KR20220088744A - Lrrk2 억제제로서의 n-(헤테로아릴) 퀴나졸린-2-아민 유도체, 제약 조성물 및 그의 용도 - Google Patents

Lrrk2 억제제로서의 n-(헤테로아릴) 퀴나졸린-2-아민 유도체, 제약 조성물 및 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20220088744A
KR20220088744A KR1020227017058A KR20227017058A KR20220088744A KR 20220088744 A KR20220088744 A KR 20220088744A KR 1020227017058 A KR1020227017058 A KR 1020227017058A KR 20227017058 A KR20227017058 A KR 20227017058A KR 20220088744 A KR20220088744 A KR 20220088744A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
halogen
haloalkyl
oxetanyl
mmol
Prior art date
Application number
KR1020227017058A
Other languages
English (en)
Inventor
미첼 에이치. 케일러
미쉘 제이. 아돌리노
라이언 더블유. 차우
피터 에이치. 풀러
안몰 굴라티
레베카 엘리자베스 존슨
솔로몬 디. 카타르
카일라 에이. 마르게이
그레고리 제이. 모리엘로
산토쉬 에프. 닐람카빌
신 얀
엘시 씨. 유
카예타나 카멜라 자라테 사에즈
Original Assignee
머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 filed Critical 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Publication of KR20220088744A publication Critical patent/KR20220088744A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 치환된 특정 N-(헤테로아릴)퀴나졸린-2-아민 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 J, R3, 및 R4는 본원에 정의된 바와 같고, 이는 LRRK2 키나제의 강력한 억제제이고, LRRK2 키나제가 수반되는 질환, 예컨대 파킨슨병 및 본원에 기재된 다른 질환 및 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 LRRK-2 키나제가 수반되는 질환, 예컨대 파킨슨병의 예방 또는 치료에서의 이들 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

LRRK2 억제제로서의 N-(헤테로아릴) 퀴나졸린-2-아민 유도체, 제약 조성물 및 그의 용도
파킨슨병 (PD)은 비정상적 운동 증상, 예컨대 운동완만, 강직 및 안정시 진전을 유발하는, 중뇌 도파민성 뉴런의 진행성 상실로 인한 흔한 신경변성 질환이다. 많은 PD 환자는 또한 인지 기능장애, 자율신경성 기능장애, 감정 변화 및 수면 방해를 비롯한 다양한 비-운동 증상을 경험한다. 파킨슨병의 복합 운동 및 비-운동 증상은 환자의 삶의 질에 심각하게 영향을 미친다.
대다수의 PD 사례가 특발성이지만, SNCA, 파킨(Parkin), PINK1, DJ-1 및 LRRK2에서의 돌연변이와 같은 여러 유전적 결정인자가 존재한다. 연관 분석 연구는 류신-풍부 반복 키나제 2 (LRRK2) 유전자에서의 다중 미스센스 돌연변이가 PD의 상염색체 후기 발병 형태로 이어진다는 것을 입증하였다. LRRK2는 키나제 및 GTPase 도메인 뿐만 아니라 다중 단백질-단백질 상호작용 도메인을 함유하는 286 kDa 세포질 단백질이다. 예를 들어, 문헌 [Aasly et al., Annals of Neurology, Vol. 57(5), May 2005, pp. 762-765; Adams et al., Brain, Vol. 128, 2005, pp. 2777-85; Gilks et al., Lancet, Vol. 365, Jan. 29, 2005, pp. 415-416, Nichols et al., Lancet, Vol. 365, Jan. 29, 2005, pp. 410-412, and U. Kumari and E. Tan, FEBS journal 276 (2009) pp. 6455-6463]을 참조한다.
시험관내 생화학적 연구는 PD 연관 단백질을 보유하는 LRRK2 단백질이 일반적으로 야생형 단백질과 비교하여 증가된 키나제 활성 및 감소된 GTP 가수분해를 부여한다는 것을 입증하였고 (문헌 [Guo et al., Experimental Cell Research, Vol, 313, 2007, pp. 3658-3670), 이로 인해 소분자 LRRK2 키나제 억제제가 PD에서 이상 LRRK2-의존성 신호전달을 차단할 수 있음을 시사한다. 이러한 개념을 지지하여, LRRK2의 억제제가 PD의 모델에서 보호적인 것으로 보고되었다 (문헌 [Lee et al., Nature Medicine, Vol 16, 2010, pp. 998-1000]).
LRRK2 발현은 PD에 의해 영향을 받는 동일한 뇌 영역에서 가장 높다. LRRK2는 PD 뿐만 아니라 다른 신경변성 질환, 예컨대 루이 소체 치매의 병리학적 특징인 루이 소체에서 발견된다 (문헌 [Zhu et al., Molecular Neurodegeneration, Vol 30, 2006, pp. 1-17]). 또한, LRRK2 mRNA 수준은 파킨슨병의 실험 모델인 MPTP-처리 마모셋의 선조체에서 증가되고, 증가된 mRNA의 수준은 L-도파 유발 이상운동증의 수준과 상관관계가 있으며, 이는 LRRK2 키나제 활성의 억제가 L-도파 유발 이상운동증을 개선시키는데 유용성을 가질 수 있음을 시사한다. 이들 및 다른 최근 연구는 강력한 선택적 뇌 침투성 LRRK2 키나제 억제제가 PD에 대한 치유적 치료일 수 있음을 나타낸다 (문헌 [Lee et al., Nat. Med. 2010 Sep;16(9):998-1000; Zhu, et al., Mol. Neurodegeneration 2006 Nov 30;1:17; Daher, et al., J Biol Chem. 2015 Aug 7; 290(32):19433-44; Volpicelli-Daley et al., J Neurosci. 2016 Jul 13; 36(28):7415-27]).
LRRK2 돌연변이는 알츠하이머-유사 병리상태와 연관되었고 (문헌 [Zimprach et al., Neuron. 2004 Nov 18;44(4):601-7]), LRRK2 R1628P 변이체는 AD 발병의 증가된 위험과 연관되었다 (문헌 [Zhao et al., Neurobiol Aging. 2011 Nov; 32(11):1990-3]). 경도 인지 장애에서 알츠하이머병으로의 전이와 임상적으로 연관된 LRRK2에서의 돌연변이가 또한 확인되었다 (WO2007149798 참조). 이들 데이터는 함께 LRRK2 억제제가 알츠하이머병 및 다른 치매 및 관련 신경변성 장애의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다.
LRRK2는 튜불린-연관 타우를 인산화시키는 것으로 보고되었고, 이러한 인산화는 키나제 활성화 LRRK2 돌연변이 G2019S에 의해 증진된다 (문헌 [Kawakami et al., PLoS One. 2012; 7(1):e30834; Bailey et al., Acta Neuropathol. 2013 Dec; 126(6):809-27]). 추가적으로, 타우 트랜스제닉 마우스 모델에서의 LRRK2의 과다발현은 불용성 타우의 응집 및 다중 에피토프에서의 그의 인산화를 유발하였다 (문헌 [Bailey et al., 2013]). 타우의 과인산화는 또한 LRRK2 R1441G 과다발현 트랜스제닉 마우스에서 관찰되었다 (문헌 [Li et al., Nat Neurosci. 2009 Jul; 12(7):826-8]). 따라서, LRRK2 키나제 활성의 억제는 타우의 과인산화를 특징으로 하는 타우병증 장애, 예컨대 은친화성 입자 질환, 픽병, 피질기저 변성, 진행성 핵상 마비, 유전성 전두측두엽 치매, 및 염색체 17과 연관된 파킨슨의 치료에 유용하다 (문헌 [Goedert and Jakes Biochim Biophys Acta. 2005 Jan 3]).
증가하는 증거는 뇌에서의 면역 세포 기능에서 LRRK2의 역할을 시사하며 LRRK2 억제제가 소교세포 염증 반응을 약화시키는 것으로 입증되었다 (문헌 [Moehle et al., J Neurosci. 2012 Feb 1;32(5):1602-11]). 신경염증은 다수의 신경변성 질환, 예컨대 PD, AD, MS, HIV-유발 치매, ALS, 허혈성 졸중, 외상성 뇌 손상 및 척수 손상의 특징이기 때문에, LRRK2 키나제 억제제는 이들 장애에서 신경염증의 치료에 유용성을 가질 수 있다. ALS를 갖는 환자로부터 채취한 근육 생검 샘플에서 LRRK2 mRNA의 유의하게 상승된 수준이 관찰되었다 (문헌 [Shtilbans et al., Amyotroph Lateral Scler. 2011 Jul;12(4):250-6]).
LRRK2는 또한 면역계의 세포에서 발현되며, 최근의 보고는 LRRK2가 면역계의 조절 및 염증 반응의 조정에서 역할을 할 수 있음을 시사한다. 따라서, LRRK2 키나제 억제제는 다수의 면역계 질환, 예컨대 림프종, 백혈병, 다발성 경화증 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 자가면역성 용혈성 빈혈, 순수 적혈구 무형성증, 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 에반스 증후군, 혈관염, 수포성 피부 장애, 제I형 당뇨병, 쇼그렌 증후군, 델빅병, 염증성 근병증 (문헌 [Engel et al., Pharmacol Rev. 2011 Mar;63(1):127-56; Homam et al., Homam et al., Clin Neuromuscular disease, 2010]) 및 강직성 척추염 (문헌 [Danoy et al., PLoS Genet. 2010 Dec 2; 6(12)])에 유용할 수 있다. LRRK2 G2019S 돌연변이를 갖는 환자에서 특정 유형의 비-피부암, 예컨대 신장암, 유방암, 폐암, 전립선암 및 급성 골수 백혈병 (AML)의 증가된 발생빈도가 보고되었다 (문헌 [Agalliu et al., JAMA Neurol. 2015 Jan;72(1); Saunders-Pullman et al., Mov Disord. 2010 Nov 15;25(15):2536-41]). 유두상 신장 및 갑상선 암종에서 LRRK2는 증폭을 가지며, 과다발현이 보고되었다. 따라서, LRRK2 키나제 활성의 억제가 암의 치료에 유용할 수 있다 (문헌 [Looyenga et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Jan 25;108(4):1439-44]).
게놈-전반 연관성 연구는 또한 만성 자가면역 크론병 및 나병에 대한 감수성의 변형에서 LRRK2를 강조한다 (문헌 [Zhang et al., The New England Journal of Medicine, Vol 361, 2009, pp. 2609-2618; Umeno et al., Inflammatory Bowel Disease Vol 17, 2011, pp. 2407-2415]).
본 발명은 특정 N-(헤테로아릴)퀴나졸린-2-아민 유도체에 관한 것으로, 이는 본원에 기재된 바와 같이 "본 발명의 화합물(들)" 또는 "화학식 (I)의 화합물"로서 집합적으로 또는 개별적으로 본원에 지칭된다. LRRK2 억제제는 관련 기술분야에, 예를 들어 WO2016036586에 개시되어 있다. 본 출원인은 놀랍게도 및 유리하게는 화학식 (I)의 화합물이 탁월한 LRRK2 억제 활성을 나타낸다는 것을 발견하였다. 본 발명의 화합물은 LRRK2 키나제가 수반되는 질환 (또는 이러한 질환과 연관된 1종 이상의 증상), 예컨대 파킨슨병, 및 본원에 기재된 바와 같은 다른 적응증, 질환 및 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 본원에 기재된 치료를 위한 이러한 화합물 및 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
각각의 하기 실시양태에 대해, 실시양태에서 명백하게 정의되지 않은 임의의 가변기는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다. 본원에 기재된 각각의 실시양태에서, 각각의 가변기는 달리 나타내지 않는 한 서로 독립적으로 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 구조 화학식 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00001
여기서:
J는
Figure pct00002
로부터 선택되고;
R1은 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 할로겐, CN, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -((C1-C6)알킬))n(C3-C8)시클로알킬, 비시클로펜타닐, 스피로헤타닐, 아자스피로헵타닐, (CH2)n옥세타닐, (CH2)n옥솔라닐, 티아졸릴, 및 피페리디닐로부터 선택되고, 상기 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 비시클로펜타닐은 할로겐, OH, CN, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬OH, O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, 및 -O-(C1-C6)할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고, 상기 스피로헵타닐, 아자스피로헵타닐, 옥세타닐, 옥솔라닐, 티아졸릴, 및 피페리디닐은 할로겐, OH, CN, -(C1-C6)알킬, -(CH2)nO(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 옥솔라닐, 및 옥세타닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되고, 상기 옥솔라닐 및 옥세타닐은 1 내지 2개의 CH3 기로 임의로 치환되고;
R3은 CH3, CF3, OCH3, Cl, CN, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
R4는 (C3-C6)시클로알킬, 피페리디닐, 피롤리디닐, 스피로펜타닐, 스피로헥사닐, 아자스피로헵타닐, 아자비시클로헵타닐, 아자비시클로옥타닐, 및 옥사아자비시클로노나닐로부터 선택되고, 상기 시클로알킬, 피페리디닐, 피롤리디닐, 스피로펜타닐, 스피로헥사닐, 아자스피로헵타닐, 아자비시클로헵타닐, 아자비시클로옥타닐, 옥사아자비시클로노나닐은 1 내지 3개의 Rb 기로 임의로 치환되고;
Rb는 수소, (C1-C6)알킬, OH, (CH2)n(C3-C6)시클로알킬, 할로겐, (C1-C6)할로알킬, C(O)(C1-C6)알킬, (CH2)n옥세타닐, (CH2)n옥솔라닐, (CH2)n옥사닐, 테트라히드로티오펜디오닐, 티에탄디오닐, 옥사스피로옥타닐, 및 비시클로헥사닐로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬, 옥세타닐, 옥솔라닐, 테트라히드로티오펜디오닐, 티에탄디오닐, 옥사스피로옥타닐, 및 비시클로헥사닐은 1 내지 3개의 Rb1 기로 임의로 치환되고;
Rb1은 (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, OH, 할로겐, CN, CF3, 페닐, 옥사졸리디노닐, 피롤리디노닐, 모르폴리닐로부터 선택되고, 상기 페닐은 할로겐 및 CN 중 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 I의 실시양태는 n이 0인 경우에 실현된다. 화학식 I의 또 다른 실시양태는 n이 1인 경우에 실현된다. 화학식 I의 또 다른 실시양태는 n이 2인 경우에 실현된다. 화학식 I의 실시양태는 n이 3인 경우에 실현된다. 화학식 I의 또 다른 실시양태는 n이 4인 경우에 실현된다.
화학식 I의 한 실시양태는 R1이 H, -CH3, -C(CH3)3, -CHF2, CF3, Br, Cl, CN 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우에 실현된다. 화학식 I의 또 다른 실시양태는 R1이 수소인 경우에 실현된다. 화학식 I의 또 다른 실시양태는 R1이 -CH3인 경우에 실현된다. 화학식 I의 또 다른 실시양태는 R1이 Cl인 경우에 실현된다. 화학식 I의 또 다른 실시양태는 R1이 -CHF2 또는 CF3인 경우에 실현된다.
화학식 I의 또 다른 실시양태는 R2가 비치환 또는 치환된 -(C1-C6)알킬인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 하위실시양태는 -(C1-C6)알킬이 -CH3, -CH2CH3, -CH2(CH3)-, -CH2(CH3)2-, C(CH3)2-, -CH2(CH3)-, -C(CH3)3-, -CH-, -(CH2)2-, -CH(CH3)C(CH3)2-, -CH2CH-, -C(CH3)2CH2-, 및 -CH2C(CH3)(OH)-로부터 선택되는 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 하위실시양태는 R2가 비치환된 -(C1-C6)알킬인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2가 OH, CH3, OCH3, OCHF2, OCF3, CN, CF3, CH2F, CHF2 및 Fl 중 1 내지 3개의 기로 치환된 -(C1-C6)알킬인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2가 -CH3 또는 -CH2(CH3)2-인 경우에 실현된다.
화학식 I의 또 다른 실시양태는 R2가 비치환 또는 치환된 -((C1-C6)알킬)n(C3-C8)시클로알킬인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 하위실시양태는 -((C1-C6)알킬)n(C3-C8)시클로알킬이 (CH2)n시클로프로필, (CH2)n시클로부틸, (CH2)n시클로펜틸, 및 (CH2)n시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 하위실시양태는 R2의 -((C1-C6)알킬)n(C3-C8)시클로알킬이 비치환되는 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2의 -((C1-C6)알킬)n(C3-C8)시클로알킬이 OH, CH3, OCH3, OCHF2, OCF3, CN, Fl, Cl, CF3, CHF2, 및 CH2F 중 1 내지 3개의 기로 치환된 (CH2)n시클로프로필, (CH2)n시클로부틸, (CH2)n시클로펜틸, 및 (CH2)n시클로헥실로부터 선택되는 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2가 비치환 또는 치환된 (CH2)n시클로프로필 또는 (CH2)n시클로부틸인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2가 OH, CH3, OCH3, OCHF2, OCF3, CN, Fl, Cl, CF3, CHF2, 및 CH2F로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 시클로프로필인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2가 OH, CH3, OCH3, OCHF2, OCF3, CN, Fl, Cl, CF3, CHF2, 및 CH2F로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 시클로부틸인 경우에 실현된다.
화학식 I의 또 다른 실시양태는 R2가 비치환 또는 치환된 비시클로펜타닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 하위실시양태는 R2가 비치환된 비시클로펜타닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 하위실시양태는 R2가 OH, CH3, -(CH2)nOCH3, -C(CH3)2OCH3, -OCHF2, -OCF3, -CN, -CF3, -CH2F, -CHF2 및 -Fl로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 비시클로펜타닐인 경우에 실현된다.
화학식 I의 또 다른 실시양태는 R2가 비치환 또는 치환된 스피로헵타닐 또는 아자스피로헵타닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 하위실시양태는 R2가 비치환된 스피로헵타닐 또는 아자스피로헵타닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 하위실시양태는 R2가 할로겐, OH, CN, -(C1-C6)알킬, -(CH2)nO(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 옥솔라닐, 및 옥세타닐로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 스피로헵타닐 또는 아자스피로헵타닐이며, 상기 옥솔라닐 및 옥세타닐이 1 내지 2개의 CH3 기로 임의로 치환되는 경우에 실현된다.
화학식 I의 또 다른 실시양태는 R2가 비치환 또는 치환된 (CH2)n옥세타닐 또는 (CH2)n옥솔라닐인 경우에 실현된다. 화학식 I의 또 다른 실시양태는 R2가 비치환된 (CH2)n옥세타닐 또는 (CH2)n옥솔라닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 하위실시양태는 R2가 할로겐, OH, CN, -(C1-C6)알킬, -(CH2)nO(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 옥솔라닐 및 옥세타닐로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 (CH2)n옥세타닐 또는 (CH2)n옥솔라닐이고, 상기 옥솔라닐 및 옥세타닐이 1 내지 2개의 CH3 기로 임의로 치환되는 경우에 실현된다.
화학식 I의 또 다른 실시양태는 R2가 비치환 또는 치환된 티아졸릴 또는 피페리디닐인 경우에 실현된다. 화학식 I의 또 다른 실시양태는 R2가 비치환된 티아졸릴 또는 피페리디닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 하위실시양태는 R2가 할로겐, OH, CN, -(C1-C6)알킬, -(CH2)nO(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 옥솔라닐, 및 옥세타닐 중 1 내지 3개의 기로 치환된 티아졸릴 또는 피페리디닐이고, 상기 옥솔라닐 및 옥세타닐이 1 내지 2개의 CH3 기로 임의로 치환되는 경우에 실현된다.
한 실시양태는 화학식 (I)에서 R3이 Cl, CH3, CF3, 및 CN으로부터 선택되는 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 실시양태는 R3이 Cl인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 실시양태는 R3이 CH3인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 실시양태는 R3이 CN인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 실시양태는 R3이 CF3인 경우에 실현된다.
각각의 상기 실시양태의 대안에서, 화학식 (I)에서 J는
Figure pct00003
로부터 선택되고, 여기서, R1 및 R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 이러한 측면의 하위실시양태는 J가 a인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 하위실시양태는 J가 b인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 하위실시양태는 J가 c인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 J a, b, 또는 c의 R1이 H, Cl, 및 CH3으로부터 선택되는 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 J a, b, 또는 c의 R2가 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, (CH2)n시클로프로필, (CH2)n시클로부틸, 비시클로펜타닐, 스피로헵타닐, 아자스피로헵타닐, (CH2)n옥세타닐, (CH2)n옥솔라닐, 티아졸릴 및 피페리디닐로부터 선택되고, 상기 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, (CH2)n시클로프로필, (CH2)n시클로부틸, 비시클로펜타닐, 스피로헵타닐, 아자스피로헵타닐, (CH2)n옥세타닐, (CH2)n옥솔라닐, 티아졸릴 및 피페리디닐이 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환되는 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 J a, b, 또는 c의 R2가 OH, CH3, OCH3, OCHF2, OCF3, CN, CF3, CH2F, CHF2 및 Fl 중 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 J a, b, 또는 c의 R2가 OH, CH3, OCH3, OCHF2, OCF3, CN, Fl, Cl, CF3, CHF2, 및 CH2F 중 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 시클로프로필인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 실시양태는 J a, b, 또는 c의 R2가 OH, CH3, -(CH2)nOCH3, -C(CH3)2OCH3, -OCHF2, -OCF3, -CN, -CF3, -CH2F, -CHF2 및 -Fl 중 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 비시클로펜타닐인 경우에 실현된다.
각각의 상기 실시양태의 또 다른 대안에서, 화학식 (I)에서 J는
Figure pct00004
이고, 여기서, R1 및 R2는 화학식 (I)에서, 또는 상기 기재된 R1 및 R2 각각에 대한 임의의 대안적 실시양태에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 J d의 R1이 H, Cl, 및 CH3으로부터 선택되는 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 J d의 R2가 OH, CH3, OCH3, OCHF2, OCF3, CN, CF3, CH2F, CHF2 및 Fl 중 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 및 -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬로부터 선택되는 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 J d의 R2가 OH, CH3, OCH3, OCHF2, OCF3, CN, Fl, Cl, CF3, CHF2, 및 CH2F 중 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 시클로프로필인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 실시양태는 J d의 R2가 OH, CH3, -(CH2)nOCH3, -C(CH3)2OCH3, -OCHF2, -OCF3, -CN, -CF3, -CH2F, -CHF2 및 -Fl 중 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 비시클로펜타닐인 경우에 실현된다.
각각의 상기 실시양태의 또 다른 대안에서, 화학식 (I)에서 R4는 시클로프로필, 시클로헥실, 아자스피로헵타닐, 스피로펜타닐, 스피로헥사닐, 아자비시클로헵타닐, 아자비시클로옥타닐, 옥사아자비시클로노나닐, 피롤리디닐, 및 피페리디닐로부터 선택되고, 상기 시클로프로필, 시클로헥실, 아자스피로헵타닐, 스피로펜타닐, 스피로헥사닐, 아자비시클로헵타닐, 아자비시클로옥타닐, 옥사아자비시클로노나닐, 피롤리디닐, 및 피페리디닐은 1 내지 3개의 Rb 기로 임의로 치환된다. 본 발명의 이러한 측면의 하위실시양태는 R4가 임의로 치환된 시클로프로필로부터 선택되는 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 하위실시양태는 R4가 임의로 치환된 시클로헥실인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 하위실시양태는 R4가 임의로 치환된 아자스피로헵타닐, 스피로펜타닐, 스피로헥사닐, 아자비시클로헵타닐, 아자비시클로옥타닐 또는 옥사아자비시클로노나닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 하위실시양태는 R4가 임의로 치환된 피롤리디닐인 경우에 실현된다. 이러한 하위실시양태의 한 측면은 R4 피롤리디닐이 탄소 원자를 통해 연결된 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 하위실시양태는 R4가 임의로 치환된 피페리디닐인 경우에 실현된다. 이러한 하위실시양태의 한 측면은 R4 피페리디닐이 탄소 원자를 통해 연결된 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 하위실시양태는 치환기 Rb가 (C1-C6)알킬, OH, (CH2)n(C3-C6)시클로알킬, 할로겐, (C1-C6)할로알킬, C(O)(C1-C6)알킬, (CH2)n옥세타닐, (CH2)n옥솔라닐, (CH2)n옥사닐, 테트라히드로티오펜디오닐, 티에탄디오닐, 옥사스피로옥타닐, 및 비시클로헥사닐로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬, 옥세타닐, 옥솔라닐, 테트라히드로티오펜디오닐, 티에탄디오닐, 옥사스피로옥타닐, 및 비시클로헥사닐이 1 내지 3개의 Rb1 기로 임의로 치환되는 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 Rb가 CH3, CH2C(CH3)2OH, (CH2)CH(OH)CH2페닐, CH2C(CH3)(OH)페닐, CH2CH(OH)페닐, 옥세타닐, 옥솔라닐, 및 티에탄디오닐로부터 선택되고, 상기 페닐, 옥세타닐, 옥솔라닐 및 티에탄디오닐이 1 내지 3개의 Rb1 기로 임의로 치환되는 경우에 실현된다. 본 발명의 또 다른 하위실시양태는 Rb가 CH3, 또는 CH2C(CH3)2OH로부터 선택되는 경우에 실현된다. 본 발명의 또 다른 하위실시양태는 Rb가 임의로 치환된 (CH2)CH(OH)CH2페닐, CH2C(CH3)(OH)페닐, 또는 CH2CH(OH)페닐로부터 선택되는 경우에 실현된다. 본 발명의 또 다른 하위실시양태는 Rb가 임의로 치환된 옥세타닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 또 다른 하위실시양태는 Rb가 임의로 치환된 옥솔라닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 또 다른 하위실시양태는 Rb가 임의로 치환된 티에탄디오닐인 경우에 실현된다.
화학식 I의 본 발명의 한 실시양태는 Rb1이 CH3, OH, OCH3, CF3, Fl, Cl, CN, CH2CN, 및 시클로프로필로부터 선택되는 경우에 실현된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 구조 화학식 I'에 의해 실현된다:
Figure pct00005
여기서, X는 N이고 Y는 C이거나, 또는 X는 C이고 Y는 S이고,
이에 따라 모이어티
Figure pct00006
는
Figure pct00007
로부터 선택되고;
R1은 H, Cl, 및 CH3으로부터 선택되고;
R2는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알킬-OH, -(C1-C6)할로알킬-OH, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)할로알킬,
-(C3-C6)시클로알킬,
할로겐, OH, CN, -(C1-C6)알킬, 및 -O-(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 -(C3-C6)시클로알킬,
-(C1-C3)알킬(C3-C6)시클로알킬,
할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 -(C1-C3)알킬(C3-C6)시클로알킬,
비시클로알킬;
할로겐, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)O(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-OH, (C1-C6)알킬-CN, C(O)NH(C1-C6)알킬, C(O)N((C1-C6)알킬)2, C(O)N((C1-C6)알킬)-O-((C1-C6)알킬), (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알킬-O-(C1-C6)할로알킬, 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 비시클로알킬;
옥세타닐,
할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 옥세타닐,
테트라히드로푸라닐,
할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 테트라히드로푸라닐,
-(C1-C3)알킬-옥세타닐,
할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 -(C1-C3)알킬-옥세타닐,
-(C1-C3)알킬-테트라히드로푸라닐,
할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 -(C1-C3)알킬-테트라히드로푸라닐,
Figure pct00008
Figure pct00009
(여기서, R2E는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬,
Figure pct00010
로부터 선택됨),
Figure pct00011
(여기서:
R2F는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)플루오로알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬,
Figure pct00012
로부터 선택됨)
으로부터 선택되고;
R3은 CH3, CF3, OCH3, Cl, CN, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
R4는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 1 또는 2개의 플루오린 원자로 치환된 (C3-C6)시클로알킬,
Figure pct00013
로부터 선택되고, 여기서:
q는 1 또는 2이고;
Ra는 H, F, OH로부터 선택되고;
Rc는 H, F, CN, OH, -(C1-C6)알킬, 및 O(C1-C4)알킬로부터 선택되고;
Rb는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알킬-OH, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)할로알킬-OH, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)할로알킬, -(C3-C6)시클로알킬,
할로겐, OH, CN, (C1-C6)알킬, 및 O(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 -(C3-C6)시클로알킬,
-(C1-C3)알킬(C3-C6)시클로알킬,
할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 -(C1-C3)알킬(C3-C6)시클로알킬,
옥세타닐,
할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 옥세타닐,
-(C1-C3)알킬-옥세타닐,
할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 -(C1-C3)알킬-옥세타닐,
테트라히드로푸라닐,
할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 테트라히드로푸라닐,
-(C1-C3)알킬-테트라히드로푸라닐,
할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 -(C1-C3)알킬-테트라히드로푸라닐,
Figure pct00014
티에타닐,
할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 티에타닐,
-(C1-C3)알킬-티에타닐,
할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 -(C1-C3)알킬-티에타닐,
티에타닐 1,1-디옥시드,
할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환된 티에타닐 1,1-디옥시드,
-(C1-C3)알킬-티에타닐 1,1-디옥시드,
할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 -(C1-C3)알킬-티에타닐 1,1-디옥시드,
테트라히드로티오페닐,
할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 테트라히드로티오페닐,
-(C1-C3)알킬-테트라히드로티오페닐,
할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 -(C1-C3)알킬-테트라히드로티오페닐,
테트라히드로티오페닐 1,1-디옥시드,
할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 테트라히드로티오페닐 1,1-디옥시드,
-(C1-C3)알킬-테트라히드로티오페닐 1,1-디옥시드, 및
할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 -(C1-C3)알킬-테트라히드로티오페닐 1,1-디옥시드
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)에서:
R3은 Cl, CH3, 및 CN으로부터 선택된다.
각각의 상기 실시양태의 대안에서, 화학식 (I)에서:
X는 N이고, Y는 C이고,
모이어티
Figure pct00015
는
Figure pct00016
로부터 선택되고, 여기서:
R1 및 R2는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
각각의 상기 실시양태의 또 다른 대안에서, 화학식 (I)에서:
X는 N이고, Y는 C이고,
모이어티
Figure pct00017
는
Figure pct00018
로부터 선택되고, 여기서:
R1은 H, Cl, 및 CH3으로부터 선택되고;
R2는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알킬-OH, -(C1-C6)할로알킬-OH, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)할로알킬,
Figure pct00019
로부터 선택되고,
여기서:
R2E는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬,
Figure pct00020
로부터 선택되고;
R2F는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)플루오로알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬,
Figure pct00021
로부터 선택되고;
R2G는 할로겐, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)O(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-OH, (C1-C6)알킬-CN, C(O)NH(C1-C6)알킬, C(O)N((C1-C6)알킬)2, C(O)N((C1-C6)알킬)-O-((C1-C6)알킬), (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알킬-O-(C1-C6)할로알킬, 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기이다.
임의의 상기 실시양태에서, R2가 할로겐, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)O(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-OH, (C1-C6)알킬-CN, C(O)NH(C1-C6)알킬, C(O)N((C1-C6)알킬)2, C(O)N((C1-C6)알킬)-O-((C1-C6)알킬), (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알킬-O-(C1-C6)할로알킬, 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환 또는 비치환된 비시클로알킬인 경우에 R2의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00022
.
각각의 상기 실시양태의 또 다른 대안에서, 화학식 (I)에서:
X는 C이고, Y는 S이고,
모이어티
Figure pct00023
는
Figure pct00024
이고, 여기서:
R1 및 R2는 화학식 (I), 또는 상기 기재된 R1 및 R2 각각에 대한 임의의 대안적 실시양태에서 정의된 바와 같다.
각각의 상기 실시양태의 또 다른 대안에서, 화학식 (I')에서:
X는 C이고, Y는 S이고,
모이어티
Figure pct00025
는
Figure pct00026
이고, 여기서:
R1은 H, Cl, 및 CH3으로부터 선택되고;
R2는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알킬-OH, -(C1-C6)할로알킬-OH, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, 및 -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)할로알킬로부터 선택된다.
직전 실시양태의 대안에서, R2는 -(C1-C6)알킬이다.
각각의 상기 실시양태의 또 다른 대안에서, 화학식 (I)에서:
R4는 (C1-C6)알킬, 시클로프로필, 1 또는 2개의 플루오린 원자로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 1 또는 2개의 플루오린 원자로 치환된 시클로부틸, 시클로펜틸, 1 또는 2개의 플루오린 원자로 치환된 시클로펜틸,
Figure pct00027
로부터 선택되고,
여기서:
q는 1 또는 2이고;
Ra는 H, F, OH로부터 선택되고;
Rc는 H, F, -(C1-C6)알킬, OH로부터 선택되고;
Rb는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알킬-OH, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)할로알킬-OH, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)할로알킬,
Figure pct00028
로부터 선택된다.
각각의 상기 실시양태의 또 다른 대안에서, 화학식 (I')에서:
X는 N이고 Y는 C이거나, 또는 X는 C이고 Y는 S이고,
이에 따라 모이어티
Figure pct00029
는
Figure pct00030
로부터 선택되고;
R1은 H, Cl, 및 CH3으로부터 선택되고;
R2는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알킬-OH, -(C1-C6)할로알킬-OH, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)할로알킬,
Figure pct00031
로부터 선택되고,
여기서:
R2E는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬,
Figure pct00032
로부터 선택되고;
R2F는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)플루오로알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬,
Figure pct00033
로부터 선택되고;
R2G는 할로겐, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)O(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-OH, (C1-C6)알킬-CN, C(O)NH(C1-C6)알킬, C(O)N((C1-C6)알킬)2, C(O)N((C1-C6)알킬)-O-((C1-C6)알킬), (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알킬-O-(C1-C6)할로알킬, 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기이고;
R3은 Cl, CH3, CN, CF3, OCH3, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
R4는 (C1-C6)알킬, 시클로프로필, 1 또는 2개의 플루오린 원자로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 1 또는 2개의 플루오린 원자로 치환된 시클로부틸, 시클로펜틸, 1 또는 2개의 플루오린 원자로 치환된 시클로펜틸,
Figure pct00034
로부터 선택되고, 여기서:
Ra는 H, F, OH로부터 선택되고;
Rc는 H, F, -(C1-C6)알킬, OH로부터 선택되고;
Rb는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알킬-OH, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)할로알킬-OH, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)할로알킬,
Figure pct00035
로부터 선택된다.
상기 언급된 바와 같이, 임의의 상기 실시양태에서 R2가
Figure pct00036
인 경우에 R2의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00037
.
화학식 I의 본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 구조 화학식 II 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 나타내어진다:
Figure pct00038
여기서, J, R3 및 Rb는 본원에 기재된 바와 같고, Rb2는 독립적으로 C1-6 알킬 및 할로겐으로부터 선택된다. 화학식 II의 하위실시양태는 Rb2가 독립적으로 CH3 및 플루오린으로부터 선택되는 경우에 실현된다.
화학식 II의 하위실시양태는 J가
Figure pct00039
로부터 선택되는 경우에 실현된다.
화학식 II의 이러한 측면의 하위실시양태는 J가 a인 경우에 실현된다. 화학식 II의 이러한 측면의 하위실시양태는 J가 b인 경우에 실현된다. 화학식 II의 이러한 측면의 하위실시양태는 J가 c인 경우에 실현된다. 화학식 II의 또 다른 하위실시양태는 R1이 H, -CH3, -C(CH3)3, -CHF2, CF3, Br, Cl, CN 및 시클로프로필로부터 선택되는 경우에 실현된다. 화학식 II의 이러한 하위실시양태의 한 측면은 R1이 H, -CH3, 또는 Cl인 경우에 실현된다. 화학식 II의 이러한 하위실시양태의 한 측면은 R1이 H인 경우에 실현된다. 화학식 II의 이러한 하위실시양태의 한 측면은 R1이 -CH3인 경우에 실현된다. 화학식 II의 이러한 하위실시양태의 한 측면은 R1이 Cl인 경우에 실현된다.
화학식 II의 또 다른 하위실시양태는 J a, b, 또는 c의 R2가 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, (CH2)n시클로프로필, (CH2)n시클로부틸, 비시클로펜타닐, 스피로헵타닐, 아자스피로헵타닐, (CH2)n옥세타닐, (CH2)n옥솔라닐, 티아졸릴 및 피페리디닐로부터 선택되고, 상기 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, (CH2)n시클로프로필, (CH2)n시클로부틸, 비시클로펜타닐, 스피로헵타닐, 아자스피로헵타닐, (CH2)n옥세타닐, (CH2)n옥솔라닐, 티아졸릴 및 피페리디닐이 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환되는 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 n이 0인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 n이 1인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 n이 2인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 n이 3인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 J a, b, 또는 c의 R2가 OH, CH3, OCH3, OCHF2, OCF3, CN, CF3, CH2F, CHF2 및 Fl 중 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 J a, b, 또는 c의 R2가 OH, CH3, OCH3, OCHF2, OCF3, CN, Fl, Cl, CF3, CHF2, 및 CH2F 중 1 내지 3개의 기, 바람직하게는 1 내지 2개의 기로 임의로 치환된 시클로프로필인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 실시양태는 J a, b, 또는 c의 R2가 OH, CH3, -(CH2)nOCH3, -C(CH3)2OCH3, -OCHF2, -OCF3, -CN, -CF3, -CH2F, -CHF2 및 -Fl 중 1 내지 3개의 기, 바람직하게는 1 내지 2개의 기로 임의로 치환된 비시클로펜타닐인 경우에 실현된다.
화학식 II의 본 발명의 또 다른 실시양태는 R3이 Cl, CH3, CF3, 및 CN으로부터 선택되는 경우에 실현된다. 화학식 II의 이러한 측면의 하위실시양태는 R3이 Cl인 경우에 실현된다. 화학식 II의 이러한 측면의 하위실시양태는 R3이 CH3인 경우에 실현된다.
화학식 II의 본 발명의 또 다른 실시양태는 Rb가 CH3, CH2C(CH3)2OH, (CH2)CH(OH)CH2페닐, CH2C(CH3)(OH)페닐, CH2CH(OH)페닐, 옥세타닐, 옥솔라닐, 및 티에탄디오닐로부터 선택되고, 상기 페닐, 옥세타닐, 옥솔라닐 및 티에탄디오닐이 1 내지 3개의 Rb1 기로 임의로 치환되는 경우에 실현된다. 화학식 II의 이러한 측면의 하위실시양태는 Rb가 CH2C(CH3)2OH, 또는 임의로 치환된 옥세타닐, 옥솔라닐, 및 티에탄디오닐로부터 선택되는 경우에 실현된다. 화학식 II의 이러한 측면의 하위실시양태는 Rb가 CH2C(CH3)2OH인 경우에 실현된다. 화학식 II의 이러한 측면의 하위실시양태는 Rb가 임의로 치환된 옥세타닐인 경우에 실현된다. 화학식 II의 이러한 측면의 하위실시양태는 Rb가 임의로 치환된 옥솔라닐인 경우에 실현된다. 화학식 II의 이러한 측면의 하위실시양태는 Rb가 임의로 치환된 티에탄디오닐인 경우에 실현된다. 화학식 II의 이러한 측면의 하위실시양태는 Rb가 CH3, OH, OCH3, CF3, Fl, Cl, CN, CH2CN, 및 시클로프로필로부터 선택되는 1 내지 3개의 Rb1 기로 치환되는 경우에 실현된다. 화학식 II의 이러한 측면의 하위실시양태는 Rb1이 CH3 및 OH로부터 선택되는 경우에 실현된다.
화학식 II의 본 발명의 또 다른 실시양태는 Rb2가 0이거나 부재하는 경우에 실현된다. 화학식 II의 본 발명의 또 다른 실시양태는 1개의 Rb2가 존재하는 경우에 실현된다. 화학식 II의 본 발명의 또 다른 실시양태는 2개의 Rb2가 존재하는 경우에 실현된다. 화학식 II의 또 다른 실시양태는 각각의 Rb2가 독립적으로 CH3, OH, 및 Fl로부터 선택되는 경우에 실현된다.
화학식 II의 본 발명의 또 다른 실시양태는 J가 a, b, 또는 c이고, R1이 H, -CH3, 또는 Cl이고, R2가 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬, 시클로프로필, 및 비시클로펜타닐로부터 선택되고, R3이 Cl, CH3, CF3, 및 CN으로부터 선택되고, Rb가 CH2C(CH3)2OH, 옥세타닐, 옥솔라닐, 및 티에탄디오닐로부터 선택되고, 상기 옥세타닐, 옥솔라닐, 및 티에탄디오닐이 CH3 및 OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 Rb1 기로 임의로 치환되는 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 하위실시양태는 Rb가 CH2C(CH3)2OH인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 하위실시양태는 Rb가 임의로 치환된 옥세타닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 하위실시양태는 Rb가 임의로 치환된 옥솔라닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 하위실시양태는 Rb가 임의로 치환된 티에탄디오닐인 경우에 실현된다.
상기 및 본원에 기재된 선행 실시양태 및 대안적 실시양태 각각에서, 각 실시양태의 제약상 허용되는 염이 또한 고려된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 표의 실시예에서 확인된 것들 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 LRRK2 키나제가 수반되는 질환 또는 장애, 또는 상기 질환 또는 장애와 연관된 1종 이상의 증상 또는 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 포유동물, 사람 또는 환자)에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약상 허용되는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 각각 본 발명의 추가의 독립적 실시양태를 포함하는, 이러한 질환 또는 장애, 및 이러한 질환 또는 장애와 연관된 증상의 비제한적 예가 하기 기재된다. -
또 다른 실시양태는 파킨슨병의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 요법에서의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체의 용도를 포괄할 수 있다.
또 다른 실시양태는, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, LRRK2가 수반되는 질환 또는 장애, 예컨대 파킨슨병을 치료하는데 유용할 수 있는 의약 또는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태는 LRRK2가 수반되는 질환 또는 장애, 예컨대 파킨슨병을 치료하는데 유용할 수 있는 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태는, 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하는 것을 포함하는, LRRK2가 수반되는 질환 또는 장애, 예컨대 파킨슨병을 치료하는데 유용할 수 있는 의약 또는 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체로서 발생할 수 있다. 추가의 비대칭 중심이 분자 상의 다양한 치환기의 성질에 따라 존재할 수 있다. 각각의 이러한 비대칭 중심은 독립적으로 2개의 광학 이성질체를 생성할 것이고, 혼합물 및 순수하거나 부분적으로 정제된 화합물로서의 모든 가능한 광학 이성질체 및 부분입체이성질체가 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 구체적인 입체화학을 나타내지 않는 한, 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태를 포괄하는 것으로 의도된다.
이들 부분입체이성질체의 독립적 합성 또는 그의 크로마토그래피 분리는 본원에 개시된 방법론의 적절한 변형에 의해 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 그의 절대 입체화학은, 필요한 경우, 공지된 절대 배위의 비대칭 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다.
원하는 경우에, 화합물의 라세미 혼합물을 개별 거울상이성질체가 단리되도록 분리할 수 있다. 분리는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물에 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성한 후, 표준 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 개별 부분입체이성질체를 분리함으로써 수행될 수 있다. 커플링 반응은 종종 거울상이성질체적으로 순수한 산 또는 염기를 사용한 염의 형성이다. 이어서, 부가된 키랄 잔기를 절단하여 부분입체이성질체 유도체를 순수한 거울상이성질체로 전환시킬 수 있다. 화합물의 라세미 혼합물은 또한 키랄 고정상을 이용하는 크로마토그래피 방법에 의해 직접 분리할 수 있으며, 이 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
대안적으로, 화합물의 임의의 거울상이성질체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 공지된 배위의 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 시약을 사용하여 입체선택적 합성에 의해 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1종 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인위적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I 내의 동위원소-농축된 화합물은 적절한 동위원소-농축 시약 및/또는 중간체를 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 호변이성질체를 형성할 수 있는 경우, 모든 이러한 호변이성질체 형태가 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 예를 들어, 카르보닐 -CH2C(O)- 기 (케토 형태)를 포함하는 화합물은 호변이성질현상을 겪어 히드록실 -CH=C(OH)- 기 (엔올 형태)를 형성할 수 있다. 케토 및 엔올 형태 둘 다는, 존재하는 경우, 본 발명의 범주 내에 포함된다.
임의의 가변기 (예를 들어, R5 등)가 임의의 구성성분에서 1회 초과로 발생하는 경우, 각 경우에 대한 그의 정의는 모든 다른 경우에 독립적이다. 또한, 치환기 및 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. 치환기로부터 고리계 내부로 그어진 선은 나타낸 결합이 치환가능한 고리 원자 중 임의의 것에 부착될 수 있음을 나타낸다. 고리계가 비시클릭인 경우, 결합은 비시클릭 모이어티의 어느 하나의 고리 상의 적합한 원자 중 임의의 것에 부착될 수 있는 것으로 의도된다.
하나 이상의 규소 (Si) 원자가 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 하나 이상의 탄소 원자 대신에 본 발명의 화합물 내로 혼입되어, 화학적으로 안정하고, 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 관련 기술분야에 공지된 기술에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공할 수 있는 것으로 이해된다. 탄소 및 규소는 유사한 C-원소 및 Si-원소 결합을 비교할 때 그의 공유 반경이 상이하여 결합 거리 및 입체 배열의 차이를 유발한다. 이들 차이는 탄소와 비교할 때 규소-함유 화합물의 크기 및 형상의 미묘한 변화를 유도한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 크기 및 형상 차이가 효력, 용해도, 오프-타겟 활성의 결여, 패키징 특성 등의 미묘한 또는 극적인 변화를 유도할 수 있음을 이해할 것이다 (문헌 [Diass, J. O. et al. Organometallics (2006) 5:1188-1198; Showell, G.A. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006) 16:2555-2558]).
본 발명의 화합물에 대한 치환기 및 치환 패턴은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택되어, 화학적으로 안정하고, 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 관련 기술분야에 공지된 기술 뿐만 아니라 하기 제시된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공할 수 있는 것으로 이해된다. 치환기가 그 자체로 1개 초과의 기로 치환되는 경우, 안정한 구조가 생성되는 한, 이들 다수의 기는 동일한 탄소 상에 또는 상이한 탄소 상에 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 어구 "1개 이상의 치환기로 임의로 치환된"은 해당 기가 비치환되거나 또는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있음을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
"(C1-Cn)알킬"은 1 내지 n개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 따라서, 예를 들어 "(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 유사하게, 예를 들어 "(C1-C3)알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 분지형은 1개 이상의 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. 알킬 기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸을 포함한다.
"할로알킬"은 알킬 상의 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로 (Cl), 플루오로 (F), 브로모 (Br) 및 아이오도 (I)를 포함하는 것으로 의도된다. 클로로 (Cl) 및 플루오로 (F) 할로겐이 일반적으로 바람직하다.
"할로겐" (또는 "할로")은 플루오린 (F), 염소 (Cl), 브로민 (Br) 또는 아이오딘 (I)을 의미한다. 플루오린, 염소 및 브로민이 바람직하다.
"알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. 분지형은 1개 이상의 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. 적합한 알킬 기의 비제한적 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), n-프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸을 포함한다.
"아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 적합한 아릴 기의 비제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. "모노시클릭 아릴"은 페닐을 의미한다.
"헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하며, 여기서 고리 원자 중 1개 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황 단독 또는 조합인 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 바람직한 헤테로아릴은 5 내지 6개의 고리 원자를 함유한다. 헤테로아릴 어근 명칭 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 각각 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥시드로 임의로 산화될 수 있다. "헤테로아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 아릴에 융합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함할 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐 (대안적으로 티오페닐로 지칭될 수 있음), 피리미디닐, 피리돈 (N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 부분 포화 헤테로아릴 모이어티, 예컨대 예를 들어 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴 등을 지칭한다. 용어 "모노시클릭 헤테로아릴"은 상기 기재된 바와 같은 헤테로아릴의 모노시클릭 버전을 지칭하고, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로아릴 기를 포함하며, 상기 고리 헤테로원자는 독립적으로 N, O 및 S, 및 그의 옥시드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모 모이어티에 대한 부착 지점은 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 고리 헤테로원자에 대한 것이다. 모노시클릭 헤테로아릴 모이어티의 비제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피리돈, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴), 이미다졸릴, 및 트리아지닐 (예를 들어, 1,2,4-트리아지닐), 및 그의 옥시드를 포함한다.
"시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 시클로알킬은 본원에 기재된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 모노시클릭 시클로알킬은 본원에 기재된 시클로알킬 모이어티의 모노시클릭 버전을 지칭한다. 적합한 모노시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함한다. 멀티시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 [1.1.1]-비시클로 펜탄, 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다.
"헤테로시클로알킬" (또는 "헤테로시클릴")은 3 내지 10개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하며, 여기서 고리계 내의 원자 중 1개 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황 (단독 또는 조합)인 비-방향족 포화 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미한다. 고리계에 존재하는 인접한 산소 및/또는 황 원자는 없다. 바람직한 헤테로시클릴은 5 내지 6개의 고리 원자를 함유한다. 헤테로시클릴 어근 명칭 앞의 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 고리 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로시클릴 고리 내의 임의의 -NH는, 예컨대 예를 들어 -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 기 등으로서 보호되어 존재할 수 있고; 이러한 보호는 또한 본 발명의 일부로 간주된다. 헤테로시클릴은 본원에 기재된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있다. 따라서, 용어 "옥시드"는 본원에 기재된 일반적 구조에서 가변기의 정의에 나타나는 경우, 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드를 지칭한다. "헤테로시클릴"은 또한 =O가 동일한 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소를 대체한 고리를 포함한다 (즉, 헤테로시클릴은 고리 내에 카르보닐 기를 갖는 고리를 포함함). 이러한 =O 기는 본원에서 "옥소"로 지칭될 수 있다. 이러한 모이어티의 예는 피롤리디논 (또는 피롤리돈):
Figure pct00040
이다. 본원에 사용된 용어 "모노시클릭 헤테로시클로알킬"은 본원에 기재된 헤테로시클로알킬 모이어티의 모노시클릭 버전을 지칭하고, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기를 포함하며, 상기 고리 헤테로원자는 독립적으로 N,N-옥시드, O, S, S-옥시드, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 모 모이어티에 대한 부착 지점은 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 고리 헤테로원자에 대한 것이다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬 기의 비제한적 예는 피페리딜, 옥세타닐, 피롤릴, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐 (또한 본원에서 옥솔라닐로 지칭됨), 테트라히드로티오페닐, 베타 락탐, 감마 락탐, 델타 락탐, 베타 락톤, 감마 락톤, 델타 락톤 및 피롤리디논, 및 그의 옥시드를 포함한다. 저급 알킬-치환된 옥세타닐의 비제한적 예는 모이어티:
Figure pct00041
를 포함한다.
본 발명의 헤테로-원자 함유 고리계에서, N, O 또는 S에 인접한 탄소 원자 상에 히드록실 기가 존재하지 않을 뿐만 아니라, 또 다른 헤테로원자에 인접한 탄소 상에 N 또는 S 기가 존재하지 않는다는 것을 주목해야 한다.
Figure pct00042
, 2 및 5로 표시된 탄소에 직접 부착된 -OH는 존재하지 않는다.
상기 관능기 중 임의의 것은 비치환되거나 또는 본원에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가 표시된 기로부터 선택되는 것으로 대체된 것을 의미하며, 단 기존 환경 하에 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고, 치환은 안정한 화합물을 생성한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 의미한다.
용어 "임의로 치환된"은 관련 모이어티의 이용가능한 수소 원자의 명시된 기, 라디칼 또는 모이어티로의 임의적인 치환을 의미한다.
가변기가 기에서 1회 초과로 나타나는 경우, 예를 들어 -N(R6)2에서의 R6, 또는 가변기가 본원에 제시된 구조에서 1회 초과로 나타나는 경우, 가변기는 동일하거나 상이할 수 있다.
결합으로서의 선
Figure pct00043
은 일반적으로, 예를 들어 (R)- 및 (S)-입체화학적 배위를 함유하는 가능한 이성질체의 혼합물 또는 그 중 하나를 나타낸다. 예를 들어:
Figure pct00044
은
Figure pct00045
을 포괄한다.
또한, 비쐐기형-굵은 선 또는 비쐐기형-해시형 선은 다중 입체중심을 함유하는 구조에 사용되어 공지된 상대 배위를 도시한다. 예를 들어:
Figure pct00046
은 플루오린 및 수소 원자가 피페리딘 고리의 동일한 면 상에 있음을 의미하지만, 우측의 가능한 이성질체들
Figure pct00047
의 혼합물 또는 그 중 하나를 나타낸다.
한편:
Figure pct00048
은 우측의 가능한 이성질체들
Figure pct00049
의 혼합물 또는 그 중 하나를 나타낸다.
모든 경우, 화합물 명칭(들)은 도시된 구조를 수반하고, 그의 제조에 사용된 합성 작업에 기초하여 주어진 구조 이성질체에 대해 가능한 각각의 입체화학적 순열을 포획하도록 의도된다. 이를 사용하여 연결된 별개의 입체이성질체의 목록은 제시된 화합물 (예를 들어 '실시예 번호')이 단일 입체이성질체로서 단리되었고, 그 입체이성질체의 정체가 열거된 가능한 배위 중 하나에 상응한다는 것을 나타내낸다. 이를 사용하여 연결된 별개의 입체이성질체의 목록은 제시된 화합물이 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물로서 단리되었음을 나타낸다.
구체적인 절대 배위는 쐐기형-굵은 선 또는 쐐기형-해시형 선의 사용에 의해 나타내어진다. 구체적인 절대 배위를 나타내지 않는 한, 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 입체이성질체 형태를 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 파선
Figure pct00050
은 화합물의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다. 고리계 내부로 그어진 선, 예컨대 예를 들어
Figure pct00051
은 나타낸 선 (결합)이 치환가능한 고리 탄소 원자 중 임의의 것에 부착될 수 있음을 나타낸다.
본 명세서에서, 고리계에 다수의 산소 및/또는 황 원자가 존재하는 경우, 상기 고리계에 임의의 인접한 산소 및/또는 황이 존재할 수 없다.
관련 기술분야에 널리 공지된 바와 같이, 결합의 말단 단부에 모이어티가 도시되지 않은 특정한 원자로부터 그려진 결합은, 달리 언급되지 않는 한, 그 결합을 통해 원자에 결합된 메틸 기를 나타낸다. 예를 들어:
Figure pct00052
은
Figure pct00053
을 나타낸다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 유효성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 (예를 들어, 그의 수용자에게 독성도 아니고 달리 유해하지도 않은) 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 1개 이상의 산성 기 또는 염기성 기를 함유하는 경우, 본 발명은 상응하는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
따라서, 산성 기 (예를 들어, -COOH)를 함유하는 본 발명의 화합물은 본 발명에 따라, 예를 들어 비제한적으로 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염으로서 또는 암모늄 염으로서 사용될 수 있다. 이러한 염의 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 1개 이상의 염기성 기, 즉 양성자화될 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 본 발명에 따라 무기 또는 유기 산과의 그의 산 부가염, 예를 들어 비제한적으로 염화수소, 브로민화수소, 인산, 황산, 질산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산 등과의 염의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우, 본 발명은 또한 언급된 염 형태 이외에도 내부 염 또는 베타인 (쯔비터이온)을 포함한다. 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 방법에 의해, 예를 들어 용매 또는 분산제 중 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 조합에 의해, 또는 다른 염으로부터의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 본 발명의 화합물로부터 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 낮은 생리학상 상용성으로 인해 제약에서 사용하기에 직접적으로 적합하지는 않지만, 예를 들어 화학 반응 또는 제약상 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 본 발명의 화합물의 모든 염을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료" (예를 들어, 함께 또는 개별적으로 "적응증"으로 지칭될 수 있는 질환, 장애 또는 상태 또는 연관된 증상의 치료)는 질환, 장애 또는 상태를 억제하는 것, 즉 질환 또는 그의 생물학적 과정 또는 그의 진행 또는 임상 증상의 발생을 정지 또는 감소시키는 것; 또는 질환을 완화시키는 것, 즉 질환 또는 그의 생물학적 과정 또는 그의 진행 및/또는 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다. 본원에 사용된 "치료"는 또한 LRRK2가 수반되는 질환, 장애 또는 상태를 앓는 대상체에 대한 위험을 제어, 개선 또는 감소시키는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 질환, 장애 또는 상태의 "예방하는", 또는 "예방" 또는 "예방"은 질환, 장애 또는 병태에 노출되거나 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질환의 증상을 경험하거나 나타내지 않는 포유동물 등에서 질환, 장애 또는 병태의 임상 증상의 발생 또는 진행을 지연시키는 것을 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 본원에 기재된 방법에 의해 치료되는 대상체는 일반적으로 LRRK2 키나제 활성의 억제가 지시되거나 요구되는 인간 및 비-인간 동물 (예를 들어, 실험실 동물 및 반려 동물)을 비롯한 포유동물이다. 용어 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 계통, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 대상 화합물의 양을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 명시된 양의 1종 이상의 추가의 명시된 성분과 함께 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다. 제약 조성물과 관련하여 이러한 용어는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 활성 성분(들)을, 임의로 1종 이상의 추가의 활성 성분, 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)과 함께 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 성분 중 임의의 2종 이상의 조합, 복합체화 또는 응집으로부터, 또는 성분 중 1종 이상의 해리로부터, 또는 성분 중 1종 이상의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포괄한다. "제약상 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 상용성이어야 하고 그의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 추가 실시양태는 각각 LRRK2 키나제가 수반되고 LRRK2 키나제의 억제가 바람직한 질환, 장애 또는 상태, 또는 그의 1종 이상의 증상 ("적응증")의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환, 장애 또는 상태, 또는 그의 1종 이상의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약 담체 또는 희석제와 조합하는 것을 포함하는, 대상체에서 LRRK2 수용체 활성의 억제를 위한 의약의 제조 방법에 관한 것이다.
이러한 한 실시양태는 파킨슨병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 파킨슨병을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
또 다른 실시양태는 파킨슨병과 연관된 신경계 손상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 파킨슨병과 연관된 신경계 손상을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는, 예를 들어 파킨슨병의 운동 및 비-운동 증상의 치료, 완화, 개선 또는 관리에 있어서 이를 필요로 하는 대상체에서 증상 완화를 제공하기 위해 도파민성 긴장을 치료 또는 개선하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태는 파킨슨병과 연관된 비정상적 운동 증상 (운동완만, 강직 및 안정시 진전을 포함하나 이에 제한되지는 않음)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 파킨슨병과 연관된 비정상적 비-운동 증상 (인지 기능장애, 자율신경성 기능장애, 감정 변화 및 수면 방해를 포함하나 이에 제한되지는 않음); 루이 소체 치매; 및 L-도파 유발 이상운동증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 각각의 상기 방법은 독립적으로 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
LRRK2가 수반되고 이를 필요로 하는 대상체에서의 상기 적응증의 치료 또는 예방이 고려되는 추가의 적응증의 비제한적 예는 다음을 포함하며, 이들 각각은 단독으로 또는 조합하여 본 발명의 추가 실시양태를 포함한다: 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 경도 인지 장애에서 알츠하이머병으로의 전이, 타우의 과인산화를 특징으로 하는 타우병증 장애, 예컨대 은친화성 입자 질환, 픽병, 피질기저 변성, 진행성 핵상 마비, 유전성 전두측두엽 치매, 및 염색체 17과 연관된 파킨슨병.
추가의 적응증은 신경염증, 예컨대 다발성 경화증과 연관된 소교세포 염증 반응과 연관된 신경염증, HIV-유발 치매, ALS, 허혈성 졸중, 외상성 뇌 손상 및 척수 손상을 포함한다.
추가의 적응증은 림프종, 백혈병, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 자가면역성 용혈성 빈혈, 순수 적혈구 무형성증, 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 에반스 증후군, 혈관염, 수포성 피부 장애, 제I형 당뇨병, 쇼그렌 증후군, 델빅병, 염증성 근병증 및 강직성 척추염을 포함한 면역계 질환을 포함한다.
추가의 적응증은 LRRK2 G2019S 돌연변이를 발현하는 대상체에서의 신암, 유방암, 폐암, 전립선암 및 급성 골수 백혈병 (AML)을 포함한다.
추가의 적응증은 LRRK2가 증폭 또는 과다발현된 대상체에서의 유두상 신장 및 갑상선 암종을 포함한다.
추가의 적응증은 크론병 및 나병을 비롯한 만성 자가면역 질환을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 그의 범주 내에 포함한다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 생체내에서 요구되는 화합물로 용이하게 전환가능한 본 발명의 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 화합물"의 투여" 또는 화합물을 "투여하는"은 구체적으로 개시된 화합물 또는 구체적으로 개시되지 않을 수 있지만 환자에게 투여 후 생체내에서 명시된 화합물로 전환되는 화합물을 사용하는 기재된 다양한 상태의 치료를 포괄할 것이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는, 예를 들어 문헌 ["Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다. 이들 화합물의 대사물은 본 발명의 화합물의 생물학적 환경으로의 도입시 생성된 활성 종을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 상태의 치료, 예방, 제어, 개선 또는 위험의 감소에서 1종 이상의 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있으며, 여기서 약물을 함께 조합하는 것은 어느 하나의 약물 단독보다 더 안전하거나 더 효과적이다. 이러한 다른 약물(들)은 이에 따라 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 1종 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 이러한 다른 약물 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 단위 투여 형태의 제약 조성물이 바람직하다. 그러나, 조합 요법은 또한 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 다른 약물이 상이한 중첩 스케줄로 투여되는 요법을 포함할 수 있다. 또한, 1종 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 이들 각각이 단독으로 사용되는 경우보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있음을 고려한다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 1종 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것을 포함한다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제, 예를 들어: L-도파; 도파민성 효능제 예컨대 퀸피롤, 로피니롤, 프라미펙솔, 페르골리드 및 브로모크립틴; MAO-B 억제제 예컨대 라사길린, 데프레닐 및 셀레길린; DOPA 데카르복실라제 억제제 예컨대 카르비도파 및 벤세라지드; 및 COMT 억제제 예컨대 톨카폰 및 엔타카폰; 또는 잠재적 요법, 예컨대 아데노신 A2a 길항제, 대사성 글루타메이트 수용체 4 조정제, 또는 성장 인자 예컨대 뇌 유래 신경영양 인자 (BDNF), 및 제약상 허용되는 담체와 함께 사용될 수 있다.
상기 조합은 본 발명의 화합물과 1종의 다른 활성 화합물 뿐만 아니라 2종 이상의 다른 활성 화합물의 조합을 포함한다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 예방, 치료, 제어, 개선 또는 위험의 감소에 사용되는 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 그에 따라 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 1종 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 이외에 이러한 다른 약물을 함유하는 제약 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 1종 이상의 다른 활성 성분을 또한 함유하는 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물 대 다른 활성 성분(들)의 중량비는 달라질 수 있고, 각각의 성분의 유효 용량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물이 또 다른 작용제와 조합되는 경우, 본 발명의 화합물 대 다른 작용제의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 또는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분의 조합물은 일반적으로 또한 상기 언급된 범위 내에 있을 것이지만, 각각의 경우에 각 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.
이러한 조합물에서, 본 발명의 화합물 및 다른 활성제는 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 한 요소의 투여는 다른 작용제(들)의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에, 및 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 이식), 흡입 스프레이, 비강, 질, 직장, 설하, 협측 또는 국소 투여 경로에 의해 투여되고, 각각의 투여 경로에 적절한 통상적인 비-독성 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 적합한 투여 단위 제제로 단독으로 또는 함께 제제화될 수 있다. 온혈 동물의 치료 이외에도, 본 발명의 화합물은 인간에서 사용하기에 효과적이다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 제약 조성물은 투여 단위 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우에 생성물을 목적하는 제제로 성형함으로써 제조된다. 제약 조성물에서, 활성 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 대해 목적하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 포함된다. 본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다.
활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 용액, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르일 수 있다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유한다. 이들 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지된 기술에 의해 코팅되어 보다 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 이들은 또한 미국 특허 4,256,108; 4,166,452; 및 4,265,874에 기재된 기술에 의해 코팅되어 제어 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성할 수 있다. 경구 정제는 또한 즉시 방출을 위해, 예컨대 신속 용해 정제 또는 웨이퍼, 신속 용해 정제 또는 신속 용해 필름으로 제제화될 수 있다.
경구 사용을 위한 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시-프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸틴 검 및 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 기재된 것, 및 향미제를 첨가하여 맛우수한 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 검, 예를 들어 아카시아 검 또는 트라가칸틴 검, 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 보존제 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄 디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
국소 사용을 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 유사하게, 경피 패치가 또한 국소 투여에 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 및 방법은 통상적으로 상기 언급된 병리학적 상태의 치료에 적용되는, 본원에 언급된 바와 같은 다른 치료 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
LRRK2 키나제 활성의 억제를 요구하는 상태의 치료, 예방, 제어, 개선 또는 위험의 감소에서, 적절한 투여량 수준은 일반적으로 1일에 환자 체중 kg당 약 0.01 내지 500 mg일 것이며, 이는 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 적합한 투여량 수준은 1일에 약 0.01 내지 250 mg/kg, 1일에 약 0.05 내지 100 mg/kg, 또는 1일에 약 0.1 내지 50 mg/kg일 수 있다. 상기 범위 내에서, 투여량은 1일에 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5, 또는 5 내지 50 mg/kg일 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 치료될 환자에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해 1.0 내지 1000 밀리그램의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 및 1000.0 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 화합물은 1일 1 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있거나, 또는 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
그러나, 임의의 특정한 환자에 대한 구체적 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있고, 사용되는 구체적 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 특정한 상태의 중증도, 및 요법을 받고 있는 숙주를 포함한 다양한 요인에 따라 달라질 것임이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 하기 반응식 및 실시예에 예시된다. 출발 물질은 관련 기술분야에 공지된 또는 본원에 예시된 바와 같은 절차에 따라 제조된다.
제조 실시예
본 발명의 화합물은 하기 반응식 및 구체적 실시예, 또는 그의 변형에 따라, 용이하게 입수가능한 출발 물질, 시약 및 통상의 합성 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 그 자체가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으나 상세하게 언급되지 않은 변형을 사용하는 것이 가능하다. 본 발명에 청구된 화합물을 제조하기 위한 일반적 절차는 하기 반응식 및 설명을 검토함으로써 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 이해될 수 있다. 실험에 사용된 약어는 하기를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다:
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
일반 실험 정보:
달리 나타내지 않는 한, 모든 반응은 자기 교반된다. 달리 나타내지 않는 한, 디에틸 에테르가 하기 기재된 실험에 사용되는 경우, 이는 피셔 ACS 인증된 물질이고, BHT로 안정화된다. 달리 나타내지 않는 한, "농축된" 및/또는 "감압 하에 제거된 용매"는 회전 증발기 또는 진공 펌프를 사용하여 용액 또는 혼합물로부터 용매를 증발시키는 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 플래쉬 크로마토그래피는 상업적으로 입수가능한 카트리지를 칼럼으로서 사용하여 텔레다인 이스코(Teledyne Isco) (네브라스카주 링컨), 아날로직스(Analogix) (위스콘신주 벌링턴) 또는 바이오타지(Biotage) (스웨덴 스톡홀름) 자동화 크로마토그래피 시스템 상에서 수행하였다. 칼럼은 텔레다인 이스코, 아날로직스, 바이오타지, 배리안(Varian) (캘리포니아주 팔로 알토) 또는 수펠코(Supelco) (펜실베니아주 벨레폰트)로부터 구입할 수 있고, 통상적으로 고정상으로서 실리카 겔로 충전된다. 역상 정제용 HPLC 조건은, 사용되는 경우, 각각의 실험 섹션의 마지막에서 찾아볼 수 있다. 수용액을 진백(Genevac) (영국 입스위치) 상에서 또는 동결-건조/동결건조에 의해 농축시켰다. 달리 나타내지 않는 한, 표에 제시된 모든 LRRK2 pIC50 데이터는 생물학적 검정 섹션에 기재된 LRRK2 G2019S Km ATP 란타스크린(LanthaScreen)™ 검정 (라이프 테크놀로지스 코포레이션(Life Technologies Corp.), 캘리포니아주 칼스배드)을 지칭한다.
공통 중간체의 합성
반응식 1. 7-브로모-6-클로로퀴나졸린-2-아민의 합성
Figure pct00057
4-브로모-5-클로로-2-플루오로아닐린 (1)
5 L, 4구 둥근 바닥 플라스크에 5-클로로-2-플루오로아닐린 (215 g, 1.48 mol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. MeCN (2.15 L)을 첨가하고, 이어서 NBS (263 g, 1.48 mol)를 실온에서 조금씩 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 EtOAc (1.5 L)로 희석하였다. 이 혼합물을 물 (3 x 500 mL), 이어서 염수 (1 x 500 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하여 표제 화합물 1을 수득하였다.
1-브로모-2-클로로-5-플루오로-4-아이오도벤젠 (2)
10 L, 4구 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-5-클로로-2-플루오로아닐린 1 (300 g, 1.34 mol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. MeCN (4.5 L)을 첨가하고, 이어서 6 N HCl (수성, 223 mL, 1.34 mol)을 실온에서 첨가하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 물 (300 mL) 중 아질산나트륨 (96.8 g, 1.40 mol)을 15분에 걸쳐 적가한 다음, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 -20℃에서 유지하고, 20분에 걸쳐 교반하면서 아이오딘화칼륨 (665 g, 4.01 mol)의 수성 (1.3 L) 용액으로 적가 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (2 x 3 L)로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 Na2S2O3 (4 x 1.5 L) 및 염수 (1 x 1.5 L)로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (100% PE)에 의해 정제하여 표제 화합물 2를 수득하였다.
4-브로모-5-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (3)
10 L, 4구 둥근 바닥 플라스크에 1-브로모-2-클로로-5-플루오로-4-아이오도벤젠 2 (374 g, 1.12 mol)를 불활성 분위기 하에 충전하였다. 플라스크에 THF (4 L)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2 M, 614 mL, 1.23 mol)를 교반하면서 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. DMF (245 g, 3.35 mol)를 -78℃에서 교반하면서 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 물/얼음 2 L로 켄칭한 후, 혼합물을 EtOAc (2 x 2 L)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (1 x 2 L)로 세척하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 PE (500 mL)로 슬러리화하여 표제 화합물 3을 수득하였다.
7-브로모-6-클로로퀴나졸린-2-아민 (4)
10 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-5-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 3 (200 g, 842 mmol), Cs2CO3 (823 g, 2.53 mol), 및 구아니딘 카르보네이트 (152 g, 842 mmol)를 불활성 분위기 하에 충전하였다. DMA (4 L)를 첨가하고, 생성된 용액을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 냉각시, 혼합물을 물/얼음 15 L로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc (700 mL)로 슬러리화하여 표제 화합물 4를 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C8H6BrClN3 [M+H]+: 258, 실측치 258; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 25 ℃) δ: 9.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.17 (s, 2H).
반응식 2. N,N-비스(tert-부틸옥시카르보닐)-7-브로모-6-클로로퀴나졸린-2-아민의 합성
Figure pct00058
N,N-비스(tert-부틸옥시카르보닐)-7-브로모-6-클로로퀴나졸린-2-아민 (5)
5 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 7-브로모-6-클로로퀴나졸린-2-아민 4 (168 g, 650 mmol) 및 DMAP (79 g, 650 mmol)를 불활성 분위기 하에 충전하였다. MeCN (1.7 L)을 첨가하고, 교반 혼합물에 45℃에서 교반하면서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (426 g, 1.95 mol)를 적가하였다. 생성된 용액을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 열로부터 제거하고, 물 (1 L)로 희석하고, EtOAc (2 x 1 L)로 추출하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/PE, 10-30%)에 의해 정제하여 표제 화합물 5를 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C18H22BrClN3O4 [M+H]+: 458, 실측치 458; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 ℃) δ: 9.35 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 1.49 (s, 18H).
반응식 3. 7-브로모-2,6-디클로로퀴나졸린의 합성
Figure pct00059
7-브로모-2,6-디클로로퀴나졸린 (6)
500 mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 7-브로모-6-클로로퀴나졸린-2-아민 4 (6.0 g, 23 mmol)를 불활성 분위기 하에 충전하였다. DCM (60 mL) 중 TMSCl (9.8 g, 90 mmol)의 용액을 플라스크에 첨가하고, 이어서 DMF (6 mL)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 테트라부틸암모늄 클로라이드 (7.78 g, 28 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃로 가온하였다. 50℃에서 교반 혼합물에, tert-부틸 니트라이트 (7.14g, 69 mmol)를 적가하고, 완전한 첨가 시 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl (200 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 이 혼합물을 DCM (2 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (1 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이어서, 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/PE, 25%)에 의해 정제하여 표제 화합물 6을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C8H4BrCl2N2 [M+H]+: 277, 실측치 277; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 25 ℃) δ: 9.61 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (s, 1H).
반응식 4. tert-부틸 (7-브로모-6-클로로퀴나졸린-2-일)(1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00060
1-시클로프로필-5-메틸-4-니트로-1H-피라졸 (7)
10 L, 4구 둥근 바닥 플라스크에 1-시클로프로필-4-니트로피라졸 (280 g, 1.83 mol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. THF (2.8 L)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 교반 혼합물에 리튬 디이소프로필아미드 (THF/헵탄/에틸벤젠 중 2 M, 950 mL, 1.90 mol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 이 시점에 아이오도메탄 (389 g, 2.74 mol)을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 반응 용기를 냉각 조로부터 제거하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 (10 L)에 부어 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 2 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하여 표제 화합물 7을 수득하였다.
1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-아민 (8)
5 L 둥근 바닥 플라스크에 중간체 7 (155 g, 927 mmol) 및 Pd/C (10 wt%, 80 g)를 불활성 분위기 하에 충전하였다. MeOH/EtOAc (3 L, 1:1 v/v)를 첨가하고, 용기를 진공/불활성 분위기의 3 사이클에 걸쳐 배기시키고, 퍼징하였다. 최종적으로, 용기를 다시 한번 배기시킨 다음, 불활성 분위기 대신에 H2 기체 (1 atm)로 재충전하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (50% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 표제 화합물 8을 수득하였다.
7-브로모-6-클로로-N-(1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-아민 (9)
10 L, 4구 둥근 바닥 플라스크에 7-브로모-2,6-디클로로퀴나졸린 6 (346 g, 1.24 mol) 및 파라-톨루엔 술폰산 1수화물 (53.6 g, 311 mmol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. NMP (4 L)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시점에 교반 혼합물에 중간체 8 (193 g, 1.41 mol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃로 가온하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 (12 L)에 부어 켄칭하였으며, 이는 고체의 침전을 유발하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 9를 수득하였다.
tert-부틸 (7-브로모-6-클로로퀴나졸린-2-일)(1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (10)
3 L, 4구 둥근 바닥 플라스크에 중간체 9 (100 g, 264 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (115 g, 528 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (8.1 g, 66.1 mmol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. DCE (1 L)를 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 교반하면서 50℃로 가온하였다. 반응물을 빙수 (2 L)에 부어 켄칭하고, 혼합물을 DCM (3 x 500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하여 표제 화합물 10을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C20H22BrClN5O2 [M+H]+: 478, 실측치 478; 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 25 ℃) δ: 9.25 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.31-1.18 (m, 2H), 1.18-0.96 (m, 2H).
반응식 5. 7-브로모-6-클로로-N-(5-클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-아민의 합성
Figure pct00061
7-브로모-6-클로로-N-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-아민 (11)
10 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (DMCDA) (39.5 g, 278 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (35.2 g, 185 mmol)를 불활성 분위기 하에 충전하였다. 디옥산 (7 L)을 첨가하고, 헤드스페이스를 진공 하에 탈기시켰다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이 시점에 7-브로모-6-클로로퀴나졸린-2-아민 4 (240 g, 925 mmol), 1-시클로프로필-4-아이오도-1H-피라졸 (239 g, 925 mmol), 및 NaOtBu (178 g, 1.85 mol)를 순차적으로 첨가하였다. 플라스크를 다시 탈기하고, 생성된 혼합물을 90℃로 가열하고, 불활성 분위기 하에 교반하면서 이 온도에서 8시간 동안 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc (5 L)로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl (1.5 L) 및 염수 (1.5 L)로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM, 0-20%)에 의해 정제하여 표제 화합물 11을 수득하였다.
7-브로모-6-클로로-N-(5-클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-아민 (12)
5 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 중간체 11 (110 g, 302 mmol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. 클로로포름 (2.75 L)을 첨가하고, 실온에서 교반 혼합물에 팔라우'클로르® (70 g, 332 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 이 시점에 반응물을 실온에서 포화 수성 티오황산나트륨 용액 (110 mL, 1 V)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 DCM (3 x 2L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 N HCl (2 x 1.5 L) 및 염수 (1.5 L)로 연속적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 생성물을 PE/EtOAc (1:1, 1.1 L) 중에서 밤새 슬러리로 업그레이드하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 12를 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C14H11BrCl2N5 [M+H]+: 398, 실측치 398; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 25 ℃) δ: 9.41 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 3.61 (m, 1H), 1.15 - 1.02 (m, 4H).
반응식 6. N,N-비스(tert-부틸옥시카르보닐)-6-클로로-7-아이오도퀴나졸린-2-아민의 합성
Figure pct00062
N,N-비스(tert-부틸옥시카르보닐)-6-클로로-7-아이오도퀴나졸린-2-아민 (14)
5 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 N,N-비스(tert-부틸옥시카르보닐)-7-브로모-6-클로로퀴나졸린-2-아민 5 (250 g, 545 mmol), 아이오딘화구리 (I) (10.3 g, 54 mmol), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (DMCDA) (15.5 g, 109 mmol), 및 아이오딘화나트륨 (405 g, 2.70 mol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. 이어서, 혼합물을 디옥산 (2.5 L) 중에 용해/현탁시키고, 교반하면서 환류 하에 밤새 가열하였다. 냉각시 혼합물을 빙수 (5 L)로 희석하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여 조 6-클로로-7-아이오도퀴나졸린-2-아민 13을 수득하고, 그의 분획을 직접 후속 단계에 사용하였다. 3 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 조 중간체 13 (120 g, 393 mmol) 및 DMAP (48 g, 393 mmol)를 불활성 분위기 하에 충전하였다. MeCN (1 L)을 첨가하고, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (429 g, 1.97 mol)를 50℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 5%)에 의해 정제하여 표제 화합물 14를 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C18H22ClIN3O4 [M+H]+: 506, 실측치 506; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 ℃) δ: 9.33 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 1.47 (s, 18H).
반응식 7. (1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아연 (II) 아이오다이드의 합성
Figure pct00063
(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아연 (II) 아이오다이드 (15)
10 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 아연 (378 g, 5.78 mol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. THF (5.4 L)를 첨가하고, 헤드스페이스를 진공 하에 탈기시켰다 (3x). 이어서, 디브로모에탄 (36 g, 194 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (21.1 g, 194 mmol)을 첨가하고, 헤드스페이스를 진공 하에 다시 한번 탈기시켰다 (3x). 이어서, 혼합물을 65℃로 가온하고, 20분 동안 교반하였다. 다음에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, tert-부틸 4-아이오도피페리딘-1-카르복실레이트 (900 g, 2.89 mol)를 첨가하였다. 헤드스페이스를 다시 한번 진공 하에 탈기시키고 (3x), 생성된 용액을 45℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 교반을 멈추고, 현탁액을 밤새 침강되도록 하였다. 상청액을 확립된 절차를 사용하여 적정하여 표제 화합물 15의 농도를 결정하였다.
반응식 8. tert-부틸 4-(2-아미노-6-클로로퀴나졸린-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00064
tert-부틸 4-(2-아미노-6-클로로퀴나졸린-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (16)
20 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 7-브로모-6-클로로퀴나졸린-2-아민 4 (220 g, 850 mmol) 및 XPhos Pd G3 (72 g, 85 mmol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. 톨루엔 (2 L)을 첨가하고, 헤드스페이스를 진공 하에 탈기시켰다 (3x). 최종적으로, THF 중 [1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일](아이오도)아연 15 (5.24 L, 2.76 mol)를 실온에서 0.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 헤드스페이스를 진공 하에 다시 한번 탈기하고 (3x), 생성된 용액을 45℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시, 이어서 반응물을 빙수 (7.5 L)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 이 혼합물을 EtOAc (3 x 2.5 L)로 추출하고, 합한 유기 상을 물 (4 x 1.5 L) 및 염수 (1 x 1.5 L)로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/PE, 10-30%)에 의해 정제하여 표제 화합물 16을 수득하였다. 이 물질을 추가로 플래쉬-정제용 HPLC에 의해 다음 조건 (인텔플래쉬-1)을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, MeCN/H2O (NH4HCO3) = 3/2에서 20분 내에 MeCN/H2O (NH4HCO3) = 9/1로 증가. MeCN으로부터의 재결정화에 의한 이 물질의 최종 업그레이드로 16을 순수한 형태로 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C18H24ClN4O2 [M+H]+: 363, 실측치 363; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 25 ℃) δ: 9.06 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
반응식 9. tert-부틸 (2R)-4-아이오도-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00065
tert-부틸 (2R)-4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (17)
5 L, 3구 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (R)-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (100 g, 469 mmol)를 불활성 분위기 하에 충전하였다. MeOH (1 L)를 첨가하고, 교반 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 교반 혼합물에 NaBH4 (17.7 g, 469 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (1.5 L)에 부어 켄칭하였다. 용액을 CH2Cl2 (2 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하여 표제 화합물 17을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다.
tert-부틸 (2R)-4-아이오도-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (18)
5 L, 3구 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (2R)-4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 17 (100 g, 465 mmol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. 톨루엔 (2 L)을 첨가하고, 실온에서 교반 혼합물에 이미다졸 (63.2 g, 929 mmol), 트리페닐포스핀 (366 g, 1.39 mol), 및 아이오딘 (177 g, 697 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 유지하였다. 실온으로 냉각시, 반응 용액을 포화 수성 Na2S2O3 (1.5 L)에 부었다. 상들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (3-40% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 표제 화합물 18을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C11H21INO2 [M+H]+: 326, 실측치 270 [M+H t Bu의 손실]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 25 ℃) δ: 4.11-4.51 (m, 2H), 3.84-3.85 (m, 1H), 2.88-2.91 (m, 1H), 2.22-2.33 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.32-1.72 (m, 3H).
반응식 10. tert-부틸 (2S)-4-아이오도-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00066
tert-부틸 (2S)-4-아이오도-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (19)
표제 화합물을 상응하는 (R) 이성질체 18에 대해 상기 기재된 것과 동일한 방법을 이용하여 제조할 수 있었다. MS (ESI): m/z 계산치 C11H21INO2 [M+H]+: 326, 실측치 270 [M+H t Bu의 손실]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 25 ℃) δ: 4.11-4.51 (m, 2H), 3.84-3.85 (m, 1H), 2.88-2.91 (m, 1H), 2.22-2.33 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.32-1.72 (m, 3H).
반응식 11. (R)- 및 (S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)디히드로푸란-3(2H)-온의 합성
Figure pct00067
트랜스-테트라히드로푸란-3,4-디올 (20)
10 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 3,6-디옥사비시클로[3.1.0]헥산 (409 g, 4.75 mol)을 충전하였다. H2SO4 (4 L, 1.5 mol/L)를 첨가하고, 생성된 용액을 환류 하에 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용액의 pH 값을 Na2CO3을 사용하여 8로 조정하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 THF (5 L)로 추출하였다. THF를 감압 하에 추출물로부터 제거하여 표제 화합물 20을 수득하였다.
트랜스-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-올 (21)
3 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 트랜스-테트라히드로푸란-3,4-디올 20 (52 g, 499 mmol), 이미다졸 (51 g, 749 mmol), 및 TBDPSCl (137 g, 498 mmol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. MeCN (1.50 L)을 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (1 L)에 용해시키고, 유기 상을 물 (2 x 500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-3% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 라세미 표제 화합물 21을 수득하였다.
(3S,4S) 및 (3R,4R) 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-올 (22 및 23)
라세미 물질 21을 키랄 정제용 SFC (칼럼 & 치수: AS-H, 50 mm x 250 mm; 이동상 A: CO2; 이동상 B: IPA 중 2% DEA)에 의해 그의 성분 거울상이성질체로 분해하여 표제 화합물 22 (tR = 2.9분) 및 23 (tR = 5.4분)을 수득할 수 있었다.
4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)디히드로푸란-3(2H)-온 (24)
500 mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 중간체 21 (85.7 g, 250 mmol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. DCM (1.7 L)을 첨가하고, 생성된 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (117 g, 275 mmol)을 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 30-35℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 수성 NaHCO3/Na2S2O3 (1:1) 1.5 L의 첨가에 의해 켄칭하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 추가의 DCM (3 x 500 mL)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 염수 (1 x 500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (1% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 표제 화합물 24를 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C20H27O3Si [M+H]+: 341, 실측치 341; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 25 ℃) δ: 7.66 (m, 4H), 7.56 - 7.36 (m, 6H), 4.35 (m, 1H), 4.18 - 3.85 (m, 3H), 3.71 (m , 1H), 1.03 (s, 9H).
(R)- 및 (S)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)디히드로푸란-3(2H)-온 (25 및 26)
상기 기재된 것과 동일한 절차에서 알콜 22를 대체함으로써, 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 25를 제조하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C20H27O3Si [M+H]+: 341, 실측치 341; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 25 ℃) δ: 7.66 (m, 4H), 7.56 - 7.36 (m, 6H), 4.35 (m, 1H), 4.18 - 3.85 (m, 3H), 3.71 (m , 1H), 1.03 (s, 9H).
상기 기재된 것과 동일한 절차에서 알콜 23을 대체함으로써, 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 26을 제조하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C20H27O3Si [M+H]+: 341, 실측치 341; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , 25 ℃) δ: 7.66 (m, 4H), 7.56 - 7.36 (m, 6H), 4.35 (m, 1H), 4.18 - 3.85 (m, 3H), 3.71 (m , 1H), 1.03 (s, 9H).
반응식 12. (3S,4S) 및 (3R,4R) 1-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-4-아이오도피페리딘의 합성
Figure pct00068
4-아이오도피페리딘 히드로클로라이드 (27)
10 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-아이오도피페리딘-1-카르복실레이트 (400 g) 및 EtOH (3.2 L)를 불활성 분위기 하에 충전하였다. 이에 이어서, 실온에서 교반하면서 1,4-디옥산 (1.6 L) 중 HCl (기체)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 27을 수득하였다.
4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-(4-아이오도피페리딘-1-일)테트라히드로푸란-3-카르보니트릴 (28)
3 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 4-아이오도피페리딘 히드로클로라이드 27 (250 g, 1.01 mol) 및 KOAc (110 g, 1.12 mol)를 불활성 분위기 하에 충전하였다. DCE (1.25 L)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시점에, 라세미 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)디히드로푸란-3(2H)-온 24 (370 g, 1.09 mol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이에 이어서, 50℃에서 교반하면서 TMSCN (150 g, 1.51 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO3 1 L의 첨가에 의해 켄칭하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2 (1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하여 표제 화합물 28을 수득하였다.
1-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-4-아이오도피페리딘 (29)
5 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 4-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-3-(4-아이오도피페리딘-1-일)옥솔란-3-카르보니트릴 28 (700 g, 1.249 mol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. THF (2 L)를 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 교반 혼합물에 MeMgBr (1.20 L) (THF 중 3 M)을 내부 반응 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 생성된 용액을 50℃로 가온하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 켄칭하였다. 2상 혼합물을 EtOAc (2 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (2-10% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 반순수 물질을 수득하였다. 이 물질을 정제용 역상 HPLC에 의해 다음 조건 (인텔플래쉬-1): 실리카 겔; 20분에 걸쳐 MeCN:H2O 0-100%를 사용하여 추가로 업그레이드하여 라세미 표제 화합물 29를 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C26H36INO2Si [M+H]+: 550, 실측치 550; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 ℃) δ: 7.80 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.53 - 7.35 (m, 6H), 4.28 (s, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.90 - 3.76 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.06 (m, 4H), 1.11 (s, 9H), 0.94 (s, 3H).
(3S,4S) 및 (3R,4R) 1-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-4-아이오도피페리딘 (30 및 31)
라세미 물질 29를 키랄 정제용 SFC (칼럼 & 치수: AD-H, 50 mm x 250 mm; 이동상 A: CO2; 이동상 B: IPA 중 2 mM NH3-MeOH)에 의해 그의 성분 거울상이성질체로 분해하여 표제 화합물 30 (tR = 5.0분) 및 31 (tR = 5.8분)을 수득할 수 있었다. MS (ESI): m/z 계산치 C26H36INO2Si [M+H]+: 550, 실측치 550; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 ℃) δ: 7.80 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.53 - 7.35 (m, 6H), 4.28 (s, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.90 - 3.76 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.06 (m, 4H), 1.11 (s, 9H), 0.94 (s, 3H). MS (ESI): m/z 계산치 C26H36INO2Si [M+H]+: 550, 실측치 550; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 ℃) δ: 7.80 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.53 - 7.35 (m, 6H), 4.28 (s, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.90 - 3.76 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.06 (m, 4H), 1.11 (s, 9H), 0.94 (s, 3H).
반응식 13. 4-아이오도-1-(3-메틸옥세탄-3-일)피페리딘의 합성
Figure pct00069
4-아이오도-1-(3-메틸옥세탄-3-일)피페리딘 (32)
중간체 24를 3-옥세타논으로 대체하여, 29의 제조에 사용된 것과 동일한 순서를 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C9H17INO [M+H]+: 282, 실측치 282; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 ℃) δ: 4.55 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.20 (m, 중첩, 6H), 1.37 (s, 3H).
반응식 14. (3S,4S) 및 (3R,4R) 1-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)-4-아이오도피페리딘의 합성
Figure pct00070
1-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)-4-아이오도피페리딘 (33)
5 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-아이오도피페리딘 히드로클로라이드 27 (121 g, 489 mmol), 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)디히드로푸란-3 (2H)-온 24 (200 g, 587 mmol), 및 4Å 분자체 (480 g)를 불활성 분위기 하에 충전하였다. DCE (2.5 L)를 첨가하고, 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 실온에서 교반 혼합물에 AcOH (33.6 mL, 587 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (259 g, 1.22 mol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃로 가온하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl (6 L)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (5-100% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 라세미 표제 화합물 33을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C25H35INO2Si [M+H]+: 536, 실측치 536; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 ℃) δ: 7.77-7.79 (m, 2H), 7.66-7.68 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 6H), 4.24-4.25 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 3.68-3.80 (m, 2H), 2.57-2.63 (m, 3H), 2.05-2.10 (m, 6H), 1.09 (s, 9H).
(3S,4S) 및 (3R,4R) 1-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)-4-아이오도피페리딘 (34 및 35)
라세미 물질 33을 키랄 정제용 SFC (칼럼 & 치수: OJ, 50 mm x 250 mm; 이동상 A: CO2; 이동상 B: EtOH 중 0.1% NH4OH)에 의해 그의 성분 거울상이성질체로 분해하여 표제 화합물 34 (tR = 3.4분) 및 35 (tR = 5.7분)를 수득할 수 있었다. MS (ESI): m/z 계산치 C25H35INO2Si [M+H]+: 536, 실측치 536; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 ℃) δ: 7.77-7.79 (m, 2H), 7.66-7.68 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 6H), 4.24-4.25 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 3.68-3.80 (m, 2H), 2.57-2.63 (m, 3H), 2.05-2.10 (m, 6H), 1.09 (s, 9H).
반응식 15. 4-아이오도-1-(옥세탄-3-일)피페리딘의 합성
Figure pct00071
4-아이오도-1-(옥세탄-3-일)피페리딘 (36)
표제 화합물을 33의 제조에 사용된 것으로부터 약간 변형된 절차를 이용하여 중간체 24 대신에 3-옥세타논을 사용하여 제조하였다. 유일한 다른 변형은 반응이 50℃ 대신에 실온에서 수행되었다는 것이다. MS (ESI): m/z 계산치 C8H15INO [M+H]+: 268, 실측치 268; 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 25 ℃) δ: 4.61 (m, 4H), 4.46-4.17 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.61-2.35 (m, 2H), 2.16 (m, 6H).
반응식 16. 6-클로로-7-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민의 합성
Figure pct00072
N,N-비스(tert-부틸옥시카르보닐)-6-클로로-7-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민 (37)
1 L 둥근 바닥 플라스크를 불활성 분위기 하에 NiCl2·DME (14.4 g, 65.5 mmol) 및 피콜린이미드아미드 히드로클로라이드 (10.3 g, 65.6 mmol)로 충전하였다. DMA (600 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 별도의 2 L, 3구 둥근 바닥 플라스크에 중간체 5 (120 g, 262 mmol), 중간체 36 (84 g, 314 mmol), TBAI (24.2 g, 65.5 mmol), 및 Mn (43.3 g, 788 mmol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. DMA (1.2 L)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서, 니켈-리간드 혼합물을 실온에서 이 플라스크로 옮겼다. 이어서, 반응 혼합물을 55℃로 가온하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc (2 L)로 희석한 다음, 염수 (3 x 1 L)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (5-30% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 표제 화합물 37을 수득하였다.
6-클로로-7-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민 (38)
3 L, 3구 둥근 바닥 플라스크에 중간체 37 (100 g, 193 mmol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. DCM (1 L)을 첨가하고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 내부 반응 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 교반 혼합물에 TFA (500 mL, 6.73 mol)를 적가하였다. 첨가가 완료되면, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 모든 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 물 (500 mL)에 녹였다. pH가 9로 안정화될 때까지 교반 혼합물에 Na2CO3을 조심스럽게 첨가하였다. 이어서, 고체를 여과에 의해 수집하고, iPrOH (300 mL)로 세척하였다. 추가로 건조시켜 표제 화합물 38을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C16H20ClN4O [M+H]+: 319, 실측치 319; 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 25 ℃) δ: 8.89 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.74-4.61 (m, 4H), 3.54 (m, 1H), 3.13-2.98 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 중첩, 4H), 1.79 (m, 2H).
반응식 17. 6-클로로-7-(1-(3-메틸옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민의 합성
Figure pct00073
6-클로로-7-(1-(3-메틸옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민 (39)
표제 화합물을 38의 제조에 사용된 것과 동일한 방법을 이용하고 중간체 36 대신에 중간체 32를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C17H22ClN4O [M+H]+: 333, 실측치 333; 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 25 ℃) δ: 8.91 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.64 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.43 (s, 3H).
반응식 18. (3R,4R) 및 (3S,4S) 4-(4-(2-아미노-6-클로로퀴나졸린-7-일)피페리딘-1-일)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올의 합성
Figure pct00074
(3R,4R) 및 (3S,4S) N,N-디(tert부틸옥시카르보닐)-7-(1-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)-6-클로로퀴나졸린-2-아민 (40 및 41)
표제 화합물을 37의 제조에 사용된 것과 동일한 방법을 이용하여 중간체 36을 중간체 30 및 31로 대체하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 ℃) δ: 9.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.72 (br d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.35-7.51 (m, 8H), 4.09-4.18 (m, 2H), 4.02 (br d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.83-3.93 (m, 3H), 3.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.03 (br t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.68 (br d, J = 9.6 Hz, 3H), 2.53-2.63 (m, 2H), 2.24-2.47 (m, 2H), 1.78-2.01 (m, 4H), 1.67 (br d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.50 (s, 18 H), 0.97 (s, 3H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 ℃) δ: 9.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.72 (br d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.35-7.51 (m, 8H), 4.09-4.18 (m, 2H), 4.02 (br d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.83-3.93 (m, 3H), 3.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.03 (br t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.68 (br d, J = 9.6 Hz, 3H), 2.53-2.63 (m, 2H), 2.24-2.47 (m, 2H), 1.78-2.01 (m, 4H), 1.67 (br d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.50 (s, 18 H), 0.97 (s, 3H).
(3R,4R) 및 (3S,4S) 4-(4-(2-아미노-6-클로로퀴나졸린-7-일)피페리딘-1-일)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올 (42 및 43)
1 L 둥근 바닥 플라스크에 40 또는 41 (35 g, 43.7 mmol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. 물질을 THF (350 mL) 중에 용해시키고, 교반하면서 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 교반 혼합물에 TBAF (THF 중 1 M, 87.3 mL)를 적가하였다. 첨가가 완료되면, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물에 EDTA의 수용액 (0.5 wt%, 500 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수분 동안 교반한 다음, 분리 깔때기로 옮기고, 여기서 이를 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하여 상응하는 탈실릴화 화합물 (도시되지 않음)을 수득하였다. 이들 중간체 (40 g, 71 mmol)를 1 L 둥근 바닥 플라스크에서 DCM (300 mL) 중에 개별적으로 용해시켰다. 각각의 혼합물에 실온에서 TFA (26.3 mL, 355 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 각각의 잔류물을 별도로 DCM (1 L)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (2 x 500 mL)으로 조심스럽게 세척하였다. 각각의 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하여 상응하는 탈보호된 조 물질을 수득하였다. 조 생성물을 40℃에서 DCM (500 mL)으로부터의 재결정화 또는 EtOAc (300 mL)로의 연화처리에 이어서 진공 여과에 의한 수집에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 42 및 43을 수득하고, 추가의 물질을 정제용 RP-HPLC 페노메넥스 루나 c18 250mm*100mm*15um; 이동상: [물 (0.1% TFA)-ACN]; B%: 2%-25%, 20분에 의해 여과물로부터 회수할 수 있었다.
반응식 19. (3R,4R) 및 (3S,4S) tert-부틸 4-(2-아미노-6-클로로퀴나졸린-7-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00075
tert-부틸 4-(2-아미노-6-클로로퀴나졸린-7-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (44)
5 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 7-브로모-6-클로로퀴나졸린-2-아민 4 (350 g, 1.35 mol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (544 g, 1.76 mol), 및 삼염기성 인산칼륨 (575 g, 2.71 mol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. THF (3.5 L)에 이어서 XPhos Pd G3 (115 g, 135 mmol)을 첨가하고, 헤드스페이스를 진공 하에 탈기시켰다 (2x). 생성된 용액을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시, 반응 혼합물을 물 (3 L)로 희석하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 2 L)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/DCM, 0-50%)에 의해 정제하여 목적 tert-부틸 4-(2-아미노-6-클로로퀴나졸린-7-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 44를 제공하였다.
(3R,4R) 및 (3S,4S) tert-부틸 4-(2-아미노-6-클로로-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (45)
20 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(2-아미노-6-클로로퀴나졸린-7-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 44 (300 g, 831 mmol)를 불활성 분위기 하에 충전하였다. THF (3 L)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, BH3·THF (4.2 L, 4.16 mol)를 교반하면서 적가하였다. 첨가가 완료되면, 반응물을 추가로 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 교반하는 반응물에 1.75 N 수산화나트륨 (2.4 L, 4.16 mol)을 교반하면서 순차적으로 적가한 다음, H2O2 (720 mL, 4.16 mol)를 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (2 L)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 1 L)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (1 L)로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 조 잔류물을 MTBE를 사용한 슬러리에 의해 업그레이드하여 표제 화합물 45를 수득하였다.
(3R,4R) 및 (3S,4S) tert-부틸 4-(2-아미노-6-클로로-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (46)
10 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(2-아미노-6-클로로-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 44 (240 g, 630 mmol)를 불활성 분위기 하에 충전하였다. DCM (4.8 L)을 첨가하고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 이 온도에서 교반 혼합물에 DAST (254 g, 1.58 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (1 L) 및 물 (1 L)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 추가의 DCM (2 x 2L)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (500 mL)로 세척하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 46을 수득하고, 이를 그의 조 형태로 사용하였다.
(3R,4R) 및 (3S,4S) tert-부틸 4-(2-아미노-6-클로로퀴나졸린-7-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (47)
5 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(2-아미노-6-클로로-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 46 (283 g, 739 mmol) 및 MnO2 (643 g, 7.39 mol)를 불활성 분위기 하에 충전하였다. 톨루엔 (2.83 L)을 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 수집하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM, 0-2%)에 의해 정제하여 반순수 물질을 수득하였다. 이어서, 이 물질을 비키랄 정제용 SFC (칼럼 & 치수: 키랄 ART 아밀로스-SA, 250 mm x 50mm; 이동상 A: CO2; 이동상 B: 2 mM NH3-MeOH)에 의해 업그레이드하여 라세미 표제 화합물 47을 순수한 형태로 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 정제용 SFC (칼럼 & 치수: 키랄 팩 IF, 250 mm x 50 mm; 이동상 A: CO2; 이동상 B: 8 mM NH3-MeOH)에 의해 그의 성분 거울상이성질체로 분해하여 47.1 및 47.2를 수득할 수 있었다. MS (ESI): m/z 계산치 C18H23ClFN4O2 [M+H]+: 381, 실측치 381; 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 , 25 ℃) δ: 9.08 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.34 (br s, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.53 (br s, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.97 (br s, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.50 (s, 9H). MS (ESI): m/z 계산치 C18H23ClFN4O2 [M+H]+: 381, 실측치 381; 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 , 25 ℃) δ: 9.08 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.34 (br s, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.53 (br s, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.97 (br s, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.50 (s, 9H).
반응식 20. (3R,4R) 및 (3S,4S) tert-부틸 4-(2-아미노-6-메틸퀴나졸린-7-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00076
(3R,4R) 및 (3S,4S) tert-부틸 4-(2-아미노-6-메틸퀴나졸린-7-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (48 및 49)
2 L, 4구 둥근 바닥 플라스크를 불활성 분위기 하에 중간체 47.1 (68.7 g, 180 mmol), K3PO4 (153 g, 721 mmol), 트리메틸보록신 (113 g, 901 mmol), 및 카탁시움(cataCXium)® Pd G3 (26.3 g, 36.1 mmol)으로 충전하였다. 디옥산 (700 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 80℃로 가온하고, 이 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시, 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 여과하였다. 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 48을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C19H26FN4O2 [M+H]+: 361, 실측치 361; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 25 ℃) δ: 8.97 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.70 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.04-3.89 (m, 1H), 3.27-3.14 (m, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
거울상이성질체 표제 화합물 49를 출발 물질 47.2를 대체하여 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C19H26FN4O2 [M+H]+: 361, 실측치 361; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 25 ℃) δ: 8.97 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.70 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.04-3.89 (m, 1H), 3.27-3.14 (m, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
일반적 합성 반응식 및 제조 실시예
본 발명의 화합물은 하기 일반적 합성 반응식 및 구체적 제조 실시예에 의해 부분적으로 제시된 바와 같은 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적 반응식 1
Figure pct00077
일반적 반응식 1에서, 상업적으로 입수가능하거나 또는 합성적으로 제조된 4-치환된 피라졸 Gen-1은 염기-매개 알킬화, 미츠노부 반응, 에폭시드-개방 반응, 또는 찬-람 커플링 반응을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 알려진 다수의 합성 변환을 사용하여 알킬화되어 N-알킬 피라졸 Gen-2를 제공할 수 있다. 도시된 치환 패턴의 이소티아졸을 비롯한 형태 Gen-2의 다수의 중간체가 상업적으로 입수가능하다. 마찬가지로, 이러한 치환 패턴의 이소티아졸은 공지된 방법에 의해 합성적으로 접근될 수 있다. Gen-2가 피라졸인 경우, 이는 강염기로 처리한 다음 친전자체와 반응시켜 (예를 들어, 염소화 또는 메틸화) 5-위치에서 임의로 관능화시켜 Gen-3을 형성할 수 있다. R1 = NO2인 Gen-3의 경우, 상응하는 아닐린으로의 환원을 수행하였다. 대안적 경로에서, 상업적으로 입수가능하거나 또는 합성적으로 제조된 3,4-이치환된 피라졸 Gen-4는 Gen-1에 대해 수행된 것과 유사한 변환을 사용하여 알킬화될 수 있다. 이들 변환은 전형적으로 1,4,5-삼치환된-피라졸 (즉, Gen-3) 및 1,3,4-삼치환된-피라졸의 혼합물을 제공하였으며, 이들은 함께 Gen-5로 나타내어진다. 최종적으로, 상업적으로 입수가능하거나 또는 합성적으로 제조된 3,5-이치환된 피라졸 Gen-6은 Gen-1에 대해 수행된 것으로의 유사한 변환을 사용하여 알킬화될 수 있었다. 이들 변환은 전형적으로 함께 Gen-7로 나타내어지는 2종의 위치이성질체 생성물의 혼합물을 제공하였다. 대표적인 제조 실시예는 하기에 보다 상세하게 기재된다.
반응식 21. 5-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민의 합성
Figure pct00078
1-(2,2-디플루오로에틸)-4-니트로-1H-피라졸 (50)
10 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 4-니트로피라졸 (300 g, 2.65 mol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. 2-MeTHF (3 L)를 첨가하고, 이어서 DBU (808 g, 5.31 mol), 및 궁극적으로 2-클로로-1,1-디플루오로에탄 (653 g, 7.96 mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃로 가온하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시, 반응물을 빙수의 첨가에 의해 켄칭하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 2-MeTHF (2 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매 부피를 3.3 L로 감소시켰다 [주: 2988 J/g; 개시 온도 291℃; SS = 0.128; EP = 0.262 > 0]. 상기 형태의 표제 화합물 50을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다.
5-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-4-니트로-1H-피라졸 (51)
10 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 2-MeTHF (3.3 L) 및 헥사클로로에탄 (529 g, 2.24 mol) 중 1-(2,2-디플루오로에틸)-4-니트로피라졸 50의 용액을 불활성 분위기 하에 충전하였다. 용액을 -90℃로 냉각시키고, 교반 혼합물에 LiHMDS (1 M, 2.23 L)를 2시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, NH4Cl을 첨가하여 켄칭하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 2-MeTHF (2 x 1L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O (2 x 1L)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매 부피를 3 L로 감소시켰다 [주: 2221 J/g; 개시 온도 301℃; SS = -0.013; EP = 0.127 > 0]. 용액은 NMR 검정에 의해 목적하는 5-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-4-니트로-1H-피라졸 51을 함유하는 것으로 나타났고, 이 형태의 표제 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C5H5ClF2N3O2 [M+H]+: 212, 실측치 212; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 ℃) δ: 8.57 (s, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.81 (m, 2H).
5-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-아민 (52)
자기 교반기가 장착된 30 mL 섬광 바이알을 5-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-4-니트로-1H-피라졸 51 (1.60 g, 7.56 mmol), 철 분진 (3.01 g, 54.0 mmol), 및 염화암모늄 (2.89 g, 54.0 mmol)으로 충전하였다. 바이알에 EtOH (10 mL)에 이어서 물 (2 mL)을 첨가하고, 바이알을 압력 방출 마개로 밀봉하고, 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 생성된 혼합물을 Na2SO4로 처리하여 물을 제거하였다. 이어서, 이 혼합물을 먼저 소결 패드를 통해 여과하여 철을 제거하고, 후속적으로 여과물을 소결 셀라이트(Celite)® (규조토)패드를 통해 취하여 잔류 무기물 및 물을 제거하였다. 용매를 생성된 여과물로부터 감압 하에 제거하여 목적하는 52를 수득하였다. 52 및 관련 아미노피라졸 중간체는 불활성 분위기 하에 수일의 기간 동안 안정하고, 4℃에서 광으로부터 보호되었으나, 전형적으로 단지 필요한 양으로만 제조되었음을 주목한다. MS (ESI): m/z 계산치 C5H7ClF2N3 [M+H]+: 181, 실측치 181; 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 , 25 ℃) δ: 7.38 (s, 1H), 6.31 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 2.85 (br s, 2H).
반응식 22. 트랜스-4-(5-클로로-4-니트로-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로-1-(3-메틸옥세탄-3-일)피페리딘의 합성
Figure pct00079
벤질 시스-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (53)
20 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 벤질 (3R,4S) 및 (3S,4R) 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (260 g, 1.03 mol) 및 이미다졸 (210 g, 3.08 mol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. THF (4 L)를 첨가한 다음, 실온에서 교반 혼합물에 TBDPS-Cl (296 g, 1.08 mol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/EtOAc/H2O에 붓고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 4 L)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (2 x 4 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 53을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다.
시스-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-플루오로피페리딘 (54)
20 L 1구 둥근 바닥 플라스크에 (3R,4S) 및 (3S,4R) 4-[(tert-부틸디페닐실릴)옥시]-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 53 (350 g, 711 mmol) 및 Pd/C (10%, 150 g)를 불활성 분위기 하에 충전하였다. MeOH (10 L)를 첨가하고, 불활성 분위기를 H2 (1 atm)로 교환하였다. 생성된 용액을 실온에서 15-20시간 동안 교반하고, 이 시점에 이를 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (2 x 1 L) 및 EtOAc (1 L)로 세척한 후, 최종적으로 Pd-함유 필터 케이크를 물로 켄칭한 후, 처분하였다. 용매를 유기 여과물로부터 감압 하에 제거하여 표제 화합물 54를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다.
시스-3-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)옥세탄-3-카르보니트릴 (55)
20 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 (3R,4S) 및 (3S,4R) 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-플루오로피페리딘 54 (400 g, 1.12 mol)를 불활성 분위기 하에 충전하였다. DCE (10 L)를 첨가하고, 용액을 50℃로 가온하였다. 이 온도에서 교반 혼합물에 옥세탄-3-온 (97 g, 1.34 mol) 및 AcOH (81 g, 1.34 mol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 최종적으로, TMSCN (133 g, 1.34 mol)을 적가하고, 반응물을 20시간 동안 교반하면서 70℃로 가온하였다. 실온으로 냉각시, 반응물을 수성 KOH (1 M, 5 L)로 희석하였다. 이 혼합물을 DCM (3 x 2.5 L)으로 추출하고, 합한 유기 상을 H2O (1 x 5 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/PE = 10-30%)에 의해 정제하여 표제 화합물 55를 수득하였다.
시스-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-플루오로-1-(3-메틸옥세탄-3-일)피페리딘 (56)
20 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 (3R,4S) 및 (3S,4R) 3-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)옥세탄-3-카르보니트릴 55 (350 g, 798 mmol)를 불활성 분위기 하에 충전하였다. THF (10 L)를 첨가하고, 용액을 -5℃로 냉각시켰다. 이어서, MeMgBr (1 M, 1.6 L)을 1시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 이 온도에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, MeOH에 이어서 포화 수성 NH4Cl (2 L)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트 (5 L)로 희석하고, THF를 감압 하에 2상 혼합물로부터 제거하였다. 나머지 수성 상을 EtOAc (4 x 5 L)로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/PE, 10-30%)에 의해 정제하여 표제 화합물 56을 수득하였다.
시스-3-플루오로-1-(3-메틸옥세탄-3-일)피페리딘-4-올 (57)
10 L 1구 둥근 바닥 플라스크에 (3R,4S) 및 (3S,4R) 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-플루오로-1-(3-메틸옥세탄-3-일)피페리딘 56 (103 g, 241 mmol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. MeOH (3 L)를 첨가한 다음, 교반 용액에 NH4F (135 g, 3.65 mol)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 60℃로 가온하고, 이 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시, 고체를 여과에 의해 제거하고, 용매를 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 이어서, 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/PE, 10-50%)에 의해 정제하여 표제 화합물 57을 수득하였다.
트랜스-3-플루오로-1-(3-메틸옥세탄-3-일)-4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피페리딘 (58)
10 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 (3R,4S) 및 (3S,4R) 3-플루오로-1-(3-메틸옥세탄-3-일)피페리딘-4-올 57 (31 g, 164 mmol), 4-니트로-1H-피라졸 (47 g, 412 mmol), 및 Ph3P (133 g, 507 mmol)를 불활성 분위기 하에 충전하였다. THF (3 L)를 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, DIAD (109 g, 539 mmol)를 이 온도에서 교반 혼합물에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 이 온도에서 20시간 동안 교반하고, 이 시점에 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/PE, 10-50%)에 의해 정제하여 표제 화합물 58을 수득하였다.
트랜스-4-(5-클로로-4-니트로-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로-1-(3-메틸옥세탄-3-일)피페리딘 (59)
10 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 (3R,4R) 및 (3S,4S) 3-플루오로-1-(3-메틸옥세탄-3-일)-4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피페리딘 58 (15 g, 47 mmol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. 이어서, THF (2 L)를 첨가하고, 용액을 -70℃로 냉각시켰다. 이어서, LiHMDS (0.2 M, 320 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 헥사클로로에탄 (76 g, 320 mmol)을 THF 중 용액으로서 이 온도에서 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 교반을 이 온도에서 2시간 동안 계속하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 염수로 조심스럽게 켄칭하였다. THF를 감압 하에 2상 혼합물로부터 제거하고, 나머지 수성 상을 EtOAc (4 x 2 L)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/DCM = 10-25%)에 의해 정제하여 표제 화합물 59를 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C12H17ClFN4O3 [M+H]+: 319, 실측치 319; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 ℃) δ: 8.25 (s, 1H), 5.15-4.95 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.42 - 2.25 (m, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.43 (s, 3H).
반응식 23. 1-(4-브로모-5-클로로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올의 합성
Figure pct00080
1-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (60)
10 L 압력 용기에 4-브로모-1H-피라졸 (180 g, 1.22 mol), 2,2-디메틸옥시란 (883 g, 12.3 mol), 및 SiO2 (2.21 g, 36.7 mmol)를 불활성 분위기 하에 충전하였다. DMF (900 mL)를 첨가하고, 용기를 불활성 분위기로 퍼징하고, 압력을 50 psi로 증가시켰다. 이어서, 혼합물을 교반하면서 50℃로 24시간 동안 가온하였다. 완결 시, MTBE (200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 슬러리화하고, 이 시점에 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 60을 수득하였다.
1-(4-브로모-5-클로로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (61)
5 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 1-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 60 (87.5 g, 399 mmol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. THF (613 mL)를 첨가하고, 교반 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 교반 혼합물에 리튬 디이소프로필아미드 (2 M, 409 mL)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이 시점에 THF (262 mL) 중 헥사클로로에탄 (114 g, 479 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 추가로 0.5시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (2.5 L)로 조심스럽게 켄칭한 다음, MTBE (3 x 1.0 L)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/PE, 1-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 61을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C7H11BrClN2O [M+H]+: 252, 실측치 252; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 ℃) δ: 7.50 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.62 (s, 1H), 1.11 (s, 6H).
반응식 24. 1-(4-브로모-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올의 합성
Figure pct00081
1-(4-브로모-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (62)의 합성
20 mL 섬광 바이알에 1-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 60 (150 mg, 0.69 mmol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. THF (3.5 mL)를 첨가하고, 교반 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 교반 혼합물에 리튬 디이소프로필아미드 (1 M, 1.58 mL)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이 시점에 아이오도메탄 (65 μL, 1.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 천천히 가온되도록 한 다음, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 3:1 EtOAc/EtOH, 0-80%)에 의해 정제하여 표제 화합물 62를 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C8H14BrN2O [M+H]+: 233, 실측치 233.
반응식 25. 4-브로모-5-클로로-1-(1-메틸시클로프로필)-1H-피라졸의 합성
Figure pct00082
4-브로모-1-(프로프-1-엔-2-일)-1H-피라졸 (63)
20 L 4구 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-1H-피라졸 (600 g, 4.08 mol), 칼륨 이소프로페닐트리플루오로 보레이트 (1.03 kg, 6.94 mol), 및 Na2CO3 (865 g, 8.16 mol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. DCE (6 L)를 첨가하고, 용액을 15℃로 냉각시켰다. 이어서, DCE (4 L) 중 Cu(OAc)2 (742 g, 4.08 mol) 및 2,2'-비피리딘 (956 g, 6.12 mol)의 현탁액을 이 온도에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 70℃로 가온하고, 교반을 이 온도에서 5시간 동안 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 여과하여 고체를 제거하였다. 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하고, 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/PE, 0-10%)에 의해 정제하여 표제 화합물 63을 수득하였다.
4-브로모-1-(1-메틸시클로프로필)-1H-피라졸 (64)
10 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (1.2 L)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. 용매를 0℃로 냉각시키고, Et2Zn (1 M, 1.07 L)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 0℃로 평형화시키고, TFA (122 g, 1.07 mol)를 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 이 시점에 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 DCM (500 mL) 중 CH2I2 (286 g, 1.07 mol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고, 이 시점에 DCM (600 mL) 중 4-브로모-1-(프로프-1-엔-2-일)-1H-피라졸 63 (100 g, 535 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 45℃로 가온하고, 이 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 15℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl (4 L)을 첨가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3 x 2 L)로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O (1 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/PE, 0-5%)에 의해 정제하여 표제 화합물 64를 수득하였다.
4-브로모-5-클로로-1-(1-메틸시클로프로필)-1H-피라졸 (65)
10 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-1-(1-메틸시클로프로필)-1H-피라졸 64 (200 g, 995 mmol)를 불활성 분위기 하에 충전하였다. THF (1.2 L)를 첨가하고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 교반 혼합물에 LDA (2 M, 746 mL)를 첨가하고, 교반을 이 온도에서 2시간 동안 계속하였다. 이어서, THF (800 mL) 중 헥사클로로에탄 (283 g, 1.19 mol)의 용액을 -78℃에서 2시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 15℃로 가온되도록 하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl (2.5 L)에 조심스럽게 부어 켄칭하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3 x 800 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 800 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/PE, 0-10%)에 의해 정제하여 표제 화합물 65를 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C7H9BrClN2 [M+H]+: 235, 실측치 235; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 25 ℃) δ: 7.69 (s, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.19-1.16 (m, 2H), 1.04-1.00 (m, 2H).
반응식 26. 1-((4-브로모-5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴 및 1-((4-브로모-3-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴의 합성
Figure pct00083
1-((4-브로모-5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴 (66) 및 1-((4-브로모-3-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴 (67)
20 mL 섬광 바이알을 불활성 분위기 하에 4-브로모-5-메틸-1H-피라졸 (500 mg, 3.11 mmol) 및 Cs2CO3 (2.53 g, 7.76 mmol)으로 충전하였다. DMF (7.8 mL)를 첨가하고, 실온에서 교반 혼합물에 1-(브로모메틸)시클로프로판-1-카르보니트릴 (500 mg, 3.12 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반되도록 하였다. 실온으로 냉각시, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트® (규조토)의 패드 상에서 여과하였다. 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하고, 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 3:1 EtOAc/EtOH, 0-60%)에 의해 정제하여 표제 화합물 66 및 67의 혼합물을 수득하였다. 이들로부터 유도된 최종 화합물 또는 관련 이성질체 혼합물은 궁극적으로 정제용 SFC 정제에 의해 그의 이성질체적으로 순수한 형태로 분해될 수 있었다. MS (ESI): m/z 계산치 C9H11BrN3 [M+H]+: 240, 실측치 240.
반응식 27. (R)- 및 (S)-4-브로모-5-클로로-1-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸의 합성
Figure pct00084
4-브로모-1-(2-클로로에틸)-1H-피라졸 (68)
10 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 H2O (1.2 L) 중 NaOH (201 g, 5.03 mol)의 용액을 충전하였다. 이어서, DCE (1.73 kg, 17.4 mol), 4-브로모피라졸 (493 g, 3.35 mol) 및 벤질 트리에틸암모늄 클로라이드 (38.4 g, 0.17 mol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가온하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시, 반응 혼합물을 물 (1.00 L)에 붓고, 층을 분리하였다. 수성 상을 DCM (3 x 1 L)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O (3 x 1 L) 및 염수 (3 x 1 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하여 표제 화합물 68을 수득하였다.
4-브로모-1-비닐-1H-피라졸 (69)
10 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 H2O (800 mL) 중 KOH (372 g, 6.6 mol)의 용액을 충전하였다. 실온에서 교반 혼합물에 1,4-히드로퀴논 (62 g, 0.56 mol), 벤질 트리에틸암모늄 클로라이드 (23 g, 0.1 mol), 및 4-브로모-1-(2-클로로에틸)-1H-피라졸 68 (534 g, 2.55 mol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 80℃로 가온하고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1 L)에 붓고, 층을 분리하였다. 반응 혼합물을 에테르 (3 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 상을 HCl (1 N, 2 x 500 mL) 및 염수 (2 x 500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 진공 (70℃, 10 mmHg 압력) 하에 증류시켜 표제 화합물 69를 수득하였다.
4-브로모-5-클로로-1-비닐-1H-피라졸 (70)
10 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 디이소프로필아민 (300 g, 2.9 mol)을 불활성 분위기 하에 충전하고, -78℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 교반 혼합물에 n-부틸리튬 (1.08 L, 헥산 중 2.5 M, 2.69 mol)을 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 이 온도에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, THF (1 L) 중 4-브로모-1-비닐-1H-피라졸 69 (343 g, 1.9 mol)의 용액을 천천히 첨가하고, 첨가 완료시 용액을 실온으로 가온되도록 하였다. 생성된 용액을 실온에서 40분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시키고, 헥사클로로에탄 (558 g, 2.35 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (1 L)에 붓고, 에테르 (3 x 1.5 L)로 추출하였다. 합한 유기 상을 HCl (1 N, 3 x 1.5 L), 포화 수성 NaHCO3 (3 x 1 L), 및 염수 (3 x 1 L)로 세척하였다. 수집된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (100% PE)에 의해 정제하여 표제 화합물 70을 수득하였다.
(R)- 및 (S)-4-브로모-5-클로로-1-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸 (71.1 및 71.2)
10 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-5-클로로-1-비닐-1H-피라졸 70 (288 g, 1.39 mol) 및 NaI (833 g, 5.56 mol)를 불활성 분위기 하에 충전하였다. MeCN (3 L)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가온하였다. 이 온도에서 교반 혼합물에 트리플루오로메틸트리메틸실란 (850 g, 5.97 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (1-10% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 라세미 표제 화합물 71을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 정제용 SFC (칼럼 & 치수: OD-5H, 4.6 mm x 150 mm; 이동상 A: CO2; 이동상 B: 0.1% NH4OH를 갖는 1:1 n-헵탄/IPA)에 의해 그의 성분 거울상이성질체로 분해하여 표제 화합물 71.1 (tR = 3.6분) 및 71.2 (tR = 5.2분)를 수득할 수 있었다. MS (ESI): m/z 계산치 C6H5BrClF2N2 [M+H]+: 256, 실측치 256; 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 25 ℃) δ: 7.55 (s, 1H), 3.98 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.16 (m, 1H).
반응식 28. (R)- 및 (S)-4-브로모-1-(2,2-디플루오로시클로프로필)-5-메틸-1H-피라졸의 합성
Figure pct00085
(R)- 및 (S)-4-브로모-1-(2,2-디플루오로시클로프로필)-5-메틸-1H-피라졸 (72.1 및 72.2)
표제 화합물을 헥사클로로에탄을 아이오도메탄으로 대체하여 화합물 71.1 및 71.2와 유사하게 제조하였다. 최종 반응에서, 라세미 표제 화합물을 석유 에테르로부터의 재결정화에 의해 조 잔류물로부터 정제하였다. 라세미 물질을 키랄 정제용 SFC (칼럼 & 치수: AD, 50 mm x 250 mm; 이동상 A: CO2; 이동상 B: 0.1% NH4OH를 갖는 1:1 n-헵탄/IPA)에 의해 그의 성분 거울상이성질체로 분해하여 표제 화합물 72.1 (tR = 3.5분) 및 72.2 (tR = 4.7분)를 수득할 수 있었다. MS (ESI): m/z 계산치 C7H8BrF2N2 [M+H]+: 237, 실측치 237; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 ℃) δ: 7.43 (s, 1 H), 3.89-3.83 (m, 1 H), 2.42-2.38 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.14-2.09 (m, 1 H).
반응식 29. 1-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-아이오도-1H-피라졸의 합성
Figure pct00086
1-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-피라졸 (73)
5 L, 3구 둥근 바닥 플라스크에 비시클로[1.1.1]펜탄-1-일히드라진 히드로클로라이드 (1:2) (345 g, 2.02 mol) 및 1,1,3,3-테트라메톡시프로판 (331 g, 2.02 mol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. EtOH (1.70 L)를 첨가하고, 실온에서 교반 혼합물에 진한 HCl (521 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가온하고, 이 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시, 용매 및 물을 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 H2O (800 mL)에 용해시키고, DCM (3 x 1 L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하여 표제 화합물 73을 수득하였다.
1-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-아이오도-1H-피라졸 (74)
3 L, 3구 둥근 바닥 플라스크에 중간체 73 (270 g, 2.02 mol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. AcOH (1.35 L)를 첨가하고, 실온에서 교반 혼합물에 NIS (499 g, 2.22 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가온하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 H2O (1 L)에 용해시키고, DCM (3 x 1.5 L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-10% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 표제 화합물 74를 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C8H10IN2 [M+H]+: 261, 실측치 261; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 ℃) δ: 7.52 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.29 (s, 6H).
반응식 30. 1-(3-플루오로비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-아이오도-1H-피라졸의 합성
Figure pct00087
tert-부틸 (3-플루오로비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트 (75)
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 트리에틸아민 (2.04 g, 20.0 mmol) 및 플루오로비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (2.50 g, 19.2 mmol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. t BuOH (25 mL)를 첨가하고, 실온에서 교반 혼합물에 디페닐 아지도옥시포스포네이트 (5.71 g, 19.6 mmol)를 20분의 과정에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이 시점에 이를 90℃로 가온하고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 40℃에서 제거하고, 잔류물을 MTBE로 희석하였다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 (3x)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 수집된 여과물로부터 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 표제 화합물 75를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 ℃) δ: 2.33 (s, 6H), 1.45 (s, 9H).
tert-부틸 1-(3-플루오로비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)히드라진-1-카르복실레이트 (76)
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 중간체 75 (1.0 g, 4.97 mmol)를 불활성 분위기 하에 충전하였다. 디옥산 (20 mL)을 첨가하고, 실온에서 교반 혼합물에 NaH (미네랄 오일 중 65% 분산액, 390 mg, 9.94 mmol)를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 이 시점에, O-(디페닐포스피닐)히드록실아민 (1.51 g, 6.46 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 (75 mL)로 세척하였다. 이어서, 수성 상을 추가의 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 표제 화합물 76을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 25 ℃) δ: 4.50 (s, 2H), 2.28 (m, 6H), 1.41 (s, 9H).
(3-플루오로비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)히드라진 (77)
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 중간체 76 (720 mg, 3.33 mmol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. HCl (MeOH 중 4 M 용액, 14.4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 77을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 25 ℃) δ: 2.18 (m, 6H).
1-(3-플루오로비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-아이오도-1H-피라졸 (78)
중간체 77을 대체하여, 중간체 74의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 순서를 수행하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 78을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C8H9FIN2 [M+H]+: 279, 실측치 279; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 25 ℃) δ: 8.05 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 2.61 (m, 6H).
반응식 31. 메틸 3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00088
O'1,O1-(메시틸-λ3-아이오단디일) 3,3'-디메틸 비스(비시클로[1.1.1]펜탄-1,3-디카르복실레이트) (79)
5 L, 3구 둥근 바닥 플라스크에 아이오도메시틸렌 디아세테이트 (321 g, 881 mmol) 및 3-(메톡시카르보닐)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산 (300 g, 1.76 mol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. 톨루엔 (2.0 L)을 첨가하고, 플라스크를 55℃로 가열된 수조가 구비된 회전 증발기에 부착하고, 용매 (및 생성된 아세트산)를 감압 하에 제거하였다. 이어서, 증발 과정을 톨루엔의 3개의 추가 분취물 (각각 2 L)로 반복하여 표제 화합물 79를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 25 ℃) δ: 7.08 (s, 2H), 3.65 (s, 6H), 2.69 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.20 (s, 12H).
메틸 3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트 (80)
10 L, 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-1H-피라졸 (100 g, 680 mmol), 중간체 79 (497 g, 850 mmol), 및 4,7-디페닐-1,10-페난트롤린 (33.9 g, 102 mmol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. 디옥산 (3.0 L)을 첨가하고, 실온에서 교반 혼합물에 구리 (I) 티오펜-2-카르복실레이트 (38.9 g, 204 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 수집된 여과물로부터 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (5-50% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 표제 화합물 80을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C10H12BrN2O2 [M+H]+: 271, 실측치 271; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 ℃) δ: 7.51 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.56 (s, 5H), 2.49-2.64 (m, 1H).
반응식 32. 3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르보니트릴의 합성
Figure pct00089
3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아미드 (81)
20 mL 섬광 바이알에 중간체 80 (200 mg, 0.738 mmol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. 암모니아 (MeOH 중 7 N, 2.1 mL, 14.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 81을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C9H11BrN3O [M+H]+: 256, 실측치 256.
3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르보니트릴 (82)
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 중간체 81 (189 mg, 0.738 mmol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. MeCN (9 mL)을 첨가하고, 실온에서 교반 혼합물에 티오닐 클로라이드 (1.0 mL, 14 mmol)를 첨가하였다. 용액을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다 (주의: HCl 기체 발생). 생성된 잔류물을 THF와 수회 공비혼합하여 표제 화합물 82를 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C9H9BrN3 [M+H]+: 238, 실측치 238.
반응식 33. (3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메탄올의 합성
Figure pct00090
(3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메탄올 (83)
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 중간체 80 (5.0 g, 18 mmol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. THF (75 mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 교반 혼합물에 DIBAL-H (헥산 중 1 M, 55.3 mL, 55.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL)에 천천히 부어 켄칭한 다음, 실온에서 격렬히 교반되도록 하였다. 슬러리가 형성되었고, 이어서 물질을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물의 상들을 분리하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 83을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C9H12BrN2O [M+H]+: 243, 실측치 243.
반응식 34. 4-브로모-1-(3-((디플루오로메톡시)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-피라졸의 합성
Figure pct00091
4-브로모-1-(3-((디플루오로메톡시)메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-피라졸 (84)
5 mL 마이크로웨이브 바이알에 중간체 83 (250 mg, 1.03 mmol), 황산나트륨 (73 mg, 0.51 mmol), 및 아이오딘화구리 (I) (98 mg, 0.51 mmol)를 충전하였다. MeCN (3.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가온하였다. 이 온도에서 교반 혼합물에 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산 (201 mg, 1.13 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 추가로 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 디에틸 에테르와 1 N 수성 NaOH 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 1 N 수성 HCl, 물, 및 염수로 추가로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 수집된 여과물로부터 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 84를 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C10H12BrF2N2O [M+H]+: 293, 실측치 293.
반응식 35. 4-브로모-1-(3-(메톡시메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-피라졸의 합성
Figure pct00092
4-브로모-1-(3-(메톡시메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-피라졸 (85)
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 중간체 83 (1.0 g, 4.11 mmol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. THF (20 mL)를 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 교반 혼합물에 NaH (200 mg, 5.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도메탄 (514 μL, 8.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (25 mL)에 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 1회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 85를 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C10H14BrN2O [M+H]+: 257, 실측치 257.
반응식 36. 3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르브알데히드의 합성
Figure pct00093
3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르브알데히드 (86)
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 중간체 83 (500 mg, 2.06 mmol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. DCM (8 mL)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 교반 혼합물에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (960 mg, 2.62 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 용액을 DCM (25 mL)으로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3 (100 mL)에 부었다. 상들을 분리하고, 수성 상을 DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 수집된 여과물로부터 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 86을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C9H10BrN2O [M+H]+: 241, 실측치 241.
반응식 37. 4-브로모-1-(3-(디플루오로메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-피라졸의 합성
Figure pct00094
4-브로모-1-(3-(디플루오로메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-피라졸 (87)
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 중간체 86 (300 mg, 1.24 mmol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. DCM (12 mL)을 첨가하고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 교반 혼합물에 DAST (658 μL, 4.98 mmol)를 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가의 DCM (15 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 물 (20 mL) 및 4 M 수성 NaOH (20 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 87을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C9H10BrF2N2 [M+H]+: 263, 실측치 263.
반응식 38. 1-(3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-N,N-디메틸메탄아민 (88)의 합성
Figure pct00095
1-(3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-N,N-디메틸메탄아민 (89)
4 드램 바이알에 중간체 86 (250 mg, 1.04 mmol), 디메틸아민 (518 μL, 1.04 mmol), 및 4Å 분자체를 불활성 분위기 하에 충전하였다. DCM (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 STAB (440 mg, 2.07 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 포화 수성 NaHCO3 (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% 3:1 EtOAc:EtOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 89를 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C11H17BrN3 [M+H]+: 270, 실측치 270.
반응식 39. 1-(3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)에탄-1-올의 합성
Figure pct00096
1-(3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)에탄-1-올 (90)
20 mL 섬광 바이알에 중간체 86 (300 mg, 1.24 mmol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. THF (5 mL)를 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 교반 혼합물에 MeMgCl (THF 중 3.4 M, 366 μL, 1.24 mmol)을 첨가하고, 반응물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl을 사용하여 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc 및 추가의 포화 수성 NH4Cl로 희석하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 추가의 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 90을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C10H14BrN2O [M+H]+: 257, 실측치 257.
반응식 40. 4-브로모-1-(3-메톡시비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-피라졸의 합성
Figure pct00097
3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-N-메톡시-N-메틸비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복스아미드 (91)
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 N,O-디메틸히드록실아민, HCl (1.38 g, 14.2 mmol)을 충전하였다. THF (75 mL)를 첨가하고, 생성된 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 교반 혼합물에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액, 11.3 mL, 28.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 45분 동안, 또는 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 이 시점에, 중간체 80 (3.20 g, 11.8 mmol)을 THF (5 mL) 중 용액으로서 5분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (200 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (200 mL)으로 희석하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 추가의 DCM (2 x 75 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% 3:1 EtOAc:EtOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 91을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C11H15BrN3O2 [M+H]+: 300, 실측치 300.
1-(3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)에탄-1-온 (92)
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 중간체 91 (2.3 g, 7.7 mmol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. THF (50 mL)를 첨가하고, 용액을 -5℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 교반 혼합물에 MeMgBr (2-MeTHF 중 3.4 M 용액, 2.64 mL, 9.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 추가의 DCM (2 x 75 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 수집된 여과물로부터 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% 3:1 EtOAc:EtOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 92를 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C10H12BrN2O [M+H]+: 255, 실측치 255.
3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-올 (93)
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 중간체 92 (500 mg, 1.96 mmol)를 불활성 분위기 하에 충전하였다. 이어서, DCM (10 mL) 및 TFA (10.5 mL)를 실온에서 첨가한 다음, 이 온도에서 교반 혼합물에 우레아-과산화수소 (1.10 g, 11.8 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 32℃로 가온하고, 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 추가의 DCM (2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% 수성 Na2S2O3 (50 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 3:1 EtOAc:EtOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 93을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C8H10BrN2O [M+H]+: 229, 실측치 229.
4-브로모-1-(3-메톡시비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-피라졸 (94)
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 중간체 93 (500 mg, 2.18 mmol), 양성자 스폰지 (1.4 g, 6.6 mmol), 및 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (807 mg, 5.46 mmol)를 불활성 분위기 하에 충전하였다. DCM (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 0.5 N 수성 HCl (15 mL)로 희석하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 추가의 DCM (2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 수집된 여과물로부터 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 3:1 EtOAc:EtOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 94를 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C9H11BrN2O [M+H]+: 243, 실측치 243.
반응식 41. 5-브로모-1,3-디메틸-1H-피라졸의 합성
Figure pct00098
5-브로모-1,3-디메틸-1H-피라졸 (95)
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 3-브로모-5-메틸-1H-피라졸 (2.00 g, 12.4 mmol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. MeCN (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 교반 혼합물에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (2.71 g, 14.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 유지한 다음, 실온으로 가온하고, 추가로 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)에 부어 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/PE)에 의해 정제하여 표제 화합물 95를 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C5H8BrN2 [M+H]+: 175, 실측치 175.
반응식 42. 4-브로모-1-시클로프로필-5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸의 합성
Figure pct00099
4-브로모-1-시클로프로필-1H-피라졸-5-카르브알데히드 (96)
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-1-시클로프로필-1H-피라졸 (2.50 g, 13.4 mmol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. THF (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 -78℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 혼합물에 리튬 디이소프로필아미드 (THF/헥산 중 1 M, 20.0 mL)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하면서 이 온도에서 유지하였으며, 이 시점에 DMF (1.55 mL)를 천천히 첨가하였다. 드라이 아이스 조가 실온으로 가온되도록 하면서 혼합물을 밤새 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 여기서 이를 추가의 물 (50 mL)로 희석하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 수집된 여과물로부터 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-50% Et2O:헥산)에 의해 정제하고, 완만한 증발 (35℃, 150 mbar)에 의해 수집하여 표제 화합물 96을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C7H8BrN2O [M+H]+: 215, 실측치 215.
4-브로모-1-시클로프로필-5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸 (97)
50 mL 코닝TM 팔콘TM 튜브에 4-브로모-1-시클로프로필-1H-피라졸-5-카르브알데히드 96 (1.00 g, 4.65 mmol)을 불활성 분위기 하에 충전하였다. DCM (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 혼합물에 DAST (DCM 중 1 M, 14.0 mL)를 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 밤새 교반하여, 드라이 아이스 조를 실온으로 가온되도록 하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 과량의 포화 수성 NaHCO3을 함유하는 분리 깔때기로 옮겼다. 상을 격렬히 혼합한 다음, 분리하였다. 이어서, 수성 상을 추가의 DCM (2 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-50% Et2O:헥산)에 의해 정제하고, 완만한 증발 (35℃, 150 mbar)에 의해 수집하여 표제 화합물 97을 수득하였다. MS (ESI): m/z 계산치 C7H8BrF2N2 [M+H]+: 236, 실측치 236.
하기 표 1에 제시된 각각의 치환된 헤테로사이클은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 일반적 반응식 1에서의 합성 경로에 따라 제조하였다.
표 1.
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
일반적 반응식 2
Figure pct00104
일반적 반응식 2에서, 상업적으로 입수가능하거나 또는 합성적으로 제조된 중간체 4 및/또는 6을 교차 커플링 반응 또는 SnAr 반응을 통해 상업적으로 입수가능하거나 또는 합성적으로 제조된 아릴 아민 Gen-2/Gen-3/Gen-5/Gen-7과 커플링시켜 Gen-8을 제공하였다. 구리-촉매된 할로겐 교환을 임의로 수행하여 상응하는 아릴 아이오다이드를 생성할 수 있었다. 상업적으로 입수가능하거나 또는 합성적으로 제조된 카르복실산 Gen-9를 N-히드록시프탈이미드와의 축합에 의해 활성화된 에스테르 Gen-10으로 변환시켰다. 아릴 할라이드 Gen-8은 궁극적으로 니켈-촉매화 환원성 교차 커플링 하에 Gen-10, 또는 상업적으로 입수가능하거나 또는 합성적으로 제조된 알킬 아이오다이드 Gen-11을 사용하여 변환되어 형태 Gen-12의 정교화된 화합물을 제공할 수 있다. 대표적인 화합물은 하기에 보다 상세히 기재되어 있다.
실시예 1.1 및 1.2의 제조
반응식 43. (S) 및 (R) 1,3-디옥소이소인돌린-2-일 스피로 [2.2]펜탄-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00105
(S) 및 (R) 1,3-디옥소이소인돌린-2-일 스피로 [2.2]펜탄-1-카르복실레이트 (140)
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 (S) 및 (R) 스피로 [2.2]펜탄-1-카르복실산 (3 g, 26.8 mmol), N-히드록시프탈이미드 (4.80 g, 29.4 mmol), DMAP (0.327 g, 2.68 mmol), 및 DCM (100 mL)을 채웠다. 실온에서 교반 혼합물에 N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (4.56 mL, 29.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 0-20%)에 의한 정제에 적용하여 표제 화합물 140을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 8.05 - 7.87 (m, 4H), 2.51 - 2.47 (m, 1H), 1.82 - 1.76 (m, 1H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 1H), 1.07 - 0.97 (m, 2H), 0.93 - 0.86 (m, 1H).
반응식 44. (S) 또는 (R) 6-클로로-N-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(스피로 [2.2]펜탄-1-일)퀴나졸린-2-아민의 합성
Figure pct00106
7-브로모-6-클로로-N-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-아민 (141)
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-아민, HCl (337 mg, 2.09 mmol), 7-브로모-2,6-디클로로퀴나졸린 6 (290 mg, 1.04 mmol), p-톨루엔술폰산 (298 mg, 1.57 mmol), 및 NMP (3 mL)를 채웠다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리: 헥산 중 3:1 EtOAc/EtOH, 0-25%)에 의한 정제에 적용하여 표제 화합물 141을 수득하였다. MS (ESI): m/z C14H13BrClN5 계산치 [M+H]+: 366, 실측치 366.
6-클로로-N-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-아이오도퀴나졸린-2-아민 (142)
바이알에 7-브로모-6-클로로-N-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-아민 141 (380 mg, 1.04 mmol), 아이오딘화나트륨 (777 mg, 5.18 mmol), 아이오딘화구리(I) (19.7 mg, 0.10 mmol), 및 1,4-디옥산 (8 mL)을 채웠다. 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (DMCDA) (33 μL, 0.21 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 질소로 퍼징한 다음, 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 3:1 EtOAc/EtOH, 0-50%)에 의한 정제에 적용하여 표제 화합물 142를 수득하였다. MS (ESI): m/z C14H13ClIN5 계산치 [M+H]+: 414, 실측치 414.
(S) 또는 (R) 6-클로로-N-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(스피로 [2.2]펜탄-1-일)퀴나졸린-2-아민 (Ex-1.1 및 Ex-1.2)
바이알에 니켈(II) 브로마이드 2-메톡시에틸 에테르 착물 (9.2 mg, 0.03 mmol), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (7 mg, 0.03 mmol), 및 DMA (500 μL)를 채웠다. 바이알을 질소로 퍼징한 다음, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 촉매 혼합물을 DMA (1 mL) 중 6-클로로-N-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-아이오도퀴나졸린-2-아민 142 (54 mg, 0.131 mmol), 1,3-디옥소이소인돌린-2-일 스피로 [2.2]펜탄-1-카르복실레이트 (50.4 mg, 0.196 mmol) 140 및 아연 (17.07 mg, 0.261 mmol)의 질소 퍼징된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 퍼징하고, 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 역상 HPLC에 의해 물 (0.1% TFA)-MeCN으로 용리시키면서 정제에 적용하여 라세미 표제 화합물 143을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 정제용 SFC (칼럼 & 치수: AD-H, 21 mm x 250 mm; 이동상 A: CO2; 이동상 B: MeOH, 0.1% NH4OH 포함)에 의해 그의 성분 거울상이성질체로 분해하여 표제 화합물 Ex-1.1 (tR = 4.2분) 및 Ex-1.2 (tR = 5.5분)를 수득할 수 있었다. MS (ESI): m/z C19H20ClN5 계산치 [M+H]+: 354, 실측치 354; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 9.11 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 - 1.01 (m, 1H), 1.01 - 0.94 (m, 1H), 0.94 - 0.85 (m, 1H), 0.70 - 0.57 (m, 1H). MS (ESI): m/z C19H20ClN5 계산치 [M+H]+: 354, 실측치 354; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 9.11 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.68 - 1.54 (m, 1H), 1.48 - 1.37 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 - 1.01 (m, 1H), 1.01 - 0.94 (m, 1H), 0.94 - 0.83 (m, 1H), 0.69 - 0.56 (m, 1H).
실시예 1.3 및 1.4의 제조
반응식 45. (S) 또는 (R) 1-(3-(6-클로로-2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올의 합성
Figure pct00107
tert-부틸 3-(6-클로로-2-((5-클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (144)
20-mL 섬광 바이알에 불활성 분위기 하에 7-브로모-6-클로로-N-(5-클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-아민 12 (100 mg, 0.251 mmol), tert-부틸 3-아이오도피롤리딘-1-카르복실레이트 (149 mg, 0.501 mmol), 피콜린이미드아미드 히드로클로라이드 (12 mg, 0.075 mmol), NiCl2·dme (17 mg, 0.075 mmol), 망가니즈 (28 mg, 0.501 mmol) 및 TBAI (93 mg, 0.251 mmol)를 채웠다. DMA (2 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 35℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 물질 144를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
6-클로로-N-(5-클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-7-(피롤리딘-3-일)퀴나졸린-2-아민 (145)
20-mL 섬광 바이알에 불활성 분위기 하에 tert-부틸 3-(6-클로로-2-((5-클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 144 (이전 단계로부터의 조 물질)를 채웠다. DCM (5 mL)에 이어서 TFA (1 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)을 사용하여 켄칭하고, 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 잔류물을 역상 HPLC에 의해 물 (0.1% TFA)-MeCN으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 145를 수득하였다.
(S) 또는 (R) 1-(3-(6-클로로-2-((1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (Ex-1.3 및 Ex-1.4)
5-mL 마이크로웨이브 바이알에 불활성 분위기 하에 (S) 및 (R) 6-클로로-N-(5-클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-7-(피롤리딘-3-일)퀴나졸린-2-아민 145 (30 mg, 0.077 mmol), DIPEA (27 μL, 0.154 mmol) 및 2,2-디메틸옥시란 (0.103 mL, 1.156 mmol)을 채웠다. EtOH (1 mL)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사 하에 교반하면서 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 잔류물을 역상 HPLC에 의해 물 (0.1% TFA)-MeCN으로 용리시키면서 정제하여 라세미 표제 화합물 146을 순수한 형태로 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 정제용 SFC (칼럼 & 치수: 다이셀 키랄팩 AD, 250 mm x 30 mm; 이동상 A: CO2; 이동상 B: 0.1%NH3·H2O IPA)에 의해 그의 성분 거울상이성질체로 분해하여 표제 화합물 Ex-1.3 (tR = 0.90분) 및 Ex-1.4 (tR = 1.83분)를 수득할 수 있었다. MS (ESI): m/z C22H27Cl2N6O 계산치 [M+H]+: 461, 실측치 461; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 8.96 (s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 3H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.26-1.21 (m, 8H), 1.13-1.08 (m, 2H). MS (ESI): m/z C22H27Cl2N6O 계산치 [M+H]+: 461, 실측치 461; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 8.96 (s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 3.94-3.83 (m, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.08-2.95 (m, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.25-1.22 (m, 8H), 1.13-1.07 (m, 2H).
실시예 1.5 및 1.6의 제조
반응식 46. (1R,2S) 또는 (1R,2R) 또는 (1S,2S) 또는 (1S,2R) 2-(4-(6-클로로-2-((1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)피페리딘-1-일)시클로부탄-1-올의 합성
Figure pct00108
tert-부틸 (7-(1-(2-(벤질옥시)시클로부틸)피페리딘-4-일)-6-클로로퀴나졸린-2-일) (1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (147)
출발 1-(2-(벤질옥시)시클로부틸)-4-아이오도피페리딘 148을 이전에 기재된 절차 (상기 참조)에 따라 아민 27 및 상응하는 케톤을 사용하여 제조하였다. 4-드램 바이알에 피리딘-2-카르복스이미드아미드, HCl (43 mg, 0.27 mmol) 및 NiCl2·dme (60 mg, 0.27 mmol)를 불활성 분위기 하에 채웠다. MeCN (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 불활성 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 별개의 20-mL 섬광 바이알에 불활성 분위기 하에 중간체 10 (520 mg, 1.09 mmol), 중간체 148 (605 mg, 1.63 mmol), 아연 (149 mg, 2.28 mmol), 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (602 mg, 1.63 mmol)를 채웠다. MeCN (3.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 격렬히 교반하였다. 이어서, 니켈-리간드 혼합물을 불활성 분위기 하에 교반 시약으로 옮기고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-70% EtOAc/헥산)에 의한 정제에 적용하여 표제 화합물 147을 수득하였다.
(1R,2S) 또는 (1R,2R) 또는 (1S,2S) 또는 (1S,2R) 2-(4-(6-클로로-2-((1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)피페리딘-1-일)시클로부탄-1-올 (Ex-1.5 및 Ex-1.6)
30 mL 섬광 바이알에 불활성 분위기 하에 중간체 147 (200 mg, 0.311 mmol)을 채웠다. 클로로포름 (1.5 mL)을 첨가하고, -78℃에서 교반하는 혼합물에 삼염화붕소 (DCM 중 1 M, 620 μL, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 6시간 동안 교반하였다. 6시간에, 반응물을 DCM (25 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (25 mL)을 적가하여 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (3 x 25 mL)로 추출하였다.
합한 유기 상을 H2O (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 3:1 EtOAc:EtOH, 0-100%)에 의한 정제에 적용하여 라세미 표제 화합물 149를 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 정제용 SFC (칼럼 & 치수: CCA F4, 21 mm x 250 mm; 이동상 A: CO2; 이동상 B: MeOH, 0.1% NH4OH 포함)에 의해 그의 성분 거울상이성질체로 분해하여 Ex-1.5 (tR = 2.6분) 및 Ex-1.6 (tR = 3.6분)을 수득할 수 있었다. MS (ESI) m/z C23H28ClN6O2 계산치 [M+H]+: 454, 실측치 454; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 9.15 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.17-1.80 (m, 6H), 1.49 (m, 2H), 1.34-1.09 (m, 2H), 1.07-0.92 (m, 5H), 0.82 (m, 1H). MS (ESI) m/z C23H28ClN6O2 계산치 [M+H]+: 454, 실측치 454; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 9.15 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.17-1.80 (m, 6H), 1.49 (m, 2H), 1.34-1.09 (m, 2H), 1.07-0.92 (m, 5H), 0.82 (m, 1H).
반응식 47. (3R,4R)- 또는 (3S,4S)- 4-(4-(6-클로로-2-((5-클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)피페리딘-1-일)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올의 합성
Figure pct00109
(3R,4R)- 또는 (3S,4S)- 4-(4-(6-클로로-2-((5-클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)피페리딘-1-일)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올 (Ex-1.7 및 Ex-1.8)의 합성
출발 tert-부틸 (7-(1-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)-6-클로로퀴나졸린-2-일) (5-클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 150을 147의 합성에 사용된 동일한 방법에 의해 중간체 12 및 29를 출발 물질로서 대체하여 제조하였다. 20-mL 섬광 바이알에 불활성 분위기 하에 150 (148 mg, 0.176 mmol)을 채웠다. DCM (2 mL)을 첨가하고, 실온에서 생성된 혼합물에 TFA (203 μL, 2.64 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반되도록 하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다. 잔류물을 THF (3 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 교반 혼합물에 TBAF (THF 중 1 M, 352 μL, 0.352 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의한 정제에 적용하였다. 생성된 물질을 추가로 역상 HPLC에 의해 물 (0.1% TFA)-MeCN으로 용리시키면서 정제하여 라세미 표제 화합물 151을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 정제용 SFC (칼럼 & 치수: 룩스-3, 21 mm x 250 mm; 이동상 A: CO2; 이동상 B: MeOH, 0.1% NH4OH 포함)에 의해 그의 성분 거울상이성질체로 분해하여 Ex-1.7 (tR = 4.3분) 및 Ex-1.8 (tR = 6.3분)을 수득할 수 있었다. MS (ESI) m/z C24H29Cl2N6O2 계산치 [M+H]+: 503, 실측치 503; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 9.18 (s, 중첩, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.85 (m, 중첩, 4H), 1.2-0.8 (m, 중첩, 7H). MS (ESI) m/z C24H29Cl2N6O2 계산치 [M+H]+: 503, 실측치 503; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 9.18 (s, 중첩, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.85 (m, 중첩, 4H), 1.2-0.8 (m, 중첩, 7H).
하기 표 2의 화합물을 상응하는 출발 물질을 사용하여 반응식 2 및 반응식 45에 예시된 합성 순서에 따라 제조하였다.
표 2.
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
반응식 3
Figure pct00114
반응식 3에서, 반응식 8, 반응식 19, 반응식 20에 기재된 바와 같이 제조되거나 또는 대안적으로 반응식 2, 반응식 44 및 반응식 45에 예시된 바와 같은 환원성 니켈 촉매작용 하에 중간체 5 또는 14와 유형 Gen-10 또는 Gen-11의 중간체를 반응시킴으로써 제조된 유형 Gen-13의 중간체를, 상업적으로 입수가능하거나 또는 표준 팔라듐- 또는 구리-촉매된 아민 아릴화 방법론을 사용하여 합성적으로 제조된 (헤테로)아릴 (슈도)할라이드 Gen-2/Gen-3/Gen-5/Gen-7과 커플링시켜 정교화된 형태 Gen-14의 화합물을 수득할 수 있다. 대표적인 화합물은 하기에 보다 상세히 기재되어 있다.
실시예 2.1 및 2.2의 제조
반응식 48. (3S,4S) 또는 (3R,4R) 1-(5-클로로-4-((6-클로로-7-(3-플루오로-1-(3-메틸옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올의 합성
Figure pct00115
6-클로로-7-(3-플루오로피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민 (152)
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(2-아미노-6-클로로퀴나졸린-7-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 47 (2.00 g, 5.25 mmol)을 채웠다. DCM (52.5 mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하는 혼합물에 TFA (4.05 mL, 52.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3를 함유하는 삼각 플라스크에 붓고, 담황색 고체가 침전되었다. 고체를 여과하고, 탈이온수로 세척하였다. 침전물을 고진공 하에 밤새 건조시켜 6-클로로-7-(3-플루오로피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민 152를 수득하였다. MS (ESI): m/z C13H15ClFN4 계산치 [M+H]+: 281, 실측치 281.
6-클로로-7-(3-플루오로-1-(3-메틸옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민 (153)
30 mL 섬광 바이알에 불활성 분위기 하에 6-클로로-7-(3-플루오로피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민 152 (100 mg, 0.356 mmol)를 채웠다. 톨루엔 (1.43 mL)을 첨가하고, 실온에서 교반 혼합물에 1H-1,2,3-트리아졸 (23 μL, 0.392 mmol) 및 옥세탄-3-온 (25 μL, 0.427 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 메틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 3.0 M) (593 μL, 1.78 mmol)를 함유하는 개별 30 mL 섬광 바이알을 불활성 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. 실온으로 냉각시, 상기 반응 혼합물을 불활성 분위기 하에 시린지를 통해 MeMgCl-함유 바이알로 옮겼다. 5분 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 2시간 후, 반응물을 포화 수성 NH4Cl (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM, 0-30%)에 의한 정제에 적용하여 표제 화합물 153을 수득하였다. MS (ESI): m/z C17H21ClFN4O 계산치 [M+H]+: 351, 실측치 351.
(3S,4S) 또는 (3R,4R) 1-(5-클로로-4-((6-클로로-7-(3-플루오로-1-(3-메틸옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (Ex-2.1 및 Ex-2.2)
20 mL 섬광 바이알에 불활성 분위기 하에 6-클로로-7-(3-플루오로-1-(3-메틸옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민 153 (54 mg, 0.154 mmol), 1-(4-브로모-5-클로로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 61 (98 mg, 0.385 mmol), tBuBrettPhos Pd G3 (66 mg, 0.077 mmol), 및 탄산세슘 (251 mg, 0.770 mmol)을 채웠다. 디옥산 (770 μL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하면서 이 온도에서 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 3:1 EtOAc/EtOH, 0-100%)에 의한 정제를 위해 실리카 겔 칼럼 상에 직접 로딩하여 라세미 표제 화합물 154를 수득하였다. 이어서, 이 물질을 키랄 정제용 SFC (칼럼 & 치수: OJ-H, 21x250; 이동상 A: CO2; 이동상 B: MeOH, 0.1% NH4OH 포함)에 의해 그의 성분 거울상이성질체로 분해하여 Ex-2.1 (tR = 7.7분) 및 Ex-2.2 (tR = 9.1분)를 수득하였다. MS (ESI): m/z C24H30Cl2FN6O2 계산치 [M+H]+: 523, 실측치 523; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 9.23 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76 (s, 1H) 5.09 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.47 (d, J = 4Hz, 1H), 4.42 (d, J = 4Hz, 1H), 4.16 (t, J = 8Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.16 (m, 6H). MS (ESI): m/z C24H30Cl2FN6O2 계산치 [M+H]+: 523, 실측치 523; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 9.23 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76 (s, 1H) 5.09 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.47 (d, J = 4Hz, 1H), 4.42 (d, J = 4Hz, 1H), 4.16 (t, J = 8Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.16 (m, 6H).
실시예 2.3의 제조
반응식 49. 6-클로로-N-(1-(3-(메톡시메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-피라졸-4-일)-7-(1-(3-메틸옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민의 합성
Figure pct00116
6-클로로-N-(1-(3-(메톡시메틸)비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)-1H-피라졸-4-일)-7-(1-(3-메틸옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민 (Ex-2.3)
5-mL 마이크로웨이브 바이알에 불활성 분위기 하에 중간체 39 (50 mg, 0.150 mmol), 아이오딘화구리(I) (9 mg, 0.045 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (96 mg, 0.451 mmol), 및 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (DMCDA) (13 mg, 0.09 mmol)을 채웠다. 이어서, 무수 디옥산 (1.5 mL) 중 중간체 85 (40 mg, 0.156 mmol)의 용액을 반응 용기에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 냉각되면, 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고, 여과하고, 추가의 EtOAc로 세척하였다. 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 3:1 EtOAc:에탄올, 0-80%)에 의한 정제에 적용하여 표제 화합물 Ex-2.3을 수득하였다. MS (ESI): m/z C27H34ClN6O2 계산치 [M+H]+: 509, 실측치 509; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 9.87 (s, 1H); 9.16 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.00 (s, 1H); 7.65 (s, 1H); 5.76 (s, 2H), 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 4.16 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 3.56 (s, 3H), 3.06-2.89 (m, 1H), 2.72-2.55 (m, 4H), 2.25-2.14 (m, 6H), 1.91-1.78 (m, 5H), 1.34 (s, 3H).
실시예 2.4의 제조
반응식 50. (3S,4S) 또는 (3R,4R)-(4-(4-(2-((5-클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-6-메틸퀴나졸린-7-일)피페리딘-1-일)테트라히드로푸란-3-올의 합성
Figure pct00117
(3S,4S) 또는 (3R,4R) N,N-비스(tert-부틸옥시카르보닐)-7-(1-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)-6-메틸퀴나졸린-2-아민 (155)
출발 (3S,4S) 또는 (3R,4R) 7-(1-(-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)-6-클로로퀴나졸린-2-아민 156을 147의 합성에 사용된 동일한 방법에 의해, 출발 물질로서 중간체 5 및 35를 대체하여 제조하였다. 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 중간체 156 (600 mg, 0.762 mmol), 카탁시움(cataCXium) A ® Pd G3 (111 mg, 0.152 mmol), 및 삼염기성 인산칼륨 (647 mg, 3.05 mmol)을 불활성 분위기 하에 채웠다. 디옥산 (3.8 mL)을 첨가하고, 실온에서 교반한 혼합물에 트리메틸보록신 (533 μL, 3.81 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간에, 반응물을 DCM으로 희석하고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 3:1 EtOAc:EtOH, 0-100%)에 의한 정제에 적용하여 표제 화합물 155를 수득하였다. MS (ESI) m/z C44H59N4O6Si 계산치 [M+H]+: 767, 실측치 767.
(3S,4S) 또는 (3R,4R) 7-(1-(-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)-6-메틸퀴나졸린-2-아민 (157)
20mL 마이크로웨이브 바이알에 불활성 분위기 하에 중간체 155 (300 mg, 0.391 mmol)를 채웠다. DCM (2 mL)을 첨가하고, 실온에서 교반한 혼합물에 TFA (300 μL, 3.89 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 3시간에, 반응물을 DCM (25 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (25 mL)의 적가에 의해 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 157을 수득하였다. MS (ESI) m/z C34H43N4O2Si 계산치 [M+H]+: 567, 실측치 567.
(3S,4S) 또는 (3R,4R) 7-(1-(-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)-N-(5-클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-6-메틸퀴나졸린-2-아민 (158)
5-mL 마이크로웨이브 바이알에 불활성 분위기 하에 4-브로모-5-클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸 106 (138 mg, 0.621 mmol), 중간체 157 (160 mg, 0.282 mmol), 탄산세슘 (460 mg, 1.411 mmol), 및 tBuBrettPhos Pd G3 (72 mg, 0.085 mmol)을 채웠다. 실온에서 교반 혼합물에 디옥산 (1.4 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간에, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 3:1 EtOAc:EtOH, 0-50%)에 의한 정제에 적용하여 표제 화합물 158을 수득하였다. MS (ESI) m/z C40H48ClN6O2Si 계산치 [M+H]+: 707, 실측치 707.
(3S,4S) 또는 (3R,4R)-(4-(4-(2-((5-클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-6-메틸퀴나졸린-7-일)피페리딘-1-일)테트라히드로푸란-3-올 (Ex-2.4)
5-mL 마이크로웨이브 바이알에 불활성 분위기 하에 중간체 158 (110 mg, 0.156 mmol) 및 DCM (1 mL)을 채웠다. 실온에서 교반 혼합물에 TBAF (THF 중 1M, 800 μL, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 3:1 EtOAc:EtOH, 0-70%)에 의한 정제에 적용하여 표제 화합물 Ex-2.4를 수득하였다. MS (ESI) m/z C24H30ClN6O2 계산치 [M+H]+: 469, 실측치 469. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 9.08 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.70 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.82-2.65 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.76 (m, 3H), 1.11-1.05 (m, 4H)
하기 표 3의 화합물을 상응하는 출발 물질을 사용하여 반응식 3에 예시된 합성 순서에 따라 제조하였다.
표 3.
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
반응식 4.
Figure pct00135
반응식 4에서, 중간체 4 또는 6을 상업적으로 입수가능하거나 또는 합성적으로 제조된 비닐 보론산, 보론산 에스테르 또는 칼륨 트리플루오로보레이트 염 Gen-15와 커플링시켜 Gen-16을 제조하였다. 이어서, 형태 Gen-16의 중간체를 임의로 촉매 수소화, 히드로붕소화 (반응식 19 참조), 협동/비협동 켈레트로피 반응 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 통상적으로 공지된 다수의 올레핀 관능화 반응에 적용하여 Gen-17을 수득할 수 있다. 히드로붕소화의 경우에, 통상의 기술자에게 통상적으로 공지된 후속 관능기 상호전환 (예를 들어 산화, 플루오린화 등)이 수행될 수 있다. 켈레트로피 반응 (예를 들어 시클로프로판화)의 경우에, 정의에 의해 Gen-17에서의 이웃자리 치환기는 둘 다 Rb 또는 둘 다 Rc이고, Gen-16에서 이전에 올레핀을 구성하던 각각의 탄소 원자에 결합된 단일 원자를 나타낸다. 중간체 Gen-17을 다시 형태 Gen-2/Gen-3/Gen-5/Gen-7의 중간체와의 팔라듐 촉매된 교차 커플링을 통해 Gen-18로 전환시킬 수 있다. 대표적인 화합물은 하기에 보다 상세히 기재되어 있다.
실시예 3.1 및 3.2의 제조
반응식 51. (3R,4R)(7S) 또는 (3R,4R)(7R) 또는 (3S,4S)(7S) 또는 (3S,4S)(7R) 6-클로로-N-(5-클로로-1-(-3-플루오로-1-(3-메틸옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-(2,2-디플루오로시클로프로필)퀴나졸린-2-아민의 합성
Figure pct00136
2,6-디클로로-7-비닐퀴나졸린 (159)
20-mL 마이크로웨이브 바이알에 불활성 분위기 하에 7-브로모-2,6-디클로로퀴나졸린 6 (300 mg, 1.08 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (44 mg, 0.054 mmol) 및 트리플루오로(비닐)-l4-보란, 칼륨 염 (145 mg, 1.08 mmol)을 채웠다. 이어서, IPA (10.8 mL)를 첨가하고, 실온에서 교반하는 혼합물에 Et3N (608 μL, 4.39 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브에 넣고, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 0-40%)에 의한 정제에 적용하여 표제 화합물 159를 수득하였다. MS (ESI): m/z C10H7Cl2N2 계산치 [M+H]+: 225, 실측치 225.
2,6-디클로로-7-(2,2-디플루오로시클로프로필)퀴나졸린 (160)
20-mL 바이알에 불활성 분위기 하에 2,6-디클로로-7-비닐퀴나졸린 159 (190 mg, 0.84 mmol) 및 NaI (25 mg, 0.17 mmol)를 채웠다. 실온에서 이 혼합물에, 트리메틸(트리플루오로메틸)실란의 THF 용액 (0.50 M, 4.2 mL)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 55℃로 가온하고, 이 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 3:1 EtOAc/EtOH, 0-20%)에 의한 정제에 적용하여 표제 화합물 160을 수득하였다. MS (ESI): m/z C11H7Cl2F2N2 계산치 [M+H]+: 275, 실측치 275.
(3R,4R)(7S) 또는 (3R,4R)(7R) 또는 (3S,4S)(7S) 또는 (3S,4S)(7R) 6-클로로-N-(5-클로로-1-(3-플루오로-1-(3-메틸옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-7-(2,2-디플루오로시클로프로필)퀴나졸린-2-아민 (Ex-3.1 및 Ex-3.2)
5-mL 마이크로웨이브 바이알에 K3PO4 (15 mg, 0.073 mmol) 및 RuPhos Pd G4 (3.1 mg, 3.6 μmol)를 불활성 분위기 하에 채웠다. 2,6-디클로로-7-(2,2-디플루오로시클로프로필)퀴나졸린 160 (10 mg, 0.036 mmol)을 디옥산 중 용액 (0.5 mL)으로서 첨가하였다. 이어서, 52의 제조에 대해 반응식 21에 기재된 것과 동등한 절차를 사용하여 중간체 59를 환원시켜 제조한 5-클로로-1-(3-플루오로-1-(3-메틸옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민 161 (26 mg, 0.091 mmol)을 디옥산 중 용액 (0.7 mL)으로서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시, 반응 혼합물을 EtOAc로 용리시키면서 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하고, 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 3:1 EtOAc/EtOH, 0-30%)에 의한 정제에 적용하여 라세미 표제 화합물 162를 순수한 형태로 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 정제용 SFC (칼럼 & 치수: OJ-H, 21x250 mm; 이동상 A: CO2; 이동상 B: MeOH, 0.1% NH4OH 포함)에 의해 그의 성분 거울상이성질체로 분해하여 표제 화합물 Ex-3.1 (tR = 6.0분) 및 Ex-3.2 (tR = 7.3분)를 수득할 수 있었다. 하기 1H-NMR 데이터는 Ex-3.1에 상응한다. MS (ESI): m/z C19H20Cl2FN6 계산치 [M+H]+: 421, 실측치 421; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 9.29 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 5.01 - 4.87 (m, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 3H), 4.16 - 4.14 (m, 2H), 3.18 (q, J = 11.9 Hz, 1H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 2.00 - 1.96 (m, 1H), 1.32 (s, 3H).
반응식 5.
Figure pct00137
일반적 반응식 5에서, 형태 Gen-19의 화합물은 Gen-12/Gen-14/Gen-18을 포괄하나 이에 제한되지는 않고, 구체적으로 원으로 표시된 단편이 보호된 지방족 아민 (-Boc는 보호기 예로서 제공됨)을 보유하는 이들 화합물의 예를 지칭한다. 표준 조건 하에 Gen-19의 탈보호는 유리 아민 Gen-20을 나타낸다. Gen-20의 후속 관능화는 환원성 아미노화, 염기-매개 알킬화 또는 공액 첨가, 스트레커 반응에 이은 브루일란츠 반응 (반응식 참조)을 수반하는 2-단계 순서, 친핵성 에폭시드-개환 반응 또는 티오카르바모일 플루오라이드 형성 및 계내 탈황-플루오린화를 수반하는 2-단계 순서를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 통상적으로 공지된 다수의 변환에 의해 달성되어, 형태 Gen-21의 화합물을 수득할 수 있다. Rb가 지방족 티오에테르-함유 단편인 Gen-21의 경우에, 상응하는 술폰으로의 산화를 수행하였다. 원으로 표시된 단편 (실선 또는 파선) 중 어느 하나에 대한 치환기를 고려할 수 있다. 대표적인 화합물은 하기에 보다 상세히 기재되어 있다.
실시예 4.1 및 4.2의 제조
반응식 52. (3S,4S) 또는 (3R,4R) 6-클로로-N-(5-클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-7-(3-플루오로피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민의 합성
Figure pct00138
(3S,4S) 또는 (3R,4R) 6-클로로-N-(5-클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-7-(3-플루오로피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민 (Ex-4.1 및 Ex-4.2)
출발 (3S,4S) 및 (3R,4R) tert-부틸 4-(6-클로로-2-((5-클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 163을, 153을 아미노퀴나졸린 47로 대체하고 61을 브로모피라졸 106으로 대체하여 반응식 및 첨부 본문에 기재된 합성 프로토콜에 따라 제조하였다. 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 163 (1.5 g, 2.9 mmol)을 채웠다. DCM (29 mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하는 혼합물에 TFA (2.2 mL, 29 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이 시점에 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 3:1 EtOAc/EtOH, 0-100%)에 의한 정제에 적용하여 라세미 표제 화합물 164를 순수한 형태로 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 정제용 SFC (칼럼 & 치수: IC, 21 mm x 250 mm; 이동상 A: CO2; 이동상 B: MeOH, 0.1% NH4OH 포함)에 의해 그의 성분 거울상이성질체로 분해하여 표제 화합물 Ex-4.1 (tR = 5.0분) 및 Ex-4.2 (tR = 5.9분)를 수득할 수 있었다. MS (ESI): m/z C23H24Cl2F3N6O 계산치 [M+H]+: 527, 실측치 527; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 9.19 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.99 - 4.85 (m, 1H), 3.63 - 3.59 (m, 1H), 3.37 - 3.27 (m, 3H), 2.91 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 1.87 - 1.84 (m, 1H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 1.11 - 1.04 (m, 4H).
실시예 4.3의 제조
반응식 53. 1-(5-클로로-4-((6-클로로-7-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올의 합성
Figure pct00139
1-(5-클로로-4-((6-클로로-7-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (Ex-4.3)
출발 1-(5-클로로-4-((6-클로로-7-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 165에 대한 Boc-보호된 전구체 (제시되지 않음)를 153 대신에 아미노퀴나졸린 16을 사용하여 반응식 및 첨부 본문에 기재된 합성 프로토콜에 따라 제조하였다. Boc-기의 제거를 반응식 및 첨부 본문에 기재된 합성 프로토콜에 따라 TFA로 처리하여 달성하고, 중간체 165를 수득하였다. 20-mL 섬광 바이알에 불활성 분위기 하에 중간체 165 (40 mg, 0.092 mmol), STAB (49 mg, 0.23 mmol), 및 활성화된 4 Å 분자체를 채웠다. DCE (459 μL)를 첨가한 다음, 이어서 3-옥세타논 (15 μL, 0.23 mmol), 및 최종적으로 AcOH (8 μL, 0.138 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 가온하고, 이 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 잔류물을 역상 HPLC에 의해 물 (0.1% TFA)-MeCN으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 Ex-4.3을 수득하였다. MS (ESI): m/z C23H29Cl2N6O2 계산치 [M+H]+: 491, 실측치 491; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 9.18 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.49 (s, 1H) 4.75 (s, 1H), 4.56 (t, J = 4Hz 2H), 4.47 (t, J = 4Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.46 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.15 (s, 6H)
실시예 4.4 및 4.5의 제조
반응식 54. (3S,4S) 또는 (3R,4R) 1-(5-클로로-4-((6-클로로-7-(1-에틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올의 합성
Figure pct00140
(3S,4S) 또는 (3R,4R) 1-(5-클로로-4-((6-클로로-7-(1-에틸-3-플루오로피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 (Ex-4.4 및 Ex-4.5)
출발 (3S,4S) 및 (3R,4R) 1-(5-클로로-4-((6-클로로-7-(3-플루오로피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올 166에 대한 Boc-보호된 전구체 (제시되지 않음)를 153 대신에 아미노퀴나졸린 47을 사용하여 반응식 및 첨부 본문에 기재된 합성 프로토콜에 따라 제조하였다. Boc-기의 제거를 반응식 및 첨부 본문에 기재된 합성 프로토콜에 따라 TFA로의 처리에 의해 달성하여 화합물 166을 수득하였다. 20-mL 섬광 바이알에 불활성 분위기 하에 라세미 화합물 166, (200 mg, 0.22 mmol), 4Å 분자체 및 탄산칼륨 (243 mg, 1.76 mmol)을 채웠다. MeCN (1.1 mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하는 혼합물에 아이오도에탄 (53 uL, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 30분 동안 교반하고, 이 시점에 반응물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 3:1 EtOAc/EtOH, 0-100%)에 의한 정제에 적용하여 라세미 표제 화합물 167을 순수한 형태로 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 정제용 SFC (칼럼 & 치수: OJ-H, 21 mm x 250 mm; 이동상 A: CO2; 이동상 B: MeOH, 0.1% NH4OH 포함)에 의해 그의 성분 거울상이성질체로 분해하여 표제 화합물 Ex-4.4 (tR = 5.5분) 및 Ex-4.5 (tR = 6.6분)를 수득할 수 있었다. MS (ESI): m/z C22H28Cl2FN6O 계산치 [M+H]+: 481, 실측치 481; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 9.20 (s, 2H), 8.07 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.12 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.16 (s, 6H), 1.06-1.04 (m, 3H). MS (ESI): m/z C22H28Cl2FN6O 계산치 [M+H]+: 481, 실측치 481; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 9.20 (s, 2H), 8.07 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.12 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.16 (s, 6H), 1.06-1.04 (m, 3H).
실시예 4.6의 제조
반응식 55. (S) 및 (R) 3-(4-(6-클로로-2-((5-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)피페리딘-1-일)테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드의 합성
Figure pct00141
(S) 및 (R) 3-(4-(6-클로로-2-((5-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)피페리딘-1-일)테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 (Ex-4.6)
출발 6-클로로-N-(5-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민 168에 대한 Boc-보호된 전구체 (제시되지 않음)는 반응식 8 및 첨부 본문에 기재된 합성 프로토콜에 따라 유형 Gen-8의 상응하는 중간체 (반응식 2 참조)와 중간체 15를 반응시킴으로써 제조하였다. Boc-기의 제거를 반응식 및 첨부 본문에 기재된 합성 프로토콜에 따라 TFA로 처리함으로써 달성하여 화합물 168을 수득하였다. 20-mL 섬광 바이알에 화합물 168 (75 mg, 0.14 mmol)을 불활성 분위기 하에 채웠다. EtOH (2 mL) 및 물 (1 mL)을 첨가한 다음, 이어서 3-술폴렌 (34 mg, 0.284 mmol) 및 수성 1N 수산화칼륨 (570 μL, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM, 0-10%)에 의한 정제에 적용하여 라세미 표제 화합물 Ex-4.6을 수득하였다. MS (ESI): m/z C22H24Cl2F2N6O2S 계산치 [M+H]+: 545, 실측치 545; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 9.40 - 9.16 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.41 (t, J = 54.3 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 14.9 Hz, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 3.05 - 2.89 (m, 3H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 2.10 - 1.94 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 2H).
실시예 4.7의 제조
반응식 56. 6-클로로-N-(5-클로로-1-(1-메틸시클로프로필)-1H-피라졸-4-일)-7-(1-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민의 합성
Figure pct00142
6-클로로-N-(5-클로로-1-(1-메틸시클로프로필)-1H-피라졸-4-일)-7-(1-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민 (Ex-4.7)
출발 6-클로로-N-(5-클로로-1-(1-메틸시클로프로필)-1H-피라졸-4-일)-7-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민 169에 대한 Boc-보호된 전구체 (제시되지 않음)는 중간체 154의 제조에 대해 반응식 및 첨부 본문에 기재된 것과 유사한 합성 프로토콜을 사용하여 반응식 3에 예시된 순서에 따라 중간체 16 및 65를 반응시킴으로써 제조하였다. Boc-기의 제거를 반응식 및 첨부 본문에 기재된 합성 프로토콜에 따라 TFA로 처리함으로써 달성하여 중간체 169를 수득하였다. 4-mL 섬광 바이알에 중간체 169 (150 mg, 0.36 mmol), 2,2-디플루오로-2-(트리페닐포스포니오)아세테이트 (160 mg, 0.45 mmol), 및 황 (23 mg, 0.72 mmol)을 불활성 분위기 하에 채웠다. DME (2.7 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 플루오린화은(I) (205 mg, 1.62 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 DCM으로 희석하고, 혼합물을 셀라이트(Celite)® (규조토)를 통해 여과하였다.
용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하고, 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 3:1 EtOAc/EtOH, 0-60%)에 의한 정제에 적용하여 표제 화합물 Ex-4.7을 수득하였다. MS (ESI): m/z C21H21Cl2F3N6 계산치 [M+H]+: 485, 실측치 485; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 9.19 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (bs, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.01-3.97 (m, 2H), 3.25-3.16 (m, 3H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.21 (s, 2H), 1.04 (s, 2H).
실시예 4.8의 제조
반응식 57. 1-((2S)-4-(6-클로로-2-((5-클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
Figure pct00143
1-((2S)-4-(6-클로로-2-((5-클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)-2-메틸피페리딘-1-일)에탄-1-온 (Ex-4.8)
출발 6-클로로-N-(5-클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-7-((2S)-2-메틸피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민 170을 147의 합성에 사용된 동일한 방법에 의해, 출발 물질로서 중간체 12 및 19를 대체하여 제조하였다. 5-mL 마이크로웨이브 바이알에 불활성 분위기 하에 중간체 170 (250 mg, 0.253 mmol) 및 HATU (241 mg, 0.633 mmol)를 채웠다. DMF (1.26 mL)를 첨가하고, 실온에서 교반 혼합물에 휘니그 염기 (177 μL, 1.01 mmol)를 첨가하였다. 최종적으로, 아세트산 (30 mg, 0.506 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간에, 반응물을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 역상 HPLC에 의해 물 (0.1% NH4OH)-MeCN으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 Ex-4.8을 수득하였다. MS (ESI) m/z C22H25Cl2N6O 계산치 [M+H]+: 459, 실측치 459. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 9.19 (s, 중첩, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.93-4.83 (m, 1H), 4.52-4.26 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.51-3.41 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 1.88-1.75 (m, 3H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.33 (d, 1H), 1.21 (d, 1H), 1.11-1.04 (m, 4H).
실시예 4.9의 제조
반응식 58. (R)(3S,4S)(3S,4S) 또는 (R)(3S,4S)(3R,4R) 또는 (R)(3R,4R)(3S,4S) 또는 (R)(3R,4R)(3R,4R) 또는 (S)(3S,4S)(3S,4S) 또는 (S)(3S,4S)(3R,4R) 또는 (S)(3R,4R)(3S,4S) 또는 (S)(3R,4R)(3R,4R) 4-(4-(6-클로로-2-((5-클로로-1-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)-3-플루오로피페리딘-1-일)테트라히드로푸란-3-올의 합성
Figure pct00144
(R)(3S,4S) 또는 (R)(3R,4R) 또는 (S)(3S,4S) 또는 (S)(3R,4R) tert-부틸 4-(6-클로로-2-((5-클로로-1-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (171)
20 mL 오븐-건조된 마이크로웨이브 바이알에 (3S,4S) 또는 (3R,4R) tert-부틸 4-(2-아미노-6-클로로퀴나졸린-7-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 47.2 (500 mg, 1.31 mmol), (R) 또는 (S) 4-브로모-5-클로로-1-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸 71.1 (507 mg, 1.97 mmol), 탄산세슘 (2.14 g, 6.56 mmol), 및 tBuBrettPhos Pd G3 (337 mg, 0.394 mmol)을 불활성 분위기 하에 채웠다. 바이알을 배기시키고, 아르곤 (3x)으로 퍼징하였다. 디옥산 (4.4 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하면서 80℃로 가온하고, 이 온도에서 밤새 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 추가의 EtOAc (2 x 20 mL)로 용리시키면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (10-85% EtOAc/DCM)에 의한 정제에 적용하여 표제 화합물 171을 수득하였다. MS (ESI): m/z C24H26Cl2F3N6O2 계산치 [M+H]+: 557, 실측치 557.
(R)(3S,4S) 또는 (R)(3R,4R) 또는 (S)(3S,4S) 또는 (S)(3R,4R) 6-클로로-N-(5-클로로-1-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸-4-일)-7-(3-플루오로피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민 (172)
30 mL 섬광 바이알에 불활성 분위기 하에 중간체 171 (505 mg, 0.906 mmol)을 채웠다. DCM (9.1 mL)을 첨가하고, 실온에서 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (698 μL, 9.1 mmol)을 첨가하였다. 3시간에, 반응 혼합물을 DCM (15 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 상을 분리하고, 수성 상을 3:1 CHCl3/IPA (40 mL)를 사용하여 1회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하여 표제 화합물 172를 수득하였다. MS (ESI): m/z C19H18Cl2F3N6 계산치 [M+H]+: 457, 실측치 457.
(R)(3S,4S)(3S,4S) 또는 (R)(3S,4S)(3R,4R) 또는 (R)(3R,4R)(3S,4S) 또는 (R)(3R,4R)(3R,4R) 또는 (S)(3S,4S)(3S,4S) 또는 (S)(3S,4S)(3R,4R) 또는 (S)(3R,4R)(3S,4S) 또는 (S)(3R,4R)(3R,4R) 7-(1-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)테트라히드로푸란-3-일)-3-플루오로피페리딘-4-일)-6-클로로-N-(5-클로로-1-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-아민 (173)
환류 응축기가 장착된 3구 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 불활성 분위기 하에 중간체 172 (414 mg, 0.905 mmol), (R) 또는 (S) 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)디히드로푸란-3(2H)-온 25 (462 mg, 1.36 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (575 mg, 2.72 mmol), 및 대략 ~1 중량 당량의 오븐-건조된 4-옹스트롬 분자체를 채웠다. DCE (18 mL)를 첨가하고, 실온에서 교반 혼합물에 아세트산 (155 μL, 2.72 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃로 가열하였다. 2시간에, 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 중간 다공성 프릿을 통해 여과하여 분자체로부터의 파편 뿐만 아니라 일부 무기물을 제거하였다. 이어서, 여과물을 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)을 함유하는 삼각 플라스크로 조심스럽게 옮기고, 여기서 이를 완전히 혼합하였다. 이어서, 이 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 여기서 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (10-85% EtOAc/DCM)에 의한 정제에 적용하여 표제 화합물 173을 수득하였다. MS (ESI): m/z C39H42Cl2F3N6O2Si 계산치 [M+H]+: 781, 실측치 781.
(R)(3S,4S)(3S,4S) 또는 (R)(3S,4S)(3R,4R) 또는 (R)(3R,4R)(3S,4S) 또는 (R)(3R,4R)(3R,4R) 또는 (S)(3S,4S)(3S,4S) 또는 (S)(3S,4S)(3R,4R) 또는 (S)(3R,4R)(3S,4S) 또는 (S)(3R,4R)(3R,4R) 4-(4-(6-클로로-2-((5-클로로-1-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)-3-플루오로피페리딘-1-일)테트라히드로푸란-3-올 (Ex-4.9)
자기 교반기가 구비된 30 mL 섬광 바이알에 불활성 분위기 하에 중간체 173 (472 mg, 0.604 mmol)을 채웠다. THF (12 mL)를 첨가하고, 실온에서 교반하는 혼합물에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M, 3.00 mL, 3.00 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl (60 mL)을 함유하는 분리 깔때기로 옮겼다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 염수 (75 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용매 A = DCM, 용매 B = 80:20:1 DCM:MeOH:MeOH 중 7 N NH3; 5-20%)에 의한 정제에 적용하여 표제 화합물 Ex-4.9를 수득하였다. MS (ESI): m/z C23H24Cl2F3N6O2 계산치 [M+H]+: 543, 실측치 543; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 9.40 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.17 (dtd, J = 48.7, 9.8, 4.5 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.9, 8.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.28-4.16 (m, 1H), 3.87 (d, 중첩, J = 10.8 Hz, 1H), 3.85 (d, 중첩, J = 9.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 10.0, 7.6 Hz, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 2.81 (ddd, J = 10.5, 7.2, 4.2 Hz, 1H), 2.65 (br d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.33-2.21 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 1H).
실시예 4.10 및 4.11의 제조
반응식 59. (R)(3S,4S)(3S,4S) 또는 (R)(3S,4S)(3R,4R) 또는 (R)(3R,4R)(3S,4S) 또는 (R)(3R,4R)(3R,4R) 또는 (S)(3S,4S)(3S,4S) 또는 (S)(3S,4S)(3R,4R) 또는 (S)(3R,4R)(3S,4S) 또는 (S)(3R,4R)(3R,4R) 4-(6-클로로-2-((5-클로로-1-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)-3-플루오로피페리딘-1-일)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올의 합성
Figure pct00145
4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)-3-플루오로피페리딘-4-일)-6-클로로-N-(5-클로로-1-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-아민 (174)
출발 아미노니트릴 175는 중간체 28의 제조에 대해 기재된 바와 같은 표준 스트레커 반응 조건 하에 상응하는 NH-피페리딘 전구체를 케톤 25와 반응시킴으로써 제조하였다. 30-mL 섬광 바이알에 불활성 분위기 하에 중간체 175 (800 mg, 0.992 mmol) 및 네오디뮴(III) 트리플레이트 (147 mg, 0.248 mmol)를 채웠다. 디옥산 (2 mL) 및 톨루엔 (500 μL)을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 교반 혼합물에 디메틸아연 (톨루엔 중 2 M, 2.48 mL, 4.96 mmol)을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였으며, 그 시점에 반응물을 50℃로 가온하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 1 M 수성 NaOH (40 mL)에 부어 조심스럽게 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 DCM (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 로쉘 염의 포화 수용액 (2 x 75 mL), 염수 (1 x 75 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (10-65% EtOAc/DCM)에 의한 정제에 적용하여 표제 화합물 174를 수득하였다. MS (ESI): m/z C40H44Cl2F3N6O2Si 계산치 [M+H]+: 795, 실측치 795.
(R)(3S,4S)(3S,4S) 또는 (R)(3S,4S)(3R,4R) 또는 (R)(3R,4R)(3S,4S) 또는 (R)(3R,4R)(3R,4R) 또는 (S)(3S,4S)(3S,4S) 또는 (S)(3S,4S)(3R,4R) 또는 (S)(3R,4R)(3S,4S) 또는 (S)(3R,4R)(3R,4R) 4-(6-클로로-2-((5-클로로-1-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)-3-플루오로피페리딘-1-일)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올 (Ex-4.10 및 Ex-4.11)
30 mL 섬광 바이알에 불활성 분위기 하에 중간체 174 (188 mg, 0.236 mmol)를 채웠다. THF (2.4 mL)를 첨가한 다음, 실온에서 교반 혼합물에 TBAF (THF 중 1 M, 1.18 mL, 1.18 mmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 3.5시간 동안 교반한 후, 반응물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl (50 mL)을 함유하는 분리 깔때기로 옮겼다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (30 mL)로 1회 더 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 분리 깔때기에 다시 첨가하고, 염수 (1 x 50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용매 A = DCM, 용매 B = 80:20:1 DCM:MeOH:MeOH 중 7 N NH3; 5-20%)에 의한 정제에 적용하여 표제 화합물 176을 주요 및 부차 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 이 물질을 키랄 정제용 SFC (칼럼 & 치수: AS-H, 21 mm x 250 mm; 이동상 A: CO2; 이동상 B: MeOH, 0.1% NH4OH 포함)에 의해 그의 성분 입체이성질체로 분해하여 표제 화합물 Ex-4.10 (tR = 4.2분) 및 Ex-4.11 (tR = 5.5분)을 수득하였다. MS (ESI): m/z C24H26Cl2F3N6O2 계산치 [M+H]+: 557, 실측치 557; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 9.33 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.06 (s, 중첩, 2H), 7.82 (s, 1H), 5.28 (dtd, J = 49.1, 9.9, 4.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.6, 8.0 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.95 (dd, J = 9.7, 3.3 Hz, 1H), 3.85 (m, br, 1H), 3.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 중첩, 5H), 1.95-1.81 (m, 1H), 1.81-1.66 (m, 1H), 1.05 (s, 3H). MS (ESI): m/z C24H26Cl2F3N6O2 계산치 [M+H]+: 557, 실측치 557; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 9.34 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.07 (s, 중첩, 2H), 7.83 (s, 1H), 5.12 (dtd, J = 49.1, 9.8, 5.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.6, 8.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.95 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 중첩, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.30-1.13 (m, 2H), 1.05 (s, 3H).
실시예 4.12 및 4.13의 제조
반응식 60. (R) 또는 (S) 3-(4-(6-클로로-2-((1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)피페리딘-1-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올의 합성
Figure pct00146
(R) 또는 (S) 3-(4-(6-클로로-2-((1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)피페리딘-1-일)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (Ex-4.12 및 Ex-4.13)
5-mL 마이크로웨이브 바이알에 불활성 분위기 하에 6-클로로-N-(1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민 177 (100 mg, 0.261 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)옥시란 (146 mg, 1.306 mmol)을 채웠다. DMF (1.75 mL)를 첨가하였다. 최종적으로, 실온에서 교반 혼합물에 휘니그 염기 (228 μL, 1.31 mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 이 온도에서 30분 동안 유지하였다. 실온으로 냉각시, 혼합물을 DMSO (6 mL)로 희석하고, 분취물을 역상 HPLC에 의해 물 (0.1% TFA)-MeCN으로 용리시키면서 정제에 적용하여 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득하였다. 이어서, 물질을 액체-액체 추출 (포화 수성 NaHCO3 / 3:1 CHCl3:IPA)에 의해 유리-염기화시켰다. 정제된 라세미체를 키랄 정제용 SFC (칼럼 & 치수: CCA F4, 21 mm x 250 mm; 이동상 A: CO2; 이동상 B: MeOH, 0.1% NH4OH 포함)에 의해 그의 성분 거울상이성질체로 분해하여 표제 화합물 Ex-4.12 (tR = 2.5분) 및 Ex-4.13 (tR = 3.1분)을 수득할 수 있었다. MS (ESI) m/z C23H27ClF3N6O 계산치 [M+H]+: 495, 실측치 495. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 9.13 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.08 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.28-2.16 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 2H), 0.99 (m, 2H).
MS (ESI) m/z C23H27ClF3N6O 계산치 [M+H]+: 495, 실측치 495. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 9.13 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.08 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.28-2.16 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 2H), 0.99 (m, 2H).
실시예 4.14의 제조
반응식 61. 3-(4-(6-클로로-2-((5-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)피페리딘-1-일)티에탄 1,1-디옥시드의 합성
Figure pct00147
3-(4-(6-클로로-2-((5-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)피페리딘-1-일)티에탄 1,1-디옥시드 (Ex-4.14)
출발 6-클로로-N-(5-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-(1-(티에탄-3-일)피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민 178을 옥세탄-3-온 대신에 티에탄-3-온을 사용하여 반응식에 기재된 환원성 아미노화 조건 하에 중간체 168의 반응 (반응식 55 참조)에 의해 제조하였다. 20-mL 섬광 바이알에 불활성 분위기 하에 중간체 178 (19 mg, 0.038 mmol)을 채웠다. DCM (2 mL)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 교반 혼합물에 m-CPBA (22 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 메타중아황산나트륨 및 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 잔류물을 역상 HPLC에 의해 물 (0.1% TFA)-MeCN으로 용리시키면서 정제에 적용하여 표제 화합물 Ex-4.14를 수득하였다. MS (ESI): m/z C21H22Cl2F2N6O2S 계산치 [M+H]+: 531, 실측치 531; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 9.34 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.60 - 6.27 (m, 1H), 4.81 - 4.51 (m, 2H), 4.31 - 4.10 (m, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 3.63 - 3.45 (m, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 3.39 - 3.26 (m, 2H), 3.25 - 3.05 (m, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 2H), 2.04 - 1.84 (m, 2H).
하기 표 4의 화합물을 상응하는 출발 물질을 사용하여 반응식 5에 예시된 합성 순서에 따라 제조하였다.
표 4.
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
반응식 6.
Figure pct00212
반응식 6에서, 이전에 기재된 형태 Gen-12/Gen-14/Gen-18/Gen-21의 중간체를 트리메틸보록신과의 팔라듐 촉매된 반응을 통해 Gen-22로 전환시켰다.
실시예 5.1의 제조
반응식 62. 3-(4-(6-메틸-2-((5-메틸-1-(1-메틸시클로프로필)-1H-피라졸4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)피페리딘-1-일)프로판니트릴의 합성
Figure pct00213
3-(4-(6-메틸-2-((5-메틸-1-(1-메틸시클로프로필)-1H-피라졸4-일)아미노)퀴나졸린-7-일)피페리딘-1-일)프로판니트릴 (Ex-5.1)
4-mL 섬광 바이알에 Ex-8.13 (30 mg, 0.064 mmol), 카탁시움 A Pd G3 (9.3 mg, 0.013 mmol), 및 인산칼륨 (54 mg, 0.26 mmol)을 불활성 분위기 하에 채웠다. 디옥산 (580 μL), 물 (58 μL), 및 트리메틸보록신 (36 μL, 0.26 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 생성물을 셀라이트® (규조토)의 패드 상에서 EtOAc로 용리시키면서 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 잔류물을 역상 HPLC에 의해 물 (0.1% TFA)-MeCN으로 용리시키면서 정제에 적용하여 표제 화합물 Ex-5.1을 수득하였다. MS (ESI): m/z C25H31N7 계산치 [M+H]+: 430, 실측치 430; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 9.47 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.67 (s, 1H) 7.28 (s, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.16 (s, 2H), 0.97 (m, 2H)
실시예 5.2의 제조
반응식 63. 3-(4-(2-((5-클로로-1-(1-메틸시클로프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-6-메틸퀴나졸린-7-일)피페리딘-1-일)프로판니트릴의 합성
Figure pct00214
3-(4-(2-((5-클로로-1-(1-메틸시클로프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-6-메틸퀴나졸린-7-일)피페리딘-1-일)프로판니트릴 (실시예-5.2)
이 화합물을 Ex-5.1과 유사한 방식으로 하기 변화와 함께 제조하였다: 4 당량 대신에 1 당량의 트리메틸보록신을 사용하고, 반응을 12시간 대신에 3시간 동안 실행하였다. 역상 HPLC에 의해 물 (0.1% TFA)-MeCN으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 Ex-5.2를 수득하였다. MS (ESI): m/z C24H29ClN7 계산치 [M+H]+: 450, 실측치 450; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 9.13 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.68 (s, 1H) 7.29 (s, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.13 (m, 3H), 2.45 (s, 3H) 2.04 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.21 (m, 3H), 1.05 (m, 2H)
하기 표 5의 화합물을 상응하는 출발 물질을 사용하여 반응식 6에 예시된 합성 순서에 따라 제조하였다.
표 5.
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
반응식 7.
Figure pct00219
반응식 7에서, 이전에 기재된 바와 같이 제조된 유형 Gen-13의 중간체 (반응식 3 참조)를 표준 팔라듐-촉매된 아릴 시안화 방법론을 사용하여 상응하는 C6-벤조니트릴 Gen-23으로 전환시킬 수 있었다. 화합물 Gen-23을 반응식 3에 기재된 바와 같이 표준 팔라듐-촉매된 아민 아릴화 방법론에 적용하여 형태 Gen-24의 정교화된 화합물을 수득하였다. 대표적인 화합물은 하기에 보다 상세히 기재되어 있다.
실시예 6.1 및 6.2의 제조
반응식 64. (3R,4R) 또는 (3S,4S) 2-((5-클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)퀴나졸린-6-카르보니트릴의 합성
Figure pct00220
(3R,4R) 및 (3S,4S) tert-부틸 4-(2-아미노-6-시아노퀴나졸린-7-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (179)
10-mL 둥근 바닥 플라스크에 트랜스-라세미 tert-부틸 4-(2-아미노-6-클로로퀴나졸린-7-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 47 (200 mg, 0.525 mmol), Brettphos Pd G3 (48 mg, 0.053 mmol) 및 K4Fe(CN)6·3H2O (1.11 g, 2.63 mmol)를 불활성 분위기 하에 채웠다. DMA (3 mL) 및 물 (1 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 40시간 동안 교반하면서 110℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 NH4Cl (50 mL)을 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 잔류물을 역상 HPLC에 의해 물 (0.1% NH4HCO3)-MeCN으로 용리시키면서 정제에 적용하여 표제 화합물 179를 수득하였다.
(3R,4R) 및 (3S,4S) tert-부틸 4-(2-((5-클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-6-시아노퀴나졸린-7-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (180)
25-mL 둥근 바닥 플라스크에 트랜스-라세미 tert-부틸 4-(2-아미노-6-시아노퀴나졸린-7-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 179 (110 mg, 0.296 mmol), 4-브로모-5-클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸 106 (127 μL, 0.889 mmol), tBuBrettPhos Pd G3 (38.0 mg, 0.044 mmol), tBuBrettPhos (43.1 mg, 0.089 mmol) 및 K2CO3 (164 mg, 1.185 mmol)를 불활성 분위기 하에 채웠다. 디옥산 (5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 105℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 NH4Cl (50 mL)을 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 잔류물을 역상 HPLC에 의해 물 (0.1% NH4HCO3)-MeCN으로 용리시키면서 정제에 적용하여 표제 화합물 180을 수득하였다.
(3R,4R) 및 (3S,4S) 2-((5-클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(3-플루오로피페리딘-4-일)퀴나졸린-6-카르보니트릴 (181)
30-mL 섬광 바이알에 트랜스-라세미 tert-부틸 4-(2-((5-클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-6-시아노퀴나졸린-7-일)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 180 (60 mg, 0.117 mmol)을 불활성 분위기 하에 채웠다. MeOH (1 mL)를 첨가하고, 교반하는 혼합물에 디옥산 중 HCl의 용액 (4M, 1.00 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하여 표제 화합물 181을 수득하였다.
(3R,4R) 또는 (3S,4S) 2-((5-클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)퀴나졸린-6-카르보니트릴 (Ex-6.1 및 Ex-6.2)
20-mL 섬광 바이알에 불활성 분위기 하에 트랜스-라세미 2-((5-클로로-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(3-플루오로피페리딘-4-일)퀴나졸린-6-카르보니트릴 181 (50 mg, 0.121 mmol), 옥세탄-3-온 (18 mg, 0.243 mmol) 및 NaBH3CN (23 mg, 0.364 mmol)으로 채웠다. DCE (3 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 25시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 잔류물을 물 (0.1% NH4HCO3)-MeCN으로 용리시키면서 역상 HPLC에 의한 정제에 적용하여 표제 화합물 182를 라세미 형태로 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 정제용 SFC (칼럼 & 치수: 다이셀 키랄셀 OJ-H, 250 mm x 30 mm; 이동상 A: CO2; 이동상 B: 0.1% NH3-EtOH)에 의해 그의 성분 거울상이성질체로 분해하여 표제 화합물 Ex-6.1 (tR = 4.1분) 및 Ex-6.2 (tR = 4.6분)를 수득할 수 있었다. MS (ESI): m/z C23H24ClFN7O 계산치 [M+H]+: 468, 실측치 468; 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 9.07 (br s, 1H), 8.25 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.99-4.81 (m, 1H), 4.75-4.69 (m, 2H), 4.68-4.62 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 2H), 1.15-1.09 (m, 2H). MS (ESI): m/z C23H24ClFN7O 계산치 [M+H]+: 468, 실측치 468; 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 9.07 (br s, 1H), 8.25 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.99-4.80 (m, 1H), 4.75-4.62 (m, 2H), 4.68-4.62 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.33-3.20 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.19-2.04 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.29-1.22 (m, 2H), 1.15-1.09 (m, 2H).
하기 표 6의 화합물을 상응하는 출발 물질을 사용하여 반응식 7에 예시된 합성 순서에 따라 제조하였다.
표 6.
Figure pct00221
Figure pct00222
반응식 8.
Figure pct00223
일반적 반응식 8에서, 이전에 기재된 형태 Gen-12/Gen-14/Gen-18/Gen-21의 중간체를 포괄하나 이에 제한되지는 않는 형태 Gen-25의 화합물 (그러나 구체적으로는 나타낸 단편 상에 알콜 기를 보유하는 화합물을 기재함)을 Gen-26에 의해 나타내어진 바와 같이 알콜 관능기를 지방족 플루오린 또는 알킬 에테르로 전환시키는 반응 조건에 적용하였다. 대표적인 화합물은 하기에 보다 상세히 기재되어 있다.
실시예 7.1 및 7.2의 제조
반응식 65. (R)(3S,4S)(3S,4S) 또는 (R)(3S,4S)(3R,4R) 또는 (R)(3R,4R)(3S,4S) 또는 (R)(3R,4R)(3R,4R) 또는 (R)(3S,4S)(3S,4R) 또는 (R)(3S,4S)(3R,4S) 또는 (R)(3R,4R)(3S,4R) 또는 (R)(3R,4R)(3R,4S) 또는 (S)(3S,4S)(3S,4S) 또는 (S)(3S,4S)(3R,4R) 또는 (S)(3R,4R)(3S,4S) 또는 (S)(3R,4R)(3R,4R) 또는 (S)(3S,4S)(3S,4R) 또는 (S)(3S,4S)(3R,4S) 또는 (S)(3R,4R)(3S,4R) 또는 (S)(3R,4R)(3R,4S) 6-클로로-N-(5-클로로-1-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸-4-일)-7-(3-플루오로-1-(4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민의 합성
Figure pct00224
(R)(3S,4S)(3S,4S) 또는 (R)(3S,4S)(3R,4R) 또는 (R)(3R,4R)(3S,4S) 또는 (R)(3R,4R)(3R,4R) 또는 (R)(3S,4S)(3S,4R) 또는 (R)(3S,4S)(3R,4S) 또는 (R)(3R,4R)(3S,4R) 또는 (R)(3R,4R)(3R,4S) 또는 (S)(3S,4S)(3S,4S) 또는 (S)(3S,4S)(3R,4R) 또는 (S)(3R,4R)(3S,4S) 또는 (S)(3R,4R)(3R,4R) 또는 (S)(3S,4S)(3S,4R) 또는 (S)(3S,4S)(3R,4S) 또는 (S)(3R,4R)(3S,4R) 또는 (S)(3R,4R)(3R,4S) 6-클로로-N-(5-클로로-1-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1H-피라졸-4-일)-7-(3-플루오로-1-(4-플루오로테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민 (Ex-7.1 및 Ex-7.2)
출발 183을 Ex-4.9의 제조에 대해 반응식 58에 기재된 것과 동일한 순서를 사용하여 하기 변형과 함께 제조하였다: 키랄 케톤 25를 라세미 케톤 24로 대체하고, 따라서 183은 2종의 부분입체이성질체의 혼합물이었다. 4 mL 바이알에 불활성 분위기 하에 중간체 183 (89 mg, 0.164 mmol)을 채웠다. DCM (850 μL)을 첨가하고, -78℃에서 교반하는 혼합물에 DAST (620 μL, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간에, 반응물을 DCM (25 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl (25 mL)을 적가하여 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100%, 헥산 중 3:1 EtOAc:EtOH)에 의한 정제에 적용하여 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다. 이 물질을 키랄 정제용 SFC (칼럼 & 치수: CCA F4, 21 mm x 250 mm; 이동상 A: CO2; 이동상 B: MeOH, 0.1% NH4OH 포함)에 의해 그의 성분 입체이성질체로 분해하여 Ex-7.1 (tR = 2.8분) 및 Ex-7.2 (tR = 5.0분)를 수득할 수 있었다. MS (ESI) m/z C23H23Cl2F4N6O 계산치 [M+H]+: 545, 실측치 545. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 9.38 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 5.34 (d, J = 54.1 Hz, 1H), 5.15-4.93 (m, 1H), 4.56-4.45 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 1H), 3.98-3.74 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 9.3, 6.9 Hz, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.08 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.48-2.33 (m, 2H), 2.26 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.36-1.11 (m, 2H). MS (ESI) m/z C23H23Cl2F4N6O 계산치 [M+H]+: 545, 실측치 545. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 9.38 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.37 (d, J = 54.3 Hz, 1H), 5.16-4.95 (m, 1H), 4.50 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 1H), 3.98-3.77 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 9.3, 6.9 Hz, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 1H), 2.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.36-2.29 (m, 1H), 1.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.21 (m, 2H).
실시예 7.3의 제조
반응식 66. (3S,4S) 또는 (3R,4R) 6-클로로-N-(1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(1-(4-메톡시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민의 합성
Figure pct00225
(3S,4S) 또는 (3R,4R) tert-부틸 (6-클로로-7-(1-(4-메톡시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-일)(1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (184)
출발 185는 147 및 151의 합성에 사용된 동일한 방법에 의해 중간체 10 및 30으로부터 제조하였다. 30 mL 섬광 바이알에 불활성 분위기 하에 중간체 185 (240 mg, 0.412 mmol) 및 NaH (오일 중 60% 분산액, 33 mg, 0.823 mmol)를 채웠다. THF (2.0 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (52 μL, 0.823 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올의 첨가에 의해 조심스럽게 켄칭하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 184를 수득하였으며, 이를 조 물질로서 사용하였다. MS (ESI) m/z C31H42ClN6O4 계산치 [M+H]+: 597, 실측치 597.
(3S,4S) 또는 (3R,4R) 6-클로로-N-(1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-(1-(4-메톡시-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민 (Ex-7.3)
30 mL 섬광 바이알에 조 중간체 184를 채웠다. DCM (2.0 mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하는 혼합물에 TFA (2.0 mL, 26.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 조 잔류물을 역상 HPLC에 의해 물 (0.1% NH4OH)-MeCN으로 용리시키면서 추가로 정제하여 표제 화합물 Ex-7.3을 수득하였다. MS (ESI): m/z C26H34ClN6O2 계산치 [M+H]+: 497, 실측치 497. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.92 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.61 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.41 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.82 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.07-1.02 (m, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.00-0.97 (m, 2H).
하기 표 7의 화합물을 상응하는 출발 물질을 사용하여 반응식 8에 예시된 합성 순서에 따라 제조하였다.
표 7.
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
반응식 9.
Figure pct00230
일반적 반응식 9에서, 이전에 기재된 형태 Gen-12/Gen-14/Gen-18/Gen-21의 중간체를 포괄하나 이에 제한되지는 않는 형태 Gen-27의 화합물 (그러나 구체적으로는 분자의 나타낸 북서 단편에 비치환된 헤테로방향족 탄소를 보유하는 화합물을 기재함)을 친전자성 할로겐화제로 처리하여 형태 Gen-28의 화합물을 수득할 수 있다. 대표적인 화합물은 하기에 보다 상세히 기재되어 있다.
실시예 8.1의 제조
반응식 67. 6-클로로-N-(5-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민의 합성
Figure pct00231
6-클로로-N-(5-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민 (Ex-8.1)
출발 6-클로로-7-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-아민 186을 각각 반응식, 반응식 및 반응식에 기재된 교차 커플링, 탈보호 및 환원성 아미노화 절차를 통해 반응식 5에 따라 중간체 16 및 110으로부터 제조하였다. 4-mL 섬광 바이알에 불활성 분위기 하에 중간체 186 (34 mg, 0.073 mmol)을 채웠다. 클로로포름 (364 uL) 및 DMF (364 uL)를 첨가하고, 교반 반응 혼합물에 2-클로로-1,3-비스(메톡시카르보닐)구아니딘 (23 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였으며, 상기 시점에 이를 포화 수성 Na2S2O3의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM 및 포화 수성 NaHCO3로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 잔류물을 역상 HPLC에 의해 물 (0.1% NH4OH)-MeCN으로 용리시키면서 정제에 적용하여 표제 화합물 Ex-8.1을 수득하였다. MS (ESI): m/z C21H21Cl2F3N6O 계산치 [M+H]+: 501, 실측치 501; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 10.43 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.21-5.16 (m, 2H), 4.80-4.79 (m, 2H), 4.41 (m, 2H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.17-2.14 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 2H).
실시예 8의 제조.
반응식 68. N-(5-브로모-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-6-클로로-7-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민의 합성
Figure pct00232
N-(5-브로모-1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-6-클로로-7-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민 (Ex-8.)
출발 6-클로로-N-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-7-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)퀴나졸린-2-아민 187을 반응식에 기재된 절차와 유사한 절차를 사용하여 교차 커플링을 통해 중간체 38 및 상업용 4-브로모-1-시클로프로필-1H-피라졸로부터 반응식 3에 따라 제조하였다. 표제 화합물 Ex-8을, 2-클로로-1,3-비스(메톡시카르보닐)구아니딘을 N-브로모숙신이미드로 대체하여, 실시예-8.1의 제조에 대해 기재된 절차와 동일한 절차에 의해 제조할 수 있었다. MS (ESI): m/z C22H25BrClN6O 계산치 [M+H]+: 503, 실측치 503; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 9.18 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.09 (m, 4H).
하기 표 8의 화합물을 상응하는 출발 물질을 사용하여 반응식 9에 예시된 합성 순서에 따라 제조하였다.
표 8.
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
반응식 10.
Figure pct00241
반응식 10에서, 이전에 기재된 형태 Gen-12/Gen-14/Gen-18/Gen-21의 중간체를 표준 팔라듐 촉매된 보릴화 조건에 적용하여 형태 Gen-29의 중간체를 수득하였다. 이어서, 형태 Gen-29의 화합물을 구리 촉매된 트리플루오로메틸화에 적용하여 상응하는 트리플루오로메틸-치환된 화합물 Gen-30을 수득할 수 있다. 대표적인 화합물은 하기에 보다 상세히 기재되어 있다.
실시예 9.1의 제조
반응식 69. (3S,4S) 또는 (3R,4R) 4-(4-(2-((1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)피페리딘-1-일)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올의 합성
Figure pct00242
(3S,4S) 또는 (3R,4R) (2-((tert-부톡시카르보닐)(1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-7-(1-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)퀴나졸린-6-일)보론산 (188)
출발 189를 147 및 151의 합성에 사용된 동일한 방법에 의해 중간체 10 및 30으로부터 제조하였다. 30 mL 섬광 바이알에 불활성 분위기 하에 중간체 189 (290 mg, 0.353 mmol), 하이포이붕산 (95 mg, 1.059 mmol), 및 카탁시움 A ® Pd G3 (23.60 mg, 0.035 mmol)을 채웠다. MeOH (6 mL)에 이어서 DIPEA (185 μL, 1.059 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 잔류물을 역상 HPLC에 의해 물 (0.1% TFA)-MeCN으로 용리시키면서 정제에 적용하여 표제 화합물 188을 수득하였다. MS (ESI): m/z C46H60BN6O6Si 계산치 [M+H]+: 831, 실측치 831.
(3S,4S) 또는 (3R,4R) tert-부틸 (7-(1-(4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-메틸테트라히드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2-일)(1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)카르바메이트 (190)
4-드램 바이알에 불활성 분위기 하에 중간체 188 (35 mg, 0.042 mmol), 트리플루오로메틸레이터(Trifluoromethylator)® ((1,10-페난트롤린)(트리플루오로메틸)구리(I), 30 mg, 0.097 mmol), 및 플루오린화칼륨 (61.2 mg, 1.05 mmol)을 채웠다. DMF (1.0 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃로 가온하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, EtOAc (4 x 5.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하여 조 표제 화합물 190을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z C47H58F3N6O4Si 계산치 [M+H]+: 855, 실측치 855.
(3S,4S) 또는 (3R,4R) 4-(4-(2-((1-시클로프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)피페리딘-1-일)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올 (Ex-9.1)
4-드램 바이알에 불활성 분위기 하에 중간체 190 (25 mg, 0.029 mmol)을 채웠다. DCM (2 mL)을 첨가하고, 실온에서 교반 용액에 TFA (23 μL, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)에 조심스럽게 부어 켄칭하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하여 상응하는 조 데스-Boc 중간체 (제시되지 않음)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z C42H50F3N6O2Si 계산치 [M+H]+: 755, 실측치 755. 4-드램 바이알에 상기 조 데스-Boc 중간체 (20 mg, 0.026 mmol)를 채웠다. THF (1 mL)를 첨가하고, 실온에서 교반 혼합물에 TBAF (THF 중 1 M, 53 μL, 0.053 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가온하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 용매를 수집된 여과물로부터 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 잔류물을 역상 HPLC에 의해 물 (0.1% TFA)-MeCN으로 용리시키면서 정제에 적용하여 표제 화합물 Ex-9.1을 수득하였다. MS (ESI): m/z C26H32F3N6O2 계산치 [M+H]+: 517, 실측치 517. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃) δ: 9.12 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.39 (dd, J = 10.6, 6.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.26-3.12 (m, 3H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.62 (s, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.20 (s, 2H), 1.09 (m, 2H).
반응식 11.
Figure pct00243
반응식 11에서, 이전에 기재된 바와 같이 제조된 유형 Gen-13의 아닐린 중간체 (반응식 3 참조)를 샌드마이어 반응 조건을 사용하여 상응하는 아릴 클로라이드 Gen-31로 전환시킬 수 있었다. 화합물 Gen-31을 표준 팔라듐-촉매된 아민 아릴화 방법론에 적용하여 형태 Gen-12/Gen-14/Gen-18/Gen-21의 정교화된 화합물을 수득하였다. 대표적인 화합물은 하기에 보다 상세히 기재되어 있다.
실시예 10.1의 제조
반응식 70. (3S,4S) 또는 (3R,4R) 4-(4-(6-클로로-2-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)퀴나졸린-7-일)피페리딘-1-일)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올의 합성
Figure pct00244
(3S,4S) 또는 (3R,4R) 4-(4-(2,6-디클로로퀴나졸린-7-일)피페리딘-1-일)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올 (191)
30 mL 섬광 바이알에 염화리튬 (58.4 mg, 1.38 mmol) 및 DMA (7 mL)를 불활성 분위기 하에 채웠다. 바이알을 70℃로 가열하고, 15분 동안 교반한 후, 중간체 42 (500 mg, 1.38 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 0℃로 냉각시키고, 이소아밀 니트라이트 (278 μL, 2.067 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (111 μL, 1.52 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 불활성 분위기 하에 교반하면서 실온으로 밤새 천천히 가온되도록 하였다. 16시간에, 반응물을 DCM (25 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (25 mL)을 적가하여 켄칭하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 3:1 EtOAc/EtOH, 0-100%)에 의한 정제에 적용하여 표제 화합물 191을 수득하였다. MS (ESI) m/z C18H22Cl2N3O2 계산치 [M+H]+: 383, 실측치 383.
(3S,4S) 또는 (3R,4R) 4-(4-(6-클로로-2-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)퀴나졸린-7-일)피페리딘-1-일)-4-메틸테트라히드로푸란-3-올 (Ex-10.1)
2 mL 바이알에 불활성 분위기 하에 3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-아민 (26 mg, 0.21 mmol), 중간체 191 (31 mg, 0.08 mmol), K3PO4 (83 mg, 0.39 mmol), 및 RuPhos Pd G3 (21 mg, 0.025 mmol)을 채웠다. 실온에서 혼합물에 디옥산 (400 μL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 16시간에, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 3:1 EtOAc/EtOH, 0-50%)에 의한 정제에 적용하여 표제 화합물 Ex-10.1을 수득하였다. MS (ESI) m/z C22H27Cl2N6O2 계산치 [M+H]+: 478, 실측치 478. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ: 10.03 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 9.5, 3.2 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.85 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.42 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 1.88 (m, 4H), 1.04 (s, 3H).
본 발명의 화합물은 놀랍게도 및 유리하게는 LRRK2 키나제의 억제제로서 우수한 효력을 나타낸다. 본원에 기록된 pIC50 값을 하기와 같이 측정하였다.
생물학적 검정: LRRK2 Km ATP 란타스크린™ 검정
라이프 테크놀로지스 코포레이션 (캘리포니아주 칼스배드)으로부터의 란타스크린™ 기술을 이용하여, 또한 라이프 테크놀로지스로부터의 플루오레세인-표지된 펩티드 기질 LRRKtide® (LRRK2 인산화 에즈린/라딕신/모에신 (ERM))의 존재 하에 GST20 태그부착된 말단절단된 인간 돌연변이체 G2019S LRRK2를 사용하여 LRRK2 키나제 활성에 대한 화합물 효력을 측정하였다. Km ATP 란타스크린™ 검정에 대해 제시된 데이터는 여러 시험 결과에 기초한 평균 IC50 값을 나타내고, 사용된 구체적 조건 및 시약에 따라 합리적인 편차를 가질 수 있다. Km은 효소의 미카엘리스(Michaelis) 상수이며, 효소가 반수 Vmax (Vmax = 효소가 기질로 포화될 때의 반응 속도)를 달성하도록 하는 천연 기질 (키나제의 경우 ATP)의 농도로서 정의된다. IC50 (반수-최대 억제 농도)은 LRRK2 키나제 활성을 50%만큼 억제하는데 요구되는 억제제의 농도를 나타낸다. 검정은 134 μM ATP (Km ATP)의 존재 하에 수행하였다. 완료시, 검정을 중단하고, 인산화된 기질을 테르븀 (Tb)-표지된 항-pERM 항체 (cat. no. PV4898)로 검출하였다. 화합물의 10 mM 원액을 100% DMSO 중에서 9.99 μM의 최대 농도로 희석한 다음, DMSO 중 9회 맞춤 배수 연속 희석하여 화합물 용량 반응을 준비하였다. 각각의 희석물 20 nL를 랩사이트 에코(Labcyte Echo)를 통해 384-웰 흑색-측면 플레이트 (코닝 3575) 상에 스팟팅하고, 이어서 1x 검정 완충제 (50 mM 트리스 pH 8.5, 10 mM MgCl2, 0.01% 브리즈-35, 1 mM EGTA, 2 mM 디티오트레이톨, 0.05 mM 오르토바나듐산나트륨) 중 1.25 nM 효소 용액 15 μl를 스팟팅하였다. 실온에서 15-분 인큐베이션 기간 후, 1x 검정 완충제 중 400 nM 플루오레세인-표지된 LRRKtide® (LRRK2 인산화 에즈린/라딕신/모에신 (ERM)) 펩티드 기질 및 134 μM ATP 용액 5 μl의 첨가로 키나제 반응을 시작하였다. 반응을 주위 온도에서 90분 동안 진행시켰다. 이어서, 2 nM Tb-표지된 항-포스포 LRRKtide® (LRRK2 인산화 에즈린/라딕신/모에신 (ERM)) 항체 및 10 mM EDTA (라이프 테크놀로지스, 캘리포니아주 칼스배드)를 함유하는 TR-FRET 희석 완충제 (라이프 테크놀로지스, 캘리포니아주 칼스배드) 20 μl를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 실온에서 1시간의 인큐베이션 기간 후, 플레이트를 엔비전(EnVision)® 다중모드 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머, 매사추세츠주 월섬) 상에서 337 nm의 여기 파장 (레이저) 및 520 및 495 nm 둘 다에서의 판독 방출로 판독하였다. 화합물 IC50 값을 최종 화합물 농도의 로그의 비선형 회귀 최적-피트로부터 내삽하고, 활성 베이스 ("Abase")를 사용하여 520/495-nm 방출 비의 함수로서 플롯팅하였다. Abase는 레벤베르크-마쿼트(Levenberg-Marquardt) 알고리즘에 기초한 4 파라미터 (4P) 로지스틱 피트를 사용한다. 하기 표 9에 제시된 pIC50 값은 IC50 값 (몰 농도)으로부터 유도되었고, 이들 값의 음의 로그를 나타낸다. 표 9에서의 "Ex" 열은 상기 실시예 및 표에서의 화합물의 실시예 번호에 상응한다.
표 9.
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
본 발명이 그의 특정의 특정 실시양태를 참조하여 기재되고 예시되었지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 절차 및 프로토콜의 다양한 적합화, 변화, 변형, 치환, 삭제 또는 첨가가 이루어질 수 있음을 알 것이다. 예를 들어, 상기 본원에 제시된 바와 같은 특정한 투여량 이외의 유효 투여량은 임의의 적응증에 대해 상기 나타낸 본 발명의 화합물로 치료되는 포유동물의 반응성의 변화의 결과로서 적용가능할 수 있다. 마찬가지로, 관찰된 특정 약리학적 반응은 선택된 특정한 활성 화합물 또는 제약 담체가 존재하는지 여부, 뿐만 아니라 사용된 제제의 유형 및 투여 방식에 따라 이에 좌우되어 달라질 수 있으며, 결과에서의 이러한 예상된 변동 또는 차이가 본 발명의 목적 및 실시에 따라 고려된다. 따라서, 본 발명은 하기 청구범위의 범주에 의해 규정되고, 이러한 청구범위는 합리적인 한 넓게 해석되도록 의도된다.

Claims (19)

  1. 하기 구조 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00253

    여기서, J는
    Figure pct00254
    로부터 선택되고;
    R1은 독립적으로 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 할로겐, CN, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -((C1-C6)알킬))n(C3-C8)시클로알킬, 비시클로펜타닐, 스피로헤타닐, 아자스피로헵타닐, (CH2)n옥세타닐, (CH2)n옥솔라닐, 티아졸릴, 및 피페리디닐로부터 선택되고, 상기 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 비시클로펜타닐은 할로겐, OH, CN, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬OH, O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, 및 -O-(C1-C6)할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고, 상기 스피로헵타닐, 아자스피로헵타닐, 옥세타닐, 옥솔라닐, 티아졸릴, 및 피페리디닐은 할로겐, OH, CN, -(C1-C6)알킬, -(CH2)nO(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 옥솔라닐, 및 옥세타닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되고, 상기 옥솔라닐 및 옥세타닐은 1 내지 2개의 CH3 기로 임의로 치환되고;
    R3은 CH3, CF3, OCH3, Cl, CN, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
    R4는 (C3-C6)시클로알킬, 피페리디닐, 피롤리디닐, 스피로펜타닐, 스피로헥사닐, 아자스피로헵타닐, 아자비시클로헵타닐, 아자비시클로옥타닐, 및 옥사아자비시클로노나닐로부터 선택되고, 상기 시클로알킬, 피페리디닐, 피롤리디닐, 스피로펜타닐, 스피로헥사닐, 아자스피로헵타닐, 아자비시클로헵타닐, 아자비시클로옥타닐, 옥사아자비시클로노나닐은 1 내지 3개의 Rb 기로 임의로 치환되고;
    Rb는 수소, (C1-C6)알킬, OH, (CH2)n(C3-C6)시클로알킬, 할로겐, (C1-C6)할로알킬, C(O)(C1-C6)알킬, (CH2)n옥세타닐, (CH2)n옥솔라닐, (CH2)n옥사닐, 테트라히드로티오펜디오닐, 티에탄디오닐, 옥사스피로옥타닐, 및 비시클로헥사닐로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬, 옥세타닐, 옥솔라닐, 테트라히드로티오펜디오닐, 티에탄디오닐, 옥사스피로옥타닐, 및 비시클로헥사닐은 1 내지 3개의 Rb1 기로 임의로 치환되고;
    Rb1은 (C1-C6)알킬, O(C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, OH, 할로겐, CN, CF3, 페닐, 옥사졸리디노닐, 피롤리디노닐, 모르폴리닐로부터 선택되고, 상기 페닐은 할로겐 및 CN 중 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 구조 화학식 I'에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00255

    여기서, X는 N이고 Y는 C이거나, 또는 X는 C이고 Y는 S이고,
    이에 따라 모이어티
    Figure pct00256
    는
    Figure pct00257
    로부터 선택되고;
    R1은 H, Cl, 및 CH3으로부터 선택되고;
    R2는 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알킬-OH, -(C1-C6)할로알킬-OH, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)할로알킬,
    -(C3-C6)시클로알킬,
    할로겐, OH, CN, -(C1-C6)알킬, 및 -O-(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 -(C3-C6)시클로알킬,
    -(C1-C3)알킬(C3-C6)시클로알킬,
    할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 -(C1-C3)알킬(C3-C6)시클로알킬,
    비시클로알킬;
    할로겐, C(O)(C1-C6)알킬, C(O)O(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-OH, (C1-C6)알킬-CN, C(O)NH(C1-C6)알킬, C(O)N((C1-C6)알킬)2, C(O)N((C1-C6)알킬)-O-((C1-C6)알킬), (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알킬-O-(C1-C6)할로알킬, 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 비시클로알킬;
    옥세타닐,
    할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 옥세타닐,
    테트라히드로푸라닐,
    할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 테트라히드로푸라닐,
    -(C1-C3)알킬-옥세타닐,
    할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 -(C1-C3)알킬-옥세타닐,
    -(C1-C3)알킬-테트라히드로푸라닐,
    할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 -(C1-C3)알킬-테트라히드로푸라닐,
    Figure pct00258

    Figure pct00259
    (여기서, R2E는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬,
    Figure pct00260
    로부터 선택됨),
    Figure pct00261
    (여기서:
    R2F는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)플루오로알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬,
    Figure pct00262
    로부터 선택됨)
    으로부터 선택되고;
    R3은 CH3, CF3, OCH3, Cl, CN, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
    R4는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 1 또는 2개의 플루오린 원자로 치환된 (C3-C6)시클로알킬,
    Figure pct00263
    로부터 선택되고, 여기서:
    q는 1 또는 2이고;
    Ra는 H, F, OH로부터 선택되고;
    Rc는 H, F, CN, OH, -(C1-C6)알킬, 및 O(C1-C4)알킬로부터 선택되고;
    Rb는 H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알킬-OH, -(C1-C6)알킬-CN, -(C1-C6)할로알킬-OH, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)할로알킬, -(C3-C6)시클로알킬,
    할로겐, OH, CN, (C1-C6)알킬, 및 O(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 -(C3-C6)시클로알킬,
    -(C1-C3)알킬(C3-C6)시클로알킬,
    할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 -(C1-C3)알킬(C3-C6)시클로알킬,
    옥세타닐,
    할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 옥세타닐,
    -(C1-C3)알킬-옥세타닐,
    할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 -(C1-C3)알킬-옥세타닐,
    테트라히드로푸라닐,
    할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 테트라히드로푸라닐,
    -(C1-C3)알킬-테트라히드로푸라닐,
    할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 -(C1-C3)알킬-테트라히드로푸라닐,
    Figure pct00264
    ,
    티에타닐,
    할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 티에타닐,
    -(C1-C3)알킬-티에타닐,
    할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 -(C1-C3)알킬-티에타닐,
    티에타닐 1,1-디옥시드,
    할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 티에타닐 1,1-디옥시드,
    -(C1-C3)알킬-티에타닐 1,1-디옥시드,
    할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 -(C1-C3)알킬-티에타닐 1,1-디옥시드,
    테트라히드로티오페닐,
    할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 테트라히드로티오페닐,
    -(C1-C3)알킬-테트라히드로티오페닐,
    할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 -(C1-C3)알킬-테트라히드로티오페닐,
    테트라히드로티오페닐 1,1-디옥시드,
    할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 테트라히드로티오페닐 1,1-디옥시드,
    -(C1-C3)알킬-테트라히드로티오페닐 1,1-디옥시드, 및
    할로겐, OH, CN, 및 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 -(C1-C3)알킬-테트라히드로티오페닐 1,1-디옥시드
    로부터 선택된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 Cl, CH3 및 CN으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, J가
    Figure pct00265
    로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, J가
    Figure pct00266
    로부터 선택되고,
    R1이 H, Cl, 및 CH3로부터 선택되고; R2가 독립적으로 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, (CH2)n시클로프로필, (CH2)n시클로부틸, 비시클로펜타닐, 스피로헵타닐, 아자스피로헵타닐, (CH2)n옥세타닐, (CH2)n옥솔라닐, 티아졸릴 및 피페리디닐로부터 선택되고, 상기 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 비시클로펜타닐이 할로겐, OH, CN, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬OH, O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, 및 -O-(C1-C6)할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고, 상기 스피로헵타닐, 아자스피로헵타닐, 옥세타닐, 옥솔라닐, 티아졸릴, 및 피페리디닐이 할로겐, OH, CN, -(C1-C6)알킬, -(CH2)nO(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 옥솔라닐, 및 옥세타닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되고, 상기 옥솔라닐 및 옥세타닐이 1 내지 2개의 CH3 기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, J가
    Figure pct00267
    이고, R1이 H, Cl 및 CH3로부터 선택되고; R2가 독립적으로 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, (CH2)n시클로프로필, (CH2)n시클로부틸, 비시클로펜타닐, 스피로헵타닐, 아자스피로헵타닐, (CH2)n옥세타닐, (CH2)n옥솔라닐, 티아졸릴 및 피페리디닐로부터 선택되고, 상기 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 비시클로펜타닐이 할로겐, OH, CN, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬OH, O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬 및 -O-(C1-C6)할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고, 상기 스피로헵타닐, 아자스피로헵타닐, 옥세타닐, 옥솔라닐, 티아졸릴 및 피페리디닐이 할로겐, OH, CN, -(C1-C6)알킬, -(CH2)nO(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 옥솔라닐, 및 옥세타닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되고, 상기 옥솔라닐 및 옥세타닐이 1 내지 2개의 CH3 기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 시클로프로필, 시클로헥실, 아자스피로헵타닐, 스피로펜타닐, 스피로헥사닐, 아자비시클로헵타닐, 아자비시클로옥타닐, 옥사아자비시클로노나닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택되고, 상기 시클로프로필, 시클로헥실, 아자스피로헵타닐, 스피로펜타닐, 스피로헥사닐, 아자비시클로헵타닐, 아자비시클로옥타닐, 옥사아자비시클로노나닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐이 (C1-C6)알킬, OH, (CH2)n(C3-C6)시클로알킬, 할로겐, (C1-C6)할로알킬, C(O)(C1-C6)알킬, (CH2)n옥세타닐, (CH2)n옥솔라닐, (CH2)n옥사닐, 테트라히드로티오펜디오닐, 티에탄디오닐, 옥사스피로옥타닐 및 비시클로헥사닐로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 상기 알킬, 시클로알킬, 옥세타닐, 옥솔라닐, 테트라히드로티오펜디오닐, 티에탄디오닐, 옥사스피로옥타닐 및 비시클로헥사닐이 CH3, OH, OCH3, CF3, Fl, Cl, CN, CH2CN 및 시클로프로필로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 아자스피로헵타닐, 스피로펜타닐, 스피로헥사닐, 아자비시클로헵타닐, 아자비시클로옥타닐, 옥사아자비시클로노나닐, 피롤리디닐, 및 피페리디닐로부터 선택되고, 상기 아자스피로헵타닐, 스피로펜타닐, 스피로헥사닐, 아자비시클로헵타닐, 아자비시클로옥타닐, 및 옥사아자비시클로노나닐, 피롤리디닐, 및 피페리디닐이 CH3, CH2C(CH3)2OH, 옥세타닐, 옥솔라닐, 및 티에탄디오닐로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 상기 옥세타닐, 옥솔라닐 및 티에탄디오닐이 CH3, OH, OCH3, CF3, Fl, Cl, CN, CH2CN, 및 시클로프로필로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택되고, 상기 피롤리디닐 및 피페리디닐이 CH3, CH2C(CH3)2OH, 옥세타닐, 옥솔라닐 및 티에탄디오닐로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 상기 옥세타닐, 옥솔라닐 및 티에탄디오닐이 CH3, OH, OCH3, CF3, Fl, Cl, CN, CH2CN, 및 시클로프로필로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 하기 구조 화학식 II에 의해 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00268

    여기서, J, R3 및 Rb는 기재된 바와 같고. Rb2는 독립적으로 C1-6 알킬 및 할로겐으로부터 선택된다.
  11. 제10항에 있어서, Rb2가 독립적으로 C1-6 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고, R3이 Cl, CH3, CF3 및 CN으로부터 선택되고, J가
    Figure pct00269
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, R1이 H, -CH3, -C(CH3)3, -CHF2, CF3, Br, Cl, CN 및 시클로프로필로부터 선택되고, R2가 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, (CH2)n시클로프로필, (CH2)n시클로부틸, 비시클로펜타닐, 스피로헵타닐, 아자스피로헵타닐, (CH2)n옥세타닐, (CH2)n옥솔라닐, 티아졸릴 및 피페리디닐로부터 선택되고, 상기 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 비시클로펜타닐이 할로겐, OH, CN, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬OH, O-(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, 및 -O-(C1-C6)할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고, 상기 스피로헵타닐, 아자스피로헵타닐, 옥세타닐, 옥솔라닐, 티아졸릴, 및 피페리디닐이 할로겐, OH, CN, -(C1-C6)알킬, -(CH2)nO(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, 옥솔라닐, 및 옥세타닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되고, 상기 옥솔라닐 및 옥세타닐이 1 내지 2개의 CH3 기로 임의로 치환되고, n이 0-3인 화합물.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Rb가 CH3, CH2C(CH3)2OH, 옥세타닐, 옥솔라닐 및 티에탄디오닐로부터 선택되고, 상기 옥세타닐, 옥솔라닐 및 티에탄디오닐이 CH3, OH, OCH3, CF3, Fl, Cl, CN, CH2CN 및 시클로프로필로부터 선택되는 1 내지 3개의 Rb1 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00270

    Figure pct00271

    Figure pct00272

    Figure pct00273

    Figure pct00274

    Figure pct00275

    Figure pct00276

    Figure pct00277

    Figure pct00278

    Figure pct00279

    Figure pct00280

    Figure pct00281

    Figure pct00282

    Figure pct00283

    Figure pct00284

    Figure pct00285

    Figure pct00286

    Figure pct00287

    Figure pct00288

    Figure pct00289

    Figure pct00290

    Figure pct00291

    Figure pct00292

    Figure pct00293

    Figure pct00294

    Figure pct00295

    Figure pct00296

    Figure pct00297

    Figure pct00298

    Figure pct00299

    Figure pct00300

    Figure pct00301

    Figure pct00302

    Figure pct00303

    Figure pct00304

    Figure pct00305

    Figure pct00306

    Figure pct00307

    Figure pct00308

    Figure pct00309

    Figure pct00310

    Figure pct00311

    Figure pct00312

    Figure pct00313

    Figure pct00314

    Figure pct00315

    Figure pct00316

    Figure pct00317

    Figure pct00318

    Figure pct00319

    Figure pct00320

    Figure pct00321

    Figure pct00322

    Figure pct00323

    Figure pct00324

    Figure pct00325

    Figure pct00326

    Figure pct00327

    Figure pct00328

    Figure pct00329

    Figure pct00330

    Figure pct00331

    Figure pct00332

    Figure pct00333

    Figure pct00334

    Figure pct00335

    Figure pct00336

    Figure pct00337

    Figure pct00338

    Figure pct00339

    Figure pct00340

    Figure pct00341

    Figure pct00342

    Figure pct00343

    Figure pct00344

    Figure pct00345

    Figure pct00346

    Figure pct00347

    Figure pct00348
  15. 제14항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00349

    Figure pct00350

    Figure pct00351

    Figure pct00352

    Figure pct00353

    Figure pct00354

    Figure pct00355

    Figure pct00356

    Figure pct00357

    Figure pct00358

    Figure pct00359

    Figure pct00360

    Figure pct00361

    Figure pct00362

    Figure pct00363

    Figure pct00364

    Figure pct00365
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  17. 파킨슨병의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제16항의 제약 조성물의 용도.
  18. 파킨슨병의 치료를 필요로 하는 사람에게 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제16항에 따른 제약상 허용되는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병을 치료하는 방법.
  19. LRRK2 키나제가 수반되는 적응증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제16항에 따른 제약상 허용되는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 적응증은
    파킨슨병과 연관된 비정상적 운동 증상, 파킨슨병과 연관된 비-운동 증상, 루이 소체 치매, L-도파 유발 이상운동증,
    알츠하이머병, 경도 인지 장애, 경도 인지 장애에서 알츠하이머병으로의 전이, 타우의 과인산화를 특징으로 하는 타우병증 장애, 예컨대 은친화성 입자 질환, 픽병, 피질기저 변성, 진행성 핵상 마비, 유전성 전두측두엽 치매, 및 염색체 17과 연관된 파킨슨병,
    다발성 경화증과 연관된 소교세포 염증 반응과 연관된 신경염증, HIV-유발 치매, ALS, 허혈성 졸중, 외상성 뇌 손상 및 척수 손상,
    림프종, 백혈병, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 자가면역성 용혈성 빈혈, 순수 적혈구 무형성증, 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 에반스 증후군, 혈관염, 수포성 피부 장애, 제I형 당뇨병, 쇼그렌 증후군, 델빅병, 염증성 근병증 및 강직성 척추염,
    LRRK2 G2019S 돌연변이를 발현하는 대상체에서의 신암, 유방암, 폐암, 전립선암 및 급성 골수 백혈병 (AML),
    LRRK2가 증폭 또는 과다발현된 대상체에서의 유두상 신장 및 갑상선 암종, 크론병 및 나병
    으로부터 선택되는 것인, LRRK2 키나제가 수반되는 적응증을 치료 또는 예방하는 방법.
KR1020227017058A 2019-10-25 2020-10-20 Lrrk2 억제제로서의 n-(헤테로아릴) 퀴나졸린-2-아민 유도체, 제약 조성물 및 그의 용도 KR20220088744A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962926033P 2019-10-25 2019-10-25
US62/926,033 2019-10-25
PCT/US2020/056401 WO2021080929A1 (en) 2019-10-25 2020-10-20 N-(heteroaryl) quinazolin-2-amine derivatives as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220088744A true KR20220088744A (ko) 2022-06-28

Family

ID=75620799

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227017058A KR20220088744A (ko) 2019-10-25 2020-10-20 Lrrk2 억제제로서의 n-(헤테로아릴) 퀴나졸린-2-아민 유도체, 제약 조성물 및 그의 용도

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20230023066A1 (ko)
EP (1) EP4048261A4 (ko)
JP (1) JP2023502857A (ko)
KR (1) KR20220088744A (ko)
CN (1) CN115243687A (ko)
AU (1) AU2020371556A1 (ko)
BR (1) BR112022007680A2 (ko)
CA (1) CA3154247A1 (ko)
MX (1) MX2022004878A (ko)
WO (1) WO2021080929A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023055679A1 (en) * 2021-10-01 2023-04-06 Merck Sharp & Dohme Llc C-linked isoquinoline amides as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7572809B2 (en) * 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
PE20090288A1 (es) * 2007-05-10 2009-04-03 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinoxalina como inhibidores de la pi3 quinasa
ES2552989T3 (es) * 2011-08-04 2015-12-03 Array Biopharma, Inc. Compuestos de quinazolina como inhibidores de la cinasa de serina / treonina
WO2014134774A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
CN106488910B (zh) * 2013-10-10 2020-07-31 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c的抑制剂
US11174248B2 (en) * 2017-10-11 2021-11-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazolyl-spiro[2.3]hexane-carbonitrile derivatives as LRRK2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP4048261A4 (en) 2023-11-22
US20230023066A1 (en) 2023-01-26
EP4048261A1 (en) 2022-08-31
AU2020371556A1 (en) 2022-05-05
CA3154247A1 (en) 2021-04-29
MX2022004878A (es) 2022-05-13
WO2021080929A1 (en) 2021-04-29
JP2023502857A (ja) 2023-01-26
BR112022007680A2 (pt) 2022-08-09
CN115243687A (zh) 2022-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109563103B (zh) 用于治疗或预防与其相关的病症的β-3肾上腺素能受体的调节剂
EP3172210B1 (en) Pyrazolopyrimidine compounds
EP3694330B1 (en) Indazolyl-spiro[2.2]pentane-carbonitrile derivatives as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2014137719A1 (en) Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
EP2964220A1 (en) Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
EA032361B1 (ru) Трициклические соединения
EP3694331B1 (en) Indazolyl-spiro[2.3]hexane-carbonitrile derivatives as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
EP3177624A1 (en) Imidazopyridazine compounds
WO2020247298A2 (en) 1-pyrazolyl, 5-, 6- disubstituted indazole derivatives as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2023224894A1 (en) Macrocycles as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CA3015166A1 (en) 6,7-dihydro-5h-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide compounds
KR20220088744A (ko) Lrrk2 억제제로서의 n-(헤테로아릴) 퀴나졸린-2-아민 유도체, 제약 조성물 및 그의 용도
CN114805361B (zh) 一类氨基取代的芳香杂环并吡唑类化合物、制备方法和用途
JP7406008B2 (ja) Ｃｄｋ９阻害剤としての多環式アミド系誘導体、その調製方法及び用途
AU2021371136A1 (en) N-linked isoquinoline amides as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2022197575A1 (en) Heteroaroyl amides as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2022197577A1 (en) Heteroaroyl amides as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2022051337A1 (en) 2-aminoquinazolines as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
WITB Written withdrawal of application