KR20230097093A - Lrrk2 억제제로서의 n-연결된 이소퀴놀린 아미드, 제약 조성물 및 그의 용도 - Google Patents

Lrrk2 억제제로서의 n-연결된 이소퀴놀린 아미드, 제약 조성물 및 그의 용도 Download PDF

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카일라 에이. 마그레이
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 특정 2-아미노퀴나졸린 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며:
Figure pct00172

여기서 R1, R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같고, 이는 LRRK2 키나제의 강력한 억제제이고, LRRK2 키나제가 관여하는 질환, 예컨대 파킨슨병 및 본원에 기재된 다른 질환 및 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 LRRK-2 키나제가 관여하는 이러한 질환의 예방 또는 치료에서의 이들 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

LRRK2 억제제로서의 N-연결된 이소퀴놀린 아미드, 제약 조성물 및 그의 용도
파킨슨병 (PD)은 비정상적 운동 증상, 예컨대 운동완만, 강직 및 안정시 진전을 유발하는 중뇌 도파민성 뉴런의 진행성 상실에 의해 유발되는 흔한 신경변성 질환이다. 많은 PD 환자는 또한 인지 기능장애, 자율신경성 기능장애, 정서 변화 및 수면 방해를 비롯한 다양한 비-운동 증상을 경험한다. 파킨슨병의 복합 운동 및 비-운동 증상은 환자의 삶의 질에 심각하게 영향을 미친다.
대다수의 PD 사례가 특발성이지만, SNCA, 파킨(Parkin), PINK1, DJ-1 및 LRRK2에서의 돌연변이와 같은 여러 유전자 결정인자가 있다. 계열 분석 연구는 류신-풍부 반복 키나제 2 (LRRK2) 유전자에서의 다중 미스센스 돌연변이가 PD의 상염색체 후기 발병 형태로 이어진다는 것을 입증하였다. LRRK2는 키나제 및 GTPase 도메인 뿐만 아니라 다중 단백질-단백질 상호작용 도메인을 함유하는 286 kDa 세포질 단백질이다. 예를 들어, 문헌 [Aasly et al., Annals of Neurology, Vol. 57(5), May 2005, pp. 762-765; Adams et al., Brain, Vol. 128, 2005, pp. 2777-85; Gilks et al., Lancet, Vol. 365, Jan. 29, 2005, pp. 415-416, Nichols et al., Lancet, Vol. 365, Jan. 29, 2005, pp. 410-412, and U. Kumari and E. Tan, FEBS journal 276 (2009) pp. 6455-6463]을 참조한다.
시험관내 생화학적 연구는 PD 연관 단백질을 보유하는 LRRK2 단백질이 일반적으로 야생형 단백질과 비교하여 증가된 키나제 활성 및 감소된 GTP 가수분해를 부여한다는 것을 입증하였으며 (Guo et al., Experimental Cell Research, Vol, 313, 2007, pp. 3658-3670), 이는 소분자 LRRK2 키나제 억제제가 PD에서 이상 LRRK2-의존성 신호전달을 차단할 수 있다는 것을 시사한다. 이러한 개념을 뒷받침하여, LRRK2의 억제제가 PD의 모델에서 보호성인 것으로 보고되었다 (Lee et al., Nature Medicine, Vol 16, 2010, pp. 998-1000).
LRRK2 발현은 PD에 의해 영향을 받는 동일한 뇌 영역들 중에서 가장 높다. LRRK2는 PD 뿐만 아니라 다른 신경변성 질환, 예컨대 루이 소체 치매(Lewy body dementia)의 병리학적 특징인 루이 소체에서 발견된다 (Zhu et al., Molecular Neurodegeneration, Vol 30, 2006, pp. 1-17). 또한, LRRK2 mRNA 수준은 파킨슨병의 실험 모델인 MPTP-처리 마모셋의 선조체에서 증가되며, 증가된 mRNA의 수준은 L-도파 유발 이상운동증의 수준과 상관관계가 있으며, 이는 LRRK2 키나제 활성의 억제가 L-도파 유발 이상운동증을 개선시키는데 유용성을 가질 수 있음을 시사한다. 이들 및 다른 최근 연구는 강력한 선택적 뇌 침투성 LRRK2 키나제 억제제가 PD에 대한 치유적 치료일 수 있음을 나타낸다. (Lee et al., Nat. Med. 2010 Sep;16(9):998-1000; Zhu, et al., Mol. Neurodegeneration 2006 Nov 30;1:17; Daher, et al., J Biol Chem. 2015 Aug 7; 290(32):19433-44; Volpicelli-Daley et al., J Neurosci. 2016 Jul 13; 36(28):7415-27).
LRRK2 돌연변이는 알츠하이머-유사 병리상태와 연관되어 있으며 (Zimprach et al., Neuron. 2004 Nov 18;44(4):601-7), LRRK2 R1628P 변이체는 AD 발병 위험의 증가와 연관되어 있다 (Zhao et al., Neurobiol Aging. 2011 Nov; 32(11):1990-3). 경도 인지 장애에서 알츠하이머병으로의 전이와 임상적으로 연관된 LRRK2에서의 돌연변이가 또한 확인되었다 (WO2007149798 참조). 이들 데이터는 함께 LRRK2 억제제가 알츠하이머병 및 다른 치매 및 관련 신경변성 장애의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다.
LRRK2는 튜불린-연관 타우를 인산화시키는 것으로 보고되었고, 이러한 인산화는 키나제 활성화 LRRK2 돌연변이 G2019S에 의해 증진된다 (Kawakami et al., PLoS One. 2012; 7(1):e30834; Bailey et al., Acta Neuropathol. 2013 Dec; 126(6):809-27.). 추가적으로, 타우 트랜스제닉 마우스 모델에서의 LRRK2의 과다 발현은 불용성 타우의 응집 및 다중 에피토프에서의 그의 인산화를 유발하였다 (Bailey et al., 2013). 타우의 과인산화는 또한 LRRK2 R1441G 과다발현 트랜스제닉 마우스에서 관찰되었다 (Li et al., Nat Neurosci. 2009 Jul; 12(7):826-8.). 따라서, LRRK2 키나제 활성의 억제는 타우의 과인산화를 특징으로 하는 타우병증 장애, 예컨대 은친화성 입자 질환, 픽병(Picks disease), 피질기저 변성, 진행성 핵상 마비, 유전성 전두측두엽 치매 및 염색체 17과 연관된 파킨슨병의 치료에 유용할 수 있다 (Goedert and Jakes Biochim Biophys Acta. 2005 Jan 3.).
더 확실해지고 있는 증거는 LRRK2 억제제가 소교세포 염증 반응을 약화시키는 것으로 입증된 뇌에서의 면역 세포 기능에서의 LRRK2의 역할을 시사한다 (Moehle et al., J Neurosci. 2012 Feb 1;32(5):1602-11.). 신경염증은 다수의 신경변성 질환, 예컨대 PD, AD, MS, HIV-유발 치매, ALS, 허혈성 졸중, MS, 외상성 뇌 손상 및 척수 손상의 특징이기 때문에, LRRK2 키나제 억제제는 이들 장애에서 신경염증의 치료에 유용성을 가질 수 있다. LRRK2 mRNA의 유의하게 상승된 수준이 ALS를 갖는 환자로부터 채취한 근육 생검 샘플에서 관찰되었다 (Shtilbans et al., Amyotroph Lateral Scler. 2011 Jul;12(4):250-6.). LRRK2 억제제는 관련 기술분야에, 예를 들어 WO2016036586에 개시되어 있다.
LRRK2는 또한 면역계의 세포에서 발현되며, 최근의 보고는 LRRK2가 면역계의 조절 및 염증 반응의 조정에서 역할을 할 수 있음을 시사한다. 따라서, LRRK2 키나제 억제제는 면역계의 수많은 질환, 예컨대 림프종, 백혈병, 다발성 경화증 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 자가면역 용혈성 빈혈, 순수 적혈구 무형성증, 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 에반스 증후군(Evans Syndrome), 혈관염, 수포성 피부 장애, 제I형 당뇨병, 쇼그렌 증후군(Sjorgen's syndrome), 데빅병(Delvic's disease), 염증성 근병증 (Engel at al., Pharmacol Rev. 2011 Mar;63(1):127-56; Homam et al., Homam et al., Clin Neuromuscluar disease, 2010) 및 강직성 척추염 (Danoy et al., PLoS Genet. 2010 Dec 2; 6(12).)에서 유용할 수 있다. 특정 유형의 비-피부암, 예컨대 신암, 유방암, 폐암, 전립선암 및 급성 골수성 백혈병 (AML)의 증가된 발생률이 LRRK2 G2019S 돌연변이를 갖는 환자에서 보고되었다 (Agalliu et al., JAMA Neurol. 2015 Jan;72(1); Saunders-Pullman et al., Mov Disord. 2010 Nov 15;25(15):2536-41.). LRRK2는 유두상 신장 및 갑상선 암종에서 증폭을 가지며 과다발현이 보고되었다. 따라서, LRRK2 키나제 활성의 억제는 암의 치료에 유용할 수 있다 (Looyenga et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Jan 25;108(4):1439-44).
게놈-전반 연관성 연구는 또한 만성 자가면역 크론병 및 나병에 대한 감수성의 변화에 있어서 LRRK2를 강조한다 (Zhang et al., The New England Jopuranl of Medicine, Vol 361, 2009, pp. 2609-2618; Umeno et al., Inflammatory Bowel Disease Vol 17, 2011, pp. 2407-2415).
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 "본 발명의 화합물(들)" 또는 "화학식 (I)의 화합물"로서 집합적으로 또는 개별적으로 본원에 지칭된 특정 N-연결된 이소퀴놀린 아미드 유도체에 관한 것이다. 본 출원인은 놀랍게도, 유리하게는, 아미노 치환기가 C3-8 카르보시클릭의 탄소 원자에 부착된, N-치환된 이소퀴놀린 아미드 모이어티를 화합물 각각이 보유하는 화학식 (I)의 화합물이 탁월한 LRRK2 억제 활성을 나타낸다는 것을 발견하였다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본원에 보고된 데이터에 의해 입증된 바와 같이 LRRK2 키나제의 억제제로서 예상외로 우수한 효력을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 LRRK2 키나제가 관여하는 질환 (또는 이러한 질환과 연관된 1종 이상의 증상), 예컨대 파킨슨병 및 본원에 기재된 바와 같은 다른 적응증, 질환 및 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 본원에 기재된 치료를 위한 이러한 화합물 및 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
각각의 하기 실시양태에 대해, 실시양태에서 명백하게 정의되지 않은 임의의 가변기는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다. 본원에 기재된 각각의 실시양태에서, 각각의 가변기는 달리 나타내지 않는 한 서로 독립적으로 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조 화학식 (I):
Figure pct00001
또는 그의 제약상 허용되는 염을 가지며, 여기서:
R1은 모노시클릭 또는 비시클릭 C3-8 카르보사이클로부터 선택되고, 상기 카르보사이클은 산소 원자가 임의로 개재되고, C1-6 알킬, (CH2)nOC1-6알킬, CN, C1-3할로알킬, C3-10 헤테로아릴, C3-10헤테로시클릴, 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 C1-6 알킬, CF3, 및 CN으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R2는 수소, C1-6 알킬, OC1-6알킬, C3-6 시클로알킬, 및 할로겐으로부터 선택되고;
R3은 N-연결된 옥소-옥사졸리디닐, 옥소아자비시클로헵타닐, 아자비시클로헵타닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라졸로피리디닐, 아자스피로헵타닐, 및 피페라지닐로부터 선택되고, 상기 N-연결된 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 옥소아자비시클로헵타닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라졸로피리디닐, 아자스피로헵타닐, 및 피페라지닐은 비치환되거나 또는 C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OH, 할로겐, CN, 아제티디닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고, 여기서 상기 피페라지닐은 이용가능한 질소 원자에서 C1-6 알킬, 옥세타닐, 아제티디닐, 및 테트라히드로푸라닐로부터 독립적으로 선택된 기로 추가로 치환되고, 상기 옥세타닐, 아제티디닐, 및 테트라히드로푸라닐은 비치환되거나 또는 C1-6 알킬, OC1-6 알킬, 할로겐, CN, 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 치환되고;
n은 0 내지 3으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조 화학식 (I"):
Figure pct00002
또는 그의 제약상 허용되는 염을 가지며, 여기서:
R1은 모노시클릭 또는 비시클릭 C3-8 카르보사이클로부터 선택되고, 상기 카르보사이클은 산소 원자가 임의로 개재되고, C1-6 알킬, (CH2)nOC1-6알킬, 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R2는 수소, C1-6 알킬, OC1-6알킬, C3-6 시클로알킬, 및 할로겐으로부터 선택되고;
R3은 N-연결된 옥소-옥사졸리디닐, 옥소아자비시클로헵타닐, 아자비시클로헵타닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라졸로피리디닐, 아자스피로헵타닐 및 피페라지닐로부터 선택되고, 상기 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 옥소아자비시클로헵타닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라졸로피리디닐, 아자스피로헵타닐 및 피페라지닐은 비치환되거나 또는 C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OH, 할로겐, 아제티디닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고, 여기서 상기 피페라지닐은 이용가능한 질소 원자에서 C1-6 알킬, 옥세타닐, 아제티디닐 및 테트라히드로푸라닐로부터 독립적으로 선택된 기로 추가로 치환되고, 상기 옥세타닐, 아제티디닐 및 테트라히드로푸라닐은 비치환되거나 또는 C1-6 알킬, OC1-6 알킬, 할로겐 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 치환되고, n은 0 내지 3으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R1이 산소 원자가 임의로 개재된 모노시클릭 또는 비시클릭 C3-8 카르보사이클이고, 상기 카르보사이클이 치환 또는 비치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 헵타닐, 옥타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 스피로헥사닐, 스피로펜타닐, 비시클로펜타닐, 옥사비시클로헥사닐, 옥사비시클로헵타닐, 옥사스피로헵타닐, 옥사스피로옥타닐 및 옥사스피로노나닐로부터 선택된 경우에 실현된다. 본 발명의 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 헵타닐, 옥타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 경우에 실현된다. 본 발명의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 스피로헥사닐, 스피로펜타닐, 및 비시클로펜타닐로부터 선택된 경우에 실현된다. 본 발명의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사비시클로헥사닐, 옥사비시클로헵타닐, 옥사스피로헵타닐, 옥사스피로옥타닐, 및 옥사스피로노나닐로부터 선택된 경우에 실현된다. 상기 스피로헥사닐, 스피로펜타닐, 비시클로펜타닐, 옥사비시클로헥사닐, 옥사비시클로헵타닐, 옥사스피로헵타닐, 옥사스피로옥타닐 및 옥사스피로노나닐 모이어티의 비제한적 예는 옥사스피로[2.5]옥타닐, 옥사스피로[2.5]노나닐, 옥사스피로[2.4]헵타닐, 스피로[2.3]헥사닐, 스피로[2.2]펜타닐, 아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사비시클로[3.1.0]헥사닐, 옥사비시클로[2.1.1]헥사닐 및 비시클로[1.1.1]펜타닐이다. 본 발명의 이러한 측면의 한 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로프로필인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로부틸인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로펜틸인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로헥실인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 헵타닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥타닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 테트라히드로피라닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 스피로헥사닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 스피로펜타닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 비시클로펜타닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사비시클로헥사닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사비시클로헵타닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사스피로헵타닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사스피로옥타닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사스피로노나닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1이 비치환된 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1이 C1-6 알킬, (CH2)nOC1-6알킬, 할로겐 및 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 및 옥사비시클로헵타닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1이 CH3, CH2CH3, (CH2)nOCH3, 염소, 플루오린, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 및 옥사비시클로헵타닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고, 상기 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 및 옥사비시클로헵타닐이 C1-6 알킬, CF3 및 CN으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 경우에 실현된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R2가 수소인 경우에 실현된다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 R2가 할로겐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 한 하위실시양태는 할로겐이 염소인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 할로겐이 플루오린인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2가 C3-6 시클로알킬인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 추가의 하위실시양태는 R2가 시클로프로필인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2가 메틸인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2가 메틸 및 클로로로부터 선택된 경우에 실현된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R3이 N-연결된 옥소-옥사졸리디닐, 옥소아자비시클로헵타닐, 아자비시클로헵타닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라졸로피리디닐, 아자스피로헵타닐, 및 피페라지닐로부터 선택되고, 상기 N-연결된 옥소-옥사졸리디닐, 옥소아자비시클로헵타닐, 아자비시클로헵타닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라졸로피리디닐, 아자스피로헵타닐, 및 피페라지닐이 (탄소 원자 상에서) C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OH, 할로겐, CN 및 아제티디닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 피페라지닐이 이용가능한 질소 원자에서 C1-6 알킬, 옥세타닐, 아제티디닐, 및 테트라히드로푸라닐로부터 독립적으로 선택된 기로 추가로 치환되고, 상기 옥세타닐, 아제티디닐, 및 테트라히드로푸라닐이 비치환되거나 또는 C1-6 알킬, OC1-6 알킬, 할로겐, 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 치환된 경우에 실현된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R3이 치환 또는 비치환된 N-연결된 옥소-옥사졸리디닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 한 측면은 R3이 하기 구조 화학식 Ia에 의해 나타내어지는 치환 또는 비치환된 옥소-옥사졸리디닐인 경우에 실현된다:
Figure pct00003
여기서
Figure pct00004
선은 이소퀴놀린에 대한 R3의 부착 지점을 나타내고,
R5는 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OH, CN, 및 할로겐으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R3이 치환 또는 비치환된 N-연결된 옥소아자비시클로헵타닐 또는 아자비시클로헵타닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 한 측면은 R3이 각각 하기 구조 화학식 Ib 및 Ib'에 의해 나타내어지는 N-연결된 옥소아자비시클로헵타닐 또는 아자비시클로헵타닐인 경우에 실현된다:
Figure pct00005
여기서
Figure pct00006
선은 이소퀴놀린 구조에 대한 R3의 부착 지점을 나타내고, R5는 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OH, CN, 및 할로겐으로부터 선택된다. 본 발명의 한 실시양태는 R3이 Ib인 경우에 실현된다. 본 발명의 실시양태는 R3이 Ib'인 경우에 실현된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R3이 치환 또는 비치환된 N-연결된 피페리디닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 한 측면은 R3이 하기 구조 화학식 Ic에 의해 나타내어지는 피페리디닐인 경우에 실현된다:
Figure pct00007
여기서
Figure pct00008
선은 이소퀴놀린 구조에 대한 R3의 부착 지점을 나타내고,
R5는 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OH, CN, 및 할로겐으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R3이 치환 또는 비치환된 N-연결된 테트라히드로피라졸로피리디닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 한 측면은 R3이 하기 구조 화학식 Id에 의해 나타내어지는 테트라히드로피라졸로피리디닐인 경우에 실현된다:
Figure pct00009
여기서
Figure pct00010
선은 이소퀴놀린 구조에 대한 R3의 부착 지점을 나타내고,
R5는 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OH, CN, 및 할로겐으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R3이 치환 또는 비치환된 N-연결된 아자스피로헵타닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 한 측면은 R3이 하기 구조 화학식 Ie에 의해 나타내어지는 아자스피로헵타닐인 경우에 실현된다:
Figure pct00011
여기서
Figure pct00012
선은 이소퀴놀린 구조에 대한 R3의 부착 지점을 나타내고,
R5는 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OH, CN, 및 할로겐으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R3이 치환 또는 비치환된 N-연결된 피페라지닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 추가의 하위실시양태는 피페라지닐의 이용가능한 질소가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 옥세타닐, 아제티디닐 및 테트라히드로푸라닐로부터 선택된 기로 치환되고, 상기 옥세타닐, 아제티디닐 및 테트라히드로푸라닐이 비치환되거나 또는 C1-6 알킬, OC1-6 알킬, 할로겐 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 치환된 경우에 실현된다. 본 발명의 측면은 R3이 하기 구조 화학식 If에 의해 나타내어지는 피페라지닐인 경우에 실현된다:
Figure pct00013
여기서
Figure pct00014
선은 이소퀴놀린 구조에 대한 R3의 부착 지점을 나타내고,
R5는 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OH, CN, 및 할로겐으로부터 선택되고, R4는 C1-6 알킬, 옥세타닐 및 테트라히드로푸라닐로부터 선택되고, 상기 옥세타닐 및 테트라히드로푸라닐은 비치환되거나 또는 C1-6 알킬, OC1-6 알킬, 할로겐, 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 II:
Figure pct00015
또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 나타내어지며, 여기서 R1, R2 및 R5는 본원에 기재된 바와 같고, p는 0 또는 1이고, X는 N, O 또는 CH이고, R7은 수소, C1-6 알킬 및 =O로 이루어진 군으로부터 선택되고, R6은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
1) X가 N이고, p가 1이고, R7이 수소 또는 C1-6 알킬인 경우에, R4임,
2) X가 O이고, p가 0이고, R7이 =O인 경우에, 부재함,
3) X가 CH이고, p가 1이고, R7이 수소 또는 C1-6 알킬인 경우에, 수소, C1-6 알킬 또는 OH임,
여기서 p가 0 (또는 부재)인 경우에 5원 고리가 존재하고, p가 1인 경우에 6원 고리가 존재하고, R4는 C1-6 알킬, 옥세타닐 및 테트라히드로푸라닐로부터 선택되고, 상기 옥세타닐 및 테트라히드로푸라닐은 비치환되거나 또는 C1-6 알킬, OC1-6 알킬 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 치환된다.
화학식 II의 하위실시양태는 p가 1이고 X가 N 또는 CH인 경우에 실현된다. 화학식 II의 또 다른 하위실시양태는 p가 0이어서 5원 고리를 생성하고 X가 O인 경우에 실현된다.
화학식 II의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 헵타닐, 옥타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 스피로헥사닐, 스피로펜타닐, 비시클로펜타닐, 옥사비시클로헥사닐, 옥사비시클로헵타닐, 옥사스피로헵타닐, 옥사스피로옥타닐, 및 옥사스피로노나닐로부터 선택된 경우에 실현된다. 화학식 II의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 헵타닐, 옥타닐, 스피로헥사닐, 스피로펜타닐, 및 비시클로펜타닐로부터 선택된 경우에 실현된다. 화학식 II의 또 다른 하위실시양태는 R1이 C1-6 알킬 및 임의로 치환된 피라졸릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 시클로프로필인 경우에 실현된다. 화학식 II의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된 경우에 실현된다. 화학식 II의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사비시클로헥사닐, 옥사비시클로헵타닐, 옥사스피로헵타닐, 옥사스피로옥타닐, 및 옥사스피로노나닐로부터 선택된 경우에 실현된다. 화학식 II의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사비시클로헥사닐인 경우에 실현된다. 화학식 II의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사비시클로헵타닐인 경우에 실현된다. 화학식 II의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사스피로헵타닐인 경우에 실현된다. 화학식 II의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사스피로옥타닐인 경우에 실현된다. 화학식 II의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사스피로노나닐인 경우에 실현된다. 화학식 II의 본 발명의 또 다른 하위실시양태는 R1이 비치환된 경우에 실현된다. 화학식 II의 본 발명의 또 다른 하위실시양태는 R1이 C1-6 알킬, (CH2)nOC1-6알킬, 할로겐 및 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐 및 옥사비시클로헵타닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 경우에 실현된다. 화학식 II의 또 다른 하위실시양태는 R1이 CH3, CH2CH3, (CH2)nOCH3, 염소, 플루오린, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 및 옥사비시클로헵타닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고, 상기 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 및 옥사비시클로헵타닐이 C1-6 알킬, CF3 및 CN으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 경우에 실현된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 III:
Figure pct00016
또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 나타내어지며, 여기서 R1, R2, R4 및 R5는 본원에 기재된 바와 같다. 화학식 III의 본 발명의 한 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 헵타닐, 옥타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 스피로헥사닐, 스피로펜타닐, 비시클로펜타닐, 옥사비시클로헥사닐, 옥사비시클로헵타닐, 옥사스피로헵타닐, 옥사스피로옥타닐, 및 옥사스피로노나닐로부터 선택된 경우에 실현된다. 화학식 III의 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로프로필인 경우에 실현된다. 화학식 III의 하위실시양태는 R1이 C1-6 알킬 및 임의로 치환된 피라졸릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 치환된 시클로프로필인 경우에 실현된다. 또 다른 하위실시양태 화학식 III는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로부틸인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로펜틸인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로헥실인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 헵타닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥타닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 테트라히드로피라닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 스피로헥사닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 스피로펜타닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 비시클로펜타닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사비시클로헥사닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사비시클로헵타닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사스피로헵타닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사스피로옥타닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사스피로노나닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 비치환된 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 C1-6 알킬, (CH2)nOC1-6알킬, 할로겐, 및 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 및 옥사비시클로헵타닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 CH3, CH2CH3, (CH2)nOCH3, 염소, 플루오린, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 및 옥사비시클로헵타닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고, 상기 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 및 옥사비시클로헵타닐이 C1-6 알킬, CF3 및 CN으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 경우에 실현된다.
화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R2가 수소인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R2가 염소 또는 플루오린인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R2가 시클로프로필인 경우에 실현된다.
화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R4가 메틸, 에틸, 프로필, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐로부터 선택되고, 상기 옥세타닐 및 테트라히드로푸라닐이 C1-6 알킬, OC1-6 알킬, 및 OH로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 치환 또는 비치환된 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R4가 메틸, 에틸, 프로필, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐로부터 선택되고, 상기 옥세타닐 및 테트라히드로푸라닐이 C1-6 알킬, OC1-6 알킬, 및 OH로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 치환되고, 여기서 치환기(들)가 서로에 대해 및/또는 피페라지닐 질소에 대해 시스 위치에 있는 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R4가 메틸로부터 선택된 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R4가 에틸로부터 선택된 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R4가 프로필로부터 선택된 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R4가 비치환되거나 또는 C1-6 알킬, OC1-6 알킬 및 OH로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 치환된 옥세타닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R4가 C1-6 알킬, OC1-6 알킬, 및 OH로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 치환된 옥세타닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R4가 C1-6 알킬, OC1-6 알킬, 및 OH로부터 선택된 2개의 기로 치환된 옥세타닐이고, 여기서 치환기 둘 다가 서로에 대해 및/또는 피페라지닐 질소에 대해 시스 위치에 있는 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R4가 메틸, OCH3 및 OH로부터 선택된 2개의 기로 치환된 옥세타닐이고, 여기서 메틸, OCH3 및 OH가 서로에 대해 및/또는 피페라지닐 질소에 대해 시스 위치에서 치환된 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R4가 비치환되거나 또는 C1-6 알킬, OC1-6 알킬 및 OH로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 치환된 테트라히드로푸라닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R4가 C1-6 알킬, OC1-6 알킬 및 OH로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 치환된 테트라히드로푸라닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R4가 C1-6 알킬, OC1-6 알킬 및 OH로부터 선택된 2개의 기로 치환된 테트라히드로푸라닐이고, 여기서 치환기 둘 다가 서로에 대해 및/또는 피페라지닐 질소에 대해 시스 위치에 있는 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R4가 메틸, OCH3 및 OH로부터 선택된 2개의 기로 치환된 테트라히드로푸라닐이고, 여기서 메틸, OCH3 및 OH가 서로에 대해 및/또는 피페라지닐 질소에 대해 시스 위치에서 치환된 경우에 실현된다.
화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로프로필이고, R2가 수소, 염소, 또는 플루오린이고, R4가 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로부틸이고, R2가 수소, 염소, 또는 플루오린이고, R4가 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로펜타닐이고, R2가 수소, 염소, 또는 플루오린이고, R4가 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로헥실이고, R2가 수소, 염소, 또는 플루오린이고, R4가 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 헵타닐이고, R2가 수소, 염소, 또는 플루오린이고, R4가 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥타닐이고, R2가 수소, 염소, 또는 플루오린이고, R4가 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐이고, R2가 수소, 염소, 또는 플루오린이고, R4가 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 테트라히드로피라닐이고, R2가 수소, 염소, 또는 플루오린이고, R4가 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 비시클로펜타닐이고, R2가 수소, 염소, 또는 플루오린이고, R4가 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사비시클로헥사닐이고, R2가 수소, 염소, 또는 플루오린이고, R4가 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사비시클로헵타닐이고, R2가 수소, 염소, 또는 플루오린이고, R4가 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 스피로펜타닐이고, R2가 수소, 염소, 또는 플루오린이고, R4가 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 스피로헥사닐이고, R2가 수소, 염소, 또는 플루오린이고, R4가 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사스피로헵타닐이고, R2가 수소, 염소, 또는 플루오린이고, R4가 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사스피로옥타닐이고, R2가 수소, 염소, 또는 플루오린이고, R4가 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R4 테트라히드로푸라닐이 C1-6 알킬 및 OH로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 치환된 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R4 테트라히드로푸라닐이 C1-6 알킬 및 OH로 치환된 경우에 실현된다.
화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로프로필이고, R2가 수소, 염소, 또는 플루오린이고, R4가 치환 또는 비치환된 옥세타닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로부틸이고, R2가 수소, 염소, 또는 플루오린이고, R4가 치환 또는 비치환된 옥세타닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로펜타닐이고, R2가 수소, 염소, 또는 플루오린이고, R4가 치환 또는 비치환된 옥세타닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로헥실이고, R2가 수소, 염소, 또는 플루오린이고, R4가 치환 또는 비치환된 옥세타닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 헵타닐이고, R2가 수소, 염소, 또는 플루오린이고, R4가 치환 또는 비치환된 옥세타닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥타닐이고, R2가 수소, 염소, 또는 플루오린이고, R4가 치환 또는 비치환된 옥세타닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐이고, R2가 수소, 염소, 또는 플루오린이고, R4가 치환 또는 비치환된 옥세타닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 테트라히드로피라닐이고, R2가 수소, 염소, 또는 플루오린이고, R4가 치환 또는 비치환된 옥세타닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 비시클로펜타닐이고, R2가 수소, 염소, 또는 플루오린이고, R4가 치환 또는 비치환된 옥세타닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사비시클로헥사닐이고, R2가 수소, 염소, 또는 플루오린이고, R4가 치환 또는 비치환된 옥세타닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사비시클로헵타닐이고, R2가 수소, 염소, 또는 플루오린이고, R4가 치환 또는 비치환된 옥세타닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 스피로펜타닐이고, R2가 수소, 염소, 또는 플루오린이고, R4가 치환 또는 비치환된 옥세타닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 스피로헥사닐이고, R2가 수소, 염소, 또는 플루오린이고, R4가 치환 또는 비치환된 옥세타닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사스피로헵타닐이고, R2가 수소, 염소, 또는 플루오린이고, R4가 치환 또는 비치환된 옥세타닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사스피로옥타닐이고, R2가 수소, 염소, 또는 플루오린이고, R4가 치환 또는 비치환된 옥세타닐인 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R4 옥세타닐이 비치환된 경우에 실현된다. 화학식 III의 또 다른 하위실시양태는 R4 옥세타닐이 C1-6 알킬 및 OH로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 치환된 경우에 실현된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 IV:
Figure pct00017
또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 나타내어지며, 여기서 R1 및 R2는 본원에 기재된 바와 같고, R3a는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00018
여기서 R5는 본원에 기재된 바와 같다.
화학식 IV의 하위실시양태는 R3a가 Ia이고, R1 및 R2가 본원에 기재된 바와 같은 경우에 실현된다. 화학식 IV의 이러한 하위실시양태의 한 측면은 R3a가 Ia이고, R1이 치환 또는 비치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 헵타닐, 옥타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 스피로헥사닐, 스피로펜타닐, 비시클로펜타닐, 옥사비시클로헥사닐, 옥사비시클로헵타닐, 옥사스피로헵타닐, 옥사스피로옥타닐, 및 옥사스피로노나닐로부터 선택된 경우에 실현된다. R3a가 Ia인 경우의 화학식 IV의 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로프로필인 경우에 실현된다. R3a가 Ia인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로부틸인 경우에 실현된다. R3a가 Ia인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로펜틸인 경우에 실현된다. R3a가 Ia인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로헥실인 경우에 실현된다. R3a가 Ia인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 헵타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ia인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ia인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ia인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 테트라히드로피라닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ia인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 스피로헥사닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ia인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 스피로펜타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ia인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 비시클로펜타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ia인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사비시클로헥사닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ia인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사비시클로헵타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ia인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사스피로헵타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ia인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사스피로옥타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ia인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사스피로노나닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ia인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 비치환된 경우에 실현된다. R3a가 Ia인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 C1-6 알킬, (CH2)nOC1-6알킬, 할로겐 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 및 옥사비시클로헵타닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 경우에 실현된다. R3a가 Ia인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 CH3, CH2CH3, (CH2)nOCH3, 염소, 플루오린, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 및 옥사비시클로헵타닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고, 상기 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 및 옥사비시클로헵타닐이 C1-6 알킬, CF3 및 CN으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 경우에 실현된다. R3a가 Ia인 경우의 화학식 IV의 이러한 하위실시양태의 또 다른 측면은 R2가 수소인 경우에 실현된다. R3a가 Ia인 경우의 화학식 IV의 이러한 하위실시양태의 또 다른 측면은 R2가 염소 또는 플루오린인 경우에 실현된다.
화학식 IV의 하위실시양태는 R3a가 Ib 또는 Ib'이고, R1 및 R2가 본원에 기재된 바와 같은 경우에 실현된다. 이러한 하위실시양태의 한 측면은 R3a가 Ib 또는 Ib'이고, R1이 치환 또는 비치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 헵타닐, 옥타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 스피로헥사닐, 스피로펜타닐, 비시클로펜타닐, 옥사비시클로헥사닐, 옥사비시클로헵타닐, 옥사스피로헵타닐, 옥사스피로옥타닐, 및 옥사스피로노나닐로부터 선택된 경우에 실현된다. R3a가 Ib 또는 Ib'인 경우의 화학식 IV의 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로프로필인 경우에 실현된다. R3a가 Ib 또는 Ib'인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로부틸인 경우에 실현된다. R3a가 Ib 또는 Ib'인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로펜틸인 경우에 실현된다. R3a가 Ib 또는 Ib'인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로헥실인 경우에 실현된다. R3a가 Ib 또는 Ib'인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 헵타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ib 또는 Ib'인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ib 또는 Ib'인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ib 또는 Ib'인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 테트라히드로피라닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ib 또는 Ib'인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 스피로헥사닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ib 또는 Ib'인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 스피로펜타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ib 또는 Ib'인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 비시클로펜타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ib 또는 Ib'인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사비시클로헥사닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ia인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사비시클로헵타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ib 또는 Ib'인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사스피로헵타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ib 또는 Ib'인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사스피로옥타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ib 또는 Ib'인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사스피로노나닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ib 또는 Ib'인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 비치환된 경우에 실현된다. R3a가 Ib 또는 Ib'인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 C1-6 알킬, (CH2)nOC1-6알킬, 할로겐, 및 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 및 옥사비시클로헵타닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 경우에 실현된다. R3a가 Ib 또는 Ib'인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 CH3, CH2CH3, (CH2)nOCH3, 염소, 플루오린, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 및 옥사비시클로헵타닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고, 상기 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 및 옥사비시클로헵타닐이 C1-6 알킬, CF3 및 CN으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 경우에 실현된다. R3a가 Ib 또는 Ib'인 경우의 화학식 IV의 이러한 하위실시양태의 또 다른 측면은 R2가 수소인 경우에 실현된다. R3a가 Ib 또는 Ib'인 경우의 화학식 IV의 이러한 하위실시양태의 또 다른 측면은 R2가 염소 또는 플루오린인 경우에 실현된다.
화학식 IV의 하위실시양태는 R3a가 Ic이고, R1 및 R2가 본원에 기재된 바와 같은 경우에 실현된다. 이러한 하위실시양태의 한 측면은 R3a가 Ic이고, R1이 치환 또는 비치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 헵타닐, 옥타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 스피로헥사닐, 스피로펜타닐, 비시클로펜타닐, 옥사비시클로헥사닐, 옥사비시클로헵타닐, 옥사스피로헵타닐, 옥사스피로옥타닐, 및 옥사스피로노나닐로부터 선택된 경우에 실현된다. R3a가 Ic인 경우의 화학식 IV의 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로프로필인 경우에 실현된다. R3a가 Ic인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로부틸인 경우에 실현된다. R3a가 Ic인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로펜틸인 경우에 실현된다. R3a가 Ic인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로헥실인 경우에 실현된다. R3a가 Ic인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 헵타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ic인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ic인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ic인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 테트라히드로피라닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ic인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 스피로헥사닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ic인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 스피로펜타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ic인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 비시클로펜타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ic인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사비시클로헥사닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ia인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사비시클로헵타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ic인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사스피로헵타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ic인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사스피로옥타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ic인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사스피로노나닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ic인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 비치환된 경우에 실현된다. R3a가 Ic인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 C1-6 알킬, (CH2)nOC1-6알킬, 할로겐 및 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 및 옥사비시클로헵타닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 경우에 실현된다. R3a가 Ic인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 CH3, CH2CH3, (CH2)nOCH3, 염소, 플루오린, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 및 옥사비시클로헵타닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고, 상기 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 및 옥사비시클로헵타닐이 C1-6 알킬, CF3 및 CN으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 경우에 실현된다. R3a가 Ic인 경우의 화학식 IV의 이러한 하위실시양태의 또 다른 측면은 R2가 수소인 경우에 실현된다. R3a가 Ic인 경우의 화학식 IV의 이러한 하위실시양태의 또 다른 측면은 R2가 염소 또는 플루오린인 경우에 실현된다.
화학식 IV의 하위실시양태는 R3a가 Id이고, R1 및 R2가 본원에 기재된 바와 같은 경우에 실현된다. 이러한 하위실시양태의 한 측면은 R3a가 Id이고, R1이 치환 또는 비치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 헵타닐, 옥타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 스피로헥사닐, 스피로펜타닐, 비시클로펜타닐, 옥사비시클로헥사닐, 옥사비시클로헵타닐, 옥사스피로헵타닐, 옥사스피로옥타닐, 및 옥사스피로노나닐로부터 선택된 경우에 실현된다. R3a가 Id인 경우의 화학식 IV의 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로프로필인 경우에 실현된다. R3a가 Id인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로부틸인 경우에 실현된다. R3a가 Id인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로펜틸인 경우에 실현된다. R3a가 Id인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로헥실인 경우에 실현된다. R3a가 Id인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 헵타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Id인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Id인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐인 경우에 실현된다. R3a가 Id인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 테트라히드로피라닐인 경우에 실현된다. R3a가 Id인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 스피로헥사닐인 경우에 실현된다. R3a가 Id인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 스피로펜타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Id인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 비시클로펜타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Id인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사비시클로헥사닐인 경우에 실현된다. R3a가 Id인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사비시클로헵타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Id인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사스피로헵타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Id인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사스피로옥타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Id인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사스피로노나닐인 경우에 실현된다. R3a가 Id인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 비치환된 경우에 실현된다. R3a가 Id인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 C1-6 알킬, (CH2)nOC1-6알킬, 할로겐, 및 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 및 옥사비시클로헵타닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 경우에 실현된다. R3a가 Id인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 CH3, CH2CH3, (CH2)nOCH3, 염소, 플루오린, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 및 옥사비시클로헵타닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고, 상기 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 및 옥사비시클로헵타닐이 C1-6 알킬, CF3 및 CN으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 경우에 실현된다. R3a가 Id인 경우의 화학식 IV의 이러한 하위실시양태의 또 다른 측면은 R2가 수소인 경우에 실현된다. R3a가 Id인 경우의 화학식 IV의 이러한 하위실시양태의 또 다른 측면은 R2가 염소 또는 플루오린인 경우에 실현된다.
화학식 IV의 본 발명의 한 하위실시양태는 R3a가 Ie이고, R1 및 R2가 본원에 기재된 바와 같은 경우에 실현된다. 이러한 하위실시양태의 한 측면은 R3a가 Ie이고, R1이 치환 또는 비치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 헵타닐, 옥타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 스피로헥사닐, 스피로펜타닐, 비시클로펜타닐, 옥사비시클로헥사닐, 옥사비시클로헵타닐, 옥사스피로헵타닐, 옥사스피로옥타닐, 및 옥사스피로노나닐로부터 선택된 경우에 실현된다. R3a가 Ie인 경우의 화학식 IV의 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로프로필인 경우에 실현된다. R3a가 Ie인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로부틸인 경우에 실현된다. R3a가 Ie인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로펜틸인 경우에 실현된다. R3a가 Ie인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 시클로헥실인 경우에 실현된다. R3a가 Ie인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 헵타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ie인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ie인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ie인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 테트라히드로피라닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ie인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 스피로헥사닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ie인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 스피로펜타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ie인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 비시클로펜타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ie인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사비시클로헥사닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ie인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사비시클로헵타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ie인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사스피로헵타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ie인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사스피로옥타닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ie인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환 또는 비치환된 옥사스피로노나닐인 경우에 실현된다. R3a가 Ie인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 비치환된 경우에 실현된다. R3a가 Ie인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 C1-6 알킬, (CH2)nOC1-6알킬, 할로겐 및 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 및 옥사비시클로헵타닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 경우에 실현된다. R3a가 Ie인 경우의 화학식 IV의 또 다른 하위실시양태는 R1이 CH3, CH2CH3, (CH2)nOCH3, 염소, 플루오린, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 및 옥사비시클로헵타닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고, 상기 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 및 옥사비시클로헵타닐이 C1-6 알킬, CF3 및 CN으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 경우에 실현된다. R3a가 Ie인 경우의 화학식 IV의 이러한 하위실시양태의 또 다른 측면은 R2가 수소인 경우에 실현된다. R3a가 Ie인 경우의 화학식 IV의 이러한 하위실시양태의 또 다른 측면은 R2가 염소 또는 플루오린인 경우에 실현된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 표에서 실시예로서 본원에 확인된 것들, 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 LRRK2 키나제가 관여하는 질환 또는 장애, 또는 상기 질환 또는 장애와 연관된 1종 이상의 증상 또는 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 포유동물, 사람 또는 환자)에게 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약상 허용되는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 각각 본 발명의 추가의 독립적 실시양태를 포함하는 이러한 질환 또는 장애, 및 이러한 질환 또는 장애와 연관된 증상의 비제한적 예가 하기에 기재된다.
또 다른 실시양태는 파킨슨병의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 요법에서의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체의 용도를 포괄할 수 있다.
또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, LRRK2가 관여하는 질환 또는 장애, 예컨대 파킨슨병을 치료하는데 유용할 수 있는 의약 또는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태는 LRRK2가 관여하는 질환 또는 장애, 예컨대 파킨슨병을 치료하는데 유용할 수 있는 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하는 것을 포함하는, LRRK2가 관여하는 질환 또는 장애, 예컨대 파킨슨병을 치료하는데 유용할 수 있는 의약 또는 조성물의 제조 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체로서 생성될 수 있다. 추가의 비대칭 중심이 분자 상의 다양한 치환기의 성질에 따라 존재할 수 있다. 각각의 이러한 비대칭 중심은 독립적으로 2종의 광학 이성질체를 생성할 것이며, 혼합물로 및 순수한 화합물 또는 부분적으로 정제된 화합물로서 모든 가능한 광학 이성질체 및 부분입체이성질체가 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 구체적 입체화학이 지시되지 않는 한, 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태를 포괄하는 것으로 의도된다.
이들 부분입체이성질체의 독립적 합성 또는 그의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법론의 적절한 변형에 의해 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 그의 절대 입체화학은, 필요한 경우에, 공지된 절대 배위의 비대칭 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다.
원하는 경우에, 화합물의 라세미 혼합물은 개별 거울상이성질체가 단리되도록 분리될 수 있다. 분리는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물에 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성한 후, 표준 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 개별 부분입체이성질체를 분리함으로써 수행될 수 있다. 커플링 반응은 종종 거울상이성질체적으로 순수한 산 또는 염기를 사용한 염의 형성이다. 이어서 부분입체이성질체 유도체는 첨가된 키랄 잔기의 절단에 의해 순수한 거울상이성질체로 전환될 수 있다. 화합물의 라세미 혼합물은 또한 키랄 고정상을 이용하는 크로마토그래피 방법에 의해 직접 분리될 수 있으며, 이 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
대안적으로, 화합물의 임의의 거울상이성질체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 공지된 배위의 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 시약을 사용하여 입체선택적 합성에 의해 수득될 수 있다.
화학식 I, II, III 및 IV의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상이 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I, II, III 및 IV 내의 동위원소-농축된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 호변이성질체를 형성할 수 있는 경우에, 모든 이러한 호변이성질체 형태가 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 예를 들어, 카르보닐 -CH2C(O)- 기 (케토 형태)를 포함하는 화합물은 호변이성질현상을 겪어 히드록실 -CH=C(OH)- 기 (엔올 형태)를 형성할 수 있다. 케토 및 엔올 형태 둘 다는, 존재하는 경우에, 본 발명의 범주 내에 포함된다.
임의의 가변기 (예를 들어 R5 등)가 임의의 구성성분에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에 대한 그의 정의는 모든 다른 경우에 독립적이다. 또한, 치환기 및 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. 치환기로부터 고리계 내로 그려진 선은 나타낸 결합이 임의의 치환가능한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다. 고리계가 비시클릭인 경우에, 결합은 비시클릭 모이어티의 어느 하나의 고리 상의 적합한 원자 중 임의의 것에 부착되는 것으로 의도된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 1개 이상의 규소 (Si) 원자가 1개 이상의 탄소 원자 대신에 본 발명의 화합물에 혼입되어, 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 관련 기술분야에 공지된 기술에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화학적으로 안정한 화합물을 제공할 수 있는 것으로 이해된다. 유사한 C-원소 및 Si-원소 결합을 비교할 때 탄소 및 규소는 그의 공유 반경이 상이하여 결합 거리 및 입체 배열의 차이를 초래한다. 이들 차이는 탄소와 비교할 때 규소-함유 화합물의 크기 및 형상의 미묘한 변화를 초래한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 크기 및 형상 차이가 효력, 용해도, 오프-타겟 활성의 결여, 패키징 특성 등의 미묘한 또는 극적인 변화를 유도할 수 있음을 이해할 것이다. (Diass, J. O. et al. Organometallics (2006) 5:1188-1198; Showell, G.A. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006) 16:2555-2558).
본 발명의 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하고, 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 관련 기술분야에 공지된 기술 뿐만 아니라 하기 제시된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다. 치환기가 그 자체로 1개 초과의 기로 치환되는 경우에, 안정한 구조가 생성되는 한, 이들 다중 기는 동일한 탄소 상에 또는 상이한 탄소 상에 있을 수 있는 것으로 이해된다. 어구 "1개 이상의 치환기로 임의로 치환된"은 해당 기가 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있음을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
절대 입체화학은 쐐기형 해시 및 쐐기형 실선 결합의 사용에 의해 예시된다. 예시-I 및 예시-II에 나타낸 바와 같다. 따라서, 예시-I의 메틸 기는 종이의 페이지면으로부터 튀어 나온 것이고, 예시-II의 에틸 기는 페이지면 아래로 내려간 것이며, 여기서 시클로헥센 고리는 종이의 평면 내에 존재한다. 예시-I의 메틸 기와 동일한 탄소 상의 수소는 페이지면 아래로 내려간 것이고, 예시-II의 에틸 기와 동일한 탄소 상의 수소는 페이지면으로부터 튀어 나온 것으로 가정한다. 예시-III에서와 같이 해시형 및 실선형 쐐기 둘 다가 동일한 탄소에 부착되어 있는 경우에 동일한 규칙이 적용되어, 메틸 기가 종이의 평면으로부터 튀어 나온 것이고, 에틸 기가 종이의 평면 아래로 내려간 것이며, 시클로헥센 고리가 종이의 평면 내에 존재한다.
Figure pct00019
통상적인 바와 같이, 본문에서 달리 나타내지 않는 한, 통상의 "실선" 결합 또는 "파선" 결합은 순수한 화합물, 이성질체의 혼합물 및 라세미 혼합물을 포함한 모든 가능한 입체화학을 표현하는 것을 가리킨다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 하기 용어는 하기 의미를 갖는다:
조성물을 구성하는 성분의 수와 관련하여 사용된 어구 "적어도 1종", 예를 들어 "적어도 1종의 제약 부형제"는 명시된 군 중 1종의 구성원이 조성물에 존재하고, 1종 초과가 추가로 존재할 수 있음을 의미한다. 조성물의 성분은 전형적으로 조성물에 첨가된 단리된 순수한 물질의 분취물이고, 여기서 조성물에 첨가된 단리된 물질의 순도 수준은 이러한 유형의 시약에 대해 통상적으로 허용되는 순도 수준이다.
화합물 기재에 부착된 치환기, 예를 들어 구조의 일부에 부착된 수소를 대체하는 할로겐 또는 모이어티와 관련하여 사용된 "적어도 1개"는 기재의 규정된 또는 화학적으로 접근가능한 결합 지점 중 임의의 것에 명시된 치환기의 군 중 1개의 치환기가 존재하고, 상기 치환기 중 1개 초과가 결합될 수 있음을 의미한다.
화합물 상의 치환기 또는 제약 조성물의 성분과 관련하여 어느 경우에 사용되든, 어구는 "1종 이상"은 "적어도 1종"과 동일한 것을 의미하고;
"공동으로" 및 "동시에"는 둘 다 그의 의미에 있어서 (1) 시간상 동시에 (예를 들어, 동시간에); 및 (2) 상이한 시간에, 그러나 공통 치료 스케줄의 과정 내에의 의미를 포함하고;
"임의로 개재된"은 탄소 원자가 산소 및/또는 질소로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체될 수 있음을 의미한다.
"연속적으로"는 하나가 다른 하나에 이어지는 것을 의미하고;
"순차적으로"는 각각의 추가의 작용제의 투여 사이에 발생하는 효능의 기간을 기다리는 치료제의 연속 투여를 지칭하며; 즉 하나의 성분의 투여 후에, 다음 성분이 제1 성분 투여 후 그의 유효 기간 후에 투여되고; 유효 기간은 제1 성분의 투여로부터 이익을 실현하기 위해 주어지는 시간의 양이고;
"유효량" 또는 "치료 유효량"은 본원에 기재된 질환 또는 상태를 치료 또는 억제하는데 효과적이고, 이에 따라 목적하는 치료, 개선, 억제 또는 예방 효과를 생성하는, 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 본 발명의 적어도 1종의 화합물을 포함하는 조성물의 양의 제공을 기재하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 1종 이상의 본원에 기재된 화합물로 중추 신경계 질환 또는 장애를 치료하는 데 있어서, "유효량" (또는 "치료 유효량")은, 예를 들어 중추 신경계 질환 또는 장애 ("상태")를 앓고 있는 환자에서, 예를 들어 상태를 앓고 있는 환자의 약역학적 마커의 분석 또는 임상 평가에 의해 결정될 수 있는 바와 같이, 상태를 관리, 완화, 호전 또는 치료하거나, 또는 상태 및/또는 상태의 장기간 안정화에 기인한 1종 이상의 증상을 완화, 호전, 감소 또는 근절하기에 적합한 반응을 포함한 치료 반응을 유도하는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 적어도 1종의 화합물의 양을 제공하는 것을 의미하고;
"환자" 및 "대상체"는 동물, 예컨대 포유동물 (예를 들어, 인간)을 의미하고, 바람직하게는 인간이고;
"전구약물"은, 예를 들어 혈액 중에서 가수분해에 의해 생체내에서 모 화합물로 신속하게 변환되는 화합물, 예를 들어 화학식 I 내지 화학식 IV의 전구약물의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염으로의 전환을 의미하고; 철저한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 [Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987] (이들 둘 다는 본원에 참조로 포함됨)에 제공되어 있으며; 본 발명의 범주는 본 발명의 신규 화합물의 전구약물을 포함한다.
용어 "치환된"은 열거된 치환기 중 1개 이상이 전형적으로 "-H"에 의해 점유된 기재 상의 결합 위치 중 1개 이상을 점유할 수 있으며, 단 이러한 치환은 기재에 제시된 결합 배위 내의 원자에 대한 정상 원자가 규칙을 초과하지 않고, 치환은 궁극적으로 안정한 화합물을 제공하고, 즉 이러한 치환은 서로 같은자리 또는 이웃자리에 위치한 상호 반응성인 치환기를 갖는 화합물을 제공하지 않고; 여기서 치환은 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 제공하는 것을 의미한다.
모이어티의 임의적인 치환이 기재된 경우에 (예를 들어 "임의로 치환된"), 상기 용어는 치환기가 존재하는 경우에, 명시된 기재에 대해 열거된 치환기 중 1개 이상이, 그 위치를 통상적으로 점유하는 기본적인 치환기에 의해 통상적으로 점유되는 결합 위치에서 기재 상에 존재할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 알킬 모이어티의 탄소 원자 상의 기본적인 치환기는 수소 원자이고, 임의적인 치환기는 기본적인 치환기를 대체할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 모이어티를 기재하는데 사용된 하기 용어는, 본 발명의 화합물의 구조 표현의 가변 부분의 전체 정의를 포함하든지 또는 본 발명의 화합물의 기의 구조 표현의 가변 부분에 연결된 치환기를 포함하든지, 하기 의미를 갖고, 달리 명시되지 않는 한, 각각의 용어 (즉, 모이어티 또는 치환기)의 정의는 그 용어가 개별적으로 또는 또 다른 용어의 성분으로서 사용되는 경우에 적용되고 (예를 들어, 아릴의 정의는 아릴에 대해 및 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴알키닐 모이어티 등의 아릴 부분에 대해 동일함); 모이어티는 의미에 있어서 임의의 구별을 의도하지 않으면서 구조, 표식적 표현 또는 화학적 용어에 의해 본원에 동등하게 기재되며, 예를 들어 "아실" 치환기는 용어 "아실"에 의해, 표식적 표현 "R'-(C=O)-" 또는 "R'-C(O)-"에 의해, 또는 구조적 표현:
Figure pct00020
에 의해, 이들 표현 중 임의의 것 또는 모두를 사용하여 어떠한 암시된 구별 없이 본원에서 동등하게 기재될 수 있다.
용어 "알킬" (다른 모이어티, 예컨대 트리플루오로메틸-알킬- 및 알콕시-의 알킬 부분 포함)은 약 20개 이하의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지형 지방족 탄화수소 모이어티를 의미한다 (예를 들어, "C1-20-알킬"의 표기는 1 내지 20개의 탄소 원자의 지방족 탄화수소 모이어티를 나타냄). 일부 실시양태에서, 보다 짧은 쇄가 고려된다는 표시에 의해 용어가 변형되지 않는 한, 알킬은 바람직하게는 약 10개 이하의 탄소 원자를 포함하며, 예를 들어 1 내지 8개의 탄소 원자의 알킬 모이어티는 본원에서 "C1-8-알킬"로 표시된다. 용어 "알킬"이 2개의 하이픈 (즉, "-알킬-")으로 표시되는 경우에, 이는 알킬 모이어티가 그의 어느 한 측면 상에서 치환기를 연결하는 방식으로 알킬 모이어티가 결합됨을 나타내고, 예를 들어 "-알킬-OH"는 히드록실 모이어티를 기재에 연결하는 알킬 모이어티를 나타낸다.
용어 "시클로알킬"은 적어도 3개의 탄소 원자 (모노시클릭 모이어티를 제공하는데 필요한 최소 수) 내지 명시된 탄소 원자의 최대 수, 일반적으로 모노시클릭 모이어티의 경우 8개 및 비시클릭 모이어티의 경우 10개를 포함하는 모노- 또는 비시클로- 시클릭 지방족 모이어티를 형성하는 주 탄화수소 쇄를 갖는 모이어티를 의미한다. 시클로알킬 모이어티의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 "시클로알킬"은 또한 일반적으로 "알킬"에 대해 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 20개 이하의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족, 융합된 멀티시클릭 고리계를 포함한다. 적합한 멀티시클릭 시클로알킬은, 예를 들어, 1-데칼린; 노르보르닐; 아다만틸 등이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"이 "치환된" 또는 "임의로 치환된"에 의해 수식되는 경우에, 이는 알킬 모이어티 기 내의 1개 이상의 C-H 결합이 모이어티의 정의에서 언급된 알킬 기재에 결합되는 치환기에 의해 치환되거나 또는 임의로 치환될 수 있음을 의미한다.
구조 화학식이 구조의 중간에서 종결되는 결합 선을 사용하여 모이어티와 기재 사이의 결합을 나타내는 경우에, 예를 들어 하기 표현:
Figure pct00021
은, 넘버링 여부와 관계 없이 달리 정의되지 않는 한, 임의의 이용가능한 고리 원자, 예를 들어 예시적인 모이어티의 넘버링된 원자를 통해 모이어티가 기재에 결합될 수 있다.
용어 "헤테로시클릴" (또는 헤테로시클로알킬)은 3 내지 10개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 비-방향족 포화 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하고, 여기서 고리계 내의 원자 중 1개 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소 (예를 들어 피페리딜- 또는 피롤리디닐), 산소 (예를 들어 푸라닐 및 테트라히드로피라닐) 또는 황 (예를 들어 테트라히드로티오페닐 및 테트라히드로티오피라닐)이고; 여기서 헤테로원자는 단독으로 또는 조합되어 존재할 수 있으며, 단 모이어티는 고리계 내에 존재하는 인접한 산소 및/또는 황 원자를 함유하지 않고; 바람직한 헤테로시클릴 모이어티는 5 내지 6개의 고리 원자를 함유하고; 헤테로시클릴 어근 명칭 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 1개의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 고리 원자로서 존재함을 의미하고; 헤테로시클릴은 1개 이상의 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
헤테로시클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드 (SO2)로 임의로 산화될 수 있고; 적합한 모노시클릭 헤테로시클릴 고리의 비제한적 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 -
Figure pct00022
(여기서 달리 나타내지 않는 한 모이어티는 고리 탄소 원자 C2, C3, C5, 또는 C6 중 임의의 것을 통해 기재에 결합됨), 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등; 및 폴리시클릭헤테로시클릴 화합물, 예를 들어 하기 구조의 모이어티:
Figure pct00023
등을 포함한다.
용어 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민, 또는 아이오딘을 의미하고; 바람직한 할로겐은, 용어가 사용되는 경우에 달리 명시되지 않는 한, 플루오린, 염소 및 브로민이고, 할로겐 원자인 치환기는 -F, -Cl, -Br, 또는 -I를 의미하고, "할로"는 정의된 모이어티에 결합된 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도 치환기를 의미하고, 예를 들어, "할로알킬"은 전형적으로 수소 원자에 의해 점유된 알킬 모이어티 상의 결합 위치 중 1개 이상이 할로 기에 의해 대신 점유된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미하고, 퍼할로알킬 (또는 "완전 할로겐화" 알킬)은 알킬 치환기를 기재에 결합시키는데 참여하지 않는 모든 결합 위치가 할로겐에 의해 점유된 것을 의미하고, 예를 들어, 알킬이 메틸인 것으로 선택된 경우에, 용어 퍼플루오로알킬은 -CF3를 의미한다.
용어 "히드록실" 및 "히드록시"는 HO- 기를 의미하고, "히드록시알킬"은 화학식: "HO-알킬-"의 치환기를 의미하며, 여기서 알킬 기는 기재에 결합되고 상기 정의된 바와 같이 치환 또는 비치환될 수 있고; 바람직한 히드록시알킬 모이어티는 저급 알킬을 포함하고; 적합한 히드록시알킬 기의 비제한적 예는 히드록시메틸 및 2-히드록시에틸을 포함한다.
결합 순서는 하이픈에 의해 나타내어지며, 여기서 모이어티는 문자로 나타내어지고, 예를 들어 -알킬은 기재와 알킬 모이어티 사이의 단일 결합을 나타내고, -알킬-X는 알킬 기가 "X" 치환기를 기재에 결합시키는 것을 나타내고, 구조 표현에서 결합 순서는 결합 표현을 종결시키는 파상선에 의해 나타내어지며, 예를 들어:
Figure pct00024
은 메틸페닐 모이어티가 메틸 치환기에 대해 오르토인 탄소 원자를 통해 기재에 결합되는 것을 나타내고, 반면에 파상선으로 종결되고 그것이 결합되어 있는 원자의 임의의 특정한 표시가 없는 구조로 그려진 결합 표현은 모이어티가 상기 예에 기재된 바와 같이 결합에 이용가능한 모이어티 내의 임의의 원자를 통해 기재에 결합될 수 있음을 나타낸다.
결합으로서의 선 -은 일반적으로, 예를 들어 (R)- 및 (S)- 입체화학적 배위를 포함하여 가능한 이성질체의 혼합물 또는 그 중 하나를 나타낸다. 예를 들어:
Figure pct00025
은
Figure pct00026
을 포함한다.
또한, 비쐐기형-굵은 선 또는 비쐐지형-해시 선은 공지된 상대 배위를 도시하기 위해 다중 입체중심을 함유하는 구조에 사용된다. 예를 들어:
Figure pct00027
한편:
Figure pct00028
모든 경우에, 화합물 명칭(들)은 도시된 구조를 동반하고, 그의 제조에 사용된 합성 작업에 기초하여 주어진 구조 이성질체에 대해 가능한 각각의 입체화학적 변형을 포함하도록 의도된다. "또는"을 사용하여 함께 제시된 개별 입체이성질체의 목록은 제시된 화합물 (예를 들어 '실시예 번호')이 단일 입체이성질체로서 단리되었고, 그 입체이성질체의 정체가 열거된 가능한 배위 중 하나에 상응한다는 것을 나타낸다. "및"을 사용하여 함께 제시된 개별 입체이성질체의 목록은 제시된 화합물이 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물로서 단리되었음을 나타낸다.
특정한 절대 배위는 쐐기형-굵은 선 또는 쐐기형-해시 선의 사용에 의해 나타내어진다. 구체적 절대 배위를 나타내지 않는 한, 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 입체이성질체 형태를 포괄하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서, 고리계에 다수의 산소 및/또는 황 원자가 존재하는 경우, 상기 고리계 내에 임의의 인접한 산소 및/또는 황이 존재할 수 없다.
관련 기술분야에 널리 공지된 바와 같이, 결합의 말단 단부에 모이어티가 도시되지 않은 특정한 원자로부터 그려진 결합은, 달리 언급되지 않는 한, 그 결합을 통해 원자에 결합된 메틸 기를 나타낸다. 예를 들어:
Figure pct00029
은
Figure pct00030
을 나타낸다.
본원의 문자, 반응식, 실시예, 구조 화학식 및 임의의 표에서 충족되지 않은 원자가는 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자 또는 원자들을 갖는 것으로 가정된다.
본 발명의 1종 이상의 화합물은 또한 용매화물로서 존재할 수 있거나, 또는 임의로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조는 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어, 문헌 [M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]은 에틸 아세테이트 중에서 뿐만 아니라 물로부터의 항진균 플루코나졸의 용매화물의 제조를 기재한다. 용매화물, 및 반용매화물, 예컨대 수화물 (여기서 용매는 물 또는 수계임) 등의 유사한 제조는 문헌 [E. C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); and A. L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기재되어 있다. 전형적인 비제한적 방법은 주위 온도보다 높은 온도에서 목적하는 양의 목적하는 용매 (예를 들어, 유기 용매, 수성 용매, 물 또는 그의 2종 이상의 혼합물) 중에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 역용매의 존재 또는 부재 하에 결정을 형성하기에 충분한 속도로 용액을 냉각시킨 다음, 이를 표준 방법에 의해 단리하는 것을 포함한다. 분석 기술, 예컨대 예를 들어 I.R. 분광분석법은 용매화물 (또는 결정질 형태에 물이 혼입된 경우에 수화물)로서 결정 중 용매 (물 포함)의 존재를 나타낸다.
본 발명은 또한 상용 기술에 의해 수득된 단리 및 정제된 형태의 본 발명의 화합물을 포함한다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물, 및 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물의 다형체 형태가 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 상이한 이성질체 형태 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체)로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 순수한 형태 및 라세미 혼합물을 비롯한 2종 이상의 혼합물 둘 다로 그의 모든 이성질체 형태를 포함한다.
동일한 방식으로, 달리 나타내지 않는 한, 호변이성질현상을 나타내는 화합물의 임의의 호변이성질체 형태의 구조적 표현을 제시하는 것은 화합물의 모든 이러한 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 화합물, 그의 염, 및 그의 용매화물 및 전구약물이 상이한 호변이성질체 형태로 또는 이러한 형태 중으로 평형으로 존재할 수 있는 경우에, 화합물의 모든 이러한 형태는 본 발명의 범주에 의해 포괄되고 범주 내에 포함된다. 이러한 호변이성질체의 예는 케톤/엔올 호변이성질체 형태, 이민-엔아민 호변이성질체 형태, 및 예를 들어 헤테로방향족 형태, 예컨대 하기 모이어티를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
Figure pct00031
.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 유도체를 지칭한다. 고체 형태의 염은 하나 초과의 결정 구조로 존재할 수 있고, 또한 수화물 형태일 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 것; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈 염, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우에, 염은 무기 및 유기 산을 포함한 제약상 허용되는 비-독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 본 발명의 한 측면에서 염은 시트르산, 브로민화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 푸마르산 및 타르타르산이다. 유사하게, 산성 화합물의 염은 적절한 무기 또는 유기 염기와의 반응에 의해 형성된다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료" (예를 들어, 함께 또는 개별적으로 "적응증"으로 지칭될 수 있는 질환, 장애 또는 상태 또는 연관된 증상의 치료)는 질환, 장애 또는 상태를 억제하는 것, 즉 질환 또는 그의 생물학적 과정 또는 그의 진행 또는 임상 증상의 발생을 정지 또는 감소시키는 것; 또는 질환을 완화시키는 것, 즉 질환 또는 그의 생물학적 과정 또는 그의 진행 및/또는 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다. 본원에 사용된 "치료"는 또한 LRRK2가 관여하는 질환, 장애 또는 상태를 앓는 대상체에 대한 위험을 제어, 개선 또는 감소시키는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 질환, 장애 또는 상태의 "예방하는" 또는 "예방" 또는 "예방"은 질환, 장애 또는 상태에 노출되거나 소인이 있을 수 있지만 아직 질환의 증상을 경험하거나 나타내지 않는 포유동물에서 질환, 장애 또는 상태의 임상 증상의 발생 또는 진행을 지연시키는 것 등을 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 본원에 기재된 방법에 의해 치료되는 대상체는 일반적으로 LRRK2 키나제 활성의 억제가 권고되거나 바람직한 인간 및 비-인간 동물 (예를 들어, 실험 동물 및 반려 동물)을 비롯한 포유동물이다. 용어 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 대상 화합물의 양을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 명시된 양의 1종 이상의 추가의 명시된 성분과 함께 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다. 제약 조성물과 관련하여 이러한 용어는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 활성 성분(들)을, 임의로 1종 이상의 추가의 활성 성분, 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)과 함께 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 성분 중 임의의 2종 이상의 조합, 복합체화 또는 응집으로부터, 또는 성분 중 1종 이상의 해리로부터, 또는 성분 중 1종 이상의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포괄한다. "제약상 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 상용성이어야 하고 그의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 추가 실시양태는 각각 LRRK2 키나제가 관여하고 LRRK2 키나제의 억제가 바람직한 질환, 장애 또는 상태 또는 그의 1종 이상의 증상 ("적응증")의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환, 장애 또는 상태 또는 그의 1종 이상의 증상의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약 담체 또는 희석제와 조합하는 것을 포함하는, 대상체에서 LRRK2 수용체 활성의 억제를 위한 의약의 제조 방법에 관한 것이다.
한 이러한 실시양태는 파킨슨병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 파킨슨병을 치료하는 방법을 제공한다. 한 이러한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
또 다른 실시양태는 파킨슨병과 연관된 신경계 손상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 파킨슨병과 연관된 신경계 손상을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 증상 완화를 제공하기 위해 도파민성 긴장의 치료 또는 개선, 예를 들어 파킨슨병의 운동 및 비-운동 증상의 치료, 완화, 개선 또는 관리를 필요로 하는 대상체에서 증상 완화를 제공하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태는 파킨슨병과 연관된 비정상적 운동 증상 (운동완만, 강직 및 안정시 진전을 포함하나 이에 제한되지는 않음)의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 파킨슨병과 연관된 비정상적 비-운동 증상 (인지 기능장애, 자율신경성 기능장애, 정서 변화 및 수면 방해를 포함하나 이에 제한되지는 않음); 루이 소체 치매; 및 L-도파 유발 이상운동증의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 각각의 상기 방법은 독립적으로 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
LRRK2가 관여하고 그를 필요로 하는 대상체에서의 상기 적응증의 치료 또는 예방이 고려되는 추가의 적응증의 비제한적 예는 하기를 포함하며, 이들 각각은 단독으로 또는 조합으로 본 발명의 추가의 실시양태를 포함한다: 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 경도 인지 장애에서 알츠하이머병으로의 전이, 타우의 과인산화를 특징으로 하는 타우병증 장애 예컨대 은친화성 입자 질환, 픽병, 피질기저 변성, 진행성 핵상 마비, 유전성 전두측두엽 치매, 및 염색체 17과 연관된 파킨슨병.
추가의 적응증은 신경염증, 예컨대 다발성 경화증과 연관된 소교세포 염증 반응의 적용과 연관된 신경염증, HIV-유발된 치매, ALS, 허혈성 졸중, 외상성 뇌 손상 및 척수 손상을 포함한다.
추가의 적응증은 림프종, 백혈병, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 자가면역 용혈성 빈혈, 순수 적혈구 무형성증, 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 에반스 증후군, 혈관염, 수포성 피부 장애, 제I형 당뇨병, 쇼그렌 증후군, 델빅병, 염증성 근병증 및 강직성 척추염을 포함한 면역계 질환을 포함한다.
추가의 적응증은 LRRK2 G2019S 돌연변이를 발현하는 대상체에서의 신암, 유방암, 폐암, 전립선암 및 급성 골수성 백혈병 (AML)을 포함한다.
추가의 적응증은 LRRK2가 증폭 또는 과다발현된 대상체에서의 유두상 신장 및 갑상선 암종을 포함한다.
추가의 적응증은 크론병 및 나병을 비롯한 만성 자가면역 질환을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 그의 범주 내에 포함한다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 생체내에서 요구되는 화합물로 용이하게 전환가능한 본 발명의 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 화합물"의 투여" 또는 화합물을 "투여하는"은 구체적으로 개시된 화합물 또는 구체적으로 개시되지 않을 수 있지만 환자에게 투여 후 생체내에서 명시된 화합물로 전환되는 화합물을 사용하는 기재된 다양한 상태의 치료를 포괄할 것이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는, 예를 들어 문헌 ["Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다. 이들 화합물의 대사물은 본 발명의 화합물의 생물학적 환경으로의 도입시 생성된 활성 종을 포함한다.
본 발명의 화합물은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 상태의 치료, 예방, 제어, 개선 또는 위험의 감소에서 1종 이상의 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있으며, 여기서 약물의 조합은 함께하여 어느 하나의 약물 단독보다 더 안전하거나 또는 보다 더 효과적이다. 이러한 다른 약물(들)은 따라서 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 및 화학식 IV의 화합물이 1종 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우에, 이러한 다른 약물 및 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 또는 화학식 IV의 화합물을 함유하는 단위 투여 형태의 제약 조성물이 바람직하다. 그러나, 조합 요법은 또한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물 및 1종 이상의 다른 약물이 상이한 중첩 스케줄로 투여되는 요법을 포함할 수 있다. 또한, 1종 이상의 다른 활성 성분과 조합되어 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 각각이 단독으로 사용되는 경우보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물 이외에 1종 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것을 포함한다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제, 예를 들어: L-DOPA; 도파민성 효능제 예컨대 퀸피롤, 로피니롤, 프라미펙솔, 페르골리드 및 브로모크립틴; MAO-B 억제제 예컨대 라사길린, 데프레닐 및 셀레길린; DOPA 데카르복실라제 억제제 예컨대 카르비도파 및 벤세라지드; 및 COMT 억제제 예컨대 톨카폰 및 엔타카폰; 또는 잠재적 요법 예컨대 아데노신 A2a 길항제, 대사성 글루타메이트 수용체 4 조정제, 또는 성장 인자 예컨대 뇌 유래 신경영양 인자 (BDNF), 및 제약상 허용되는 담체와 함께 사용될 수 있다.
상기 조합은 본 발명의 화합물과 1종의 다른 활성 화합물 뿐만 아니라 2종 이상의 다른 활성 화합물의 조합을 포함한다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 예방, 치료, 제어, 호전 또는 위험의 감소에 사용되는 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 따라서 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 1종 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물 이외에 이러한 다른 약물을 함유하는 제약 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 1종 이상의 다른 활성 성분을 또한 함유하는 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물 대 다른 활성 성분(들)의 중량비는 달라질 수 있고, 각각의 성분의 유효 용량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물이 또 다른 작용제와 조합되는 경우에, 본 발명의 화합물 대 다른 작용제의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 또는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분의 조합물은 일반적으로 또한 상기 언급된 범위 내에 있을 것이지만, 각각의 경우에, 각각의 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.
이러한 조합물에서, 본 발명의 화합물 및 다른 활성제는 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 한 요소의 투여는 다른 작용제(들)의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에, 및 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 이식)에 의해, 흡입 스프레이, 비강, 질, 직장, 설하, 협측 또는 국소 투여 경로에 의해 투여될 수 있고, 단독으로 또는 함께, 각각의 투여 경로에 적절한 통상적인 비-독성 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 적합한 투여 단위 제제로 제제화될 수 있다. 온혈 동물의 치료 이외에도, 본 발명의 화합물은 인간에서 사용하기에 효과적이다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 제약 조성물은 투여 단위 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우에 생성물을 목적하는 제제로 성형함으로써 제조된다. 제약 조성물에서, 활성 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 대해 목적하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 포함된다. 본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다.
활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 용액, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르일 수 있다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유한다. 이들 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 보다 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 이들은 또한 제어 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성하기 위해 미국 특허 4,256,108; 4,166,452; 및 4,265,874에 기재된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 경구 정제는 또한 즉시 방출을 위해, 예컨대 신속 용융 정제 또는 웨이퍼, 신속 용해 정제 또는 신속 용해 필름을 위해 제제화될 수 있다.
경구 사용을 위한 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시-프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 중에 현탁화시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 아세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 기재된 것, 및 향미제를 첨가하여 맛우수한 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 검, 예를 들어 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 보존제 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄 디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
국소 사용을 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 유사하게, 경피 패치가 또한 국소 투여에 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 및 방법은 상기 언급된 병리학적 상태의 치료에 통상적으로 적용되는 본원에 언급된 바와 같은 다른 치료 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
LRRK2 키나제 활성의 억제를 필요로 하는 상태의 치료, 예방, 제어, 개선 또는 위험의 감소에서, 적절한 투여량 수준은 일반적으로 1일에 환자 체중 kg당 약 0.01 내지 500 mg일 것이며, 이는 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 적합한 투여량 수준은 1일에 약 0.01 내지 250 mg/kg, 1일에 약 0.05 내지 100 mg/kg, 또는 1일에 약 0.1 내지 50 mg/kg일 수 있다. 이 범위 내에서 투여량은 1일에 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5 또는 5 내지 50 mg/kg일 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 치료될 환자에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해 1.0 내지 1000 밀리그램의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0. 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 및 1000.0 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 화합물은 1일 1 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있거나, 또는 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
그러나, 임의의 특정한 환자에 대한 구체적 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있고, 사용되는 구체적 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 특정한 상태의 중증도, 및 요법을 받고 있는 숙주를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것임이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 하기 반응식 및 실시예에 예시된다. 출발 물질은 관련 기술분야에 공지된 또는 본원에 예시된 바와 같은 절차에 따라 제조된다.
제조 실시예
본 발명의 화합물은 하기 반응식 및 구체적 실시예, 또는 그의 변형에 따라, 용이하게 입수가능한 출발 물질, 시약 및 통상의 합성 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 그 자체가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있지만 상세하게 언급되지 않은 변형을 사용하는 것이 가능하다. 본 발명에 청구된 화합물을 제조하기 위한 일반적 절차는 하기 반응식 및 설명을 검토함으로써 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 이해될 수 있다. 실험에 사용된 약어는 하기를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다:
실험에 사용된 약어는 하기를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다:
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Figure pct00033
Figure pct00034
일반적 실험 정보:
달리 나타내지 않는 한, 모든 반응은 자기적으로 교반된다. 달리 나타내지 않는 한, 디에틸 에테르가 하기 기재된 실험에 사용되는 경우에, 이는 피셔 ACS 인증된 물질이고, BHT로 안정화된다. 달리 나타내지 않는 한, "농축시키는" 및/또는 "감압 하에 용매를 제거하는"은 회전 증발기 또는 진공 펌프를 사용하여 용액 또는 혼합물로부터 용매를 증발시키는 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 플래쉬 크로마토그래피는 상업적으로 입수가능한 카트리지를 칼럼으로서 사용하여 텔레다인 이스코(Teledyne Isco) (네브라스카주 링컨), 아날로직스(Analogix) (위스콘신주 벌링턴) 또는 바이오타지(Biotage) (스톡홀름, SWE) 자동화 크로마토그래피 시스템 상에서 수행하였다. 칼럼은 텔레다인 이스코, 아날로직스, 바이오타지, 배리안(Varian) (캘리포니아주 팔로 알토) 또는 수펠코(Supelco) (펜실베니아주 벨레폰트)로부터 구입할 수 있고, 통상적으로 고정상으로서 실리카 겔로 충전된다. 역상 정제용 HPLC 조건은, 사용되는 경우에, 각각의 실험 섹션의 마지막에 찾아볼 수 있다. 수용액을 진백(Genevac) (입스위치(Ipswich), ENG) 상에서 또는 동결-건조/동결건조에 의해 농축시켰다. 달리 나타내지 않는 한, 표에 제시된 모든 LRRK2 pIC50 데이터는 생물학적 검정 섹션에 기재된 LRRK2 G2019S Km ATP 란타스크린(LanthaScreen)TM 검정 (라이프 테크놀로지스 코포레이션(Life Technologies Corp.), 캘리포니아주 칼스배드)을 지칭한다.
공통 중간체의 합성
반응식 1. N-6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-아민 및 6-브로모-5-클로로이소퀴놀린-3-아민 (3)의 합성
Figure pct00035
N-(4-브로모-3-클로로벤질)-2,2-디에톡시아세트이미드아미드 (1)
5 L 둥근 바닥 플라스크에 2,2-디에톡시아세토니트릴 (250 g, 1.94 mol, 1.00 당량), 및 MeOH (1.50 L)를 채웠다. 소듐 메톡시드 (24.4 g, 135 mmol, 30% 순도)를 혼합물에 적가하였다. 플라스크를 배기시키고, N2로 3회 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반되도록 하였다. 조 반응 혼합물을 건조 CO2를 사용하여 8-9의 pH로 조정하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 물 (100 mL)로 희석하였다. 유기 물질을 EtOAc (250 mL x 2)를 사용하여 수용액으로부터 추출하였다. 동일한 규모의 4개의 반응물을 하기 후처리를 위해 합하였다. 유기 층을 합하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서 용액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 1을 수득하였다.
N-(4-브로모-3-클로로벤질)-2,2-디에톡시아세트이미드아미드 (2)
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 (4-브로모-3-클로로페닐)메탄아민 1 (1.00 kg, 4.56 mol)을 MeOH (150 mL)에 채웠다. 메틸 2,2-디에톡시아세트이미데이트 (918 g, 5.69 mol)를 혼합물에 첨가하고, 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 물질을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 2를 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-아민 (3) 및 6-브로모-5-클로로이소퀴놀린-3-아민 (4)
5 L 둥근 바닥 플라스크에 N-(4-브로모-3-클로로벤질)-2,2-디에톡시아세트이미드아미드 2 (280 g, 800 mmol)를 채웠다. 황산(1.4 L)을 가하고, 반응물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물의 pH를 수산화암모늄(3.50 L)으로 pH 9로 조정하여 생성물을 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 2종의 이성질체의 혼합물 (1.3 kg, 조 물질)을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 C18 250mm*100mm*10mm; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; b%: 10%-40%, 30분)에 의해 정제하였다. 수산화암모늄을 사용하여 pH = 7-8로 조정하였다. 용액을 여과하고, 물 (100 ml)로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 3을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C9H7BrClN2 [M+H]+: 257, 실측치 257. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ 8.79 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.23 (s, 2H).
반응식 2. N,N-비스(tert-부틸옥시카르보닐)-6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-아민 (5)의 합성
Figure pct00036
5 L 둥근 바닥 플라스크에 6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-아민 3 (54.0 g, 209 mmol) 및 THF (1.00 L)를 25℃에서 채웠다. 혼합물을 70℃로 30분 동안 가열한 후, 용액이 투명해졌다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (160 g, 733 mmol) 및 DMAP (2.56 g, 20.9 mmol)를 용액에 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 PE/DCM/EtOAc (5:1:0-0:1:1)에 의해 정제하였다. 혼합물을 IPA로 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 n-헵탄 (150 mL, 25℃)으로부터 재결정화하여 표제 화합물 5를 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C19H23BrClN2O2 [M+H]+: 457, 실측치 457. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ 9.24 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 1.39 (s, 18 H).
반응식 3. 7-클로로-6-플루오로이소퀴놀린-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (8)의 합성
Figure pct00037
N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-2,2-디메톡시아세트아미드 (6)
20 mL 마이크로웨이브 바이알에 25℃에서 메틸 2,2-디메톡시아세테이트 (2.55 g, 19.0 mmol) 중 (3-클로로-4-플루오로페닐)메탄아민 (3 g, 18.80 mmol)의 용액을 채웠다. 반응물을 마이크로웨이브 중에서 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 6을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C11H14ClFNO3[M+H]+: 262; 실측치 262.
7-클로로-6-플루오로이소퀴놀린-3-올 (7)
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 H2SO4 (5 ml, 94 mmol) 중 N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-2,2-디메톡시아세트아미드 6 (500 mg, 1.91 mmol)의 용액을 25℃에서 채웠다. 반응물을 25℃에서 2.2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (40 mL)에 붓고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4에 의해 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 이를 정제용- TLC (SiO2, PE/EtOAc=1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 7을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C9H6ClFNO [M+H]+: 198; 실측치 198.
7-클로로-6-플루오로이소퀴놀린-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (8)
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM (25 ml) 중 7-클로로-6-플루오로이소퀴놀린-3-올 7 (1 g, 5.06 mmol), Tf2O (1.3 ml, 7.69 mmol) 및 TEA (1.5 ml, 10.8 mmol)의 혼합물을 채우고, 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 10℃에서 추가로 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (20 mL)와 포화 NH4Cl (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0-10% EtOAc/PE 구배의 용리액 @ 30 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 8을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C10H5ClF4NO3S[M+H]+: 330; 실측치 330. 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ = 9.02 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (s, 1H).
반응식 4. 6-브로모-7-플루오로-이소퀴놀린-3-아민 (9)
Figure pct00038
6-브로모-7-플루오로-이소퀴놀린-3-아민 (9)
MeONa/MeOH의 용액 (0.18 mL, 0.77 mmol)을 MeOH (7.74 mL) 중 2,2-디에톡시아세토니트릴 (1.0 g, 7.74 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반되도록 하였다. AcOH (44.3 μL, 0.77 mmol)를 첨가하여 pH를 7-8로 조정하였다 (pH 스트립을 사용함). 4-브로모-3-플루오로-페닐)메탄아민 히드로클로라이드 (1.86 g, 7.74 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 황산 (12.6 mL, 232.3 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. NH4OH (30.8 mL, 240.0 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 Cl8 실리카 겔 [0-50% H2O/MeCN (0.1% 포름산)]에 의해 정제하여 표제 화합물 9를 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C9H7BrFN2 [M+H]+: 241, 실측치 241. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 6.07 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.80 (1 H, s).
반응식 5. 1-(3-메틸옥세탄-3-일)피페라진 (11)의 합성
Figure pct00039
1-벤질-4-(3-메틸옥세탄-3-일)피페라진 (10)
1-L 3구 둥근 바닥 플라스크에 벤질피페라진 (50 g, 284 mmol)을 불활성 분위기 하에 채웠다. 톨루엔 (500 mL)을 첨가하고, 이어서 3-옥세타논 (22.5 g, 312 mmol), 및 최종적으로 1,2,3-트리아졸 (23.5 g, 340 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 125℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각되도록 하고, 추정 트리아졸 부가물을 직접 후속 단계에 사용하였다 (하기 참조). 1-L 3구 둥근 바닥 플라스크에 브로모(메틸)마그네슘 (250 mL, 3M) 및 THF (250 mL)를 불활성 분위기 하에 채우고, 용액을 10℃로 냉각시켰다. 이어서 단계 1로부터의 톨루엔 용액을 이 온도에서 교반 혼합물에 적가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 30분 동안 교반하고, 이 시점에 이를 빙수의 첨가에 의해 켄칭하였다. 이 혼합물을 톨루엔으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 10을 수득하였다.
1-(3-메틸옥세탄-3-일)피페라진 (11)
500-mL 둥근 바닥 플라스크에 불활성 분위기 하에 1-벤질-4-(3-메틸옥세탄-3-일)피페라진 10 (18 g, 73 mmol), 및 Pd/C (11 g, 103 mmol)를 채웠다. 헤드스페이스를 퍼징한 후, EtOH (240 mL)를 첨가하였다. 이어서 불활성 분위기를 H2 분위기 (1 atm)로 조심스럽게 교환하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 물로 켄칭하였다. 용매를 여과물로부터 감압 하에 제거하여 표제 화합물 11을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C8H17N2O [M+H]+: 157, 실측치 157. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ 4.38 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 4H), 2.23 - 2.14 (m, 4H), 1.25 (s, 3H).
반응식 6. 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)디히드로푸란-3(2H)-온 (14)의 합성
Figure pct00040
옥솔란-3,4-디올 (12)
10-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 3,6-디옥사비시클로[3.1.0]헥산 (409 g, 4750 mmol, 1.00 당량), H2SO4 (4 L, 1.5 mol/L)를 채웠다. 생성된 용액을 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용액의 pH 값을 Na2CO3를 사용하여 8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 THF 5 L로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 12를 수득하였다.
4-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]옥솔란-3-올 (13)
3-L 4구 둥근 바닥 플라스크를 퍼징하고, 질소의 불활성 분위기로 유지하고, 옥솔란-3,4-디올 12 (52.0 g, 499 mmol, 1.00 당량), ACN (1.5 L), 이미다졸 (51.0 g, 749 mmol, 1.50 당량), TBDPSCl (137 g, 498 mmol, 1.00 당량)을 채웠다. 생성된 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, EtOAc 1 L로 희석하고, 물 (500 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc/PE (1:100-1:30)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 13을 수득하였다.
(3S,4R)-4-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]옥솔란-3-올 또는 (3R,4S)-4-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]옥솔란-3-올 (13.1) 및 (13.2)
조 생성물 13을 정제용-SFC에 의해 (정제용 SFC350-2): 칼럼, 키랄팩 AS-H, 5*25cm,5um; 이동상, CO2 (46%) 및 IPA(0.2%DEA) (54%); 검출기, UV를 사용하여 정제하여 표제 화합물 13.1 (tR = 0.92분) 및 13.2 (tR = 1.63분)를 수득하였다.
4-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]옥솔란-3-온 (14)
2-L 3구 둥근 바닥 플라스크를 퍼징하고, 질소의 불활성 분위기로 유지하고, DMP (93 g, 219 mmol, 1.06 당량), DCM (1.1 L), 4-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]옥솔란-3-올 13 (71 g, 207 mmol, 1.00 당량)을 채웠다. 생성된 용액을 25-30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 PE 2 L로 희석하였다. 생성된 혼합물을 수성 NaHCO3 2 x1 L 및 염수 1 L로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE (1:100-1:30)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 14를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.53 - 7.38 (m, 6H), 4.30 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 3.93 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 1.12 (s, 9H).
(R)-4-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]옥솔란-3-온 또는 (S)-4-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]옥솔란-3-온 (14.1)
질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 5000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 (3S,4R 또는 3R,4S)-4-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]옥솔란-3-올 13.1 (85 g, 249 mmol, 1.00 당량), DCM (1.700 L)을 넣었다. 이에 이어서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (116 g, 274 mmol, 1.1 당량)을 실온에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 NaHCO3/Na2S2O3 (1:1) 1500 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 DCM 3x500 mL로 추출하였다. 유기 상을 NaCl 1 x 500 mL로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:100)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 14.1을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C20H25O3Si [M+H]+: 341, 실측치 341. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ 7.66 (m, 4H), 7.56 - 7.36 (m, 6H), 4.35 (m, 1H), 4.18 - 3.85 (m, 3H), 3.71 (t, 1H), 1.03 (s, 9H).
(R)-4-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]옥솔란-3-온 또는 (S)-4-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]옥솔란-3-온 (14.2)
질소의 불활성 분위기로 퍼징 및 유지된 5000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 (3S,4R 또는 3R,4S)-4-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]옥솔란-3-올 13.2 (85 g, 249 mmol, 1.00 당량), DCM (1.700 L)을 넣었다. 이에 이어서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (116 g, 274 mmol, 1.1 당량)을 실온에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 NaHCO3/Na2S2O3 (1:1) 1500 mL의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 DCM 3x500 mL로 추출하였다. 유기 상을 NaCl 1 x 500 mL로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:100)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 14.2를 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C20H25O3Si [M+H]+: 341, 실측치 341. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ 7.66 (m, 4H), 7.56 - 7.36 (m, 6H), 4.35 (m, 1H), 4.18 - 3.85 (m, 3H), 3.71 (t, 1H), 1.03 (s, 9H).
반응식 7. Rac-1-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진 (17)의 합성
Figure pct00041
tert-부틸 4-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-시아노테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (15)
3L 3구 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (50 g, 268 mmol) 및 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)디히드로푸란-3(2H)-온 14 (119 g, 349 mmol)를 채우고, DCE (2.500 L)에 이어서 아세트산 (24.2 g, 403 mmol) 중에 25℃에서 적가하였다. 반응물을 50℃로 가열하였다. 30분 후, 트리메틸실릴시아나이드 (39.9 g, 403 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 NaHCO3의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 DCM 3x 2500 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 PE: EtOAc (30:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 15를 수득하였다.
tert-부틸 4-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일) 피페라진-1-카르복실레이트 (16)
5 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-시아노테트라히드로푸란-3-일) 피페라진-1-카르복실레이트 15 (73 g, 136 mmol)를 채웠다. THF (3.65 L)를 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 플라스크에 N2 하에 0℃에서 메틸마그네슘 브로마이드 (227 ml, 681 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3의 포화 수용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc 3 x 3000 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르: EtOAc (20:1)를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여 표제 화합물 16을 수득하였다.
Rac-1-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진 (17)
500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 16 (32.1 g, 61.2 mmol)을 채우고, N2 하에 0℃에서 DCM (321 ml) 및 염화수소 (45.9 ml, 184 mmol) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 물 (300 mL)을 첨가하였다. 용액 혼합물에 포화 수성 NaHCO3를 첨가하였고, 이때 용액의 pH는 7-8이었다. 생성된 용액을 EtOAc 3x 300 mL로 추출하고, 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 17을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C25H37N2O2Si [M+H]+: 425, 실측치 425. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ 9.49 (s, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 2H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.49 - 7.36 (m, 6H), 4.00 - 3.97 (m, 2H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.02 (s, 4H), 2.72 - 2.58 (m, 4H), 1.03 (s, 9H), 0.94 (s, 3H).
반응식 8. (3R,4R)-1-(4-(tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진 또는 (3S,4S)-1-(4-(tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진 (17.1) 및 (17.2)의 합성
Figure pct00042
1-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진 17을 상기 제시된 반응식 7에 따라 합성하였다. 조 생성물 (166 g)을 정제용-SFC에 의해 하기 조건 (정제용 SFC-350-4): 칼럼, 키랄 아트 아밀로스-SC, 5 cm*25 cm (5 um); 이동상, CO2(60%) 및 MeOH (8 mmol/L NH3.MeOH)-(40%); 검출기, UV를 사용하여 정제하여 표제 화합물 17.1 (tR = 1.25분) 및 17.2 (tR = 2.7분)를 수득하였다. 17.1: MS (ESI): m/z 계산치 - C25H37N2O2Si [M+H]+: 425, 실측치 425. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 4H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.84 (m, 4H), 2.51 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.21 (s, 1H), 1.13 (m, 1H), 1.11 (s, 8H), 0.97 - 0.92 (m, 3H). 17.2: MS (ESI): m/z 계산치 - C25H37N2O2Si [M+H]+: 425, 실측치 425. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ 7.78 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.51 - 7.36 (m, 6H), 4.06 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 2.87 (m, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.10 (s, 8H), 0.95 (s, 3H).
반응식 9. (S)-1-((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진 또는 (S)-1-((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진 (20)의 제조
Figure pct00043
tert-부틸-(S)-4-((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-시아노테트라히드로푸란-3-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 또는 tert-부틸-(S)-4-((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-시아노테트라히드로푸란-3-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(18)
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸-(S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.5 g, 7.5 mmol) 및 (R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)디히드로푸란-3(2H)-온 또는 (S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)디히드로푸란-3(2H)-온 14.1 (5.1 g, 15 mmol)을 채웠다. DCE (19 ml)를 첨가하고, 실온에서 교반 혼합물에 아세트산 (0.64 mL, 11 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, TMS-CN (1.5 mL, 11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 1M 수산화나트륨 용액으로 추출하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 헥산, 0-50%)에 의해 정제하여 표제 화합물 18을 수득하였다. MS (ESI) m/z 계산치 - C31H43N3O4Si [M+H]+: 550, 실측치 550.
tert-부틸-(S)-4-((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 또는 tert-부틸-(S)-4-((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (19)
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸-(S)-4-((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-시아노테트라히드로푸란-3-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 또는 tert-부틸-(S)-4-((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-시아노테트라히드로푸란-3-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 18 (1.1 g, 1.8 mmol)을 채웠다. THF (9 ml)를 첨가하고, 실온에서 교반하는 혼합물에 메틸마그네슘 브로마이드 (0.6 ml, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (25 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (25 mL)을 적가하여 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 헥산, 0-50%)에 의해 정제하여 표제 화합물 19를 수득하였다. MS (ESI) m/z 계산치 - C31H46N2O4Si [M+H]+: 539, 실측치 539.
(S)-1-((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진 또는 (S)-1-((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진 (20)
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸-(S)-4-((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 또는 tert-부틸-(S)-4-((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 19 (380 mg, 0.70 mmol)를 채웠다. DCM (3.5 ml)을 첨가하고, 실온에서 교반하는 혼합물에 TFA (0.2, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (25 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (25 mL)을 적가하여 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 20을 수득하였다. MS (ESI) m/z 계산치 - C26H38N2O2Si[M+H]+: 439, 실측치 439.
반응식 10. ((S)-1-((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진 또는 (S)-1-((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진 (22)의 합성
Figure pct00044
tert-부틸 (S)-4-((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-에틸테트라히드로푸란-3-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 또는 tert-부틸 (S)-4-((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-에틸테트라히드로푸란-3-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (21)
tert-부틸 (S)-4-((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-시아노테트라히드로푸란-3-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 또는 tert-부틸 (S)-4-((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-시아노테트라히드로푸란-3-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 18 (400 mg, 0.728 mmol)을 THF (3638 μl)에 녹이고, 바이알을 질소로 퍼징하였다. 에틸 브로민화마그네슘 (243 μl, 0.728 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 에틸 아세테이트 중 0-30% 헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 21을 수득하였다.
((S)-1-((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진 또는 (S)-1-((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-에틸테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진 (22)
tert-부틸 (S)-4-((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-에틸테트라히드로푸란-3-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 또는 tert-부틸 (S)-4-((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-에틸테트라히드로푸란-3-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 21 (333 mg, 0.602 mmol)을 DCM (3012 μl)에 녹이고, TFA (232 μl, 3.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 및 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 22를 수득하였다. MS (ESI) m/z 계산치 - C27H41N2O2Si[M+H]+: 453, 실측치 453.
반응식 11. 1-((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-에틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진 또는 1-((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-에틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진 (24)의 합성
Figure pct00045
tert-부틸 4-((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-에틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 또는 tert-부틸 4-((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-에틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (23)
tert-부틸 4-((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-시아노테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 또는 tert-부틸 4-((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-시아노테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 15.1 (1 g, 1.867 mmol)을 THF (9.33 ml)에 녹이고, 바이알을 질소로 퍼징하였다. 질소의 정류 하에, 에틸 브로민화마그네슘 (0.622 ml, 1.867 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-30% 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물 23을 수득하였다.
1-((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-에틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진 또는 1-((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-에틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진 (24)
tert-부틸 4-((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-에틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 또는 tert-부틸 4-((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-에틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 23 (680 mg, 1.262 mmol)을 DCM (6.3 ml)에 녹이고, TFA (97 μl, 1.262 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 24를 수득하였다. MS (ESI) m/z 계산치 - C26H39N2O2Si[M+H]+: 439, 실측치 439.
반응식 12. 1-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일) 피페라진 히드로클로라이드 (27)의 합성
Figure pct00046
tert-부틸 4-(3-시아노테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (25)
tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1 g, 5.37 mmol), 디히드로푸란-3(2H)-온 (0.924 g, 10.74 mmol) 및 AcOH (1.537 mL, 26.8 mmol)를 둥근 바닥에서 교반하고, 무수 DCE (10 mL)를 첨가하고, N2 보호 하에 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 트리메틸실릴 시아나이드 (3.37 mL, 26.8 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 최종 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: EtOAc =1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 25를 수득하였다. MS (ESI) m/z 계산치 - C14H24N3O3[M+H]+: 282, 실측치 282.
tert-부틸 4-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (26)
THF (8 mL) 중 tert-부틸 4-(3-시아노테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 25 (500 mg, 1.777 mmol)의 용액에 N2 보호 하에 0℃에서 메틸마그네슘 브로마이드 (2.96 mL, 8.89 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (30 mLx3)로 추출하였다. 유기 층을 물 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 26을 수득하였다. MS
(ESI) m/z 계산치 - C14H27N2O3[M+H]+: 271, 실측치 271.
1-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진 히드로클로라이드 (27)
1,4-디옥산 히드로클로라이드 (2 M, 2 mL) 중 tert-부틸 4-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (26) (213 mg, 0.788 mmol)의 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 27을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m/z 계산치 - C9H19N2O[M+H]+: 171, 실측치 171.
반응식 13. 1-((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)피페라진 또는 1-((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)피페라진 (29.1) 및 (29.2)의 합성
Figure pct00047
tert-부틸 4-((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 또는 tert-부틸 4-((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (28.1) 및 (28.2)
5 L 플라스크에 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)디히드로푸란-3(2H)-온 14 (262 g, 0.77 mol, 1.0 당량)를 채우고, DCE (2.0 L) 중에 용해시켰다. tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (215 g, 1.15 mol, 1.15 당량) 및 NaBH(OAc)3 (326 g, 1.54 mol, 2.0 당량)를 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 아세트산 (92.4 g, 1.54 mol, 2.0 당량)을 반응 혼합물에 20℃에서 적가하였다. 반응물을 60℃로 가열하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 여러 반응물을 합하였다 (총 590 g의 조 물질). 혼합물을 격렬히 교반하는 수성 포화 중탄산나트륨 6.0 L에 부었다. 생성물을 DCM (1.0 L x 3)을 사용하여 추출하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, PE:EtOAc = 1: 0에서 0: 1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 SFC (다이셀 키랄셀 OJ (250 mm * 50 mm, 10 um); 이동상: [0.1% NH4OH: EtOH]; B%: 30% - 30%, 3.5분)로 분리하여 표제 화합물 28.1 (tR = 0.59분) 및 28.2 (tR = 1.2분)를 수득하였다.
1-((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)피페라진 또는 1-((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)피페라진 (29.1) 및 (29.2)
5 L 플라스크에 EtOAc (2.0 L) 중에 용해시킨 tert-부틸 4-((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 또는 tert-부틸 4-((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 28.1 또는 28.2 (110 g, 0.22 mol, 1.0 당량)를 채웠다. EtOAc 중 염산 (0.35 L, 4M)을 반응 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 20℃로 36시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc (0.3 L) 중에 용해시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (500 mL) 중에 용해시키고, pH를 포화 수성 중탄산나트륨을 사용하여 pH 8로 조정하였다. 수용액을 EtOAc (1.0 L x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE (500 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 29.1 및 29.2를 수득하였다. 29.1: MS (ESI): m/z 계산치 - C24H34N2O4Si [M+H]+: 411, 실측치 411. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ 7.73 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.39-7.46 (m, 6H), 4.29 (s, 1H), 3.97-4.00 (m, 1H), 3.91-3.93 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.05 (s, 4H), 2.66-2.73 (m, 5H), 1.08 (s, 9H). 29.2: MS (ESI): m/z 계산치 - C24H34N2O4Si [M+H]+: 411, 실측치 411. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ 7.74 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.27-7.45 (m, 6H), 4.29 (m, 1H), 3.98-4.00 (m, 1H), 3.91-3.93 (m, 1H), 3.82-3.85 (m, 1H), 3.73-3.74 (m, 1H), 3.03-3.04 (m, 4H), 2.64-2.69 (m, 5H), 1.08 (s, 9H).
반응식 14. (S)-1-((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진 또는 (S)-1-((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진 (31.1) 및 (31.2)
Figure pct00048
tert-부틸 (S)-4-((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 또는 tert-부틸 (S)-4-((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (30.1) 및 (30.2)
바이알에 tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (750 mg, 3.74 mmol), 및 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)디히드로푸란-3(2H)-온 14 (2550 mg, 7.49 mmol)를 채웠다. DCM (19 ml)을 DIEA (1962 μl, 11.23 mmol)와 함께 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 아세트산 (643 μl, 11.23 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (2381 mg, 11.23 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-60% 헥산/ 3:1 EtOAc:EtOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 30.1 및 30.2를 수득하였다.
(S)-1-((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진 또는 (S)-1-((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진 (31.1) 및 (31.2)
TFA (1715 μl)를 DCM (5145 μl) 중 tert-부틸 (S)-4-((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 또는 tert-부틸 (S)-4-((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 30.1 및 30.2 (720 mg, 1.372 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 31.1 및 31.2를 수득하였다. 31.1: MS (ESI): m/z 계산치 - C25H37N2O2Si [M+H]+: 425, 실측치 425. 31.2: MS (ESI): m/z 계산치 - C25H37N2O2Si [M+H]+: 425, 실측치 425.
반응식 15. 1-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)피페라진 및 1-((3S,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)피페라진 (34)
Figure pct00049
tert-부틸 4-((3R,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (32)
THF (6 mL) 중 tert-부틸 4-((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 28 (1 g, 1.958 mmol)의 용액에 TBAF (3.92 mL, 3.92 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 32를 수득하였다. MS (ESI) m/z 계산치 - C13H25N2O4[M+H]+: 273, 실측치 273.
tert-부틸 4-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일) 피페라진-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-((3S,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일) 피페라진-1-카르복실레이트 (33)
무수 DMF (5 mL) 중 tert-부틸 4-((3R,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 32 (440 mg, 1.616 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (129 mg, 3.23 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 아이오도메탄 (344 mg, 2.423 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (40 mL)로 켄칭하였다. EtOAc (40 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성부를 EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 혼합물을 무수 Na2SO4에 의해 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 33을 수득하였다. MS (ESI) m/z 계산치 - C14H27N2O4[M+H]+: 287, 실측치 287.
1-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)피페라진 및 1-((3S,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)피페라진 (34)
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일) 피페라진-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-((3S,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일) 피페라진-1-카르복실레이트 33 (400 mg, 1.397 mmol)의 용액에 25℃에서 TFA (0.4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC(TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 34를 수득하였다. MS (ESI) m/z 계산치 - C9H19N2O2[M+H]+: 187, 실측치 187.
반응식 16. (3R,4R)-4-(4-(3-아미노-7-클로로이소퀴놀린-6-일)피페라진-1-일)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올, 2HCl 또는 (3S,4S)-4-(4-(3-아미노-7-클로로이소퀴놀린-6-일)피페라진-1-일)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올, 2HCl (37)의 합성
Figure pct00050
tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-((3R,4R)-4-(4-((tert부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 또는 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-((3S,4S)-4-(4-((tert부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (35)
30-ml 마이크로웨이브 바이알에 tert-부틸 (6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)(tert부톡시카르보닐)카르바메이트 5 (0.915 g, 1.999 mmol), -(4-(3R,4R)-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진 또는 1-(4-(3S,4S)-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진 17.1 (1.019 g, 2.399 mmol) 및 교반용 막대를 채웠다. 2-MeTHF (9.99 ml) 중 2,2'-비스(디페닐포스파닐)-1,1'-비나프탈렌 (0.149 g, 0.240 mmol) 및 알릴 팔라듐 클로라이드 이량체 (0.037 g, 0.100 mmol)의 용액을 개별적으로 제조한 다음, 기재에 첨가하고, 이어서 디옥산 중 소듐 2-메틸프로판-2-올레이트 (5.00 ml, 9.99 mmol)의 새로 제조된 용액을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 글로브박스로부터 제거하고, 80℃로 18시간 동안 가열하고, 반응물을 냉각시켰다. 반응물을 물로 켄칭하고, 2-MeTHF로 희석하고, 2-MeTHF x 2로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 셀라이트의 상단에서 실리카의 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 고체를 40mL MeOH (40℃로 가열하고, 서서히 냉각시킴) 중에서 4시간 동안 슬러리화한 다음, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 35를 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C44H58ClN4O6Si [M+H-C5H9O2]+: 701, 실측치 701.
tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(7-클로로-6-((3R,4R)-4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 또는 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(7-클로로-6-((3S,4S)-4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (36)
tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-((3R,4R)-4-(4-((tert부틸디페닐실릴)옥시)-3- 메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 또는 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-((3S,4S)-4-(4-((tert부틸디페닐실릴)옥시)-3- 메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 35 (0.58 g, 0.724 mmol)를 2-MeTHF (3.62 ml) 중에 희석한 다음, TBAF (3.62 ml, 3.62 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완전한 전환을 나타낸 후, 이를 물로 희석하고, 2-MeTHF로 3회 추출하고, 건조시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 표제 화합물 36을 후속 단계에 그대로 사용하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C28H40ClN4O6 [M+HC5H9O2]+: 463, 실측치 463
(3R,4R)-4-(4-(3-아미노-7-클로로이소퀴놀린-6-일)피페라진-1-일)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올, 2HCl 또는 (3S,4S)-4-(4-(3-아미노-7-클로로이소퀴놀린-6-일)피페라진-1-일)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올, 2HCl (37)
tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(7-클로로-6-((3R,4R)-4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 또는 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(7-클로로-6-((3S,4S)-4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 36 (408 mg, 0.724 mmol)을 디옥산 (3620 μl) 중에 희석한 다음, HCl (3.6 ml, 14.5 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 50℃로 추가로 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 생성된 현탁액을 여과한 다음, 디옥산에 이어서 2-MeTHF로 세척한 다음, 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물 37을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C18H26ClN4O2 [M+H]+: 363, 실측치 363.
반응식 17. 7-클로로-6-(4-(4-플루오로-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-아민 (41.1) 및 (41.2)의 합성
Figure pct00051
tert-부틸 (7-클로로-6-(피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (38)
둥근 바닥 플라스크에 디tert-부틸 (6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (100 g, 0.11 mol, 1.00 당량), 피페라진 (28.2 g, 0.16 mol, 1.50 당량) 및 t-BuONa (42.0 g, 0.22 mmol, 2.00 당량), [1-(2-디페닐포스파닐-1-나프틸)-2-나프틸]-디페닐-포스판 (16.3 g, 0.013 mmol, 0.12 당량) 및 알릴(클로로)팔라듐 (2.00 g, 5.46 mmol, 0.05 당량)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 그의 내용물을 3회의 진공 /질소 사이클을 수행함으로써 불활성 분위기 하에 두었다. 질소의 양의 유동 하에 2-MeTHF (1.00 L)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간에, MeOH (4.00 L)를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 표제 화합물에 대한 추가의 MeOH (4.00 L)로 세척하였다. MS (ESI) m/z 계산치 - C18H23ClN4O2[M+H]+: 363, 실측치 363.
tert-부틸 (7-클로로-6-(4-(3-시아노-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (39)
둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (7-클로로-6-(피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (60.0 g, 0.13 mol, 1.00 당량), 4-플루오로디히드로푸란-3(2H)-온 (1.2 kg, 0.69 mol, DCE 중 6% 불순물, 5.0 당량), 톨루엔 (240 mL) 및 MeOH (240 mL)를 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 그의 내용물을 3회의 진공 /질소 사이클을 수행함으로써 불활성 분위기 하에 두었다. 질소의 양의 유량 하에, ZnI2 (22.0 g, 0.68 mmol, 0.50 당량) 및 TMSCN (68.4 g, 0.68 mol, 86.2 mL, 5.00 당량)을 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 15℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 50℃에서 추가로 7시간 동안 교반하였다. 8시간에서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, H2O (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 100/1에서 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 계산치 - C23H27ClFN5O3[M+H]+: 476, 실측치 476.
tert-부틸 (7-클로로-6-(4-(4-플루오로-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (40)
둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (7-클로로-6-(4-(3-시아노-4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (35.0 g, 0.07 mol, 1.00 당량) 및 THF (350 mL)를 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 그의 내용물을 3회의 진공 /질소 사이클을 수행함으로써 불활성 분위기 하에 두었다. 질소의 양의 유동 하에, MeMgBr (147 mL, 0.44 mol, 6.00 당량)을 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 4시간에, 반응 혼합물을 DCM (500 mL)으로 희석하고, 포화 염화암모늄 (500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 100/1에서 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 계산치 - C23H30ClFN4O3[M+H]+: 465, 실측치 465.
7-클로로-6-(4-(4-플루오로-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-아민 (41.1) 및 (41.2)
둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (7-클로로-6-(4-(4-플루오로-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (25.0 g, 0.05 mol, 1.00 당량) 및 디옥산 (100 mL)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 그의 내용물을 3회의 진공 /질소 사이클을 수행함으로써 불활성 분위기 하에 두었다. 질소의 양의 유동 하에, HCl/디옥산 (250 mL, 1.0 mol, 18.6 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 12시간에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 HPLC (칼럼: 페노메넥스 루나 c18 250 mmx100 mmx10 um; 이동상: [물 (0.05%HCl)-ACN]; B%: 0%-20%, 20분)에 의해 정제하여 목적 화합물의 용액을 라세미체로서 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 정제용 SFC (칼럼: 다이셀 키랄셀 OJ (250mmx50mm, 10um); 이동상: [0.1% NH3H2O IPA]; B%: 45%-45%, 5.5분)에 의해 그의 성분 거울상이성질체로 분해하여 표제 화합물 (Ex-x.x) 및 (Ex-x.x)를 수득할 수 있었다. MS (ESI) m/z 계산치 - C18H22ClFN4O [M+H]+: 365, 실측치 365. 1H NMR (400 MHz, d-DMSO, 25℃) δ: 8.64 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.85-4.99 (dd, J = 3.2 Hz, 54.8 Hz, 1H), 4.07-4.20 (m, 1H), 3.82-3.93 (dd, J = 11.6 Hz, 31.6 Hz, 1H), 3.66-3.73 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 (s, 4H), 2.75-2.77 (m, 2H), 2.51-2.54 (m, 2H), 1.02 (s, 3H). MS (ESI) m/z 계산치 - C18H22ClFN4O [M+H]+: 365, 실측치 365. 1H NMR (400 MHz, d-DMSO, 25℃) δ: δ: 8.64 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.85-4.99 (dd, J = 3.2 Hz, 54.8 Hz, 1H), 4.07-4.20 (m, 1H), 3.82-3.93 (dd, J = 11.6 Hz, 31.6 Hz, 1H), 3.66-3.73 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 (s, 4H), 2.75-2.77 (m, 2H), 2.51-2.54 (m, 2H), 1.02 (s, 3H).
반응식 18. 6-(4-(4-플루오로-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-아민 (42.1 또는 42.2)의 합성
Figure pct00052
7-클로로-6-(4-(4-플루오로-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-아민 (500 mg, 1.370 mmol), 메탄술포네이토(디아다만틸-N-부틸포스피노)-2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (223 mg, 0.274 mmol), 탄산세슘 (1786 mg, 5.48 mmol), 트리메틸보록신 (1916 μl, 13.70 mmol), 및 디옥산 (6167 μl) 및 물 (685 μl)을 바이알에 녹였다. 바이알을 질소로 퍼징하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 조 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 3:1 에틸 아세테이트 에탄올 중 0-100% 헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 계산치 - C19H25FN4O [M+H]+: 345, 실측치 345.
반응식 19. (R) 또는 (S)-7-클로로-6-(4-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-아민 디히드로클로라이드 (44.1) 및 (44.2)의 합성
Figure pct00053
tert-부틸 (7-클로로-6-(4-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (43)
THF (105 mL) 중 tert-부틸 (6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 (6.8 g, 16.4 mmol), 1-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진, 27, (2.78 g, 16.34 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (4.28 g, 44.6 mmol)의 용액에 글로브 박스 내에서 rac-BINAP-Pd-G3 (1.474 g, 1.486 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (200 mL) 및 HCl (500 mL, 2 N)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (200 mL x 2)로 추출하였다. 수성 상을 K2CO3를 사용하여 pH ~11로 조정하고, EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. MS (ESI) m/z 계산치 - C23H31ClN4O3 [M+H]+: 447, 실측치 447.
7-클로로-6-(4-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-아민 디히드로클로라이드 (44)
디옥산 중 HCl (20 mL, 80 mmol) 중 tert-부틸 (7-클로로-6-(4-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (2.0 g, 4.47 mmol)의 용액을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m/z 계산치 - C18H23ClN4O [M+H]+: 347, 실측치 347.
(R) 또는 (S)-7-클로로-6-(4-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-아민 디히드로클로라이드 (44.1) 및 (44.2)
7-클로로-6-(4-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-아민 디히드로클로라이드 (1.8 g, 4.29 mmol)를 SFC 분리를 위해 보내어 44.1 (Rt = 0.806) 및 44.2 (Rt = 1.148)를 수득하였다.
칼럼: 키랄팩 AD-3 50 x 4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B:에탄올 (0.05% DEA)
등용매: 40% B 유량: 4mL/분 칼럼 온도: 35℃ ABPR: 1500psi
44.1: MS (ESI) m/z 계산치 - C18H23ClN4O [M+H]+: 347, 실측치 347
44.2: MS (ESI) m/z 계산치 - C18H23ClN4O [M+H]+: 347, 실측치 347.
반응식 20. (R) 및 (S)-7-메틸-6-(4-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-아민 (47.1) 및 (47.2)의 합성
Figure pct00054
tert-부틸 (7-메틸-6-(4-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (45)
디옥산 (30 mL) 중 tert-부틸 (7-클로로-6-(4-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (3 g, 6.71 mmol), 트리메틸보록신 (2.81 mL, 20.13 mmol) 및 탄산칼륨 (2.78 g, 20.13 mmol)의 용액에 N2 보호 하에 18℃에서 [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(ii) 디클로라이드 (0.473 g, 0.671 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 천천히 첨가하였다. EtOAc (100 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성부를 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코; 20 g 아겔라 실리카 플래쉬 칼럼, 0~50% EtOAc:석유 에테르 구배의 용리액, 30 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 계산치 - C24H34N4O3 [M+H]+: 427, 실측치 427.
tert-부틸(7-메틸-6-(4-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (46.1) 및 (46.2)
tert-부틸(7-메틸-6-(4-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (1.8 g, 4.22 mmol)를 SFC 분리를 위해 보내어 46.1 (Rt = 3.329) 및 46.2 (Rt = 4.260)를 수득하였다. 칼럼: 키랄팩 IG-3 50 x 4.6mm I.D., 3um 이동상: A: CO2 B:에탄올(0.05% DEA) 등용매: 40% B 유량: 4 mL/분 칼럼 온도: 35℃ ABPR: 1500 psi
46.1: MS (ESI) m/z 계산치 - C24H34N4O3 [M+H]+: 427, 실측치 427.
46.2: MS (ESI) m/z 계산치 - C24H34N4O3 [M+H]+: 427, 실측치 427.
7-메틸-6-(4-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-아민 (47.1 또는 47.2)
HClㆍ디옥산 (20 ml) 중 tert-부틸 (7-메틸-6-(4-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (790 mg, 1.85 mmol)의 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 MeOH (10 mL)로 용해시키고, 현탁액을 K2CO3 (400 mg)를 사용하여 pH~8로 조정하고, 현탁액을 진공 하에 농축시켜 혼합물을 수득하였다. 물 (10 mL)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m/z 계산치 - C19H26N4O [M+H]+: 327, 실측치 327.
반응식 21. N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드 (48)의 합성
Figure pct00055
20 mL 바이알에 6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-아민 3 (400 mg, 1.553 mmol), 시클로프로판카르복실산 (247 μl, 3.11 mmol), HATU (1181 mg, 3.11 mmol), DMF (4000 μl), 및 DIEA (1356 μl, 7.77 mmol)를 채웠다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하고, EtOAc로 희석하고, 물로 2회 및 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 풀링하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 48을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C13H11BrClN2O [M+H]+: 327, 실측치 327.
반응식 22. N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)스피로[2.3]헥산-5-카르복스아미드 (49)의 합성
Figure pct00056
바이알에 스피로[2.3]헥산-5-카르복실산 (294 mg, 2.330 mmol), 6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-아민 3 (500 mg, 1.942 mmol) 및 HATU (1477 mg, 3.88 mmol)를 채웠다. DMF (6472 μl) 및 DIPEA (678 μl, 3.88 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 30 mL로 희석하였다. 수용액을 DCM (3x 25 mL)으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-100% 3:1 EtOAc:EtOH/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 49를 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C16H15BrClN2O [M+H]+: 365, 실측치 365.
반응식 23. Rac-N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)스피로[2.3]헥산-1-카르복스아미드 (50)의 합성
Figure pct00057
바이알에 스피로[2.3]헥산-1-카르복실산 (0.539 g, 4.27 mmol), 6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-아민 3 (1 g, 3.88 mmol) 및 HATU (2.215 g, 5.82 mmol)를 채웠다. DMF (12.94 ml)를 첨가하고, 이어서 DIEA (1.017 ml, 5.82 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 50 mL에 첨가하여 침전물을 형성하여 표제 화합물 50을 수득하였다. 입체이성질체를 충분히 분리하기 위한 조건은 확인되지 않았다. MS (ESI): m/z 계산치 - C16H15BrClN2O [M+H]+: 365, 실측치 365.
반응식 24. Rac-N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복스아미드 (51)의 합성
Figure pct00058
피리딘 (10 mL) 중 6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-아민 3 (500 mg, 1.942 mmol) 및 3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 (249 mg, 1.942 mmol)의 용액에 25℃에서 POCl3 (0.362 mL, 3.88 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (20 mL)에 천천히 첨가하였다. EtOAc (20 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4에 의해 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 석유 에테르 (50 mL)를 조 생성물에 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 51을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C15H13BrClN2O2 [M+H]+: 367, 실측치 367.
반응식 25. Rac-N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 (52)의 합성
Figure pct00059
피리딘 (5 mL) 중 6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-아민 3 (500 mg, 1.942 mmol) 및 5-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산 (303 mg, 1.942 mmol)의 용액에 25℃에서 POCl3 (0.362 ml, 3.88 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (50 mL)에 천천히 첨가하였다. EtOAc (50 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성부를 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4에 의해 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: EtOAc =1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 52를 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C17H17BrClN2O2 [M+H]+: 395, 실측치 395.
반응식 26. Rac-N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-6,6-디플루오로스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 (53)의 합성
Figure pct00060
바이알에 6,6-디플루오로스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산 (91 mg, 0.480 mmol), 6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-아민 3 (103 mg, 0.4 mmol) 및 HATU (304 mg, 0.800 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 재충전하였다. 고체를 DMF (2000 μl) 중에 용해시키고, DIPEA (140 μl, 0.800 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃로 2일 동안 가열하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부어 생성물을 분쇄하고, 여과하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/3:1 에틸 아세테이트:에탄올로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 53을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C18H16BrClFN2O [M+H]+: 429, 실측치 429.
반응식 27. Rac-N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-카르복스아미드 (54)의 합성
Figure pct00061
6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-아민 3 (250 mg, 0.971 mmol), 5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-카르복실산 (280 mg, 1.942 mmol), HATU (738 mg, 1.942 mmol), DMF (3500 μl), 및 DIEA (848 μl, 4.85 mmol)를 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 그의 내용물을 50℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물에 첨가하여 침전물을 형성하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 54를 수득하였다. 조 반응 혼합물을 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C16H17BrClN2O2 [M+H]+: 383, 실측치 383.
반응식 28. Rac-N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸란-3-카르복스아미드 (55)의 합성
Figure pct00062
6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-아민 3 (250 mg, 0.971 mmol), 2,2-디메틸테트라히드로푸란-3-카르복실산 (280 mg, 1.942 mmol), HATU (738 mg, 1.942 mmol), DMF (3500 μl), 및 DIEA (848 μl, 4.85 mmol)를 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 그의 내용물을 80℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 침전물을 형성하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 55를 수득하였다. 조 반응 혼합물을 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C16H17BrClN2O2 [M+H]+: 383, 실측치 383.
반응식 29. N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-1-메틸-2-옥사비시클로[2.1.1]헥산-4-카르복스아미드 (56)의 합성
Figure pct00063
피리딘 (5 mL) 중 6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-아민 3 (344 mg, 1.338 mmol) 및 비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (150 mg, 1.338 mmol)의 용액에 25℃에서 POCl3 (0.249 ml, 2.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 빙수 (50 ml)에 천천히 첨가하였다. EtOAc (50 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성부를 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 조 생성물을 수득하였고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: EtOAc = 1:1)로 정제하여, 표제 화합물 56을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C16H15BrClN2O2 [M+H]+: 381, 실측치 381.
반응식 30. N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아미드 (57)의 합성
Figure pct00064
피리딘 (5 mL) 중 6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-아민 3 (344 mg, 1.338 mmol) 및 비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (150 mg, 1.338 mmol)의 용액에 25℃에서 POCl3 (0.249 ml, 2.68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 천천히 첨가하였다. EtOAc (50 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성부를 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4에 의해 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: EtOAc = 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 57을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C15H13BrClN2O [M+H]+: 351, 실측치 351.
반응식 31. (R)-N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 또는 (S)-N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 (58.1) 및 (58.2)의 합성
Figure pct00065
둥근 바닥 플라스크에 6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-아민 3 (10 g, 38.8 mmol), 6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복실산 (12.13 g, 78 mmol), 및 HATU (29.5 g, 78 mmol)를 채웠다. DMF (97 ml), 및 DIEA (33.9 ml, 194 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 72시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1.6L의 물에 첨가하여 침전물을 형성하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (20-100% EtOAc:헥산)에 의해 정제하였다. 2종의 입체이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (OJ-H, 21 x 250 (mm), 이동상 A: 25% CO2 이동상 B: 75% MeOH 0.1% NH4OH)에 의해 정제하고, 농축시켜 표제 화합물 58.1 (tR = 4.0분) 및 58.2 (tR =5.4분)를 수득하였다. 58.1: MS (ESI): m/z 계산치 - C17H17BrClN2O2 [M+H]+: 395, 실측치 395. 58.2: MS (ESI): m/z 계산치 - C17H17BrClN2O2 [M+H]+: 395, 실측치 395.
반응식 32. (1R,3R)-N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.4]헵탄-1-카르복스아미드, (1R,3S)-N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.4]헵탄-1-카르복스아미드, (1S,3R)-N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.4]헵탄-1-카르복스아미드, 또는 (1S,3S)-N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.4]헵탄-1-카르복스아미드 (59.1), (59.2), (59.3), 및 (59.4)의 합성. 입체화학은 할당되지 않았다.
Figure pct00066
바이알에 5-옥사스피로[2.4]헵탄-1-카르복실산 (331 mg, 2.330 mmol), 6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-아민 3 (500 mg, 1.942 mmol) 및 HATU (1477 mg, 3.88 mmol)를 채웠다. DMF (6472 μl) 및 DIPEA (678 μl, 3.88 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 생성물을 물 30 mL에 첨가하였다. 고체를 여과하고, 수집하였다. 고체를 실리카 겔 칼럼 0-100% 3:1 EtOAc:EtOH/헥산을 통해 정제하였다. 2종의 입체이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (룩스-3, 21 x 250 (mm), 이동상 A: 15% CO2 이동상 B: 85% MeOH 0.1% NH4OH)에 의해 정제하고, 농축시켜 표제 화합물 59.1 (tR = 6.0분), 59.2 (tR =6.9분), 59.3 (tR = 7.3분) 및 59.4 (tR = 8.9분)를 수득하였다. 59.1: MS (ESI): m/z 계산치 - C16H15BrClN2O2 [M+H]+: 381, 실측치 381. 59.2: MS (ESI): m/z 계산치 - C16H15BrClN2O2 [M+H]+: 381, 실측치 381. 59.3: MS (ESI): m/z 계산치 - C16H15BrClN2O2 [M+H]+: 381, 실측치 381. 59.4: MS (ESI): m/z 계산치 - C16H15BrClN2O2 [M+H]+: 381, 실측치 381.
반응식 33. (R)-N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드 또는 (S)-N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드 (60.1) 및 (60.2)의 합성
Figure pct00067
바이알에 6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-아민 3 (250 mg, 0.971 mmol), 스피로[2.2]펜탄-1-카르복실산 (169 mg, 1.507 mmol), 및 HATU (517 mg, 1.359 mmol)를 채웠다. DMF (5000 μl), 및 DIEA (1000 μl, 5.73 mmol)를 반응물에 첨가하고, 50℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 침전물을 형성하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 2종의 입체이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (OJ-H, 21 x 250 (mm), 이동상 A: CO2 : 이동상 B: MeOH 0.1% NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 60.1 (tR = 4.0분) 및 60.2 (tR = 5.4분)를 수득하였다. 60.1: MS (ESI): m/z 계산치 - C15H13BrClN2O [M+H]+: 351, 실측치 351. 60.2: MS (ESI): m/z 계산치 - C15H13BrClN2O [M+H]+: 351, 실측치 351.
반응식 34. (1R,3R)-N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드, (1R,3S)-N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드, (1S,3R)-N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드 또는 (1S,3S)-N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드 (61.1) 및 (61.2)의 합성. 입체화학은 할당되지 않음
Figure pct00068
바이알에 4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복실산 (444 mg, 3.00 mmol), 6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-아민 3 (644 mg, 2.5 mmol) 및 HATU (1.9 g, 5.00 mmol)를 채웠다. DMF (8.3 ml) 및 DIPEA (873 μl, 5.00 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 이어서 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산/3:1 EtOAc:EtOH로 용리시키면서 정제하여 N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드를 수득하였다. 2개 입체이성질체의 2개 세트를 키랄 SFC (OJ-H, 21 x 250 (mm), 이동상 A: CO2: 이동상 B: MeOH+ 0.1% NH4OH)에 의해 단리하여 표제 화합물 61.1 (tR = 3.3분) 및 61.2 (tR = 5.0분)를 수득하였다. 61.1: MS (ESI): m/z 계산치 - C15H11BrClF2N2O [M+H]+: 387, 실측치 387. 61.2: MS (ESI): m/z 계산치 - C15H11BrClF2N2O [M+H]+: 387, 실측치 387.
반응식 35. Rac-N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(메톡시메틸)시클로부탄-1-카르복스아미드 (64)의 합성
Figure pct00069
2-((6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)카르바모일)시클로부탄-1-카르복실산 (62)
피리딘 (5 mL) 중 6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-아민 (1 g, 3.88 mmol) 및 시클로부탄-1,2-디카르복실산 (1.12 g, 7.77 mmol)의 용액에 POCl3 (1.810 mL, 19.42 mmol)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (8 mL)에 천천히 첨가하고, pH를 포화 NaHCO3를 사용하여 8로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC(TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 62를 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C15H13BrClN2O3 [M+H]+: 383, 실측치 383.
Rac-N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-2-(히드록시메틸)시클로부탄-1-카르복스아미드 (63)
THF (3 mL) 중 2-((6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)카르바모일)시클로부탄-1- 카르복실산 62 (500 mg, 1.30 mmol)의 용액에 0℃에서 BH3ㆍTHF (336 mg, 3.91 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)에 붓고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 4 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 용리액 0-100% EtOAc/석유 에테르 구배, 30 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 63을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C15H15BrClN2O2 [M+H]+: 369, 실측치 369.
Rac-N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-2-(메톡시메틸)시클로부탄-1-카르복스아미드 (64)
무수 DCM (5 mL) 중 N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-2-(히드록시메틸) 시클로부탄-1-카르복스아미드 63 (120 mg, 0.33 mmol)의 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (134 mg, 0.91 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 여과 및 증발 후, 잔류물을 정제용 HPLC(TFA)에 의해 정제하여 표제 화합물 64를 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C16H17BrClN2O2 [M+H]+: 383, 실측치 383.
반응식 36. Rac-N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-7-옥사스피로[3.5]노난-1-카르복스아미드 (65)의 합성
Figure pct00070
7-옥사스피로[3.5]노난-1-온 (66)
DMSO (40 mL) 중 테트라히드로-4H-피란-4-온 (1.5 g, 14.98 mmol) 및 시클로프로필디페닐술포늄 (3.75 g, 16.5 mmol)의 용액에 KOH (2.52 g, 44.9 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (80 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 30 mL/분에서 0-15% EtOAc/석유 에테르 구배의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물 66을 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3-d) δ 3.82 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.02 (t, J=8.5 Hz, 2H), 1.96 - 1.91 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H).
1-(메톡시메틸렌)-7-옥사스피로[3.5]노난 (67)
THF (5 mL) 중 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (4769 mg, 13.91 mmol)의 용액에 KOtBu (1561 mg, 13.91 mmol)를 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, THF (3 mL) 중 7-옥사스피로[3.5]노난-1-온 66 (650 mg, 4.64 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)에 붓고, EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 30 mL/분에서 0-3% EtOAc/석유 에테르 구배의 용리액)에 의해 정제하여 표제 화합물 67을 E 및 Z 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3-d) δ 5.69 (t, J=2.0 Hz, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.47-3.41 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.54 (m, 2H).
Rac-7-옥사스피로[3.5]노난-1-카르브알데히드 (68)
MeCN (2 mL) 및 물 (1 mL) 중 1-(메톡시메틸렌)-7-옥사스피로[3.5]노난 57 (300 mg, 1.78 mmol)의 용액에 TFA (0.2 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Rac-7-옥사스피로[3.5]노난-1-카르복실산 (69)
DCM (8 mL) 중 7-옥사스피로[3.5]노난-1-카르브알데히드 68 (200 mg, 1.30 mmol)의 용액에 PCC (559 mg, 2.59 mmol) 및 실리카 겔 (700 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 48시간 동안 교반하였다. 여과 및 증발 후, 잔류물을 정제용- TLC (SiO2, 석유 에테르: EtOAc=1:1, v/v)에 의해 정제하여 표제 화합물 69를 수득하였다.
Rac-N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-7-옥사스피로[3.5]노난-1-카르복스아미드 (70)
피리딘 (5 mL) 중 7-옥사스피로[3.5]노난-1-카르복실산 69 (132 mg, 0.777 mmol) 및 6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-아민 (200 mg, 0.777 mmol)의 용액에 POCl3 (0.145 mL, 1.553 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (8 mL)에 천천히 첨가하고, 포화 NaHCO3를 사용하여 pH를 8로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성부를 EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4에 의해 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 4 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 용리액 0-45% EtOAc/석유 에테르 구배, 30 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 70을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C18H19BrClN2O2 [M+H]+: 409, 실측치 409.
일반적 합성 반응식 및 제조 실시예
본 발명의 화합물은 하기 일반적 합성 반응식 및 구체적 제조 실시예에 의해 부분적으로 제시된 바와 같은 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 표 1 내지 11에서, 일반적으로 라세미 화합물은, 단리되었지만, 달리 나타내지 않는 한 시험하지 않았다. 실시예 번호는 단리된 분할된 화합물에만 할당된다. 본원에서 전부는 아니지만 일부 피크의 입체화학이 할당된다.
반응식 1.
Figure pct00071
반응식 1에서, Gen-2는 6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-아미드 (Gen-1)와 합성으로 제조된 중간체 29 또는 17의 팔라듐-촉매된 C-N 교차-커플링을 통해 제조하였다. 이어서 상응하는 보호된 알콜을 탈보호하여 Gen-3을 수득한 다음, 입체이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하여 Gen-4 형태의 완전히 정교화된 생성물을 제공할 수 있었다. 대표적인 화합물은 하기에 보다 상세히 기재되어 있다.
반응식 37. (3R,4R 또는 3S,4S)-N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드 (Ex-1.1) 및 (Ex-1.2)의 합성
Figure pct00072
(3R,4R 또는 3S,4S)-N-(6-((4-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드 (71)
바이알에 N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드 48 (100 mg, 0.307 mmol), (3R,4R) 및 (3S,4S)-1-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진 17 (196 mg, 0.461 mmol), 및 RuPhos Pd G3 (64.2 mg, 0.077 mmol)을 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 그의 내용물을 3회의 진공 /질소 사이클을 수행함으로써 불활성 분위기 하에 두었다. THF (1536 μl) 및 THF 중 2M 소듐 tert-부톡시드 (461 μl, 0.921 mmol)를 격막을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 염화암모늄으로 2회 및 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 71을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C38H46ClN4O3Si [M+H]+: 669, 실측치 669.
(3R,4R 또는 3S,4S)-N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드 (Ex-1.1 및 Ex-1.2)
바이알에 71 (110 mg, 0.164 mmol)을 채우고, 이를 THF (3287 μl) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. TBAF(THF 중 1M)(493 μl, 0.493 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 염화암모늄으로 2회 및 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물 72로서 수득하였다. 2종의 입체이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (IB, 21 x 250 (mm), 40%/60% 메탄올/CO2+ 0.1% NH4OH)에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물 Ex-1.1 (tR = 4.2분) 및 Ex-1.2 (tR = 6.0분)의 키랄 분해된 입체이성질체를 수득하였다. 실시예-1.1: MS (ESI): m/z 계산치 - C22H28ClN4O3 [M+H]+: 431, 실측치 431. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.98 (mm, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.80 - 2.73 (m, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.52 - 2.49 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.88 - 0.79 (m, 4H). Ex-1.2: MS (ESI): m/z 계산치 - C22H28ClN4O3 [M+H]+: 431, 실측치 431. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.76 (s, 2H), 2.51 (s, 4H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.84 (m, 4H).
하기 표 1의 화합물을 상응하는 출발 물질을 사용하여 반응식 1 및 반응식 37에 예시된 합성 순서에 따라 제조하였다.
표 1:
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
반응식 2.
Figure pct00080
반응식 2에서, 6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-아미드 (Gen-1)와 합성 제조된 키랄 피페라진 중간체 (29.1, 29.2, 17.1 또는 17.2)의 팔라듐-촉매된 C-N 커플링을 수행하여 Gen-5를 수득하였다. 이어서 상응하는 TBDPS 보호된 알콜을 탈보호하여 Gen-6 형태의 완전히 정교화된 생성물에 접근하였다. 대표적인 화합물을 하기에 나타내었다.
반응식 38. N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드, (R 또는 S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R 또는 3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 (Ex-2.1)의 합성
Figure pct00081
N-(6-(4-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드, (R 또는 S)-N-(6-(4-((3R,4R 또는 3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 (63)
바이알에 알릴팔라듐 클로라이드 이량체 (0.042 g, 0.114 mmol) 및 BINAP (0.142 g, 0.227 mmol)를 채웠다. 바이알을 배기시키고, 질소로 3회 재충전하고, THF 5 mL을 바이알에 첨가하고, 10분 동안 교반하여 팔라듐 착물을 제조하였다. 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 58.1 (1.8 g, 4.55 mmol) 및 (3R,4R) 1-(4-(tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진 또는 (3S,4S) 1-(4-(tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진 17.1 (3.86 g, 9.10 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 재충전하고, 나머지 THF (22.75 ml)를 첨가하였다. 팔라듐 착물을 둥근 바닥에 첨가하고, 이어서 소듐 tert-부톡시드 (11.37 ml, 22.75 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄으로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 표제 화합물 73을 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C42H52ClN4O4Si [M+H]+: 739, 실측치 739.
N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드, (R 또는 S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R 또는 3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 (Ex-2.1)
N-(6-(4-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드, (R)-N-(6-(4-((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드, (R)-N-(6-(4-((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드, (S)-N-(6-(4-((3R,4R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드, 또는 (S)-N-(6-(4-((3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 73 (60 mg, 0.081 mmol)을 THF (811 μl) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. TBAF (243 μl, 0.243 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl로 2회 및 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 2회 정제하여 표제 화합물 Ex-2.1을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C26H34ClN4O4 [M+H]+: 501, 실측치 501. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.98 (dd, J = 9.6, 3.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 5H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.17 (s, 4H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.02 (t, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.40 - 1.33 (m, 1H), 1.11 (t, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.96 - 0.91 (m, 1H).
하기 표 2의 화합물을 상응하는 출발 물질을 사용하여 반응식 2 및 반응식 38에 예시된 합성 순서에 따라 제조하였다.
표 2:
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
반응식 3.
Figure pct00089
반응식 3에서, 6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-아미드 (Gen-1)와 합성으로 제조된 중간체 17 또는 29의 팔라듐-촉매된 C-N 교차-커플링을 수행하여 Gen-7을 라세미 혼합물로서 수득하였다. 상응하는 보호된 중간체의 입체이성질체를 키랄 SFC에 의해 분해하여 Gen-8.1 및 Gen-8.2를 제공할 수 있었다. 후속 탈보호는 Gen-9.1 및 Gen-9.2 형태의 완전히 정교화된 생성물에 접근하였다. 대표적인 화합물은 하기에 보다 상세하게 제시된다.
반응식 39. N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드, (1R,3R 또는 1S,3S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R 또는 3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드 (Ex-3.1)의 합성
Figure pct00090
N-(6-(4-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드, (1R,3S 또는 1R,3R 또는 1S,3S, 또는 1S,3R)-N-(6-(4-((3R,4R 또는 3S,4S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드 (74.1) 및 (74.2)
바이알에 N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드 61.1 (160 mg, 0.413 mmol), 및 (3R,4R) 1-(4-(tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진 또는 (3S,4S) 1-(4-(tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진 17.1 (351 mg, 0.826 mmol)을 채웠다. 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 재충전하였다. 분리형 바이알에 알릴 염화팔라듐 이량체 (3.78 mg, 10.32 μmol) 및 BINAP (12.85 mg, 0.021 mmol)를 채웠다. 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 재충전하였다. 고체를 THF (2064 μl) 중에 용해시키고, 10분 동안 교반하여 착화시켰다. 팔라듐 착물 용액을 주요 바이알에 첨가하고, 소듐 tert-부톡시드 (1032 μl, 2.064 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-100% 3:1 에틸 아세테이트: 에탄올/헥산으로 용리시키면서 정제하여 입체이성질체의 혼합물을 수득하였으며, 이를 키랄 SFC (OJ-H, 21 x 250 (mm), 이동상 A: 20% CO2: 이동상 B: 80% MeOH+ 0.1% NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 74.1 (tR = 4.1분) (MS (ESI): m/z 계산치 - C40H46ClF2N4O3Si [M+H]+: 731, 실측치 731) 및 74.2 (tR = 5.2분) (MS (ESI): m/z 계산치 - C40H46ClF2N4O3Si [M+H]+: 731, 실측치 731)를 수득하였다.
N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드, (1R,3R 또는 1R,3S, 1S,3R, 1S,3S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R 또는 3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드 (Ex-3.1)
바이알에 74.1 (20 mg, 0.027 mmol)을 채우고, THF (547 μl) 중에 용해시켰다. TBAF (82 μl, 0.082 mmol)를 첨가하고, 반응물을 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-100% 3:1 EtOAc:EtOH/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 Ex-3.1을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C24H28ClF2N4O3 [M+H]+: 493, 실측치 493. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (499 MHz, DMSO) δ 11.01 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.98 (d, J = 9.6, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.89 - 2.70 (m, 3H), 2.56-2.51 (s, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.70 (m, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.06 (s, 3H).
하기 표 3의 화합물을 상응하는 출발 물질을 사용하여 반응식 3 및 반응식 39에 예시된 합성 순서에 따라 제조하였다.
표 3:
Figure pct00091
반응식 4.
Figure pct00092
반응식 4에서, 상업적으로 입수가능한 카르복실산 또는 산 클로라이드를 아미드 커플링 조건을 통해 합성으로 제조된 중간체 3과 커플링시켜 Gen-10을 수득하였다. 상업적으로 입수가능하거나 또는 합성으로 제조된 시클릭 아민과의 팔라듐-촉매된 C-N 교차-커플링은 Gen-11의 형태로 정교화된 화합물을 제공하였다. 대표적인 화합물은 하기에 보다 상세히 기재되어 있다.
반응식 40. (R 또는 S)-N-(6-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드, TFA(Ex-4.1)의 합성
Figure pct00093
N-(6-브로모이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드 (75)
바이알에 6-브로모이소퀴놀린-3-아민 (870 mg, 3.90 mmol), 시클로프로판카르복실산 (776 μl, 9.75 mmol), HATU (3707 mg, 9.75 mmol), DIEA (2725 μl, 15.60 mmol), 및 DMF (9750 μl)를 채웠다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 물을 첨가하여 침전물을 형성하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 65를 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C13H12BrN2O [M+H]+: 291, 실측치 291.
(R 또는 S)-N-(6-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드, TFA(Ex-4.1)
N-(6-브로모이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드 75 (50 mg, 0.172 mmol), (S)-4-메틸옥사졸리딘-2-온 (19.10 mg, 0.189 mmol), Xantphos Pd G3 (16.29 mg, 0.017 mmol), 및 탄산세슘 (112 mg, 0.343 mmol)을 바이알에 첨가하였다. 디옥산 (859 μl)을 격막을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 75℃에서 72시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 직접 HPLC 정제 (HPLC에 의해 정제, 아세토니트릴/물 구배 + 0.1% TFA 개질제, 선형 구배)하고, 동결건조시켜 표제 화합물 Ex-4.1을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C17H18N3O3 [M+H]+: 312, 실측치 312. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.89 - 4.82 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.30 (m, 3H), 0.89 - 0.81 (m, 4H).
하기 표 4의 화합물을 상응하는 출발 물질을 사용하여 반응식 4 및 반응식 40에 예시된 합성 순서에 따라 제조하였다.
표 4:
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
반응식 5.
Figure pct00098
반응식 5에서, 상업적으로 입수가능한 카르복실산 또는 산 클로라이드를 아미드 커플링 조건을 통해 합성으로 제조된 중간체 3과 커플링시켜 Gen-12를 수득하였다. 상업적으로 입수가능하거나 또는 합성으로 제조된 시클릭 아민과의 팔라듐-촉매된 C-N 교차-커플링으로 정교화된 화합물을 Gen-13의 형태로 수득하고, 입체이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하여 완전히 정교화된 생성물을 Gen-14의 형태로 수득하였다. 대표적인 화합물은 하기에 보다 상세히 기재되어 있다.
반응식 41. N-(6-(3-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드, N-(6-((1S,4R 또는 1R,4S)-3-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드 (Ex-5.1) 및 (Ex-5.2)
Figure pct00099
N-(6-브로모이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드 75 (50 mg, 0.172 mmol), 2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 (21.00 mg, 0.189 mmol), 3세대 Xantphos 전촉매 (16.29 mg, 0.017 mmol), 및 탄산세슘 (112 mg, 0.343 mmol)을 바이알에 첨가하였다. 디옥산 (859 μl)을 격막을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 75℃에서 48시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하고, 감압 하에 농축시켜 조 혼합물 또는 표제 화합물 76을 수득하였다. 2종의 입체이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (룩스-2, 21 x 250 (mm), 45%/55% 이소프로판올/CO2 + 0.1% NH4OH)에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물 Ex-5.1 (tR = 6.3분) 및 Ex-5.2 (tR = 8.2분)를 수득하였다. 실시예 5.1: MS (ESI): m/z 계산치 - C19H20N3O2 [M+H]+: 322, 실측치 322. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H),
2.03 - 1.92 (m, 3H), 1.78 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.59 (dd, J = 13.1, 8.4 Hz, 2H), 0.96 - 0.76 (m, 4H). Ex-5.2. MS (ESI): m/z 계산치 - C19H20N3O2 [M+H]+: 322, 실측치 322. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.05 - 7.88 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 0.84 (m, 4H).
하기 표 5의 화합물을 상응하는 출발 물질을 사용하여 반응식 5 및 반응식 41에 예시된 합성 순서에 따라 제조하였다.
표 5:
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
반응식 6.
Figure pct00104
반응식 6에서, Gen-4/Gen-6/Gen-9.1/Gen-9.2/Gen-11/Gen-14 형태의 상기 언급된 중간체를 트리메틸보록신 또는 적절한 알킬 보론산과의 팔라듐 촉매된 교차-커플링을 통해 Gen-15로 전환시켰다. 대표적인 화합물은 하기에 보다 상세히 기재되어 있다.
반응식 42. N-(6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드, (R 또는 S)-N-(6-(4-((3R,4R 또는 #S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 (Ex-6.1)의 합성
Figure pct00105
바이알에 Ex-2.1 (34 mg, 0.068 mmol), 카탁시움 Pd G3 (9.88 mg, 0.014 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (16.88 μl, 0.204 mmol)을 채웠다. 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 재충전하였다. 고체를 디옥산 (339 μl) 중에 용해시키고, 트리메틸 보록신 (37.9 μl, 0.271 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 (0-100%)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 Ex-6.1을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C27H37N4O4[M+H]+: 481, 실측치 481. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25 ℃) δ 10.73 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.75 (s, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.52 (s, 1H), 1.38 (s, 1H), 1.14 - 1.08 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 7.7, 3.9 Hz, 1H).
하기 표 6의 화합물을 상응하는 출발 물질을 사용하여 반응식 6 및 반응식 42에 예시된 합성 순서에 따라 제조하였다.
표 6:
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
반응식 7.
Figure pct00110
반응식 7에서, 합성으로 제조된 중간체 5를 팔라듐 촉매된 교차-커플링을 통해 피페라진 중간체 29.1 또는 17.2와 커플링시켜 Gen-16을 수득하고, 이를 탈보호하여 Gen-17을 수득하였다. 아미드 커플링에 의한 아실화는 Gen-18을 생성하였으며, 이는 다시 탈보호되어 Gen-19를 제공할 수 있었다. 대표적인 화합물은 하기에 보다 상세히 기재되어 있다.
반응식 43. N-(6-(4-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-3-메톡시시클로부탄-1-카르복스아미드, 시스 또는 트랜스-(3R,4R 또는 3S,4S)-N-(6-(4-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-3-메톡시시클로부탄-1-카르복스아미드 (Ex-7.1) 및 (Ex-7.2)의 합성
Figure pct00111
tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-(4-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-일)카르바메이트, (3R,4R 또는 3S,4S)-tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(6-(4-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-일)카르바메이트 (77)
바이알에 알릴팔라듐 클로라이드 이량체 (120 mg, 0.328 mmol) 및 RuPhos (306 mg, 0.655 mmol)를 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 3회의 진공 및 질소 사이클을 수행함으로써 그의 내용물을 불활성 분위기 하에 두었다. THF (30 mL)를 격막을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반되도록 하여 착물을 형성하였다. tert-부틸 (6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트 5 (3000 mg, 6.55 mmol) 및 (3R,4R) 1-(4-(tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진 또는 (3R,4R) 1-(4-(tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진 17.1 (3340 mg, 7.86 mmol)을 개별 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 그의 내용물을 3회의 진공 /질소 사이클을 수행함으로써 불활성 분위기 하에 두었다. 상기 언급된 팔라듐 착물을 첨가하고, 이어서 소듐 tert-부톡시드 (THF 중 2M)(9.83 mL, 19.66 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 2회 및 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 풀링하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 77을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C34H41ClN4O2Si [M+H-C5H8O2]+: 701, 실측치 701.
6-(4-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-아민, (3R,4R 또는 3S,4S)-6-(4-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-아민 (78)
TFA (3.25 ml, 42.2 mmol)를 DCM (5.27 ml) 중 77 (1.69 g, 2.109 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 먼저 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭한 다음, 분리 깔때기로 옮기고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기 분획을 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이소프로필 아세테이트 10 mL을 바이알에 첨가하고, 내용물을 초음파처리하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 78을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C34H41ClN4O2Si [M+H]+: 601, 실측치 601.
N-(6-(4-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-3-메톡시시클로부탄-1-카르복스아미드, 시스 또는 트랜스 (3R,4R 또는 3S,4S)-N-(6-(4-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-3-메톡시시클로부탄-1-카르복스아미드 (79.1) 및 (79.2)
바이알에 3-메톡시시클로부탄-1-카르복실산 (26.0 mg, 0.200 mmol), 78 (100 mg, 0.166 mmol), HATU (126 mg, 0.333 mmol), DMF (554 μl) 및 DIPEA (58.1 μl, 0.333 mmol)를 채웠다. 생성된 혼합물을 50℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물에 부어 침전물을 형성하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (3:1 EtOAc: 에탄올/헥산, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 2종의 입체이성질체의 혼합물을 키랄 SFC ((R,R)-웰크-O1, 21 x 250 (mm), 40%/60% 메탄올/CO2 + 0.1% NH4OH)에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물 79.1 (tR = 5.9분) 및 79.2 (tR = 6.6분)의 키랄 분해된 입체이성질체를 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C40H49ClN4O4Si [M+H]+: 713, 실측치 713.
N-(6-(4-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-3-메톡시시클로부탄-1-카르복스아미드, (3R,4R 또는 3S,4S)-N-(6-(4-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-3-메톡시시클로부탄-1-카르복스아미드 (Ex-7.1) 및 (Ex-7.2)
바이알에 THF (1009 μl) 중 79.1 (36 mg, 0.050 mmol)의 용액을 채우고, TBAF (151 μl, 0.151 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (3:1 EtOAc:EtOH/헥산, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 Ex-7.1을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C24H32ClN4O4 [M+H]+: 475, 실측치 475. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.34 - 3.28 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.45 - 2.39 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 1.06 (s, 3H).
하기 표 7의 화합물을 상응하는 출발 물질을 사용하여 반응식 7 및 반응식 43에 예시된 합성 순서에 따라 제조하였다.
표 7:
Figure pct00112
Figure pct00113
반응식 8.
Figure pct00114
반응식 8에서, Gen-20은 합성으로 제조된 중간체 8과 지방족 아미드의 팔라듐 촉매된 교차-커플링에 의해 합성하였다. 이어서 피페라진을 SnAr 반응을 통해 첨가하여 Gen-21을 생성하고, 이를 후속적으로 환원성 아미노화에 의해 관능화시켜 Gen-22 형태의 완전히 정교화된 화합물을 수득하였다.
반응식 44. N-(7-클로로-6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드 (Ex-8.1)의 합성
Figure pct00115
N-(7-클로로-6-플루오로이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드 (80)
바이알에 디옥산 (10 ml) 중 7-클로로-6-플루오로이소퀴놀린-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 8 (540 mg, 1.638 mmol), 시클로프로판카르복스아미드 (181 mg, 2.129 mmol), RuPhos Pd G4 (139 mg, 0.164 mmol) 및 K3PO4 (695 mg, 3.28 mmol)의 혼합물을 채우고, N2 하에 90℃에서 8시간 동안 교반하여 갈색 혼합물을 수득하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (30 mL)로 켄칭하고, EtOAc (15 mL 3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-30% EtOAc/PE로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 80을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C13H11ClFN2O [M+H]+: 265, 실측치 265. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 11.03 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 0.88 - 0.83 (m, 4H).
N-(7-클로로-6-(피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드 (81)
N-(7-클로로-6-플루오로이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드 80 (80 mg, 0.302 mmol) 및 피페라진 (1.0 g, 11.61 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 140℃에서 1시간 동안 교반하여 황색 혼합물을 수득하였다. 반응물을 EtOAc (20 mL) 및 MeOH (1 mL)로 희석하였다. 혼합물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 81을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C17H20ClN4O [M+H]+: 331, 실측치 331.
N-(7-클로로-6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드 (Ex-8.1)
NaBH3(CN)(76 mg, 1.209 mmol)을 15℃에서 DCE (2mL) 중 N-(7-클로로-6-(피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드 81 (50 mg, 0.151 mmol) 및 옥세탄-3-온 (54.5 mg, 0.756 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼 보스톤 그린 ODS 150*30mm*5um
조건 물 (0.1%TFA)-ACN: 15% B에서 65% B까지의 구배 시간 (10분) 100% B 유지 시간 (2분)
유량 (25 ml/분)에 이어서 키랄-SFC (칼럼 다이셀 키랄셀 OJ-H (250mm*30mm, 5um) 조건 0.1%NH4OH EtOH 시작 30% B에서 100% B 유량 (60 ml/분))에 의해 표제 화합물 Ex-8.1을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - (C20H24ClN4O2)(ESI, m/z): 387 [M+H]+, 실측치 387. 1H NMR (500 MHz 클로로포름-d) δ 8.98 (br s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.73 (m, 4H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.34 - 3.21 (m, 4H), 2.74 - 2.57 (m, 4H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.19 - 1.09 (m, 2H), 0.96 - 0.87 (m, 2H)
하기 표 8의 화합물을 상응하는 출발 물질을 사용하여 반응식 8 및 반응식 44에 예시된 합성 순서에 따라 제조하였다.
표 8:
Figure pct00116
반응식 9.
Figure pct00117
반응식 9에서, 상업적으로 입수가능한 카르복실산 또는 산 클로라이드를 아미드 커플링 조건을 통해 합성으로 제조된 중간체 37과 커플링시켜 Gen-23을 수득하였다. 대표적인 화합물은 하기에 보다 상세히 기재되어 있다.
반응식 45. N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-3-메톡시프로판아미드, TFA, N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R 또는 3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-3-메톡시프로판아미드, TFA(Ex-9.1)
Figure pct00118
바이알에 3-메톡시프로판산 (12.05 mg, 0.116 mmol), 37 (35 mg, 0.096 mmol) 및 HATU (73.4 mg, 0.193 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 배기시키고, 질소로 3회 재충전하였다. 고체를 DMF (482 μl) 중에 용해시키고, DIPEA (33.7 μl, 0.193 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC에 의해 0.1% TFA 개질제를 함유하는 아세토니트릴/물 구배, 선형 구배로 용리시키면서 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물 Ex-9.1을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C22H30ClN4O4 [M+H]+: 449, 실측치 449. 1H NMR (500 MHz 클로로포름-d) δ 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 9.53 (br s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 3.30 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.11 (s, 1H), 2.69 (m, 2H), 1.43 (s, 3H).
하기 표 9의 화합물을 상응하는 출발 물질을 사용하여 반응식 9 및 반응식 45에 예시된 합성 순서에 따라 제조하였다.
표 9:
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
반응식 10.
Figure pct00126
반응식 10에서, 상업적으로 입수가능한 카르복실산 또는 산 클로라이드를 아미드 커플링 조건을 통해 합성으로 제조된 중간체 37과 커플링시켜 Gen-24를 수득하고, 입체이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하여 Gen-25의 형태로 완전히 정교화된 생성물을 수득하였다. 대표적인 화합물은 하기에 보다 상세히 기재되어 있다.
반응식 46. N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5,5-디플루오로테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드, (2R 또는 2S)-N-(7-클로로-6-((3R,4R 또는 3S,4S)-4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5,5-디플루오로테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 (Ex-10.1) 및 (Ex-10.2).
Figure pct00127
4-(4-(3-아미노-7-클로로이소퀴놀린-6-일)피페라진-1-일)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올 37 (100 mg, 0.276 mmol), 5,5-디플루오로테트라히드로-2H-피란-2-카르복실산 (54.9 mg, 0.331 mmol), HATU (210 mg, 0.551 mmol), DMF (1378 μl), 및 DIEA (96 μl, 0.551 mmol)를 바이알에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC에 의해 0.1% TFA 개질제를 함유하는 아세토니트릴/물 구배, 선형 구배로 용리시키면서 정제하고, 동결건조시켜 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 생성물을 DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 화합물 82를 수득하였다. 2종의 입체이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (OJ-H, 21 x 250 (mm), 30%/70% 메탄올/CO2 + 0.1% NH4OH)에 의해 정제하여 표제 화합물 Ex-10.1 (Tr = 3.65분) 및 Ex-10.2 (Tr = 5.90분)를 수득하였다. Ex-10.1: MS (ESI): m/z 계산치 - C24H30ClF2N4O4 [M+H]+: 511, 실측치 511. H NMR (500 MHz 클로로포름-d) δ 9.88 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.42 - 4.24 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.76 (s, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.26 (s, 1H), 2.21 - 2.06 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.06 (s, 3H). Ex-10.2: MS (ESI): m/z 계산치 - C24H30ClF2N4O4 [M+H]+: 511, 실측치 511. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.76 (s, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.26 (s, 1H), 2.16 (m, 1H) 1.83 (m, 1H), 1.06 (s, 3H).
하기 표 10의 화합물을 상응하는 출발 물질을 사용하여 반응식 10 및 반응식 46에 예시된 합성 순서에 따라 제조하였다.
표 10:
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
반응식 11.
Figure pct00151
반응식 10에서, 상업적으로 입수가능한 카르복실산 또는 산 클로라이드를 아미드 커플링 조건을 통해 합성으로 제조된 중간체 37과 커플링시켜 Gen-26을 수득하고, 후속적으로 탈보호시켜 Gen-27을 수득하였다. 입체이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하여 완전히 정교화된 생성물을 Gen-28의 형태로 수득하였다. 대표적인 화합물은 하기에 보다 상세히 기재되어 있다.
반응식 47. (1R,2R)(3R,4R)- 또는 (1R,2S)(3R,4R)- 또는 (1S,2R)(3R,4R)- 또는 (1S,2S)(3R,4R)- 또는 (1R,2R)(3S,4S)- 또는 (1R,2S)(3S,4S)- 또는 (1S,2R)(3S,4S)- 또는 (1S,2S)(3S,4S)- N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-메틸-2-(피리딘-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (Ex-11.1 및 Ex-11.2)의 합성
Figure pct00152
(1R,2R)(3R,4R)- 또는 (1R,2S)(3R,4R)- 또는 (1S,2R)(3R,4R)- 또는 (1S,2S)(3R,4R)- 또는 (1R,2R)(3S,4S)- 또는 (1R,2S)(3S,4S)- 또는 (1S,2R)(3S,4S)- 또는 (1S,2S)(3S,4S)- N-(6-(4-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-2-메틸-2-(피리딘-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (84)
DCM (2 mL) 중 6-(4-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일) 피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-아민 37 (100 mg, 0.166 mmol) 및 2-메틸-2-(피리딘-2-일)시클로프로판-1-카르복실산 83 (44 mg, 0.249 mmol)의 용액에 피리딘 (108 μL, 1.331 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 포스포릴 트리클로라이드 (31 μL, 0.333 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 (10 mL)에 천천히 부어 켄칭하였다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 여기서 이를 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 표제 화합물 84를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
(1R,2R)(3R,4R)- 또는 (1R,2S)(3R,4R)- 또는 (1S,2R)(3R,4R)- 또는 (1S,2S)(3R,4R)- 또는 (1R,2R)(3S,4S)- 또는 (1R,2S)(3S,4S)- 또는 (1S,2R)(3S,4S)- 또는 (1S,2S)(3S,4S)- N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-메틸-2-(피리딘-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (Ex-11.1 및 Ex-11.2)
MeOH (2 ml) 중 중간체 84 (120 mg, 0.158 mmol)의 용액에 플루오린화암모늄 (47 mg, 1.262 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (H2O/MeCN/TFA)에 의해 정제하여 목적 생성물 85를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 이어서 이 입체이성질체의 혼합물을 정제용 SFC (칼럼: 키랄셀 OD-3 50 x 4.6 mm I.D., 3 um.; 이동상: A: CO2 B: 0.05% DEA 함유 EtOH; 등용매 40% B; 유량: 4 mL/분. 칼럼 온도: 35℃)에 의한 키랄 분리로 처리하여 표제 화합물 Ex-11.1 (tR = 0.85분) 및 Ex-11.2 (tR = 1.25분)의 키랄 분해된 입체이성질체를 수득하였다. 실시예-11.1: MS (ESI): m/z 계산치 - C28H33ClN5O3 [M+H]+: 522.3, 실측치 522.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 4.9, 7.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.24 (br s, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.66 (br s, 2H), 2.54 (dd, J = 6.4, 7.9 Hz, 1H), 1.79 (dd, J = 4.0, 8.3 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.68 (br s, 1H), 1.20 (s, 3H). 실시예-11.2: MS (ESI): m/z 계산치 - C28H33ClN5O3 [M+H]+: 522.3, 실측치 522.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.19 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 - 8.47 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 4.9, 6.8 Hz, 1H), 4.21
(m, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 3H), 3.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.41 (br s, 4H), 3.18 (br s, 2H), 2.89 (br s, 2H), 2.56 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 4.1, 8.3 Hz, 1H), 1.73 - 1.70 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
하기 표 11의 화합물을 상응하는 출발 물질을 사용하여 반응식 11 및 반응식 47에 예시된 합성 순서에 따라 제조하였다.
표 11:
Figure pct00153
Figure pct00154
반응식 48. N-(7-에틸-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드, TFA; (R 또는 S)-N-(7-에틸-6-(4-(4-(3R,4R 또는 3S,4S)-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드, TFA(Ex-12)
Figure pct00155
N-(6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-비닐이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드, (R 또는 S)-N-(6-(4-(4-(3R,4R 또는 3S,4S)-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-비닐이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 (86)
Ex-2.1 (100 mg, 0.20 mmol) 및 XPhos Pd G3 (33.8 mg, 0.040 mmol)을 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 그의 내용물을 불활성 분위기 하에 두었다. 디옥산 (998 μl) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (51.2 μl, 0.299 mmol)의 용액을 격막을 통해 첨가하고, 이어서 수성 삼염기성 인산칼륨 (299 μl, 0.599 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화암모늄으로 2회 및 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기 분획을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% DCM/메탄올 (1% NH3))에 의해 정제하여 표제 화합물 86을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C28H36N4O4 [M+H]+: 493, 실측치 493.
N-(7-에틸-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드, TFA(R 또는 S)-N-(7-에틸-6-(4-(4-(3R,4R 또는 3S,4S)-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드, TFA, (Ex-12)
Pd-C (36.0 mg, 0.034 mmol)를 에탄올 (2 ml) 중 N-(6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-비닐이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드, (R)-N-(6-(4-(4-(3R,4R)-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-비닐이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드, (R)-N-(6-(4-(4-(3S,4S)-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-비닐이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드, (S)-N-(6-(4-(4-(3R,4R)-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-비닐이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 또는 (S)-N-(6-(4-(4-(3S,4S)-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-비닐이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 86 (111 mg, 0.225 mmol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크에 스톱콕 풍선을 장착하고, 그의 내용물을 3회의 진공 /수소 사이클을 수행함으로써 수소의 분위기 하에 두었다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 질소로 재충전하고, 여과하고, 잔류물을 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC에 의해 아세토니트릴/물 구배 (0.1% TFA 개질제 함유, 선형 구배)로 용리시키면서 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물 Ex-12를 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C28H39N4O4 [M+H]+: 495, 실측치 495. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.98 (dd, J = 9.6, 3.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.79 (m, 1H), 3.71 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 3.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.02 (s, 4H), 2.81 - 2.71 (m, 4H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.03 - 1.99 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.41 - 1.34 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 7.7, 3.9 Hz, 1H).
반응식 49. N-(6-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 TFA, (R 또는 S)-N-(6-(4-(3R,4R 또는 3S,4S)-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 TFA (Ex-13)
Figure pct00156
Ex-2.1 (30 mg, 0.060 mmol), RockPhos Pd G3 (10.04 mg, 0.012 mmol), 및 탄산세슘 (58.5 mg, 0.180 mmol)을 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 그의 내용물을 3회의 진공 /질소 사이클을 수행함으로써 불활성 분위기 하에 두었다. 톨루엔 (299 μl) 중 메탄올 (38.4 mg, 1.198 mmol)의 용액을 격막을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 조 반응 혼합물을 Si-DMT로 1시간 동안 스캐빈징하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC 정제를 위해 HTP 기 (HPLC에 의해 0.1% TFA 개질제를 함유하는 아세토니트릴/물 구배, 선형 구배로 용리시킴)에 직접 적용하고, 동결건조시켜 표제 화합물 Ex-13을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C27H37N4O5 [M+H]+: 497, 실측치 497. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.18 - 4.16 (m, 1H), 3.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 3.75 - 3.65 (m, 3H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 3.47 - 3.41 (m, 2H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.11 (t, 1H), 0.96 - 0.91 (m, 1H).
반응식 50. N-(7-클로로-6-((2S)-4-(4-(3R,4R)-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드, (R 또는 S)-N-(7-클로로-6-((2S 또는 2R)-4-(4-(3R,4R 또는 3S,4S)-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 (Ex-14.1) 및 (Ex-14.2)의 합성
Figure pct00157
tert-부틸 4-(7-클로로-3-(6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미도)이소퀴놀린-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (87)
THF (8 mL) 중 N-(6-브로모-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 48.1 (500 mg, 1.264 mmol) 및 tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (506 mg, 2.53 mmol)의 용액에 소듐 tert-부톡시드 (364 mg, 3.79 mmol), Rac-BINAP Pd G3 (314 mg, 0.316 mmol) 및 BINAP (236 mg, 0.379 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (80 mL)에 첨가하고, EtOAc (80 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: EtOAc =3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 87을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C27H36ClN4O4 [M+H]+: 515, 실측치 515.
N-(7-클로로-6-((R 또는 S)-2-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 (88)
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 (3S)-4-(7-클로로-3-(6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미도)이소퀴놀린-6-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 87 (250 mg, 0.485 mmol)의 용액에 25℃에서 TFA (0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 K2CO3 용액을 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 DCM (5 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 88을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C22H27ClN4O2 [M+H]+: 415, 실측치 415.
N-(6-((2R 또는 2S)-4-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-시아노테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 (89)
무수 DCE (8 mL) 중 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)디히드로푸란-3(2H)-온 14 (295 mg, 0.868 mmol), N-(7-클로로-6-((S)-2-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 88 (180 mg, 0.434 mmol) 및 AcOH (0.124 mL, 2.169 mmol)의 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 트리메틸실릴 시아나이드 (0.272 mL, 2.169 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 최종 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용-TLC (실리카 겔, 석유 에테르:EtOAc=2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 89를 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C43H50ClN5O4Si [M+H]+: 764, 실측치 765.
N-(6-((2R 또는 2S)-4-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 (90)
THF (8 mL) 중 N-(6-((2S)-4-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-시아노테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 89 (257 mg, 0.336 mmol)의 용액에 0℃에서 메틸 브로민화마그네슘 (1.121 mL, 3.36 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (50 mLx3)로 추출하였다. 유기 층을 물 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 정제용-TLC (실리카 겔, 석유 에테르 : EtOAc=1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 90을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C43H53ClN4O4Si [M+H]+: 753, 실측치 753.
N-(7-클로로-6-((2R 또는 2S)-4-(4-(3R,4R 또는 3S,4S)-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 (Ex-14.1) 및 (Ex-14.2)
THF (3 mL) 중 N-(6-((2S)-4-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 90 (140 mg, 0.186 mmol)의 용액에 TBAF (0.372 mL, 0.372 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC(TFA)에 의해 정제하였다. 조 생성물을 정제용-SFC에 의해 칼럼, 키랄팩 AD-3, 50*4.6mm I.D., 3 um; 이동상, CO2 (40%) 및 IPA(0.5%DEA)(60%); 검출기, UV를 사용하여 정제하여 표제 화합물 Ex-14.1 (Rt= 1.330분) 및 Ex-14.2 (Rt= 2.050분)를 수득하였다. 실시예-14.1: MS (ESI): m/z 계산치 - C27H36ClN4O4 [M+H]+: 515, 실측치 515. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 8.79 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.79-3.72 (m, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.96 - 2.79 (m, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 3H), 1.64 - 1.56 (m, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.28 - 1.24 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.03 (m, 3H). 실시예-14.2: MS (ESI): m/z 계산치 - C27H36ClN4O4 [M+H]+: 515, 실측치 515. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 8.79 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.72-3.64 (m, 3H), 3.49 (s, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.67-2.56 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.55-1.46 (m, 1H), 1.41-1.32 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.07-1.02 (m, 3H).
반응식 51. N-(6-((2S)-4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드, (R 또는 S)-N-(6-((2S)-4-(4-(3R,4R 또는 3S,4S)-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 (Ex-15.1) 및 (Ex-15.2)의 합성
Figure pct00158
N-(6-((2R 또는 2S)-4-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 (91)
디옥산 (4 mL) 중 Ex-14 (126 mg, 0.167 mmol), 트리메틸보록신 (0.070 ml, 0.502 mmol) 및 K2CO3 (69.3 mg, 0.502 mmol)의 용액에 25℃에서 [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드 (11.35 mg, 0.017 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시킨 다음, 이를 정제용-TLC (실리카 겔, 석유 에테르/ EtOAc=1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 91을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C44H57N4O4Si [M+H]+: 733, 실측치 733.
(R 또는 S)-N-(6-((2R 또는 2S)-4-(4-(3R,4R 또는 3S,4S)-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 (Ex-15.1) 및 (Ex-15.2). N-(6-((2S)-4-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드의 용액에. THF (2 mL) 중 (R)-N-(6-((2S)-4-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 또는 (S)-N-(6-((2S)-4-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 91 (120 mg, 0.164 mmol)에 TBAF (0.327 mL, 0.327 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시킨 다음, 정제용 HPLC(TFA)에 의해 정제하였다. 혼합물을 SFC에 의해 분리하고, 조 생성물을 정제용-SFC에 의해 칼럼, 키랄팩 AD-3, 50*4.6mm I.D., 3 um; 이동상, CO2 (40%) 및 IPA(0.5%DEA)(60%); 검출기, UV를 사용하여 정제하여 표제 화합물 Ex-15.1 (Rt= 0.934분) 및 Ex-15.2 (Rt= 1.684분)를 수득하였다. 실시예-15.1: MS (ESI): m/z 계산치 - C28H39N4O4 [M+H]+: 495, 실측치 495. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 8.81 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.81-3.74 (m, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.92-2.72 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.37-2.29 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 3H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.25 (s, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.94 (m, 3H). 실시예-15.2: MS (ESI): m/z 계산치 - C28H39N4O4 [M+H]+: 495, 실측치 495. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 8.81 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.44 (s, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.63 (s, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.73 (s, 2H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.26 (s, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.96 (m, 3H).
반응식 52. N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (16.1) 및 (16.2)의 합성
Figure pct00159
N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (92)
4-(4-(3-아미노-7-클로로이소퀴놀린-6-일)피페라진-1-일)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올, 2HCl, 37, (131 mg, 0.3 mmol), 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로프로판-1-카르복실산 (105 mg, 0.495 mmol), HATU (0.171 g, 0.450 mmol), DMF (1 ml), 및 DIEA (0.262 ml, 1.500 mmol)를 바이알에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하여 침전물을 형성하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C28H38BClN4O5 [M+H]+: 557, 실측치 557.
(1S,2R 또는 1S,2S)-N-(N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (Ex-16.1) 및 (Ex-16.2)
N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드 (80 mg, 0.144 mmol), 4-브로모-2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸, 92, (46.5 mg, 0.287 mmol), 카탁시움 A Pd G3 (20.92 mg, 0.029 mmol), 및 탄산세슘 (140 mg, 0.431 mmol)을 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 그의 내용물을 3회의 진공 /질소 사이클을 수행함으로써 불활성 분위기 하에 두었다. 2-메틸테트라히드로푸란 (1000 μl) 및 물 (100 μl)을 격막을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 조 반응 혼합물을 Si-DMT로 50℃에서 1시간 동안 스캐빈징하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 3:1 클로로포름:iPrOH로 세척하였다. 반응 혼합물을 3:1 클로로포름:iPrOH로 희석하고, 포화 염화암모늄으로 세척하고, 2상 혼합물을 상 분리기 카트리지에 통과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 아세토니트릴/물 구배 (0.1% TFA 개질제 함유, 선형 구배)로 용리시키면서 HPLC 정제에 직접 적용하고, 동결건조시켜 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 정제된 분획을 3:1 클로로포름:iPrOH 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 상 분리기에 통과시켰다. 유기 분획을 감압 하에 농축시키고, 동결건조시켜 93을 라세미 혼합물로서 수득하였다. 2종의 입체이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (OJ-H, 21 x 250 (mm), 40%/60% 메탄올/CO2 + 0.1% NH4OH)에 의해 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물 Ex-16.1 및 Ex-16.2의 분해된 입체이성질체를 수득하였다. MS (ESI): m/z C25H30ClN7O3 [M+H]+ 계산치: 512, 실측치 512. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.71 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.80 - 2.73 (m, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 2H), 1.52 - 1.46 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 2H), 1.32 - 1.22 (m, 1H), 1.06 (s, 3H).
반응식 53. (R) 또는 (S)-N-(7-클로로-6-((3R,4R) 또는 (3S,4S)-4-(4-히드록시-3,4-디메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 (Ex-17.1) 및 (Ex-17.2)의 합성
Figure pct00160
N-(7-클로로-6-(4-(3-메틸-4-옥소테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 (94)
바이알에 N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 (275 mg, 0.549 mmol), DCM (2744 μl) 및 DMP (698 mg, 1.647 mmol)를 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 그의 내용물을 3회의 진공 /질소 사이클을 수행함으로써 불활성 분위기 하에 두었다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 16시간에, 반응물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 포화 염화암모늄 (10 mL)을 적가하여 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (3:1 EtOAc/EtOH 중 헥산, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 계산치 - C26H31ClN4O4 [M+H]+: 499, 실측치 499.
(R) 또는 (S)-N-(7-클로로-6-((3R,4R) 또는 (3S,4S)-4-(4-히드록시-3,4-디메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 (Ex-17.1 및 Ex-17.2)
바이알에 N-(7-클로로-6-(4-(3-메틸-4-옥소테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 (55 mg, 0.110 mmol) 및 THF (1.1 mL)를 채웠다. 바이알을 밀봉하고, 그의 내용물을 3회의 진공 /질소 사이클을 수행함으로써 불활성 분위기 하에 두었다. 질소의 정류 하에 메틸마그네슘 브로마이드 (110 μl, 0.331 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 16시간에, 반응물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 포화 염화암모늄 (10 mL)을 적가하여 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 역상 HPLC에 의해 물 (0.1% NH4OH)-ACN으로 용리시키면서 정제하여 라세미체를 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 정제용 SFC (칼럼 & 치수: AS-H, 21X250mm, 5um; 이동상 A: CO2; 이동상 B: MeOH, 0.1% NH4OH 함유)에 의해 그의 성분 거울상이성질체로 분해하여 표제 화합물 (tR = 3.2 및 4.75분)을 수득할 수 있었다. MS (ESI) m/z 계산치 - C27H35ClN4O4 [M+H]+: 515, 실측치 515. 1H NMR (400 MHz, d-DMSO, 25℃) δ 10.84 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 4H), 3.60 (dd, J = 12.3, 6.6 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.17 (s, 4H), 2.82 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), 1.51 (s, 1H), 1.38 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 0.93 (dd, J = 7.6, 3.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 계산치 - C27H35ClN4O4 [M+H]+: 515, 실측치 515. 1H NMR (400 MHz, d-DMSO, 25℃) δ: 10.83 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 5H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.09 (s, 4H), 2.90 (s, 1H), 2.41 (s, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.77 - 1.61 (m, 2H), 1.51 (s, 1H), 1.34 (s, 4H), 1.25 (s, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.11 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 0.93 (dd, J = 7.5, 3.8 Hz, 1H).
반응식 54. rac-N-(7-클로로-6-(4-(4-시아노-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 (Ex-18)
Figure pct00161
DME (802 μl) 중 N-(7-클로로-6-(4-(3-메틸-4-옥소테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 (80 mg, 0.160 mmol) 및 토실메틸 이소시아나이드 (46.9 mg, 0.240 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. tBuOH (50 ml) 및 DME (802 μl) 중 KOtBu (5.78 g, 50.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 밤새 교반하고; 최종적으로 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄의 첨가에 의해 켄칭하였다. 목적 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC 정제에 직접 HTP 기 (0.1% 수산화암모늄 개질제를 함유하는 아세토니트릴/물 구배, 선형 구배로 용리시키는 HPLC에 의해 정제함)에 적용하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 - C27H32ClN5O3 [M+H]+: 510, 실측치 510.
생물학적 검정: LRRK2 Km ATP 란타스크린(LanthaScreen)TM 검정
IC50 값으로서 본원에 보고된 LRRK2 키나제 활성은 또한 라이프 테크놀로지스(Life Technologies)로부터의 플루오레세인-표지된 펩티드 기질 LRRKtide의 존재 하에 GST-태그부착된 말단절단된 인간 돌연변이체 G2019S LRRK2를 사용하여 라이프 테크놀로지스 코포레이션 (캘리포니아주 칼스배드)으로부터의 란타스크린TM 기술로 결정하였다. Km ATP 란타스크린TM 검정에 대해 제시된 데이터는 여러 시험 결과에 기초한 평균 IC50 값을 나타내고, 사용된 특정 조건 및 시약에 따라 합리적인 편차를 가질 수 있다. 검정은 134 μM ATP (Km ATP)의 존재 하에 수행하였다. 완료시, 검정을 중단하고, 인산화된 기질을 테르븀 (Tb)-표지된 항-pERM 항체 (카탈로그 번호 PV4898)로 검출하였다. 화합물의 10 mM 원액을 100% 디메틸술폭시드 중에 9.99 μM의 최대 농도로 희석한 다음, 디메틸술폭시드 중에 맞춤 배수의 연속 희석 9회를 수행하여 화합물 용량 반응을 준비하였다. 20 나노리터의 각각의 희석물을 랩사이트 에코(Labcyte Echo)를 통해 384-웰 흑색면 플레이트 (코닝(Corning) 3575) 상에 스팟팅하고, 이어서 1x 검정 완충제 (50 mM 트리스(Tris) pH 8.5, 10 mM MgCl2, 0.01% 브리즈(Brij)-35, 1 mM EGTA, 2 mM 디티오트레이톨, 0.05 mM 오르토바나듐산나트륨) 중 1.25 nM 효소 용액 15 μl을 스팟팅하였다. 실온에서 15-분 인큐베이션 후, 키나제 반응을 1x 검정 완충제 중 400 nM 플루오레세인-표지된 LRRKtide 펩티드 기질 및 134 μM ATP 용액 5 μl의 첨가로 시작하였다. 반응을 주위 온도에서 90분 동안 진행시켰다. 이어서 2 nM Tb-표지된 항-포스포 LRRKtide 항체 및 10 mM EDTA (라이프 테크놀로지스, 캘리포니아주 칼스배드)를 함유하는 TR-FRET 희석 완충제 (라이프 테크놀로지스, 캘리포니아주 칼스배드) 20 μl를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 플레이트를 엔비전(EnVision) 다중모드 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 매사추세츠주 월섬) 상에서 337 nm의 여기 파장 (레이저) 및 520 및 495 nm 둘 다에서의 판독 방출로 판독하였다. 액티비티 베이스(Activity Base)를 사용하여 520/495-nm 방출 비의 함수로서 플롯팅된, 최종 화합물 농도의 로그의 비선형 회귀 최적 피팅으로부터 화합물 IC50을 내삽하였다. 어베이스(ABase)는 레벤베르크-마쿼트(Levenberg-Marquardt) 알고리즘에 기초한 4 파라미터 (4P) 로지스틱 피팅을 사용한다.
표 12
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
본 발명이 그의 특정의 특정한 실시양태를 참조하여 기재되고 예시되었지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 절차 및 프로토콜의 다양한 적합화, 변화, 변형, 치환, 삭제 또는 부가가 이루어질 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 상기 본원에 제시된 바와 같은 특정한 투여량 이외의 유효 투여량이, 임의의 적응증에 대해 상기 나타낸 본 발명의 화합물로 치료되는 포유동물의 반응성의 변화의 결과에 따라 적용가능할 수 있다. 마찬가지로, 관찰되는 구체적인 약리학적 반응은 선택된 특정한 활성 화합물 또는 제약 담체가 존재하는지 여부, 뿐만 아니라 제제의 유형 및 사용되는 투여 방식에 따라 달라질 수 있고, 결과에서의 이러한 예상된 변화 또는 차이는 본 발명의 목적 및 실시에 맞게 고려된다. 따라서, 본 발명은 하기 청구범위의 범주에 의해 정의되고, 이러한 청구범위는 합리적인만큼 폭넓게 해석되도록 의도된다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00167

    여기서:
    R1은 모노시클릭 또는 비시클릭 C3-8 카르보사이클로부터 선택되고, 상기 카르보사이클은 산소 원자가 임의로 개재되고, C1-6 알킬, (CH2)nOC1-6알킬, CN, C1-3할로알킬, C3-10 헤테로아릴, C3-10헤테로시클릴, 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 C1-6 알킬, CF3, 및 CN으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    R2는 수소, C1-6 알킬, OC1-6알킬, C3-6 시클로알킬, 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R3은 N-연결된 옥소-옥사졸리디닐, 옥소아자비시클로헵타닐, 아자비시클로헵타닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라졸로피리디닐, 아자스피로헵타닐, 및 피페라지닐로부터 선택되고, 상기 N-연결된 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 옥소아자비시클로헵타닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라졸로피리디닐, 아자스피로헵타닐, 및 피페라지닐은 비치환되거나 또는 C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OH, 할로겐, CN, 아제티디닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되고, 여기서 상기 피페라지닐은 이용가능한 질소 원자에서 C1-6 알킬, 옥세타닐, 아제티디닐, 및 테트라히드로푸라닐로부터 독립적으로 선택된 기로 추가로 치환되고, 상기 옥세타닐, 아제티디닐, 및 테트라히드로푸라닐은 비치환되거나 또는 C1-6 알킬, OC1-6 알킬, 할로겐, CN, 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 치환되고;
    n은 0 내지 3으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 헵타닐, 옥타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 스피로헥사닐, 스피로펜타닐, 스피로옥타닐, 비시클로펜타닐, 옥사비시클로헥사닐, 옥사스피로헵타닐, 옥사스피로옥타닐 및 옥사스피로노나닐로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 옥사비시클로헥사닐, 옥사스피로헵타닐, 옥사스피로옥타닐, 및 옥사스피로노나닐로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 염소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 치환 또는 비치환된 N-연결된 옥소-옥사졸리디닐로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 치환 또는 비치환된 N-연결된 옥소아자비시클로헵타닐, 아자스피로헵타닐, 아자비시클로헵타닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 치환 또는 비치환된 N-연결된 피페라지닐, 피페리디닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 치환된 N-연결된 피페라지닐이고, 여기서 치환은 이용가능한 질소 원자 상에 있는 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 치환 또는 비치환된 N-연결된 테트라히드로피라졸로피리디닐인 화합물.
  12. 제1항 내지 제7항 및 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조 화학식 II에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00168

    여기서 R1 및 R2는 본원에 기재된 바와 같고, p는 0 또는 1이고, X는 N, O 또는 CH이고, R5는 C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OH, CN 및 할로겐으로부터 선택되고, R7은 수소, C1-6 알킬 및 =O로부터 선택되고, R6은 하기로부터 선택되고:
    1) X가 N이고, p가 1이고, R7이 수소 또는 C1-6 알킬인 경우에, R4임,
    2) X가 O이고, p가 0이고, R7이 =O인 경우에, 부재함,
    3) X가 CH이고, p가 1이고, R7이 수소 또는 C1-6 알킬인 경우에, 수소, C1-6 알킬 또는 OH임,
    여기서 p가 0 (또는 부재)인 경우에 5원 고리가 존재하고, p가 1인 경우에 6원 고리가 존재하고, R4는 C1-6 알킬, 옥세타닐 및 테트라히드로푸라닐로부터 선택되고, 상기 옥세타닐 및 테트라히드로푸라닐은 비치환되거나 또는 C1-6 알킬, OC1-6 알킬 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 치환된다.
  13. 제12항에 있어서, p가 1이고, X가 N 또는 CH인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, p가 0이고, X가 O인 화합물.
  15. 제12항에 있어서, 하기 화학식 III에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00169

    여기서 R5는 C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OH, CN, 및 할로겐으로부터 선택되고, R1은 치환 또는 비치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 헵타닐, 옥타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 스피로헥사닐, 스피로펜타닐, 비시클로펜타닐, 옥사비시클로헥사닐, 옥사비시클로헵타닐, 옥사스피로헵타닐, 옥사스피로옥타닐, 및 옥사스피로노나닐로부터 선택되고, R2는 수소, 메틸, 염소, 또는 플루오린이고, R4는 메틸, 에틸, 프로필, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐로부터 선택되고, 상기 옥세타닐 및 테트라히드로푸라닐은 비치환되거나 또는 C1-6 알킬, OC1-6 알킬 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 치환된다.
  16. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00170

    여기서 R1 및 R2는 기재된 바와 같고, R3a는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00171

    여기서 R5는 수소, C1-6 알킬, OC1-6 알킬, OH, CN, 및 할로겐으로부터 선택된다.
  17. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (3R,4R)-N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (3S,4S)-N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (3R,4R)-N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (3S,4S)-N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    N-(7-플루오로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (3R,4R)-N-(7-플루오로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (3S,4S)-N-(7-플루오로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)스피로[2.3]헥산-1-카르복스아미드,
    (1R)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)스피로[2.3]헥산-1-카르복스아미드,
    (1R)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)스피로[2.3]헥산-1-카르복스아미드,
    (1S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)스피로[2.3]헥산-1-카르복스아미드,
    (1S)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)스피로[2.3]헥산-1-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복스아미드,
    (1R)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복스아미드,
    (1R)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복스아미드,
    (1S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복스아미드,
    (1S)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S 또는 3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1R,3S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1R,3S)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1R,3R)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1R,3R)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1S,3S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1S,3S)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1S,3R)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드
    (1S,3R)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6,6-디플루오로스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1R)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6,6-디플루오로스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1R)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6,6-디플루오로스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6,6-디플루오로스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1S)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6,6-디플루오로스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-카르복스아미드,
    (R)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-카르복스아미드,
    (R)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-카르복스아미드,
    (S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-카르복스아미드,
    (S)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5,5-디메틸테트라히드로푸란-3-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(1-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸란-3-카르복스아미드,
    (R)-N-(7-클로로-6-(1-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸란-3-카르복스아미드,
    (R)-N-(7-클로로-6-(1-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸란-3-카르복스아미드,
    (S)-N-(7-클로로-6-(1-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸란-3-카르복스아미드,
    (S)-N-(7-클로로-6-(1-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2,2-디메틸테트라히드로푸란-3-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(메톡시메틸)시클로부탄-1-카르복스아미드,
    (1R,2S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(메톡시메틸)시클로부탄-1-카르복스아미드,
    (1R,2S)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(메톡시메틸)시클로부탄-1-카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(메톡시메틸)시클로부탄-1-카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(메톡시메틸)시클로부탄-1-카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(메톡시메틸)시클로부탄-1-카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(메톡시메틸)시클로부탄-1-카르복스아미드,
    (1S,2R)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(메톡시메틸)시클로부탄-1-카르복스아미드,
    (1S,2R)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(메톡시메틸)시클로부탄-1-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-7-옥사스피로[3.5]노난-1-카르복스아미드,
    (R)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-7-옥사스피로[3.5]노난-1-카르복스아미드,
    (R)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-7-옥사스피로[3.5]노난-1-카르복스아미드,
    (S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-7-옥사스피로[3.5]노난-1-카르복스아미드,
    (S)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-7-옥사스피로[3.5]노난-1-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (R)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (R)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 또는
    (S)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    N-{7-클로로-6-[(3S)-4-히드록시옥솔란-3-일)-3-메틸피페라진-1-일]이소퀴놀린-3-일}-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (R)-N-{7-클로로-6-[(3S)-4-(3R,4R)-4-히드록시옥솔란-3-일)-3-메틸피페라진-1-일]이소퀴놀린-3-일}-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (R)-N-{7-클로로-6-[(3S)-4-(3S,4S)-4-히드록시옥솔란-3-일)-3-메틸피페라진-1-일]이소퀴놀린-3-일}-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (S)-N-{7-클로로-6-[(3S)-4-(3R,4R)-4-히드록시옥솔란-3-일)-3-메틸피페라진-1-일]이소퀴놀린-3-일}-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 또는
    (S)-N-{7-클로로-6-[(3S)-4-(3S,4S)-4-히드록시옥솔란-3-일)-3-메틸피페라진-1-일]이소퀴놀린-3-일}-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (R)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (R)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 또는
    (S)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.4]헵탄-1-카르복스아미드,
    (1R,3R)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.4]헵탄-1-카르복스아미드,
    (1R,3R)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.4]헵탄-1-카르복스아미드,
    (1R,3S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.4]헵탄-1-카르복스아미드,
    (1R,3S)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.4]헵탄-1-카르복스아미드,
    (1S,3R)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.4]헵탄-1-카르복스아미드,
    (1S,3R)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.4]헵탄-1-카르복스아미드,
    (1S,3S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.4]헵탄-1-카르복스아미드,
    (1S,3S)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.4]헵탄-1-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드,
    (R)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드,
    (R)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드,
    (S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드 또는
    (S)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드,
    (1R,3R)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드,
    (1R,3R)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드,
    (1R,3S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드,
    (1R,3S)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드,
    (1S,3R)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드,
    (1S,3R)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드,
    (1S,3S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드 또는
    (1S,3S)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)스피로[2.3]헥산-5-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)스피로[2.3]헥산-5-카르복스아미드 또는
    N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)스피로[2.3]헥산-5-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S 또는 3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-1-메틸-2-옥사비시클로[2.1.1]헥산-4-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-1-메틸-2-옥사비시클로[2.1.1]헥산-4-카르복스아미드 또는
    N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-1-메틸-2-옥사비시클로[2.1.1]헥산-4-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아미드 또는
    N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-((S)-4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-3-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (R)-N-(7-클로로-6-((S)-4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-3-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (R)-N-(7-클로로-6-((S)-4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-3-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (S)-N-(7-클로로-6-((S)-4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-3-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 또는
    (S)-N-(7-클로로-6-((S)-4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-3-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-(3-에틸-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (R)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-3-에틸-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (R)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-3-에틸-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-3-에틸-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드 또는
    (S)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-3-에틸-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    N-[7-플루오로-6-[4-[4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일]피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-플루오로-6-[4-[(3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일]피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-플루오로-6-[4-[(3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일]피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-플루오로-6-[4-[(3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일]피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-플루오로-6-[4-[(3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일]피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드,
    (1R,3R)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드,
    (1R,3R)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드,
    (1R,3S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드,
    (1R,3S)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드,
    (1S,3R)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드,
    (1S,3R)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드,
    (1S,3S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드 또는
    (1S,3S)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-4,4-디플루오로스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드,
    (S)-N-(6-(4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)이소퀴놀린-3-일]시클로프로판카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-(1,4,6,7-테트라히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)이소퀴놀린-3-일]시클로프로판카르복스아미드,
    Rac-N-{7-클로로-6-[4-(3-메틸옥세탄-3-일)피페라진-1-일]이소퀴놀린-3-일}스피로[2.2]펜탄-1-카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-(6-히드록시-6-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)이소퀴놀린-3-일]시클로프로판카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-(3-플루오로아제티딘-1-일)피페리딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    1S N-(7-클로로-6-(4-(3-플루오로아제티딘-1-일)피페리딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    1R-N-(7-클로로-6-(4-(3-플루오로아제티딘-1-일)피페리딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피페리딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1R)-N-(7-클로로-6-(4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피페리딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드, 또는
    (1S)-N-(7-클로로-6-(4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피페리딘-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-(4-시아노-4-메틸-1-피페리딜)-3-이소퀴놀릴]-6-옥사스피로[2.5]옥탄-2-카르복스아미드,
    (R)-N-[7-클로로-6-(4-시아노-4-메틸-1-피페리딜)-3-이소퀴놀릴]-6-옥사스피로[2.5]옥탄-2-카르복스아미드,
    (S)-N-[7-클로로-6-(4-시아노-4-메틸-1-피페리딜)-3-이소퀴놀릴]-6-옥사스피로[2.5]옥탄-2-카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-(4-시아노-1-피페리딜)-3-이소퀴놀릴]-6-옥사스피로[2.5]옥탄-2-카르복스아미드,
    (R)-N-[7-클로로-6-(4-시아노-1-피페리딜)-3-이소퀴놀릴]-6-옥사스피로[2.5]옥탄-2-카르복스아미드,
    (S)-N-[7-클로로-6-(4-시아노-1-피페리딜)-3-이소퀴놀릴]-6-옥사스피로[2.5]옥탄-2-카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-(4-시아노-4-플루오로-1-피페리딜)-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-(4-시아노-4-플루오로-1-피페리딜)-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-클로로-6-(4-시아노-4-플루오로-1-피페리딜)-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-(4-시아노-4-플루오로-1-피페리딜)-3-이소퀴놀릴]-2-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-(4-시아노-4-플루오로-1-피페리딜)-3-이소퀴놀릴]-2-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-클로로-6-(4-시아노-4-플루오로-1-피페리딜)-3-이소퀴놀릴]-2-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    N-(6-(3-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    N-(6-((1S,4R)-3-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드
    N-(6-((1R,4S)-3-옥소-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S 또는 3R,4R)-4-메톡시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1R)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-메톡시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1R)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-메톡시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-메톡시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1S)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-메톡시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-(4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1R)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1R)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1S)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-메톡시테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-((R 또는 S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1R)-N-(7-클로로-6-(4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1R)-N-(7-클로로-6-(4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1S)-N-(7-클로로-6-(4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1S)-N-(7-클로로-6-(4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-(4-시아노-4-메틸-1-피페리딜)-3-이소퀴놀릴]-2-피리미딘-5-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-(4-시아노-4-메틸-1-피페리딜)-3-이소퀴놀릴]-2-피리미딘-5-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-클로로-6-(4-시아노-4-메틸-1-피페리딜)-3-이소퀴놀릴]-2-피리미딘-5-일-시클로프로판카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-(4-시아노-1-피페리딜)-3-이소퀴놀릴]-2-피리미딘-5-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-(4-시아노-1-피페리딜)-3-이소퀴놀릴]-2-피리미딘-5-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-클로로-6-(4-시아노-1-피페리딜)-3-이소퀴놀릴]-2-피리미딘-5-일-시클로프로판카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-(4-시아노-4-플루오로-1-피페리딜)-3-이소퀴놀릴]-2-피리미딘-5-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-(4-시아노-4-플루오로-1-피페리딜)-3-이소퀴놀릴]-2-피리미딘-5-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-클로로-6-(4-시아노-4-플루오로-1-피페리딜)-3-이소퀴놀릴]-2-피리미딘-5-일-시클로프로판카르복스아미드,
    N-(6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (R)-N-(6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (R)-N-(6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (S)-N-(6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드
    (S)-N-(6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    N-(6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.4]헵탄-1-카르복스아미드,
    (1R,3S)-N-(6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.4]헵탄-1-카르복스아미드,
    (1R,3S)-N-(6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.4]헵탄-1-카르복스아미드,
    (1R,3R)-N-(6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.4]헵탄-1-카르복스아미드,
    (1R,3R)-N-(6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.4]헵탄-1-카르복스아미드,
    (1S,3S)-N-(6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.4]헵탄-1-카르복스아미드,
    (1S,3S)-N-(6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.4]헵탄-1-카르복스아미드,
    (1S,3R)-N-(6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.4]헵탄-1-카르복스아미드,
    (1S,3R)-N-(6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-5-옥사스피로[2.4]헵탄-1-카르복스아미드,
    N-(6-((S)-4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-3-메틸피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1R)-N-(6-((S)-4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-3-메틸피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1R)-N-(6-((S)-4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-3-메틸피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1S)-N-(6-((S)-4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-3-메틸피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1S)-N-(6-((S)-4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-3-메틸피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    N-(7-시클로프로필-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1R)-N-(7-시클로프로필-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1R)-N-(7-시클로프로필-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1S)-N-(7-시클로프로필-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1S)-N-(7-시클로프로필-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    N-(6-(4-(3-에틸-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1R)-N-(6-(4-((3R,4R)-3-에틸-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1R)-N-(6-(4-((3S,4S)-3-에틸-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1S)-N-(6-(4-((3R,4R)-3-에틸-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1S)-N-(6-(4-((3S,4S)-3-에틸-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    N-[6-[4-(4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-2-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-2-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-2-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-2-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-2-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    N-(6-(4-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-3-메톡시시클로부탄-1-카르복스아미드,
    (3R,4R)-N-(6-(4-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-3-메톡시시클로부탄-1-카르복스아미드,
    (3S,4S)-N-(6-(4-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-클로로이소퀴놀린-3-일)-3-메톡시시클로부탄-1-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R 또는 3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5,5-디메틸-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1R,3R)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5,5-디메틸-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1R,3R)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5,5-디메틸-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1R,3S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5,5-디메틸-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1R,3S)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5,5-디메틸-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1S,3R)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5,5-디메틸-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1S,3R)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5,5-디메틸-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1S,3S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5,5-디메틸-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1S,3S)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5,5-디메틸-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일]시클로프로판카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-3-메톡시프로판아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-3-메톡시프로판아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-3-메톡시프로판아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-3-이소프로필시클로부탄-1-카르복스아미드,
    (S)-N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로푸란-2-카르복스아미드,
    (S)-N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로푸란-2-카르복스아미드,
    (S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로푸란-2-카르복스아미드,
    (S)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로푸란-2-카르복스아미드,
    (2R,5S)-N-(7-클로로-6-(1-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)이소퀴놀린-3-일)-5-이소프로폭시테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드,
    (2R,5S)-N-(7-클로로-6-(1-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)이소퀴놀린-3-일)-5-이소프로폭시테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드,
    (2R,5S)-N-(7-클로로-6-(1-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)이소퀴놀린-3-일)-5-이소프로폭시테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-[4-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-[4-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드
    N-[7-클로로-6-[4-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    2-메틸-N-[7-메틸-6-[4-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-2-메틸-N-[7-메틸-6-[4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-2-메틸-N-[7-메틸-6-[4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-2-메틸-N-[7-메틸-6-[4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-2-메틸-N-[7-메틸-6-[4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-2-메틸-N-[7-메틸-6-[4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-2-메틸-N-[7-메틸-6-[4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-2-메틸-N-[7-메틸-6-[4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-2-메틸-N-[7-메틸-6-[4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    N-[7-메틸-6-[4-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-메틸-6-[4-((3R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-메틸-6-[4-((3S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-메틸-6-[4-((3R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-메틸-6-[4-((3S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    N-[6-[4-(4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-2-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-2-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-2-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-2-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-2-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    2-에틸-N-[6-[4-(4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-2-에틸-N-[6-[(3R,4R)-4-(4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-2-에틸-N-[6-[(3S,4S)-4-(4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-2-에틸-N-[6-[(3R,4R)-4-(4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-2-에틸-N-[6-[(3S,4S)-4-(4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-2-에틸-N-[6-[(3R,4R)-4-(4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-2-에틸-N-[6-[(3S,4S)-4-(4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-2-에틸-N-[6-[(3R,4R)-4-(4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-2-에틸-N-[6-[(3S,4S)-4-(4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    N-[7-메틸-6-[4-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-메틸-6-[4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-메틸-6-[4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-메틸-6-[4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-메틸-6-[4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5,5-디플루오로테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드,
    (2R)-N-(7-클로로-6-((3R,4R)-4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5,5-디플루오로테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드,
    (2R)-N-(7-클로로-6-((3S,4S)-4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5,5-디플루오로테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드,
    (2S)-N-(7-클로로-6-((3R,4R)-4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5,5-디플루오로테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드 또는
    (2S)-N-(7-클로로-6-((3S,4S)-4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-5,5-디플루오로테트라히드로-2H-피란-2-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S 또는 3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드,
    (3R)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드,
    (3R)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드,
    (3S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드,
    (3S)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)테트라히드로-2H-피란-3-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(1-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-히드록시프로판-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-(7-클로로-6-(1-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-히드록시프로판-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-(7-클로로-6-(1-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-히드록시프로판-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-(7-클로로-6-(1-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-히드록시프로판-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-(7-클로로-6-(1-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-히드록시프로판-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(1-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메톡시프로판-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-(7-클로로-6-(1-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메톡시프로판-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-(7-클로로-6-(1-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메톡시프로판-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-(7-클로로-6-(1-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메톡시프로판-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-(7-클로로-6-(1-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메톡시프로판-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(1-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)이소퀴놀린-3-일)-3-(2-히드록시프로판-2-일) 시클로부탄-1-카르복스아미드),
    시스 또는 트랜스-N-(7-클로로-6-(1-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)이소퀴놀린-3-일)-3-(2-히드록시프로판-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드,
    시스 또는 트랜스-N-(7-클로로-6-(1-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)이소퀴놀린-3-일)-3-(2-히드록시프로판-2-일) 시클로부탄-1-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(1-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-에톡시시클로프로판-1-카르복스아미드,
    (1R,2S)-N-(7-클로로-6-(1-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-에톡시시클로프로판-1-카르복스아미드,
    (1R,2S)-N-(7-클로로-6-(1-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-에톡시시클로프로판-1-카르복스아미드,
    (1S,2R)-N-(7-클로로-6-(1-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-에톡시시클로프로판-1-카르복스아미드,
    (1S,2R)-N-(7-클로로-6-(1-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)이소퀴놀린-3-일)-2-에톡시시클로프로판-1-카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-[4-(4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-티에닐)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-티에닐)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-티에닐)시클로프로판카르복스아미드,
    (1,2S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-티에닐)시클로프로판카르복스아미드,
    1S,2S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-티에닐)시클로프로판카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-[4-(4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-[4-(4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-[4-(4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-이소부틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-이소부틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-이소부틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-이소부틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-이소부틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-[4-(4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-이소프로필피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-이소프로필피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-이소프로필피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-이소프로필피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-이소프로필피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-[4-(4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-5-에톡시-스피로[2.3]헥산-2-카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-5-에톡시-스피로[2.3]헥산-2-카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-5-에톡시-스피로[2.3]헥산-2-카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-5-에톡시-스피로[2.3]헥산-2-카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-5-에톡시-스피로[2.3]헥산-2-카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-[4-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-[4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-[4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-클로로-6-[4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-클로로-6-[4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]시클로프로판카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-[4-(4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-푸릴)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-푸릴)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-푸릴)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-푸릴)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(2-푸릴)시클로프로판카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-[4-(4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-테트라히드로피란-4-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-테트라히드로피란-4-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-테트라히드로피란-4-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-테트라히드로피란-4-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-테트라히드로피란-4-일-시클로프로판카르복스아미드,
    N-[7-메틸-6-[4-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-메틸-6-[4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-메틸-6-[4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-메틸-6-[4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-메틸-6-[4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]시클로프로판카르복스아미드,
    2-에틸-N-[7-메틸-6-[4-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-2-에틸-N-[7-메틸-6-[4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-2-에틸-N-[7-메틸-6-[4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-2-에틸-N-[7-메틸-6-[4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-2-에틸-N-[7-메틸-6-[4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-2-에틸-N-[7-메틸-6-[4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-2-에틸-N-[7-메틸-6-[4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-2-에틸-N-[7-메틸-6-[4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-2-에틸-N-[7-메틸-6-[4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-[4-(4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-시아노-시클로부탄카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-시아노-시클로부탄카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-시아노-시클로부탄카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-시아노-시클로부탄카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-시아노-시클로부탄카르복스아미드,
    2,2-디메틸-N-[7-메틸-6-[4-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]테트라히드로피란-4-카르복스아미드,
    (4R)-2,2-디메틸-N-[7-메틸-6-[4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]테트라히드로피란-4-카르복스아미드,
    (4R)-2,2-디메틸-N-[7-메틸-6-[4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]테트라히드로피란-4-카르복스아미드,
    (4S)-2,2-디메틸-N-[7-메틸-6-[4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]테트라히드로피란-4-카르복스아미드,
    (4S)-2,2-디메틸-N-[7-메틸-6-[4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]테트라히드로피란-4-카르복스아미드,
    N-[7-메틸-6-[4-(3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-3-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-7-카르복스아미드,
    (1S,6R,7R)-N-(7-메틸-6-(4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-3-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-7-카르복스아미드,
    (1S,6R,7R)-N-(7-메틸-6-(4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-3-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-7-카르복스아미드,
    (1R,6S,7S)-N-(7-메틸-6-(4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-3-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-7-카르복스아미드,
    (1R,6S,7S)-N-(7-메틸-6-(4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-3-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-7-카르복스아미드,
    (1R,6R,7R)-N-(7-메틸-6-(4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-3-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-7-카르복스아미드,
    (1R,6R,7R)-N-(7-메틸-6-(4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-3-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-7-카르복스아미드,
    (1S,6S,7S)-N-(7-메틸-6-(4-((R)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-3-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-7-카르복스아미드,
    (1S,6S,7S)-N-(7-메틸-6-(4-((S)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-3-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-7-카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-[4-(4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-[4-(4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    N-[6-[4-(4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-N-[6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-N-[6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-N-[6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-N-[6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-N-[6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-N-[6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-N-[6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-N-[6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-4-일)시클로프로판카르복스아미드,
    N-[6-[4-(4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-2-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-2-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-2-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-2-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-2-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-[4-(4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]시클로프로판카르복스아미드,
    (1,2S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라졸-4-일]시클로프로판카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-[4-(4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-[4-(4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    1S,2R,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(1-메틸피라졸-3-일)시클로프로판카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-[4-(4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-시아노-시클로부탄카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-시아노-시클로부탄카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-시아노-시클로부탄카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-시아노-시클로부탄카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-시아노-시클로부탄카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-[4-(4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-테트라히드로피란-4-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-테트라히드로피란-4-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-테트라히드로피란-4-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-테트라히드로피란-4-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-테트라히드로피란-4-일-시클로프로판카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-[4-(4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-4-윰-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-3-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-[4-(4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-테트라히드로피란-4-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-테트라히드로피란-4-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-테트라히드로피란-4-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-테트라히드로피란-4-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-테트라히드로피란-4-일-시클로프로판카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-[4-(4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(디플루오로메틸)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(디플루오로메틸)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(디플루오로메틸)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(디플루오로메틸)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-(디플루오로메틸)시클로프로판카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-[4-(4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]스피로[2.2]펜탄-2-카르복스아미드,
    (R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]스피로[2.2]펜탄-2-카르복스아미드,
    (R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]스피로[2.2]펜탄-2-카르복스아미드,
    (S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]스피로[2.2]펜탄-2-카르복스아미드,
    (S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]스피로[2.2]펜탄-2-카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-[4-(4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-2-테트라히드로푸란-3-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-2-테트라히드로푸란-3-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-2-테트라히드로푸란-3-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-2-테트라히드로푸란-3-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-2-테트라히드로푸란-3-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-2-테트라히드로푸란-3-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-2-테트라히드로푸란-3-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-2-테트라히드로푸란-3-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-메틸-2-테트라히드로푸란-3-일-시클로프로판카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-[4-(4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2-에틸-3-(2-피리딜)시클로프로판카르복스아미드,
    N-[7-클로로-6-[4-(4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2,2-디메틸-3-테트라히드로피란-2-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2,2-디메틸-3-테트라히드로피란-2-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2,2-디메틸-3-테트라히드로피란-2-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2,2-디메틸-3-테트라히드로피란-2-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2,2-디메틸-3-테트라히드로피란-2-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2,2-디메틸-3-테트라히드로피란-2-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2,2-디메틸-3-테트라히드로피란-2-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2,2-디메틸-3-테트라히드로피란-2-일-시클로프로판카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-N-[7-클로로-6-[4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-3-이소퀴놀릴]-2,2-디메틸-3-테트라히드로피란-2-일-시클로프로판카르복스아미드,
    N-[6-[4-(4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-5,5-디메틸-테트라히드로푸란-3-카르복스아미드,
    (3R)-N-[6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-5,5-디메틸-테트라히드로푸란-3-카르복스아미드,
    (3R)-N-[6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-5,5-디메틸-테트라히드로푸란-3-카르복스아미드,
    (3S)-N-[6-[4-((3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-5,5-디메틸-테트라히드로푸란-3-카르복스아미드,
    (3S)-N-[6-[4-((3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일]-7-메틸-3-이소퀴놀릴]-5,5-디메틸-테트라히드로푸란-3-카르복스아미드,
    (1R,2R)(3R,4R)- 또는 (1R,2S)(3R,4R)- 또는 (1S,2R)(3R,4R)- 또는 (1S,2S)(3R,4R)- 또는 (1R,2R)(3S,4S)- 또는 (1R,2S)(3S,4S)- 또는 (1S,2R)(3S,4S)- 또는 (1S,2S)(3S,4S)- N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-메틸-2-(피리딘-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-메틸-3-(피리딘-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-메틸-3-(피리딘-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드,
    (1R,2R,3R)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-메틸-3-(피리딘-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-메틸-3-(피리딘-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드,
    (1R,2S,3R)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-메틸-3-(피리딘-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-메틸-3-(피리딘-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드,
    (1S,2R,3S)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-메틸-3-(피리딘-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-메틸-3-(피리딘-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드,
    (1S,2S,3S)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-메틸-3-(피리딘-2-일)시클로프로판-1-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피리딘-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피리딘-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드,
    (1R,2R)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피리딘-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드,
    (1R,2S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피리딘-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드,
    (1R,2S)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피리딘-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드,
    (1S,2R)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피리딘-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드,
    (1S,2R)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피리딘-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-(7-클로로-6-(4-((3R,4R)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피리딘-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-(7-클로로-6-(4-((3S,4S)-4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(피리딘-2-일)시클로부탄-1-카르복스아미드,
    N-(7-에틸-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (R)-N-(7-에틸-6-(4-(4-(3R,4R)-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (R)-N-(7-에틸-6-(4-(4-(3S,4S)-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (S)-N-(7-에틸-6-(4-(4-(3R,4R)-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (S)-N-(7-에틸-6-(4-(4-(3S,4S)-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    N-(6-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (R)-N-(6-(4-(3R,4R)-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (R)-N-(6-(4-(3S,4S)-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (S)-N-(6-(4-(3R,4R)-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (S)-N-(6-(4-(3S,4S)-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)-7-메톡시이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    N-(7-클로로-6-((2S)-4-(4-(3R,4R)-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (R)-N-(7-클로로-6-((2S)-4-(4-(3R,4R)-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (R)-N-(7-클로로-6-((2S)-4-(4-(3S,4S)-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (S)-N-(7-클로로-6-((2S)-4-(4-(3R,4R)-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (S)-N-(7-클로로-6-((2S)-4-(4-(3S,4S)-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    N-(6-((2S)-4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (R)-N-(6-((2S)-4-(4-(3R,4R)-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (R)-N-(6-((2S)-4-(4-(3S,4S)-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (S)-N-(6-((2S)-4-(4-(3R,4R)-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (S)-N-(6-((2S)-4-(4-(3S,4S)-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)-7-메틸이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드,
    (1S,2R)-N-(N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드,
    (1S,2S)-N-(N-(7-클로로-6-(4-(4-히드록시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-2-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)시클로프로판-1-카르복스아미드,
    (R) 또는 (S)-N-(7-클로로-6-((3R,4R) 또는 (3S,4S)-4-(4-히드록시-3,4-디메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드, 및
    rac-N-(7-클로로-6-(4-(4-시아노-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페라진-1-일)이소퀴놀린-3-일)-6-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카르복스아미드.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  19. 파킨슨병의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
  21. 파킨슨병의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병을 치료하는 방법.
  22. 하기로부터 선택되는 LRRK2 키나제가 관여하는 적응증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, LRRK2 키나제가 관여하는 적응증의 치료 또는 예방 방법:
    파킨슨병과 연관된 비정상적 운동 증상, 파킨슨병과 연관된 비-운동 증상, 루이 소체 치매, L-도파 유발 이상운동증,
    알츠하이머병, 경도 인지 장애, 경도 인지 장애에서 알츠하이머병으로의 전이, 타우의 과인산화를 특징으로 하는 타우병증 장애 예컨대 은친화성 입자 질환, 픽병, 피질기저 변성, 진행성 핵상 마비, 유전성 전두측두엽 치매, 및 염색체 17과 연관된 파킨슨병,
    다발성 경화증, HIV-유발 치매, ALS, 허혈성 졸중, 외상성 뇌 손상 및 척수 손상과 연관된 소교세포 염증 반응과 연관된 신경염증,
    림프종, 백혈병, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 자가면역 용혈성 빈혈, 순수 적혈구 무형성증, 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 에반스 증후군, 혈관염, 수포성 피부 장애, 제I형 당뇨병, 쇼그렌 증후군, 델빅병, 염증성 근병증 및 강직성 척추염,
    LRRK2 G2019S 돌연변이를 발현하는 대상체에서의 신암, 유방암, 폐암, 전립선암 및 급성 골수성 백혈병 (AML),
    LRRK2가 증폭 또는 과다발현된 대상체에서의 유두상 신장 및 갑상선 암종, 크론병 및 나병.
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