi -CN.
În unele variante de realizare, fiecare R45 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din -(C1-9 alchil) nesubstituit, -(C2-9 alchenil) nesubstituit, -(C2-9 alchinil) nesubstituit, -(C1-9 haloalchil) nesubstituit, -(C1-4 alchilenă)pheterociclil opţional substituit cu 1-10 (de exemplu, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R38, şi -carbociclil opţional substituit cu 1-12 (de exemplu, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R39; unde fiecare -(C1-4 alchilenă) este, în mod independent, opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură, un hidroxil, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil).
În unele variante de realizare, fiecare R45 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-9 alchil) nesubstituit, -(C2-9 alchenil) ne-substituit, -(C2-9 alchinil) nesubstituit, -(C1-9 haloalchil) nesubstituit, -(C1-4 alchilenă)pN (R48)2, -(C1-4 alchilenă)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alchilenă)pheterociclil opţional sub-stituit cu 1-10 R38, and - carbociclil opţional substituit cu 1-12 R39; unde fiecare -(C1-4 alchilenă) este, în mod independent, opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloal-chil), o halogenură, un hidroxil, -C(O)OR, - C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil).
În unele variante de realizare, două grupări R45 adiacente sunt luate împreună pentru a forma un inel care este selectat din grupul care este constituit din -heterociclil opţional substituit cu 1-10 (de exemplu, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R40 şi -carbociclil opţional substituit cu 1-12 (de exemplu, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R41.
În unele variante de realizare, fiecare R46 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) ne-substituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, -(C1-5 haloalchil) nesubstituit, şi -CN.
În unele variante de realizare, fiecare R47 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, şi -(C1-5 haloalchil) nesubstituit.
În unele variante de realizare, fiecare R47 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din H, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, şi -(C1-5 haloalchil) nesubstituit.
În unele variante de realizare, fiecare R48 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din H, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, şi -(C1-5 haloalchil) nesubstituit.
În unele variante de realizare, fiecare R49 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din H, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, şi -(C1-5 haloalchil) nesubstituit.
În unele variante de realizare, fiecare R50 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din H, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, -(C1-5 haloalchil) nesubstituit, şi -(C1-4 alchilenă)N(R48)2; unde -(C1-4 alchilena) este opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură, un hidroxil, -C(O)OR, - C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil).
În unele variante de realizare, fiecare R51 este un heteroaril opţional substituit cu 1-6 R52.
În unele variante de realizare, fiecare R52 este un -heterociclil opţional substituit cu 1-10 R46.
În unele variante de realizare, heterociclilul din -(C1-4 alchilenă)pheterociclil este opţional substituit cu 1-10 R38.
În unele variante de realizare, -(C1-4 alchilena) din -(C1-4 alchilenă)pheterociclil este opţional substituită cu 1-10 R38.
În unele variante de realizare, heterociclilul din -(C1-4 alchilenă)pheterociclil este opţional substituit cu 1-10 R43.
În unele variante de realizare, -(C1-4 alchilena) din -(C1-4 alchilenă)pheterociclil este opţional substituită cu 1-10 R43.
În unele variante de realizare, carbociclilul din -(C1-4 alchilenă)pcarbociclil este opţional substituit cu 1-12 R44.
În unele variante de realizare, -(C1-4 alchilena) din -(C1-4 alchilenă)pcarbociclil este opţional substituită cu 1-12 R44.
În unele variante de realizare, arilul din -(C1-4 alchilenă)paril este opţional substi-tuit cu 1-10 R46.
În unele variante de realizare, -(C1-4 alchilena) din -(C1-4 alchilenă)paril este op-ţional substituită cu 1-10 R46.
În unele variante de realizare, -(C1-4 alchilena) este opţional substituită cu 1-5 halogenură sau 1-5 -(C1-3 alchil) nesubstituit.
În unele variante de realizare, -(C1-4 alchilena) este substituită cu 1-2 fluoruri.
În unele variante de realizare, -(C1-4 alchilena) este substituită cu 1-2 metili.
În unele variante de realizare, fiecare X este selectat din grupul care este con-stituit din O, S, şi NH.
În unele variante de realizare, fiecare X este selectat din grupul care este con-stituit din O, S, şi NR48.
În unele variante de realizare, fiecare X este selectat din grupul care este con-stituit din O şi S.
În unele variante de realizare, fiecare X este selectat din grupul care este con-stituit din O şi NH.
În unele variante de realizare, X este O.
În unele variante de realizare, X este S.
În unele variante de realizare, X este NH.
În unele variante de realizare, X este NR48.
În unele variante de realizare, X este NMe.
În unele variante de realizare, fiecare p este în mod independent 0 sau 1.
În unele variante de realizare, R39 este selectat din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-3 alchil) nesubstituit, şi -(C1-2 haloalchil) nesubstituit.
În unele variante de realizare, R39 este selectat din grupul care este constituit din F, metil, şi -CF3.
În unele variante de realizare, R40 este selectat din grupul care este constituit din H şi -(C1-2 alchil) nesubstituit.
În unele variante de realizare, R40 este selectat din grupul care este constituit din H şi metil.
În unele variante de realizare, R6 este selectat din grupul care este constituit din -fenil substituit cu 1-5 R36, şi -piridinil opţional substituit cu 1-4 R37.
În unele variante de realizare, R6 este un -fenil substituit cu un R36.
În unele variante de realizare, R6 este un -piridinil substituit cu un R37.
În unele variante de realizare, R6 este un -piridin-2-il substituit cu un R37.
În unele variante de realizare, R6 este un -piridin-3-il substituit cu un R37.
În unele variante de realizare, R6 este un -piridin-4-il substituit cu un R37.
În unele variante de realizare, R36 este selectat din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-3 alchil) nesubstituit, -(C1-3 haloalchil) nesubstituit, -OR42, -NHR42, -C(O)N(C1-3 alchil)2, -C(O)NH(C1-3 alchil), -heterociclil opţional substituit cu 1-2 R43, -(CH2)heterociclil opţional substituit cu 1-2 R43, -(C3-4 carbociclil) opţional substituit cu 1-2 R44, şi -(CH2)(C3-4 carbociclil) opţional substituit cu 1-2 R44.
În unele variante de realizare, R37 este selectat din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-3 alchil) nesubstituit, -(C1-3 haloalchil) nesubstituit, -OR42, -NHR42, -C(O)N(C1-3 alchil)2, -C(O)NH(C1-3 alchil), -heterociclil opţional substituit cu 1-2 R43, -(CH2)heterociclil opţional substituit cu 1-2 R43, -(C3-4 carbociclil) opţional substituit cu 1-2 R44, şi -(CH2)(C3-4 carbociclil) opţional substituit cu 1-2 R44.
În unele variante de realizare, heterociclilul este selectat din grupul care este constituit din azetidinil, oxetanil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, şi tetrahidropiranil.
În unele variante de realizare, R42 este selectat din grupul care este constituit din -(C1-3 alchil) nesubstituit, şi -(C1-3 haloalchil) nesubstituit, -CH2fenil opţional substituit cu 1-2 halogenuri, -heterociclil opţional substituit cu un -(C1-3 alchil), -CH2heterociclil op-ţional substituit cu un -(C1-3 alchil), un -carbociclil nesubstituit, şi un -CH2carbociclil ne-substituit.
În unele variante de realizare, R42 este selectat din grupul care este constituit din metil, etil, propil, izopropil, -CHF2, -CF3, şi -heterociclil opţional substituit cu un Me.
În unele variante de realizare, R42 este selectat din grupul care este constituit din metil, etil, propil, izopropil, -CHF2, -CF3,
În unele variante de realizare, R43 este selectat din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-2 alchil) nesubstituit, -(C1-2 haloalchil) nesubstituit, şi -carbociclil opţio-nal substituit cu 1-2 halogenuri.
În unele variante de realizare, R43 este selectat din grupul care este constituit din F, metil, etil, -CF3, şi un ciclopropil.
În unele variante de realizare, R44 este selectat din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-2 alchil) nesubstituit, şi -(C1-2 haloalchil) nesubstituit.
În unele variante de realizare, R44 este selectat din grupul care este constituit din F, metil, etil, -CF3.
În unele variante de realizare, R36 este selectat din grupul care este constituit din F, metil, etil, n-propil, izopropil, -O(C1-3 alchil), -O(C1-3 haloalchil),
În unele variante de realizare, R37 este selectat din grupul care este constituit din F, metil, etil, n-propil, izopropil, -O(C1-3 alchil), -O(C1-3 haloalchil),
În unele variante de realizare, R3 este selectat din grupul care este constituit din:
R6 este un -fenil substituit cu un R36; iar R36 este selectat din grupul care este constituit din F, metil, -O(C1-3 alchil), -O(C1-3 haloalchil),
şi
În unele variante de realizare, R3 este selectat din grupul care este constituit din:
R6 este un -piridin-2-il substituit cu un R37; iar R37 este selectat din grupul care este constituit din
În unele variante de realizare, R3 este selectat din grupul care este constituit din:
R6 este un -piridin-3-il substituit cu un R37; iar R37 este selectat din grupul care este constituit din
În unele variante de realizare, R3 este selectat din grupul care este constituit din:
R6 este un -piridin-4-il substituit cu un R37; iar R37 este selectat din grupul care este constituit din
În unele variante de realizare, R3 este selectat din grupul care este constituit din:
R6 este un -piridin-3-il substituit cu un R37; iar R37 este selectat din grupul care este constituit din
În unele variante de realizare, R3 este selectat din grupul care este constituit din:
R6 este un -piridin-4-il substituit cu un R37; iar R37 este selectat din grupul care este constituit din
În unele variante de realizare, R3 este selectat din grupul care este constituit din:
R6 este selectat din grupul care este constituit din -fenil opţional substituit cu 1-2 R36 şi -(C1-2 alchilenă)ppiridinil opţional substituită cu 1-2 R37.
În unele variante de realizare, R3 este selectat din grupul care este constituit din:
R6 este selectat din grupul care este constituit din -fenil substituit cu 1-2 R36 şi -piridinil substituit cu 1-2 R37, iar R36 este selectat din grupul care este constituit din -XR42, -(C1-4 alchilenă)pheterociclil opţional substituit cu 1-2 R43, şi -(C1-4 alchilenă)pcarbociclil opţio-nal substituit cu 1-2 R44, iar R37 este selectat din grupul care este constituit din -XR42, -(C1-4 alchilenă)pheterociclil opţional substituit cu 1-2 R43, şi -(C1-4 alchilenă)pcarbociclil opţional substituit cu 1-2 R44.
În unele variante de realizare, R3 este selectat din grupul care este constituit din:
R6 este selectat din grupul care este constituit din -fenil substituit cu 1 R36 şi -piridinil substituit cu 1 R37, iar R36 este selectat din grupul care este constituit din -Xheterociclil opţional substituit cu 1-2 R43, -heterociclil opţional substituit cu 1-2 R43, iar R37 este se-lectat din grupul care este constituit din -Xheterociclil opţional substituit cu 1-2 R43, -he-terociclil opţional substituit cu 1-2 R43.
În unele variante de realizare, R3 este selectat din grupul care este constituit din:
R6 este -piridinil substituit cu 1 R37, iar R37 este selectat din grupul care este constituit din -Xheterociclil opţional substituit cu 1-2 R43, -heterociclil opţional substituit cu 1-2 R43, iar X este selectat din grupul care este constituit din O, S, -NH.
Compuşi ilustrativi cu Formula (I) sunt arătaţi în Tabelul 1.
Tabelul 1.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165
166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330
331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 346 347 348 349 350 351 352 353 354 355 356 357 358 359 360 361 362 363 364 365 366 367 368 I 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380 381 382 383 384 385 386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 396 397 398 399 400 401 402 403 404 405 406 407 408 409 410 411 412 413 414 415 416 417 418 419 420 421 422 423 424 425 426 427 428 429 430 431 432 433 434 435 436 437 438 439 440 441 442 443 444 445 446 447 448 449 450 451 452 453 454 455 456 457 458 459 460 461 462 463 464 465
Administrare şi compoziţii farmaceutice
Unele variante de realizare includ compoziţii farmaceutice care cuprind: (a) o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic dintr-un compus furnizat în acest do-cument, sau enantiomerul, diastereoizomerul sau tautomerul său corespunzător, sau sarea sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic; şi (b) un transportor acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Compuşii furnizaţi în acest document pot fi utili, de asemenea, în combinaţie (administraţi împreună sau secvenţial) cu alţi agenţi cunoscuţi.
Exemplele care nu sunt limitative de boli care pot fi tratate cu o combinaţie a unui compus cu Formula (I) şi alţi agenţi cunoscuţi sunt cancerul colorectal, cancerul ovarian, retinita pigmentară, degenerescenţa maculară, retinopatia diabetică, fibroza pulmonară idiopatică/fibroza pulmonară, şi osteoartrita.
În unele variante de realizare, cancerul colorectal poate fi tratat cu o combinaţie dintre un compus cu Formula (I) şi unul sau mai multe dintre următoarele medicamente: 5-Fluoruracil (5-FU), care poate fi administrat împreună cu medicamentul asemănător vitaminei, leucovorină (numit, de asemenea, acid folinic); capecitabină (XELODA®), irinotecan (CAMPOSTAR®), oxaliplatină (ELOXATIN®). Exemplele de combinaţii ale acestor medicamente care ar putea fi combinate în continuare cu un compus cu For-mula (I) sunt FOLFOX (5-FU, leucovorină, şi oxaliplatină), FOLFIRI (5-FU, leucovorină, şi irinotecan), FOLFOXIRI (leucovorină, 5-FU, oxaliplatină, şi irinotecan) şi CapeOx (Capecitabină şi oxaliplatină). Pentru cancerul rectal, înainte de intervenţia chirurgicală poate fi administrată chimioterapie cu 5-FU sau capecitabină combinată cu radiaţii (tratament neoadjuvant).
În unele variante de realizare, cancerul ovarian poate fi tratat cu o combinaţie dintre un compus cu Formula (I) şi unul sau mai multe dintre următoarele medicamente: Topotecan, Doxorubicină lipozomală (DOXIL®), Gemcitabină (GEMZAR®), Ciclofos-famidă (CYTOXAN®), Vinorelbină (NAVELBINE®), Ifosfamidă (IFEX®), Etoposid (VP-16), Altretamină (HEXALEN®), Capecitabină (XELODA®), Irinotecan (CPT-11, CAMPTOSAR®), Melfalan, Pemetrexed (ALIMTA®) şi paclitaxel legat de albumină (nab-paclitaxel, ABRAXANE®). Exemplele de combinaţii ale acestor medicamente care ar putea fi combinate în continuare cu un compus cu Formula (I) sunt TIP (paclitaxel [Taxol], ifosfamidă, şi cisplatină), VeIP (vinblastină, ifosfamidă, şi cisplatină) şi VIP (etoposid [VP-16], ifosfamidă, şi cisplatină).
În unele variante de realizare, un compus cu Formula (I) poate fi utilizat pentru a trata cancerul în combinaţie cu oricare dintre următoarele metode: (a) Terapie hormo-nală, cum ar fi inhibitorii aromatazei, analogii şi inhibitorii LHRH [hormonul care elibe-rează hormonul luteinizant], şi alţii; (b) Proceduri de ablaţie sau embolizare, cum ar fi ablaţia prin radiofrecvenţă (RFA), ablaţia cu etanol (alcool), termoterapia cu microunde şi criochirurgia (crioterapia); (c) Chimioterapie folosind agenţi de alchilare cum ar fi cisplatina şi carboplatina, oxaliplatina, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucilul şi ifosfamida; (d) Chimioterapie folosind anti-metaboliţi cum ar fi azatioprina şi mercapto-purina; (e) Chimioterapie folosind alcaloide vegetale şi terpenoide, cum ar fi alcaloidele vinca (adică Vincristină, Vinblastină, Vinorelbină şi Vindezină) şi taxani; (f) Chimiotera-pie folosind podofilotoxină, etoposid, teniposid şi docetaxel; (g) Chimioterapie folosind inhibitori de topoizomerază cum ar fi irinotecanul, topotecanul, amsacrina, etoposidul, fosfatul de etoposid, şi teniposidul; (h) Chimioterapie folosind antibiotice citotoxice cum ar fi actinomicina, antraciclinele, doxorubicina, daunorubicina, valrubicina, idarubicina, epirubicina, bleomicina, plicamicina şi mitomicina; (i) Chimioterapie folosind inhibitori ai tirozin-kinazei, cum ar fi mesilatul de Imatinib (GLEEVEC®, cunoscut, de asemenea, ca STI-571), Gefitinib (Iressa, cunoscut, de asemenea, ca ZD1839), Erlotinib (comercializat sub numele de TARCEVA®), Bortezomib (VELCADE®), tamoxifen, tofacitinib, crizotinib, inhibitori de Bcl-2 (de exemplu, obatoclax în studiile clinice, ABT-263 şi Gossypol), in-hibitori de PARP (de exemplu, Iniparib, Olaparib în studiile clinice), inhibitori de PI3K (de exemplu, perifosină într-un studiu de fază III), inhibitori ai receptorului VEGF 2 (de exemplu, Apatinib), AN-152, (AEZS-108), inhibitori de Braf (de exemplu, vemurafenib, dabrafenib şi LGX818), inhibitori de MEK (de exemplu, trametinib şi MEK162), inhibitori de CDK (de exemplu, PD-0332991), salinomicină şi Sorafenib; (j) Chimioterapie folosind anticorpi monoclonali cum ar fi Rituximab (comercializat ca MABTHERA® sau RITUXAN®), Trastuzumab (Herceptin cunoscut, de asemenea, ca ErbB2), Cetuximab (comercializat ca ERBITUX®), şi Bevacizumab (comercializat ca AVASTIN®); şi (k) terapie cu radiaţii.
În unele variante de realizare, retinopatia diabetică poate fi tratată cu o combi-naţie dintre un compus cu Formula (I) şi unul sau mai multe dintre următoarele supli-mente naturale: Bilberry, Butcher's broom, Ginkgo, extract din seminţe de struguri, şi Pycnogenol (scoarţă de pin).
În unele variante de realizare, fibroza pulmonară idiopatică/fibroza pulmonară poate fi tratată cu o combinaţie dintre un compus cu Formula (I) şi unul sau mai multe dintre următoarele medicamente: pirfenidonă (pirfenidona a fost aprobată pentru utili-zare în 2011 în Europa sub numele de marcă Esbriet®), prednison, azatioprină, N-acetilcisteină, interferon-y 1b, bosentan (bosentan este studiat în prezent la pacienţi cu IPF, [The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (2011), 184 (1), 92-9]), Nintedanib (BIBF 1120 şi Vargatef), QAX576 [British Journal of Pharmacology (2011), 163 (1), 141-172], şi agenţi anti-inflamatori cum ar fi corticosteroizii.
În unele variante de realizare, un compus cu Formula (I) poate fi utilizat pentru a trata fibroza pulmonară idiopatică/fibroza pulmonară în combinaţie cu oricare dintre ur-mătoarele metode: terapia cu oxigen, reabilitare pulmonară şi intervenţia chirurgicală.
În unele variante de realizare, un compus cu Formula (I) poate fi utilizat pentru a trata osteoartrita în combinaţie cu oricare dintre următoarele metode: (a) Medicamente anti-inflamatoare non-steroidiene (NSAID) precum ibuprofen, naproxen, aspirină şi acetaminofen; (b) terapie fizică; (c) injecţii cu medicamente cu corticosteroizi; (d) injecţii cu derivaţi ai acidului hialuronic (de exemplu Hyalgan, Synvisc); (e) narcotice, cum ar fi codeina; (f) în combinaţie cu proteze şi/sau inserţii pentru pantofi sau orice dispozitiv care vă poate imobiliza sau susţine articulaţia pentru a evita presiunea pe aceasta (de exemplu, atele, proteze, inserţii pentru pantofi sau alte dispozitive medicale); (g) reali-nierea oaselor (osteotomie); (h) înlocuirea articulaţiilor (artroplastie); şi (i) în combinaţie cu o clasă de durere cronică.
În unele variante de realizare, degenerescenţa maculară poate fi tratată cu o combinaţie dintre un compus cu Formula (I) şi unul sau mai multe dintre următoarele medicamente: Bevacizumab (Avastin®), Ranibizumab (Lucentis®), Pegaptanib (Macugen), Aflibercept (Eylea®), verteporfin (Visudyne®) în combinaţie cu terapia fotodinamică (PDT) sau cu oricare dintre următoarele metode: (a) în combinaţie cu laser pentru distrugerea vaselor de sânge anormale (fotocoagulare); şi (b) în combinaţie cu aportul de vitamine crescut de vitamine antioxidante şi zinc.
În unele variante de realizare, retinita pigmentară poate fi tratată cu o combinaţie dintre un compus cu Formula (I) şi unul sau mai multe dintre următoarele medicamente: UF-021 (Ocuseva™), palmitat de vitamina A şi pikachurin sau cu oricare dintre urmă-toarele metode: (a) cu implantul retinian Argus® II; şi (b) cu celule stem şi/sau terapie genică.
Administrarea compuşilor făcuţi cunoscuţi în acest document sau a sărurilor acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora poate fi prin intermediul ori-căruia dintre modurile de administrare acceptate, incluzând, dar fără a se limita la, calea orală, subcutanată, intravenoasă, intranazală, topică, transdermică, intraperitoneală, intramusculară, intrapulmonară, vaginală, rectală, ontologică, neuro-otologică, intrao-culară, subconjuctivală, prin intermediul injectării în camera oculară anterioară, calea intravitreală, intraperitoneală, intratecală, intracisticală, intrapleurală, prin intermediul irigării plăgii, calea intrabucală, intra-abdominală, intra-articulară, intra-aurală, intra-bronşică, intracapsulară, intrameningeală, prin intermediul inhalării, prin intermediul instilaţiei endotraheale sau endobronşice, prin intermediul instilaţiei directe în cavităţile pulmonare, calea intraspinală, intrasinovială, intratoracică, prin intermediul irigării de toracostomie, calea epidurală, intratimpanică, intracisternală, intravasculară, intraven-triculară, intraosoasă, prin intermediul irigării osului infectat, sau prin intermediul aplicării ca parte a oricărui adaos cu un dispozitiv protetic. În unele variante de realizare, metoda de administrare include administrarea orală sau parenterală.
Compuşii furnizaţi în acest document, destinaţi utilizării farmaceutice, pot fi ad-ministraţi ca produse cristaline sau amorfe. Compoziţiile acceptabile din punct de vedere farmaceutic pot include solide, semi-solide, lichide, soluţii, coloide, lipozomi, emulsii, suspensii, complecşi, coacervate şi aerosoli. Forme de dozare, cum ar fi, de exemplu, tablete, capsule, pulberi, lichide, suspensii, supozitoare, aerosoli, implanturi, eliberare controlată sau altele asemenea. Acestea pot fi obţinute, de exemplu, ca dopuri solide, pulberi, sau filme prin metode precum precipitarea, cristalizarea, măcinarea, sfărâma-rea, prelucrarea fluidului supercritic, coacervarea, coacervarea complexă, încapsularea, emulsificarea, complexarea, uscarea prin îngheţare, uscarea prin pulverizare, sau us-carea prin evaporare. Uscarea cu microunde sau frecvenţă radio poate fi utilizată în acest scop. Compuşii pot fi administraţi, de asemenea, în forme de dozare cu eliberare susţinută sau controlată, inclusiv injecţii de depozit, pompe osmotice, pilule (tablete şi sau capsule), plasturi transdermici (inclusiv electrotransport), implanturi şi altele ase-menea, pentru administrarea pulsată prelungită şi/sau temporizată la o rată prestabilită.
Compuşii pot fi administraţi fie singuri, fie în combinaţie cu un transportor far-maceutic convenţional, excipient sau altele asemenea. Excipienţii acceptabili din punct de vedere farmaceutic includ, dar nu sunt limitaţi la, schimbători de ioni, alumină, stearat de aluminiu, lecitină, sisteme auto-emulsionante de livrare a medicamentelor (SEDDS), cum ar fi succinat de d-α-tocoferol polietilen glicol 1000, agenţi activi de suprafaţă utili-zaţi în forme de dozare farmaceutice cum ar fi Tween-urile, poloxamerii sau alte matrice de livrare polimerice similare, proteine serice, cum ar fi albumina serică umană, sub-stanţe tampon precum fosfaţi, tris, glicină, acid sorbic, sorbat de potasiu, amestecuri de gliceridă parţiale ale acizilor graşi vegetali saturaţi, apă, săruri sau electroliţi, cum ar fi sulfatul de protamină, hidrogen fosfat disodic, hidrogen fosfat de potasiu, clorură de sodiu, săruri de zinc, silice coloidală, trisilicat de magneziu, polivinil pirolidonă, substanţe pe bază de celuloză, polietilen glicol, carboximetil celuloză de sodiu, poliacrilaţi, ceruri, polimeri bloc polietilenă-polioxipropilenă, şi grăsime de lână. Pentru a îmbunătăţi livra-rea compuşilor descrişi în acest document pot fi utilizate, de asemenea, ciclodextrine, cum ar fi α-, β şi γ-ciclodextrina, sau derivaţii modificaţi chimic, cum ar fi hidroxialchil-ciclodextrinele, inclusiv 2- şi 3-hidroxipropil-β-ciclodextrinele, sau alţi derivaţi solubilizaţi. Pot fi preparate forme de dozare sau compoziţii care conţin un compus aşa cum este descris în acest document în intervalul de la 0,005% până la 100%, restul fiind format din transportor non-toxic. Compoziţiile avute în vedere pot conţine 0,001% - 100% dintr-un compus furnizat în acest document, într-o variantă de realizare 0,1 - 95%, într-o altă variantă de realizare 75 - 85%, într-o altă variantă de realizare 20 - 80%. Metodele reale de preparare a acestor forme de dozare sunt cunoscute, sau vor fi evidente, celor care au pregătire în acest domeniu de specialitate; pentru exemplificare, a se vedea Remington: The Science and Practice of Pharmacy, ediţia a 22-a (Pharmaceutical Press, Londra, UK. 2012).
Într-o variantă de realizare, compoziţiile vor lua forma unei forme de dozare unitară, cum ar fi o pastilă sau o tabletă şi astfel compoziţia poate conţine, împreună cu un compus furnizat în acest document, un diluant precum lactoză, zaharoză, fosfat di-calcic, sau altele asemenea; un lubrifiant precum stearat de magneziu sau altele ase-menea; şi un liant precum amidon, gumă acacia, polivinilpirolidină, gelatină, celuloză, derivaţi de celuloză sau altele asemenea. În altă formă de dozare solidă, o pulbere, marume, soluţie sau suspensie (de exemplu, în carbonat de propilenă, uleiuri vegetale, PEG-uri, poloxamer 124 sau trigliceride) este încapsulată într-o capsulă (capsulă din gelatină sau pe bază de celuloză). Sunt avute în vedere, de asemenea, forme de dozare unitară în care unul sau mai mulţi compuşi furnizaţi în acest document sau agenţi activi suplimentari sunt separaţi în mod fizic; de exemplu, capsule cu granule (sau tablete într-o capsulă) ale fiecărui medicament; tablete cu două straturi; capsulele din gel cu două compartimente, etc. Sunt avute în vedere, de asemenea, formele de dozare orale cu acoperire enterică sau cu eliberare întârziată.
Compoziţiile lichide administrabile din punct de vedere farmaceutic pot fi prepa-rate, pentru exemplificare, prin dizolvarea, dispersarea, etc. unui compus furnizat în acest document şi a adjuvanţilor farmaceutici opţionali într-un transportor (de exemplu, apă, soluţie salină, dextroză apoasă, glicerol, glicoli, etanol sau altele asemenea) pentru a forma o soluţie, un coloid, un lipozom, o emulsie, un complex, un coacervat sau o suspensie. Dacă se doreşte, compoziţia farmaceutică poate conţine, de asemenea, cantităţi minore de substanţe auxiliare non-toxice, cum ar fi agenţi de umectare, agenţi de emulsionare, co-solvenţi, agenţi de solubilizare, agenţi de tamponare a pH-ului şi alţii asemenea (de exemplu, acetat de sodiu, citrat de sodiu, derivaţi de ciclodextrină, mo-nolaurat de sorbitan, acetat de trietanolamină, oleat de trietanolamină, şi altele aseme-nea).
În unele variante de realizare, doza unitară a compuşilor cu Formula (I) este de aproximativ 0,25 mg/Kg până la aproximativ 50 mg/Kg la oameni.
În unele variante de realizare, doza unitară a compuşilor cu Formula (I) este de aproximativ 0,25 mg/Kg până la aproximativ 20 mg/Kg la oameni.
În unele variante de realizare, doza unitară a compuşilor cu Formula (I) este de aproximativ 0,50 mg/Kg până la aproximativ 19 mg/Kg la oameni.
În unele variante de realizare, doza unitară a compuşilor cu Formula (I) este de aproximativ 0,75 mg/Kg până la aproximativ 18 mg/Kg la oameni.
În unele variante de realizare, doza unitară a compuşilor cu Formula (I) este de aproximativ 1,0 mg/Kg până la aproximativ 17 mg/Kg la oameni.
În unele variante de realizare, doza unitară a compuşilor cu Formula (I) este de aproximativ 1,25 mg/Kg până la aproximativ 16 mg/Kg la oameni.
În unele variante de realizare, doza unitară a compuşilor cu Formula (I) este de aproximativ 1,50 mg/Kg până la aproximativ 15 mg/Kg la oameni.
În unele variante de realizare, doza unitară a compuşilor cu Formula (I) este de aproximativ 1,75 mg/Kg până la aproximativ 14 mg/Kg la oameni.
În unele variante de realizare, doza unitară a compuşilor cu Formula (I) este de aproximativ 2,0 mg/Kg până la aproximativ 13 mg/Kg la oameni.
În unele variante de realizare, doza unitară a compuşilor cu Formula (I) este de aproximativ 3,0 mg/Kg până la aproximativ 12 mg/Kg la oameni.
În unele variante de realizare, doza unitară a compuşilor cu Formula (I) este de aproximativ 4,0 mg/Kg până la aproximativ 11 mg/Kg la oameni.
În unele variante de realizare, doza unitară a compuşilor cu Formula (I) este de aproximativ 5,0 mg/Kg până la aproximativ 10 mg/Kg la oameni.
În unele variante de realizare, compoziţiile sunt furnizate în forme de dozare unitară adecvate pentru administrare unică.
În unele variante de realizare, compoziţiile sunt furnizate în forme de dozare unitară adecvate pentru administrare de două ori pe zi.
În unele variante de realizare, compoziţiile sunt furnizate în forme de dozare unitară adecvate pentru administrare de trei ori pe zi.
Injectabilele pot fi preparate în forme convenţionale, fie sub formă de soluţii li-chide, coloide, lipozomi, complecşi, coacervate sau suspensii, ca emulsii, fie sub formă de forme solide adecvate pentru reconstituire în lichid înainte de injecţie. Procentul dintr-un compus furnizat în acest document conţinut în astfel de compoziţii parenterale este foarte dependent de natura specifică a acestuia, precum şi de activitatea compusului şi de nevoile pacientului. Cu toate acestea, procente de ingredient activ de 0,01% până la 10% în soluţie sunt utilizabile, şi ar putea fi mai mari în cazul în care compoziţia este un solid sau o suspensie, care ar putea fi ulterior diluată la procentele de mai sus.
În unele variante de realizare, compoziţia va cuprinde aproximativ 0,1 - 10% din agentul activ în soluţie.
În unele variante de realizare, compoziţia va cuprinde aproximativ 0,1 - 5% din agentul activ în soluţie.
În unele variante de realizare, compoziţia va cuprinde aproximativ 0,1 - 4% din agentul activ în soluţie.
În unele variante de realizare, compoziţia va cuprinde aproximativ 0,15 - 3% din agentul activ în soluţie.
În unele variante de realizare, compoziţia va cuprinde aproximativ 0,2 - 2% din agentul activ în soluţie.
În unele variante de realizare, compoziţiile sunt furnizate în forme de dozare adecvate pentru dozare continuă prin perfuzie intravenoasă pe parcursul unei perioade de aproximativ 1-96 de ore.
În unele variante de realizare, compoziţiile sunt furnizate în forme de dozare adecvate pentru dozare continuă prin perfuzie intravenoasă pe parcursul unei perioade de aproximativ 1-72 de ore.
În unele variante de realizare, compoziţiile sunt furnizate în forme de dozare adecvate pentru dozare continuă prin perfuzie intravenoasă pe parcursul unei perioade de aproximativ 1-48 de ore.
În unele variante de realizare, compoziţiile sunt furnizate în forme de dozare adecvate pentru dozare continuă prin perfuzie intravenoasă pe parcursul unei perioade de aproximativ 1-24 de ore.
În unele variante de realizare, compoziţiile sunt furnizate în forme de dozare adecvate pentru dozare continuă prin perfuzie intravenoasă pe parcursul unei perioade de aproximativ 1-12 ore.
În unele variante de realizare, compoziţiile sunt furnizate în forme de dozare adecvate pentru dozare continuă prin perfuzie intravenoasă pe parcursul unei perioade de aproximativ 1-6 ore.
În unele variante de realizare, aceste compoziţii pot fi administrate prin perfuzie intravenoasă la oameni la doze de aproximativ 5 mg/m2 până la aproximativ 300 mg/m2.
În unele variante de realizare, aceste compoziţii pot fi administrate prin perfuzie intravenoasă la oameni la doze de aproximativ 5 mg/m2 până la aproximativ 200 mg/m2.
În unele variante de realizare, aceste compoziţii pot fi administrate prin perfuzie intravenoasă la oameni la doze de aproximativ 5 mg/m2 până la aproximativ 100 mg/m2.
În unele variante de realizare, aceste compoziţii pot fi administrate prin perfuzie intravenoasă la oameni la doze de aproximativ 10 mg/m2 până la aproximativ 50 mg/m2.
În unele variante de realizare, aceste compoziţii pot fi administrate prin perfuzie intravenoasă la oameni la doze de aproximativ 50 mg/m2 până la aproximativ 200 mg/m2.
În unele variante de realizare, aceste compoziţii pot fi administrate prin perfuzie intravenoasă la oameni la doze de aproximativ 75 mg/m2 până la aproximativ 175 mg/m2.
În unele variante de realizare, aceste compoziţii pot fi administrate prin perfuzie intravenoasă la oameni la doze de aproximativ 100 mg/m2 până la aproximativ 150 mg/m2.
Trebuie remarcat faptul că concentraţiile şi valorile de dozare pot varia, de ase-menea, în funcţie de compusul specific şi de severitatea afecţiunii care urmează să fie atenuată. Trebuie să se înţeleagă, suplimentar, că pentru orice pacient particular, re-gimurile de dozare specifice ar trebui să fie ajustate pe parcursul timpului în funcţie de nevoile individuale şi de judecata profesională a persoanei care administrează sau supraveghează administrarea compoziţiilor, şi că intervalele de concentraţie stabilite în acest document sunt sunt doar cu titlu de exemplu şi nu sunt destinate să limiteze sfera de aplicare sau folosirea compoziţiilor revendicate.
Într-o variantă de realizare, compoziţiile pot fi administrate tractului respirator (inclusiv nazal şi pulmonar) de exemplu, printr-un nebulizator, prin inhalatoare cu doză măsurată, printr-un atomizor, mister, aerosol, inhalator de pulbere uscată, insuflator, instilare lichidă sau alt dispozitiv adecvat sau tehnică adecvată.
În unele variante de realizare, aerosolii destinaţi livrării către mucoasa nazală sunt furnizaţi pentru inhalare prin nas. Pentru livrarea optimă către cavităţile nazale, sunt utile dimensiuni ale particulelor inhalate de aproximativ 5 până la aproximativ 100 de microni, fiind preferate dimensiuni ale particulelor de aproximativ 10 până la aproximativ 60 de microni. Pentru livrarea nazală, poate fi dorită o dimensiune mai mare a particu-lelor inhalate, pentru a maximiza impactul asupra mucoasei nazale şi pentru a minimiza sau preveni depunerea pulmonară a formulării administrate. În unele variante de reali-zare, aerosolii destinaţi livrării în plămâni sunt furnizaţi pentru inhalare prin nas sau gură. Pentru livrarea către plămâni, sunt utile dimensiuni ale particulelor aerodinamice inhalate de aproximativ mai puţin de 10 µm (de exemplu, aproximativ 1 până la aproxi-mativ 10 microni). Particulele inhalate pot fi definite ca picături lichide care conţin medicament dizolvat, picături lichide care conţin particule de medicament suspendate (în cazurile în care medicamentul este insolubil în mediul de suspendare), particule uscate de substanţă medicamentoasă pură, substanţă medicamentoasă încorporată cu excipienţi, lipozomi, emulsii, sisteme coloidale, coacervate, agregate de nanoparticule medicamentoase, sau particule uscate ale unui diluant care conţin nanoparticule me-dicamentoase încorporate.
În unele variante de realizare, compuşii cu Formula (I) făcuţi cunoscuţi în acest document destinaţi pentru livrare respiratorie (fie sistemică, fie locală) pot fi administraţi ca formulări apoase, ca soluţii sau suspensii non-apoase, ca suspensii sau soluţii în propulsori de hidrocarburi halogenate cu sau fără alcool, ca un sistem coloidal, ca emulsii, coacervate, sau ca pulberi uscate. Formulările apoase pot fi aerosolizate prin nebulizatoare lichide care utilizează atomizare fie hidraulică, fie cu ultrasunete, sau prin sisteme modificate de micropompă (cum ar fi inhalatoarele de aerosoli fini, sistemele Aerodose® sau AERx®). Sistemele pe bază de propulsor pot utiliza inhalatoare cu doză măsurată presurizate (pMDI) adecvate. Pulberile uscate pot utiliza dispozitive inhala-toare de pulbere uscată (DPI-uri), care sunt capabile să disperseze substanţa medica-mentoasă în mod eficient. O dimensiune dorită şi o distribuţie dorită a particulelor pot fi obţinute prin alegerea unui dispozitiv adecvat.
În unele variante de realizare, compoziţiile cu Formula (I) făcute cunoscute în acest document pot fi administrate în ureche prin diferite metode. Pentru exemplificare, poate fi folosit un cateter cu fereastră rotundă (de exemplu, brevetele de invenţie U.S. nr. 6.440.102 şi 6.648.873).
Alternativ, formulările pot fi încorporate într-un tampon pentru utilizare între urechea externă şi cea medie (de exemplu, brevetul de invenţie U.S. nr. 6.120.484) sau absorbite în burete de colagen sau alt suport solid (de exemplu, brevetul de invenţie U.S. nr. 4.164.559).
Dacă se doreşte, formulările din invenţie pot fi încorporate într-o formulare de gel (de exemplu, brevetele de invenţie U.S. nr. 4.474.752 şi 6.911.211).
În unele variante de realizare, compuşii cu Formula (I) făcuţi cunoscuţi în acest document destinaţi pentru livrare în ureche pot fi administraţi prin intermediul unei pompe implantate şi unui sistem de livrare printr-un ac direct în urechea medie sau internă (cohleea) sau printr-un canal de electrod stilet de implant cohlear sau alternativ, canal de livrare a medicamentului preparat, cum ar fi, dar nu limitat la, un ac prin osul temporal în cohlee.
Alte opţiuni includ livrarea prin intermediul unei pompe printr-o peliculă subţire acoperită pe un electrod multicanal sau electrod cu un canal (căi) de livrare a medica-mentului încastrat în mod special, sculptat în filmul subţire în acest scop. În alte variante de realizare, compusul solid acid sau bazic cu Formula (I) poate fi livrat din rezervorul unui sistem de pompare implantat extern sau intern.
Formulările din invenţie pot fi administrate, de asemenea, în ureche prin injecţie intratimpanică în urechea medie, urechea internă, sau cohlee (de exemplu, brevetul de invenţie U.S. nr. 6.377.849 şi Nr. Ser. 11/337.815).
Injecţia intratimpanică cu agenţi terapeutici este tehnica de injectare a agentului terapeutic în spatele membranei timpanice în urechea medie şi/sau internă. Într-o va-riantă de realizare, formulările descrise în acest document sunt administrate direct pe membrana ferestrei rotunde prin intermediul injecţiei transtimpanice. Într-o altă variantă de realizare, formulările acceptabile de organul auzului de agent de modulare a cana-lului ionic, descrise în acest document sunt administrate pe membrana ferestrei rotunde prin intermediul unei abordări non-transtimpanice la urechea internă. În variante supli-mentare de realizare, formularea descrisă în acest document este administrată pe membrana ferestrei rotunde prin intermediul unei abordări de intervenţie chirurgicală la membrana ferestrei rotunde care cuprinde modificarea crista fenestrae cochleae.
În unele variante de realizare, compuşii cu Formula (I) sunt formulaţi în compo-ziţii rectale cum ar fi clismele, gelurile rectale, spumele rectale, aerosolii rectali, supo-zitoarele, supozitoarele jeleu, sau clismele de reţinere, care conţin baze de supozitoare convenţionale, cum ar fi untul de cacao sau alte gliceride, precum şi polimeri sintetici cum ar fi polivinilpirolidona, PEG (cum ar fi unguentele PEG), şi altele asemenea.
Supozitoarele pentru administrarea rectală a medicamentului (fie ca o soluţie, un coloid, o suspensie sau un complex) pot fi preparate prin amestecarea unui compus furnizat în acest document cu un excipient non-iritant adecvat care este solid la tempe-raturi obişnuite, dar lichid la temperatura rectală şi, prin urmare, se vor topi sau se vor eroda/dizolva în rect şi vor elibera compusul. Astfel de materiale includ unt de cacao, gelatină glicerinată, uleiuri vegetale hidrogenate, poloxameri, amestecuri de polietilen glicoli de diferite greutăţi moleculare şi esteri ai acizilor graşi ai polietilen glicolului. În formele de supozitoare ale compoziţiilor mai întâi este topită o ceară cu punct de topire scăzut, cum ar fi, dar fără a se limita la, un amestec de gliceride de acizi graşi, opţional în combinaţie cu unt de cacao.
Compoziţiile solide pot fi furnizate în variate tipuri diferite de forme de dozare, în funcţie de proprietăţile fizico-chimice ale compusului furnizat în acest document, viteza de dizolvare dorită, consideraţiile de cost, şi alte criterii. Într-una dintre variantele de realizare, compoziţia solidă este o singură unitate. Acest lucru implică faptul că o doză unitară de compus este cuprinsă într-o singură formă solidă, formată din punct de ve-dere fizic, sau un singur articol. Cu alte cuvinte, compoziţia solidă este coerentă, ceea ce este în contrast cu o formă de dozare unitară multiplă, în care unităţile sunt incoe-rente.
Exemplele de unităţi unice care pot fi utilizate ca forme de dozare pentru com-poziţia solidă includ tablete, cum ar fi tabletele comprimate, unităţi de tip film, unităţi de tip folie, plachete, unităţi de matrice liofilizate, şi altele asemenea. Într-o variantă de re-alizare, compoziţia solidă este o formă liofilizată foarte poroasă. Astfel de liofilizaţi, nu-miţi uneori, de asemenea, plachete sau tablete liofilizate, sunt deosebit de utile pentru dezintegrarea lor rapidă, ceea ce permite, de asemenea, dizolvarea rapidă a compusu-lui.
Pe de altă parte, pentru unele aplicaţii, compoziţia solidă poate fi formată, de asemenea, ca o formă de dozare unitară multiplă, aşa cum s-a definit mai sus. Exemple de unităţi multiple sunt pulberile, granulele, microparticulele, peletele, mini-tabletele, mărgelele, pulberile liofilizate, şi altele asemenea. Într-o variantă de realizare, compo-ziţia solidă este o pulbere liofilizată. Un astfel de sistem liofilizat dispersat cuprinde o multitudine de particule de pulbere, şi datorită procesului de liofilizare utilizat la formarea pulberii, fiecare particulă are o microstructură neregulată, poroasă, prin care pulberea este capabilă să absoarbă apa foarte rapid, rezultând o dizolvare rapidă. Compoziţiile efervescente sunt, de asemenea, avute în vedere pentru a ajuta la dispersia rapidă şi absorbţia compusului.
Un alt tip de sistem multiparticulat care este capabil, de asemenea, să realizeze dizolvarea rapidă a medicamentului este cel al pulberilor, granulelor sau peleţilor din excipienţi solubili în apă, care sunt acoperiţi cu un compus furnizat în acest document, astfel încât compusul este situat la suprafaţa exterioară a particulelor individuale. În acest tip de sistem, excipientul cu greutate moleculară mică solubil în apă poate fi util pentru prepararea miezurilor unor astfel de particule acoperite, care pot fi ulterior aco-perite cu o compoziţie de acoperire care cuprinde compusul şi, pentru exemplificare, unul sau mai mulţi excipienţi suplimentari, cum ar fi un liant, un formator de pori, o za-haridă, un alcool de zahăr, un polimer care formează film, un plastifiant, sau alţi exci-pienţi utilizaţi în compoziţiile de acoperire farmaceutice.
De asemenea, în acest document sunt furnizate kituri. În mod obişnuit, un kit include unul sau mai mulţi compuşi sau una sau mai multe compoziţii, aşa cum este descris în acest document. În anumite variante de realizare, un kit poate include unul sau mai multe sisteme de livrare, de exemplu, pentru livrarea sau administrarea unui compus aşa cum este furnizat în acest document, şi instrucţiuni pentru utilizarea kitului (de exemplu, instrucţiuni pentru tratarea unui pacient). Într-o altă variantă de realizare, kitul poate include un compus sau o compoziţie, aşa cum este descris în acest docu-ment, şi o etichetă care indică faptul că conţinutul urmează să fie administrat unui pa-cient cu cancer. Într-o altă variantă de realizare, kitul poate include un compus sau o compoziţie, aşa cum este descris în acest document, şi o etichetă care indică faptul că conţinutul urmează să fie administrat unui pacient cu una sau mai multe dintre carcinom hepatocelular, cancer de colon, leucemie, limfom, sarcom, cancer ovarian, retinopatie diabetică, fibroză pulmonară, artrită reumatoidă, septicemie, spondilită anchilozantă, psoriazis, sclerodermie, infecţii micotice şi virale, boli ale oaselor şi ale cartilajului, boală Alzheimer, boală pulmonară, fracturi osoase/osteoporotice (ale încheieturii mâinii, co-loanei vertebrale, umărului şi şoldului), defecte ale cartilajului articular (condral), boală degenerativă a discului (sau degenerarea discului intervertebral), polipoză coli, densi-tatea osoasă şi defecte vasculare în ochi (Sindromul osteoporoză-pseudogliom, OPPG), vitreoretinopatie exudativă familială, angiogeneză retiniană, boală coronariană timpurie, tetra-amelia, regresia şi virilizarea ductului Müllerian, sindromul SERKAL, diabetul de tip II, sindromul Fuhrmann, sindromul focomelia Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, dis-plazie odonto-onico-dermică, obezitate, malformaţia mână divizată/picior divizat, dupli-carea caudală, ageneza dentară, tumoră Wilms, displazie scheletică, hipoplazie dermică focală, anonichie recesivă autozomală, defecte ale tubului neural, sindromul alfa-talase-miei (ATRX), sindromul X fragil, sindromul ICF, sindromul Angelman, sindromul Prader-Willi, sindromul Beckwith-Wiedemann, boala Norrie, şi sindromul Rett.
Utilizări medicale
Compuşii furnizaţi şi compoziţiile furnizate în acest document se pot folosi ca inhibitori şi/sau modulatori ai uneia sau mai multor componente ale căii Wnt, care pot include una sau mai multe proteine Wnt şi, prin urmare, se pot utiliza pentru a trata o varietate de tulburări şi boli în care este implicată semnalizarea Wnt aberantă, cum ar fi cancerul şi alte boli asociate cu angiogeneza anormală, proliferarea celulară, şi ciclul celular. În consecinţă, compuşii furnizaţi şi compoziţiile furnizate în acest document se pot folosi pentru a trata cancerul, pentru a reduce sau inhiba angiogeneza, pentru a reduce sau inhiba proliferarea celulară, pentru a corecta o tulburare genetică, şi/sau pentru a trata o afecţiune/tulburare/boală neurologică datorată mutaţiilor sau dereglării căii Wnt şi/sau uneia sau mai multora dintre componentele de semnalizare Wnt. Exem-plele care nu sunt limitative de boli care pot fi tratate cu compuşii furnizaţi şi compoziţiile furnizate în acest document includ o varietate de cancere, retinopatie diabetică, fibroză pulmonară, artrită reumatoidă, sclerodermie, infecţii micotice şi virale, boli ale oaselor şi ale cartilajului, afecţiuni/boli neurologice cum ar fi boala Alzheimer, scleroză laterală amiotrofică (ALS), boala neuronului motor, scleroză multiplă sau autism, boală pulmo-nară, fracturi osoase/osteoporotice (ale încheieturii mâinii, coloanei vertebrale, umărului şi şoldului), polipoză coli, densitatea osoasă şi defecte vasculare în ochi (Sindromul osteoporoză-pseudogliom, OPPG), vitreoretinopatia exudativă familială, angiogeneză retiniană, boala coronariană timpurie, tetra-amelia, regresia şi virilizarea ductului Mullerian, sindromul SERKAL, diabetul de tip II, sindromul Fuhrmann, sindromul foco-melia Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displazia odonto-onico-dermică, obezitate, malformaţia mână divizată/picior divizat, duplicarea caudală, ageneza dentară, tumora Wilms, displazie scheletică, hipoplazie dermică focală, anonichie recesivă autozomală, defecte ale tubului neural, sindromul alfa-talasemiei (ATRX), sindromul X fragil, sindro-mul ICF, sindromul Angelman, sindromul Prader-Willi, sindromul Beckwith-Wiedemann, boala Norrie şi sindromul Rett.
În ceea ce priveşte cancerul, calea Wnt este cunoscută a fi activată din punct de vedere constitutiv într-o varietate de cancere, inclusiv, pentru exemplificare, cancer de colon, carcinom hepatocelular, cancer pulmonar, cancer ovarian, cancer de prostată, cancer pancreatic şi leucemii cum ar fi CML, CLL şi T-ALL. În consecinţă, compuşii descrişi şi compoziţiile descrise în acest document se pot folosi pentru a trata aceste cancere în care calea Wnt este activată din punct de vedere constitutiv. În anumite va-riante de realizare, cancerul este ales dintre carcinom hepatocelular, cancer de colon, leucemie, limfom, sarcom şi cancer ovarian.
Alte tipuri de cancer pot fi, de asemenea, tratate cu compuşii descrişi şi compo-ziţiile descrise în acest document.
Mai în particular, cancerele care pot fi tratate cu compuşii, compoziţiile şi meto-dele care se descriu în acest document includ, dar nu sunt limitate la, următoarele:
1) Cancere de sân, inclusiv, pentru exemplificare cancer de sân ER+, cancer de sân ER-, cancer de sân her2-, cancer de sân her2+, tumori stromale, de exemplu fibroadenoame, tumori filoide, şi sarcoame, şi tumori epiteliale, de exemplu pa-piloame cu conducte mari; carcinoame ale sânului inclusiv carcinom in situ (non-invaziv) care include carcinom ductal in situ (inclusiv boala Paget) şi carcinom lobular in situ, şi carcinom invaziv (infiltrant) care include, dar nu se limitează la, carcinom ductal invaziv, carcinom lobular invaziv, carcinom medular, carcinom coloid (mucinos), carcinom tubular, şi carcinom papilar invaziv; şi neoplasme maligne diverse. Exemplele suplimentare de cancere de sân pot include cancerul de sân luminal A, luminal B, bazal A, bazal B, şi triplu negativ, care este receptor de estrogen negativ (ER-), receptor de progesteron negativ, şi her2 negativ (her2-). În unele variante de realizare, cancerul de sân poate avea un scor Oncotype de risc ridicat.
2) Cancere cardiace, inclusiv, pentru exemplificare sarcom, de exemplu, angio-sarcom, fibrosarcom, rabdomiosarcom, şi liposarcom; mixom; rabdomiom; fibrom; lipom şi teratom.
3) Cancere pulmonare, inclusiv, pentru exemplificare, carcinomul bronhogenic, de exemplu, cu celule scuamoase, celule mici nediferenţiate, celule mari nedi-ferenţiate, şi adenocarcinom; carcinom alveolar şi bronşiolar; adenom bronşic; sarcom; limfom; hamartom condromatos; şi mezoteliom.
4) Cancer gastrointestinal, inclusiv, pentru exemplificare, cancere ale esofagului, de exemplu, carcinom cu celule scuamoase, adenocarcinom, leiomiosarcom, şi limfom; cancere ale stomacului, de exemplu, carcinom, limfom, şi leiomiosarcom; cancere ale pancreasului, de exemplu, adenocarcinom ductal, insulinom, gluca-gonom, gastrinom, tumori carcinoide, şi vipom; cancere ale intestinului subţire, de exemplu, adenocarcinom, limfom, tumori carcinoide, sarcom Kaposi, leiomiom, hemangiom, lipom, neurofibrom, şi fibrom; cancere ale intestinului gros, de exemplu, adenocarcinom, adenom tubular, adenom vilos, hamartom, şi leiomiom.
5) Cancere ale tractului genito-urinar, inclusiv, pentru exemplificare, cancere ale rinichilor, de exemplu, adenocarcinom, tumoră Wilm (nefroblastom), limfom, şi leucemie; cancere ale vezicii urinare şi uretrei, de exemplu, carcinom cu celule scuamoase, carcinom cu celule de tranziţie, şi adenocarcinom; cancere ale prostatei, de exemplu, adenocarcinom, şi sarcom; cancer al testiculului, de exemplu, seminom, teratom, carcinom embrionar, teratocarcinom, coriocarcinom, sarcom, carcinom cu celule interstiţiale, fibrom, fibroadenom, tumori adenoma-toide, şi lipom.
6) Cancere de ficat, inclusiv, pentru exemplificare, hepatom, de exemplu, carci-nom hepatocelular; colangiocarcinom; hepatoblastom; angiosarcom; adenom hepatocelular; şi hemangiom.
7) Cancere osoase, inclusiv, pentru exemplificare, sarcom osteogenic (osteo-sarcom), fibrosarcom, histiocitom fibros malign, condrosarcom, sarcom Ewing, limfom malign (sarcom cu celule reticulare), mielom multiplu, cordom tumoral malign cu celule gigant, osteocondrom (exostoze osteocartilaginoase), condrom benign, condroblastom, condromixofibrom, osteom osteoid şi tumori cu celule gigant.
8) Cancere ale sistemului nervos, inclusiv, pentru exemplificare, cancere ale craniului, de exemplu, osteom, hemangiom, granulom, xantom, şi osteită defor-mantă; cancere ale meningelor, de exemplu, meningiom, meningiosarcom, şi gliomatoză; cancere ale creierului, de exemplu, astrocitom, meduloblastom, gli-om, ependimom, germinom (pinealom), glioblastom multiform, oligodendrogliom, schwannom, retinoblastom, şi tumori congenitale; şi cancere ale măduvei spinării, de exemplu, neurofibrom, meningiom, gliom, şi sarcom.
9) Cancere ginecologice, inclusiv, pentru exemplificare, cancere ale uterului, de exemplu, carcinom endometrial; cancere ale colului uterin, de exemplu, carcinom de col uterin, şi displazia cervicală pre tumorală; cancere ale ovarelor, de exem-plu, carcinom ovarian, incluzând cistadenocarcinom seros, cistadenocarcinom mucinos, carcinom neclasificat, tumori ale celulei theca granuloase, tumori ale celulelor Sertoli Leydig, disgerminom şi teratom malign; cancere ale vulvei, de exemplu, carcinom cu celule scuamoase, carcinom intraepitelial, adenocarcinom, fibrosarcom, şi melanom; cancere ale vaginului, de exemplu, carcinom cu celule clare, carcinom cu celule scuamoase, sarcom botrioid, şi rabdomiosarcom em-brionar; şi cancere ale trompelor uterine, de exemplu, carcinom.
10) Cancere hematologice, inclusiv, pentru exemplificare, cancere ale sângelui, de exemplu, leucemie mieloidă acută, leucemie mieloidă cronică, leucemie limfoblastică acută, leucemie limfocitară cronică, boli mieloproliferative, mielom multiplu, şi sindrom mielodisplazic, limfom Hodgkin, limfom non-Hodgkin (limfom malign) şi macroglobulinemia şi Waldenström.
11) Cancere de piele şi tulburări ale pielii, inclusiv, pentru exemplificare, melanom malign şi melanom metastatic, carcinom cu celule bazale, carcinom cu celule scuamoase, sarcom Kaposi, aluniţe nevi displazici, lipom, angiom, dermatofi-brom, cheloide, şi sclerodermie.
12) Cancere ale glandei suprarenale, inclusiv, pentru exemplificare, neuroblas-tomul.
Cancerele pot fi tumori solide care pot fi metastatice sau nu. Cancerele pot apărea, de asemenea, ca în leucemie, ca ţesut difuz. Astfel, termenul "celulă tumorală", aşa cum este prevăzut în acest document, include o celulă afectată de oricare dintre tulburările identificate mai sus.
O utilizare a unui compus sau unei compoziţii aşa cum se descrie în acest do-cument pentru tratarea cancerului poate fi combinată cu utilizările existente pentru tra-tarea cancerelor, pentru exemplificare prin chimioterapie, iradiere sau intervenţie chi-rurgicală (de exemplu, ooforectomie). În unele variante de realizare, un compus sau o compoziţie se poate administra înainte, în timpul sau după un alt agent sau tratament anticancer.
Compuşii şi compoziţiile care se descriu în acest document se pot folosi ca agenţi anti-angiogeneză şi ca agenţi pentru modularea şi/sau inhibarea activităţii protein kinazelor, oferind astfel tratamente pentru cancer şi alte boli asociate cu proliferarea celulară mediată de protein kinaze. Pentru exemplificare, compuşii descrişi în acest document pot inhiba activitatea uneia sau mai multor kinaze. În consecinţă, în acest document este prevăzută o utilizare medicală pentru tratarea cancerului sau prevenirea sau reducerea angiogenezei prin inhibarea kinazei.
În plus, şi incluzând tratamentul cancerului, compuşii şi compoziţiile care se descriu în acest document pot funcţiona ca agenţi de control al ciclului celular pentru tratarea tulburărilor proliferative la un pacient. Tulburările asociate cu proliferarea ex-cesivă includ, pentru exemplificare, cancere, sclerodermie, tulburări imunologice care implică proliferarea nedorită a leucocitelor, şi restenoză şi alte tulburări ale muşchilor netezi. Mai mult decât atât, astfel de compuşi pot fi utilizaţi pentru a preveni dediferen-ţierea ţesutului şi/sau celulelor post-mitotice.
Bolile sau tulburările asociate cu proliferarea celulară necontrolată sau anormală includ, dar nu sunt limitate la, următoarele:
• o varietate de cancere, incluzând, dar care nu sunt limitate la, carcinom, tumori hematopoietice ale liniei limfoide, tumori hematopoietice ale liniei mieloide, tumori de origine mezenchimală, tumori ale sistemului nervos central şi periferic şi alte tumori incluzând melanom, seminom şi sarcomul Kaposi. • un proces de boală care caracterizează proliferare celulară anormală, de exem-plu, hiperplazie benignă de prostată, polipoză adenomatoasă familială, neurofi-bromatoză, ateroscleroză, artrită, glomerulonefrită, restenoză după angioplastie sau chirurgie vasculară, boală inflamatorie intestinală, respingerea transplantului, şoc endotoxic, şi infecţii fungice. tulburări fibrotice, cum ar fi fibroza pielii; sclero-dermie; fibroză sistemică progresivă; fibroză pulmonară; fibroză musculară; fi-broză renală; glomeruloscleroză; glomerulonefrită; formarea cicatricilor hipertro-fice; fibroză uterină; fibroză renală; ciroză hepatică, fibroză hepatică; boala fica-tului gras (FLD); aderenţe, cum ar fi cele care apar în abdomen, pelvis, coloană vertebrală sau tendoane; boala pulmonară obstructivă cronică; fibroză în urma infarctului miocardic; fibroză pulmonară; fibroză şi cicatrici asociate cu boala pul-monară difuză/interstiţială; fibroza sistemului nervos central, cum ar fi fibroza după accident vascular cerebral; fibroză asociată cu tulburări neuro-degenerative, cum ar fi boala Alzheimer sau scleroza multiplă; fibroză asociată cu vitreoretino-patia proliferativă (PVR); restenoză; endometrioză; boala ischemică şi fibroză în urma radiaţiei. • afecţiuni asociate apoptozei defecte, de exemplu cancere (incluzând, dar fără a se limita la, acele tipuri menţionate în acest document), infecţii virale (incluzând, dar fără a se limita la, virusul herpes, virusul pox, virusul Epstein-Barr, virusul Sindbis, şi adenovirusul), prevenirea dezvoltării SIDA în indivizii infectaţi cu HIV, boli autoimune (incluzând, dar fără a se limita la, lupus eritematos sistemic, artrită reumatoidă, septicemie, spondilită anchilozantă, psoriazis, sclerodermie, glome-rulonefrită mediată autoimun, boală intestinală inflamatorie şi diabet zaharat autoimun), tulburări neuro-degenerative (incluzând, dar fără a se limita la, boala Alzheimer, boală pulmonară, scleroză laterală amiotrofică, retinită pigmentară, boala Parkinson, demenţă asociată SIDA, atrofie musculară spinală şi degene-rare cerebelară), sindroame mielodisplazice, anemie aplastică, leziuni ischemice asociate cu infarcte miocardice, accident vascular cerebral şi leziuni de reperfu-zare, aritmie, ateroscleroză, boli ale ficatului induse de toxină sau legate de al-cool, boli hematologice (incluzând, dar fără a se limita la, anemie cronică şi ane-mie aplastică), boli degenerative ale sistemului musculoscheletic (incluzând, dar fără a se limita la, osteoporoză şi artrită), tendinopatii precum tendinita şi tendi-noza, rinosinuzita sensibilă la aspirină, fibroza chistică, scleroza multiplă, boli de rinichi şi durerea din cauza cancerului. • boli genetice din cauza mutaţiilor în componentele de semnalizare Wnt, de exemplu polipoză coli, densitatea osoasă şi defecte vasculare în ochi (Sindromul osteoporoză-pseudogliom, OPPG), vitreoretinopatia exudativă familială, angio-geneză retiniană, boala coronariană timpurie, tetra-amelia, regresia şi virilizarea ductului Müllerian, sindromul SERKAL, diabetul de tip II, sindromul Fuhrmann, sindromul focomelia Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displazia odonto-onico-dermică, obezitate, malformaţia mână divizată/picior divizat, duplicarea caudală, ageneza dentară, tumora Wilms, displazie scheletică, hipoplazie dermică focală, anonichie recesivă autozomală, defecte ale tubului neural, sindromul alfa-tala-semiei (ATRX), sindromul X fragil, sindromul ICF, sindromul Angelman, sindromul Prader-Willi, sindromul Beckwith-Wiedemann, boala Norrie şi sindromul Rett. Compuşii şi compoziţiile care se descriu în acest document se pot utiliza pentru a trata afecţiuni, tulburări şi/sau boli neurologice cauzate de disfuncţii în calea de sem-nalizare Wnt. Exemplele care nu sunt limitative de afecţiuni/tulburări/boli neurologice care pot fi tratate cu compuşii şi compoziţiile furnizate în acest document includ boala Alzheimer, afazia, apraxia, arahnoidita, ataxia telangiectazia, tulburarea de hiperactivi-tate cu deficit de atenţie, tulburarea de procesare auditivă, autism, alcoolism, paralizia Bell, tulburarea bipolară, leziunea plexului brahial, boala Canavan, sindromul de tunel carpian, cauzalgia, sindromul de durere centrală, mielinoliza pontină centrală, miopatia centronucleară, tulburarea cefalică, anevrismul cerebral, arterioscleroza cerebrală, atrofia cerebrală, gigantismul cerebral, paralizia cerebrală, vasculita cerebrală, stenoza spinală cervicală, boala Charcot-Marie-Tooth, malformaţia Chiari, sindromul de obo-seală cronică, polineuropatia demielinizantă inflamatorie cronică (CIDP), durerea cro-nică, sindromul Coffin-Lowry, sindromul de durere regională complexă, neuropatia de compresie, diplegia facială congenitală, degenerarea corticobazală, arterita craniană, craniosinostoza, boala Creutzfeldt-Jakob, tulburarea traumatică cumulativă, sindromul Cushing, boala cu corpi de incluziune citomegalică (CIBD), sindromul Dandy-Walker, boala Dawson, sindromul lui de Morsier, paralizia Dejerine-Klumpke, boala Dejerine-Sottas, sindromul fazei de somn întârziat, demenţa, dermatomiozita, dispraxia de dez-voltare, neuropatia diabetică, scleroza difuză, sindromul Dravet, disautonomia, discal-culia, disgrafia, dislexia, distonia, sindromul sella gol, encefalita, encefalocelul, angio-matoza encefalotrigeminală, encopreza, epilepsia, paralizia Erb, eritromelalgia, tremor esenţial, boala Fabry, sindromul Fahr, paralizia spastică familială, convulsii febrile, sin-dromul Fisher, ataxia Friedreich, fibromialgia, sindromul Foville, boala Gaucher, sindro-mul Gerstmann, arterita cu celule gigantice, boala de incluziune de celule gigantice, leucodistrofia cu celule globoide, heterotopia substanţei cenuşii, sindromul Guillain-Barre, mielopatia asociată HTLV-1, boala Hallervorden-Spatz, spasm hemifacial, para-plegia spastică ereditară, heredopatia atactica polyneuritiformis, herpes zoster oticus, herpes zoster, sindromul Hirayama, holoprosencefalia, boala Huntington, hidranence-falia, hidrocefalia, hipercortizolismul, hipoxia, encefalomielita mediată imun, miozita cu corpi de incluziune, incontinentia pigmenti, boala de depozitare a acidului fitanic infan-tilă, boala Refsum infantilă, spasme infantile, miopatia inflamatorie, chist intracranian, hipertensiunea intracraniană, sindromul Joubert, sindromul Karak, sindromul Kearns-Sayre, boala Kennedy, sindromul Kinsbourne, sindromul Klippel Feil, boala Krabbe, boala Kugelberg-Welander, kuru, boala Lafora, sindromul miastenic Lambert-Eaton, sindromul Landau-Kleffner, sindromul medular lateral (Wallenberg), boala Leigh, sin-dromul Lennox-Gastaut, sindromul Lesch-Nyhan, leucodistrofia, demenţa cu corpi Lewy, lisencefalia, sindromul de captivitate, boala Lou Gehrig, boala discului lombar, stenoza coloanei vertebrale lombare, boala Lyme, boala Machado-Joseph (ataxia spinocerebe-loasă tip 3), macroencefalia, macropsia, megalencefalia, sindromul Melkersson-Rosenthal, boala Meniere, meningita, boala Menkes, leucodistrofia metacromatică, mi-crocefalia, micropsia, sindromul Miller Fisher, misofonia, miopatia mitocondrială, sin-dromul Mobius, amiotrofia monomelică, boala neuronului motor, tulburarea abilităţilor motorii, boala Moyamoya, mucopolizaharidoze, demenţa multi-infarct, neuropatia mo-torie multifocală, scleroza multiplă, atrofia sistemului multiplu, distrofia musculară, en-cefalomielita mialgică, miastenia gravis, scleroza difuză mielinoclastică, encefalopatia mioclonică a sugarilor, mioclonie, miopatie, miopatie miotubulară, miotonie congenitală, narcolepsie, neurofibromatoză, sindromul malign neuroleptic, lupusul eritematos, neu-romiotonia, lipofuscinoza ceroidă neuronală, boala Niemann-Pick, sindromul O'Sullivan-McLeod, nevralgia occipitală, secvenţă de disrafism spinal ocultă, sindromul Ohtahara, atrofia olivopontocerebeloasă, sindromul opsoclonus mioclonus, nevrita optică, hipo-tensiunea ortostatică, palinopsia, parestezia, boala Parkinson, paramiotonia congenita-lă, boli paraneoplazice, atacuri paroxistice, sindromul Parry-Romberg, boala Pelizaeus-Merzbacher, paralizii periodice, neuropatia periferică, reflexul de strănut fotic, boala de stocare a acidului fitanic, boala Pick, polimicrogiria (PMG), polimiozita, porencefalia, sindromul post-poliomielitic, nevralgia postherpetică (PHN), hipotensiunea posturală, sindromul Prader-Willi, scleroza laterală primară, boli prionice, atrofia hemifacială pro-gresivă, leucoencefalopatia multifocală progresivă, paralizia supranucleară progresivă, pseudotumor cerebri, sindromul Ramsay Hunt tipul I, sindromul Ramsay Hunt tipul II, sindromul Ramsay Hunt tipul III, encefalita Rasmussen, distrofia neurovasculară reflexă, boala Refsum, sindromul picioarelor neliniştite, mielopatia asociată retrovirusului, sin-dromul Rett, sindromul Reye, tulburarea de mişcare ritmică, sindromul Romberg, dansul Saint Vitus, boala Sandhoff, schizofrenia, boala Schilder, schizencefalia, disfuncţia de integrare senzorială, displazia septo-optică, sindromul Shy-Drager, sindromul Sjögren, strănutul excesiv după o masă abundentă (snatiation), sindromul Sotos, spasticitate, spina bifida, tumorile măduvei spinării, atrofia musculară spinală, ataxia spinocerebe-loasă, sindromul Steele-Richardson-Olszewski, sindromul de persoană rigidă, accidentul vascular cerebral, sindromul Sturge-Weber, panencefalita sclerozantă subacută, ence-falopatia arteriosclerotică subcorticală, sideroza superficială, coreea Sydenham, sin-copa, sinestezia, siringomielia, sindromul tunelului tarsian, diskinezia tardivă, disfrenia tardivă, chistul Tarlov, boala Tay-Sachs, arterita temporală, tetanosul, sindromul mă-duvei spinării legat, boala Thomsen, sindromul de ieşire toracică, tic douloureux, para-lizia lui Todd, sindromul Tourette, encefalopatia toxică, atacul ischemic tranzitoriu, en-cefalopatii spongiforme transmisibile, mielita transversă, tremor, nevralgie trigeminală, parapareza spastică tropicală, tripanosomiaza, scleroza tuberoasă, ubizioza, boala Von Hippel-Lindau (VHL), encefalomielita Viliuisk (VE), sindromul Wallenberg, boala Werdnig Hoffman, sindromul West, sindromul Williams, boala Wilson şi sindromul Zellweger. Compuşii pot fi utili, şi compoziţiile pot fi utile, de asemenea, în inhibarea dez-voltării cancerului invaziv, angiogenezei tumorale şi metastazelor. În unele variante de realizare, descrierea invenţiei furnizează unul sau mai mulţi dintre compuşii cu Formula (I) pentru utilizare în tratarea unei boli sau tulburări asociate cu proliferarea celulară aberantă prin administrarea unei cantităţi eficiente de compus în combinaţie (simultan sau secvenţial) cu cel puţin un alt agent, către un pacient care are nevoie de un astfel de tratament. În unele variante de realizare, descrierea invenţiei furnizează un compus con-form revendicării 1, sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia, pentru tratarea sau ameliorarea unei tulburări sau boli selectate din grupul care este constituit din: cancer, fibroză pulmonară, fibroză pulmonară idiopatică (IPF), boala degenerativă a discului, fracturi osoase/osteoporotice, boala osului sau cartilajului, şi osteoartrită. În unele variante de realizare, compoziţia farmaceutică cuprinde o cantitate efi-cientă din punct de vedere terapeutic dintr-un compus cu Formula (I), sau o sare ac-ceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia, şi un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic. În unele variante de realizare, utilizarea unui compus cu Formula (I), sau a unei sări acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia, tratează o tulburare sau boală în care semnalizarea Wnt aberantă este implicată într-un pacient. În unele variante de realizare, tulburarea sau boala este cancer. În unele variante de realizare, tulburarea sau boala este inflamaţie sistemică. În unele variante de realizare, tulburarea sau boala este melanom metastatic. În unele variante de realizare, tulburarea sau boala este boala ficatului gras. În unele variante de realizare, tulburarea sau boala este fibroză hepatică. În unele variante de realizare, tulburarea sau boala este regenerarea tendonului. În unele variante de realizare, tulburarea sau boala este diabetul. În unele variante de realizare, tulburarea sau boala este boala degenerativă a discului. În unele variante de realizare, tulburarea sau boala este osteoartrită. În unele variante de realizare, tulburarea sau boala este retinopatie diabetică. În unele variante de realizare, tulburarea sau boala este fibroză pulmonară. În unele variante de realizare, tulburarea sau boala este fibroză pulmonară idi-opatică (IPF). În unele variante de realizare, tulburarea sau boala este boala degenerativă a discului. În unele variante de realizare, tulburarea sau boala este artrită reumatoidă. În unele variante de realizare, tulburarea sau boala este sclerodermie. În unele variante de realizare, tulburarea sau boala este o infecţie micotică sau virală. În unele variante de realizare, tulburarea sau boala este o boală a oaselor sau a cartilajului. În unele variante de realizare, tulburarea sau boala este boala Alzheimer. În unele variante de realizare, tulburarea sau boala este osteoartrită. În unele variante de realizare, tulburarea sau boala este boală pulmonară În unele variante de realizare, tulburarea sau boala este o boală genetică ce este cauzată de mutaţii în componentele de semnalizare Wnt, unde boala genetică este selectată dintre: polipoză coli, sindromul osteoporoză-pseudogliom, vitreoretinopatie exudativă familială, angiogeneză retiniană, boala coronariană timpurie, sindromul tetra-amelia, regresia şi virilizarea ductului Müllerian, sindromul SERKAL, diabetul zaharat de tip 2, sindromul Fuhrmann, sindromul focomelia Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displazia odonto-onico-dermică, obezitate, malformaţia mână divizată/picior divizat, sindromul de duplicare caudală, ageneza dentară, tumora Wilms, displazie scheletică, hipoplazie dermică focală, anonichie recesivă autozomală, defecte ale tubului neural, sindromul alfa-talasemiei (ATRX), sindromul X fragil, sindromul ICF, sindromul Angelman, sindromul Prader-Willi, sindromul Beckwith-Wiedemann, boala Norrie şi sindromul Rett. În unele variante de realizare, pacientul este un om. În unele variante de realizare, cancerul este ales dintre: carcinom hepatocelular, cancer de colon, cancer de sân, cancer pancreatic, leucemie mieloidă cronică (CML), leucemie mielomonocitară cronică, leucemie limfocitară cronică (CLL), leucemie mie-loidă acută, leucemie limfocitară acută, Limfom Hodgkin, limfom, sarcom şi cancer ovarian. În unele variante de realizare, cancerul este ales dintre: cancer pulmonar - ce-lule non-mici, cancer pulmonar - celule mici, mielom multiplu, cancer nazofaringian, neuroblastom, osteosarcom, cancer de penis, tumori hipofizare, cancer de prostată, retinoblastom, rabdomiosarcom, cancer al glandei salivare, cancer de piele - cu celule bazale şi scuamoase, cancer de piele - melanom, cancer al intestinului subţire, cancer de stomac (gastric), cancer testicular, cancer de timus, cancer de tiroidă, sarcom uterin, cancer de vagin, cancer vulvar, cancer laringian sau hipofaringian, cancer de rinichi, sarcom Kaposi, boala trofoblastică gestaţională, tumoră stromală gastro-intestinală, tu-moră carcinoidă gastro-intestinală, cancer de vezică biliară, cancer (melanom şi limfom) ocular, tumoră Ewing, cancer de esofag, cancer endometrial, cancer colorectal, cancer de col uterin, tumoră la nivelul creierului sau măduvei spinării, metastază osoasă, cancer osos, cancer de vezică urinară, cancer al căilor biliare, cancer anal şi cancer corticosuprarenal. În unele variante de realizare, cancerul este carcinom hepatocelular. În unele variante de realizare, cancerul este cancer de colon. În unele variante de realizare, cancerul este cancer colorectal. În unele variante de realizare, cancerul este cancer de sân. În unele variante de realizare, cancerul este cancer pancreatic. În unele variante de realizare, cancerul este leucemie mieloidă cronică (CML). În unele variante de realizare, cancerul este leucemie mielomonocitară cronică. În unele variante de realizare, cancerul este leucemie limfocitară cronică (CLL). În unele variante de realizare, cancerul este leucemie mieloidă acută. În unele variante de realizare, cancerul este leucemie limfocitară acută. În unele variante de realizare, cancerul este limfom Hodgkin. În unele variante de realizare, cancerul este limfom. În unele variante de realizare, cancerul este sarcom. În unele variante de realizare, cancerul este cancer ovarian. În unele variante de realizare, cancerul este cancer pulmonar - celule non-mici. În unele variante de realizare, cancerul este cancer pulmonar - celule mici. În unele variante de realizare, cancerul este mielom multiplu. În unele variante de realizare, cancerul este cancer nazofaringian. În unele variante de realizare, cancerul este neuroblastom. În unele variante de realizare, cancerul este osteosarcom. În unele variante de realizare, cancerul este cancer de penis. În unele variante de realizare, cancerul este tumoră hipofizară. În unele variante de realizare, cancerul este cancer de prostată. În unele variante de realizare, cancerul este retinoblastom. În unele variante de realizare, cancerul este rabdomiosarcom. În unele variante de realizare, cancerul este cancer al glandei salivare. În unele variante de realizare, cancerul este cancer de piele - cu celule bazale şi scuamoase. În unele variante de realizare, cancerul este cancer de piele - melanom. În unele variante de realizare, cancerul este cancer al intestinului subţire. În unele variante de realizare, cancerul este cancer de stomac (gastric). În unele variante de realizare, cancerul este cancer testicular. În unele variante de realizare, cancerul este cancer de timus. În unele variante de realizare, cancerul este cancer de tiroidă. În unele variante de realizare, cancerul este sarcom uterin. În unele variante de realizare, cancerul este cancer de vagin. În unele variante de realizare, cancerul este cancer vulvar. În unele variante de realizare, cancerul este tumoră Wilms. În unele variante de realizare, cancerul este cancer laringian sau hipofaringian. În unele variante de realizare, cancerul este cancer de rinichi. În unele variante de realizare, cancerul este sarcom Kaposi. În unele variante de realizare, cancerul este boala trofoblastică gestaţională. În unele variante de realizare, cancerul este tumoră stromală gastro-intestinală. În unele variante de realizare, cancerul este tumoră carcinoidă gastro-intesti-nală. În unele variante de realizare, cancerul este cancer de vezică biliară. În unele variante de realizare, cancerul este cancer (melanom şi limfom) ocular. În unele variante de realizare, cancerul este tumoră Ewing. În unele variante de realizare, cancerul este cancer de esofag. În unele variante de realizare, cancerul este cancer endometrial. În unele variante de realizare, cancerul este cancer colorectal. În unele variante de realizare, cancerul este cancer de col uterin. În unele variante de realizare, cancerul este tumoră la nivelul creierului sau măduvei spinării. În unele variante de realizare, cancerul este metastază osoasă. În unele variante de realizare, cancerul este cancer osos. În unele variante de realizare, cancerul este cancer de vezică urinară. În unele variante de realizare, cancerul este cancer al căilor biliare. În unele variante de realizare, cancerul este cancer anal. În unele variante de realizare, cancerul este cancer corticosuprarenal. În unele variante de realizare, tulburarea sau boala este o afecţiune, tulburare sau boală neurologică, unde afecţiunea/tulburarea/boala neurologică este selectată dintre: boală Alzheimer, demenţe frontotemporale, demenţă cu corpuri Lewy, boli prio-nice, boală Parkinson, boală Huntington, paralizie supranucleară progresivă, degene-rescenţă corticobazală, atrofie multiplă a sistemului, scleroză laterală amiotrofică (ALS), miozită cu corpuri de incluziune, autism, miopatii degenerative, neuropatie diabetică, alte neuropatii metabolice, neuropatii endocrine, hipotensiune ortostatică, scleroză multiplă şi boală Charcot-Marie-Tooth. În unele variante de realizare, compusul cu Formula (I) inhibă una sau mai multe proteine din calea Wnt. În unele variante de realizare, compusul cu Formula (I) inhibă semnalizarea in-dusă de una sau mai multe proteine Wnt. În unele variante de realizare, proteinele Wnt sunt alese dintre: WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4. WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11, şi WNT16. În unele variante de realizare, compusul cu Formula (I) inhibă o activitate a kinazei. În unele variante de realizare, utilizarea unui compus (sau compuşi) cu Formula (I), sau a unei sări acceptabilă (unor săruri acceptabile) din punct de vedere farmaceutic a acestuia (ale acestora) tratează o boală sau tulburare mediată de calea Wnt într-un pacient. În unele variante de realizare, compusul cu Formula (I) inhibă una sau mai multe proteine Wnt. În unele variante de realizare, utilizarea unui compus (sau compuşi) cu Formula (I), sau a unei sări acceptabilă (unor săruri acceptabile) din punct de vedere farmaceutic a acestuia (ale acestora) tratează o boală sau tulburare mediată de activitatea kinazei într-un pacient. În unele variante de realizare, boala sau tulburarea cuprinde creşterea tumorii, proliferarea celulară, sau angiogeneza. În unele variante de realizare, utilizarea unui compus (sau compuşi) cu Formula (I), sau a unei sări acceptabilă (unor săruri acceptabile) din punct de vedere farmaceutic a acestuia (ale acestora) inhibă activitatea unui receptor de protein kinază. În unele variante de realizare, utilizarea unui compus (sau compuşi) cu Formula (I), sau a unei sări acceptabilă (unor săruri acceptabile) din punct de vedere farmaceutic a acestuia (ale acestora) tratează o boală sau o tulburare asociată cu proliferarea celulară aberantă într-un pacient. În unele variante de realizare, utilizarea unui compus (sau compuşi) cu Formula (I), sau a unei sări acceptabilă (unor săruri acceptabile) din punct de vedere farmaceutic a acestuia (ale acestora) previne sau reduce angiogeneza într-un pacient. În unele variante de realizare, utilizarea unui compus (sau compuşi) cu Formula (I), sau a unei sări acceptabilă (unor săruri acceptabile) din punct de vedere farmaceutic a acestuia (ale acestora) previne sau reduce proliferarea celulară anormală într-un pa-cient. În unele variante de realizare, utilizarea unei compoziţii farmaceutice care cu-prinde unul sau mai mulţi dintre compuşii conform revendicării 1 în combinaţie cu un transportor acceptabil din punct de vedere farmaceutic şi unul sau mai mulţi alţi agenţi tratează o boală sau o tulburare asociată cu proliferarea celulară aberantă într-un pa-cient. Mai mult, utilizarea compuşilor şi compoziţiilor, pentru exemplificare, ca inhibitori ai kinazelor dependente de ciclină (CDK-uri), poate modula nivelul sintezei de ARN şi ADN celular şi, prin urmare, este de aşteptat să fie utilă în tratamentul infecţiilor virale precum HIV, virusul papilomului uman, virusul herpes, virusul Epstein-Barr, adenoviru-sul, virusul Sindbis, virusul pox şi altele asemenea. Compuşii şi compoziţiile care se descriu în acest document pot inhiba activitatea de kinază a, pentru exemplificare, complecşilor CDK/ciclină, cum ar fi cei activi în etapa G0. sau G.1 a ciclului celular, de exemplu, complecşii CDK2, CDK4, şi/sau CDK6.
Evaluarea activităţii biologice
Activitatea biologică a compuşilor descrişi în acest document poate fi testată folosind orice analiză adecvată cunoscută de cei care au pregătire în domeniul de spe-cialitate, a se vedea, de exemplu, WO 2001/053268 şi WO 2005/009997. Pentru exem-plificare, activitatea unui compus poate fi testată utilizând una sau mai multe dintre metodele de test evidenţiate mai jos.
Într-un exemplu, celulele tumorale pot fi examinate pentru creşterea indepen-dentă de Wnt. Într-o astfel de metodă, celulele tumorale de interes sunt puse în contact cu un compus (adică inhibitor) de interes, şi este monitorizată proliferarea celulelor, de exemplu prin absorbţia timidinei tritiate. În unele variante de realizare, celulele tumorale pot fi izolate de la un pacient candidat care a fost examinat pentru prezenţa unui cancer care este asociat cu o mutaţie în calea de semnalizare Wnt. Cancerele candidate le includ, fără limitare, pe cele enumerate mai sus.
Într-un alt exemplu se pot utiliza analize in vitro pentru activitatea biologică Wnt, de exemplu stabilizarea β-cateninei şi promovarea creşterii celulelor stem. Analizele pentru activitatea biologică a Wnt includ stabilizarea β-cateninei, care poate fi măsurată, pentru exemplificare, prin diluţii seriale ale unei compoziţii de inhibitor candidat. O ana-liză cu titlu de exemplu pentru activitatea biologică Wnt pune în contact un inhibitor candidat cu celule care conţin semnalizare Wnt/β-catenină activă din punct de vedere constitutiv. Celulele sunt cultivate pentru o perioadă de timp suficientă pentru stabili-zarea β-cateninei, de obicei cel puţin aproximativ 1 oră, şi lizate. Lizatul celular este rezolvat prin SDS PAGE, apoi transferat în nitroceluloză şi testat cu anticorpi specifici pentru β-catenină.
Într-un exemplu suplimentar, activitatea unui compus candidat poate fi măsurată într-o bioanaliză a axei secundare Xenopus (Leyns, L. şi colab., Cell (1997), 88 (6), 747 - 756).
Pentru a ilustra suplimentar această invenţie, sunt incluse următoarele exemple. Exemplele nu ar trebui interpretate, desigur, ca limitând în mod specific invenţia. Vari-aţiile acestor exemple în cadrul sferei de aplicare a revendicărilor sunt în limitele com-petenţei unei persoane care are pregătire în domeniul de specialitate şi sunt considerate ca intrând în sfera de aplicare a invenţiei, aşa cum este descrisă, şi revendicată în acest document. Cititorul va recunoaşte că specialistul în domeniu, înarmat cu prezenta des-criere a invenţiei, şi pregătirea în domeniul de specialitate, este capabil să pregătească şi să utilizeze invenţia fără exemple exhaustive.
EXEMPLE
Prepararea compusului
Materiile prime utilizate în prepararea compuşilor din invenţie sunt cunoscute, făcute prin metode cunoscute, sau sunt disponibile în comerţ. Pentru specialistul în domeniu va fi evident că metodele pentru prepararea precursorilor şi funcţionalitatea care se referă la compuşii revendicaţi în acest document sunt descrise în general în literatură. Specialistul în domeniu, având dată literatura de specialitate şi această des-criere a invenţiei, este bine echipat pentru a prepara oricare dintre compuşi.
Este recunoscut faptul că specialistul în domeniul de specialitate al chimiei or-ganice poate efectua cu uşurinţă manipulări fără instrucţiuni suplimentare, adică este în sfera de aplicare şi practica specialistului în domeniu să efectueze aceste manipulări. Acestea includ reducerea compuşilor carbonil la alcoolii lor corespunzători, oxidări, acilări, substituţii aromatice, atât electrofile cât şi nucleofile, eterificări, esterificare şi saponificare şi altele asemenea. Aceste manipulări sunt discutate în texte standard precum March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, ediţia a 7-a, John Wiley & Sons (2013), Carey şi Sundberg, Advanced Organic Chemistry, ediţia a 5-a, Springer (2007), Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, ediţia a 2-a, John Wiley & Sons (1999), şi altele asemenea.
Specialistul în domeniu va aprecia cu uşurinţă că anumite reacţii sunt efectuate cel mai bine atunci când altă funcţionalitate este mascată sau protejată în moleculă, în acest fel evitând orice reacţii secundare nedorite şi/sau crescând randamentul reacţiei. Adesea, specialistul în domeniu foloseşte grupări de protecţie pentru a realiza astfel de randamente crescute sau pentru a evita reacţiile nedorite. Aceste reacţii se găsesc în literatură şi sunt, de asemenea, la îndemâna specialistului în domeniu. Exemple de multe dintre aceste manipulări pot fi găsite, pentru exemplificare, în T. Greene şi P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, ediţia a 4-a, John Wiley & Sons (2007).
Mărcile comerciale utilizate în acest document sunt doar exemple şi reflectă materiale ilustrative utilizate în momentul invenţiei. Specialistul în domeniu va recu-noaşte că sunt de aşteptat variaţii în ceea ce priveşte lotul, procedeele de fabricaţie, şi altele asemenea. Prin urmare, exemplele, şi mărcile comerciale utilizate în acestea, nu sunt limitative, şi acestea nu sunt destinate să fie limitative, ci sunt doar o ilustrare a modului în care un specialist în domeniu poate alege să efectueze una sau mai multe dintre variantele de realizare ale invenţiei.
Spectrele de rezonanţă magnetică nucleară (RMN) (1H) au fost măsurate în solvenţii indicaţi pe un spectrometru RMN Bruker (Avance TM DRX300, 300 MHz pentru 1H sau Avance TM DRX500, 500 MHz pentru 1H) sau un spectrometru RMN Varian (Mercury 400BB, 400 MHz pentru 1H). Poziţiile de vârf sunt exprimate în părţi per milion (ppm) în sensul scăderii câmpului (downfield) de la tetrametilsilan. Multiplicităţile de vârf sunt notate după cum urmează, s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, cvartet; ABq, cvartet AB; quin, cvintet; sex, sextet; sep, septet; non, nonet; dd, dublet de dublete; ddd, dublet de dublete de dublete; d/ABq, dublet de cvartet AB; dt, dublet de triplete; td, triplet de du-blete; dq, dublet de cvartete; m, multiplet.
Următoarele abrevieri au semnificaţiile indicate:
Boc = terţ-butiloxicarbonil
soluţie salină = clorură de sodiu apoasă saturată
CDCl3 = cloroform deuterat
CuI = iodură de cupru (I) sau iodură cuproasă
DCE = dicloretan
DCM = diclormetan
DIPEA = N,N-diizopropiletilamină
DMAP = 4-dimetilaminopiridină
DMF = N,N-dimetilformamidă
DMSO = dimetilsulfoxid
DMSO-d6 = dimetilsulfoxid deuterat
ESIMS = spectrometrie de masă cu spray de electroni
EtOAc = acetat de etil
HATU = hexafluorfosfat de 3-oxid de 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridiniu
HCl = acid clorhidric
HOAc = acid acetic
LC/MS = Cromatografie lichidă-spectrometrie de masă
MeCN = acetonitril
MeOH = metanol
MgSO4 = sulfat de magneziu
NaBH(OAc)3 = triacetoxiborhidrură de sodiu
RMN = rezonanţă magnetică nucleară
ON = pe parcursul nopţii
Pd(dppf)Cl2 = diclorură de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladiu(II)
Pd(PPh3)4 = tetrakis(trifenilfosfină)paladiu(0)
r.t. = temperatura camerei
THF = tetrahidrofuran
TLC = cromatografie în strat subţire
pTsO- = ester de p-toluensulfonat
Următoarele scheme exemplu sunt furnizate pentru îndrumarea cititorului, şi reprezintă în mod colectiv o metodă exemplu pentru fabricarea compuşilor furnizaţi în acest document. Mai mult decât atât, alte metode pentru prepararea compuşilor din in-venţie vor fi evidente cu uşurinţă persoanei care are pregătire obişnuită în domeniul de specialitate, în lumina următoarelor scheme de reacţie şi în lumina următoarelor exem-ple. Specialistul în domeniu este echipat în întregime pentru a prepara aceşti compuşi prin acele metode date în literatura de specialitate şi în această descriere a invenţiei. Numerotările compuşilor utilizate în schemele sintetice descrise mai jos sunt destinate exclusiv acelor scheme specifice şi nu trebuie interpretate ca, sau confundate cu aceleaşi numerotări în alte secţiuni ale cererii. Cu excepţia cazului în care se indică în alt fel, toate variabilele sunt aşa cum este definit mai sus.
Procedura generală
Compuşii cu Formula I din prezenta descriere a invenţiei pot fi preparaţi aşa cum este reprezentat în Schema 1.
Schema 1 descrie o metodă pentru prepararea derivaţilor de izochinolin-3-carboxamidă (IX) prin cuplarea mai întâi a aminei cu o varietate de acizi (III) a produce amida IV. Derivatul de brom IV este apoi pus în reacţie cu bis(pinacolato)diboron pentru a da esterul de pinacol (V). Cuplarea Suzuki cu o varietate de bromuri de heteroaril cu 5 membri (VIII) produce izochinolina substituită cu R3 IX dorită. Alternativ, derivatul de brom IV este este cuplat Suzuki cu o varietate de pinacol esteri de heteroaril cu 5 membri (VI) sau cuplat la o varietate de stanani de heteroaril cu 5 membri (VII) pentru a produce izochinolina substituită cu R3 IX finală.
În unele variante de realizare, compuşii cu Formula I din prezenta descriere a invenţiei pot fi preparaţi aşa cum este reprezentat în Schema 2.
Schema 2 descrie o metodă pentru prepararea derivaţilor de izochinolină-3-carboxamidă (IXa) pornind de la intermediarul de brom IV şi cuplare cu azotul unei va-rietăţi de heteroarili R3 NH pentru a produce izochinolina substituită cu R3 IXa finală.
Exemple ilustrative de compuşi
Prepararea intermediarului acid 2-((1I-(terţ-butoxicarbonil)piperidin-4-il)oxi)izo-nicotinic (XII) este reprezentată mai jos în Schema 4.
Etapa 1
La o soluţie de acid 2-fluorpiridină-4-carboxilic (X) (6,65 g, 47,13 mmol) în DMSO (180 mL) s-au adăugat 4-hidroxipiperidină-1-carboxilat de terţ-butil (XI) (14,23 g, 70,69 mmol) şi acid 2-fluorpiridină-4-carboxilic (6,65 g, 47,13 mmol). La acest amestec a fost adăugată NaH (8,48 g, 212,08 mmol) în 3 porţii. Acest amestec a fost agitat la temperatura camerei timp de 48 h. Reacţia a fost turnată în NaOH 1 N, stratul de apă a fost spălat cu EtOAc, stratul de apă a fost apoi acidulat cu HCI concentrat (20 mL), ex-tras cu EtOAc şi uscat pe Na2SO4. Solventul a fost îndepărtat şi reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană cu silica gel C18 (0-40% MeCN/0,1% acid formic în apă) pentru a produce acid 2-((1-(terţ-butoxicarbonil)piperidin-4-il)oxi)izonicotinic (XII) (12,85 g, 39,9 mmol, randament 84,6%) sub forma unui solid de culoare albă. 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 (s, 9 H), 1,52 - 1,62 (m, 2 H), 1,90 - 1,98 (m, 2 H), 3,12 - 3,23 (m, 2 H), 3,64 - 3,72 (m, 2 H), 5,21 (tt, J = 8,13, 3,95 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,36 (dd, J = 5,21, 1,37 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 5,21 Hz, 1 H), 13,62 (s l, 1 H); ESIMS găsită pentru C16H22N2O5 m/z 323,1 (M+H).
Prepararea intermediarului acid 4-((1-(terţ-butoxicarbonil)piperidin-4-il)oxi)ben-zoic (XV) este reprezentată mai jos în Schema 5.
Etapa 1
La o soluţie de DEAD (12,3 mL, 27,08 mmol) (40% în toluen) s-a adăugat un amestec de 4-hidroxibenzoat de etil (XIII) (3,0 g, 18,05 mmol), 4-hidroxipiperidină-1-carboxilat de terţ-butil (XI) (4,72 g, 23,47 mmol) şi trifenilfosfan (6,16 g, 23,47 mmol) în THF (40 mL) la 0°C. Amestecul a fost agitat de la 0°C la temperatura camerei pe par-cursul a 1 zi înainte de a fi concentrat in vacuo. Reziduul a fost diluat cu EtOAc, spălat cu NaOH 1 N şi soluţie salină, şi apoi a fost evaporat sub vid. Produsul brut a fost pu-rificat prin cromatografie (0→30% EtOAc/hexani) pentru a rezulta 4-(4-etoxicarbonilfe-noxi)piperidină-1-carboxilat de terţ-butil (XIV) (5,4 g, 15,45 mmol, randament 85,6%) sub forma unui ulei incolor. ESIMS găsită pentru C19H27NO5 m/z 372,1 (M+Na).
Etapa 2
La o soluţie de 4-(4-etoxicarbonilfenoxi)piperidină-1-carboxilat de terţ-butil (XIV) (5,4 g, 15,45 mmol) în MeOH (10 mL) şi THF (10 mL) s-a adăugat LiOH (15,5 mL, 61,82 mmol) şi amestecul a fost agitat la 60°C timp de 2 h. Amestecul a fost concentrat şi reziduul a fost triturat cu apă. Soluţia rezultată a fost acidulată cu HCl 2 N până când a precipitat un solid. Solidul a fost filtrat şi spălat cu apă pentru a permite obţinerea aci-dului 4-[(1-terţ-butoxicarbonil-4-piperidil)oxi]benzoic (XV) (4,7 g, 14,63 mmol, randament 94,6%) sub forma unui solid de culoare albă. 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 (9 H, s), 1,47 - 1,57 (2 H, m), 1,89 - 1,97 (2 H, m), 3,12 - 3,23 (2 H, m), 3,63 - 3,70 (2 H, m), 4,63 - 4,71 (1 H, m), 7,04 (2 H, d, J = 9,06 Hz), 7,87 (2 H, d, J = 9,06 Hz); ESIMS găsită pentru C17H23NO5 m/z 344,1 (M+Na).
Prepararea intermediarului 1-(metil-d3)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (XVII) este reprezentată mai jos în Schema 6.
Etapa 1
La o suspensie agitată de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (XVI) (1,435 g, 7,4 mmol) şi CS2CO3 (2,89 g, 8,87 mmol) în DMF (15 mL) s-a adăugat trideuterio(iod)metan (0,51 mL, 8,13 mmol) şi amestecul a fost agitat la tempe-ratura camerei pe parcursul nopţii. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi filtratele au fost concentrate şi uscate sub vid înalt pentru a obţine 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo-rolan-2-il)-1-(trideuteriometil) pirazol (XVII) (3,9 g,18,48 mmol, randament 249,8%) sub forma unui solid de culoare albă care a fost utilizat pentru etapa următoare fără purifi-care. ESIMS găsită pentru C10H14[2H3]BN2O2 m/z 212. (M+1).
Prepararea intermediarului 6-bromoizochinolin-1-d-3-amină (XIX) este repre-zentată mai jos în Schema 8.
Etapa 1
Un amestec de 1,6-dibromizochinolin-3-amină (XVIII) (0,5 g, 1,66 mmol), formiat de amoniu-ds (0,56 g, 8,28 mmol) şi Pd(PPh3)4 (191,3 mg, 0,170 mmol) în DMF (5 mL) a fost încălzit la 50°C timp de 48 h. Solvenţii au fost concentraţi şi reziduul a fost sus-pendat în cloroform. Solidul a fost colectat prin filtrare şi spălat cu apă şi EtOAc. Solidul a fost uscat sub vid înalt pentru a obţine 6-brom-1-deuterio-izochinolin-3-amină (XIX) (115 mg,0,513 mmol, randament 31,0%) sub forma unui solid de culoare galben pal. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,11 (2 H, s), 6,55 (1 H, s), 7,22 (1 H, dd, J = 8,78, 1,92 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 7,79 (1 H, d, J = 1,92 Hz); ESIMS găsită pentru C9H6DBrN2 m/z 224,0 (79BrM+H).
Prepararea intermediarului 6-brom-4-cloroizochinolin-3-amină (XXII) este re-prezentată mai jos în Schema 9.
Etapa 1
La o suspensie agitată de 6-bromizochinolin-3-amină (XX) (1,0 g, 4,48 mmol) în DMF (15 mL) la 0°C s-a adăugat în porţii 1-clorpirolidină-2,5-dionă (XXI) (598,6 mg, 4,48 mmol). Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 6 h. Amestecul de reacţie a fost adăugat la apă (150 mL), agitat timp de 1 h şi solidele rezultate au fost colectate prin filtrare şi uscate cu aer pe parcursul nopţii pentru a obţine 6-brom-4-clor-izochinolin-3-amină (XXII) (922 mg, 3,58 mmol, randament 79,9%) sub forma unui unui solid de culoare bej care a fost utilizat pentru etapa următoare fără purificare. 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,55 (2 H, s), 7,40 (1 H, dd, J = 8,64, 1,78 Hz), 7,88 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 7,90 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 8,86 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C9H6BrClN2 m/z 256,9 (79BrM+H).
Prepararea intermediarului 6-brom-4-metilizochinolin-3-amină (XXV) este re-prezentată mai jos în Schema 10.
Etapa 1
La o suspensie agitată de 6-bromizochinolin-3-amină (XX) (2 g, 8,97 mmol) în DMF (25,1 mL) la 0°C s-a adăugat în porţii 1-iodpirolidină-2,5-dionă (XXIII) (2,02 g, 8,97 mmol). Amestecul a fost agitat la 0°C timp de 1 oră. LC-MS a amestecului a arătat fi-nalizarea reacţiei şi produsul dorit. Solventul a fost îndepărtat sub vid, reziduul a fost purificat prin silica gel C18 (240g) [0→100% H2O/MeCN (0,1% acid formic)] pentru a produce 6-brom-4-iod-izochinolin-3-amină (XXIV) (1,95 g, 5,58 mmol, randament 62,2%) sub forma unui solid de culoare maro. 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,41 (2 H, s l), 7,40 (1 H, dd, J = 8,64, 1,78 Hz), 7,76 - 7,81 (1 H, m), 7,82 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,81 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C9H6BrIN2 m/z 348,9 (79BrM+H).
Etapa 2
O soluţie agitată de 6-brom-4-iod-izochinolin-3-amină (XXIV) (1,0 g, 2,87 mmol), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinan (0,72 g, 2,87 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,23 g, 0,29 mmol), şi K3PO4 (5,73 mL, 5,73 mmol) în 1,4-dioxan (10 mL) a fost încălzit la 90°C timp de 3 zile. Solventul a fost îndepărtat sub vid înalt şi reziduul a fost purificat prin silica gel C18 (240g) [0→20% H2O/MeCN (acid formic 0,1%)] pentru a produce 6-brom-4-metil-izochinolin-3-amină (XXV) (74 mg, 0,312 mmol, randament 10,9%) sub forma unui solid de culoare alburie. 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s l), 5,91 (2 H, s l), 7,27 (1 H, d l, J = 2,20 Hz), 7,71 - 7,82 (1 H, m), 7,92 (1 H, s l), 8,72 (1 H, s l); ESIMS găsită pentru C10H9BrN2 m/z 239,0 (81BrM+H).
Prepararea intermediarului 6-brom-7-fluorizochinolin-3-amină (XXVIII) este re-prezentată mai jos în Schema 11.
Etapa 1
Într-un flacon s-a adăugat 2,2-dietoxiacetonitril (XXVI) (1,0 g, 7,74 mmol) MeOH dizolvat (7,74 mL), după care a urmat adăugarea de MeONa/MeOH (0,18 mL, 0,77 mmol) prin picurare. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 20 h. S-a adăugat HOAc (44,3 µL, 0,77 mmol) până când pH = 7-8 (folosind benzi de pH). S-a adăugat clorhidrat de (4-brom-3-fluor-fenil)metanamină (XXVII) (1,86 g, 7,74 mmol) şi s-a agitat la 40°C timp de 4 h. Solventul a fost îndepărtat sub vid. S-a adăugat acid sul-furic (12,6 mL, 232,3 mmol) şi s-a agitat la 40°C timp de 16 h. S-a adăugat NH4OH (30,8 mL, 240,0 mmol), prin picurare la 0°C. Solventul a fost îndepărtat sub vid şi reziduul a fost purificat prin silica gel C18 (240g) [0→50% H2O/MeCN (acid formic 0,1%)] pentru a produce 6-brom-7-fluor-izochinolin-3-amină (XXVIII) (1,33 g, 5,50 mmol, randament 71,1%) sub forma unui solid de culoare alburie. 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,07 (2 H, s), 6,61 (1 H, s), 7,76 (1 H, d, J = 9,33 Hz), 8,01 (1 H, d, J = 6,86 Hz), 8,80 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C9H6BrFN2 m/z 242,9 (81BrM+H).
Prepararea intermediarilor 6-brom-7-clorizochinolin-3-amină (XXX) şi 6-brom-5-clorizochinolin-3-amină (XXXI) este reprezentată mai jos în Schema 12.
Etapa 1
La o soluţie agitată de 2,2-dietoxiacetonitril (XXVI) (0,59 g, 4,57 mmol) într-un flacon care conţine MeOH (4,57 mL) s-a adăugat MeONa (0,1 mL, 0,46 mmol) prin picurare. Reacţia a fost agitată la 35°C timp de 20 h. S-a adăugat HOAc (26,1 µL, 0,46 mmol) (s-a verificat dacă pH-ul este de 7-8 folosind benzi de pH) urmat de (4-brom-3-clor-fenil)metanamină (XXIX) (1,01 g, 4,57 mmol). Amestecul a fost agitat la 35°C timp de 40 h. Solventul a fost îndepărtat sub vid. S-a adăugat apoi acid sulfuric (7,43 mL, 137,0 mmol) şi s-a agitat la 35°C timp de 16 h. S-a adăugat NH4OH (60,6 mL, 141,6 mmol) la 0°C. Reacţia a fost filtrată prin Celite şi purificată prin silica gel C18 (240g) [0→30% H2O/MeCN (acid formic 0,1%)] pentru a produce un amestec 1:1 (prin RMN) de 6-brom-7-clor-izochinolin-3-amină (XXX) şi 6-brom-5-cloroizochinolin-3-amină (XXXI) (633,7 mg, 2,46 mmol, randament 53,9%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,23 (2 H, s), 6,46 (2 H, s), 6,57 (1 H, s), 6,83 (1 H, s), 7,40 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 7,74 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,05 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 8,81 (1 H, s), 8,88 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C9H6BrClN2 m/z 256,9 (79BrM+H).
Prepararea intermediarilor 6-brom-7-metilizochinolin-3-amină (XXXIII) şi 6-brom-5-metilizochinolin-3-amină (XXXIV) este reprezentată mai jos în Schema 13.
Etapa 1
La o soluţie agitată de 2,2-dietoxiacetonitril (XXVI) (0,33 g, 2,52 mmol) într-un flacon care conţine MeOH (2,52 mL) s-a adăugat MeONa (0,23 mL, 0,25 mmol) prin picurare. Reacţia a fost agitată la 22°C timp de 20 h. S-a adăugat HOAc (14,4 µL, 0,25 mmol) (s-a verificat dacă pH-ul este de 7-8 folosind benzi de pH) urmat de (4-brom-3-metil-fenil)metanamină (XXXII) (0,5 g, 2,52 mmol). Amestecul a fost agitat la 40°C timp de 40 h. Solventul a fost îndepărtat sub vid. S-a adăugat apoi acid sulfuric (4,09 mL, 75,49 mmol) şi s-a agitat la 40°C timp de 16 h. S-a adăugat NH4OH (33,4 mL, 78 mmol) la 0°C. Reacţia a fost filtrată prin Celite şi purificată prin silica gel C18 (240g) [0→30% H2O/MeCN (acid formic 0,1%)] pentru a produce un amestec 1:1 (prin RMN) de 6-brom-7-metilizochinolin-3-amină (XXXIII) şi 6-brom-5-metilizochinolin-3-amină (XXXIV) (378 mg, 1,59 mmol, randament 63,4%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,40 (3 H, s), 2,52 (3 H, s), 5,96 (2 H, s), 6,12 (1 H, s), 6,54 (1 H, s), 6,71 (1 H, s), 7,27 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 7,58 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 7,73 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 8,74 (1 H, s), 8,79 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C10H9BrN2 m/z 237,0 (79BrM+H).
Exemplul 1.
Prepararea 4-(difluormetoxi)-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il)benz-amidei (29) este reprezentată mai jos în Schema 14.
Etapa 1
Un amestec de acid 4-(difluormetoxi)benzoic (XXXV) (337 mg, 1,79 mmol), HATU (682 mg, 1,79 mmol) şi DIPEA (0,47 mL, 2,69 mmol) în DCE (8 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 min. La amestecul de mai sus s-au adăugat 6-bromizochinolin-3-amină (XX) (200 mg, 0,900 mmol) şi DMAP (110 mg, 0,900 mmol) şi amestecul rezultat a fost agitat la 80°C timp de 17 h. Reacţia a fost turnată în HCl 1 N şi a fost extrasă cu DCM (2 X). Straturile organice combinate au fost uscate, filtrate şi concentrate. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe silica gel cu EtOAc/Hexani (0-25%) ca eluent pentru a permite obţinerea N-(6-bromizochinolin-3-il)-4-(difluormetoxi)benzamidei (XXXVI) sub forma unui solid de culoare albă (300 mg,0,763 mmol, randament 85,1%). ESIMS găsită pentru C17HnBrF2N2O2 m/z 395,0 (MBr81+H).
Etapa 2
Un amestec de N-(6-bromizochinolin-3-il)-4-(difluormetoxi)benzamidă (XXXVI) (100 mg, 0,250 mmol), tributil-(3-metilimidazol-4-il)stanan (XXXVII) (104 mg, 0,280 mmol), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0,030 mmol) şi CuI (5 mg, 0,030 mmol) a fost preluat în DMF (2 mL). N2 gazos a fost barbotat în amestec timp de 10 min şi apoi încălzit la 90°C timp de 21 h. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, concentrat, absorbit pe silica gel şi purificat prin cromatografie rapidă pe coloană folosind 7 N NH3-MeOH/CHCl3 (0 până la 10%) ca eluenţi. Fracţiile pure au fost concentrate, reziduul a fost suspendat în dietil eter, sonicat, şi solidele rezultate au fost colectate prin filtrare şi uscate pentru a obţine 4-(difluormetoxi)-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il)benzamidă (29) sub forma unui solid de culoare albă (16 mg, 0,040 mmol, randament 15,6%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,85 (s, 3 H), 7,40 (t, J = 73,65 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 7,33 (s l, 1 H), 7,73 (dd, J = 8,37, 1,51 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 8,69 (s, 1 H), 9,22 (s, 1 H), 10,96 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C21H16F2N4O2 m/z 395,1 (M+1).
Exemplul 2.
Prepararea 2-(4-aminopiperidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) izochinolin-3-il)izonicotinamidei (53) şi a 2-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidei (55) este reprezentată mai jos în Schema 15.
Etapa 1
La o soluţie s-au adăugat acid 2-fluorpiridină-4-carboxilic (XXXVIII) (1,27 g, 8,97 mmol), HATU (1,7 g, 4,48 mmol), DMAP (0,55 g, 4,48 mmol) şi 6-bromizochinolin-3-amină (XX) (1,0 g, 4,48 mmol) la MeCN (22,4 mL), urmate de DIPEA (3,12 mL, 17,93 mmol) la temperatura camerei, apoi s-a agitat la 60°C timp de 90 min. S-a adăugat un eq suplimentar de HATU (1,7 g, 4,48 mmol) şi reacţia a fost agitată pe parcursul nopţii. S-au adăugat încă 0,05 eq de HATU şi s-a agitat timp de încă 1 h. Reacţia a fost turnată în 300 mL de apă, solidul a fost filtrat şi spălat cu MeOH, pentru a produce N-(6-brom-izochinolin-3-il)-2-fluorizonicotinamidă (XXXIX) sub forma unui solid de culoare alburie (1,38 g, 3,99 mmol, randament 89,0%). ESIMS găsită pentru C15H9BrFN3O m/z 346,2 (M+H).
Etapa 2
La o suspensie de N-(6-bromizochinolin-3-il)-2-fluorizonicotinamidă (XXXIX) (300 mg, 0,870 mmol) în MeCN (4,3 mL) s-a adăugat N-(4-piperidil)carbamat de terţ-butil (XL) (868 mg, 4,33 mmol). Amestecul a fost încălzit la reflux timp de 1 zi şi apoi răcit la temperatura camerei. Reacţia a fost concentrată in vacuo şi purificată prin silica gel (24 g) 0 până la 100% EtOAc/hexani pentru a produce (1-(4-((6-bromizochinolin-3-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-il) carbamat de terţ-butil (XLI) sub forma unui solid de culoare alburie (0,319 g, 0,606 mmol, randament 69,9%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 - 1,45 (m, 2 H), 1,39 (s, 9 H), 1,80 (d l, J = 10,43 Hz, 2 H), 2,97 (t l, J = 11,53 Hz, 2 H), 3,49 - 3,60 (m, 1 H), 4,35 (d l, J = 13,17 Hz, 2 H), 6,85 (d l, J = 7,41 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J = 5,08, 1,23 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,78, 1,92 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 4,94 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 1,37 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 9,25 (s, 1 H), 11,16 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C25H28BrN5O3 m/z 528,1 (MBr81+H).
Etapa 3
La o soluţie de (1-(4-((6-bromizochinolin-3-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-il)carbamat de terţ-butil (XLI) (95,0 mg, 0,220 mmol) în 1,4-dioxan (6,0 mL) s-au adă-ugat 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (XLII) (55,6 mg, 0,270 mmol), K3PO4 (210 mg, 0,990 mmol), şi Pd(dppf)Cl2 (0,05 g, 0,060 mmol). S-a degazat amestecul cu Argon şi s-a încălzit la 90°C timp de 16 h. Solventul a fost îndepărtat sub vid şi reziduul a fost purificat prin silica gel (220 g) folosind 0 până la 10% 1,7 N NH3 în CHCl3. Solidul a fost tritrat cu dietil eter şi plasat sub vid pe parcursul nop-ţii, apoi tritrat cu etanol fierbinte şi uscat într-un cuptor sub vid la 50°C pentru a produce (1-(4-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-il)car-bamat de terţ-butil (XLIII) sub forma unui solid de culoare alburie (294,4 mg, 0,558 mmol, randament 93,0%). ESIMS găsită pentru C29H33N7O3 m/z 528,3 (M+H).
Etapa 4
La o soluţie de (1-(4-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-il)carbamat de terţ-butil (XLIII) (294,0 mg, 0,560 mmol) în MeOH (5,6 mL) s-a adăugat HCl (1,39 mL, 5,57 mmol). Reacţia a fost agitată la 60°C timp de 1 h. Sol-ventul a fost îndepărtat sub vid şi reziduul a fost purificat prin silica gel (24 g) folosind 0 până la 10% 1,7 N NH3 în MeOH pentru a produce 2-(4-aminopiperidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă (53) sub forma unui solid de culoare alburie (195 mg, 0,456 mmol, randament 81,9%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 - 1,29 (m, 2 H), 1,76 - 1,83 (m, 2 H), 2,82 - 2,90 (m, 1 H), 2,93 - 3,02 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,32 (d l, J = 13,17 Hz, 2 H), 7,10 (dd, J = 5,21, 1,10 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,23 (d, J = 4,94 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,03 (s l, 1 H); ESIMS găsită pentru C24H25N7O m/z 428,2 (M+1).
Etapa 5
La o soluţie de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă (53) (90,0 mg, 0,210 mmol) în DCM (2,1 mL) s-au adăugat formal-dehidă (170,9 mg, 2,11 mmol), HOAc (2,5 mg, 0,042 mmol) şi NaBH(OAc)3 (178,5 mg, 0,840 mmol). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 16 h. Solventul a fost îndepărtat sub vid şi reziduul a fost purificat prin silica gel (12 g) folosind 0 până la 30% 1,7N NH3 în MeOH/CHCl3 pentru a produce 2-[4-(dimetilamino)-1-piperidil]-N-[6-(1-metilpirazol-4-il)-3-izochinolil]piridină-4-carboxamidă (55) sub forma unui solid de cu-loare alburie (30,0 mg, 0,066 mmol, randament 31,3%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (qd, J = 11,94, 3,70 Hz, 2 H), 1,83 (d l, J = 11,25 Hz, 2 H), 2,19 (s, 6 H), 2,30 - 2,40 (m, 1 H), 2,84 - 2,93 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,44 (d l, J = 13,17 Hz, 2 H), 7,11 (dd, J = 5,21, 1,10 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 5,21 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,03 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C26H29N7O m/z 456,2 (M+1).
Exemplul 3.
Prepararea N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(piperidin-4-iloxi)izo-nicotinamidei (16) şi a N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)izonicotinamidei (17) este reprezentată mai jos în Schema 16.
Etapa 1
La o soluţie de 6-bromizochinolin-3-amină (XX) (3,0 g, 13,45 mmol) şi acid 2-((1-(terţ-butoxicarbonil)piperidin-4-il)oxi)izonicotinic (XII) (10,62 g, 32,94 mmol) în DCE s-au adăugat DMAP (1,64 g, 13,45 mmol), DIPEA (7,03 mL, 40,35 mmol), HATU (12,32 g, 32,4 mmol) la DCE (67,2 mL) agitat la 75°C timp de 16 ore. Solventul a fost îndepărtat sub vid şi purificat prin silica gel (40g) folosind 0 până la 50% EtOAc/hexani pentru a produce 4-((4-((6-bromizochinolin-3-il)carbamoil)piridin-2-il)oxi)piperidină-1-carboxilat de terţ-butil (XLIV) sub forma unui solid de culoare alburie (4,37 g, 8,29 mmol, randament 61,6%). ESIMS găsită pentru C25H27BrN4O4 m/z 426,1 (M-Boc).
Etapa 2
La o soluţie de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (XLII) (2,59 g, 12,43 mmol) în 1,4-dioxan (82,8 mL) s-au adăugat 4-((4-((6-bromizochi-nolin-3-il)carbamoil)piridin-2-il)oxi)piperidină-1-carboxilat de terţ-butil (XLIV) (4,37 g, 8,29 mmol), K3PO4 (4,4 g, 20,7 mmol) şi Pd(dppf)Cl2 (338,3 mg, 0,410 mmol). Ames-tecul a fost degazat cu Ar şi încălzit la 90°C timp de 16 h. Solventul a fost îndepărtat sub vid şi reziduul a fost purificat prin silica gel (120 g) folosind 0 până la 100% EtOAc/hexani pentru a produce 4-((4-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)carbamoil)pi-ridin-2-il)oxi)piperidină-1-carboxilat de terţ-butil (XLV) sub forma unui solid de culoare albă (3,56 g, 6,73 mmol, randament 81,3%). ESIMS găsită pentru C29H32N6O4 m/z 529,3 (M+H).
Etapa 3
La o soluţie de 4-((4-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)carbamoil)piridin-2-il)oxi)piperidină-1-carboxilat de terţ-butil (XLV) (5,56 g, 6,73 mmol) în MeOH (67,4 mL) s-a adăugat HCl în dioxan (16,8 mL, 67,35 mmol). Reacţia a fost agitată la 60°C timp de 4 h. Solventul a fost neutralizat cu 7 N NH3 în MeOH şi apoi îndepărtat sub vid şi rezi-duul a fost purificat prin silica gel (120 g) folosind 0 până la 10% 1,0 N NH3 în MeOH/CHCl3 pentru a produce N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(piperidin-4-iloxi)izonicotinamidă (16) sub forma unui solid de culoare albă (2,51 g, 5,56 mmol, randament 82,6%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,48 - 1,58 (m, 2 H), 1,92 - 2,00 (m, 2 H), 2,56 - 2,65 (m, 2 H), 2,98 (dt, J = 12,49, 3,91 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 5,06 - 5,15 (m, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,50 (dd, J = 5,21, 1,37 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 8,51, 1,37 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 5,21 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,06 (s l, 1 H); ESIMS găsită pentru C24H24N6O2 m/z 429,2 (M+1).
Etapa 4
La o soluţie de N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(piperidin-4-iloxi) izonicotinamidă (16) (1,1 g, 2,57 mmol) în MeOH (25,7 mL) s-au adăugat formaldehidă (275,2 mg, 3,35 mmol), HOAc (464 mg, 7,72 mmol) şi NaBH(OAc)3 (818 mg, 3,86 mmol). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 16 h. Solventul a fost îndepărtat sub vid şi reziduul a fost purificat prin silica gel (40 g) folosind 0 până la 30% 1,0 N NH3 în MeOH/CHCl3 pentru a produce N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-((1-metilpiperidin-4-il)oxi) izonicotinamidă (17) sub forma unui solid de culoare alburie (1,02 g, 2,20 mmol, randament 85,4%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,66 - 1,76 (m, 2 H), 1,99 (dd l, J = 9,47, 3,70 Hz, 2 H), 2,17 (s l, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,61 - 2,70 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 5,01 - 5,09 (m, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,51 (dd, J = 5,21, 1,37 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 8,64, 1,51 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 5,21 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,06 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C2sH26N6O2 m/z 443,2 (M+1).
Exemplul 4.
Prepararea N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(1-metilpiperidin-4-il) izonicotinamidei (84) şi a 1'-metil-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-1',2',3',6'-tetrahidro-[2,4'-bipiridină]-4-carboxamidei (85) este reprezentată mai jos în Schema 17.
Etapa 1
Într-un tub sigilat care conţine 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridină (XLVII) (0,29 g, 1,32 mmol), K3PO4 (2,2 mL, 2,2 mmol) aduct de Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (180 mg, 0,220 mmol) în 1,4-dioxan (8 mL) s-a adăugat 2-iod-N-[6-(1-metilpirazol-4-il)-3-izochinolil]piridină-4-carboxamidă (XLVI) (0,4 g, 0,880 mmol). Acest amestec a fost degazat cu Ar sigilat şi încălzit la 70°C timp de 16 h. Solventul a fost îndepărtat şi reziduul a fost purificat prin silica gel, (0→10% 1,5 N NH3 în MeOH/CHCl3) pentru a produce 2-(1-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-N-[6-(1-metilpirazol-4-il)-3-izochinolil] piridină-4-carboxamidă (85) (247 mg, 0,582 mmol, randament 66,2%) sub forma unui solid de culoare alburie. ESIMS găsită pentru C25H27BrN4O4 m/z 426,1 (M+H). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,31 (3 H, s), 2,57 - 2,63 (2 H, m), 2,63 - 2,70 (2 H, m), 3,11 (2 H, br d, J = 3,02 Hz), 3,91 (3 H, s), 6,89 (1 H, t, J = 3,43 Hz), 7,78 (1 H, dd, J = 4,94, 1,37 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,08 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,16 (2 H, d, J = 6,04 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,61 (1 H, s), 8,71 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 9,14 (1 H, s), 11,23 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H24N6O m/z 425,0 (M+1).
Etapa 2
La o soluţie de 2-(1-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-N-[6-(1-metilpirazol-4-il)-3-izochinolil]piridină-4-carboxamidă (85) (200 mg, 0,470 mmol) la EtOH (15 mL), solvent degazat cu N2, s-a adăugat paladiu pe carbon (100,3 mg, 0,050 mmol) şi s-a agitat reacţia pe H2 timp de 16 h. Reacţia a fost filtrată prin Celite, solventul a fost îndepărtat sub vid şi reziduul a fost purificat prin silca gel (24g) (0→10% 1,5 N NH3 în CHCl3) pentru a produce 2-(1-metil-4-piperidil)-N-[6-(1-metilpirazol-4-il)-3-izochinolil]piridină-4-carboxamidă (84) (100 mg, 0,235 mmol, randament 49,8%) sub forma unui solid de culoare alburie. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,77 - 1,92 (4 H, m), 2,00 (2 H, td, J = 11,60, 2,61 Hz), 2,21 (3 H, s), 2,72 (1 H, tt, J = 11,49, 4,15 Hz), 2,85 - 2,93 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,76 (1 H, dd, J = 5,21, 1,65 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,91 (1 H, s), 8,07 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,12 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,15 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,39 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 8,66 - 8,71 (1 H, m), 9,13 (1 H, s), 11,17 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H26N6O m/z 427,0 (M+1).
Exemplul 5.
Prepararea N-(6-(1-metil-5-(morfolinometil)-1H-pirazol-4-il) izochinolin-3-il)-2-morfolinoizonicotinamidei (204) şi a N-(6-(1-metil-5-(piperidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-morfolinoizonicotinamidei (429) este reprezentată mai jos în Schema 18.
Etapele 1-2
La un amestec de 6-bromizochinolin-3-amină (XX) (4,0 g, 17,93 mmol), aduct de Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (1,03 g, 1,26 mmol), KOAc (4,39 g, 44,83 mmol) şi 4,4,5,5-tetrame-til-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolan (5,01 g, 19,72 mmol) în 1,4-dioxan (50 mL) a fost barbotat cu N2 timp de 2 min. Amestecul de reacţie a fost etanşat şi încălzit la 90°C timp de 1,5 h. Reacţia a fost răcită la temperatura camerei, filtrată şi spălată cu EtOAc. Filtratul a fost concentrat şi reziduul a fost preluat în dioxan (50 mL). La suspensie s-a adăugat 4-brom-2-metil-pirazol-3-carbaldehidă (XLVIII) (3,39 g, 17,93 mmol) urmată de K3PO4 (9,52 g, 44,83 mmol), aduct de Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (1,03 g, 1,26 mmol) şi apă (15 mL). Amestecul a fost purjat cu N2 timp de un min, sigilat şi încălzit din nou la 90°C timp de 19 h. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei şi concentrat la aproximativ 20 mL. Concentratul a fost diluat cu EtOAc şi filtrat printr-un strat de Celite. Filtratul a fost diluat cu apă şi stratul organic a fost separat. Stratul orga-nic a fost spălat cu soluţie salină; uscat, filtrat şi concentrat. Reziduul a fost triturat în eter şi solidul rezultat a fost filtrat pentru a permite obţinerea 4-(3-amino-6-izochinolil)-2-metil-pirazol-3-carbaldehidei (XLIX) (4,1 g, 16,2 mmol, randament 90,6%) sub forma unui solid de culoare maro. 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,01 (6 H, s), 0,86 (9 H, s), 0,88 - 1,00 (2 H, m), 1,23 - 1,35 (2 H, m), 1,35 - 1,46 (1 H, m), 1,69 - 1,79 (2 H, m), 1,85 - 1,95 (2 H, m), 2,21 (1 H, tt, J = 12,21, 3,57 Hz), 3,38 (2 H, d, J = 6,31 Hz), 3,57 (3 H, s)ESIMS găsită pentru C14H12N4O m/z 252,95 (M+1).
Etapa 3
La un amestec de 4-(3-amino-6-izochinolil)-2-metil-pirazol-3-carbaldehidă (XLIX) (1,07 g, 4,25 mmol), piperidină (0,84 mL, 8,51 mmol) şi HOAc catalitic în DCE (10 mL) a fost agitat timp de 30 min. S-a adăugat Na(OAc)3BH (1,8 g, 8,51 mmol) şi agitarea a fost continuată timp de 12 h la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost stins cu o cantitate minimă de soluţie saturată aq. de clorură de amoniu, şi concentrată sub vid. Reziduul a fost adsorbit pe silica gel şi purificat prin cromatografie (0→20% 7N NH3-MeOH/CHCl3) pentru a obţine 6-[1-metil-5-(1-piperidilmetil)pirazol-4-il]izochinolin-3-amină (L) (800 mg, 2,49 mmol, randament 58,5%) sub forma unui solid de culoare albă. ESIMS găsită pentru C19H23N5 m/z 322,2 (M+1).
Etapa 4
La o suspensie de 6-[1-metil-5-(1-piperidilmetil)pirazol-4-il] izochinolin-3-amină (L) (0,14 g, 0,440 mmol), acid 2-fluorpiridină-4-carboxilic (LI) (0,07 g, 0,520 mmol), DMAP (0,03 g, 0,220 mmol) şi HATU (0,2 g, 0,520 mmol) în DMF (4 mL) s-a adăugat DIPEA (0,23 mL, 1,31 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat la 80°C timp de 1,5 h. La amestec a fost adăugat un alt 1,2 echiv. de HATU şi s-a agitat la 80°C un timp supli-mentar de 16 h. Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi solidul rezultat a fost filtrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe silica gel (0→10% 7 N NH3-MeOH/CHCl3) pentru a produce 2-fluor-N-[6-[1-metil-5-(1-piperidilmetil)pirazol-4-il]-3-izochi-nolil]piridină-4-carboxamidă (LII) (85,0 mg, 0,191 mmol, randament 43,9%) sub forma unui solid de culoare maro. ESIMS găsită pentru C25H25FN6O m/z 444,9 (M+H).
Etapa 5
La o soluţie de 2-fluor-N-[6-[1-metil-5-(1-piperidilmetil)pirazol-4-il]-3-izochino-lil]piridină-4-carboxamidă (LII) (80 mg, 0,180 mmol) în DMSO (1 mL) s-a adăugat mor-folină (0,05 mL, 0,540 mmol). Amestecul a fost sigilat într-un tub şi iradiat cu MW la 120°C timp de 30 min. Reacţia a fost încălzită la 90°C un timp suplimentar de 16 h şi amestecul a fost răcit la temperatura camerei, a fost turnat în apă şi solidul rezultat a fost filtrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe silica gel (0→5% MeOH/CHCl3) ca eluent, urmată de purificare HPLC (0→65% MeCN/apă). Au fost separate două produse curate. Fracţiile pentru fiecare produs au fost combinate şi concentrate. Reziduul pentru fiecare produs a fost redizolvat în cantitate minimă de CHCI3MeOH şi filtrat prin răşină de carbonat (încărcare: 0,23 mmol/500 mg). Filtratul a fost concentrat şi reziduul a fost triturat în eter. Solidul rezultat a fost filtrat pentru a permite obţinerea N-[6-[1-metil-5-(1-piperidilmetil)pirazol-4-il]-3-izochinolil]-2-morfolino-piridină-4-carboxami-dei (429) (23 mg, 0,045 mmol, randament 25,0%) sub forma unui solid de culoare albă; 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 - 1,44 (2 H, m), 1,45 - 1,55 (4 H, m), 2,38 (4 H, s l), 3,53 - 3,62 (4 H, m), 3,67 (2 H, s), 3,71 - 3,77 (4 H, m), 3,92 (3 H, s), 7,21 (1 H, dd, J = 5,21, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,76 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,82 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,61 (1 H, s), 9,17 (1 H, s), 11,01 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C29H33N7O2 m/z 512,0 (M+1) şi a N-[6-[1-metil-5-(morfolinometil)pirazol-4-il]-3-izochinolil]-2-morfolino-piridină-4-carboxamidei (204) (10 mg, 0,020 mmol, randament 10,8%) sub forma unui solid de culoare alburie. 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,42 (4 H, d l, J = 3,84 Hz), 3,53 - 3,61 (8 H, m), 3,70 - 3,78 (6 H, m), 3,94 (3 H, s), 7,21 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,76 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,83 (1 H, s), 8,11 (2 H, d, J = 11,25 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,62 (1 H, s), 9,18 (1 H, s), 11,02 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C28H31N7O3 m/z 514,0 (M+1).
Exemplul 6.
Prepararea N-(6-(5-(dimetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)izochinolin-3-il)-2-(4-me-tilpiperazm-1-il)izonicotinamidei (428) şi a N-(6-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il) izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotinamidei (430) este reprezentată mai jos în Schema 19.
Etapa 1
La o soluţie de N-(6-brom-3-izochinolil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridină-4-carboxamidă (LIII) (328 mg, 0,770 mmol) în MeOH (4 mL) s-au adăugat hexacarbonil de molibden (557 mg, 2,02 mmol), aduct de Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (125,7 mg, 0,150 mmol) sonicat o vreme şi s-a agitat la 75°C pe parcursul nopţii. Reacţia a fost diluată cu apă, extrasă în EtOAc şi purificată pe o coloană de silica gel (0→100% (20% NH3 în MeOH-CHCl3/CHCl3)) pentru a produce 3-[[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridină-4-carbonil]amino] izochinolină-6-carboxilat de metil (LIV) (232 mg,0,572 mmol, randament 74,4%). ESIMS găsită pentru C22H23N5O3 m/z 406,2 (M+H).
Etapa 2
La o soluţie de 3-[[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridină-4-carbonil] amino]izochinolină-6-carboxilat de metil (LIV) (232 mg, 0,570 mmol) în THF (4 mL) s-au adăugat MeOH (4 mL) şi LiOH (137 mg, 5,72 mmol) în apă (3 mL). Reacţia a fost agitată timp de 3 h la temperatura camerei. Solventul a fost îndepărtat şi reziduul a fost suspendat în apă. S-a adăugat HCI apos până când pH = 6 şi solidul a fost colectat prin filtrare pentru a pro-duce acid 3-[[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridină-4-carbonil]amino]izochinolină-6-carboxilic (LV) (162 mg, 0,414 mmol, randament 72,3%) sub forma unui solid de culoare galbenă. ESIMS găsită pentru C21H21N5O3 m/z 392,0 (M+H).
Etapa 3
O soluţie de acid 3-[[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridină-4-carbonil]amino]izochino-lină-6-carboxilic (LV) (45 mg, 0,110 mmol), 3-amino-1,1-dimetil-tiouree (LVI) (20,6 mg, 0,170 mmol) în POCl3 (2,25 mL, 24,14 mmol) a fost încălzită la 80°C timp de 60 h. Re-acţia a fost concentrată şi stinsă cu gheaţă şi pH-ul a fost ajustat la > 12 folosind NaOH 1N. Solidul a fost colectat prin filtrare pentru a obţine N-[6-[5-(dimetilamino)-1,3,4-tia-diazol-2-il]-3-izochinolil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridină-4-carboxamidă (428) (14,6 mg, 0,031 mmol, randament 26,8%) sub forma unui solid de culoare galbenă. 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,32 (3 H, s l), 2,52 - 2,67 (4 H, m), 3,19 (6 H, s), 3,64 (4 H, s l), 7,14 - 7,21 (1 H, m), 7,48 (1 H, s), 8,07 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,17 (1H, s), 8,24 - 8,29 (2 H, m), 8,70 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 11,14 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H26N8OS m/z 475,2 (M+1).
Etapa 4
O soluţie de acid 3-[[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridină-4-carbonil]amino]izochino-lină-6-carboxilic (LV) (60 mg, 0,150 mmol), aminotiouree (LVII) (21,0 mg, 0,230 mmol) în POCl3 (3 mL, 32,19 mmol) a fost încălzită la 80°C timp de 60 h. Reacţia a fost con-centrată şi stinsă cu gheaţă şi a avut pH-ul a fost ajustat la > 12 folosind NaOH 1N. So-lidul a fost colectat prin filtrare şi purificat prin cromatografie pe coloană (0→100% (10% NH3 MeOH în EtOAc/Hexani)) pentru a produce N-[6-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-izochinolil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)piridină-4-carboxamidă (430) (3,7 mg, 0,008 mmol, randament 5,4%) sub forma unui solid de culoare galbenă. 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,27 (3 H, s l), 3,62 (4 H, s l), 7,12 - 7,20 (1 H, m), 7,48 (1 H, s), 7,60 (2 H, s), 8,07 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,25 (1 H, s), 8,27 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,71 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 11,13 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C22H22N8OS m/z 447,2 (M+1).
Exemplul 7.
Prepararea 1-oxidului de 1-metil-4-(4-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)carbamoil)piridin-2-il)piperazină (87) este reprezentată mai jos în Schema 20.
Etapa 1
La o suspensie de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-[6-(1-metilpirazol-4-il)-3-izochino-lil]piridină-4-carboxamidă (10) (109 mg, 0,250 mmol) în DCM (5 mL) s-a adăugat acid 3-clorbenzencarboperoxoic (66 mg, 0,380 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 h şi a fost concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe silica gel (0→10% 7 N NH3-MeOH/CHCl3). Fracţiile care conţin produsul au fost concentrate şi reziduul a fost triturat în eter. Solidul rezultat a fost filtrat şi uscat pentru a permite obţinerea 2-(4-metil-4-oxido-piperazin-4-ium-1-il)-N-[6-(1-metilpirazol-4-il)-3-izochinolil]piridină-4-carboxamidei (87) (65 mg, 0,147 mmol, randament 57,5%) sub forma unui solid de culoare albă. 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,99 (2 H, d l, J = 10,70 Hz), 3,11 (3 H, s), 3,41 (2 H, td, J = 11,53, 3,29 Hz), 3,61 - 3,72 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 4,25 (2 H, d l, J = 13,17 Hz), 7,20 (1 H, dd, J = 5,08, 1,23 Hz), 7,55 (1 H, s), 7,82 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 9,13 (1 H, s), 11,10 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H25N7O2 mlz 444,2 (M+1).
Următorii compuşi au fost preparaţi în conformitate cu procedura descrisă în Exemplele 1-7 de mai sus.
N-(6-(1H-Pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il) izonicotinamidă 1.
Solid de culoare alburie (38,0 mg, 0,091 mmol, randament 39,2%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (s, 3 H), 2,43 (t l, J = 4,80 Hz, 4 H), 3,57 - 3,65 (m, 4 H), 7,16 (dd, J = 5,21, 0,82 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,88 (dd, J = 8,64, 1,51 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,14 - 8,31 (m, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 5,21 Hz, 1 H), 8,38 - 8,51 (m, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 11,04 (s, 1 H), 13,12 (s l, 1 H); ESIMS găsită pentru C23H23N7O m/z 414,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-3-(piperazin-1-il) benzamidă 2.
Solid de culoare alburie (58,3 mg, 0,141 mmol, randament 49,1%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,94 (d l, J = 3,29 Hz, 4 H), 3,22 (d l, J = 3,84 Hz, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 7,15 (dd, J = 8,23, 1,92 Hz, 1 H), 7,35 (t, J = 7,96 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 7,41 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,79 (dd, J = 8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 8,10 - 8,14 (m, 2 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,80 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C24H24N6O m/z 413,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)benzamidă 3.
Solid de culoare albă (860 mg, 1,92 mmol, randament 69,3%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (s, 3 H), 2,48 (d l, J = 4,94 Hz, 4 H), 3,22 - 3,28 (m, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 7,15 (dd, J = 8,23, 2,20 Hz, 1 H), 7,35 (t, J = 7,82 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 7,68 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,79 (dd, J = 8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,51Hz, 1 H), 8,09 - 8,14 (m, 2 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,80 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C25H26N6O m/z 427. (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-3-(pirolidin-1-ilmetil) benzamidă 4.
Solid de culoare galben deschis (75,5 mg, 0,183 mmol, randament 41,1%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,70 - 1,76 (m, 4 H), 2,49 (s l, 4 H), 3,68 (s, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 7,43 - 7,50 (m, 1 H), 7,52 - 7,57 (m, 1 H), 7,80 (dd, J = 8,51, 1,65 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 7,68 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 8,51Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,80 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C25H25N5O m/z 412,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-3-(piperidin-4-iloxi) benzamidă 5.
Solid de culoare alburie (540,6 mg, 1,20 mmol, randament 81,3%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 - 1,54 (m, 2 H), 1,92 - 1,99 (m, 2 H), 2,56 - 2,64 (m, 2 H), 2,97 (dt, J = 12,62, 4,25 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,49 - 4,61 (m, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,10, 1,51 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 8,23 Hz, 1 H), 7,59 - 7,68 (m, 2 H), 7,80 (dd, J = 8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 8,10 - 8,16 (m, 2 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,82 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C25H25N5O2 m/z 428,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-3-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)benzamidă 6.
Solid de culoare alburie (115,9 mg, 0,249 mmol, 71,1% randament). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,61 - 1,74 (m, 2 H), 1,92 - 2,02 (m, 2 H), 2,15 - 2,26 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,58 - 2,68 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,48 - 4,58 (m, 1 H), 7,16 (dd, J = 7,96, 1,65 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 8,23 Hz, 1 H), 7,60 - 7,68 (m, 2 H), 7,80 (dd, J = 8,51, 1,37 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,08 - 8,16 (m, 2 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,83 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C26H27N5O2 m/z 442,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-4-(piperidin-4-iloxi) benzamidă 7.
Solid de culoare albă (554 mg, 1,23 mmol, randament 91,5%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 - 1,51 (m, 2 H), 1,90 - 1,98 (m, 2 H), 2,55 - 2,63 (m, 2 H), 2,95 (dt, J = 12,69, 3,95 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,51 - 4,58 (m, 1 H), 7,05 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 7,78 (dd, J = 8,51, 1,37 Hz, 1 H), 8,02 - 8,08 (m, 3 H), 8,11 (s, 1 H), 8,11 (s l, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 10,63 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C25H25N5O2 m/z 428,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)benzamidă 8.
Solid de culoare albă (82,0 mg, 0,186 mmol, randament 89,4%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,61 - 1,72 (m, 2 H), 1,91 - 2,02 (m, 2 H), 2,14 - 2,26 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,58 - 2,68 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,51 (tt, J = 8,16, 3,91 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 7,78 (dd, J = 8,64, 1,51 Hz, 1 H), 8,01 - 8,07 (m, 3 H), 8,09 - 8,13 (m, 2 H), 8,37 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 10,64 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C26H27N5O2 m/z 442,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(piperazin-1-il) izonicotinamidă 9.
Solid de culoare alburie (57,3 mg, 0,139 mmol, 91,4% randament). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,78 - 2,85 (m, 4 H), 3,50 - 3,56 (m, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 7,14 (dd, J = 5,08, 1,24 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 4,94 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,03 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C23H23N7O m/z 414,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotinamidă 10.
Solid de culoare cafenie (71,6 mg, 0,168 mmol, randament 66,7%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (s, 3 H), 2,43 (t l, J = 4,80 Hz, 4 H), 3,56 - 3,65 (m, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 7,16 (dd, J = 5,08, 0,96 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,37, 1,51 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,10 - 8,16 (m, 2 H), 8,26 (d, J = 5,21 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,05 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C24H25N7O m/z 428,2 (M+1).
2-(4-Izopropilpiperazin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 11.
Solid de culoare albă (58,7 mg, 0,129 mmol, randament 88,8%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,01 (d, J = 6,59 Hz, 6 H), 2,53 - 2,59 (m, 4 H), 2,65 - 2,76 (m, 1 H), 3,56 - 3,62 (m, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 7,15 (d, J = 5,21 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 5,21 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,04 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C26H29N7O m/z 456,2 (M+1).
2-(4-Ciclopropilpiperazin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)izonicotina-midă 12.
Solid de culoare alburie (124,0 mg, 0,273 mmol, randament 68,7%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,38 (d l, J = 2,74 Hz, 2 H), 0,46 (d l, J = 4,67 Hz, 2 H), 1,66 (dt, J = 6,24, 3,05 Hz, 1 H), 2,61 - 2,67 (m, 4 H), 3,57 (s l, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 7,15 (d, J = 4,94 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 8,23 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 4,94 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,04 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C26H27N7O m/z 454,2 (M+1).
2-(4-(2-Fluoretil)piperazin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)izonicotina-midă 13.
Solid de culoare albă (13,2 mg, 0,029 mmol, randament 17,5%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,55 - 2,61 (m, 4 H), 2,69 (dt, J = 28,85, 4,95 Hz, 2 H), 3,59 - 3,64 (m, 4 H), 4,59 (dt, J = 47,85, 4,95 Hz, 2 H), 7,16 (dd, J = 5,08, 0,96 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,51, 1,37 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 4,94 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 11,04 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C25H26FN7O m/z 460,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)nicotinamidă 14.
Solid de culoare bej (28,0 mg, 0,062 mmol, randament 66,3%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,22 (s, 3 H), 2,40 (t, J = 5,08 Hz, 4 H), 3,60 - 3,67 (m, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 6,90 (d, J = 9,06 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 8,08 - 8,12 (m, 2 H), 8,19 (dd, J = 9,06, 2,47 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,84 (d, J = 2,20 Hz, 1 H), 9,09 (s, 1 H), 10,63 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C24H25N7O m/z 428,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-5-(piperidin-4-iloxi) nicotinamidă 15.
Solid de culoare albă (29,0 mg, 0,064 mmol, randament 75,5%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,45 - 1,55 (m, 2 H), 1,95 - 2,01 (m, 2 H), 2,57 - 2,65 (m, 2 H), 2,98 (dt, J = 12,83, 4,15 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,60 - 4,69 (m, 1 H), 7,82 (dd, J = 8,51, 1,37 Hz, 1 H), 7,98 - 8,02 (m, 1 H), 8,07 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 2,74 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,75 (d, J = 1,65 Hz, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 11,11 (s l, 1 H); ESIMS găsită pentru C24H24N6O2 m/z 429,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(piperidin-4-iloxi) izonicotinamidă 16.
Solid de culoare alburie (113,3 mg, 0,264 mmol, randament 58,8%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,47 - 1,61 (2 H, m), 1,92 - 2,01 (2 H, m), 2,57 - 2,67 (2 H, m), 2,98 (2 H, dt, J = 12,49, 3,91 Hz), 3,91 (3 H, s), 5,06 - 5,15 (1 H, m), 7,34 (1 H, s), 7,50 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,51, 1,37 Hz), 8,06 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,31 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,06 (1 H, s l); ESIMS găsită pentru C24H24N6O2 m/z 429,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)izonicotinamidă 17.
Solid de culoare alburie (1,02 g, 2,20 mmol, randament 85,4%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,64 - 1,77 (2 H, m), 1,99 (2 H, dd l, J = 8,92, 3,98 Hz), 2,17 (2 H, s l), 2,19 (3 H, s), 2,60 - 2,70 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 5,04 (1 H, tt, J = 8,40, 3,95 Hz), 7,35 (1 H, s), 7,51 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,06 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,31 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,57 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,06 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H26N6O2 m/z 443,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-5-(piperidin-4-ilamino) nicotinamidă 18.
Solid de culoare alburie (274,3 mg, 0,610 mmol, randament 65,6%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,22 - 1,36 (m, 3 H), 1,86 (d l, J = 9,88 Hz, 2 H), 2,52 - 2,60 (m, 2 H), 2,92 - 3,01 (m, 2 H), 3,73 - 3,84 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 6,70 (d, J = 7,68 Hz, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 6,99 - 7,04 (m, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,51, 1,37 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 5,21 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,78 (s l, 1 H); ESIMS găsită pentru C24H25N7O m/z 428,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-5-((1-metilpiperidin-4-il)amino)nicotinamidă 19.
Solid de culoare alburie (42,3 mg, 0,091 mmol, randament 51,9%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 - 1,53 (m, 2 H), 1,84 - 1,93 (m, 2 H), 2,00 (t l, J = 10,84 Hz, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,73 (d l, J = 11,80 Hz, 2 H), 3,65 - 3,76 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 6,69 (d, J = 7,41 Hz, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 7,01 (dd, J = 5,35, 1,51 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 5,21 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,79 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).
N-(6-(1-Izopropil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-3-(piperidin-4-iloxi) benzamidă 20.
Solid de culoare albă (77,3 mg, 0,170 mmol, randament 77,3%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,44 - 1,54 (m, 2 H), 1,49 (d, J = 6,59 Hz, 6 H), 1,92 - 2,01 (m, 2 H), 2,61 (ddd, J = 12,49, 10,02, 2,74 Hz, 2 H), 2,98 (dt, J = 12,69, 4,22 Hz, 2 H), 4,50 - 4,60 (m, 2 H), 7,13 - 7,19 (m, 1 H), 7,41 (t, J = 8,10 Hz, 1 H), 7,61 - 7,65 (m, 2 H), 7,83 (dd, J = 8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,80 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C27H29N5O2 m/z 456,2 (M+1).
N-(6-(1-Izopropil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-3-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)benzamidă 21.
Solid de culoare alburie (54,6 mg, 0,116 mmol, randament 92,8%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,49 (d, J = 6,59 Hz, 6 H), 1,63 - 1,74 (m, 2 H), 1,93 - 2,02 (m, 2 H), 2,16 - 2,26 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,58 - 2,68 (m, 2 H), 4,50 - 4,59 (m, 2 H), 7,13 - 7,21 (m, 1 H), 7,42 (t, J = 8,23 Hz, 1 H), 7,61 - 7,67 (m, 2 H), 7,83 (dd, J = 8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,81 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C28H31N5O2 m/z 470,3 (M+1).
N-(6-(1-Izopropil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-4-(piperidin-4-iloxi) benzamidă 22.
Solid de culoare albă (52,0 mg, 0,108 mmol, randament 75,3%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 - 1,54 (m, 2 H), 1,48 (d, J = 6,59 Hz, 6 H), 1,91 - 1,99 (m, 2 H), 2,55 - 2,64 (m, 2 H), 2,95 (dt, J = 12,83, 4,15 Hz, 2 H), 4,50 - 4,59 (m, 2 H), 7,05 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 7,82 (dd, J = 8,51, 1,37 Hz, 1 H), 8,02 - 8,08 (m, 3 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 9,09 (s, 1 H), 10,62 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C27H29N5O2 m/z 456,2 (M+1).
N-(6-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotina-midă 23.
Solid de culoare alburie (83,0 mg, 0,183 mmol, randament 78,0%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm0,99 - 1,04 (m, 2 H), 1,09 - 1,14 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,43 (t l, J = 4,94 Hz, 4 H), 3,58 - 3,65 (m, 4 H), 3,79 (tt, J = 7,38, 3,88 Hz, 1 H), 7,12 - 7,19 (m, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,84 (dd, J = 8,64, 1,51 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 4,94 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,04 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C26H27N7O m/z 454,2 (M+1).
4-Fluor-N-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il) benzamidă 24.
Solid de culoare bej (49,0 mg, 0,108 mmol, randament 53,4%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,94 - 2,13 (m, 6 H), 2,22 (s, 3 H), 2,88 (d l, J = 11,25 Hz, 2 H), 4,11 - 4,21 (m, 1 H), 7,36 (t, J = 8,92 Hz, 2 H), 7,83 (dd, J = 8,51, 1,37 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,12 - 8,20 (m, 4 H), 8,51 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,89 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C25H24FN5O mlz 430,2 (M+1).
4-(Difluormetoxi)-N-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)benzamidă 25.
Solid de culoare bej (67,0 mg, 0,133 mmol, randament 52,4%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,95 - 2,11 (m, 6 H), 2,22 (s, 3 H), 2,88 (d l, J = 10,98 Hz, 2 H), 4,11 - 4,20 (m, 1 H), 7,40 (t, J = 73,95 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 7,83 (dd, J = 8,51, 1,37 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,15 - 8,18 (m, 3 H), 8,51 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,88 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C26H25F2N5O2 m/z 478,2 (M+1).
5-Fluor-N-(-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il) nicotinamidă 26.
Solid de culoare albă (38,0 mg, 0,088 mmol, randament 75,9%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,95 - 2,11 (m, 6 H), 2,22 (s, 3 H), 2,88 (d l, J = 11,25 Hz, 2 H), 4,11 - 4,20 (m, 1 H), 7,86 (dd, J = 8,78, 1,37 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,33 (dt, J = 9,47, 2,26 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,80 (d, J = 2,74 Hz, 1 H), 9,07 (s, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 11,24 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C24H23FN6O m/z 431,2 (M+1).
N2-Metil-N5-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)piridină-2,5-dicarboxamidă 27.
Solid de culoare bej (23,0 mg, 0,049 mmol, randament 31,4%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,96 - 2,12 (m, 6 H), 2,22 (s, 3 H), 2,89 (s l, 2 H), 2,85 (d, J = 4,67 Hz, 3 H), 4,12 - 4,20 (m, 1 H), 7,86 (dd, J = 8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,13 - 8,17 (m, 2 H), 8,19 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,55 (dd, J = 7,96, 2,20 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,94 (q, J = 4,85 Hz, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 9,21 (d, J = 1,92 Hz, 1 H), 11,30 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C26H27N7O2 m/z 470,2 (M+1).
4-Fluor-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il)benzamidă 28.
Solid de culoare bej (43,0 mg, 0,122 mmol, randament 46,7%). 1H RMN (499 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 3,86 (s, 3 H), 7,28 (t, J = 8,78 Hz, 2 H), 7,45 (s l, 1 H), 7,68 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 7,94 (s l, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,06 - 8,15 (m, 3 H), 8,66 (s, 1 H), 9,13 (s l, 1 H); ESIMS găsită pentru C20H15FN4O m/z 347,1 (M+1).
4-(Difluormetoxi)-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il) benzamidă 29.
Solid de culoare albă (16,0 mg, 0,040 mmol, randament 15,6%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,85 (3 H, s), 7,41 (1 H, t, J = 73,70 Hz), 7,31 (1 H, s), 7,32 (1 H, s), 7,33 (1 H, s l), 7,73 (1 H, dd, J = 8,37, 1,51 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,16 - 8,17 (1 H, m), 8,17 - 8,21 (1 H, m), 8,69 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 10,96 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C21H16F2N4O2 m/z 395,1 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotinamidă 37.
Solid de culoare albă (102,0 mg, 0,239 mmol, randament 82,9%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,38 - 2,46 (4 H, m), 3,55 - 3,64 (4 H, m), 3,85 (3 H, s), 7,16 (1 H, dd, J = 5,08, 1,23 Hz), 7,33 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 7,48 (1 H, s), 7,74 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,10 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,15 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,24 - 8,28 (1 H, m), 8,70 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,11 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H25N7O m/z 428,2 (M+1).
N-(6-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il)-4-izopropoxibenzamidă 40.
Solid de culoare verde deschis (33,0 mg, 0,082 mmol, randament 31,7%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (d, J = 6,04 Hz, 6 H), 2,47 (s l, 3 H), 3,71 (s l, 3 H), 4,75 (dquin, J = 12,06, 5,97, 5,97, 5,97, 5,97 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 9,06 Hz, 2 H), 7,32 (s l, 1 H), 7,65 (d l, J = 8,23 Hz, 1 H), 8,02 (s l, 1 H), 8,05 - 8,09 (m, 2 H), 8,15 (d l, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,68 (s l, 1 H), 9,22 (s l, 1 H), 10,71 (s l, 1 H); ESIMS găsită pentru C24H24N4O2 mlz 401,2 (M+1).
N-(6-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il)-4-(piperidin-4-iloxi)benzamidă 45.
Solid de culoare albă (30,0 mg, 0,065 mmol, randament 41,1%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 - 1,53 (m, 2 H), 1,91 - 1,98 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,55 - 2,63 (m, 2 H), 2,95 (dt, J = 12,62, 4,12 Hz, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 4,49 - 4,58 (m, 1 H), 7,06 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 7,13 (s, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,51, 1,65 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 8,12 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 9,19 (s, 1 H), 10,69 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C26H27N5O2 m/z 442,1 (M+1).
4-(Benziloxi)-N-(6-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il) benzamidă 47.
Solid de culoare bej (114,0 mg, 0,254 mmol, randament 64,8%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,41 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 5,22 (s, 2 H), 7,12 - 7,19 (m, 3 H), 7,31 - 7,38 (m, 1 H), 7,42 (t, J = 7,41 Hz, 2 H), 7,48 (d, J = 7,14 Hz, 2 H), 7,64 (dd, J = 8,64, 1,51 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 8,13 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 9,20 (s, 1 H), 10,73 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C28H24N4O2 m/z 449,2 (M+1).
N-(6-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotina-midă 49.
Solid de culoare bej (12,0 mg, 0,027 mmol, randament 11,4%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,40 (3 H, s), 2,41 - 2,44 (4 H, m), 3,53 - 3,64 (4 H, m), 3,68 (3 H, s), 7,14 (1 H, s), 7,16 (1 H, dd, J = 5,21, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,67 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,00 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,67 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,09 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H27N7O m/z 442,0 (M+1).
4-Izopropoxi-N-(6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)izochinolin-3-il)benzamidă 52.
Solid de culoare bej (20,0 mg, 0,044 mmol, randament 27,0%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (d, J = 6,04 Hz, 6 H), 2,79 (s l, 1 H), 3,08 (t l, J = 5,21 Hz, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 4,13 (t, J = 5,21 Hz, 2 H), 4,75 (spt, J = 6,04 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 7,31 (s, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,64, 1,51 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 8,78 Hz, 2 H), 8,10 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 10,67 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C25H25N5O2 m/z 428,2 (M+1).
2-(4-Aminopiperidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 53.
Solid de culoare alburie (195,0 mg, 0,456 mmol, randament 81,9%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,19 - 1,29 (2 H, m), 1,76 - 1,85 (2 H, m), 2,80 - 2,90 (1 H, m), 2,93 - 3,04 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 4,32 (2 H, d l, J = 13,17 Hz), 7,10 (1 H, dd, J = 5,21, 1,10 Hz), 7,45 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,23 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,03 (1 H, s l); ESIMS găsită pentru C24H25N7O m/z 428,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(4-(metilamino)piperidin-1-il)izonicotina-midă 54.
Solid de culoare albă (69,0 mg, 0,156 mmol, randament 41,0%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,17 - 1,31 (m, 2 H), 1,88 (d l, J = 10,43 Hz, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,52 - 2,60 (m, 1 H), 3,01 (t l, J = 11,11 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,29 (d l, J = 13,17 Hz, 2 H), 7,10 (d, J = 5,21 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,23 (d, J = 4,94 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,03 (s l, 1 H); ESIMS găsită pentru C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).
2-(4-(Dimetilamino)piperidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)izonico-tinamidă 55.
Solid de culoare alburie (30,0 mg, 0,066 mmol, randament 31,3%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (2 H, qd, J = 11,94, 3,70 Hz), 1,83 (2 H, d l, J = 11,25 Hz), 2,19 (6 H, s), 2,30 - 2,40 (1 H, m), 2,83 - 2,94 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 4,44 (2 H, d l, J = 13,17 Hz), 7,11 (1 H, dd, J = 5,21, 1,10 Hz), 7,45 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,24 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,03 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C26H29N7O m/z 456,2 (M+1).
2-((1-Izopropilpiperidin-4-il)oxi)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)izonicotin-amidă 56.
Solid de culoare albă (20,0 mg, 0,043 mmol, randament 12,1%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,99 (d, J = 6,31 Hz, 6 H), 1,61 - 1,71 (m, 2 H), 1,96 - 2,05 (m, 2 H), 2,28 - 2,39 (m, 2 H), 2,68 - 2,79 (m, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 4,98 - 5,07 (m, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,50 (dd, J = 5,35, 1,51 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 8,64, 1,51 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 0,82 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 5,76 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,06 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C27H30N6O2 m/z 471,2 (M+1).
2-(3-Aminoazetidin-1-il)-N-(6-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 57.
Solid de culoare alburie (200,4 mg, 0,502 mmol, randament 65,7%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,17 (s l, 2 H), 3,62 (dd, J = 8,10, 5,90 Hz, 2 H), 3,80 - 3,89 (m, 1 H), 4,19 (t, J = 7,68 Hz, 2 H), 7,01 (s, 1 H), 7,14 (dd, J = 5,21, 1,37 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,64, 1,51 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 5,21 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 10,97 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C22H21N7O m/z 400,2 (M+1).
2-(3-(Dimetilamino)azetidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)izonicotin-amidă 59.
Solid de culoare alburie (286,7 mg, 0,671 mmol, randament 77,6%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,14 (6 H, s), 3,19 - 3,26 (1 H, m), 3,81 (2 H, dd, J = 8,51, 5,21 Hz), 3,91 (3 H, s), 4,04 - 4,12 (2 H, m), 7,03 (1 H, s), 7,15 (1 H, dd, J = 5,21, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,06 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,10 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,13 (1 H, s), 8,21 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,37 (1 H, s), 8,57 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,92 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H25N7O m/z 428,0 (M+1).
2-Fluor-N-(6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)izochinolin-3-il)benzamidă 60.
Solid de culoare alburie (18,0 mg, 0,052 mmol, randament 13,0%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,15 (s, 3 H), 7,32 - 7,39 (m, 2 H), 7,55 - 7,65 (m, 1 H), 7,76 (td, J = 7,55, 1,65 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J = 8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 10,88 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C19H14FN5O m/z 348,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-morfolinoizonicotinamidă 61.
Solid de culoare cafenie (72,9 mg, 0,176 mmol, randament 60,9%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,54 - 3,61 (m, 4 H), 3,71 - 3,77 (m, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 7,21 (dd, J = 5,08, 1,23 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 5,21 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 11,05 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C23H22N6O2 m/z 415,2 (M+1).
2-((2-(Dimetilamino)etil)amino)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)izonicotin-amidă 62.
Solid de culoare cafenie (79,2 mg, 0,191 mmol, randament 66,0%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,19 (s, 6 H), 2,43 (t, J = 6,72 Hz, 2 H), 3,35 - 3,43 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 6,61 (t, J = 5,49 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J = 5,21, 1,37 Hz, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 8,08 - 8,12 (m, 2 H), 8,14 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,80 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C23H25N7O m/z 416,2 (M+1).
2-(2-(Dimetilamino)etoxi)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 63.
Solid de culoare cafenie (84,1 mg, 0,202 mmol, randament 70,1%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (s, 6 H), 2,65 (t, J = 5,76 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,41 (t, J = 5,90 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 0,82 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 5,21, 1,37 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 5,21 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,08 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C23H24N6O2 m/z 417,2 (M+1).
2-(4-Izobutilpiperazin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 64.
Solid de culoare alburie (61,3 mg, 0,131 mmol, randament 45,2%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (d, J = 6,59 Hz, 6 H), 1,83 (dquin, J = 13,48, 6,85, 6,85, 6,85, 6,85 Hz, 1 H), 2,09 (d, J = 7,41 Hz, 2 H), 2,45 (t l, J = 4,94 Hz, 4 H), 3,57 - 3,64 (m, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 7,12 - 7,18 (m, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,51, 1,37 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 5,21 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,04 (s, 1 H); ESIMS găsită pentru C27H31N7O m/z 470,2 (M+1).
2-(Azetidin-3-iloxi)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 65.
Solid de culoare alburie (64,9 mg, 0,162 mmol, randament 23,1%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,51 - 3,58 (m, 2 H), 3,77 (t l, J = 7,68 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 5,39 (quin, J = 6,24 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,54 (dd, J = 5,21, 1,37 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 8,51, 1,37 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 5,21 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 11,09 (s l, 1 H); ESIMS găsită pentru C22H20N6O2 m/z 401,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-((1-metilazetidin-3-il)oxi)izonicotinamidă 66.
Solid de culoare alburie (144,0 mg, 0,347 mmol, randament 48,1%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,30 (3 H, s), 2,99 - 3,05 (2 H, m), 3,69 - 3,77 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 5,16 (1 H, quin, J = 5,76 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 1,37 Hz), 7,55 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J = 5,49 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,09 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H22N6O2 m/z 415,0 (M+1).
2-(4-Etilpiperazin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 67.
Solid de culoare cafenie (98,3 mg, 0,223 mmol, randament 77,1%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,05 (3 H, t, J = 7,27 Hz), 2,38 (2 H, q, J = 7,14 Hz), 2,46 - 2,49 (4 H, m), 3,57 - 3,64 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,16 (1 H, dd, J = 4,94, 1,10 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,04 (1 H, s) ESIMS găsită pentru C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).
4-((Dimetilamino)metil)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)benzamidă 71.
Solid de culoare alburie (15,2 mg, 0,039 mmol, randament 14,1%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,19 (6 H, s), 3,49 (2 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,44 (2 H, d, J = 8,23 Hz), 7,79 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,05 (3 H, d, J = 8,23 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,36 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,11 (1 H, s), 10,70 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H23N5O m/z 386,0 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-3-(1-metilpiperidin-4-il)benzamidă 72.
Solid de culoare alburie (78,0 mg, 0,174 mmol, randament 75,6%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,72 - 1,84 (4 H, m), 2,00 (2 H, td, J = 10,91, 3,16 Hz), 2,22 (3 H, s), 2,52 - 2,60 (1 H, m), 2,90 (2 H, d l, J = 11,25 Hz), 3,91 (3 H, s), 7,40 - 7,51 (2 H, m), 7,79 (1 H, dd, J = 8,51, 1,37 Hz), 7,89 (1 H, d l, J = 7,41 Hz), 8,01 (1 H, s), 8,05 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,11 (1 H, s), 10,80 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C26H27N5O m/z 426,05 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzamidă 74.
Solid de culoare alburie (65,0 mg, 0,196 mmol, randament 33,1%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,16 (3 H, s), 2,27 - 2,38 (4 H, m), 2,38 - 2,45 (4 H, m), 3,54 (2 H, s), 3,92 (3 H, s), 7,44 - 7,50 (1 H, m), 7,50 - 7,55 (1 H, m), 7,79 (1 H, dd, J = 8,64, 1,51 Hz), 7,96 (1 H, d l, J = 7,68 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,06 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,11 (1 H, s), 10,74 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C26H28N6O m/z 441,0 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 76.
Solid de culoare maro (80 mg, 0,243 mmol, randament 41,9%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,91 (3 H, s), 7,84 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,09 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,16 - 8,21 (3 H, m), 8,39 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 8,92 (2 H, d, J = 6,31 Hz), 9,16 (1 H, s), 11,38 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C19H15N5O m/z 330,1 (M+1).
2-Hidroxi-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il) izonicotinamidă 78.
Solid de culoare alburie (89,0 mg, 0,258 mmol, randament 21,0%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,91 (3 H, s), 6,62 (1 H, dd, J = 6,72, 1,51 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 7,50 (1 H, d, J = 6,59 Hz), 7,81 (1 H, dd, J = 8,51, 1,37 Hz), 8,06 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,53 (1 H, s), 9,11 (1 H, s), 10,97 (1 H, s), 11,81 (1 H, s l); ESIMS găsită pentru C19H15N5O2 m/z 345,9 (M+1).
2-Izopropoxi-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il) izonicotinamidă 80.
Solid de culoare alburie (49,2 mg, 0,127 mmol, randament 38,0%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (6 H, d, J = 6,31 Hz), 3,91 (3 H, s), 5,30 (1 H, spt, J = 6,17 Hz), 7,30 (1 H, s), 7,50 (1 H, dd, J = 5,35, 1,51 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,06 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,32 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,05 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C22H21N5O2 m/z 388,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(1-metilpiperidin-4-il)izonicotinamidă 84.
Solid de culoare alburie (100,0 mg, 0,235 mmol, randament 49,8%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,77 - 1,92 (4 H, m), 2,00 (2 H, td, J = 11,60, 2,61 Hz), 2,21 (3 H, s), 2,72 (1 H, tt, J = 11,49, 4,15 Hz), 2,85 - 2,93 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,76 (1 H, dd, J = 5,21, 1,65 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,91 (1 H, s), 8,07 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,12 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,15 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,39 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 8,66 - 8,71 (1 H, m), 9,13 (1 H, s), 11,17 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H26N6O m/z 427,0 (M+1).
1'-Metil-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-1',2',3',6'-tetrahidro-[2,4'-bipiridină]-4-carboxamidă 85.
Solid de culoare alburie (89,0 mg, 0,210 mmol, randament 17,1%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,31 (3 H, s), 2,57 - 2,63 (2 H, m), 2,63 - 2,70 (2 H, m), 3,11 (2 H, d l, J = 3,02 Hz), 3,91 (3 H, s), 6,89 (1 H, t, J = 3,43 Hz), 7,78 (1 H, dd, J = 4,94, 1,37 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,08 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,16 (2 H, d, J = 6,04 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,61 (1 H, s), 8,71 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 9,14 (1 H, s), 11,23 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H24N6O m/z 425,0 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(4-(6-(4-metilpiperazin-1-il)nicotinoil)pi-perazin-1-il)izonicotinamidă 86.
Solid de culoare alburie (30,0 mg, 0,049 mmol, randament 89,4%). 1H RMN (499 MHz, Solvent) δ ppm 2,21 (3 H, s), 2,36 - 2,41 (4 H, m), 3,42 (2 H, s l), 3,49 - 3,56 (4 H, m), 3,64 (2 H, s l), 3,75 (4 H, s l), 3,91 (3 H, s), 6,64 (1 H, dd, J = 5,08, 0,96 Hz), 6,82 (1 H, s), 7,20 (1 H, dd, J = 5,21, 1,10 Hz), 7,49 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J = 8,64, 1,51 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,11 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,18 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 9,13 (1 H, s), 11,06 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C34H36N10O2 m/z 617,3 (M+1).
1-oxid de 1-Metil-4-(4-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)carbamoil)piridin-2-il)piperazină 87.
Solid de culoare albă (65,0 mg, 0,147 mmol, randament 57,5%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,99 (2 H, d l, J = 10,70 Hz), 3,11 (3 H, s), 3,41 (2 H, td, J = 11,53, 3,29 Hz), 3,61 - 3,72 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 4,25 (2 H, d l, J = 13,17 Hz), 7,20 (1 H, dd, J = 5,08, 1,23 Hz), 7,55 (1 H, s), 7,82 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 9,13 (1 H, s), 11,10 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H25N7O2 m/z 444,2 (M+1).
2-Metil-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotin-amidă 88.
Solid de culoare maro (33,2 mg, 0,075 mmol, randament 26,8%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,39 (3 H, s), 2,40 - 2,44 (4 H, m), 3,54 - 3,62 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,04 (1 H, s), 7,26 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,06 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,94 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).
3-Metil-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotin-amidă 89.
Solid de culoare maro (18,8 mg, 0,043 mmol, randament 11,2%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,29 (3 H, s), 2,45 - 2,54 (4 H, m), 3,09 (4 H, s l), 3,91 (3 H, s), 7,08 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 7,80 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,04 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,16 (1 H, s), 8,21 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,07 (1 H, s), 11,00 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).
2-(4-Metil-1,4-diazepan-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 90.
Solid de culoare alburie (82,0 mg, 0,186 mmol, randament 32,3%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,93 (2 H, quin, J = 5,76 Hz), 2,27 (3 H, s), 2,48 (2 H, s l), 2,59 - 2,67 (2 H, m), 3,69 (2 H, t, J = 6,17 Hz), 3,78 - 3,85 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,05 (1 H, dd, J = 5,08, 0,96 Hz), 7,21 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,02 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).
2-((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)izonico-tinamidă 91.
Solid de culoare cafenie (32,0 mg, 0,072 mmol, randament 31,9%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (6 H, d, J = 6,04 Hz), 2,44 - 2,49 (2 H, m), 3,60 - 3,70 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 4,28 (2 H, dd l, J = 12,76, 1,51 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,44 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,10 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,13 (1 H, s), 8,27 (1 H, d, J = 5,49 Hz), 8,37 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,94 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H26N6O2 m/z 443,0 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)izonicotin-amidă 92.
Solid de culoare alburie (120,0 mg, 0,265 mmol, randament 47,1%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,66 (4 H, t l, J = 4,94 Hz), 2,66 (4 H, s l), 3,73 (4 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,02 (1 H, s), 7,12 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,81 (1 H, dd, J = 8,64, 1,51 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,19 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,96 (1 H, s l); ESIMS găsită pentru C26H27N7O m/z 454,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(7-metil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)izonicotinamidă 93.
Solid de culoare albă (63,9 mg, 0,137 mmol, randament 77,5%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,76 (4 H, t l, J = 5,21 Hz), 2,15 (3 H, s), 2,27 (4 H, s l), 3,74 (4 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,03 (1 H, s), 7,13 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,81 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J = 5,76 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,96 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C27H29N7O m/z 468,1 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)izonico-tinamidă 94.
Solid de culoare alburie (190,0 mg, 0,419 mmol, randament 76,0%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,72 - 1,79 (4 H, m), 3,32 - 3,43 (4 H, m), 3,54 - 3,60 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,11 (1 H, dd, J = 5,21, 1,10 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J = 8,64, 1,51 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,23 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,02 (1 H, s l); ESIMS găsită pentru C26H27N7O m/z 454,1 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(2-metil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)izonicotinamidă 95.
Solid de culoare albă (136,0 mg, 0,291 mmol, randament 79,5%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,66 - 1,76 (4 H, m), 2,24 (3 H, s), 2,97 (4 H, s), 3,53 - 3,62 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,10 (1 H, dd, J = 5,08, 1,23 Hz), 7,45 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,23 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,02 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C27H29N7O m/z 468,0 (M+1).
2-(Metil(l-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)izoni-cotinamidă 97.
Solid de culoare cafenie (72,9 mg, 0,160 mmol, randament 55,4%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,50 - 1,62 (2 H, m), 1,80 (2 H, qd, J = 12,08, 3,84 Hz), 1,97 - 2,08 (2 H, m), 2,19 (3 H, s), 2,86 (2 H, d l, J = 11,25 Hz), 2,93 (3 H, s), 3,91 (3 H, s), 4,49 (1 H, ddt, J = 11,63, 7,79, 4,01, 4,01 Hz), 7,07 (1 H, dd, J = 5,08, 1,23 Hz), 7,18 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,22 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,99 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C26H29N7O m/z 456,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-((1-metilpiperidin-4-il)tio)izonicotinamidă 99.
Solid de culoare alburie (50,0 mg, 0,109 mmol, randament 15,1%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,60 - 1,72 (2 H, m), 1,99 - 2,08 (2 H, m), 2,12 (2 H, t l, J = 10,84 Hz), 2,17 (3 H, s), 2,65 - 2,73 (2 H, m), 3,78 - 3,88 (1 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,64 (1 H, dd, J = 5,08, 1,51 Hz), 7,79 - 7,85 (2 H, m), 8,07 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,57 (1 H, s), 8,59 - 8,64 (1 H, m), 9,12 (1 H, s), 11,14 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H26N6OS m/z 458,9 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidină-4-carboxamidă 100.
Solid de culoare cafenie (78,0 mg, 0,182 mmol, randament 63,0%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,25 (3 H, s), 2,44 (4 H, t l, J = 4,94 Hz), 3,82 - 3,89 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,30 (1 H, d, J = 4,67 Hz), 7,83 (1 H, dd, J = 8,64, 1,51 Hz), 8,08 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,17 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 8,69 (1 H, d, J = 4,67 Hz), 9,12 (1 H, s), 10,36 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H24N8O m/z 429,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridazină-4-carboxamidă 101.
Solid de culoare alburie (6,2 mg, 0,015 mmol, randament 3,4%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,16 (3 H, s l), 2,40 (4 H, s l), 3,43 (4 H, d l, J = 3,57 Hz), 3,91 (3 H, s), 7,72 (1 H, s), 7,80 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,04 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,10 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,36 (1 H, s), 8,54 (1 H, s l), 9,08 (1 H, s), 11,04 (1 H, s), 12,68 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H24N8O m/z 429,0 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidină-4-carboxamidă 102.
Solid de culoare albă (72,1 mg, 0,168 mmol, randament 39,1%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,25 (3 H, s), 2,44 (3 H, s l), 3,76 (4 H, s l), 3,91 (3 H, s), 7,48 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,16 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 9,11 (1 H, s), 10,41 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H24N8O m/z 429,0 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(piridin-3-il)acetamidă 105.
Solid de culoare portocaliu maroniu (21,0 mg, 0,061 mmol, randament 13,7%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,83 (2 H, s), 3,89 (3 H, s), 7,37 (1 H, dd, J = 7,82, 4,80 Hz), 7,76 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,79 (1 H, dt, J = 7,82, 1,85 Hz), 8,01 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,03 (1 H, s), 8,07 (1 H, s), 8,34 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 8,47 (1 H, dd, J = 4,67, 1,65 Hz), 8,57 (1 H, d, J = 1,65 Hz), 9,05 (1 H, s), 10,86 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C20H17N5O m/z 344,1 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-3-(piridin-3-il)propanamidă 106.
Solid de culoare maro (65,0 mg, 0,182 mmol, randament 40,8%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,76 - 2,83 (2 H, m), 2,93 - 3,00 (2 H, m), 3,90 (3 H, s), 7,31 (1 H, dd, J = 7,82, 4,80 Hz), 7,69 (1 H, dt, J = 7,82, 1,85 Hz), 7,75 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,99 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,06 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,36 (1 H, s), 8,40 (1 H, dd, J = 4,80, 1,51 Hz), 8,43 (1 H, s), 8,51 (1 H, d, J = 1,92 Hz), 9,01 (1 H, s), 10,56 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C21H19N5O m/z 358,1 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(piridin-4-il)acetamidă 107.
Solid de culoare bej (30,0 mg, 0,087 mmol, randament 19,6%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,84 (2 H, s), 3,89 (3 H, s), 7,39 (2 H, d, J = 6,04 Hz), 7,76 (1 H, dd, J = 8,64, 1,51 Hz), 8,01 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,04 (1 H, s), 8,07 (1 H, s), 8,35 (1 H, s), 8,40 (1 H, s), 8,49 - 8,55 (2 H, m), 9,05 (1 H, s), 10,88 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C20H17N5O m/z 344,1 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-3-(piridin-4-il)propanamidă 108.
Solid de culoare bej (45,0 mg, 0,126 mmol, randament 28,2%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,77 - 2,85 (2 H, m), 2,92 - 3,00 (2 H, m), 3,90 (3 H, s), 7,27 - 7,33 (2 H, m), 7,75 (1 H, dd, J = 8,51, 1,37 Hz), 8,00 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,06 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,35 (1 H, s), 8,43 (1 H, s), 8,44 - 8,50 (2 H, m), 9,02 (1 H, s), 10,58 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C21H19N5O m/z 358,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)isoindoline-5-carboxamidă 109.
Solid de culoare alburie (120,0 mg, 0,325 mmol, randament 33,7%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,91 (3 H, s), 4,14 (4 H, s), 7,39 (1 H, d, J = 7,68 Hz), 7,79 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,92 (1 H, dd, J = 7,96, 1,37 Hz), 7,97 (1 H, s), 8,05 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 10,70 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C22H19N5O m/z 369,95 (M+1).
2-Metil-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)izoindolină-5-carboxamidă 110.
Solid de culoare alburie. 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,52 (3 H, s), 3,88 (4 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,37 (1 H, d, J = 7,68 Hz), 7,79 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,90 - 7,97 (2 H, m), 8,05 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,10 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 10,70 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H21N5O m/z 383,95 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-7-carboxa-midă 111.
Solid de culoare alburie (120,0 mg, 0,313 mmol, randament 32,5%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,73 - 2,78 (2 H, m), 2,97 (2 H, t, J = 5,90 Hz), 3,90 - 3,93 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,20 (1 H, d, J = 7,96 Hz), 7,75 - 7,85 (3 H, m), 8,05 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 10,63 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H21N5O m/z 384,0 (M+1).
2-Metil-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-7-carboxamidă 112.
Solid de culoare alburie (115,9 mg, 0,277 mmol, randament 93,2%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,37 (3 H, s), 2,63 (2 H, t l, J = 5,90 Hz), 2,89 (2 H, t l, J = 5,76 Hz), 3,52 - 3,59 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,25 (1 H, d, J = 7,96 Hz), 7,76 - 7,89 (3 H, m), 8,05 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 10,65 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H23N5O m/z 398,0 (M+1).
2-Metil-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-6-carboxamidă 113.
Solid de culoare alburie (115,9 mg, 0,277 mmol, randament 65,2%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,36 (3 H, s), 2,64 (2 H, t, J = 5,90 Hz), 2,91 (2 H, t l, J = 5,63 Hz), 3,55 (2 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,19 (1 H, d, J = 7,96 Hz), 7,81 (2 H, ddd, J = 17,36, 8,30, 1,51 Hz), 7,86 (1 H, s), 8,05 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 10,66 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H23N5O m/z 398,0 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-6-carboxa-midă 114.
Solid de culoare alburie (170,0 mg, 0,443 mmol, randament 31,3%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,78 (2 H, t l, J = 5,76 Hz), 2,98 (2 H, t, J = 5,90 Hz), 3,86 - 3,97 (5 H, m), 7,15 (1 H, d, J = 7,68 Hz), 7,76 - 7,82 (2 H, m), 7,83 (1 H, s), 8,05 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 10,64 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H21N5O m/z 384,0 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-1H-indol-5-carboxamidă 116.
Solid de culoare albă (18,0 mg, 0,049 mmol, randament 10,9%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,91 (3 H, s), 6,59 (1 H, ddd, J = 2,95, 1,99, 0,82 Hz), 7,44 - 7,48 (1 H, m), 7,49 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 7,78 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,86 (1 H, dd, J = 8,64, 1,78 Hz), 8,05 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,12 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,42 (1 H, d, J = 1,65 Hz), 8,62 (1 H, s), 9,11 (1 H, s), 10,53 (1 H, s), 11,39 (1 H, s l); ESIMS găsită pentru C22H17N5O m/z 368,1 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)benzofuran-5-carboxamidă 117.
Solid de culoare galben deschis (8,7 mg, 0,024 mmol, randament 7,2%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,91 (3 H, s), 7,11 (1 H, d, J = 1,37 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 7,80 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,06 (2 H, d, J = 8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,12 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,45 (1 H, d, J = 1,92 Hz), 8,62 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,83 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C22H16N4O2 m/z 369,1 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)furo[2,3-c]piridină-5-carboxamidă 118.
Solid de culoare galben deschis (10,8 mg, 0,029 mmol, randament 9,4%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,92 (3 H, s), 7,30 (1 H, d, J = 1,92 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,51, 1,37 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,13 (1 H, s), 8,18 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 8,43 (1 H, d, J = 1,92 Hz), 8,64 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 9,15 (1 H, s), 10,59 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C21H15N5O2 m/z 370,1 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)benzo[b]tiofen-5-carboxamidă 119.
Solid de culoare galbenă (20,0 mg, 0,052 mmol, randament 14,8%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,92 (3 H, s), 7,61 (1 H, d, J = 5,49 Hz), 7,80 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,90 (1 H, d, J = 5,49 Hz), 8,02 - 8,09 (2 H, m), 8,12 (1 H, s), 8,13 - 8,19 (2 H, m), 8,39 (1 H, s), 8,63 (1 H, s), 8,66 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 9,13 (1 H, s), 10,89 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C22H16N4OS m/z 385,1 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)benzofuran-6-carboxamidă 120.
Solid de culoare galben deschis (6,9 mg, 0,019 mmol, randament 6,0%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,92 (3 H, s), 7,08 (1 H, dd, J = 2,20, 0,82 Hz), 7,80 (1 H, d, J = 8,23 Hz), 7,80 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,01 (1 H, dd, J = 8,10, 1,51 Hz), 8,06 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,19 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 8,39 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 8,62 (1 H, s), 9,13 (1 H, s), 10,88 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C22H16N4O2 m/z 369,1 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)benzo[d]oxazol-6-carboxamidă 122.
Solid de culoare galbenă (33,4 mg, 0,090 mmol, randament 20,3%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,91 (3 H, s), 7,81 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,94 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,13 - 8,17 (2 H, m), 8,38 (1 H, s), 8,54 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 8,63 (1 H, s), 8,93 (1 H, s), 9,13 (1 H, s), 11,00 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C21H15N5O2 m/z 370,1 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)benzo[d]tiazol-6-carboxamidă 123.
Solid de culoare galbenă (35,0 mg, 0,091 mmol, randament 20,4%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,92 (3 H, s), 7,81 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,16 (1 H, s), 8,18 - 8,25 (2 H, m), 8,38 (1 H, s), 8,64 (1 H, s), 8,91 - 8,96 (1 H, m), 9,13 (1 H, s), 9,58 (1 H, s), 10,98 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C21H15N5OS m/z 386,1 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)benzo[d]oxazol-5-carboxamidă 126.
Solid de culoare galbenă (52,7 mg, 0,143 mmol, randament 32,0%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,92 (3 H, s), 7,81 (1 H, dd, J = 8,51, 1,37 Hz), 7,92 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,18 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,57 (1 H, d, J = 1,65 Hz), 8,62 (1 H, s), 8,88 (1 H, s), 9,13 (1 H, s), 10,99 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C21H15N5O2 m/z 370,1 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)benzo[d]tiazol-5-carboxamidă 127.
Solid de culoare galbenă (41,7 mg, 0,108 mmol, randament 24,3%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,92 (3 H, s), 7,81 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,12 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,14 - 8,16 (1 H, m), 8,18 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,39 (1 H, s), 8,64 (1 H, s), 8,82 (1 H, d, J = 1,37 Hz), 9,14 (1 H, s), 9,52 (1 H, s), 11,06 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C21H15N5OS m/z 386,1 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)chinolină-3-carboxamidă 130.
Solid de culoare bej (55,0 mg, 0,145 mmol, randament 32,5%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,92 (3 H, s), 7,70 - 7,78 (1 H, m), 7,82 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,91 (1 H, ddd, J = 8,30, 6,93, 1,23 Hz), 8,08 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,10 - 8,14 (2 H, m), 8,15 (1 H, d, J = 7,96 Hz), 8,17 (1 H, s), 8,40 (1 H, s), 8,66 (1 H, s), 9,11 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 9,15 (1 H, s), 9,43 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 11,26 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H17N5O m/z 380,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)chinolină-6-carboxamidă 131.
Solid de culoare bej (57,0 mg, 0,150 mmol, randament 33,7%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,92 (3 H, s), 7,65 (1 H, dd, J = 8,23, 4,12 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,08 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,10 - 8,16 (2 H, m), 8,17 (1 H, s), 8,35 (1 H, dd, J = 8,78, 2,20 Hz), 8,39 (1 H, s), 8,52 - 8,57 (1 H, m), 8,66 (1 H, s), 8,81 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 9,03 (1 H, dd, J = 4,25, 1,78 Hz), 9,15 (1 H, s), 11,08 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H17N5O m/z 380,1 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)izochinolină-6-carboxamidă 132.
Solid de culoare bej (10,0 mg, 0,026 mmol, randament 5,9%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,92 (3 H, s), 7,82 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,99 (1 H, d, J = 5,76 Hz), 8,08 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,13 (1 H, s), 8,17 (1 H, s), 8,21 - 8,30 (2 H, m), 8,39 (1 H, s), 8,62 (1 H, d, J = 5,76 Hz), 8,65 (1 H, s), 8,74 (1 H, s), 9,15 (1 H, s), 9,44 (1 H, s), 11,15 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H17N5O m/z 380,1 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)chinoxalină-6-carboxamidă 133.
Solid de culoare bej (29,0 mg, 0,076 mmol, randament 17,1%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,92 (3 H, s), 7,83 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,08 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,13 (1 H, s), 8,17 (1 H, s), 8,23 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,39 (1 H, s), 8,44 (1 H, dd, J = 8,78, 1,92 Hz), 8,66 (1 H, s), 8,84 (1 H, d, J = 1,92 Hz), 9,06 (1 H, d, J = 1,65 Hz), 9,08 (1 H, d, J = 1,65 Hz), 9,15 (1 H, s), 11,31 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C22H16N6O m/z 381,1 (M+1).
N-(7-Fluor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotin-amidă 134.
Solid de culoare alburie (36,0 mg, 0,081 mmol, randament 26,0%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,42 (4 H, t, J = 4,94 Hz), 3,55 - 3,65 (4 H, m), 3,94 (3 H, s), 7,15 (1 H, dd, J = 5,08, 1,23 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,97 (1 H, d, J = 11,80 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,33 (1 H, d, J = 2,74 Hz), 8,37 (1 H, d, J = 7,41 Hz), 8,65 (1 H, s), 9,14 (1 H, s), 11,08 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H24FN7O m/z 446,2 (M+1).
N-(8-Fluor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotin-amidă 135.
Solid de culoare alburie (65,0 mg, 0,146 mmol, randament 64,8%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,42 (4 H, t l, J = 4,80 Hz), 3,56 - 3,64 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,09 - 7,20 (1 H, m), 7,46 (1 H, s), 7,66 (1 H, d, J = 12,08 Hz), 8,02 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,42 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 11,19 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H24FN7O m/z 446,2 (M+1).
N-(5-clor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotin-amidă 136.
Solid de culoare albă (20,0 mg, 0,043 mmol, randament 41,3%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,26 (3 H, s), 2,47 (4 H, s l), 3,62 (4 H, s l), 3,96 (3 H, s), 7,19 (1 H, dd, J = 5,08, 0,96 Hz), 7,49 (1 H, s), 7,84 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,08 - 8,12 (2 H, m), 8,27 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,48 (1 H, s), 9,05 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 11,24 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H24ClN7O m/z 462,2 (M+1).
N-(7-clor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotina-midă 137.
Solid de culoare albă (18,0 mg, 0,039 mmol, randament 37,2%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,27 (3 H, s), 2,47 (4 H, s l), 3,61 (4 H, s l), 3,94 (3 H, s), 7,15 (1 H, dd, J = 5,21, 1,10 Hz), 7,46 (1 H, s), 8,01 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,20 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J = 5,49 Hz), 8,32 (1 H, s), 8,34 (1 H, s), 8,64 (1 H, s), 9,18 (1 H, s), 11,13 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H24ClN7O m/z 462,2 (M+1).
N-(1-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonico-tinamidă 138.
Solid de culoare cafenie (4,8 mg, 0,011 mmol, randament 7,4%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,39 - 2,46 (4 H, m), 3,53 - 3,62 (4 H, m), 3,89 (3 H, s), 6,89 (1 H, s), 7,07 (1 H, dd, J = 5,08, 1,24 Hz), 7,26 (1 H, s), 7,60 (1 H, dd, J = 8,23, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 1,65 Hz), 8,03 (1 H, s), 8,08 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,28 - 8,33 (2 H, m), 10,39 (1 H, s l), 11,08 (1 H, s l); ESIMS găsită pentru C24H26N8O m/z 444,2 (M+2).
N-(7-Metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotin-amidă 139.
Solid de culoare bej (28,0 mg, 0,063 mmol, randament 63,7%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,43 (4 H, t l, J = 4,94 Hz), 2,67 (3 H, s), 3,57 - 3,64 (4 H, m), 3,94 (3 H, s), 7,18 (1 H, dd, J = 5,08, 1,23 Hz), 7,48 (1 H, s), 7,58 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 7,79 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 7,95 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J = 5,76 Hz), 8,85 (1 H, s), 9,16 (1 H, s), 11,10 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).
N-(5-Metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotin-amidă 140.
Solid de culoare albă (20,0 mg, 0,045 mmol, randament 54,6%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,43 (4 H, t l, J = 4,94 Hz), 2,67 (3 H, s), 3,58 - 3,63 (4 H, m), 3,94 (3 H, s), 7,18 (1 H, dd, J = 5,21, 1,10 Hz), 7,48 (1 H, s), 7,58 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 7,79 (1 H, s), 7,95 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,85 (1 H, s), 9,16 (1 H, s), 11,10 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).
N-(4-Metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotin-amidă 141.
Solid de culoare alburie (16,5 mg, 0,037 mmol, randament 12,4%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,40 - 2,45 (4 H, m), 2,51 (3 H, s l), 3,55 - 3,63 (4 H, m), 3,92 (3 H, s), 7,16 (1 H, dd, J = 5,08, 0,96 Hz), 7,40 (1 H, s), 7,92 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,12 (1 H, d, J = 8,23 Hz), 8,16 (1 H, s), 8,23 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,46 (1 H, s), 9,04 (1 H, s), 10,73 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(4-(metil-d3)piperazin-1-il)izonicotinamidă 142.
Solid de culoare bej (38,0 mg, 0,088 mmol, randament 94,7%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,45 (4 H, s l), 3,61 (4 H, s l), 3,91 (3 H, s), 7,16 (1 H, dd, J = 5,21, 1,10 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,04 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H22[2H3]N7O m/z 431,2 (M+1).
N-(6-(1-(Metil-d3)-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotinamidă 143.
Solid de culoare bej (27,0 mg, 0,063 mmol, randament 38,2%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,43 (4 H, t, J = 4,94 Hz), 3,58 - 3,63 (4 H, m), 7,16 (1 H, dd, J = 5,21, 1,10 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,04 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H22[2H3]N7O m/z 431,2 (M+1).
N-(6-(1-(Metil-d3)-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(4-(metil-d3)piperazin-1-il)izonico-tinamidă 144.
Solid de culoare bej (30,0 mg, 0,069 mmol, randament 70,7%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,42 (4 H, t l, J = 4,80 Hz), 3,56 - 3,64 (4 H, m), 7,15 (1 H, dd, J = 5,21, 0,82 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J = 8,51, 1,37 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,04 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H19[2H6]N7O m/z 434,2 (M+1).
N-(6-(1H-Pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(4-(metil-d3)piperazin-1-il)izonicotinamidă 145.
Solid de culoare albă (80,0 mg, 0,173 mmol, randament 37,1%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,39 - 2,46 (4 H, m), 3,57 - 3,65 (4 H, m), 7,16 (1 H, dd, J = 5,08, 1,24 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,88 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,19 (2 H, s l), 8,26 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,46 (1 H, s l), 8,60 (1 H, s), 9,13 (1 H, s), 11,04 (1 H, s), 13,12 (1 H, s l); ESIMS găsită pentru C23H20[2H3]N7O m/z 417,2 (M+1).
N-(6-(1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonico-tinamidă 146.
Solid de culoare bej (60,0 mg, 0,130 mmol, randament 78,8%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,43 (4 H, t, J = 4,94 Hz), 3,58 - 3,64 (4 H, m), 7,16 (1 H, dd, J = 5,21, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,89 (1 H, t, J = 59,40 Hz), 7,94 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,14 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,34 (1 H, s), 8,52 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 8,97 (1 H, s), 9,18 (1 H, s), 11,09 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H23F2N7O m/z 464,2 (M+1).
N-(6-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il) izonicotinamidă 147.
Solid de culoare alburie (25,0 mg, 0,057 mmol, randament 34,5%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,44 (3 H, t, J = 7,27 Hz), 2,23 (3 H, s), 2,43 (4 H, t, J = 5,08 Hz), 3,57 - 3,64 (4 H, m), 4,20 (2 H, q, J = 7,41 Hz), 7,16 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,83 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,45 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,04 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-3-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotinamidă 148.
Solid de culoare bej (53,0 mg, 0,124 mmol, randament 75,5%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,43 (4 H, t, J = 4,94 Hz), 3,58 - 3,64 (4 H, m), 3,94 (3 H, s), 6,97 (1 H, d, J = 2,47 Hz), 7,16 (1 H, dd, J = 4,94, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,82 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 8,02 - 8,08 (1 H, m), 8,08 - 8,13 (1 H, m), 8,26 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,31 (1 H, s), 8,64 (1 H, s), 9,17 (1 H, s), 11,06 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H25N7O m/z 428,2 (M+1).
N-(6-(5-Amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonico-tinamidă 149.
Solid de culoare alburie (15,0 mg, 0,034 mmol, randament 12,0%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,40 - 2,46 (4 H, m), 3,57 - 3,62 (4 H, m), 3,64 (3 H, s), 5,72 (2 H, s), 7,15 (1 H, d, J = 4,12 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,67 (1 H, s), 7,72 (1 H, dd, J = 8,64, 1,51 Hz), 7,93 (1 H, s), 7,99 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,59 (1 H, s), 9,06 (1 H, s), 10,92 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H26N8O m/z 443,0 (M+1).
4-(Difluormetoxi)-N-(6-(5-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)benzamidă 151.
Solid de culoare albă (11,2 mg, 0,026 mmol, randament 5,1%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,94 (3 H, s), 4,66 (2 H, d, J = 5,49 Hz), 5,58 (1 H, t, J = 5,49 Hz), 7,40 (1 H, t, J = 74,00 Hz), 7,31 (2 H, d, J = 8,78 Hz), 7,73 (1 H, dd, J = 8,37, 1,51 Hz), 7,84 (1 H, s), 8,03 (1 H, s), 8,11 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,14 - 8,20 (2 H, m), 8,63 (1 H, s), 9,18 (1 H, s), 10,92 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C22H18F2N4O3 m/z 424,9 (M+1).
N-(6-(5-(Hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotinamidă 168.
Solid de culoare albă (73,0 mg, 0,160 mmol, randament 45,1%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,43 (4 H, t, J = 4,94 Hz), 3,56 - 3,64 (4 H, m), 3,94 (3 H, s), 4,66 (2 H, d, J = 5,21 Hz), 5,58 (1 H, t, J = 5,35 Hz), 7,16 (1 H, dd, J = 5 21, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,75 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,84 (1 H, s), 8,03 (1 H, s), 8,12 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,64 (1 H, s), 9,19 (1 H, s), 11,08 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H27N7O2 m/z 458,2 (M+1).
N-(6-(5-(Hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(7-metil-2,7-diazaspi-ro[3.5]nonan-2-il)izonicotinamidă 172.
Solid de culoare alburie (6,0 mg, 0,012 mmol, randament 24,7%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,76 (4 H, t l, J = 5,08 Hz), 2,15 (3 H, s), 2,28 (4 H, s l), 3,74 (4 H, s), 3,94 (3 H, s), 4,66 (2 H, d l, J = 3,84 Hz), 5,54 - 5,62 (1 H, m), 7,03 (1 H, s), 7,13 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,74 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,84 (1 H, s), 8,03 (1 H, s), 8,12 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,62 (1 H, s), 9,18 (1 H, s), 11,00 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C28H31N7O2 m/z 498,3 (M+1).
4-Fluor-N-(6-(1-metil-5-(pirolidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)benzamidă 182.
Solid de culoare albă (15,0 mg, 0,033 mmol, randament 22,6%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,68 (4 H, t l, J = 3,02 Hz), 2,43 - 2,48 (4 H, m), 3,85 (2 H, s), 3,93 (3 H, s), 7,36 (2 H, t, J = 8,78 Hz), 7,74 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,05 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,13 - 8,21 (2 H, m), 8,59 (1 H, s), 9,16 (1 H, s), 10,90 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H24FN5O m/z 430,0 (M+1).
4-Fluor-N-(6-(1-metil-5-(piperidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)benzamidă 183.
Spumă de culoare bej (43,0 mg, 0,092 mmol, randament 34,5%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 - 1,42 (2 H, m), 1,46 - 1,55 (4 H, m), 2,37 (4 H, s l), 3,67 (2 H, s), 3,92 (3 H, s), 7,35 (2 H, t, J = 8,92 Hz), 7,74 (1 H, dd, J = 8,51, 1,37 Hz), 7,82 (1 H, s), 8,08 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,13 (1 H, s), 8,14 - 8,21 (2 H, m), 8,60 (1 H, s), 9,16 (1 H, s), 10,85 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C26H26FN5O m/z 444,0 (M+1).
4-(Difluormetoxi)-N-(6-(1-metil-5-(piperidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)benzamidă 184.
Solid de culoare albă (13,4 mg, 0,026 mmol, randament 5,0%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 - 1,43 (2 H, m), 1,46 - 1,55 (4 H, m), 2,38 (4 H, s l), 3,67 (2 H, s), 3,92 (3 H, s), 7,40 (2 H, t, J = 73,70 Hz), 7,31 (2 H, d, J = 8,51 Hz), 7,75 (1 H, dd, J = 8,51, 1,37 Hz), 7,83 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,15 - 8,20 (2 H, m), 8,61 (1 H, s), 9,16 (1 H, s), 10,90 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C27H27F2N5O2 m/z 491,9 (M+1).
N-(6-(1-Metil-5-(piperidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-3-(pirolidin-1-ilme-til)benzamidă 185.
Solid de culoare albă (35,0 mg, 0,065 mmol, randament 9,6%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 - 1,44 (2 H, m), 1,47 - 1,55 (4 H, m), 1,71 (4 H, dt, J = 6,66, 3,12 Hz), 2,38 (4 H, s l), 2,44 - 2,49 (4 H, m), 3,66 (2 H, s), 3,67 (2 H, s), 3,92 (3 H, s), 7,41 - 7,50 (1 H, m), 7,50 - 7,58 (1 H, m), 7,75 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,83 (1 H, s), 7,95 (1 H, d, J = 7,68 Hz), 8,00 (1 H, s), 8,08 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 9,16 (1 H, s), 10,82 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C31H36N6O m/z 509,3 (M+1).
N-(6-(1-Metil-5-(piperidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(7-metil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)izonicotinamidă 186.
Solid de culoare alburie (8,0 mg, 0,014 mmol, randament 23,2%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,39 (2 H, d l, J = 4,39 Hz), 1,46 - 1,53 (4 H, m), 1,76 (4 H, t l, J = 5,08 Hz), 2,15 (3 H, s), 2,19 - 2,33 (4 H, m), 2,38 (4 H, s l), 3,67 (2 H, s), 3,74 (4 H, s), 3,92 (3 H, s), 7,03 (1 H, s), 7,13 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,77 (1 H, dd, J = 8,51, 1,37 Hz), 7,83 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J = 8. 51 Hz), 8,15 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,60 (1 H, s), 9,17 (1 H, s), 10,98 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C33H40N8O m/z 565,4 (M+1).
N-(6-(1-Metil-5-(morfolinometil)-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-morfolinoizonicotina-midă 204.
Solid de culoare alburie (10,0 mg, 0,020 mmol, randament 10,8%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,42 (4 H, d l, J = 3,84 Hz), 3,53 - 3,61 (8 H, m), 3,70 - 3,78 (6 H, m), 3,94 (3 H, s), 7,21 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,76 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,83 (1 H, s), 8,11 (2 H, d, J = 11,25 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,62 (1 H, s), 9,18 (1 H, s), 11,02 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C28H31N7O3 m/z 514,0 (M+1).
4-Fluor-N-(6-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)izochinolin-3-il)benzamidă 219.
Solid de culoare alburie (20,0 mg, 0,052 mmol, randament 22,3%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,18 (2 H, t l, J = 5,21 Hz), 4,07 (2 H, t l, J = 5,21 Hz), 4,25 (2 H, s), 7,33 - 7,41 (2 H, m), 7,68 (1 H, dd, J = 8,51, 1,37 Hz), 7,86 (1 H, s), 8,00 (1 H, s), 8,07 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,12 - 8,21 (2 H, m), 8,61 (1 H, s), 9,13 (1 H, s), 10,86 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C22H18FN5O m/z 387,9 (M+1).
N-(6-(5-(2-Fluoretil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)izochinolin-3-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)benzamidă 220.
Solid de culoare galbenă (2,0 mg, 0,004 mmol, randament 2,1%). 1H RMN (499 MHz, METANOL-d4) δ ppm 2,37 (3 H, s), 2,65 - 2,69 (4 H, m), 3,00 - 3,05 (1 H, m), 3,14 (4 H, dt, J = 57,10, 5,50 Hz), 3,33 - 3,36 (4 H, m), 3,70 - 3,77 (1 H, m), 4,15 (2 H, s), 4,28 (2 H, t, J = 5,49 Hz), 4,62 - 4,76 (2 H, m), 6,70 (1 H, d l, J = 6,31 Hz), 7,23 (1 H, dd, J = 7,96, 2,20 Hz), 7,39 - 7,46 (1 H, m), 7,46 - 7,52 (1 H, m), 7,60 (1 H, d, J = 1,65 Hz), 7,67 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 7,95 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,05 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C29H32FN7O m/z 514,3 (M+1).
N5-(6-(5-(2-Fluoretil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)izochinolin-3-il)-N2-metilpiridină-2,5-dicarboxamidă 221.
Solid de culoare albă (66,0 mg, 0,139 mmol, randament 62,9%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,85 (3 H, d l, J = 4,39 Hz), 2,94 - 3,04 (2 H, m), 3,08 (2 H, s l), 4,10 (2 H, s), 4,19 (2 H, s l), 4,59 - 4,75 (2 H, m), 7,71 (1 H, d l, J = 8,51 Hz), 7,87 (1 H, s), 8,04 (1 H, s), 8,10 (1 H, d l, J = 8,51 Hz), 8,16 (1 H, d l, J = 7,96 Hz), 8,56 (1 H, d l, J = 7,68 Hz), 8,66 (1 H, s), 8,94 (1 H, d l, J = 4,67 Hz), 9,16 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,31 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H24FN7O2 m/z 474,2 (M+1).
N-(6-(5-(2-Fluoretil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)izochinolin-3-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)nicotinamidă 222.
Solid de culoare galbenă (21,0 mg, 0,041 mmol, randament 11,6%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,38 - 2,43 (4 H, m), 3,00 (3 H, dt, J = 28,60, 4,70 Hz), 3,09 (2 H, t l, J = 5,35 Hz), 3,61 - 3,70 (4 H, m), 4,10 (2 H, s), 4,19 (2 H, t l, J = 5,35 Hz), 4,67 (2 H, dt, J = 47,80, 5,00 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 9,06 Hz), 7,66 (1 H, dd, J = 8,64, 1,51 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,01 (1 H, s), 8,07 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,20 (1 H, dd, J = 9,06, 2,47 Hz), 8,60 (1 H, s), 8,85 (1 H, d, J = 2,47 Hz), 9,12 (1 H, s), 10,58 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C28H31FN8O mlz 515,0 (M+1).
2-(Azetidin-3-iloxi)-N-(6-(5-(2-fluoretil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)izo-chinolin-3-il)izonicotinamidă 223.
Solid de culoare bej (5,0 mg, 0,010 mmol, randament 10,0%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,99 (2 H, dt, J = 28,60, 5,00 Hz), 3,08 (2 H, t l, J = 5,35 Hz), 3,71 (2 H, d l, J = 4,67 Hz), 3,96 (2 H, s l), 4,10 (2 H, s), 4,19 (2 H, t l, J = 5,35 Hz), 4,67 (2 H, dt, J = 47,80, 4,70 Hz), 5,41 (1 H, quin, J = 5,90 Hz), 7,43 (1 H, s), 7,59 (1 H, d l, J = 4,67 Hz), 7,71 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,87 (1 H, s), 8,03 (1 H, s), 8,10 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,31 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,63 (1 H, s), 9,16 (1 H, s), 11,12 (1 H, s l); ESIMS găsită pentru C26H26FN7O2 m/z 488,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)izochinolin-3-il)-3-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)benzamidă 230.
Solid de culoare galben murdar (34,5 mg, 0,074 mmol, randament 40,7%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,62 - 1,75 (2 H, m), 1,93 - 2,02 (2 H, m), 2,15 - 2,27 (2 H, m), 2,20 (3 H, s), 2,58 - 2,67 (2 H, m), 4,15 (3 H, s), 4,47 - 4,59 (1 H, m), 7,17 (1 H, ddd, J = 8,30, 2,40, 1,10 Hz), 7,42 (1 H, t, J = 8,10 Hz), 7,59 - 7,69 (2 H, m), 8,06 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,37 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 8,74 (1 H, s), 9,20 (1 H, s), 10,83 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H26N6O2 m/z 443,0 (M+1).
N2-metil-N5-(6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)izochinolin-3-il)piridină-2,5-dicarboxamidă 232.
Solid de culoare galbenă (12,7 mg, 0,033 mmol, randament 7,4%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,86 (3 H, d, J = 4,67 Hz), 4,15 (3 H, s), 8,09 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,17 (2 H, dd, J = 12,21, 8,37 Hz), 8,40 (1 H, s), 8,57 (1 H, dd, J = 8,10, 2,33 Hz), 8,67 (1 H, s), 8,75 (1 H, s), 8,89 (1 H, q, J = 4,48 Hz), 9,22 (2 H, s), 11,31 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C20H17N7O2 m/z 387,9. (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)izochinolin-3-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)nicotinamidă 233.
Solid de culoare galbenă (42,7 mg, 0,100 mmol, randament 28,3%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,38 - 2,43 (4 H, m), 3,61 - 3,68 (4 H, m), 4,15 (3 H, s), 6,89 (1 H, d, J = 9,06 Hz), 8,04 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,14 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,20 (1 H, dd, J = 9,06, 2,47 Hz), 8,34 (1 H, s), 8,63 (1 H, s), 8,73 (1 H, s), 8,85 (1 H, d, J = 2,47 Hz), 9,17 (1 H, s), 10,64 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H24N8O m/z 429,0 (M+1).
2-(3-(Dimetilamino)azetidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)izochinolin-3-il)izo-nicotinamidă 236.
Solid de culoare bej (30,0 mg, 0,070 mmol, randament 24,4%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,14 (6 H, s), 3,19 - 3,25 (1 H, m), 3,81 (2 H, dd, J = 8,37, 5,35 Hz), 4,07 (2 H, t, J = 7,68 Hz), 4,15 (3 H, s), 7,04 (1 H, s), 7,16 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 8,08 (1 H, dd, J = 8,51, 1,37 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,20 - 8,26 (1 H, m), 8,38 (1 H, s), 8,64 (1 H, s), 8,74 (1 H, s), 9,20 (1 H, s), 10,99 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H24N8O m/z 429,0 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(1-metilpiperidin-4-il)izonicotinamidă 238.
Solid de culoare alburie (36,0 mg, 0,084 mmol, randament 68,6%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,77 - 1,93 (4 H, m), 2,00 (2 H, td, J = 11,53, 2,47 Hz), 2,21 (3 H, s), 2,73 (1 H, tt, J = 11,46, 4,05 Hz), 2,90 (2 H, d l, J = 11,25 Hz), 4,15 (3 H, s), 7,77 (1 H, dd, J = 4,94, 1,65 Hz), 7,92 (1 H, s), 8,09 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,40 (1 H, s), 8,67 (1 H, s), 8,69 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,76 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,23 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H25N7O m/z 428,2 (M+1).
2-(4-(Dimetilamino)piperidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)izochinolin-3-il)izo-nicotinamidă 240.
Solid de culoare albă (18,0 mg, 0,039 mmol, randament 28,6%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 (2 H, qd, J = 11,98, 3,84 Hz), 1,85 (2 H, d l, J = 11,80 Hz), 2,24 (6 H, s), 2,37 - 2,46 (1 H, m), 2,81 - 2,92 (2 H, m), 4,15 (3 H, s), 4,44 (2 H, d l, J = 13,17 Hz), 7,13 (1 H, dd, J = 5,08, 0,96 Hz), 7,46 (1 H, s), 8,07 (1 H, dd, J = 8,51, 1,37 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 8,74 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 11,04 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H28N8O m/z 457,0 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-morfolinoizonicotinamidă 241.
Solid de culoare alburie (70,0 mg, 0,169 mmol, randament 53,6%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,52 - 3,63 (4 H, m), 3,70 - 3,78 (4 H, m), 4,15 (3 H, s), 7,22 (1 H, dd, J = 5,08, 1,23 Hz), 7,47 (1 H, s), 8,08 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,66 (1 H, s), 8,74 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 11,06 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C22H21N7O2 mlz 415,9 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotinamidă 242.
Solid de culoare albă (38,0 mg, 0,089 mmol, randament 37,8%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,43 (4 H, t l, J = 4,67 Hz), 3,56 - 3,66 (4 H, m), 4,15 (3 H, s), 7,17 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 7,47 (1 H, s), 8,04 - 8,10 (1 H, m), 8,18 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,66 (1 H, s), 8,75 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 11,10 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H24N8O m/z 429,0 (M+1).
2-(4-Metil-1,4-diazepan-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)izochinolin-3-il)izonico-tinamidă 243.
Solid de culoare bej (47,0 mg, 0,106 mmol, randament 37,0%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,93 (2 H, dt, J = 11,39, 5,83 Hz), 2,27 (3 H, s), 2,48 (2 H, s l), 2,63 (2 H, dd, J = 5,63, 4,25 Hz), 3,69 (2 H, t, J = 6,17 Hz), 3,78 - 3,85 (2 H, m), 4,15 (3 H, s), 7,06 (1 H, dd, J = 5,21, 1,10 Hz), 7,21 (1 H, s), 8,08 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,21 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 8,76 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 11,08 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H26N8O m/z 443,2 (M+1).
2-(4-Izopropilpiperazin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)izochinolin-3-il)izonico-tinamidă 245.
Solid de culoare bej (198,0 mg, 0,434 mmol, randament 36,8%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,01 (6 H, d, J = 6,59 Hz), 2,53 - 2,59 (4 H, m), 2,65 - 2,75 (1 H, m), 3,53 - 3,63 (4 H, m), 4,15 (3 H, s), 7,16 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,45 (1 H, s), 8,08 (1 H, dd, J = 8,51, 1,37 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,66 (1 H, s), 8,76 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 11,11 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H28N8O m/z 457,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(piperidin-4-ilamino)izonicotinamidă 249.
Solid de culoare albă (7,0 mg, 0,016 mmol, randament 57,6%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 - 1,46 (2 H, m), 1,93 (2 H, d l, J = 10,15 Hz), 2,69 (2 H, t l, J = 10,98 Hz), 3,06 (2 H, d l, J = 12,62 Hz), 3,81 - 3,93 (1 H, m), 4,15 (3 H, s), 6,78 (1 H, d, J = 7,68 Hz), 7,00 (1 H, s), 7,03 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 8,07 (1 H, dd, J = 8,51, 1,37 Hz), 8,10 (1 H, d, J = 5,49 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,39 (1 H, s), 8,62 (1 H, s), 8,75 (1 H, s), 9,20 (1 H, s), 10,88 (1 H, s l); ESIMS găsită pentru C23H24N8O m/z 429,0 (M+1).
2-(Metil(1-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 250.
Solid de culoare maro (19,0 mg, 0,042 mmol, randament 14,5%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,49 - 1,64 (2 H, m), 1,75 - 1,87 (2 H, m), 2,05 (2 H, t l, J = 10,84 Hz), 2,20 (3 H, s), 2,82 - 2,90 (2 H, m), 2,94 (3 H, s), 4,15 (3 H, s), 4,45 - 4,56 (1 H, m), 7,08 (1 H, dd, J = 5,08, 1,23 Hz), 7,19 (1 H, s), 8,07 (1 H, dd, J = 8,37, 1,51 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,37 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 8,74 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 11,01 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H28N8O m/z 457,0 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-((1-metilpiperidin-4-il)tio)izonico-tinamidă 253.
Solid de culoare alburie (28,0 mg, 0,061 mmol, randament 19,4%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,58 - 1,72 (2 H, m), 1,99 - 2,07 (2 H, m), 2,12 (2 H, t l, J = 10,29 Hz), 2,17 (3 H, s), 2,69 (2 H, d l, J = 10,70 Hz), 3,84 (1 H, t l, J = 9,74 Hz), 4,15 (3 H, s), 7,64 (1 H, dd, J = 5,21, 1,65 Hz), 7,82 (1 H, s), 8,09 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,39 (1 H, s), 8,62 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,64 (1 H, s), 8,75 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 11,22 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H25N7OS m/z 460,2 (M+1).
2-Metil-N-(6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)izochinolin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-6-carboxamidă 256.
Solid de culoare alburie (39,0 mg, 0,093 mmol, randament 85,9%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,37 (3 H, s), 2,64 (2 H, t, J = 5,90 Hz), 2,92 (2 H, t l, J = 5,76 Hz), 3,56 (2 H, s), 4,15 (3 H, s), 7,19 (1 H, d, J = 7,96 Hz), 7,83 (1 H, dd, J = 7,96, 1,92 Hz), 7,88 (1 H, s), 8,06 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,64 (1 H, s), 8,74 (1 H, s), 9,18 (1 H, s), 10,69 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H22N6O m/z 399,0 (M+1).
N-(7-Fluor-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izoni-cotinamidă 257.
Solid de culoare maro deschis (14,0 mg, 0,031 mmol, randament 17,8%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,43 (4 H, t l, J = 4,94 Hz), 3,57 - 3,66 (4 H, m), 4,17 (3 H, s), 7,17 (1 H, dd, J = 5,21, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 8,07 (1 H, d, J = 11,25 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 5,49 Hz), 8,60 (1 H, d, J = 4,39 Hz), 8,67 (1 H, d, J = 6,86 Hz), 8,71 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,11 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H23FN8O m/z 447,2 (M+1).
N-(6-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il) izonicotinamidă 258.
Solid de culoare bej (40,0 mg, 0,097 mmol, randament 41,1%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,43 (4 H, t, J = 4,94 Hz), 3,56 - 3,66 (4 H, m), 7,16 (1 H, dd, J = 5,21, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 8,11 (1 H, dd, J = 8,78, 1,92 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 9,06 Hz), 8,35 (1 H, s), 8,48 (1 H, d, J = 1,92 Hz), 8,73 (1 H, s), 9,29 (1 H, s), 9,53 (1 H, s), 11,18 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C22H22N8O m/z 415,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il)-3-(pirolidin-1-ilmetil)benzamidă 261.
Solid de culoare albă (25,0 mg, 0,061 mmol, randament 27,2%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,72 (4 H, dt, J = 6,66, 3,12 Hz), 2,48 (4 H, s l), 3,67 (2 H, s), 3,85 (3 H, s), 7,32 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 7,41 - 7,51 (1 H, m), 7,54 (1 H, d l, J = 7,68 Hz), 7,72 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,80 (1 H, s), 7,96 (1 H, d l, J = 7,96 Hz), 8,01 (1 H, s), 8,08 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,68 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 10,81 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H25N5O m/z 412,0 (M+1).
2-(Dimetilamino)-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 265.
Solid de culoare albă (16,0 mg, 0,043 mmol, randament 14,9%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,11 (6 H, s), 3,85 (3 H, s), 7,09 (1 H, dd, J = 5,08, 1,23 Hz), 7,25 (1 H, s), 7,33 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 7,29-7,29 (1 H, m), 7,74 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,10 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,15 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,69 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,07 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C21H20N6O m/z 373,2 (M+1).
2-(3-Aminoazetidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 266.
Solid de culoare galbenă (25,3 mg, 0,063 mmol, randament 51,0%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 (2 H, s l), 3,62 (2 H, dd, J = 8,23, 5,76 Hz), 3,79 - 3,89 (4 H, m), 4,19 (2 H, t, J = 7,68 Hz), 7,02 (1 H, s), 7,14 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,33 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 7,74 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,68 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,04 (1 H, s l); ESIMS găsită pentru C22H21N7O m/z 400,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il)-2-(pirolidin-1-il) izonicotinamidă 268.
Solid de culoare albă (69,0 mg, 0,173 mmol, randament 62,6%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,94 - 2,03 (4 H, m), 3,47 (4 H, t l, J = 6,59 Hz), 3,85 (3 H, s), 7,06 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,08 (1 H, s), 7,33 (1 H, s), 7,74 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,21 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,69 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,04 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H22N6O m/z 399,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il)-2-(piperidin-1-il)izonicotinamidă 271.
Solid de culoare albă (85,0 mg, 0,206 mmol, randament 74,5%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,53 - 1,62 (4 H, m), 1,62 - 1,69 (2 H, m), 3,61 - 3,66 (4 H, m), 3,85 (3 H, s), 7,09 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,33 (1 H, s), 7,44 (1 H, s), 7,74 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,69 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,09 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H24N6O m/z 413,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil- 1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il)-2-morfolinoizonicotinamidă 273.
Solid de culoare albă (70,0 mg, 0,169 mmol, randament 61,0%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,54 - 3,59 (4 H, m), 3,71 - 3,77 (4 H, m), 3,85 (3 H, s), 7,21 (1 H, dd, J = 5,08, 1,23 Hz), 7,33 (1 H, s), 7,48 (1 H, s), 7,74 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,10 (1 H, s), 8,16 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,70 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,11 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H22N6O2 m/z 415,2 (M+1).
2-(4-Izopropilpiperazin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 275.
Solid de culoare bej (85,0 mg, 0,187 mmol, randament 64,8%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 (6 H, d, J = 6,59 Hz), 2,53 - 2,59 (4 H, m), 2,66 - 2,75 (1 H, m), 3,52 - 3,63 (4 H, m), 3,85 (3 H, s), 7,15 (1 H, dd, J = 5,08, 1,23 Hz), 7,32 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 7,44 (1 H, s), 7,73 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,80 (1 H, s), 7,77 - 7,78 (1 H, m), 8,09 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,69 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,04 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C26H29N7O m/z 456,0 (M+1).
2-(4-Ciclopropilpiperazin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il)izonicotin-amidă 276.
Solid de culoare albă (46,0 mg, 0,101 mmol, randament 73,6%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,34 - 0,41 (2 H, m), 0,41 - 0,49 (2 H, m), 1,66 (1 H, tt, J = 6,62, 3,53 Hz), 2,62 - 2,68 (4 H, m), 3,52 - 3,61 (4 H, m), 3,85 (3 H, s), 7,15 (1 H, dd, J = 5,08, 1,23 Hz), 7,33 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,74 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,10 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,69 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,12 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C26H27N7O m/z 454,0 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il)-2-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)izonico-tinamidă 277.
Solid de culoare alburie (131,6 mg, 0,290 mmol, randament 31,2%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,62 - 1,71 (4 H, m), 2,66 (4 H, s l), 3,73 (4 H, s), 3,85 (3 H, s), 7,03 (1 H, s), 7,12 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,33 (1 H, s), 7,74 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,10 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,68 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,04 (1 H, s l); ESIMS găsită pentru C26H27N7O m/z 454,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il)-2-(7-metil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)izonicotinamidă 278.
Solid de culoare alburie (39,0 mg, 0,079 mmol, randament 35,9%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,76 (4 H, t l, J = 5,08 Hz), 2,14 (3 H, s), 2,27 (4 H, s l), 3,73 (4 H, s), 3,85 (3 H, s), 7,03 (1 H, s), 7,13 (1 H, dd, J = 5,08, 1,51 Hz), 7,33 (1 H, s), 7,74 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,10 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,68 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,04 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C27H29N7O m/z 468,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il)izoindolină-5-carboxamidă 285.
Solid de culoare alburie (233,7 mg, 0,633 mmol, randament 68,1%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,85 (4 H, s), 4,07 (1 H, s), 4,27 (3 H, s), 7,33 (1 H, s), 7,44 (1 H, d, J = 7,96 Hz), 7,72 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 7,97 (1 H, dd, J = 7,82, 1,24 Hz), 8,01 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,69 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 10,84 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C22H19N5O m/z 370,2 (M+1).
2-Metil-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il)izoindolină-5-carboxamidă 286.
Solid de culoare alburie (39,0 mg, 0,097 mmol, randament 17,8%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,51 (3 H, s l), 3,85 (3 H, s), 3,87 (4 H, s), 7,33 (1 H, s), 7,37 (1 H, d, J = 7,96 Hz), 7,72 (1 H, dd, J = 8,64, 1,51 Hz), 7,81 (1 H, s), 7,89 - 7,98 (2 H, m), 8,09 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,68 (1 H, s), 9,20 (1 H, s), 10,80 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H21N5O m/z 384,2 (M+1).
N-(6-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il)-2-morfolinoizonicotinamidă 289.
Solid de culoare bej (37,0 mg, 0,085 mmol, randament 35,0%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,40 (3 H, s), 3,54 - 3,61 (4 H, m), 3,68 (3 H, s), 3,70 - 3,77 (4 H, m), 7,14 (1 H, s), 7,21 (1 H, dd, J = 5,08, 1,23 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,67 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,00 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,67 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 11,05 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H24N6O2 m/z 429,0 (M+1).
N-(6-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il)-7-fluorizochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izo-nicotinamidă 290.
Solid de culoare alburie (54,0 mg, 0,118 mmol, randament 42,4%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,41 (3 H, s), 2,41 - 2,45 (4 H, m), 3,54 (3 H, d, J = 0,82 Hz), 3,58 - 3,63 (4 H, m), 7,07 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 7,15 (1 H, dd, J = 5,21, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 8,05 (1 H, d, J = 10,43 Hz), 8,08 (1 H, d, J = 7,14 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,71 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,14 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H26FN7O m/z 460,2 (M+1).
4-Fluor-N-(6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)izochinolin-3-il)benzamidă 291.
Solid de culoare bej (55,0 mg, 0,142 mmol, randament 83,4%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,79 (1 H, s l), 3,09 (2 H, t, J = 5,21 Hz), 3,96 (2 H, s), 4,14 (2 H, t, J = 5,21 Hz), 7,31 (1 H, s), 7,36 (2 H, t, J = 8,78 Hz), 7,71 (1 H, dd, J = 8,64, 1,51 Hz), 8,03 (1 H, s), 8,11 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,14 - 8,21 (2 H, m), 8,67 (1 H, s), 9,18 (1 H, s), 10,92 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C22H18FN5O m/z 387,9 (M+1).
4-(Difluormetoxi)-N-(6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)izochinolin-3-il)benzamidă 292.
Solid de culoare galbenă (12,7 mg, 0,029 mmol, randament 12,4%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,78 (1 H, s l), 3,09 (2 H, t l, J = 5,21 Hz), 3,96 (2 H, s), 4,14 (2 H, t, J = 5,35 Hz), 7,40 (1 H, t, J = 73,70 Hz), 7,31 (3 H, t, J = 4,25 Hz), 7,71 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,03 (1 H, s), 8,12 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,14 - 8,20 (2 H, m), 8,68 (1 H, s), 9,19 (1 H, s), 10,93 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H19F2N5O2 m/z 435,9 (M+1).
2-((2-(Dimetilamino)etil)amino)-N-(6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)izochi-nolin-3-il)izonicotinamidă 293.
Solid de culoare bej (8,0 mg, 0,018 mmol, randament 11,5%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,20 (6 H, s), 2,44 (2 H, t l, J = 6,59 Hz), 3,09 (2 H, t l, J = 5,35 Hz), 3,39 (2 H, q, J = 6,31 Hz), 3,96 (2 H, s), 4,13 (2 H, t l, J = 5,35 Hz), 6,57 (1 H, t l, J = 5,63 Hz), 7,03 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,05 (1 H, s), 7,31 (1 H, s), 7,72 (1 H, dd, J = 8,64, 1,51 Hz), 8,03 (1 H, s), 8,11 (2 H, d, J = 6,04 Hz), 8,64 (1 H, s), 9,17 (1 H, s), 10,79 (1 H, s l); ESIMS găsită pentru C25H28N8O m/z 457,0 (M+1).
2-((1-Izopropilpiperidin-4-il)oxi)-N-(6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)izochi-nolin-3-il)izonicotinamidă 294.
Solid de culoare bej (22,0 mg, 0,043 mmol, randament 21,9%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,99 (6 H, d, J = 6,59 Hz), 1,60 - 1,72 (2 H, m), 1,95 - 2,04 (2 H, m), 2,30 - 2,39 (2 H, m), 2,68 - 2,84 (4 H, m), 3,08 (2 H, t l, J = 5,21 Hz), 3,96 (2 H, s), 4,14 (2 H, t, J = 5,35 Hz), 5,02 (1 H, tt, J = 8,54, 4,08 Hz), 7,32 (1 H, s), 7,35 (1 H, s), 7,50 (1 H, dd, J = 5,49, 1,37 Hz), 7,73 (1 H, dd, J = 8,64, 1,51 Hz), 8,05 (1 H, s), 8,12 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,31 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,66 (1 H, s), 9,19 (1 H, s), 11,10 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C29H33N7O2 m/z 512,3 (M+1).
4-(Difluormetoxi)-N-(6-(oxazol-5-il)izochinolin-3-il)benzamidă 296.
Solid de culoare maro (16,1 mg, 0,042 mmol, randament 7,4%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,41 (1 H, t, J = 73,60 Hz), 7,29 - 7,34 (2 H, m), 7,92 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,14 - 8,22 (3 H, m), 8,29 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,69 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 10,99 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C20H13F2N3O3 m/z 381,9 (M+1).
3-((1-Metilpiperidin-4-il)oxi)-N-(6-(oxazol-5-il)izochinolin-3-il)benzamidă 301.
Solid de culoare galbenă (35,1 mg, 0,078 mmol, randament 58,6%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,61 - 1,75 (2 H, m), 1,92 - 2,02 (2 H, m), 2,14 - 2,25 (2 H, m), 2,19 (3 H, s), 2,58 - 2,67 (2 H, m), 4,48 - 4,59 (1 H, m), 7,14 - 7,21 (1 H, m), 7,42 (1 H, t, J = 8,10 Hz), 7,61 - 7,68 (2 H, m), 7,92 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,19 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,29 (1 H, s), 8,24 - 8,25 (1 H, m), 8,60 (1 H, s), 8,69 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 10,93 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H24N4O3 m/z 429,1 (M+1).
2-(3-Aminoazetidin-1-il)-N-(6-(oxazol-5-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 306.
Solid de culoare galbenă (5,1 mg, 0,013 mmol, randament 3,5%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,62 (2 H, dd, J = 8,23, 5,76 Hz), 3,85 (1 H, quin, J = 6,38 Hz), 4,19 (2 H, t, J = 7,68 Hz), 7,01 (1 H, s), 7,14 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,94 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,19 (1 H, d, J = 2,47 Hz), 8,21 (1 H, s), 8,29 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,68 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,07 (1 H, s l); ESIMS găsită pentru C21H18N6O2 m/z 387,2 (M+1).
2-(1-Metilpiperidin-4-il)-N-(6-(oxazol-5-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 309.
Solid de culoare alburie (15,0 mg, 0,036 mmol, randament 51,5%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,78 - 1,92 (4 H, m), 2,00 (2 H, td, J = 11,53, 2,47 Hz), 2,21 (3 H, s), 2,73 (1 H, tt, J = 11,49, 4,15 Hz), 2,90 (2 H, d l, J = 11,25 Hz), 7,77 (1 H, dd, J = 5,21, 1,65 Hz), 7,92 (1 H, s), 7,94 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,31 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 8,69 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,70 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 11,26 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H23N5O2 mlz 414,2 (M+1).
1'-Metil-N-(6-(oxazol-5-il)izochinolin-3-il)-1',2',3',6'-tetrahidro-[2,4'-bipiridină]-4-carboxa-midă 310.
Solid de culoare cafenie (51,0 mg, 0,124 mmol, randament 54,8%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,31 (3 H, s), 2,56 - 2,63 (2 H, m), 2,65 (2 H, d l, J = 2,74 Hz), 3,11 (2 H, d l, J = 3,02 Hz), 6,89 (1 H, s l), 7,78 (1 H, dd, J = 4,94, 1,37 Hz), 7,94 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,17 (1 H, s), 8,21 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,31 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,65 - 8,75 (2 H, m), 9,24 (1 H, s), 11,33 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H21N5O2 m/z 412,2 (M+1).
2-(4-Metilpiperazin-1-il)-N-(6-(oxazol-5-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 313.
Solid de culoare maro (13,0 mg, 0,031 mmol, randament 19,1%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,43 (4 H, t, J = 4,94 Hz), 3,55 - 3,64 (4 H, m), 7,16 (1 H, dd, J = 5,21, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,93 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,30 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,69 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,13 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H22N6O2 m/z 415,2 (M+1).
2-(7-Metil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-N-(6-(oxazol-5-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 317.
Solid de culoare alburie (24,0 mg, 0,050 mmol, randament 57,7%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,76 (4 H, t l, J = 5,08 Hz), 2,15 (3 H, s), 2,27 (4 H, s l), 3,74 (4 H, s), 7,03 (1 H, s), 7,13 (1 H, dd, J = 5,35, 1,51 Hz), 7,94 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,19 (1 H, d, J = 2,74 Hz), 8,21 (1 H, s), 8,30 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,68 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,06 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C26H26N6O2 m/z 455,2 (M+1).
N-(6-(Oxazol-5-il)izochinolin-3-il)-2-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)izonicotinamidă 318.
Solid de culoare bej (9,0 mg, 0,020 mmol, randament 50,2%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,74 (4 H, s l), 3,27 (4 H, s l), 3,58 (4 H, d l, J = 4,67 Hz), 7,11 (1 H, d l, J = 4,67 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,94 (1 H, dd, J = 8,51, 1,37 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,30 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 8,69 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 11,13 (1 H, s l); ESIMS găsită pentru C25H24N6O2 m/z 441,2 (M+1).
N-(6-(Oxazol-5-il)izochinolin-3-il)-2-(piperidin-4-ilamino)izonicotinamidă 319.
Solid de culoare albă (18,0 mg, 0,043 mmol, randament 8,3%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,65 - 1,76 (2 H, m), 2,04 - 2,13 (2 H, m), 2,97 - 3,07 (2 H, m), 3,25 - 3,30 (2 H, m), 4,05 (1 H, s l), 7,09 (1 H, d l, J = 4,12 Hz), 7,93 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,12 (1 H, d, J = 5,49 Hz), 8,19 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,31 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 8,99 (2 H, s l), 9,22 (1 H, s), 10,94 (1 H, s l); ESIMS găsită pentru C23H22N6O2 m/z 415,2 (M+1).
2-Metil-N-(6-(oxazol-5-il)izochinolin-3-il)izoindolină-5-carboxamidă 325.
Solid de culoare alburie (39,0 mg, 0,100 mmol, randament 57,1%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,51 (3 H, s l), 3,88 (4 H, s), 7,37 (1 H, d, J = 7,96 Hz), 7,88 - 7,96 (3 H, m), 7,98 (1 H, s), 8,18 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,29 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,68 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 10,83 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C22H18N4O2 m/z 371,1 (M+1).
N-(6-(Oxazol-5-il)izochinolin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-7-carboxamidă 326.
Solid de culoare alburie (17,0 mg, 0,046 mmol, randament 26,0%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,74 - 2,81 (2 H, m), 2,99 (2 H, t l, J = 5,76 Hz), 3,90 - 3,96 (2 H, m), 7,22 (1 H, d, J = 7,96 Hz), 7,80 (1 H, s), 7,81 - 7,85 (1 H, m), 7,91 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,18 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,28 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,68 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 10,76 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C22H18N4O2 m/z 371,2 (M+1).
N-(6-(2-Metiloxazol-5-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotinamidă 328.
Solid de culoare bej (149,0 mg, 0,348 mmol, randament 74,1%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,43 (4 H, t, J = 4,94 Hz), 2,55 (3 H, s), 3,56 - 3,66 (4 H, m), 7,16 (1 H, dd, J = 5,21, 1,10 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,82 (1 H, s), 7,88 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,20 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,66 (1 H, s), 9,20 (1 H, s), 11,11 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H24N6O2 m/z 429,2 (M+1).
N-(6-(5-Metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotinamidă 329.
Solid de culoare bej (20,0 mg, 0,047 mmol, randament 19,9%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,43 (4 H, t l, J = 4,80 Hz), 2,65 (3 H, s), 3,56 - 3,67 (4 H, m), 7,17 (1 H, dd, J = 5,08, 1,23 Hz), 7,47 (1 H, s), 8,11 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,27 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,30 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,58 (1 H, s), 8,78 (1 H, s), 9,34 (1 H, s), 11,20 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H23N7O2 m/z 430,0 (M+1).
N-(6-(5-Clortiazol-2-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotinamidă 330.
Solid de culoare galbenă (1,3 mg, 0,003 mmol, randament 1,1%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,40 - 2,46 (4 H, m), 3,58 - 3,64 (4 H, m), 7,10 - 7,20 (1 H, m), 7,46 (1 H, s), 7,89 (1 H, dd, J = 8,64, 1,78 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,23 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,28 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,69 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 11,09 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H21ClN6OS m/z 464,9 (M+1).
2-(4-Metilpiperazin-1-il)-N-(6-(5-metiltiazol-2-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 331.
Solid de culoare galben murdar (11,5 mg, 0,026 mmol, randament 9,4%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,38 - 2,47 (4 H, m), 2,56 (3 H, d, J = 1,10 Hz), 3,56 - 3,66 (4 H, m), 7,17 (1 H, dd, J = 5,21, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,73 (1 H, d, J = 1,37 Hz), 8,09 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,19 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,43 (1 H, s), 8,71 (1 H, s), 9,25 (1 H, s), 11,09 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H24N6OS m/z 444,9 (M+1).
2-(4-Metilpiperazin-1-il)-N-(6-(4-metiltiazol-2-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 332.
Solid de culoare neagră (23,6 mg, 0,053 mmol, randament 18,4%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,40 - 2,46 (4 H, m), 2,49 (3 H, s l), 3,55 - 3,65 (4 H, m), 7,17 (1 H, dd, J = 5,08, 1,24 Hz), 7,46 (1 H, s l), 7,47 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,11 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,49 (1 H, s), 8,72 (1 H, s), 9,26 (1 H, s), 11,09 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H24N6OS m/z 444,9 (M+1).
2-(3-(2-(4-Metilpiperazin-1-il)izonicotinamido)izochinolin-6-il)tiazol-5-carboxamidă 333.
Solid de culoare galbenă (7,6 mg, 0,016 mmol, randament 5,8%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,41 - 2,45 (4 H, m), 3,58 - 3,64 (4 H, m), 7,17 (1 H, dd, J = 5,08, 1,23 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,69 (1 H, s l), 8,15 (1 H, dd, J = 8,64, 1,78 Hz), 8,24 (2 H, d l, J = 8,78 Hz), 8,27 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,54 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 8,75 (1 H, s), 9,29 (1 H, s), 11,13 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H23N7O2S m/z 473,9 (M+1).
6-(4-Metilpiperazin-1-il)-N-(6-(tiazol-5-il)izochinolin-3-il)nicotinamidă 334.
Solid de culoare albă (64,1 mg, 0,149 mmol, randament 42,3%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,37 - 2,45 (4 H, m), 3,60 - 3,68 (4 H, m), 6,90 (1 H, d, J = 9,06 Hz), 7,89 (1 H, dd, J = 8,51, 1,92 Hz), 8,14 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,20 (1 H, dd, J = 9,06, 2,47 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,57 (1 H, s), 8,66 (1 H, s), 8,85 (1 H, d, J = 2,47 Hz), 9,19 (2 H, d, J = 2,47 Hz), 10,66 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H22N6OS m/z 430,9 (M+1).
1'-Metil-N-(6-(tiazol-5-il)izochinolin-3-il)-1',2',3',6'-tetrahidro-[2,4'-bipiridină]-4-carboxa-midă 335.
Solid de culoare alburie (7,6 mg, 0,018 mmol, randament 33,9%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,31 (3 H, s), 2,56 - 2,63 (2 H, m), 2,63 - 2,69 (2 H, m), 3,11 (2 H, d l, J = 3,02 Hz), 6,85 - 6,93 (1 H, m), 7,78 (1 H, dd, J = 4,94, 1,37 Hz), 7,94 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,13 - 8,22 (2 H, m), 8,32 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,60 (1 H, s), 8,71 (2 H, dd, J = 3,43, 1,51 Hz), 9,21 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 11,33 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H21N5OS m/z 428,2 (M+1).
2-(3-(Dimetilamino)azetidin-1-il)-N-(6-(tiazol-5-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 336.
Solid de culoare bej (15,0 mg, 0,035 mmol, randament 12,2%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,14 (6 H, s), 3,19 - 3,25 (1 H, m), 3,81 (2 H, dd, J = 8,23, 5,21 Hz), 4,07 (2 H, t, J = 7,68 Hz), 7,04 (1 H, s), 7,15 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,93 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,21 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,30 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 8,67 (1 H, s), 9,20 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,01 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H22N6OS m/z 430,9 (M+1).
2-(4-(Dimetilamino)piperidin-1-il)-N-(6-(tiazol-5-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 337.
Solid de culoare alburie (390,0 mg, 0,851 mmol, randament 80,6%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 - 1,46 (2 H, m), 1,84 (2 H, d l, J = 10,70 Hz), 2,19 (6 H, s), 2,34 (1 H, ddd, J = 10,98, 7,41, 3,29 Hz), 2,88 (2 H, t l, J = 11,80 Hz), 4,44 (2 H, d l, J = 12,62 Hz), 7,05 - 7,15 (1 H, m), 7,46 (1 H, s), 7,93 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,24 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,31 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,69 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,12 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H26N6OS m/z 459,2 (M+1).
2-(4-Metilpiperazin-1-il)-N-(6-(tiazol-5-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 338.
Solid de culoare galben murdar (42,9 mg, 0,100 mmol, randament 42,5%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,37 - 2,46 (4 H, m), 3,55 - 3,66 (4 H, m), 7,16 (1 H, d, J = 4,12 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,92 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,30 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 8,68 (1 H, s), 9,20 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,07 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H22N6OS m/z 430,9 (M+1).
2-((1-Metilpiperidin-4-il)tio)-N-(6-(tiazol-5-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 339.
Solid de culoare alburie (54,7 mg, 0,119 mmol, randament 41,3%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,58 - 1,74 (2 H, m), 1,98 - 2,07 (2 H, m), 2,12 (2 H, t l, J = 10,15 Hz), 2,17 (3 H, s), 2,65 - 2,75 (2 H, m), 3,79 - 3,90 (1 H, m), 7,64 (1 H, dd, J = 5,08, 1,51 Hz), 7,82 (1 H, s), 7,94 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,17 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,32 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,62 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,68 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,24 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H23N5OS2 m/z 462,1 (M+1).
N-(6-(Tiazol-5-il)izochinolin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-7-carboxamidă 340.
Solid de culoare alburie (57,3 mg, 0,148 mmol, randament 39,0%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,73 - 2,80 (2 H, m), 2,98 (2 H, t l, J = 5,76 Hz), 3,93 (2 H, s), 7,22 (1 H, d, J = 8,23 Hz), 7,71 (1 H, d l, J = 5,76 Hz), 7,79 (1 H, s), 7,89 - 7,96 (1 H, m), 8,16 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,29 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,67 (1 H, s), 9,20 (2 H, s), 10,75 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C22H18N4OS m/z 387,1 (M+1).
N-(6-(2-Aminotiazol-5-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotinamidă 359.
Solid de culoare galben murdar (3,8 mg, 0,009 mmol, randament 3,1%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,40 - 2,44 (4 H, m), 3,57 - 3,64 (4 H, m), 7,15 (1 H, dd, J = 5,08, 1,24 Hz), 7,33 - 7,38 (2 H, m), 7,45 (1 H, s), 7,71 (1 H, s), 7,73 - 7,80 (2 H, m), 8,01 (1 H, d, J = 8,23 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,55 (1 H, s), 9,09 (1 H, s), 10,98 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H23N7OS m/z 445,9 (M+1).
2-(3-Aminoazetidin-1-il)-N-(6-(2-(dimetilamino)tiazol-5-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 373.
Solid de culoare galbenă (21,5 mg, 0,048 mmol, randament 39,3%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,13 (6 H, s), 3,63 (2 H, dd, J = 8,23, 5,76 Hz), 3,85 (1 H, quin, J = 6,45 Hz), 4,19 (2 H, t, J = 7,82 Hz), 7,00 (1 H, s), 7,13 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,80 (1 H, dd, J = 8,64, 1,78 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,91 (1 H, s), 8,03 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,19 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,54 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 10,97 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H23N7OS m/z 446,1 (M+1).
2-(3-(Dimetilamino)azetidin-1-il)-N-(6-(2-(metilamino)tiazol-5-il)izochinolin-3-il)izonico-tinamidă 374.
Solid de culoare galbenă (10,3 mg, 0,022 mmol, randament 5,7%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,13 (6 H, s), 2,90 (3 H, d, J = 4,67 Hz), 3,19 - 3,26 (1 H, m), 3,80 (2 H, dd, J = 8,37, 5,35 Hz), 4,06 (2 H, t, J = 7,68 Hz), 7,03 (1 H, s), 7,14 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,77 - 7,80 (2 H, m), 7,81 (1 H, s), 7,95 (1 H, q, J = 4,67 Hz), 8,02 (1 H, d, J = 8,23 Hz), 8,21 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,54 (1 H, s), 9,09 (1 H, s), 10,97 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H25N7OS m/z 460,2 (M+1).
2-(3-(Dimetilamino)azetidin-1-il)-N-(6-(2-(dimetilamino)tiazol-5-il)izochinolin-3-il)izoni-cotinamidă 375.
Solid de culoare galbenă (34,6 mg, 0,073 mmol, randament 27,6%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,13 (6 H, s), 3,13 (6 H, s), 3,18 - 3,26 (1 H, m), 3,80 (2 H, dd, J = 8,51, 5,21 Hz), 4,06 (2 H, t, J = 7,68 Hz), 7,03 (1 H, s), 7,15 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,79 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,84 (1 H, s), 7,90 (1 H, s), 8,02 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 5,49 Hz), 8,54 (1 H, s), 9,09 (1 H, s), 10,98 (1 H, s l); ESIMS găsită pentru C25H27N7OS m/z 474,2 (M+1).
N-(6-(2-(Metilamino)tiazol-5-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotinamidă 376.
Solid de culoare galbenă (59,0 mg, 0,128 mmol, randament 29,2%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,42 (4 H, t l, J = 4,94 Hz), 2,90 (3 H, d, J = 4,67 Hz), 3,56 - 3,63 (4 H, m), 7,15 (1 H, dd, J = 5,08, 1,23 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,76 - 7,80 (2 H, m), 7,81 (1 H, s), 7,95 (1 H, q, J = 4,57 Hz), 8,02 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,55 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 11,03 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H25N7OS m/z 460,2 (M+1).
N-(6-(2-(Dimetilamino)tiazol-5-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotinamidă 377.
Solid de culoare galbenă (25,6 mg, 0,054 mmol, randament 11,8%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,20 - 2,27 (3 H, m), 2,39 - 2,47 (4 H, m), 3,09 - 3,20 (6 H, m), 3,55 - 3,66 (4 H, m), 7,15 (1 H, dd, J = 4,94, 1,10 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,80 (1 H, dd, J = 8,64, 1,78 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,91 (1 H, s), 8,03 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,56 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 11,03 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H27N7OS m/z 474,2 (M+1).
2-(4-Izopropilpiperazin-1-il)-N-(6-(2-(metilamino)tiazol-5-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 378.
Solid de culoare galbenă (53,8 mg, 0,110 mmol, randament 35,1%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 (6 H, d l, J = 6,04 Hz), 2,56 (4 H, s l), 2,70 (1 H, s l), 2,90 (3 H, d, J = 4,67 Hz), 3,58 (4 H, s l), 7,14 (1 H, d, J = 4,67 Hz), 7,44 (1 H, s), 7,75 - 7,81 (2 H, m), 7,81 (1 H, s), 7,95 (1 H, q, J = 4,85 Hz), 8,02 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,55 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 11,03 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C26H29N7OS m/z 488,2 (M+1).
2-(4-Metilpiperazin-1-il)-N-(6-(2-metiltiazol-5-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 379.
Solid de culoare galben murdar (44,4 mg, 0,100 mmol, randament 42,6%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,38 - 2,46 (4 H, m), 2,73 (3 H, s), 3,55 - 3,66 (4 H, m), 7,16 (1 H, dd, J = 5,08, 0,96 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,85 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,13 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,17 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,29 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 9,19 (1 H, s), 11,05 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H24N6OS m/z 444,9 (M+1).
6-(4-Metilpiperazin-1-il)-N-(6-(5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)izochinolin-3-il)nico-tinamidă 380.
Solid de culoare albă (5,2 mg, 0,010 mmol, randament 6,9%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,40 (4 H, t l, J = 4,80 Hz), 3,60 - 3,71 (4 H, m), 6,91 (1 H, d, J = 9,06 Hz), 8,21 (2 H, dd, J = 8,64, 1,78 Hz), 8,30 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,76 (1 H, s), 8,80 (1 H, s), 8,86 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 9,34 (1 H, s), 10,84 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H20F3N7OS m/z 500,1 (M+1).
2-(4-Metilpiperazin-1-il)-N-(6-(5-(trifluormetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)izochinolin-3-il)izoni-cotinamidă 381.
Solid de culoare albă (4,0 mg, 0,008 mmol, randament 3,0%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,43 (4 H, t l, J = 4,80 Hz), 3,55 - 3,65 (4 H, m), 7,17 (1 H, dd, J = 5,21, 1,10 Hz), 7,48 (1 H, s), 8,21 - 8,26 (1 H, m), 8,27 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,30 - 8,37 (1 H, m), 8,82 (2 H, d, J = 8,51 Hz), 9,37 (1 H, s), 11,25 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H20F3N7OS m/z 500,1 (M+1).
N-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)izochinolin-3-il)-4-(difluormetoxi)benzamidă 382.
Solid de culoare albă (5,0 mg, 0,013 mmol, randament 6,2%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,41 (2 H, t, J = 73,70 Hz), 7,32 (2 H, d, J = 8,78 Hz), 8,16 - 8,19 (2 H, m), 8,20 - 8,23 (1 H, m), 8,26 - 8,32 (1 H, m), 8,66 (1 H, s), 8,79 (1 H, s), 9,32 (1 H, s), 9,75 (1 H, s), 11,07 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C19H12F2N4O2S m/z 398,8 (M+1).
N-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)izochinolin-3-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)benzamidă 383.
Solid de culoare galbenă (9,4 mg, 0,022 mmol, randament 4,5%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (2 H, s), 2,46 - 2,49 (4 H, m), 3,23 - 3,29 (4 H, m), 7,10 - 7,21 (1 H, m), 7,36 (1 H, t, J = 7,96 Hz), 7,46 - 7,53 (1 H, m), 7,62 - 7,70 (1 H, m), 8,16 - 8,24 (1 H, m), 8,24 - 8,32 (1 H, m), 8,64 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,79 (1 H, s), 9,31 (1 H, s), 9,74 (1 H, s), 10,96 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H22N6OS m/z 431,9 (M+1).
N-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)izochinolin-3-il)-4-(piperidin-4-iloxi)benzamidă 384.
Solid de culoare albă (15,7 mg, 0,036 mmol, randament 69,1%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 - 1,54 (2 H, m), 1,95 (2 H, dd l, J = 8,64, 3,16 Hz), 2,56 - 2,66 (2 H, m), 2,96 (2 H, dt, J = 12,49, 3,91 Hz), 4,49 - 4,60 (1 H, m), 7,01 - 7,10 (2 H, m), 8,01 - 8,14 (2 H, m), 8,14 - 8,23 (1 H, m), 8,23 - 8,32 (1 H, m), 8,63 (1 H, s), 8,78 (1 H, s), 9,30 (1 H, s), 9,74 (1 H, s), 10,80 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H21N5O2S m/z 432,1 (M+1).
N-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)izochinolin-3-il)-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)benzamidă 385.
Solid de culoare galben murdar (17,7 mg, 0,038 mmol, randament 40,7%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,60 - 1,73 (2 H, m), 1,97 (2 H, dd l, J = 9,47, 3,98 Hz), 2,16 - 2,24 (2 H, m), 2,18 (3 H, s), 2,57 - 2,69 (2 H, m), 4,52 (1 H, tt, J = 8,13, 3,95 Hz), 7,07 (2 H, d, J = 9,06 Hz), 8,03 - 8,14 (2 H, m), 8,14 - 8,23 (1 H, m), 8,23 - 8,30 (1 H, m), 8,64 (1 H, s), 8,78 (1 H, s), 9,30 (1 H, s), 9,74 (1 H, s), 10,82 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H23N5O2S m/z 445,9 (M+1).
N-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)izochinolin-3-il)-3-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)benzamidă 386.
Solid de culoare galbenă (162,0 mg, 0,345 mmol, randament 24,0%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,63 - 1,76 (2 H, m), 1,93 - 2,03 (2 H, m), 2,18 - 2,25 (2 H, m), 2,19 (3 H, s), 2,57 - 2,68 (2 H, m), 4,53 (1 H, tt, J = 7,99, 3,95 Hz), 7,18 (1 H, ddd, J = 8,23, 2,47, 1,10 Hz), 7,43 (1 H, t, J = 8,10 Hz), 7,62 - 7,70 (2 H, m), 8,16 - 8,24 (1 H, m), 8,24 - 8,32 (1 H, m), 8,65 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,79 (1 H, s), 9,32 (1 H, s), 9,75 (1 H, s), 10,99 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H23N5O2S m/z 446,2 (M+1).
N5-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)izochinolin-3-il)-N2-metilpiridină-2,5-dicarboxamidă 387.
Solid de culoare albă (5,2 mg, 0,013 mmol, randament 6,3%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,86 (3 H, d, J = 4,94 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 7,96 Hz), 8,20 - 8,27 (1 H, m), 8,27 - 8,32 (1 H, m), 8,57 (1 H, dd, J = 8,23, 2,20 Hz), 8,69 (1 H, s), 8,82 (1 H, s), 8,95 (1 H, q, J = 4,57 Hz), 9,23 (1 H, d, J = 1,37 Hz), 9,34 (1 H, s), 9,75 (1 H, s), 11,47 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C19H14N6O2S m/z 391,1 (M+1).
N-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)izochinolin-3-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)nicotinamidă 388.
Solid de culoare maro (14,1 mg, 0,033 mmol, randament 10,7%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,22 (3 H, s), 2,40 (4 H, t, J = 5,08 Hz), 3,60 - 3,71 (4 H, m), 6,91 (1 H, d, J = 9,06 Hz), 8,14 - 8,23 (2 H, m), 8,23 - 8,30 (1 H, m), 8,62 (1 H, s), 8,76 (1 H, s), 8,86 (1 H, d, J = 2,47 Hz), 9,30 (1 H, s), 9,74 (1 H, s), 10,80 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C22H21N7OS m/z 431,9 (M+1).
N-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)izochinolin-3-il)-1'-metil-1',2',3',6'-tetrahidro-[2,4'-bipiridină]-4-carboxamidă 389.
Solid de culoare albă (2,5 mg, 0,006 mmol, randament 5,7%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,31 (3 H, s), 2,58 - 2,63 (2 H, m), 2,64 - 2,69 (2 H, m), 3,08 - 3,15 (2 H, m), 6,90 (1 H, t, J = 3,43 Hz), 7,79 (1 H, dd, J = 4,94, 1,37 Hz), 8,18 (1 H, s), 8,21 - 8,26 (1 H, m), 8,26 - 8,35 (1 H, m), 8,64 - 8,74 (2 H, m), 8,82 (1 H, s), 9,35 (1 H, s), 9,75 (1 H, s), 11,41 (1 H, s l); ESIMS găsită pentru C23H20N6OS m/z 429,1 (M+1).
N-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)izochinolin-3-il)-2-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)izonicotinamidă 390.
Solid de culoare albă (15,0 mg, 0,035 mmol, randament 10,1%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,14 (6 H, s), 3,17 - 3,26 (1 H, m), 3,81 (2 H, dd, J = 8,37, 5,35 Hz), 4,07 (2 H, t, J = 7,55 Hz), 7,05 (1 H, s), 7,16 (1 H, dd, J = 5,21, 1,10 Hz), 8,18 - 8,25 (2 H, m), 8,25 - 8,33 (1 H, m), 8,66 (1 H, s), 8,78 (1 H, s), 9,33 (1 H, s), 9,75 (1 H, s), 11,15 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C22H21N7OS m/z 432,1 (M+1).
N-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotinamidă 391.
Solid de culoare albă (15,2 mg, 0,035 mmol, randament 9,6%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,44 (4 H, d l, J = 4,12 Hz), 3,61 (4 H, s l), 7,17 (1 H, d l, J = 4,94 Hz), 7,47 (1 H, s), 8,18 - 8,25 (1 H, m), 8,25 - 8,33 (2 H, m), 8,65 (1 H, s), 8,78 (1 H, s), 9,32 (1 H, s), 9,69 - 9,78 (1 H, m), 11,15 (1 H, s l); ESIMS găsită pentru C22H21N7OS m/z 431,9 (M+1).
N-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)izochinolin-3-il)-2-(4-izopropilpiperazin-1-il)izonicotinamidă 392.
Solid de culoare galbenă (10,1 mg, 0,022 mmol, randament 16,1%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 (6 H, d, J = 6,59 Hz), 2,52 - 2,60 (4 H, m), 2,66 - 2,76 (1 H, m), 3,53 - 3,64 (4 H, m), 7,16 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,46 (1 H, s), 8,18 - 8,25 (1 H, m), 8,26 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,27 - 8,32 (1 H, m), 8,67 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,80 (1 H, s), 9,33 (1 H, s), 9,75 (1 H, s), 11,20 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H25N7OS m/z 460,2 (M+1).
N-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)izochinolin-3-il)-2-morfolinoizonicotinamidă 393.
Solid de culoare bej (10,0 mg, 0,024 mmol, randament 8,0%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,54 - 3,60 (4 H, m), 3,69 - 3,76 (4 H, m), 7,22 (1 H, dd, J = 5,21, 1,10 Hz), 7,48 (1 H, s), 8,18 - 8,25 (1 H, m), 8,25 - 8,33 (2 H, m), 8,67 (1 H, s), 8,80 (1 H, s), 9,33 (1 H, s), 9,75 (1 H, s), 11,21 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C21H18N6O2S m/z 419,1 (M+1).
2-(3-(Dimetilamino)azetidin-1-il)-N-(6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)izochinolin-3-il)izoni-cotinamidă 406.
Solid de culoare bej (20,0 mg, 0,045 mmol, 25,2% randament). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,13 (6 H, s), 2,84 (3 H, s), 3,17 - 3,26 (1 H, m), 3,81 (2 H, dd, J = 8,51, 5,49 Hz), 4,07 (2 H, t, J = 7,55 Hz), 7,05 (1 H, s), 7,16 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 8,16 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,22 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,55 (1 H, s), 8,76 (1 H, s), 9,31 (1 H, s), 11,14 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H23N7OS m/z 446,2 (M+1).
1'-Metil-N-(6-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)izochinolin-3-il)-1',2',3',6'-tetrahidro-[2,4'-bipiri-dină]-4-carboxamidă 409.
Solid de culoare alburie (2,6 g, 5,87 mmol, randament 56,9%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,31 (3 H, s), 2,56 - 2,63 (2 H, m), 2,63 - 2,69 (2 H, m), 2,84 (3 H, s), 3,08 - 3,16 (2 H, m), 6,89 (1 H, dt, J = 3,29, 1,92 Hz), 7,79 (1 H, dd, J = 4,94, 1,65 Hz), 8,12 - 8,22 (2 H, m), 8,26 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,57 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,72 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,80 (1 H, s), 9,33 (1 H, s), 11,39 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H22N6OS m/z 443,2 (M+1).
N-(6-(5-Metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotinamidă 412.
Solid de culoare bej (35,0 mg, 0,079 mmol, randament 38,3%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,41 - 2,46 (4 H, m), 2,84 (3 H, s), 3,55 - 3,66 (4 H, m), 7,16 (1 H, dd, J = 5,21, 1,10 Hz), 7,48 (1 H, s), 8,16 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,20 - 8,30 (2 H, m), 8,55 (1 H, s), 8,78 (1 H, s), 9,31 (1 H, s), 11,20 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H23N7OS m/z 446,2 (M+1).
2-(Metil(1-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 419.
Solid de culoare bej (35,0 mg, 0,074 mmol, randament 36,0%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,49 - 1,61 (2 H, m), 1,80 (2 H, qd, J = 12,12, 3,70 Hz), 1,98 - 2,08 (2 H, m), 2,19 (3 H, s), 2,86 (2 H, d l, J = 11,53 Hz), 2,93 (3 H, s), 4,50 (1 H, ddt, J = 11,66, 7,89, 3,95, 3,95 Hz), 7,08 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,19 (1 H, s), 8,16 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,55 (1 H, s), 8,77 (1 H, s), 9,31 (1 H, s), 11,16 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H27N7OS m/z 474,2 (M+1).
2-(Azetidin-3-iloxi)-N-(6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 420.
Solid de culoare bej (4,0 mg, 0,010 mmol, randament 10,1%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,84 (3 H, s), 3,50 - 3,59 (2 H, m), 3,72 - 3,81 (2 H, m), 5,35 - 5,45 (1 H, m), 7,41 (1 H, s), 7,55 (1 H, dd, J = 5,49, 1,37 Hz), 8,17 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,31 (1 H, d, J = 5,49 Hz), 8,57 (1 H, s), 8,77 (1 H, s), 9,32 (1 H, s), 11,26 (1 H, s l); ESIMS găsită pentru C21H18N6O2S m/z 419,1 (M+1).
N-(6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)izochinolin-3-il)-3-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)benzamidă 422.
Solid de culoare galbenă (22,8 mg, 0,047 mmol, randament 10,7%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,63 - 1,74 (2 H, m), 1,93 - 2,00 (2 H, m), 2,16 - 2,24 (2 H, m), 2,19 (3 H, s), 2,56 - 2,69 (2 H, m), 2,84 (3 H, s), 4,53 (1 H, tt, J = 8,03, 3,91 Hz), 7,18 (1 H, ddd, J = 8,16, 2,40, 0,96 Hz), 7,43 (1 H, t, J = 8,10 Hz), 7,59 - 7,69 (2 H, m), 8,15 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,54 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,77 (1 H, s), 9,30 (1 H, s), 10,98 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H25N5O2S m/z 460,2 (M+1).
N-(6-(5-Metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)izochinolin-3-il)-2-((1-metilpiperidin-4-il)tio)izonicotin-amidă 423.
Solid de culoare galben deschis (44,0 mg, 0,092 mmol, randament 33,7%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,60 - 1,72 (2 H, m), 1,98 - 2,07 (2 H, m), 2,12 (2 H, t l, J = 10,43 Hz), 2,17 (3 H, s), 2,69 (2 H, d l, J = 10,98 Hz), 2,84 (3 H, s), 3,84 (1 H, t l, J = 10,15 Hz), 7,64 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,82 (1 H, s), 8,17 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,56 (1 H, s), 8,62 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,76 (1 H, s), 9,31 (1 H, s), 11,30 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H24N6OS2 m/z 477,1 (M+1).
N-(7-Fluor-6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izoni-cotinamidă 427.
Solid de culoare alburie (15,0 mg, 0,032 mmol, randament 17,9%). 11H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,39 - 2,45 (4 H, m), 2,86 (3 H, s), 3,58 - 3,64 (4 H, m), 7,16 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,47 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J = 11,25 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,23 - 8,24 (1 H, m), 8,79 (1 H, s), 8,84 (1 H, d, J = 7,14 Hz), 9,30 (1 H, s), 11,20 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H22FN7OS m/z 464,2 (M+1).
N-(6-(5-(Dimetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izoni-cotinamidă 428.
Solid de culoare galbenă (14,6 mg, 0,031 mmol, randament 26,8%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,32 (3 H, s l), 2,52 - 2,67 (4 H, m), 3,19 (6 H, s), 3,64 (4 H, s l), 7,14 - 7,21 (1 H, m), 7,48 (1 H, s), 8,07 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,17 (1 H, s), 8,24 - 8,29 (2 H, m), 8,70 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 11,14 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H26N8OS m/z 475,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-5-(piperidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-morfolinoizonico-tinamidă 429.
Solid de culoare albă (23,0 mg, 0,045 mmol, randament 25,0%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 - 1,44 (2 H, m), 1,45 - 1,55 (4 H, m), 2,38 (4 H, s l), 3,53 - 3,62 (4 H, m), 3,67 (2 H, s), 3,71 - 3,77 (4 H, m), 3,92 (3 H, s), 7,21 (1 H, dd, J = 5,21, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,76 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,82 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,61 (1 H, s), 9,17 (1 H, s), 11,01 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C29H33N7O2 m/z 512,0 (M+1).
N-(6-(5-Amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotinamidă 430.
Solid de culoare galbenă (3,7 mg, 0,008 mmol, randament 5,4%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,27 (3 H, s l), 3,62 (4 H, s l), 7,12 - 7,20 (1 H, m), 7,48 (1 H, s), 7,60 (2 H, s), 8,07 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,25 (1 H, s), 8,27 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,71 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 11,13 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C22H22N8OS m/z 447,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(piperazin-1-il)izonicotinamidă 431.
Solid de culoare bej (76,0 mg, 0,183 mmol, randament 42,6%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,77 - 2,85 (4 H, m), 3,50 - 3,58 (4 H, m), 4,15 (3 H, s), 7,14 (1 H, dd, J = 5,21, 1,10 Hz), 7,43 (1 H, s), 8,08 (1 H, dd, J = 8,51, 1,37 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,66 (1 H, s), 8,76 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 11,09 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C22H22N8O m/z 415,2 (M+1).
2-(Azetidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 432.
Solid de culoare alburie (73,7 mg, 0,192 mmol, randament 66,6%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,31 - 2,41 (2 H, m), 3,85 (3 H, s), 4,03 (4 H, t, J = 7,41 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 7,15 (1 H, dd, J = 5,21, 1,65 Hz), 7,33 (1 H, d, J = 1,10 Hz), 7,74 (1 H, dd, J = 8,37, 1,78 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,21 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,68 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,04 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C22H20N6O m/z 385,2 (M+1).
2-Metoxi-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 433.
Solid de culoare alburie (28,0 mg, 0,078 mmol, randament 34,9%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,85 (3 H, s), 3,93 (3 H, s), 7,33 (1 H, s), 7,42 (1 H, d, J = 1,37 Hz), 7,55 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,75 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,11 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,69 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,16 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C20H17N5O2 m/z 360,1 (M+1).
2-Metil-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 434.
Solid de culoare alburie (32,1 mg, 0,094 mmol, randament 41,9%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,58 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 7,33 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 7,71 - 7,78 (2 H, m), 7,81 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,16 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,64 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,69 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,14 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C20H17N5O m/z 344,1 (M+1).
2-Ciano-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 435.
Solid de culoare alburie (36,0 mg, 0,102 mmol, randament 45,6%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,86 (3 H, s), 7,34 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 7,77 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,17 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,26 (1 H, dd, J = 4,94, 1,65 Hz), 8,60 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 8,70 (1 H, s), 8,93 - 8,99 (1 H, m), 9,24 (1 H, s), 11,44 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C20H14N6O m/z 355,1 (M+1).
5-clor-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotina-midă 436.
Solid de culoare alburie (18,7 mg, 0,041 mmol, randament 67,2%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,21 (3 H, s), 2,39 (4 H, t l, J = 4,94 Hz), 3,49 - 3,58 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,08 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,05 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,16 (1 H, s), 8,19 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,55 (1 H, s), 9,08 (1 H, s), 11,15 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H24ClN7O m/z 462,2 (M+1).
2-(3,3-Difluorazetidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 437.
Solid de culoare albă (11,5 mg, 0,027 mmol, randament 9,5%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,85 (3 H, s), 4,49 (4 H, t, J = 12,49 Hz), 7,24 (1 H, s), 7,31 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,33 (1 H, s), 7,75 (1 H, dd, J = 8,64, 1,51 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,10 (1 H, s), 8,16 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,31 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,69 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,11 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C22H18F2N6O m/z 421,1 (M+1).
2-(4,4-Bis(metil-d3)-4λ4-piperazin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 438.
Solid de culoare bej (62,0 mg, 0,108 mmol, randament 74,3%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,53 (4 H, t, J = 5,21 Hz), 3,94 - 4,04 (4 H, m), 4,15 (3 H, s), 7,32 (1 H, dd, J = 5,21, 1,10 Hz), 7,61 (1 H, s), 8,08 (1 H, dd, J = 8,64, 1,51 Hz), 8,19 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,35 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,40 (1 H, s), 8,68 (1 H, s), 8,76 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,13 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H21[2H6]N8O m/z 449,3 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(4-(metil-d3)piperazin-1-il)izonico-tinamidă 439.
Solid de culoare bej (44,0 mg, 0,102 mmol, randament 35,5%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,43 (4 H, t, J = 4,94 Hz), 3,56 - 3,63 (4 H, m), 4,15 (3 H, s), 7,17 (1 H, dd, J = 5,08, 0,96 Hz), 7,47 (1 H, s), 8,08 (1 H, dd, J = 8,37, 1,51 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,66 (1 H, s), 8,76 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 11,11 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H21[2H3]N8O m/z 432. (M+1).
3-clor-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotin-amidă 440.
Solid de culoare alburie (90,7 mg, 0,196 mmol, randament 29,4%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,49 (4 H, s l), 3,26 - 3,31 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,17 (1 H, d, J = 4,67 Hz), 7,81 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,05 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,17 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J = 4,67 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,55 (1 H, s), 9,07 (1 H, s), 11,21 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H24ClN7O m/z 462,2 (M+1).
2-(4,4-Difluorpiperidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 441.
Solid de culoare albă (18,9 mg, 0,042 mmol, randament 24,4%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,99 - 2,09 (4 H, m), 3,81 (4 H, d l, J = 5,76 Hz), 3,85 (3 H, s), 7,19 (1 H, dd, J = 5,21, 1,10 Hz), 7,33 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 7,58 (1 H, s), 7,74 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,10 (1 H, s), 8,16 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,29 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,70 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,14 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H22F2N6O m/z 449,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)izonicotinamidă 442.
Solid de culoare alburie (74,4 mg, 0,161 mmol, randament 59,5%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,77 (1 H, d l, J = 9,06 Hz), 1,90 (1 H, d l, J = 8,78 Hz), 2,30 (3 H, s), 2,48 (1 H, s l), 2,86 (1 H, dd, J = 9,47, 1,78 Hz), 3,34 (1 H, dd, J = 9,88, 2,20 Hz), 3,49 (1 H, s l), 3,57 (1 H, d l, J = 9,88 Hz), 3,91 (3 H, s), 4,70 (1 H, s l), 7,05 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,11 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J = 8,64, 1,51 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,09 - 8,16 (2 H, m), 8,19 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,98 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H25N7O m/z 440,2 (M+1).
2-Izopropoxi-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il)izonicotinamidă 443.
Solid de culoare alburie (94,6 mg, 0,244 mmol, randament 54,8%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (6 H, d, J = 6,31 Hz), 3,85 (3 H, s), 5,30 (1 H, spt, J = 6,17 Hz), 7,30 (1 H, s), 7,33 (1 H, d, J = 0,82 Hz), 7,50 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,75 (1 H, dd, J = 8,37, 1,78 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,11 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,32 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,68 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,11 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C22H21N5O2 m/z 388,2 (M+1).
2-(2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)izoni-cotinamidă 444.
Solid de culoare alburie (145,0 mg, 0,324 mmol, randament 88,5%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,71 (1 H, d l, J = 9,06 Hz), 1,82 (1 H, d l, J = 9,33 Hz), 2,86 (1 H, d l, J = 9,61 Hz), 2,96 (1 H, d l, J = 8,78 Hz), 3,29 (1 H, s l), 3,52 (1 H, dd, J = 9,33, 1,37 Hz), 3,75 (1 H, s l), 3,91 (3 H, s), 4,76 (1 H, s l), 7,07 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 7,12 (1 H, s l), 7,81 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,19 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,97 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H23N7O m/z 426,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)acetamidă 445.
Solid de culoare bej (2,0 mg, 0,005 mmol, randament 3,1%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,22 (3 H, s), 2,40 (4 H, t l, J = 4,94 Hz), 3,45 - 3,51 (4 H, m), 3,71 (2 H, s), 4,13 (3 H, s), 6,66 (1 H, d, J = 4,67 Hz), 6,83 (1 H, s), 8,01 - 8,06 (2 H, m), 8,12 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,28 (1 H, s), 8,46 (1 H, s), 8,72 (1 H, s), 9,13 (1 H, s), 10,85 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H26N8O m/z 443,2 (M+1).
3-Fluor-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotin-amidă 454.
Solid de culoare alburie (85,9 mg, 0,193 mmol, randament 24,0%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,42 - 2,47 (4 H, m), 3,41 - 3,49 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,05 (1 H, t, J = 4,39 Hz), 7,82 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,06 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,08 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,16 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,55 (1 H, s), 9,09 (1 H, s), 11,17 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H24FN7O m/z 446,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)izonicotina-midă 455.
Solid de culoare alburie (12,5 mg, 0,028 mmol, randament 15,5%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,17 (3 H, s), 2,36 (4 H, dt, J = 3,77, 2,09 Hz), 2,42 - 2,49 (4 H, m), 3,68 (2 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,83 (1 H, dd, J = 13,45, 1,65 Hz), 7,83 (1 H, d, J = 1,65 Hz), 7,95 (1 H, s), 8,07 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,68 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 9,13 (1 H, s), 11,18 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(morfolinometil)izonicotinamidă 456.
Solid de culoare alburie (13,6 mg, 0,032 mmol, randament 80,7%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,47 (4 H, s l), 3,59 - 3,65 (4 H, m), 3,69 (2 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,83 (1 H, dd l, J = 16,47, 1,65 Hz), 7,83 - 7,84 (1 H, m), 7,98 (1 H, s), 8,08 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,69 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 9,13 (1 H, s), 11,19 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H24N6O2 m/z 429,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(pirolidin-1-ilmetil)izonicotinamidă 457.
Solid de culoare alburie (12,0 mg, 0,029 mmol, randament 80,7%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,74 (4 H, dt, J = 6,52, 3,19 Hz), 2,56 (4 H, s l), 3,82 (2 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,81 - 7,84 (2 H, m), 7,96 (1 H, s), 8,07 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 9,13 (1 H, s), 11,19 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H24N6O m/z 413,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)acetamidă 458.
Solid de culoare bej (10,0 mg, 0,023 mmol, randament 5,3%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,21 (3 H, s), 2,37 - 2,42 (4 H, m), 3,43 - 3,49 (4 H, m), 3,70 (2 H, s), 3,89 (3 H, s), 6,66 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 6,83 (1 H, s), 7,76 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,01 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,03 - 8,05 (2 H, m), 8,08 (1 H, s), 8,35 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 9,04 (1 H, s), 10,77 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il-1-d)-2-(4-metilpiperazin-1-il)izonicotinamidă 459.
Solid de culoare alburie (69,0 mg, 0,179 mmol, randament 64,5%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,43 (4 H, t, J = 4,94 Hz), 3,56 - 3,64 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,16 (1 H, dd, J = 5,08, 1,24 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J = 8,64, 1,51 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 11,04 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H24[2H]N7O m/z 429. (M+1).
N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il-1-d)-2-(piperazin-1-il)izonicotinamidă 461.
Solid de culoare alburie (69,0 mg, 0,179 mmol, randament 64,5%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,77 - 2,84 (4 H, m), 3,48 - 3,57 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,13 (1 H, dd, J = 5,08, 1,24 Hz), 7,42 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,25 (1 H, d, J = 5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 11,03 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C23H22[2H]N7O m/z 415. (M+1).
1-Metil-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-1H-indazol-5-carboxamidă 462.
Solid de culoare galben deschis (32,0 mg, 0,084 mmol, randament 18,8%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,92 (3 H, s), 4,11 (3 H, s), 7,75 (1 H, d, J = 9,06 Hz), 7,80 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,06 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,12 (1 H, dd, J = 8,92, 1,51 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,24 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,62 (2 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,82 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C22H18N6O m/z 383,15 (M+1).
1-Metil-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)izochinolin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamidă 463.
Solid de culoare galben deschis (35,6 mg, 0,093 mmol, randament 20,8%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,90 (3 H, s), 3,92 (3 H, s), 7,70 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 7,79 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,06 (2 H, d, J = 8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,33 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,47(1 H, d, J = 1,65 Hz), 8,62 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,78 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C22H18N6O m/z 383,2 (M+1).
N-(6-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il)-2-(pirolidin-1-il)izonicotinamidă 464.
Solid de culoare alburie (51,7 mg, 0,125 mmol, randament 45,3%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,95 - 2,01 (4 H, m), 2,40 (3 H, s), 3,45 - 3,51 (4 H, m), 3,68 (3 H, s), 7,06 (1 H, dd, J = 5,21, 1,37 Hz), 7,08 (1 H, s), 7,14 (1 H, s), 7,67 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,00 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J = 8,78 Hz), 8,17 - 8,23 (1 H, m), 8,67 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,03 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C24H24N6O m/z 413,2 (M+1).
N-(6-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il)izochinolin-3-il)-2-(dimetilamino) izonicotinamidă 465.
Solid de culoare alburie (69,0 mg, 0,179 mmol, randament 64,5%). 1H RMN (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,40 (3 H, s), 3,11 (6 H, s), 3,68 (3 H, s), 7,09 (1 H, dd, J = 5,21, 1,10 Hz), 7,14 (1 H, s), 7,25 (1 H, s), 7,67 (1 H, dd, J = 8,51, 1,65 Hz), 8,00 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 4,94 Hz), 8,68 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,07 (1 H, s); ESIMS găsită pentru C22H22N6O m/z 387,2 (M+1).
Exemplul 8.
Analiza de screening pentru activitatea Wnt este descrisă după cum urmează. Linii de celule reporter pot fi generate prin transducţia stabilă a liniilor de celule de can-cer (de exemplu, cancer de colon) sau a celulelor primare (de exemplu, celule intesti-nale IEC-6) cu un construct lentiviral care include un promotor care răspunde la Wnt care conduce exprimarea genei de luciferază de licurici.
Celule de carcinom de colon SW480 au fost transduse cu un vector lentiviral care exprimă luciferaza cu un promotor Sp5 uman care constă dintr-o secvenţă de opt situsuri de legare TCF/LEF. Celulele SW480 care exprimă stabil gena reporter Sp5-Luc şi o genă de rezistenţă la higromicină au fost selectate prin tratament cu 150 µg/mL de higromicină timp de 7 zile. Aceste celule SW480 transduse în mod stabil au fost ex-pandate în cultură de celule şi utilizate pentru toate activităţile de screening ulterioare. Fiecare compus a fost dizolvat în DMSO sub formă de stoc 10 mM şi utilizat pentru prepararea plăcilor sursă de compus. Au fost efectuate diluţia în serie (1:3, curbe de răspuns la doză cu 10 puncte începând de la 10 µM) şi transferul compusului utilizând ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA) în plăci de analiză cu fund solid alb cu 384 de godeuri (Greiner Bio-One) cu recompletare adecvată de DMSO după epuizare pentru o concentraţie finală de DMSO de 0,1%. Pentru analizele genei reporter Sp5-Luc, celulele au fost placate la 4.000 de celule/godeu în plăci cu 384 de godeuri cu un mediu DMEM care conţine 1% ser bovin fetal, şi 1% penicilină-streptomicină şi incubate timp de 36 până la 48 de ore la 37°C şi 5% CO2. După incubare, la fiecare godeu al plăcilor de analiză cu 384 de godeuri au fost adăugaţi 15 µl de reactiv de luminescenţă BriteLite Plus (Perkin Elmer). Plăcile au fost plasate pe un agitator orbital timp de 2 min şi apoi luminiscenţa a fost cuantificată folosind cititorul de plăci Envision (Perkin Elmer). Citirile au fost normalizate la celulele tratate numai cu DMSO, iar activităţile normalizate au fost utilizate pentru calcularea EC50 folosind log răspuns la doză (inhibitor) vs. caracteristica de regresie neliniară răspuns-panta variabilă (patru parametri) disponibilă în GraphPad Prism 5.0 (sau Dotmatics). Pentru EC50 de > 10 µM, este furnizată inhibarea procentu-ală la 10 µM.
Tabelul 2 arată activitatea măsurată pentru compuşii reprezentativi cu Formula I aşa cum este descris în acest document.
Tabelul 2.
Compus EC50 (µM) Compus EC50 (µM) Compus EC50 (µM) Compus EC50 (µM) 1 0,067 90 0,132 219 0,890 339 0,699 2 0,091 91 0,107 220 0,463 340 0,346 3 0,116 92 0,103 221 0,608 359 0,013 4 0,370 93 0,036 222 0,189 373 6,427 5 0,089 94 0,110 223 0,489 374 0,211 6 0,070 95 >10 (3,5%) 230 0,037 375 >10 (44,7%) 7 0,113 97 0,041 232 0,256 376 0,113 8 0,170 99 0,041 233 0,120 377 5,568 9 0,039 100 8,409 236 0,070 378 0,268 10 0,046 101 1,041 238 0,036 379 0,100 11 0,116 102 0,979 240 0,035 380 >10 (11,2%) 12 0,487 241 0,183 381 3,515 13 0,171 242 0,042 382 0,509 14 0,153 105 0,764 243 0,094 383 0,116 15 >10 (8,0%) 106 0,307 245 0,038 384 0,162 16 0,062 107 0,912 249 1,223 385 0,211 17 0,058 108 0,193 250 0,055 386 0,106 18 0,200 109 0,312 253 0,054 387 >10 (46,4%) 19 0,066 110 0,320 256 0,117 388 0,139 20 0,705 111 0,184 257 3,911 389 0,561 21 0,745 112 0,128 258 1,749 390 0,117 22 2,109 113 0,120 261 0,101 391 0,043 23 0,425 114 0,131 265 0,106 392 0,111 24 >10 (0%) 116 0,136 266 0,057 393 0,080 25 >10 (48,8%) 117 0,375 268 0,104 406 0,116 26 3,785 118 >10 (0%) 271 0,114 409 0,041 27 4,362 119 0,554 273 0,083 412 0,059 28 0,472 120 0,328 275 0,012 419 0,069 29 0,307 122 0,238 276 0,093 420 0,449 37 0,033 123 0,264 277 0,156 422 0,107 40 0,684 126 0,185 278 0,088 423 0,040 45 0,449 127 0,214 285 0,090 427 3,676 47 3,357 130 0,250 286 0,107 428 0,138 49 0,098 131 0,285 289 0,174 429 0,073 52 1,003 132 0,365 290 0,104 430 0,036 53 0,039 133 0,223 291 0,710 431 0,047 54 0,035 134 0,058 292 0,375 432 0,109 55 0,032 135 0,236 293 2,268 433 0,559 56 0,031 136 2,124 294 0,161 434 0,104 57 0,109 137 0,949 296 >10 (14,6%) 435 0,136 59 0,062 138 3,188 301 0,101 436 3,134 60 0,680 139 2,962 306 1,019 437 0,500 61 0,182 140 0,152 309 0,103 438 2,511 62 0,127 141 >10 (8,8%) 310 1,692 439 0,048 63 0,108 142 0,055 313 2,139 440 >10 (48,0%) 64 0,298 143 0,045 317 0,279 441 0,228 65 0,422 144 0,051 318 0,396 442 0,116 66 0,047 145 0,039 319 0,844 443 0,501 67 0,057 146 0,749 325 3,564 444 0,133 71 0,044 147 0,179 326 1,722 445 0,144 72 0,062 148 3,766 328 0,113 454 0,324 74 0,052 149 0,047 329 0,162 455 0,113 76 0,295 151 0,265 330 >10 (15,0%) 456 0,497 78 0,776 168 0,106 331 >10 (28,7%) 457 0,475 80 0,597 172 0,270 332 3,841 458 0,214 84 0,021 182 0,230 333 1,042 459 0,055 85 0,034 183 0,414 334 0,126 461 0,043 86 0,162 184 0,182 335 0,107 462 0,193 87 3,639 185 0,189 336 0,060 463 0,159 88 0,131 186 0,074 337 0,091 464 0,480 89 3,376 204 0,023 338 0,057 465 0,231
Exemplul 9.
Compuşii reprezentativi au fost evaluaţi utilizând procedura de analiză pentru activitatea kinazei DYRK1A aşa cum este descris mai jos.
Fiecare compus a fost dizolvat în DMSO sub formă de stoc 10 mM şi utilizat pentru prepararea plăcilor sursă de compus. Au fost efectuate diluţia în serie (1:3, curbe de răspuns la doză cu 11 puncte de la 10 µM la 0,00016 µM) şi transferul compusului folosind ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA) în plăci cu fund rotund cu pereţi negri cu 1536 de godeuri (Corning).
Analiza kinazei DYRK1A a fost rulată utilizând kitul de analiză Z-lyte de peptidă Ser/Thr 18 în conformitate cu instrucţiunile producătorului (Life Technologies - o divizie a Thermo-Fisher). Aceasta este o analiză non-radioactivă care utilizează transferul de energie prin rezonanţă de fluorescenţă (FRET) între cumarină şi fluoresceină pentru a detecta activitatea kinazei care este reprezentată ca un raport între emisia de cumarină/emisia de fluoresceină.
Pe scurt, kinaza DYRK1A recombinantă, ATP şi peptida Ser/Thr 18 au fost preparate în tampon de kinază IX la concentraţii finale de 0,19 µg/mL, 30 µM, şi 4 µM, respectiv. Amestecul a fost lăsat să se incubeze cu compuşii reprezentativi timp de o oră la temperatura camerei. Toate reacţiile au fost efectuate în duplicat. Formele ne-fosforilate ("Control 0%") şi fosforilate ("control 100%") de Ser/Thr 18 au servit drept reacţii de control. În plus, a fost rulată o curbă de răspuns la doză cu 11 puncte a Sta-urosporinei (1 uM partea de sus) pentru a servi ca un control pozitiv al compusului.
După incubare, reactivul de dezvoltare A a fost diluat în tampon de dezvoltare apoi a fost adăugat la reacţie şi lăsat să se incubeze în continuare timp de o oră la temperatura camerei. Placa a fost citită la Ex 400 Em 455 pentru a se detecta semnalul de cumarină şi Ex 400 Em 520 pentru a măsura semnalul (cititot de placă En Vision Multilabel, PerkinElmer).
Raportul de emisie (Em) a fost calculat ca un raport între semnalul de emisie al cumarinei (C) (la 445 nm)/semnalul de emisie al fluoresceinei (F) (la 520 nm). Apoi a fost calculat procentul de fosforilare folosind următoarea formulă: [1 -((raportul Em X F100%)-C100%)/((C0%-C100%) + (raportul Em X (F100% - F0%)))]. Au fost generate curbele de răspuns la doză şi au fost calculate valorile concentraţiei inhibitoare (IC50) utilizând potrivirea curbei de regresie neliniară în software-ul Studies de la Dotmatics (Bishops Stortford, UK).
Tabelul 3 arată activitatea măsurată pentru compuşii reprezentativi cu Formula I aşa cum este descris în acest document.
Tabelul 3.
Compus EC50 (µM) Compus EC50 (µM) Compus EC50 (µM) Compus EC50 (µM) 1 0,0012 90 0,0023 219 0,0027 339 0,0395 2 0,0013 91 0,0067 220 0,0063 340 0,0012 3 0,0009 92 0,0010 221 0,0026 359 0,0037 4 0,0025 93 0,0007 222 0,0014 373 0,0177 5 0,0012 94 0,0013 223 0,0045 374 0,0038 6 0,0011 95 0,0034 230 0,0019 375 0,0126 7 0,0012 97 0,0013 232 0,0017 376 0,0067 8 0,0009 99 0,0025 233 0,0015 377 0,0093 9 0,0004 100 0,0444 236 0,0012 378 0,0028 10 0,0010 101 0,0257 238 0,0027 379 0,0025 11 0,0013 102 0,0093 240 0,0018 380 0,8647 12 0,0029 241 0,0025 381 >10 (48,9%) 13 0,0020 242 0,0017 382 0,0023 14 0,0009 105 0,0435 243 0,0024 383 0,0021 15 0,3124 106 0,0034 245 0,0016 384 0,0012 16 0,0011 107 0,0021 249 0,0018 385 0,0009 17 0,0018 108 0,0024 250 0,0022 386 0,0015 18 0,0017 109 0,0022 253 0,0014 387 0,0030 19 0,0015 110 0,0024 256 0,0017 388 0,0008 20 0,0552 111 0,0017 257 0,0184 389 0,0053 21 0,0632 112 0,0023 258 0,0189 390 0,0014 22 0,0551 113 0,0019 261 0,0016 391 0,0007 23 0,0100 114 0,0022 265 0,0019 392 0,0011 24 0,0673 116 0,0047 266 0,0013 393 0,0012 25 0,1583 117 0,0056 268 0,0019 406 0,0027 26 0,0412 118 0,0320 271 0,0021 409 0,0025 27 0,0333 119 0,0103 273 0,0011 412 0,0022 28 0,0011 120 0,0127 275 0,0006 419 0,0019 29 0,0012 122 0,0041 276 0,0011 420 0,0071 37 0,0009 123 0,0035 277 0,0008 422 0,0026 40 0,0035 126 0,0038 278 0,0028 423 0,0025 45 0,0018 127 0,0053 285 0,0012 427 0,0137 47 0,0397 130 0,0032 286 0,0008 428 0,0073 49 0,0042 131 4,9972 289 0,0033 429 0,0064 52 0,0031 132 0,0032 290 0,0029 430 0,0023 53 0,0020 133 0,0044 291 0,0116 431 0,0019 54 0,0020 134 0,0016 292 0,0057 432 0,0016 55 0,0011 135 0,0039 293 0,0145 433 0,0068 56 0,0014 136 0,0038 294 0,0105 434 0,0013 57 0,0026 137 0,0062 296 0,0053 435 0,0010 59 0,0013 138 0,0553 301 0,0009 436 0,0212 60 0,0037 139 0,0185 306 0,0023 437 0,0013 61 0,0026 140 0,0042 309 0,0015 438 0,0024 62 0,0023 141 0,3745 310 0,0017 439 0,0024 63 0,0027 142 0,0016 313 0,0021 440 0,0191 64 0,0033 143 0,0015 317 0,0011 441 0,0011 65 0,0030 144 0,0012 318 0,0017 442 0,0017 66 0,0055 145 0,0008 319 0,0014 443 0,0019 67 0,0017 146 0,0374 325 0,0018 444 0,0021 71 0,0019 147 0,0057 326 0,0026 445 0,0023 72 0,0019 148 0,2215 328 0,0036 454 0,0059 74 0,0070 149 0,0020 329 0,0046 455 0,0024 76 0,0028 151 0,0043 330 0,0115 456 0,0030 78 0,0021 168 0,0034 331 0,1220 457 0,0037 80 0,0136 172 0,0015 332 0,3297 458 0,0015 84 0,0029 182 0,0063 333 0,0435 459 0,0014 85 0,0016 183 0,0203 334 0,0010 461 0,0015 86 0,0019 184 0,0311 335 0,0015 462 0,0017 87 0,0039 185 0,0023 336 0,0011 463 0,0014 88 0,0028 186 0,0024 337 0,0017 464 0,0058 89 0,0223 204 0,0021 338 0,0010 465 0,0087
Exemplul 10.
Compuşii reprezentativi au fost evaluaţi utilizând procedura de analiză pentru activitatea kinazei GSK3β aşa cum este descris mai jos.
Fiecare compus este dizolvat în DMSO sub formă de stoc 10 mM şi utilizat pentru prepararea plăcilor sursă de compus. Au fost efectuate diluţia în serie (1:3, curbe de răspuns la doză cu 11 puncte de la 10 µM la 0,0003 µM) şi transferul compusului folosind ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA) în plăci cu fund rotund cu pereţi negri cu 1536 de godeuri (Corning).
Analiza kinazei GSK3β este rulată utilizând kitul de analiză Z-lyte de peptidă Ser/Thr 09 în conformitate cu instrucţiunile producătorului (Life Technologies - o divizie a Thermo-Fisher). Aceasta este o analiză non-radioactivă care utilizează transferul de energie prin rezonanţă de fluorescenţă (FRET) între cumarină şi fluoresceină pentru a detecta activitatea kinazei care este reprezentată ca un raport între emisia de cumarină/emisia de fluoresceină.
Pe scurt, kinaza GSK3β recombinantă, ATP şi peptida Ser/Thr 09 sunt prepa-rate în tampon de kinază IX la concentraţii finale de 0,04 µg/mL, 46 µM, şi 4 µM, res-pectiv. Amestecul este lăsat să se incubeze cu compuşii reprezentativi timp de o oră la temperatura camerei. Toate reacţiile au fost efectuate în duplicat. Formele nefosforilate ("Control 0%") şi fosforilate ("control 100%") de Ser/Thr 18 au servit drept reacţii de control.
După incubare, la reacţie este adăugat tampon de dezvoltare diluat şi lăsat să se incubeze în continuare timp de o oră la temperatura camerei. Placa este citită la Ex 400 Em 455 pentru a se detecta semnalul de cumarină şi Ex 400 Em 520 pentru a mă-sura semnalul (cititot de placă En Vision Multilabel, PerkinElmer).
Raportul de emisie (Em) este calculat ca un raport între semnalul de emisie al cumarinei (C) (la 445 nm)/semnalul de emisie al fluoresceinei (F) (la 520 nm). Apoi este calculat procentul de fosforilare folosind următoarea formulă: [1 -((raportul Em X F100%)-C100%)/ ((C0%-C100%) + (raportul Em X (F100% - F0%)))].
Sunt generate curbele de răspuns la doză şi sunt calculate valorile concentraţiei inhibitoare (IC50) utilizând potrivirea curbei de regresie neliniară în software-ul Studies de la Dotmatics (Bishops Stortford, UK).
Tabelul 4 arată activitatea compuşilor reprezentativi cu Formula I aşa cum sunt furnizaţi în acest document.
Tabelul 4.
Compus EC50 (µM) Compus EC50 (µM) Compus EC50 (µM) Compus EC50 (µM) 1 3,346 90 3,862 219 0,986 339 8,182 2 3,689 91 9,164 220 4,438 340 2,603 3 3,726 92 5,321 221 0,343 359 1,833 4 2,066 93 6,272 222 0,780 373 >10 5 3,250 94 4,553 223 1,914 374 5,461 6 2,931 95 >10 230 0,886 375 >10 7 0,330 97 6,640 232 0,112 376 >10 8 0,668 99 1,566 233 0,100 377 >10 9 3,403 100 >10 236 0,299 378 3,696 10 1,842 101 >10 238 0,750 379 3,192 11 3,895 102 9,067 240 0,212 380 >10 12 4,032 241 0,514 381 >10 (6,1%) 13 4,265 242 0,361 382 0,367 14 0,479 105 0,009 243 0,809 383 0,829 15 9,838 106 0,002 245 0,740 384 0,212 16 1,258 107 0,010 249 1,090 385 0,256 17 1,532 108 0,001 250 0,568 386 0,608 18 3,756 109 0,469 253 0,295 387 0,101 19 6,027 110 1,795 256 0,378 388 0,085 20 9,838 111 2,150 257 >10 389 0,827 21 9,838 112 3,832 258 >10 390 0,955 22 9,838 113 1,713 261 1,884 391 0,595 23 >10 114 2,137 265 3,429 392 1,957 24 >10 116 1,138 266 2,498 393 0,460 25 >10 117 >10 268 3,128 406 0,142 26 >10 118 >10 271 4,550 409 0,242 27 >10 119 >10 273 2,901 412 0,368 28 0,537 120 >10 275 4,177 419 1,164 29 0,818 122 4,616 276 1,853 420 0,333 37 3,519 123 0,492 277 1,520 422 1,201 40 >10 126 2,097 278 >10 423 0,351 45 1,884 127 2,891 285 0,256 427 >10 47 >10 130 4,464 286 0,938 428 1,412 49 >10 131 >10 (5,2%) 289 6,000 429 1,658 52 4,322 132 >10 290 >10 430 0,610 53 0,859 133 3,207 291 2,176 431 0,563 54 2,421 134 >10 292 1,876 432 4,216 55 1,435 135 7,398 293 3,571 433 7,370 56 3,967 136 >10 294 6,573 434 1,860 57 2,037 137 >10 296 >10 435 2,368 59 3,856 138 0,666 301 8,288 436 >10 60 0,439 139 >10 306 >10 437 3,472 61 2,225 140 >10 309 2,693 438 1,646 62 2,825 141 >10 310 0,584 439 0,453 63 2,701 142 6,388 313 7,538 440 4,544 64 5,842 143 3,270 317 >10 441 4,314 65 1,085 144 1,359 318 2,822 442 7,115 66 2,712 145 3,694 319 7,099 443 5,029 67 3,649 146 >10 325 5,953 444 4,103 71 0,728 147 7,824 326 6,980 445 0,003 72 5,046 148 >10 328 1,410 454 1,350 74 4,124 149 2,941 329 0,811 455 2,892 76 0,937 151 >10 330 >10 456 2,226 78 1,291 168 >10 331 >10 457 >10 80 >10 172 >10 332 5,472 458 0,010 84 1,523 182 1,882 333 >10 459 3,845 85 0,506 183 0,704 334 0,593 461 3,198 86 3,051 184 1,959 335 0,685 462 >10 (41,3%) 87 3,566 185 1,445 336 1,477 463 0,261 88 8,925 186 1,859 337 3,832 464 9,708 89 7,389 204 0,763 338 2,073 465 >10 (51,0%)
Exemplul 11.
Compuşii reprezentativi au fost evaluaţi utilizând procedura de analiză pentru evaluarea efectului asupra viabilităţii celulare aşa cum este descris mai jos.
Celule de carcinom de colon SW480 au fost transduse cu un vector lentiviral care exprimă luciferaza cu un promotor Sp5 uman care constă dintr-o secvenţă de opt situsuri de legare TCF/LEF. Celulele SW480 care exprimă stabil gena reporter Sp5-Luc şi o genă de rezistenţă la higromicină au fost selectate prin tratament cu 150 µg/mL de higromicină timp de 7 zile. Aceste celule SW480 transduse în mod stabil au fost expan-date în cultură de celule şi utilizate pentru toate activităţile de screening ulterioare. Fie-care compus a fost dizolvat în DMSO sub formă de stoc 10 mM şi utilizat pentru prepa-rarea plăcilor sursă de compus. Au fost efectuate diluţia în serie (1:3, curbe de răspuns la doză cu 8 puncte de la 10 µM la 0,0045 µM) şi transferul compusului utilizând ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA) în plăci de analiză cu fund solid alb cu 384 de godeuri (Greiner Bio-One) cu recompletare adecvată de DMSO după epuizare pentru o con-centraţie finală de DMSO de 0,1%.
Pentru analizele de viabilitate celulară, celulele au fost placate la 2.000 de ce-lule/godeu în plăci cu 384 de godeuri cu un mediu DMEM care conţine 1% ser bovin fetal, şi 1% penicilină-streptomicină şi incubate timp de patru zile ore la 37°C şi 5% CO2. Opt replicate de celule tratate cu DMSO au servit drept controale şi celulele tratate cu compus au fost efectuate în duplicat.
După incubare, la fiecare godeu lăsat să se incubeze timp de aproximativ 12 minute s-au adăugat 10 µL de CellTiter-Glo (Promega). Acest reactiv "are ca rezultat liza celulară şi generarea unui semnal luminiscent proporţional cu cantitatea de ATP prezentă. Cantitatea de ATP este direct proporţională cu numărul de celule prezente în cultură, în conformitate cu rapoartele anterioare. Analiza CellTiter-Glo® generează un semnal luminiscent "de tip strălucire", produs de reacţia luciferazei (Promega.com)".
După incubare, plăcile au fost citite la Ex 560 nm Em 590 nm (Cytation 3, BioTek). Curbele de răspuns la doză au fost generate, şi valorile concentraţiei EC50 au fost calculate utilizând curba de regresie neliniară potrivită în GraphPad Prism (San Diego, CA) sau software-ul Studies de la Dotmatics (Bishops Stortford, UK). Pentru EC50 de > 10 µM, se furnizează inhibarea procentuală la 10 µM.
Tabelul 5 arată activitatea compuşilor reprezentativi cu Formula I aşa cum sunt furnizaţi în acest document.
Tabelul 5.
Compus EC50 (µM) Compus EC50 (µM) Compus EC50 (µM) Compus EC50 (µM) 1 0,165 90 0,165 219 2,255 339 4,763 2 0,091 91 0,415 220 0,645 340 1,050 3 0,105 92 0,323 221 1,413 359 0,045 4 0,390 93 0,126 222 0,371 373 6,837 5 0,038 94 0,470 223 4,893 374 0,383 6 0,049 95 7,608 230 0,084 375 >10 (23,5%) 7 0,089 97 0,182 232 0,418 376 0,387 8 0,087 99 0,089 233 0,310 377 8,204 9 0,037 100 >10 (34,8%) 236 0,193 378 0,852 10 0,101 101 3,251 238 0,065 379 0,464 11 0,222 102 4,969 240 0,066 380 >10 (19,9%) 12 0,632 241 0,446 381 9,050 13 0,159 242 2,437 382 7,854 14 0,269 105 0,694 243 0,214 383 0,276 15 >10 106 0,367 245 0,123 384 0,426 16 0,048 107 0,890 249 2,519 385 4,465 17 0,075 108 0,567 250 0,159 386 0,222 18 0,137 109 0,834 253 0,238 387 >10 (32,4%) 19 0,080 110 0,675 256 0,277 388 0,334 20 0,478 111 0,447 257 3,581 389 0,595 21 0,677 112 0,318 258 2,221 390 0,388 22 0,745 113 0,369 261 0,286 391 0,132 23 0,733 114 0,410 265 0,174 392 0,260 24 9,391 116 0,210 266 0,174 393 0,475 25 >10 117 0,544 268 0,168 406 0,336 26 1,700 118 >10 (10,6%) 271 0,460 409 0,124 27 >10 119 0,649 273 0,106 412 0,218 28 0,547 120 0,058 275 0,012 419 0,273 29 0,368 122 0,301 276 0,503 420 0,542 37 0,060 123 0,400 277 0,569 422 3,151 40 0,826 126 0,105 278 1,583 423 0,113 45 0,187 127 0,149 285 0,690 427 8,055 47 2,900 130 0,360 286 0,297 428 0,403 49 0,430 131 0,406 289 0,405 429 0,464 52 1,454 132 0,359 290 0,234 430 0,058 53 0,072 133 0,258 291 2,771 431 0,089 54 0,060 134 0,242 292 0,491 432 0,273 55 0,076 135 2,292 293 3,024 433 1,091 56 0,094 136 2,127 294 0,469 434 0,245 57 0,476 137 1,542 296 >10 (17,3%) 435 0,429 59 0,213 138 4,142 301 0,682 436 3,641 60 0,886 139 4,949 306 2,492 437 0,782 61 0,406 140 0,308 309 0,310 438 3,528 62 0,455 141 >10 (12,2%) 310 4,996 439 0,108 63 0,225 142 0,099 313 2,796 440 4,307 64 0,413 143 0,114 317 1,730 441 0,535 65 0,427 144 0,100 318 0,799 442 0,283 66 0,111 145 0,080 319 5,486 443 1,052 67 0,139 146 3,190 325 9,738 444 0,272 71 0,044 147 0,318 326 2,651 445 0,470 72 0,107 148 2,174 328 0,334 454 0,578 74 0,266 149 0,073 329 0,512 455 0,112 76 0,564 151 0,343 330 >10 (13,3%) 456 0,765 78 3,556 168 0,121 331 6,588 457 0,449 80 0,869 172 0,486 332 5,109 458 0,208 84 0,059 182 0,464 333 >10 (45,9%) 462 0,443 85 0,234 183 0,586 334 0,275 463 0,381 86 0,402 184 0,325 335 0,266 464 0,481 87 5,293 185 0,236 336 0,246 465 0,413 88 0,228 186 0,115 337 0,400 89 >10 (41,5%) 204 0,058 338 0,328
Exemplul 12.
Compuşii reprezentativi au fost evaluaţi utilizând procedura de analiză pentru activitatea de fosforilare tau descrisă mai jos.
Celule SH-SY5Y (neuroblastom uman) au fost cultivate în mediu DMEM/F-12 suplimentat cu 15% FBS, aminoacizi non-esenţiali şi penicilină/streptomicină. Cu două zile înainte de tratament, celulele au fost însămânţate în plăci cu 96 de godeuri la 5 x 104 celule/godeu.
Compuşii sintetizaţi mai sus au fost evaluaţi utilizând procedura de analiză a celulelor pentru a evalua scăderea fosforilării Tau la Ser396 (pSer396) descrisă mai jos.
Compuşi resuspendaţi în DMSO au fost distribuiţi în 8 godeuri ca o titrare în serie de la 10 µM la 4,6 nM final în mediu şi celulele au fost expuse pe parcursul nopţii (16-18 ore) într-un incubator umidificat la 36,6°C înainte de recoltare. Godeurile au fost verificate vizual pentru moartea celulelor sau modificarea morfologiei şi supernatanţii au fost testaţi pentru citotoxicitate prin măsurarea eliberării de lactat dehidrogenază (LDH, kit CytoToxOne, Promega), dacă este necesar. Drept controale, inhibitorii DYRK1A disponibili în comerţ, Harmina şi Indy care s-au dovedit a avea o bună inhibare a DYRK1A în analiza kinazei fără activitate CDK1 (EC50 18 şi 53 nM, respectiv, 6 µM pentru CDK1) dar EC50 slabă în analiza Tau > 10 µM.
Celulele au fost lizate cu tampon RIPA completat cu fosfatază şi inhibitori de protează, apoi lizatele au fost centrifugate la 12.000 g timp de 10 min pentru a îndepărta orice resturi celulare. Lizatele sunt apoi fie testate direct pentru pSer396 prin ELISA (Life Technology, Kit KHB7031), fie încărcate pe geluri NuPage Bis-Tris pentru analiza Western blot. Detectarea colorimetrică a semnalului ELISA este efectuată de cititorul de plăci Cytation3 (Biotek), iar semnalul de chemiluminescenţă pentru anticorpii legaţi de HRP utilizaţi în blotarea western este detectat folosind o Carestream Image Station. Acelaşi anticorp pSer396 este utilizat pentru detectarea pTau în ambele analize.
Densitometria blotului pentru pSer396 şi β-actină a fost analizată folosind ImageJ (NIH) şi semnalul ELISA pSer396 Tau a fost utilizat pentru a reprezenta grafic, a trasa potrivirea curbei, şi pentru a determina EC50 a fiecărui compus în Prism (GraphPad).
Tabelul 6 arată activitatea compuşilor reprezentativi aşa cum sunt furnizaţi în acest document.
Tabelul 6.
Compus pSer396 Tau EC50 (µM) Compus pSer396 Tau EC50 (µM) Compus pSer396 Tau EC50 (µM) Compus pSer396 Tau EC50 (µM) 5 1,390 232 0,095 285 7,600 406 >10 6 >10 233 0,174 382 >10 409 >10 7 1,100 236 >10 384 0,583 412 >10 14 3,900 240 >10 385 0,337 420 >10 60 3,500 242 >10 387 >10 423 5,600 109 >10 253 1,800 388 1,100 221 >10 256 1,200 393 >10
Exemplul 13.
Compuşi reprezentativi au fost evaluaţi folosind fibroblaste umane primare (de-rivate de la pacienţii cu IPF) tratate cu TGF-β1 pentru a determina capacitatea lor de a inhiba procesul fibrotic.
Cultura de celule fibroblaste umane: Fibroblastele umane primare derivate de la pacienţii cu IPF (celule LL29) [1Xiaoqiu Liu, şi colab., "Fibrotic Lung Fibroblasts Show Blunted Inhibition by cAMP Due to Deficient cAMP Response Element-Binding Protein Phosphorylation", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005), 315 (2), 678 - 687; 2Watts, K. L., şi colab., "RhoA signaling modulates cyclin D1 expression in human lung fibroblasts; implications for idiopathic pulmonary fibrosis", Respiratory Research (2006), 7 (1), 88] au fost obţinute de la American Type Culture Collection (ATCC) şi expandate în mediu F12 suplimentat cu 15% ser bovin fetal şi 1% penicili-nă/streptomicină.
Screening-ul compusului: Fiecare compus a fost dizolvat în DMSO sub formă de stoc 10 mM şi utilizat pentru prepararea plăcilor sursă de compus. Au fost efectuate diluţia în serie (1:2, curbe de răspuns la doză cu 11 puncte de la 10 µM la 0,94 nM) şi transferul compusului folosind ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA) în plăci de analiză cu fund clar cu 384 de godeuri (Greiner Bio-One) cu recompletare adecvată de DMSO după epuizare pentru o concentraţie finală de DMSO de 0,1%. Celulele LL29 au fost placate la 1.500 de celule/godeu în 70 µL/godeu mediu F12 suplimentat cu 1% ser bovin fetal. La plăci s-a adăugat TGF-β1 (Peprotech; 20 ng/mL) pentru a induce fibroza (ref. 1 şi 2 de mai sus). Godeurile tratate cu TGF-β1 şi conţinând DMSO au fost utilizate drept control pozitiv, iar celulele numai cu DMSO au fost control negativ. Celulele au fost in-cubate la 37°C şi 5% CO2 timp de 4 zile. După incubare timp de 4 zile, la godeuri a fost adăugată pata de acid nucleic verde SYTOX (Life Technologies [Thermo Fisher Scientific]) la o concentraţie finală de 1 µM şi se incubează la temperatura camerei timp de 30 min. Celulele au fost apoi fixate folosind formaldehidă 4% (Electron Microscopy Sciences), spălate de 3 ori cu PBS după care a urmat blocarea şi permeabilizarea utilizând albină serică bovină 3% (BSA; Sigma) şi Triton X-100 0,3% (Sigma) în PBS. Celulele au fost apoi colorate cu anticorp specific α-actinei musculare netede (αSMA; Abcam) (ref. 1 şi 2 de mai sus) în albumină serică bovină 3% (BSA; Sigma) şi Triton X-100 0,3% (Sigma) în PBS, şi s-au incubat pe parcursul nopţii la 4°C. Celulele au fost apoi spălate de 3 ori cu PBS, după care a urmat incubarea cu anticorp secundar con-jugat cu Alexa Flor-647 (Life Technologies [Thermo Fisher Scientific]) şi DAPI în albu-mină serică bovină 3% (BSA; Sigma) şi Triton X-100 0,3% (Sigma) în PBS la tempera-tura camerei timp de 1 oră. Celulele au fost apoi spălate de 3 ori cu PBS şi plăcile au fost sigilate pentru imagistică. Colorarea αSMA a fost realizată prin excitaţie la 630 nm şi emisie la 665 nm şi cuantificată utilizând programul de analiză compartimentară pe CellInsight CX5 (Thermo Scientific). Celulele moarte sau apoptotice au fost excluse din analiză pe baza colorării verzi SYTOX pozitive. % de celule totale pozitive pentru αSMA au fost numărate în fiecare godeu şi normalizate la media a 11 godeuri tratate cu TGF-β1 pe aceeaşi placă folosind software-ul Studies de la Dotmatics. Mediile normalizate (schimbare a numărului de ori faţă de netratate) ale 3 godeuri replicate pentru fiecare concentraţie de compus au fost utilizate pentru a crea curbele de răspuns la doză şi valorile EC50 au fost calculate utilizând potrivirea curbei de regresie non-liniară în software-ul Studies de la Dotmatics. Pentru EC50 de > 10 µM, se furnizează inhibarea procentuală la 10 µM.
Tabelul 7 arată activitatea compuşilor reprezentativi cu Formula I aşa cum sunt furnizaţi în acest document.
Tabelul 7.
Compus EC50 (µM) Compus EC50 (µM) Compus EC50 (µM) Compus EC50 (µM) 1 0,079 72 0,135 185 0,300 325 0,863 2 1,162 74 6,836 186 0,585 326 0,611 3 0,158 78 >10 (0,5%) 204 0,143 328 0,159 4 0,239 84 0,094 219 >10 (25,1%) 329 0,339 5 0,179 85 1,244 220 0,276 330 >10 (6,0%) 6 0,195 86 0,433 221 0,978 331 2,196 7 2,563 87 >10 (48,7%) 222 0,190 332 2,230 8 0,196 91 0,204 223 >10 (13,5%) 333 >10 (15,8%) 9 0,083 92 0,708 230 0,181 334 0,090 10 0,085 93 0,270 232 0,612 335 0,196 11 0,071 94 0,678 233 0,144 336 0,254 12 1,058 95 >10 (3,0%) 236 >10 (39,7%) 337 1,589 13 0,194 97 0,117 238 0,145 338 0,335 14 0,061 99 0,079 240 0,120 339 3,846 15 >10 (36,3%) 100 0,829 241 0,499 340 0,299 16 1,000 101 5,193 242 0,197 359 0,087 17 0,937 102 0,820 245 2,152 373 1,270 18 0,152 109 0,601 249 3,022 374 1,382 19 0,083 110 0,187 250 0,127 375 2,654 20 3,881 111 0,167 253 0,360 376 1,043 21 2,370 112 0,181 256 0,752 377 2,701 22 3,826 113 0,217 257 1,202 378 1,292 23 0,769 114 0,186 258 0,329 379 0,379 24 >10 (24,3%) 116 0,298 261 1,246 380 4,899 25 1,656 122 1,296 265 0,293 381 >10 (38,4%) 26 1,200 123 0,262 266 0,353 382 0,624 27 1,677 127 0,207 268 0,324 383 0,438 28 0,207 130 0,273 271 0,133 384 0,406 29 0,302 131 0,154 273 0,253 385 1,948 37 0,142 132 >10 (37,6%) 275 0,292 386 0,437 40 2,006 133 0,151 276 0,147 387 >10 (37,7%) 45 0,992 134 0,244 277 0,869 388 0,807 47 1,099 135 0,653 278 5,494 389 4,200 49 1,249 136 0,312 285 1,391 390 0,538 52 3,894 137 0,333 286 0,665 391 2,764 53 0,553 138 1,525 289 0,329 392 0,297 54 0,120 139 2,120 290 0,562 393 0,350 55 0,081 140 0,317 291 6,396 406 1,280 56 >10 (30,2%) 143 0,094 292 1,264 409 0,281 57 0,133 145 0,092 293 5,338 412 0,245 59 0,013 146 1,847 294 0,544 419 1,005 60 >10 (24,6%) 147 0,128 296 0,198 420 2,467 61 0,694 148 1,251 301 0,501 422 0,202 62 0,167 149 0,149 306 0,820 423 0,307 63 0,263 151 0,859 309 0,392 427 4,578 64 >10 (40,9%) 168 0,466 310 0,920 428 >10 (12,5%) 65 1,991 172 0,463 313 0,306 429 0,411 66 0,603 182 0,509 317 1,139 430 0,139 67 0,030 183 0,644 318 1,480 71 1,915 184 0,194 319 4,728
Exemplul 14.
Compuşii reprezentativi au fost evaluaţi utilizând următoarea procedură de analiză pentru a determina capacitatea lor de a inhiba IL-6 şi, prin urmare, pentru a demonstra proprietăţile lor antiinflamatorii.
Celule mononucleare din sânge periferic uman: MNC din PB normale proaspete (# catalog PB001, All Cells, Alameda, CA) au fost expediate pe parcursul nopţii la 4°C şi resuspendate în mediu Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640, cu supliment GlutaMAX (# catalog 61870127, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA) suplimentat cu medii de analiză Penicilină-Streptomicină 1% (# catalog 15140163, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA) şi ser bovin fetal 1% (FBS) (# catalog 16140089, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA).
Screening-ul compusului: Celule mononucleare din sângele periferic uman (huPBMC-uri) normale proaspete au fost resuspendate în medii de testare FBS-RPMI 1% cu 1% Penicilină-Streptomicină 1% la o concentraţie celulară de 1 x 10e6 celule/mL. Fiecare compus a fost dizolvat în DMSO (# catalog D8418 - 100 ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) sub formă de stoc de 10 mM şi utilizat pentru prepararea plăcilor sursă de compus. Au fost efectuate diluţia în serie (1:3, curbe de răspuns la doză cu 10 puncte începând de la 10 µM) şi transferul compusului folosind ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA) în plăci de analiză Proxiplate-Plus de 384 de godeuri albe (# catalog 6008289, PerkinElmer, Shelton, CT) cu recompletare adecvată de DMSO după epuizare pentru o concentraţie finală de DMSO de 0,25%. huPBMC-urile au fost placate la 5.000 de celule/godeu în plăcile de analiză cu 384 de godeuri Proxiplate-Plus şi incubate la 37°C - 5% CO2 timp de 2 ore. 50 ng/mL de lipopolizaharide din Escherichia coli 0111:B4 (# catalog L5293-2ML, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) s-au adăugat după 2 ore şi celu-lele au fost incubate pentru încă 22 de ore la 37°C - 5% CO2. După 22 de ore de incu-bare, un amestec de anti-IL6 XL665 şi anti-IL-6 Cryptate diluat în tampon de reconsti-tuire (# catalog 62IL6PEC, Cisbio Inc., Bedford, MA) a fost adăugat la fiecare godeu. După incubare timp de 3 ore la temperatura camerei, folosind Envision (Perkin Elmer, Shelton, CT) la 665 nm şi 620 nM, a fost măsurată fluorescenţa rezolvată în timp omo-genă (HTRF). Raportul între fluorescenţa la 665 nm şi cea la 620 nm a fost utilizat ca o citire pentru cuantificarea IL-6. Toate probele au fost prelucrate în duplicat. Citirile au fost normalizate la celulele tratate cu DMSO iar activităţile normalizate au fost utilizate pentru calcularea EC50. EC50 a fost determinată utilizând software-ul generat de Dotmatics Limited (Windhill Bishops Stortford Herts, UK) folosind procedura de montare Levenberg-Marquardt cu 4 parametri cu gradienţi diferiţi finiţi. Pentru EC50 de > 10 µM, este furnizată inhibarea procentuală la 10 µM.
Tabelul 8 arată activitatea compuşilor reprezentativi cu Formula I aşa cum sunt furnizaţi în acest document.
Tabelul 8.
Compus EC50 (µM) Compus EC50 (µM) Compus EC50 (µM) Compus EC50 (µM) 1 0,389 89 >10 (4,0%) 186 0,216 336 1,579 2 0,270 90 1,081 204 2,637 337 >10 (4,0%) 3 0,287 91 1,858 219 7,679 338 3,821 4 1,714 92 0,671 220 3,292 339 >10 (6,3%) 5 0,143 93 1,811 221 3,773 340 2,114 6 0,173 94 2,007 222 1,486 359 3,396 7 0,307 95 1,653 223 >10 (12,7%) 373 >10 (8,0%) 8 1,541 97 0,823 230 0,216 374 >10 (12,1%) 9 0,166 99 0,791 232 7,768 375 >10 (4,3%) 10 0,428 100 >10 (1,3%) 233 0,566 376 >10 (11,9%) 11 0,215 101 >10 (18,2%) 236 2,136 377 >10 (4,8%) 12 2,621 102 >10 (12,2%) 238 0,325 378 >10 (27,0%) 13 0,489 240 0,237 379 1,594 14 0,584 241 1,118 380 >10 (3,1%) 15 >10 (2,8%) 105 0,362 242 0,349 381 >10 (26,4%) 16 0,805 106 0,369 243 2,657 382 >10 (11,8%) 17 1,028 107 0,426 245 1,211 383 1,048 18 0,376 108 0,361 249 3,976 384 1,060 19 0,194 109 1,699 250 1,503 385 >10 (23,4%) 20 1,178 110 0,942 253 1,274 386 5,074 21 1,323 111 1,048 256 0,744 387 >10 (6,1%) 22 1,209 112 4,463 257 >10 (3,9%) 388 1,140 23 2,474 113 0,791 258 >10 (12,9%) 389 >10 (27,6%) 24 >10 (5,5%) 114 1,386 261 2,599 390 7,186 25 >10 (41,8%) 116 2,346 265 0,936 391 0,867 26 4,477 117 3,252 266 0,371 392 8,722 27 4,510 118 >10 (14,3%) 268 2,838 393 1,119 28 0,834 119 >10 (17,4%) 271 1,610 406 >10 (15,1%) 29 0,669 120 1,383 273 0,829 409 >10 (32,5%) 37 0,379 122 >10 (41,7%) 275 0,292 412 1,180 40 3,648 123 1,187 276 3,078 419 >10 (43,6%) 45 1,499 126 >10 (6,0%) 277 0,819 420 >10 (11,7%) 47 1,301 127 >10 (26,1 %) 278 3,352 422 0,452 49 0,614 130 >10 (18,3%) 285 3,009 423 4,204 52 >10 (31,2%) 131 >10 (16,4%) 286 1,123 427 >10 (15,6%) 53 1,156 132 >10 (8,3%) 289 0,828 428 >10 (36,4%) 54 0,208 133 >10 (35,2%) 290 1,410 429 1,806 55 0,308 134 >10 (46,7%) 291 >10 (47,1%) 430 0,388 56 0,172 135 7,724 292 9,705 431 0,499 57 0,364 136 2,355 293 >10 (32,2%) 432 1,157 59 0,339 137 3,928 294 >10 (48,9%) 433 >10 (12,5%) 60 >10 (9,6%) 138 >10 (4,5%) 296 >10 (4,4%) 434 3,259 61 2,625 139 >10 (1,2%) 301 >10 (33,0%) 435 >10 (7,2%) 62 0,725 140 3,093 306 3,107 436 >10 (11,3%) 63 0,455 141 >10 (4,6%) 309 5,244 437 2,718 64 1,329 142 0,666 310 >10 (17,3%) 438 >10 (30,9%) 65 2,815 143 0,232 313 8,611 439 0,747 66 0,259 144 0,375 317 >10 (11,4%) 440 >10 (4,7%) 67 0,293 145 0,293 318 5,272 441 0,819 71 0,477 146 >10 (22,4%) 319 >10 (3,7%) 442 1,286 72 0,196 147 0,650 325 >10 (9,7%) 443 >10 (47,2%) 74 0,485 148 >10 (5,2%) 326 8,423 444 0,921 76 3,190 149 0,307 328 9,285 445 0,992 78 >10 (6,0%) 151 1,042 329 3,206 454 1,217 80 >10 (31,3%) 168 1,161 330 >10 (6,8%) 455 0,749 84 0,187 172 0,890 331 5,799 456 2,203 85 1,049 182 0,613 332 7,290 457 1,852 86 >10 (36,2%) 183 0,733 333 >10 (18,2%) 458 0,170 87 >10 (13,4%) 184 4,005 334 3,891 88 1,562 185 0,865 335 3,535

Claims (17)

1. Compus, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, cu Formula I:
în care: R1, R2, R4, şi R5 sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din H, halogenură, amino, -(C1-3 haloalchil) nesubstituit, şi -(C1-3 alchil) nesubsti-tuit; R3 este un heteroaril cu 5 membri opţional substituit cu 1-4 R45; R6 este selectat din grupul care este constituit din -fenil substituit cu 1-5 R36, -(C1-3 alchilenă)ppiridinil opţional substituit cu 1-6 R37, şi un heteroaril cu 6-10 membri opţional substituit cu 1-6 R37; unde carbonilul cu Formula I este ataşat la un inel aromatic al heteroarilului; unde -(C1-3 alchilena) este opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură, un hidroxil, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 al-coxil), -NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este se-lectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil); fiecare R36 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-9 alchil) nesubstituit, -(C2-9 alchenil) nesubstituit, -(C2-9 alchinil) nesubstituit, -(C1-9 haloalchil) nesubstituit, -XR42,-C(=O)N(R47)2, -(C1-4 alchile-nă)pN(R50)2, -(C1-4 alchilenă)pheterociclil opţional substituit cu 1-10 R43, şi -(C1-4 alchilenă)pcarbociclil opţional substituit cu 1-12 R44; unde fiecare -(C1-4 alchilenă) este, în mod independent, opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură, un hidroxil, -C(O)OR, - C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil); fiecare R37 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-9 alchil) nesubstituit, -(C2-9 alchenil) nesubstituit, -(C2-9 alchinil) nesubstituit, -(C1-9 haloalchil) nesubstituit, -XR42, - C(=O)N(R47)2, -(C1-4 alchile-nă)pN(R50)2, -(C1-4 alchilenă)pheterociclil opţional substituit cu 1-10 R43, şi -(C1-4 alchilenă)pcarbociclil opţional substituit cu 1-12 R44; unde fiecare -(C1-4 alchilenă) este, în mod independent, opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură, un hidroxil, -C(O)OR, - C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil); fiecare R38 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, -(C1-5 haloalchil) nesubstituit, -CN, şi -(C1-4 alchilenă)pcarbociclil opţional substituit cu 1-12 R44; unde fiecare -(C1-4 alchilenă) este, în mod inde-pendent, opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură, un hidroxil, -C(O)OR, - C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 al-chil); fiecare R39 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, -(C1-5 haloalchil) nesubstituit, -CN, şi -(C1-4 alchilenă)pcarbociclil opţional substituit cu 1-12 R44; unde fiecare -(C1-4 alchilenă) este, în mod inde-pendent, opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură, un hidroxil, -C(O)OR, - C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 al-chil); fiecare R40 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, -(C1-5 haloalchil) nesubstituit, -CN, şi -(C1-4 alchilenă)pcarbociclil opţional substituit cu 1-12 R44; unde fiecare -(C1-4 alchilenă) este, în mod inde-pendent, opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură, un hidroxil, -C(O)OR, - C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 al-chil); fiecare R41 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, -(C1-5 haloalchil) nesubstituit, şi -CN; fiecare R42 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din H, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, -(C1-5 haloalchil) nesubstituit, -(C1-4 alchilenă)N(R48)2, -(C1-4 alchilenă)paril opţional substituit cu 1-10 R46, -(C1-4 alchilenă)pheterociclil opţional substituit cu 1-12 R43, şi -(C1-4 alchilenă)pcarbociclil opţional substituit cu 1-12 R44; unde fiecare -(C1-4 alchilenă) este, în mod independent, opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură, un hidroxil, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil); fiecare R43 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, -(C1-5 haloalchil) nesubstituit, -CN, -OH, - C(=O)R51, -N(R50)2, şi -(C1-4 alchilenă)pcarbociclil opţional substituit cu 1-12 R44; unde fiecare -(C1-4 alchi-lenă) este, în mod independent, opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 halo-alchil), o halogenură, un hidroxil, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil); fiecare R44 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, -(C1-5 haloalchil) nesubstituit, şi -CN; fiecare R45 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-9 alchil) nesubstituit, -(C2-9 alchenil) nesubstituit, -(C2-9 alchinil) nesubstituit, -(C1-9 haloalchil) nesubstituit, -(C1-4 alchilenă)pN(R48)2, -(C1-4 alchi-lenă)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alchilenă)pheterociclil opţional substituit cu 1-10 R38, şi -carbociclil opţional substituit cu 1-12 R39; unde fiecare -(C1-4 alchilenă) este, în mod independent, opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură, un hidroxil, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil); alternativ, doi R45 adiacenţi luaţi împreună formează un inel care este selectat din grupul care este constituit din -heterociclil opţional substituit cu 1-10 R40 şi -car-bociclil opţional substituit cu 1-12 R41; fiecare R46 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, -(C1-5 haloalchil) nesubstituit, şi -CN; fiecare R47 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din H, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, şi -(C1-5 haloalchil) nesubstituit; fiecare R48 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din H, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, şi -(C1-5 haloalchil) nesubstituit; fiecare R49 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din H, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, şi -(C1-5 haloalchil) nesubstituit; fiecare R50 este selectat în mod independent din grupul care este constituit din H, -(C1-5 alchil) nesubstituit, -(C2-5 alchenil) nesubstituit, -(C2-5 alchinil) nesubstituit, -(C1-5 haloalchil) nesubstituit, şi -(C1-4 alchilenă)N(R48)2; unde -(C1-4 alchilena) este opţional substituită cu -(C1-6 alchil), -(C1-6 haloalchil), o halogenură, un hidroxil, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxil), -NRR', -C(O)NRR', şi un ciano, în care fiecare apariţie a R şi R' este selectată în mod independent dintre H şi -(C1-6 alchil); fiecare R51 este un heteroaril opţional substituit cu 1-6 R52; fiecare R52 este un -heterociclil opţional substituit cu 1-10 R46; fiecare X este selectat din grupul care este constituit din O, S, şi NR48; şi fiecare p este în mod independent 0 sau 1.
2. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R1, R2, R4, şi R5 sunt H.
3. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1-2, caracterizat prin aceea că R3 este un pirazolil substituit cu un -(C1-3 alchil).
4. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1-2, caracterizat prin aceea că R3 este un imidazolil substituit cu un -(C1-3 alchil).
5. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1-2, caracterizat prin aceea că R3 este un triazolil substituit cu un -(C1-3 alchil).
6. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1-5, caracterizat prin aceea că R6 este -fenil substituit cu un R36.
7. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1-6, caracterizat prin aceea că R36 este selectat din grupul care este constituit din halogenură, -heterociclil opţional substi-tuit cu 1-2 R43, -CH2heterociclil opţional substituit cu 1-2 R43, -Oheterociclil opţional sub-stituit cu 1-2 R43, -NHheterociclil opţional substituit cu 1-2 R43, -O(C1-4 alchil), şi -O(C1-4 haloalchil).
8. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1-5, caracterizat prin aceea că R6 este -piridinil opţional substituit cu 1-6 R37.
9. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1-5 şi 8, caracterizat prin aceea că R6 este -piridin-4-il opţional substituit cu un R37.
10. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1-5 şi 8-9, caracterizat prin aceea că R37 este selectat din grupul care este constituit din halogenură, -(C1-3 alchil), -heterociclil opţional substituit cu 1-2 R43, - CH2heterociclil opţional substituit cu 1-2 R43, -Ohetero-ciclil opţional substituit cu 1-2 R43, - NHheterociclil opţional substituit cu 1-2 R43, -O(C1-4 alchil), şi -O(C1-4 haloalchil).
11. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1-10, caracterizat prin aceea că R43 este selectat din grupul care este constituit din -(C1-3 alchil) nesubstituit, -(C1-3 haloalchil) nesubstituit, şi -carbociclil opţional substituit cu 1-12 R44.
12. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că compusul cu Formula I este selectat din grupul care este constituit din:
şi
sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora.
13. Compoziţie farmaceutică ce cuprinde o cantitate eficientă din punct de vedere te-rapeutic dintr-un compus conform oricăreia dintre revendicările 1-12, sau o sare accep-tabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia, şi un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
14. Compus conform oricăreia dintre revendicările 1-12, sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia, sau o compoziţie farmaceutică conform re-vendicării 13, pentru utilizare în tratarea unei tulburări sau boli la un pacient, unde tul-burarea sau boala este selectată dintre: cancer, fibroză pulmonară, fibroză pulmonară idiopatică (IPF), boala degenerativă a discului, fracturi osoase/osteoporotice, o boală a oaselor sau a cartilajului, osteoartrită, boală pulmonară, şi o tulburare fibrotică, unde pacientul este om.
15. Compus pentru utilizare conform revendicării 14, unde boala sau tulburarea este cancer, unde cancerul este selectat din grupul care este constituit din: carcinom hepa-tocelular, cancer de colon, cancer de sân, cancer pancreatic, leucemie mieloidă cronică (CML), leucemie mielomonocitară cronică, leucemie limfocitară cronică (CLL), leucemie mieloidă acută, leucemie limfocitară acută, Limfom Hodgkin, limfom, sarcom, cancer ovarian, cancer pulmonar - celule non-mici, cancer pulmonar - celule mici, mielom mul-tiplu, cancer nazofaringian, neuroblastom, osteosarcom, cancer de penis, tumori hipo-fizare, cancer de prostată, retinoblastom, rabdomiosarcom, cancer al glandei salivare, cancer de piele - cu celule bazale şi scuamoase, cancer de piele - melanom, cancer al intestinului subţire, cancere de stomac, cancer testicular, cancer de timus, cancer de tiroidă, sarcom uterin, cancer de vagin, cancer vulvar, cancer laringian sau hipofaringi-an, cancer de rinichi, sarcom Kaposi, boala trofoblastică gestaţională, tumoră stromală gastro-intestinală, tumoră carcinoidă gastro-intestinală, cancer de vezică biliară, cancer (melanom şi limfom) ocular, tumoră Ewing, cancer de esofag, cancer endometrial, can-cer colorectal, cancer de col uterin, tumoră la nivelul creierului sau măduvei spinării, metastază osoasă, cancer osos, cancer de vezică urinară, cancer al căilor biliare, can-cer anal, şi cancer corticosuprarenal.
16. Compus pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 14-15, unde cancerul este cancer pancreatic.
17. Compus pentru utilizare conform revendicării 14, unde tulburarea sau boala este o tulburare fibrotică, unde tulburarea fibrotică este selectată din grupul care este constituit din: fibroză a pielii; sclerodermie; fibroză sistemică progresivă; fibroză pulmonară; fibro-ză musculară; fibroză renală; glomeruloscleroză; glomerulonefrită; formarea cicatricilor hipertrofice; fibroză uterină; fibroză renală; ciroză hepatică, fibroză hepatică; aderenţe; boala pulmonară obstructivă cronică; fibroză în urma infarctului miocardic; fibroză pul-monară; fibroză şi cicatrici asociate cu boala pulmonară difuză/interstiţială; fibroza sistemului nervos central; fibroză asociată cu vitreoretinopatia proliferativă (PVR); restenoză; endometrioză; boala ischemică, şi fibroză în urma radiaţiei.
MDE20190282T 2016-04-27 2017-04-27 Izochinolin-3-il carboxamide și prepararea și utilizarea acestora MD3448386T2 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662328255P 2016-04-27 2016-04-27
PCT/US2017/029805 WO2017189829A1 (en) 2016-04-27 2017-04-27 Isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3448386T2 true MD3448386T2 (ro) 2022-05-31

Family

ID=60157337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20190282T MD3448386T2 (ro) 2016-04-27 2017-04-27 Izochinolin-3-il carboxamide și prepararea și utilizarea acestora

Country Status (30)

Country Link
US (8) US10106527B2 (ro)
EP (3) EP4559905A3 (ro)
JP (1) JP6993985B2 (ro)
KR (1) KR102374844B1 (ro)
CN (1) CN109310690B (ro)
AR (1) AR108325A1 (ro)
AU (1) AU2017258193B2 (ro)
CA (1) CA3022002A1 (ro)
CL (2) CL2018003065A1 (ro)
CO (1) CO2018012299A2 (ro)
CY (1) CY1124302T1 (ro)
DK (1) DK3448386T3 (ro)
ES (1) ES2865374T3 (ro)
HR (1) HRP20210607T1 (ro)
HU (1) HUE054103T2 (ro)
IL (1) IL262470B (ro)
LT (1) LT3448386T (ro)
MA (1) MA43619B1 (ro)
MD (1) MD3448386T2 (ro)
MX (1) MX385859B (ro)
MY (1) MY198966A (ro)
PE (1) PE20190326A1 (ro)
PH (1) PH12018502258A1 (ro)
PL (1) PL3448386T3 (ro)
PT (1) PT3448386T (ro)
RS (1) RS61879B1 (ro)
SG (2) SG10201914054SA (ro)
SI (1) SI3448386T1 (ro)
SM (1) SMT202100224T1 (ro)
WO (1) WO2017189829A1 (ro)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
NZ742200A (en) 2015-11-06 2023-01-27 Samumed Llc Treatment of osteoarthritis
CN110946865B (zh) 2015-12-10 2024-01-26 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿病的方法
TW201803869A (zh) 2016-04-27 2018-02-01 健生藥品公司 作為ＲＯＲγＴ調節劑之６－胺基吡啶－３－基噻唑
AR108325A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
AR108326A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
JP7160688B2 (ja) * 2016-05-24 2022-10-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｂｐ／ｅｐ３００の複素環式インヒビターおよびがんの処置におけるそれらの使用
SI3464285T1 (sl) 2016-06-01 2023-02-28 Biosplice Therapeutics, Inc. Postopek za pripravo N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo(4,5-C)piridin-2-il)-1H-indazol-5- il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida
MX2019010302A (es) 2017-03-30 2019-11-21 Hoffmann La Roche Isoquinolinas como inhibidores de hpk1.
EP3634953B1 (en) 2017-06-05 2024-01-03 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
MX2019015578A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
CN111163838B (zh) 2017-06-28 2023-03-28 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的方法
US10604514B2 (en) * 2017-10-19 2020-03-31 Samumed, Llc 6-(5-membered heteroaryl)isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
WO2019084497A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 Samumed, Llc 6- (HETEROARYL AND ARYL WITH 6 CHAINS) ISOQUINOLIN-3-YL CARBOXAMIDES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE
US10413537B2 (en) 2017-10-27 2019-09-17 Samumed, Llc 6-(5-membered heteroaryl)isoquinolin-3-yl-(5-membered heteroaryl) carboxamides and preparation and use thereof
US10703748B2 (en) 2017-10-31 2020-07-07 Samumed, Llc Diazanaphthalen-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
JP7399870B2 (ja) 2018-03-27 2023-12-18 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド ハンチントン病を処置するための化合物
JP2021528405A (ja) 2018-06-18 2021-10-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲγｔのモジュレータとしてのアミド置換チアゾール
JP2021529161A (ja) 2018-06-18 2021-10-28 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲγｔのモジュレーターとしてのピリジニルピラゾール
WO2019244001A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv 6-aminopyridin-3-yl pyrazoles as modulators of roryt
CA3103770A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl and pyridinyl substituted imidazoles as modulators of roryt
KR20210038845A (ko) 2018-06-27 2021-04-08 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 헌팅턴병 치료를 위한 헤테로아릴 화합물
EP3814360B8 (en) 2018-06-27 2024-11-06 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
PL3814357T3 (pl) 2018-06-27 2024-09-16 Ptc Therapeutics, Inc. Związki heterocykliczne i heteroarylowe do leczenia choroby huntingtona
CN112601584A (zh) 2018-07-24 2021-04-02 豪夫迈·罗氏有限公司 异喹啉化合物及其用途
TW202024053A (zh) 2018-10-02 2020-07-01 美商建南德克公司 異喹啉化合物及其用途
US11612606B2 (en) 2018-10-03 2023-03-28 Genentech, Inc. 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof
WO2020150552A2 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Samumed, Llc Methods of treating cartilage disorders through inhibition of clk and dyrk
CN114245794B (zh) 2019-05-13 2024-09-13 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的化合物
WO2021007378A1 (en) * 2019-07-11 2021-01-14 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for use in treating huntington's disease
WO2021004547A1 (en) * 2019-07-11 2021-01-14 Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic compounds as inhibitors of hpk1
US12521395B2 (en) * 2019-11-08 2026-01-13 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Gem-disubstituted heterocyclic compounds and their use as IDH inhibitors
EP4154886A4 (en) * 2020-05-20 2023-11-08 Osaka University CUG REPEAT SEQUENCE BINDER
EP4238974A4 (en) * 2020-10-28 2024-10-23 Adlai Nortye Biopharma Co., Ltd. HIGH ACTIVITY WNT PATHWAY INHIBITOR COMPOUND
KR20230097093A (ko) 2020-10-29 2023-06-30 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 Lrrk2 억제제로서의 n-연결된 이소퀴놀린 아미드, 제약 조성물 및 그의 용도
EP4244213A4 (en) * 2020-11-10 2024-11-20 Foghorn Therapeutics Inc. COMPOUNDS AND USES THEREOF
TW202321244A (zh) * 2021-07-26 2023-06-01 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司 一種Ｗｎｔ通路抑制劑化合物
TW202334157A (zh) * 2022-01-29 2023-09-01 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司 一種Ｗｎｔ通路抑制劑化合物
CN117396482B (zh) * 2022-07-28 2026-02-27 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一种Wnt通路抑制剂化合物
WO2024022365A1 (zh) * 2022-07-28 2024-02-01 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一种Wnt通路抑制剂化合物
WO2024238620A1 (en) * 2023-05-17 2024-11-21 Woolsey Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating traumatic encephalopathy syndrome

Family Cites Families (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4164559A (en) 1977-09-21 1979-08-14 Cornell Research Foundation, Inc. Collagen drug delivery device
US4474752A (en) 1983-05-16 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
GB9414139D0 (en) 1994-07-13 1994-08-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
ES2131463B1 (es) 1997-04-08 2000-03-01 Lilly Sa Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas.
DE19746287A1 (de) * 1997-10-20 1999-04-22 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6440102B1 (en) 1998-07-23 2002-08-27 Durect Corporation Fluid transfer and diagnostic system for treating the inner ear
DE19853299C2 (de) 1998-11-19 2003-04-03 Thomas Lenarz Katheter zur Applikation von Medikamenten in Flüssigkeitsräumen des menschlichen Innenohrs
US6120484A (en) 1999-02-17 2000-09-19 Silverstein; Herbert Otological implant for delivery of medicament and method of using same
ES2258459T3 (es) 1999-05-21 2006-09-01 Bristol-Myers Squibb Company Pirrolotriazinas inhibidoras de quinasas.
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US6967023B1 (en) 2000-01-10 2005-11-22 Foamix, Ltd. Pharmaceutical and cosmetic carrier or composition for topical application
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
JP3729343B2 (ja) 2000-04-27 2005-12-21 アステラス製薬株式会社 縮合ヘテロアリール誘導体
JP2004536113A (ja) 2001-07-03 2004-12-02 カイロン コーポレイション チロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼのインヒビターとしてのインダゾールベンズイミダゾール化合物
US6648873B2 (en) 2001-09-21 2003-11-18 Durect Corp. Aural catheter system including anchor balloon and balloon inflation device
MXPA04003954A (es) 2001-10-26 2004-11-29 Aventis Pharma Inc Bencimidazoles.
FR2831536A1 (fr) 2001-10-26 2003-05-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr
CN1589269A (zh) 2001-10-26 2005-03-02 康涅狄格大学 杂1,2－二氢化茚:一类新型有效的大麻配体
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
MXPA04008130A (es) 2002-02-19 2004-11-26 Pharmacia Corp Derivados triciclicos de pirazol para el tratamiento de la inflamacion.
JP2005529850A (ja) 2002-02-19 2005-10-06 ファルマシア・イタリア・エス・ピー・エー 三環系ピラゾール誘導体、その製造方法および抗腫瘍剤としてのその使用
EP1506176B1 (en) 2002-05-17 2013-04-24 Pfizer Italia S.r.l. Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
CN1656079A (zh) 2002-05-31 2005-08-17 卫材株式会社 吡唑化合物和含有该化合物的药物组合物
AU2003240488A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo` 1,5a! pyrimidine compounds as antiviral agents
GB0218625D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
FR2845382A1 (fr) 2002-10-02 2004-04-09 Sanofi Synthelabo Derives d'indazolecarboxamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
KR101312736B1 (ko) 2003-02-27 2013-09-27 팔라우 파르마 에스에이 피라졸로피리딘 유도체
GB0310867D0 (en) * 2003-05-12 2003-06-18 Novartis Ag Organic compounds
NZ544756A (en) 2003-07-22 2009-09-25 Astex Therapeutics Ltd 3,4-Disubstituted 1H-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (CDK) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) modulators
US7008953B2 (en) 2003-07-30 2006-03-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
GT200400136A (es) 2003-07-30 2005-05-02 Compuestos de indazol 3,5-disustituidos, composiciones farmaceuticas y metodos para intervenir en o inhibirlaproliferacion celular.
WO2005014554A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Astex Therapeutics Limited 1h-indazole-3-carboxamide compounds as mapkap kinase modulators
US8969372B2 (en) 2003-11-14 2015-03-03 Aptose Boisciences Inc. Aryl imidazoles and their use as anti-cancer agents
EP1532980A1 (en) 2003-11-24 2005-05-25 Novo Nordisk A/S N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes
FR2867778B1 (fr) 2004-03-16 2006-06-09 Sanofi Synthelabo Utilisation de derives d'indazolecarboxamides pour la preparation d'un medicament destine au traitement et a la prevention du paludisme
CA2560741C (en) 2004-03-25 2013-08-06 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
JP2007534692A (ja) 2004-04-22 2007-11-29 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インドール、１ｈ−インダゾール、１，２−ベンズイソキサゾール、１，２−ベンゾイソチアゾール、ならびにその調製および使用
WO2005110410A2 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitors as therapeutic agents
BRPI0513899A (pt) 2004-07-27 2008-05-20 Sgx Pharmaceuticals Inc moduladores de cinase heterocìclica de anel fundido
WO2006024945A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions comprising a cdk inhibitor
US20060116519A1 (en) 2004-11-17 2006-06-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 5-bromo-4-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ethyl-carbamic acid tert-butyl ester
WO2006054143A1 (en) 2004-11-17 2006-05-26 Pfizer Inc. Polymorphs of {5-[3-(4,6-difluoro-1h-benzoimidazol-2-yl)-1h-indazol-5-yl]-4-methyl-pyridin-3-ylmethyl}-ethyl-amine
US20060127388A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Wyeth Variants of glycogen synthase kinase 3 and uses thereof
US20060142247A1 (en) 2004-12-17 2006-06-29 Guy Georges Tricyclic heterocycles
EP1861161A4 (en) 2005-01-24 2012-05-16 Neurosystec Corp APPARATUS AND METHOD FOR DISPENSING THERAPEUTIC AND / OR OTHER AGENTS IN THE INTERNAL EAR AND OTHER FABRICS
WO2006130673A1 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
AR057987A1 (es) 2005-11-24 2008-01-09 Astrazeneca Ab Compuestos agonistas de cb1 (receptor cannabinoide)
AU2006339607A1 (en) 2005-12-02 2007-09-13 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Modulators of Cdc2-like kinases (Clks) and methods of use thereof
CA2645892A1 (en) 2006-03-23 2007-09-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted indazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CN101437519A (zh) 2006-03-31 2009-05-20 艾博特公司 吲唑化合物
CA2651072A1 (en) * 2006-05-01 2007-11-08 Pfizer Products Inc. Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
WO2008061109A2 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Forest Laboratories Holdings Limited Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
EP1932830A1 (en) 2006-12-11 2008-06-18 The Genetics Company, Inc. Sulfonamides and their use as a medicament
EP1932834B1 (en) 2006-12-11 2011-04-27 The Genetics Company, Inc. Aromatic 1,4-DI-Carboxylamides and their use
CL2007003609A1 (es) 2006-12-14 2008-07-25 Bayer Schering Pharma Ag Compuestos derivados de dihidropiridinas sustituidas; proceso de preparacion; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; proceso para producir la composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de una enfermedad mejorada con la inhibicion
EP2078020A4 (en) 2007-04-10 2011-10-19 Sgx Pharmaceuticals Inc HETEROCYCLIC MODULATORS WITH FUSED CYCLES FOR KINASES
EP2148865B1 (en) 2007-04-30 2017-05-17 Genentech, Inc. Pyrazole inhibitors of wnt signaling
MX354256B (es) 2007-05-10 2018-02-20 Avalon Pharmaceuticals Derivados de fluoreno, antraceno, xanteno, dibenzosuberona y acridina y usos de ellos.
WO2008147713A1 (en) 2007-05-24 2008-12-04 The Regents Of The University Of California Wnt signaling inhibitors, and methods for making and using them
TW200908968A (en) 2007-05-29 2009-03-01 Sgx Pharmaceuticals Inc Substituted pyrrolopyridines and pyrazolopyridines as kinase modulators
SG182187A1 (en) 2007-06-08 2012-07-30 Abbott Gmbh & Co Kg 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors
WO2008156757A1 (en) 2007-06-19 2008-12-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indazole compounds for activating glucokinase
WO2009011850A2 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
JP2010535169A (ja) 2007-08-02 2010-11-18 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ プロテインキナーゼ阻害薬と組み合わせられたモルホリニルアントラサイクリン誘導体
MX2010001692A (es) 2007-08-15 2010-04-22 Cytokinetics Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
WO2009061345A2 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Cornell Research Foundation, Inc. Targeting cdk4 and cdk6 in cancer therapy
WO2009085226A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cdc2-like kinases (clks) and methods of use thereof
KR101061599B1 (ko) 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
CN101440092B (zh) 2008-12-25 2010-11-17 浙江大学 2-吲唑-4-氮杂吲哚-5-氨基衍生物及制备和应用
UA103918C2 (en) 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
EP2408744A1 (en) 2009-03-18 2012-01-25 Schering Corporation Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
WO2010111060A1 (en) 2009-03-23 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
WO2011011722A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Vanderbilt University Substituted benzoimidazolesulfonamides and substituted indolesulfonamides as mglur4 potentiators
PL2464232T3 (pl) 2009-08-10 2016-04-29 Samumed Llc Indazolowe inhibitory szlaku sygnałowego Wnt i ich zastosowania terapeutyczne
JP2013501792A (ja) 2009-08-10 2013-01-17 サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー Ｗｎｔ／ｂ−カテニンシグナル伝達経路阻害剤としてのインダゾールおよびその治療的使用
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
US7998878B2 (en) 2009-11-20 2011-08-16 Eastman Kodak Company Method for selective deposition and devices
US8450340B2 (en) 2009-12-21 2013-05-28 Samumed, Llc 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
PT2516433E (pt) 2009-12-21 2014-09-03 Array Biopharma Inc Compostos de n-(1h-indazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-3 carboxamida substituída como inibidores de cfms
KR20130012072A (ko) 2010-03-31 2013-01-31 액테리온 파마슈티칼 리미티드 항박테리아성 이소퀴놀린-３-일우레아 유도체
KR101792895B1 (ko) 2010-04-06 2017-11-02 피터 맥칼룸 캔서 인스티튜트 방사선 보호 화합물 및 방법
WO2012068589A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
AR084280A1 (es) * 2010-12-17 2013-05-02 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos nitrogenados sustituidos fusionados en posicion 6,6 y usos de los mismos
CN102558173B (zh) * 2010-12-31 2015-05-20 广州源生医药科技有限公司 抑制wnt信号传导的化合物、组合物及其应用
US8889684B2 (en) 2011-02-02 2014-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
US9464065B2 (en) 2011-03-24 2016-10-11 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
WO2013024011A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole compounds, compositions and methods of use
EP3473099A1 (en) 2011-09-14 2019-04-24 Samumed, LLC Indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
WO2013169793A2 (en) * 2012-05-09 2013-11-14 Ipierian, Inc. Methods and compositions for tdp-43 proteinopathies
US9557993B2 (en) 2012-10-23 2017-01-31 Analog Devices Global Processor architecture and method for simplifying programming single instruction, multiple data within a register
WO2014110086A2 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Samumed, Llc 3-(benzoimidazol-2-yl)-indazole inhibitors of the wnt signaling pathway and therapeutic uses thereof
US9346812B2 (en) 2013-01-16 2016-05-24 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
EP3119393A4 (en) 2014-03-20 2018-02-28 Samumed, LLC 5-substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040182A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
GB201416754D0 (en) 2014-09-23 2014-11-05 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
AR108325A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
AR108326A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
CN114149432B (zh) 2016-09-30 2024-07-05 斯坦福国际研究院 用于癌症治疗的双重clk/cdk1抑制剂
WO2020006115A1 (en) 2018-06-26 2020-01-02 Betty Tam Methods of treating cancer using a clk inhibitor
WO2020150545A1 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Samumed, Llc Pyrazole derivatives as modulators of the wnt/b-catenin signaling pathway

Also Published As

Publication number Publication date
PH12018502258A1 (en) 2019-09-16
US10100038B2 (en) 2018-10-16
EP4559905A3 (en) 2025-08-27
CN109310690A (zh) 2019-02-05
US10544128B2 (en) 2020-01-28
US11548872B2 (en) 2023-01-10
HRP20210607T1 (hr) 2021-06-25
US20260022108A1 (en) 2026-01-22
IL262470A (en) 2018-12-31
EP3448386A4 (en) 2019-12-18
CA3022002A1 (en) 2017-11-02
MX2018013174A (es) 2019-02-13
EP3448386A1 (en) 2019-03-06
EP4559905A2 (en) 2025-05-28
RU2018141395A (ru) 2020-05-28
CL2019001343A1 (es) 2019-10-11
AU2017258193A1 (en) 2018-11-15
US20220332698A1 (en) 2022-10-20
RU2018141395A3 (ro) 2020-08-13
BR112018072169A2 (pt) 2019-02-12
EP3892276A1 (en) 2021-10-13
HUE054103T2 (hu) 2021-08-30
US20170313682A1 (en) 2017-11-02
RS61879B1 (sr) 2021-06-30
MA43619A1 (fr) 2019-10-31
MA43619B1 (fr) 2020-10-28
PL3448386T3 (pl) 2021-11-02
EP3448386B1 (en) 2021-03-03
KR102374844B1 (ko) 2022-03-16
CO2018012299A2 (es) 2019-04-30
AU2017258193B2 (en) 2021-06-03
JP6993985B2 (ja) 2022-01-14
MX385859B (es) 2025-03-18
US10106527B2 (en) 2018-10-23
WO2017189829A1 (en) 2017-11-02
IL262470B (en) 2021-12-01
CL2018003065A1 (es) 2019-02-01
SMT202100224T1 (it) 2021-07-12
US20180155323A1 (en) 2018-06-07
US20200299263A1 (en) 2020-09-24
US20230286945A1 (en) 2023-09-14
CY1124302T1 (el) 2022-07-22
US10947217B2 (en) 2021-03-16
NZ747584A (en) 2025-03-28
LT3448386T (lt) 2021-06-25
US20190233396A1 (en) 2019-08-01
DK3448386T3 (da) 2021-04-26
ES2865374T3 (es) 2021-10-15
PE20190326A1 (es) 2019-03-05
JP2019514938A (ja) 2019-06-06
US12281097B2 (en) 2025-04-22
PT3448386T (pt) 2021-04-22
US20180093970A1 (en) 2018-04-05
SG10201914054SA (en) 2020-03-30
AR108325A1 (es) 2018-08-08
SI3448386T1 (sl) 2021-08-31
BR112018072169A8 (pt) 2022-11-08
US9951048B1 (en) 2018-04-24
MY198966A (en) 2023-10-05
SG11201809301YA (en) 2018-11-29
CN109310690B (zh) 2021-09-07
KR20190014505A (ko) 2019-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12281097B2 (en) Isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
US10287267B2 (en) Isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
US10604514B2 (en) 6-(5-membered heteroaryl)isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
US10653688B2 (en) 6-(6-membered heteroaryl and aryl)isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
RU2775505C2 (ru) Изохинолин-3-иловые карбоксамиды и их получение и применение
HK40005209A (en) Isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
HK40005209B (en) Isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
BR112018072169B1 (pt) Compostos isoquinolin-3-il carboxamidas, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos e uso terapêutico dos mesmos
HK40005208B (en) Isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
HK40005208A (en) Isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof