JP2000119251A - 複素環式化合物 - Google Patents

複素環式化合物

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 １−ベンゾイルピペリジン及び１−ベンゾイ
ルピロリジン誘導体、並びに前記誘導体の調製方法、前
記誘導体の製造に用いる中間体、前記誘導体を含む医薬
組成物、及び前記誘導体の使用を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ａｒはフッ素及び塩素からそれぞれ独立して選
択した置換基１又は２個で置換されているフェニル；Ｘ
はＮＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ＮＳＯ2〔ハロ（Ｃ1
−Ｃ4アルキル）〕、又は酸素；ｍは０又は１；ｎは１
又は２；ｐは１又は２；ｑは１又は２；そしてｒは１又
は２である］で表されるタキキニンレセプターアンタゴ
ニスト活性を有する化合物〔例えば、３（Ｓ）−１−ベ
ンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−
｛２−［４−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−
イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ピペリジン〕。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、複素環式化合物に
関する。特に、本発明は、１−ベンゾイルピペリジン及
び１−ベンゾイルピロリジン誘導体、並びに前記誘導体
の調製方法、前記誘導体の製造に用いる中間体、前記誘
導体を含む組成物、及び前記誘導体の使用に関する。本
発明の化合物は、ヒトニューロキニン−１（ＮＫ1）、
ニューロキニン−２（ＮＫ2）、又はニューロキニン−
３（ＮＫ3）レセプターあるいはそれらの任意の組合せ
において作用するタキキニン〔例えば、ニューロキニン
Ａ（ＮＫＡ）、ニューロキニンＢ（ＮＫＢ）、及びサブ
スタンスＰ〕に対するアンタゴニストである。従って、
前記誘導体は、炎症性疾患（例えば、関節炎、乾癬、喘
息、又は炎症性腸疾患）、中枢神経系（ＣＮＳ）障害
（例えば、不安、うつ病、痴呆、又は精神病）、胃腸
（ＧＩ）障害（例えば、機能性腸疾患、刺激反応性腸症
候群、胃食道逆流、糞便失禁、大腸炎、又はクーロン
病）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔ
ｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）又は他のウレアーゼ陽性グラム陰
性細菌によって発生する疾患、尿生殖路障害（例えば、
失禁、不能症、反射亢進、又は膀胱炎）、肺障害（例え
ば、慢性閉塞性気道疾患）、アレルギー（例えば、湿
疹、接触皮膚炎、又は鼻炎）、過敏性障害（例えば、ツ
タウルシ過敏症）、血管けいれん性疾患（例えば、狭心
症又はレイノー病）、繊維形成性疾患又は膠原病（例え
ば、水腫性硬化症又は好酸性肝蛭症）、逆流交感神経ジ
ストロフィー（ｒｅｆｌｕｘ ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ
ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）（例えば、肩手症候群）、中毒
障害（例えば、アルコール中毒）、ストレス関連身体障
害、末梢神経障害（例えば、糖尿病性神経障害、神経
痛、カウザルギー、有痛性神経障害、やけど、疱疹性神
経痛、又は疱疹後神経痛）、神経病理学的障害（例え
ば、アルツハイマー病又は多発性硬化症）、免疫の増強
又は抑制に関連する障害（例えば、全身性紅斑性狼
瘡）、リウマチ病（例えば、結合組織炎）、嘔吐、咳、
急性疼痛（ｐａｉｎ）、慢性疼痛、偏頭痛、又は眼疾患
（例えば、増殖性網膜症）の治療に有用である。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ＷＯ−
Ａ−９７／２５３２２公報には、タキキニンレセプター
アンタゴニスト活性を有するアゼチジニルアルキル−ピ
ペリジン誘導体、アゼチジニルアルキル−ホモピペリジ
ン誘導体、及びアゼチジニルアルキル−ピロリジン誘導
体が開示されている。ＥＰ−Ａ−０７１４８９１公報に
は、複素環式のタキキニンレセプターアンタゴニストが
開示されている。ＷＯ−Ａ−９７／１０２１１公報に
は、選択的ヒトＮＫ3レセプターアンタゴニスト活性を
有する化合物が開示されている。この従来技術に関し
て、本発明の化合物は、驚くべきことに、より強力なＮ
Ｋ 2レセプターアンタゴニストであること、及び／又は
増加した代謝安定性を有すること、及び／又はＮＫ3レ
セプターでなくてＮＫ2レセプターに対するアンタゴニ
ストとして改良された選択性を有していることが分かっ
た。
【０００３】前述のように、本発明の化合物は、ヒトＮ
Ｋ2レセプターで作用するタキキニン（例えば、ＮＫ
Ａ、ＮＫＢ、及びサブスタンスＰ）の特に強力で選択的
なアンタゴニストである。従って、これらの化合物は、
炎症性疾患（例えば、関節炎、乾癬、喘息、又は炎症性
腸疾患）、中枢神経系（ＣＮＳ）障害（例えば、不安、
うつ病、痴呆、又は精神病）、胃腸（ＧＩ）障害（例え
ば、機能性腸疾患、刺激反応性腸症候群、胃食道逆流、
糞便失禁、大腸炎、又はクーロン病）、尿生殖路障害
（例えば、失禁、反射亢進、又は膀胱炎）、肺障害（例
えば、慢性閉塞性気道疾患）、アレルギー（例えば、湿
疹、接触皮膚炎、又は鼻炎）、過敏性障害（例えば、ツ
タウルシ過敏症）、末梢神経障害（例えば、糖尿病性神
経障害、神経痛、カウザルギー、有痛性神経障害、やけ
ど、疱疹性神経痛、又は疱疹後神経痛）、咳、急性疼
痛、又は慢性疼痛の治療に有用である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：
【化１１】 ［式中、Ａｒは、フッ素原子及び塩素原子からそれぞれ
独立して選択した置換基１又は２個で置換されているフ
ェニル基であり；Ｘは、ＮＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）
基、ＮＳＯ2［ハロ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）］基、又は酸
素原子であり；ｍは、０又は１であり；ｎは、１又は２
であり；ｐは、１又は２であり；ｑは、１又は２であ
り；そしてｒは、１又は２である］で表される化合物、
又は薬剤学的に許容することのできるその酸付加塩を提
供する。
【０００５】
【発明の実施の形態】前記式（Ｉ）で表される化合物に
おいて、炭素原子３又は４個を含むアルキル基又はハロ
アルキル基は、直鎖状又は分枝鎖状であることができ、
そして「ハロ」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、又はヨウ素原子を意味する。ハロ（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）基としては、例えばトリフルオロメチル基を挙げる
ことができる。
【０００６】Ａｒは、４−クロロフェニル基、３，４−
ジクロロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、
又は４−クロロ−３−フルオロフェニル基であることが
好ましい。Ｘは、ＮＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）基又は
酸素原子であることが好ましい。Ｘは、ＮＳＯ2ＣＨ3基
又は酸素原子であることが好ましい。ｎが１であり、そ
してｐが１であることが好ましい。ｎが２であり、そし
てｐが２であることが好ましい。ｑが１であり、そして
ｒが１であることが好ましい。ｑが２であり、そしてｒ
が２であることが好ましい。
【０００７】式（Ｉ）で表される化合物に関して、式：
【化１２】 で表される基は、式：
【化１３】 で表される基、式：
【化１４】 で表される基、式：
【化１５】 で表される基、又は式：
【化１６】 で表される基であることが好ましい。
【０００８】適当な酸付加塩は、無毒塩を形成する酸に
よって形成された塩であり、例えば、塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、
リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸
塩、コハク酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、５−
スルホサリチル酸塩、及び１０−ショウノウスルホン酸
塩を挙げることができる。
【０００９】使用可能な適当な酸付加塩に関する参考文
献としては、Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃ
ｉ．，６６，１−１９（１９７７）を参照されたい。本
発明の式（Ｉ）で表される化合物の範囲には、それらの
溶媒化物、多形物（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、及び放射能
標識誘導体も含む。式（Ｉ）で表される化合物の薬剤学
的に許容することのできる溶媒化物としては、例えばそ
れらの水化物を挙げることができる。式（Ｉ）で表され
る化合物は、不整炭素原子少なくとも１個を含有してい
るので、２種類以上の立体異性形態が存在する。本発明
は、式（Ｉ）で表される化合物の個別の立体異性体及び
それらの混合物を含む。
【００１０】ジアステレオマーの分離は、従来技術、例
えば、式（Ｉ）で表される化合物又はそれらの適当な塩
若しくは誘導体の立体異性体混合物の分別結晶化、クロ
マトグラフィー、又はＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によって実施す
ることができる。式（Ｉ）で表される化合物の個別のエ
ナンチオマーも、光学的に純粋な相当する中間体から調
製するか、適当なキラル支持体を用いる相当するラセミ
体の分割（例えば、Ｈ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．による分割）によ
って調製するか、又は相当するラセミ体と適当な光学活
性な酸との反応によって形成されたジアステレオマー塩
の分別結晶化によって調製することができる。
【００１１】式（Ｉ）で表される好ましい化合物は、以
下の式（ＩＡ）：
【化１７】 ［式中、Ａｒ、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、及びｒは、式
（Ｉ）における前記の定義と同じ意味である］で表され
る（Ｓ）−立体配置を有する。式（Ｉ）で表される好ま
しい化合物は、以下の実施例に記載の化合物及び薬剤学
的に許容することのできるそれらの酸付加塩である。
【００１２】本発明によって提供される式（Ｉ）で表さ
れる化合物は、以下の方法によって調製することができ
る。ここで、Ａｒ、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、及びｒは、特
に断らない限り式（Ｉ）における前記の定義と同じ意味
である。
【００１３】
【調製方法１】前記式（Ｉ）で表される化合物は、式
（II）：
【化１８】 で表される化合物及び式（III）：
【化１９】 で表される化合物又はその酸付加塩を出発材料として使
用する還元的アミノ化によって調製することができる。
前記反応は、適当な酸（例えば、酢酸）の存在下で実施
することができる。
【００１４】この反応は、式（IV）：
【化２０】 ［式中、Ｗは、適当な酸（例えば、酢酸）から誘導され
たアニオン（例えば、アセテート）である］で表される
イミニウム塩中間体（これは、存在するのであれば、安
定であり、そして単離可能である）を最初に形成して進
行する。前記反応は、式（IV）で表される中間体を単離
せずに実施し、この場合にはその場で還元して式（Ｉ）
で表される化合物を得ることが好ましい。
【００１５】典型的な手順では、適当な溶媒（例えば、
テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中で式（II）
で表されるアルデヒドと式（III）で表される化合物と
を混合し、そしてその混合物を、場合により適当な酸
（例えば、酢酸）の存在下で、適当な還元剤（例えば、
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド又はナトリ
ウムシアノボロハイドライド）で処理して、所望の生成
物を得る。式（III）で表される化合物の酸付加塩を出
発材料として用いる場合には、還元剤を添加する前に、
適当な酸アクセプター（例えば、トリエチルアミン）を
添加することができる。前記反応は、典型的に、室温で
実施する。
【００１６】一般的に、式（II）で表される化合物及び
式（III）で表される化合物は、下記の調製例欄におい
て説明する通常の手順によって調製することができる。
あるいは、式（III）で表される化合物は、「Ｓｙｎｌ
ｅｔｔ，１９９８，３７９−３８０」に記載の合成手順
を変形した手順によって調製することができる。
【００１７】
【調製方法２】式（Ｉ）で表される化合物は、式
（Ｖ）：
【化２１】 で表される化合物を、式（VI）：
【化２２】 ［式中、Ｙ1は、適当な離脱基〔例えば、ハロゲン原子
（好ましくは、塩素原子若しくは臭素原子）、ヒドロキ
シ基、又はＣ1−Ｃ4アルコキシ基〕である］で表される
化合物でＮ−ベンゾイル化することによって調製するこ
とができる。
【００１８】典型的な手順では、Ｙ1がハロゲン原子で
ある場合、適当な酸アクセプター（例えば、トリエチル
アミン）の存在下で、適当な溶媒（例えば、ジクロロメ
タン）中で、式（Ｖ）で表される化合物と式（VI）で表
される化合物とを室温で反応させることによって、前記
の反応を実施することができる。Ｙ1が塩素原子である
式（VI）で表される化合物を用いる場合には、ヨウ化カ
リウムを加えて反応速度を上げることもできる。Ｙ1が
ヒドロキシ基の場合には、通常のペプチド結合技術を用
いることもできる。前記の式（Ｖ）で表される化合物
は、通常の手順で調製することができる。前記の式（V
I）で表される化合物は、公知化合物であるか、又は通
常の方法で調製することができる。
【００１９】
【調製方法３】式（Ｉ）で表される化合物は、式（VI
I）：
【化２３】 ［式中、Ｙ2は、適当な離脱基（例えば、塩素原子、臭
素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ基、又はｐ−トルエン
スルホニルオキシ基）である］で表される化合物と式
（III）で表される化合物又はその酸付加塩とを反応さ
せることによって調製することができる。酸付加塩を用
いる場合には、適当な酸アクセプター（例えば、トリエ
チルアミン）の存在下で、その場で式（III）で表され
る化合物を産生することができる。
【００２０】典型的な手順では、適当な酸アクセプター
（例えば、トリエチルアミン又は炭酸カリウム）の存在
下で、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、式
（VII）で表される化合物と式（III）で表される化合物
又はその酸付加塩とを反応させる。式（VII）で表され
る出発材料は、通常の方法（例えば、ＷＯ−Ａ−９８／
０７７２２公報及びＷＯ−Ａ−９７／２５３２２公報に
記載されている方法、又はそれらと類似の方法）によっ
て調製することができる。
【００２１】全ての前記反応、及び前記の方法で用いる
新規出発材料の調製は、通常のものであり、そして適当
な試薬、及び反応の実施又は調製のための反応条件、並
びに所望の生成物を単離する手順は、文献的先例、並び
に本明細書に記載の実施例及び調製例を参照して、当業
者に十分理解されるであろう。
【００２２】式（Ｉ）で表される化合物の薬剤学的に許
容することのできる酸付加塩は、式（Ｉ）で表される化
合物と所望の酸とを一緒にした溶液を混合することによ
って容易に調製することができる。前記塩は、溶液から
沈殿させ、そしてろ過によって収集するか、又は溶媒の
留去によって回収することができる。
【００２３】式（Ｉ）で表される化合物及びそれらの塩
のヒトＮＫ1レセプターに対する親和性は、「ＭｃＬｅ
ａｎ，Ｓ．ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，
２６７，４７２−９（１９９３）」（この文献では、細
胞全体を使用していた）に記載の方法の改変方法を用い
て、ヒトＮＫ1レセプターを発現するヒトＩＭ９細胞系
から調製した膜への［3Ｈ］−サブスタンスＰの結合を
阻害するそれらの能力を試験することによってイン・ビ
トロで試験することができる。
【００２４】式（Ｉ）で表される化合物及びそれらの塩
のヒトＮＫ2レセプターに対する親和性は、クローン化
したヒトＮＫ2レセプターを発現するチャイニーズハム
スター卵巣細胞から調製した膜への［3Ｈ］−ＮＫＡ
（ニューロキニンＡ）の結合に競合するそれらの能力を
試験することによってイン・ビトロで試験することがで
きる。この方法では、前記の方法（ここでは、ＩＭ９細
胞を代わりに用いる）で説明したように、洗浄したチャ
イニーズハムスター卵巣細胞膜を調製する。この膜を、
［3Ｈ］−ＮＫＡ及び一連の濃度の前記供試化合物と共
にインキュベート（９０分，２５℃）する。１０μＭ−
ＮＫＡの存在下で、非特異的結合を決定した。
【００２５】式（Ｉ）で表される化合物のＮＫ2レセプ
ターアンタゴニスト活性は、「Ｐａｔａｃｃｈｉｎｉ及
びＭａｇｇｉ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２
３６，３１−３７（１９９３）」の方法を用いて、ウサ
ギ肺動脈中の選択的ＮＫ2レセプターアゴニスト［βＡ
ｌａ8］ＮＫＡ(4-10)の収縮作用をアンタゴナイズする
それらの能力を試験することによって、イン・ビトロで
試験することができる。式（Ｉ）で表される化合物及び
それらの塩は、「Ｍｕｒａｉら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘ
ｐ．Ｔｈｅｒ．，２６２，４０３−４０８（１９９
２）」又は「Ｍｅｔｃａｌｆｅら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．，１１２，５６３Ｐ（１９９４）」に記載
の方法を用いて、麻酔モルモット中で［βＡｌａ8］Ｎ
ＫＡ(4-10)によって誘発される気管支収縮を阻害するそ
れらの能力を試験することによって、ＮＫ2レセプター
アンタゴニスト活性をイン・ビボで試験することができ
る。
【００２６】式（Ｉ）で表される化合物及びそれらの塩
は、「Ｇｕａｒｄら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．，９９，７６７−７７３」の方法を用いて、モルモ
ット皮質由来の膜への［3Ｈ］−センクチド（ｓｅｎｋ
ｔｉｄｅ）の結合を阻害するそれらの能力を試験するこ
とによって、ＮＫ3レセプター親和性をイン・ビトロで
試験することができる。式（Ｉ）で表される化合物及び
それらの塩のイン・ビトロにおける代謝安定性は、「穏
和活性」（チトクロームｐ４５０酵素の存在濃度に関し
て）ヒト肝臓ミクロソーム調製物（ヒト肝臓ホモジェネ
ートから調製したもの）の存在下で、３７℃で１時間サ
ンプルをインキュベートすることによって試験すること
ができる。この１時間の間に、規定間隔でＨＰＬＣによ
って前記サンプルを分析して、半減期（ｔ1/2）を分単
位で決定した。
【００２７】ヒトへの使用に対して、式（Ｉ）で表され
る化合物及びそれらの塩を単独で投与することができる
が、一般的に、意図する投与経路及び標準的な医薬慣行
を鑑みて選択した薬剤学的に許容することのできる希釈
剤又は担体と混合して投与されるであろう。それらは、
例えば、充填剤（例えば、デンプン又はラクトース）を
含む錠剤の形態か、単独で又は充填剤と混合してカプセ
ル又は卵形剤（ｏｖｕｌｅ）中か、あるいは香料又は着
色剤を含むエリキシル、溶液、又は懸濁液の形態で、経
口的（舌下投与及び経頬投与を含む）に投与することが
できる。それらは、非経口的に（例えば、静脈、筋肉
内、又は皮下）注射することができる。非経口投与で
は、それらを滅菌水溶液の形態で用いることが最良であ
り、これは、別の物質、例えば血液と等張の溶液にする
ために十分な塩又はグルコースを含むことができる。
【００２８】ヒト患者に経口的又は非経口的に投与する
ための一日当たりの式（Ｉ）で表される化合物及びそれ
らの塩の投与レベルは、０．００１〜２０、好ましくは
０．０１〜２０、最も好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋ
ｇ（単独又は分割投与量）になるであろう。従って、前
記化合物の錠剤又はカプセルは、１個又は１度に２個以
上（適当な場合）の投与用に、０．１〜５００、好まし
くは１０〜２００ｍｇの活性化合物を含むことになろ
う。いずれにしろ、医者は、個々の患者に最も適した実
際の投与量を決定し、これは、具体的な患者の年齢、体
重、及び応答によって変化するであろう。前記投与量
は、平均的な典型例であり、当然のことながら、より高
い又はより低い投与範囲の方が好ましい個々の場合も存
在するが、これらも本発明の範囲内に含む。
【００２９】あるいは、式（Ｉ）で表される化合物は、
吸入によって鼻腔内投与するか、座薬若しくは膣座薬の
形態で投与するか、又はローション、溶液、クリーム、
軟膏、若しくは散布粉の形態で局所的に適用することが
できる。経皮投与の別の方法としては、スキンパッチを
用いることができる。例えば、前記化合物を、ポリエチ
レングリコールの水性乳液又は流動パラフィンを含むク
リーム中に含有させるか、あるいは１〜１０重量％の濃
度で、白ロウ又は白色ワセリンベース及び安定剤及び防
腐剤（要求される場合）を含む軟膏中にそれらを含有さ
せることができる。また、式（Ｉ）で表される化合物
は、エアゾールスプレー提供の形態で投与するか、又は
乾燥粉末吸入器配合物を用いることによって投与するこ
とができる。
【００３０】治療とは、治癒、軽減、及び予防の処理を
含むものと理解されたい。従って、本発明は、 （ｉ）式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容す
ることのできるその酸付加塩； （ii）式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容す
ることのできるその酸付加塩の調製方法； （iii）式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容
することのできるその酸付加塩、及び薬剤学的に許容す
ることのできる希釈剤又は担体を含む医薬組成物； （iv）医薬として用いられる式（Ｉ）で表される化合物
若しくはそれらの薬剤学的に許容することのできる酸付
加塩、又はそれらの組成物； （ｖ）ヒトＮＫ1、ＮＫ2、又はＮＫ3レセプターあるい
はそれらの任意の組合せにおいて作用するタキキニン上
でアンタゴニスト効果を生じることによって疾患を治療
する医薬の製造のための、式（Ｉ）で表される化合物若
しくはそれらの薬剤学的に許容することのできる酸付加
塩又はそれらの組成物の使用； （vi）前項（ｖ）における前記疾患が、炎症性疾患（例
えば、関節炎、乾癬、喘息、又は炎症性腸疾患）、中枢
神経系（ＣＮＳ）障害（例えば、不安、うつ病、痴呆、
又は精神病）、胃腸（ＧＩ）障害（例えば、機能性腸疾
患、刺激反応性腸症候群、胃食道逆流、糞便失禁、大腸
炎、又はクーロン病）、尿生殖路障害（例えば、失禁、
反射亢進、又は膀胱炎）、肺障害（例えば、慢性閉塞性
気道疾患）、アレルギー（例えば、湿疹、接触皮膚炎、
又は鼻炎）、過敏性障害（例えば、ツタウルシ過敏
症）、末梢神経障害（例えば、糖尿病性神経障害、神経
痛、カウザルギー、有痛性神経障害、やけど、疱疹性神
経痛、又は疱疹後神経痛）、咳、急性疼痛、又は慢性疼
痛である、前記使用；及び （vii）式（III）で表される化合物若しくはその酸付加
塩、式（IV）で表される化合物、又は式（Ｖ）で表され
る化合物を提供する。
【００３１】また、本発明は、 （viii）ヒトＮＫ1、ＮＫ2、又はＮＫ3レセプターある
いはそれらの任意の組合せにおいて作用するタキキニン
上でアンタゴニスト効果を生じることによって疾患を治
療するヒトの治療方法であって、有効量の式（Ｉ）で表
される化合物若しくはそれらの薬剤学的に許容すること
のできる酸付加塩、又はそれらの組成物を前記ヒトに投
与することを含む、前記の方法；及び（ix）前項（vii
i）における前記疾患が、炎症性疾患（例えば、関節
炎、乾癬、喘息、又は炎症性腸疾患）、中枢神経系（Ｃ
ＮＳ）障害（例えば、不安、うつ病、痴呆、又は精神
病）、胃腸（ＧＩ）障害（例えば、機能性腸疾患、刺激
反応性腸症候群、胃食道逆流、糞便失禁、大腸炎、又は
クーロン病）、尿生殖路障害（例えば、失禁、反射亢
進、又は膀胱炎）、肺障害（例えば、慢性閉塞性気道疾
患）、アレルギー（例えば、湿疹、接触皮膚炎、又は鼻
炎）、過敏性障害（例えば、ツタウルシ過敏症）、末梢
神経障害（例えば、糖尿病性神経障害、神経痛、カウザ
ルギー、有痛性神経障害、やけど、疱疹性神経痛、又は
疱疹後神経痛）、咳、急性疼痛、又は慢性疼痛である、
前記方法に用いることができる。
【００３２】
【実施例】式（Ｉ）で表される化合物の調製を、以下の
実施例で説明する。
【実施例１】《３（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−（３，
４−ジクロロフェニル）−３−｛２−［４−（１−メチ
ルスルホニルピペリジン−４−イル）ピペリジン−１−
イル］エチル｝ピペリジン》
【化２４】 ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３（Ｓ）−１−ベンゾ
イル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ホル
ミルメチル）ピペリジン（調製例２）（３００ｍｇ，
０．８０ｍｍｏｌ）及び１−メチルスルホニル−４−
（ピペリジン−４−イル）ピペリジン（調製例２８）
（１８８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲
気下で、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド
（２４３ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物
を２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、そしてその
残さを水と酢酸エチルとの間で分配した。その有機層を
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）上
で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を除去した。残
さをジエチルエーテル中に取り、そして減圧下で溶媒を
除去して、標記化合物を白色固体（４５６ｍｇ，９４
％）として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４０（５Ｈ，ｂ
ｍ），７．３０（３Ｈ，ｂｍ），３．７５（３Ｈ，ｂ
ｍ），３．５０（３Ｈ，ｂｍ），３．２５（２Ｈ，ｂ
ｓ），２．７（３Ｈ，ｓ），２．５０（２Ｈ，ｔ），
２．６０−２．１０（４Ｈ，ｂｍ），２．１０−１．６
０（９Ｈ，ｂｍ），１．２５（１Ｈ，ｂｍ），１．２０
（６Ｈ，ｍ） ｍ／ｚ：６０６（ＭＨ+）
【００３３】
【実施例２−５】一般式：
【化２５】 で表される以下の表１及び表２にまとめた実施例の化合
物を、前記実施例１に記載の方法と同様の方法により、
適当なアルデヒド及びアミンを用いて調製した。
【００３４】
【表１】
【００３５】
【表２】
【００３６】
【実施例６】《３（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−（３，
４−ジクロロフェニル）−３−｛２−［３−（１−メチ
ルスルホニル−４−ピペリジニル）アゼチジン−１−イ
ル］エチル｝ピペリジンヒドロクロライド》
【化２６】 実施例１に記載の方法と同様の方法によって、３（Ｓ）
−１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）
−３−（ホルミルメチル）ピペリジン（調製例２）及び
４−（アゼチジン−３−イル）−１−（メチルスルホニ
ル）ピペリジン（調製例２５）から、標記化合物を調製
した。残さを、ジクロロメタン：メタノール：０．８８
アンモニア（９３：７：１；容量による）の溶媒系で溶
離するシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって
精製した。この生成物をジクロロメタン中に取り、ジエ
チルエーテル中の塩化水素（１Ｎ）の溶液を加え、そし
て減圧下で溶媒を除去して、標記化合物を白色固体とし
て得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．５０（５Ｈ，
ｍ），７．４０（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ），
４．４０（１Ｈ，ｂｓ），４．００（１Ｈ，ｓ），３．
９０−３．４０（５Ｈ，ｂｍ），３．２０（２Ｈ，
ｍ），２．７５（３Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｂ
ｍ），２．６０−２．３０（４Ｈ，ｂｍ），２．０５
（４Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｂｍ），１．６５（４
Ｈ，ｂｍ），１．５０（１Ｈ，ｂｍ），１．１５（２
Ｈ，ｂｍ） ｍ／ｚ：５７８（ＭＨ+）
【００３７】
【実施例７】《３（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−（３，
４−ジフルオロフェニル）−３−｛２−［４−（１−メ
チルスルホニルピペリジン−４−イル）ピペリジン−１
−イル］エチル｝ピペリジン》
【化２７】 ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３（Ｓ）−１−ベンゾイ
ル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（ホル
ミルメチル）ピペリジン（調製例１５）（１６３ｍｇ，
０．４８ｍｍｏｌ）及び１−メチルスルホニル−４−
（ピペリジン−４−イル）ピペリジン（調製例２８）
（１１７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲
気下で、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド
（１５１ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物
を１８時間撹拌した。その反応混合物を水性塩酸（２
Ｎ）で急冷し、減圧下で溶媒を除去し、そして残さを水
酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）と酢酸エチルとの間で分
配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を除去した。
その粗生成物を、ジクロロメタンからジクロロメタン：
メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：１，容量
による）に徐々に変化する溶媒勾配で溶離するシリカゲ
ル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記
化合物を白色固体（１４０ｍｇ，５１％）として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４０（４Ｈ，
ｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｍ），
４．５５（１Ｈ，ｂｓ），３．８０（２Ｈ，ｍ），３．
５０（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．００−
２．６５（５Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ），２．２
０（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．５０（１２Ｈ，ｍ），
１．５０−１．９５（６Ｈ，ｍ） ｍ／ｚ：５７４（ＭＨ+）
【００３８】
【実施例８】《３（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−（３，
４−ジフルオロフェニル−３−｛２−［４−テトラヒド
ロピラン−４−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝
ピペリジン》
【化２８】 実施例７に記載の方法と同様の方法によって、３（Ｓ）
−１−ベンゾイル−３−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−（ホルミルメチル）ピペリジン（調製例１
５）及び４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリ
ジン（調製例２９）から、標記化合物を白色固体（４０
％）として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４０（３Ｈ，ｂ
ｍ），７．２０（２Ｈ，ｂｍ），７．１０（３Ｈ，ｂ
ｍ），３．９５（２Ｈ，ｄｄ），３．５０（１Ｈ，ｂ
ｍ），３．３０（３Ｈ，ｂｍ），２．９５（２Ｈ，ｂ
ｍ），２．４０−１．７５（８Ｈ，ｂｍ），１．７５−
１．５０（６Ｈ，ｂｍ），１．４０−１．１０（６Ｈ，
ｂｍ），１．０５（１Ｈ，ｂｍ），０．９（１Ｈ，ｂ
ｍ） ｍ／ｚ：４９７（ＭＨ+）
【００３９】
【実施例９】《３（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−（４−
クロロフェニル）−３−｛２−［４−（テトラヒドロピ
ラン−４−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝ピペ
リジン》
【化２９】 実施例７に記載の方法と同様の方法によって、３（Ｓ）
−１−ベンゾイル−３−（４−クロロフェニル）−３−
（ホルミルメチル）ピペリジン（調製例９）及び４−
（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペリジン（調製例
２９）から、標記化合物を白色固体（９８％）として調
製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．５０−７．０（９
Ｈ，ｂｍ），３．９５（２Ｈ，ｄｄ），３．４５（１
Ｈ，ｂｍ），３．３０（３Ｈ，ｂｍ），２．８０（２
Ｈ，ｂｍ），２．２０（２Ｈ，ｂｍ），２．００−１．
７０（６Ｈ，ｂｍ），１．７０−１．５０（６Ｈ，ｂ
ｍ），１．４０−１．１０（６Ｈ，ｂｍ），１．００
（２Ｈ，ｂｍ） ｍ／ｚ：４９７（ＭＨ+）
【００４０】
【実施例１０】《３（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−
（３，４−ジクロロフェニル）−３−｛２−［４−（１
−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）ピペリジン
−１−イル］エチル｝ピペリジン》
【化３０】 実施例７に記載の方法と同様の方法によって、３（Ｓ）
−１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）
−３−（ホルミルメチル）ピペリジン（調製例２）及び
４−［１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル］ピ
ペリジン（調製例３６）から、標記化合物を白色固体
（６７％）として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．６０−７．２０
（８Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｂｓ），３．９０（２
Ｈ，ｔ），３．６５（２Ｈ，ｔ），３．６０−３．１０
（４Ｈ，ｍ），３．００−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．
３５（１Ｈ，ｂｍ），２．１５（２Ｈ，ｍ），２．１０
−１．７０（６Ｈ，ｍ），１．６０（３Ｈ，ｍ），１．
４０（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．００（２Ｈ，ｍ） ｍ／ｚ：５７８，５８０（ＭＨ+）
【００４１】
【調製例】前記実施例で用いた或る中間体の調製を、以
下の調製例で具体的に説明する。
【００４２】
【調製例１】《３（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−（３，
４−ジクロロフェニル）−３−（１，３−ジオキソラン
−２−イルメチル）ピペリジン》
【化３１】 塩化ベンゾイル（１．８３ｍｌ，１５．８ｍｍｏｌ）
を、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の３（Ｓ）−
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１，３−ジ
オキソラン−２−イルメチル）ピペリジン（ＷＯ−Ａ−
９７／２５３２２公報）（５．０ｇ，１５．８ｍｍｏ
ｌ）及びトリエチルアミン（２．２３ｍｌ，１６．０ｍ
ｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を窒素雰囲気
下で室温で２４時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、
そして残さを酢酸エチルと水との間で分配した。有機層
を分離し、飽和炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減
圧下で溶媒を除去した。残さを、ヘキサンからヘキサ
ン：酢酸エチル（１：３，容量による）に徐々に変化す
る勾配系で溶離するシリカゲル上カラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、標記化合物を白色固体（６．１
ｇ，９２％）として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４０（５Ｈ，ｂ
ｍ），７．３０（３Ｈ，ｂｍ），４．８０（１Ｈ，ｂ
ｍ），４．４０（１Ｈ，ｂｍ），３．９０（２Ｈ，
ｍ），３．７０（２Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｂ
ｍ），３．４０（１Ｈ，ｂｍ），３．２０（１Ｈ，ｂ
ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），
１．９５（２Ｈ，ｂｍ），１．５０（２Ｈ，ｂｍ） ｍ／ｚ：４２０（ＭＨ+）
【００４３】
【調製例２】《３（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−（３，
４−ジクロロフェニル）−３−（ホルミルメチル）ピペ
リジン》
【化３２】 アムベリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ：商品名）１５イオ
ン交換樹脂（２ｇ）をメタノール（６０ｍｌ）中の３
（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−３−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチ
ル）ピペリジン（調製例１）（５．９５ｇ，１４．１６
ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして室温で２４時間攪拌し
た。この反応混合物を、アルボセル（Ａｒｂｏｃｅｌ：
商品名）フィルター助剤を通してろ過し、溶媒を減圧下
で除去した。残さを、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）
中の水性塩酸（１Ｎ，１５ｍｌ）の溶液に加え、そして
室温で３日間攪拌した。減圧下でテトラヒドロフランを
除去し、そして水性層を酢酸エチル（×２）で抽出し
た。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を除去
した。残さを、酢酸エチル：ヘキサン（１：１，容量に
よる）から酢酸エチルへ徐々に変化する勾配系で溶離す
るシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製
して、標記化合物を無色油状体（５．０２ｇ，９４％）
として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝９．５０（１Ｈ，ｂ
ｓ），７．４０（５Ｈ，ｍ），７．３０（３Ｈ，ｍ），
４．１０（１Ｈ，ｂｍ），３．９０（１Ｈ，ｂｍ），
３．４０（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），２．２
０（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），１．６０（２
Ｈ，ｂｍ） ｍ／ｚ：３７７（ＭＨ+）
【００４４】
【調製例３】《２−（４−クロロフェニル）−３−
（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパンニトリ
ル》
【化３３】 テトラヒドロフラン（４５ｍｌ）中の４−クロロベンジ
ルシアニド（１０ｇ，６６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、テ
トラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の水素化ナトリウム
（鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液，２．９１ｇ，７２．７５
ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で滴下した。その反応混合
物を放置して室温に暖め、そして１８時間攪拌した。そ
の反応混合物に２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラ
ン（１２．１ｇ，７２．７５ｍｍｏｌ）を加え、続いて
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムイオダイド（１ｇ，
２．７ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を還流下で
４時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして酢酸エチ
ルと水との間で分配し、各層を分離し、そして水性層を
酢酸エチルで再抽出した。一緒にした有機層をブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そし
て減圧下で溶媒を除去した。残さを、ヘキサン：酢酸エ
チル（１１：２，容量による）の溶媒系で溶離するシリ
カゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、
標記化合物をオレンジ色油状体（１１．６ｇ，７４％）
として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３０（４Ｈ，
ｍ），４．９５（１Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｍ），
３．９５（２Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．１
０（１Ｈ，ｍ）
【００４５】
【調製例４】《エチル４−（４−クロロフェニル）−４
−シアノ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ペ
ンタノエート》
【化３４】 テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミド
（１．５Ｍ，１０．４４ｍｌ，１５．６５ｍｍｏｌ）の
溶液を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の２−（４
−クロロフェニル）−３−（１，３−ジオキソラン−２
−イル）プロパンニトリル（調製例３）（３．０ｇ，１
３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で加え、１０分
間撹拌した。エチル３−ブロモプロピオネート（２．８
３ｇ，１５．６５ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムイオダイド（１５０ｍｇ，０．４
ｍｍｏｌ）を加えた。次に、その反応混合物を放置して
室温に暖め、そして１８時間攪拌した。急冷した反応混
合物に、水（１０ｍｌ）中の酢酸アンモニウム（１．８
ｇ）の溶液を加え、そして酢酸エチル（×２）で抽出し
た。一緒にした有機層を水性塩酸（１Ｎ，５０ｍｌ）及
びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ
過し、そして減圧下で溶媒を除去した。残さを、ヘキサ
ン：ジエチルエーテル（３：１，容量による）からヘキ
サン：ジエチルエーテル（３：２，容量による）に変化
する勾配系を用いるシリカゲル上カラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、標記化合物をオレンジ色油状体
（２．２ｇ，５２％）として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４０（４Ｈ，
ｍ），５．８０（１Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｍ），
３．９５（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｍ），２．５
０（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｍ），２．１０（１
Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｍ）
【００４６】
【調製例５】《５−（４−クロロフェニル）−５−
（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）テトラヒド
ロ−２（１Ｈ）−ピリジノン》
【化３５】 エチル４−（４−クロロフェニル）−４−シアノ−５−
（１，３−ジオキソラン−２−イル）ペンタノエート
（調製例４）（２ｇ，５．９２ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５
０ｍｌ）中に溶解し、酸化白金触媒（０．１９ｇ）を加
え、密封容器中で反応混合物を水素で４１４ｋＰａ（６
０ｐ．ｓ．ｉ．）に加圧し、そして反応混合物を室温で
１８時間攪拌した。この反応混合物を、アルボセル（商
品名）フィルター助剤を通してろ過し、減圧下で溶媒を
除去した。残さを、酢酸エチル中に取り、そして飽和炭
酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を除去した。残さ
を酢酸エチルでトリチュレートし、そしてろ過して、標
記化合物を白色固体（４４０ｍｇ，２５％）として得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３０（４Ｈ，
ｍ），５．９５（１Ｈ，ｂｓ），４．３５（１Ｈ，
ｍ），３．９０（３Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｍ），
３．５０（１Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），２．１
５（４Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｍ）
【００４７】
【調製例６】《５（Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）
−５−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）テト
ラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン》
【化３６】 キラルＨＰＬＣ〔キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ：
商品名）ＡＤ１５０×２０ｍｍカラムを使用し、プロパ
ン−２−オール：ヘキサン（３０：７０，容量による）
で１０ｍｌ／分で溶離し、ピークを２１４ｎｍで検出す
る〕によって、調製例５のラセミ体材料を分割した。５
Ｓ立体配置が割り当てられている（立体配置が解ってい
る別の化合物と比較した場合）活性エナンチオマーが、
ピーク２から得られた。1Ｈ−ＮＭＲデータは、調製例
５の生成物と同じである。
【００４８】
【調製例７】《３（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）
−３−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ピペ
リジン》
【化３７】 リチウムアルミニウムハイドライド（４３８ｍｇ，１
１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中
の５（Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−５−（１，
３−ジオキソラン−２−イルメチル）テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリジノン（調製例６）（１．６９ｇ，５．
７６ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で加え、そしてそ
の混合物を室温で１８時間攪拌した。水（１ｍｌ）及び
水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ，１ｍｌ）を加えること
によって反応混合物を急冷し、そしてろ過によって白色
沈殿を除去した。硫酸マグネシウム上でろ液を乾燥し、
ろ過し、そして減圧下で溶媒を除去して、標記化合物を
無色油状体（１．６ｇ，９９％）として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３０（４Ｈ，
ｍ），４．３５（１Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｍ），
３．７０（２Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ），３．
００（１Ｈ，ｄｄ），２．８０（２Ｈ，ｍ），２．１５
（１Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．
３０（４Ｈ，ｍ） ｍ／ｚ：２８２（ＭＨ+）
【００４９】
【調製例８】《３（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−（４−
クロロフェニル）−３−（１，３−ジオキソラン−２−
イルメチル）ピペリジン》
【化３８】 調製例１と同様の方法によって、３（Ｓ）−３−（４−
クロロフェニル）−３−（１，３−ジオキソラン−２−
イルメチル）ピペリジン（調製例７）（１．６ｇ，５．
７ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（０．７３ｍｌ，６．
２７ｍｍｏｌ）から、標記化合物を灰白色固体（２．０
３ｇ，９２％）として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３０（６Ｈ，
ｍ），７．２０（３Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｂ
ｍ），４．４０（１Ｈ，ｂｍ），３．９０（２Ｈ，
ｍ），３．７０（２Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｍ），
３．３０（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｍ），２．３
０（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），１．９０（２
Ｈ，ｂｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ） ｍ／ｚ：３８６（ＭＨ+）
【００５０】
【調製例９】《３（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−（４−
クロロフェニル）−３−（ホルミルメチル）ピペリジ
ン》
【化３９】 水性塩酸（２Ｎ，３０ｍｌ）を、テトラヒドロフラン
（３０ｍｌ）中の３（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−（４
−クロロフェニル）−３−（１，３−ジオキソラン−２
−イルメチル）ピペリジン（調製例８）（１．０６ｇ，
２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そしてその混合物を
室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン
と水との間で分配し、そして各層を分離した。有機層を
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て減圧下で溶媒を除去して、標記化合物を無色油状体
（０．９０ｇ，９６％）として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝９．５０（１Ｈ，ｂ
ｓ），７．４０（６Ｈ，ｍ），７．３０（３Ｈ，ｍ），
４．２０（１Ｈ，ｂｍ），３．８５（１Ｈ，ｍ），３．
４０（２Ｈ，ｂｍ），２．７０（２Ｈ，ｂｍ），２．２
５（１Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），１．６０（２
Ｈ，ｂｍ） ｍ／ｚ：３４２（ＭＨ+）
【００５１】
【調製例１０】《４−シアノ−４−（３，４−ジフルオ
ロフェニル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）ペンタン酸》
【化４０】 テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の３，４−ジフルオ
ロベンジルシアニド（２０ｇ，０．１３ｍｏｌ）の溶液
を、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチル
シリル）アミド（１．０Ｍ，１４４ｍｌ，０．１４ｍｏ
ｌ）の溶液に、０℃で、窒素雰囲気下で滴下した。この
反応混合物を放置して室温まで暖め、そして２時間攪拌
し、その後で０℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン
（１５ｍｌ）中の２−ブロモメチル−１，３−ジオキソ
ラン（１５ｍｌ，０．１４ｍｏｌ）の溶液を加え、続い
てテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムイオダイド（２ｇ，
５．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温に暖
め、そして１８時間攪拌した。その反応混合物に、テト
ラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）
アミド（１Ｍ，１４４ｍｌ，０．１４ｍｏｌ）の追加分
の溶液を０℃で滴下し、そしてその混合物を放置して５
時間かけて室温に暖めた。その反応混合物を０℃に冷却
し、そしてテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のエチル
３−ブロモプロピオネート（１８ｍｌ，０．１４ｍｏ
ｌ）の溶液を滴下した。その反応混合物を放置して室温
に暖め、そして１８時間攪拌した。その粗製な反応混合
物に、水（５０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（７．８
ｇ，０．２０ｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、次にその混
合物を放置して室温に暖めた。その反応混合物を３６時
間攪拌した。反応混合物を水とジエチルエーテルとの間
で分配し、有機層を水で再抽出し、そして一緒にした水
性層を水性塩酸（２Ｎ）でｐＨ１．０に酸性化した。水
性層を酢酸エチル（×２）で抽出し、硫酸ナトリウム
（Ｎａ2ＳＯ4）上で乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去
した。残さを、ジクロロメタンからジクロロメタン：メ
タノール：酢酸（９５：５：１，容量による）に徐々に
変化する勾配系で溶離するシリカゲル上カラムクロマト
グラフィーによって精製して、標記化合物を、褐色油状
体（１５．０ｇ，３７％）として得た。これは、放置す
ると凝固した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３０（１Ｈ，
ｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｍ），
３．９５（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｍ），２．５
０（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｍ），２．２０（２
Ｈ，ｍ） ｍ／ｚ：３１２（ＭＨ+）
【００５２】
【調製例１１】《５−（３，４−ジフルオロフェニル）
−５−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）テト
ラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン》
【化４１】 調製例５と同様の方法によって、４−シアノ−４−
（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（１，３−ジオ
キソラン−２−イル）ペンタン酸（調製例１０）（７．
０ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）から標記化合物を調製した。
残さを、ジクロロメタンからジクロロメタン：メタノー
ル（９７：３，容量による）に変化する勾配系で溶離す
るシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製
して、標記化合物を油状体（２．０２ｇ，３１％）とし
て得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．２０−７．００
（３Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｂｓ），４．４０（１
Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，
ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ），２．４０（１Ｈ，ｍ），
２．２０（４Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｍ） ｍ／ｚ：２９８（ＭＨ+）
【００５３】
【調製例１２】《５（Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロ
フェニル）−５−（１，３−ジオキソラン−２−イルメ
チル）テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン》
【化４２】 キラルＨＰＬＣ〔キラルパック（商品名）ＡＤ２５０×
２０ｍｍカラムを使用し、プロパン−２−オール：ヘキ
サン（２０：８０，容量による）で１０ｍｌ／分で溶離
し、ピークを２２０ｎｍで検出する〕によって、調製例
１１のラセミ体材料を分割した。５Ｓ立体配置が割り当
てられている（立体配置が解っている別の化合物と比較
した場合）活性エナンチオマーが、ピーク１から得られ
た。1Ｈ−ＮＭＲ及びｍ／ｚデータは、調製例１１の生
成物と同じである。
【００５４】
【調製例１３】《３（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロ
フェニル）−３−（１，３−ジオキソラン−２−イルメ
チル）ピペリジン》
【化４３】 ５（Ｓ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−
（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）テトラヒド
ロ−２（１Ｈ）−ピリジノン（調製例１２）（５６５ｍ
ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）中のリチウムアルミニウムハイドライド（１４４ｍ
ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で加え、そ
してその混合物を３時間攪拌した。水（１．５ｍｌ）及
び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加える
ことによって反応混合物を急冷し、ろ過によって白色沈
殿を除去し、そしてテトラヒドロフラン及びジエチルエ
ーテルで洗浄した。減圧下でろ液から溶媒を除去した。
残さをジクロロメタン中に取り、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、ろ過し、そして減圧下でろ液から溶媒を除去し
て、標記化合物を油状体（３９０ｍｇ，７２％）として
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．２０−７．００
（３Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｍ），３．９０（２
Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，
ｄ），３．００（１Ｈ，ｄ），２．８０（２Ｈ，ｍ），
２．１０（１Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），１．８
０（１Ｈ，ｍ），１．６０（１Ｈ，ｍ），１．５０（１
Ｈ，ｍ） ｍ／ｚ：２８４（ＭＨ+）
【００５５】
【調製例１４】《３（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−
（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１，３−ジオ
キソラン−２−イルメチル）ピペリジン》
【化４４】 調製例１と同様の方法で、３（Ｓ）−３−（３，４−ジ
フルオロフェニル）−３−（１，３−ジオキソラン−２
−イルメチル）ピペリジン（調製例１３）（３７７ｍ
ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（０．２８
ｍｌ，１．９９ｍｍｏｌ）から標記化合物を調製した。
粗生成物を、ジクロロメタンからジクロロメタン：メタ
ノール（９５：５，容量による）に徐々に変化する勾配
系で溶離するシリカゲル上カラムクロマトグラフィーに
よって精製して、標記化合物を灰白色固体（４６０ｍ
ｇ，８９％）として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４０（５Ｈ，
ｍ），７．２０（３Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｍ），
３．９０（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｍ），３．５
０（１Ｈ，ｄ），３．４０−３．２０（１Ｈ，ｍ），
２．３０（１Ｈ，ｂｍ），２．２０−１．８０（４Ｈ，
ｂｍ），１．８０−１．４０（３Ｈ，ｍ） ｍ／ｚ：３８８（ＭＨ+）
【００５６】
【調製例１５】《３（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−
（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（ホルミルメチ
ル）ピペリジン》
【化４５】 調製例２と同様の方法で、３（Ｓ）−１−ベンゾイル−
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（１，３−
ジオキソラン−２−イルメチル）ピペリジン（調製例１
４）（４５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）及びアムベルリ
スト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ：商品名）１５イオン交換樹
脂（５００ｍｇ）を用いて、標記化合物を調製した。粗
生成物を、ジクロロメタンからジクロロメタン：メタノ
ール（９７：３，容量による）に徐々に変化する勾配系
で溶離するシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによ
って精製して、標記化合物を油状体（３４０ｍｇ，８５
％）として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝９．５０（１Ｈ，ｂ
ｓ），７．４０（４Ｈ，ｍ），７．２０（４Ｈ，ｍ），
３．９０（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｓ），３．２
０（２Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｂｍ），２．２０
（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），１．６０（２
Ｈ，ｍ） ｍ／ｚ：３４４（ＭＨ+）
【００５７】
【調製例１６】《ジエチル３−（４−クロロフェニル）
−３−シアノ−１，５−ペンタンジオエート》
【化４６】 テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド（１Ｍ，２６４ｍｌ，０．２６ｍｏｌ）の溶
液を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の４−クロ
ロベンジルシアニド（２０ｇ，０．１３ｍｏｌ）の溶液
に、−７８℃で３０分間かけて滴下した。反応混合物を
放置して室温に暖め、そして３時間攪拌した。反応混合
物を−７８℃に冷却し、エチル２−ブロモアセテート
（２９．３ｍｌ，０．２６ｍｏｌ）を加え、反応混合物
を放置して室温に暖め、そして２４時間攪拌した。ジエ
チルエーテルを加え、そして反応混合物を水（×２）及
びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ
過し、そして減圧下で溶媒を除去した。残さを、ペンタ
ンからジエチルエーテルへの勾配系で溶離するシリカゲ
ル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記
化合物をオレンジ色油状体（３７．１ｇ，９０％）とし
て得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４０（２Ｈ，ｄ
ｄ），７．３５（２Ｈ，ｄｄ），４．００（４Ｈ，
ｍ），３．２０（２Ｈ，ｄｄ），３．００（２Ｈ，ｄ
ｄ），１．１０（６Ｈ，ｍ） ｍ／ｚ：３４１，３４３（ＭＮＨ4 +）
【００５８】
【調製例１７】《エチル（４−（４−クロロフェニル）
−２−オキソピロリジン−４−イル）アセテート》
【化４７】 ナトリウムボロハイドライド（３１．７５ｇ，０．８４
ｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍｌ）中のジエチル３
−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−１，５−ペン
タンジオエート（調製例１６）（２６．２ｇ，０．０８
ｍｏｌ）及び塩化コバルト（３９．８２ｇ，０．１７ｍ
ｏｌ）の溶液へ、０℃で、少しずつ加え、そしてその混
合物を室温に暖めながら１時間攪拌した。減圧下で溶媒
を除去し、残さを水性塩酸（４００ｍｌ，１Ｎ）及びジ
クロロメタン（２００ｍｌ）中に溶解し、そして１時間
攪拌した。各層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で
溶媒を除去した。残さを、ジクロロメタンからジクロロ
メタン：メタノール（９５：５，容量による）に徐々に
変化する勾配系で溶離するシリカゲル上カラムクロマト
グラフィーによって精製して、標記化合物を褐色油状体
（１５．９ｇ，７０％）として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３５（２Ｈ，ｄ
ｄ），７．１０（２Ｈ，ｄｄ），６．２０（１Ｈ，ｂ
ｓ），３．９５（３Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｄ
ｄ），２．８０（４Ｈ，ｄｄ），１．１０（３Ｈ，ｍ） ｍ／ｚ：２８２（ＭＨ+）
【００５９】
【調製例１８】《２−［３−（４−クロロフェニル）ピ
ロリジン−３−イル］エタノール》
【化４８】 リチウムアルミニウムハイドライド（１．３５ｇ，３
５．５６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）中のエチル（４−（４−クロロフェニル）−２−オ
キソピロリジン−４−イル）アセテート（調製例１７）
（１．０ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下
で加え、その混合物を攪拌し、そして還流下で１８時間
加熱した。水（７ｍｌ）及び水酸化ナトリウム水溶液
（２Ｎ，５ｍｌ）を加えることによって、その反応を急
冷した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、硫酸マ
グネシウムを加え、固形物をろ去し、そして減圧下で溶
媒を除去して、固形物を得た。この固形物をジエチルエ
ーテル（×２）で洗浄し、そしてジクロロメタンと共沸
して、標記化合物を白色固体（７００ｍｇ，８８％）と
して得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ＝７．３０（４Ｈ，
ｍ），３．３０（３Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），
２．９０（１Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），１．９
０（２Ｈ，ｍ） ｍ／ｚ：２２６，２２８（ＭＨ+）
【００６０】
【調製例１９】《１−ベンゾイル−３−（４−クロロフ
ェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン》
【化４９】 塩化ベンゾイル（１．０４ｍｌ，８．９４ｍｍｏｌ）
を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の２−［３−（４−
クロロフェニル）ピロリジン−３−イル］エタノール
（調製例１８）（６７０ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）及び
トリエチルアミン（１．６６ｍｌ，１１．９２ｍｍｏ
ｌ）の溶液に０℃で加えた。この反応混合物を窒素雰囲
気下で攪拌し、そして１．５時間かけて室温に暖めた。
ジクロロメタンを加え、そしてその反応混合物を水（×
２）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ろ過し、そして減圧下でろ液から溶媒を除去した。
残さをエタノール中に取り、そして６０℃に加熱した。
水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ，２Ｎ）を加え、そ
してその混合物を室温で２時間攪拌した。減圧下でエタ
ノールを除去した。残さに、水及び水酸化ナトリウム水
溶液を加え、そして水性層をジクロロメタンで抽出し
た。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を除去した。粗生
成物を、ヘキサン、酢酸エチル、及び酢酸エチル：メタ
ノール（９５：５，容量による）の勾配系で順々に溶離
するシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精
製して、標記化合物を無色油状体（７２０ｍｇ，７３
％）として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４０−７．２０
（８Ｈ，ｍ），７．２０−７．００（１Ｈ，ｍ），４．
００−３．２０（６Ｈ，ｍ），２．４０−１．８０（４
Ｈ，ｍ） ｍ／ｚ：３３０，３３２（ＭＨ+）
【００６１】
【調製例２０】《２−（１−ベンゾイル−３−（４−ク
ロロフェニル）−３−ピロリジニル）アセトアルデヒ
ド》
【化５０】 ジクロロメタン（５ｍｌ）中のジメチルスルホキシド
（０．３６ｍｌ，５．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロ
ロメタン（５ｍｌ）中の塩化オキサリル（０．２０ｍ
ｌ，２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に−６０℃で加え、そし
てその混合物を５分間撹拌した。反応混合物に、ジクロ
ロメタン（５ｍｌ）中の１−ベンゾイル−３−（４−ク
ロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）ピロリ
ジン（調製例１９）（７００ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）
の溶液を滴下し、そしてその混合物を１５分間撹拌し
た。トリエチルアミン（１．４８ｍｌ，１０．６１ｍｍ
ｏｌ）を加え、そしてその反応混合物を室温に温めて３
時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンを加え、水
性塩酸（２Ｎ）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、そして減圧下で溶媒を除去して、標記化
合物を無色油状体（０．６５，９３％）として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝９．３５−９．４０
（１Ｈ，ｂｍ），７．６０−７．２０（８Ｈ，ｍ），
７．２０−７．００（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，
ｍ），３．８０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．４０（１
Ｈ，ｂｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．６
５（１Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｍ） Ｒf：０．６４（ジクロロメタン：メタノール：０．８
８アンモニア，９０：１０：１，容量による）
【００６２】
【調製例２１】《１−ベンズヒドリル−３−ヨードアゼ
チジン》
【化５１】 水（３００ｍｌ）中のヨウ化カリウム（６０ｇ，０．３
６１ｍｏｌ）の溶液を、１，２−ジメトキシエタン（６
００ｍｌ）中の１−ベンズヒドリル−３−メタンスルホ
ニルオキシアゼチジン（ＷＯ−Ａ−９６／０５１９３公
報参照）（６０ｇ，０．１８９ｍｏｌ）に加えた。反応
混合物を還流下で２．５時間加熱した。その後で、反応
混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチルと希炭酸ナト
リウム水溶液との間で分配した。硫酸ナトリウム上で有
機層を乾燥し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を除去し
た。残さを、ジエチルエーテルで溶離するシリカゲル上
カラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成
物をジイソプロピルエーテルから再結晶化して、標記化
合物（４１ｇ，６２％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．１０−７．５０
（１０Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｓ），４．４０−
４．５０（１Ｈ，ｍ），３．８０−４．０（２Ｈ，
ｍ），３．４０−３．６０（２Ｈ，ｍ）
【００６３】
【調製例２２】《４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン
−３−イル）ピリジン》
【化５２】 １，２−ジブロモエタン（２．１ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）
を、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の亜鉛末（１７
ｇ，０．２６ｍｏｌ）の懸濁液に、窒素雰囲気下で加え
た。得られた混合物を還流下で加熱して反応を開始し、
５分間加熱した。室温に冷却した後に、トリメチルシリ
ルクロライド（２．５ｍｌ，０．０２ｍｏｌ）を加え、
そしてその混合物を１時間撹拌した。次に、テトラヒド
ロフラン（４０ｍｌ）中の１−ベンズヒドリル−３−ヨ
ードアゼチジン（調製例２１）（７０ｇ，０．２０ｍｏ
ｌ）の溶液を少しずつ加えた。この添加の間は、冷水浴
を用いて反応混合物の温度を２８〜３２℃の間に維持し
た。次に、その混合物を室温で４時間撹拌した。４−ク
ロロピリジン（２２．７ｇ，０．２ｍｏｌ）を加え、続
いてビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２．
８ｇ，３ｍｍｏｌ）及びトリ−（ｏ−フリル）ホスフィ
ン（２．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物
を還流下で５時間加熱し、そして室温で１５時間撹拌し
た。その後で、反応混合物を希炭酸ナトリウム水溶液と
酢酸エチルとの間で分配した。水性層を酢酸エチル（×
３）で抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を除去した。残さ
を、酢酸エチル：ペンタン（８０：２０，容量による）
から酢酸エチルに変化する勾配系で溶離するシリカゲル
上カラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化
合物を黄色油状体（１４ｇ，２３％）として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．５０（２Ｈ，
ｍ），７．１０−７．５０（１２Ｈ，ｍ），４．４０
（１Ｈ，ｓ），３．５０−３．７０（３Ｈ，ｍ），３．
１０−３．２０（２Ｈ，ｍ）
【００６４】
【調製例２３】《４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン
−３−イル）ピペリジン》
【化５３】 水性塩酸（１．０Ｍ，２００ｍｌ）を、メタノール（３
００ｍｌ）中の４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−
３−イル）ピリジン（調製例２２）（２９．７ｇ，９９
ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして次にメタノール（１０
０ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を加えた。酸化白金
（５．０ｇ）を加え、そしてその反応混合物を、５０℃
で、４１４ｋＰａ（６０ｐ．ｓ．ｉ．）の圧力で１８時
間水素化した。その後で、反応混合物を、アルボセル
（商品名）フィルター助剤を通してろ過し、減圧下で溶
媒を除去した。残さに、水（２００ｍｌ）中の水酸化ナ
トリウム（２５ｇ）の溶液を加え、そして得られた混合
物をジエチルエーテル（×３）で抽出した。一緒にした
有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして減
圧下で溶媒を除去して固形物を生成した。この固形物
を、冷ジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）でトリチュ
レートして、標記化合物を固体（２２．７ｇ，７５％）
として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．１０−７．４０
（１０Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｓ），３．２０−
３．４０（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．１０（２Ｈ，
ｍ），２．６０−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．４０−
２．６０（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．３０（１Ｈ，
ｍ），１．３０−１．８０（４Ｈ，ｍ），０．８０−
１．００（２Ｈ，ｍ）
【００６５】
【調製例２４】《４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン
−３−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン》
【化５４】 トリエチルアミン（１４ｍｌ，０．１ｍｍｏｌ）を、乾
燥ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の４−（１−ベンズ
ヒドリルアゼチジン−３−イル）ピペリジン（調製例２
３）（２２ｇ，７２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。
メタンスルホニルクロライド（６．２ｍｌ，８０ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、そして反応混合物を１５時間撹拌した。
その後、追加のトリエチルアミン（５ｍｌ）及びメタン
スルホニルクロライド（０．７ｍｌ）を加えた。その反
応混合物を２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタ
ンで希釈し、そして希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そし
て減圧下で溶媒を除去した。残さを、酢酸エチル：ペン
タン：ジクロロメタン（４０：４０：２０，容量によ
る）から酢酸エチル：ジクロロメタン（５０：５０，容
量による）に変化する勾配系で溶離するシリカゲル上カ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物
を固体（１５．１ｇ，５５％）として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．１０−７．４０
（１０Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｓ），３．７０−
３．８０（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（２Ｈ，
ｍ），２．７０−２．８０（５Ｈ，ｍ），２．５０−
２．７０（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．３０（１Ｈ，
ｍ），１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．４０−
１．６０（１Ｈ，ｍ），１．１０−１．３０（２Ｈ，
ｍ）
【００６６】
【調製例２５】《４−（アゼチジン−３−イル）−１−
（メチルスルホニル）ピペリジン》
【化５５】 水性塩酸（２．０Ｍ，２５ｍｌ）を、メタノール（４０
０ｍｌ）中の４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３
−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン（１
５．０ｇ，３９ｍｍｏｌ）（調製例２４）の溶液に加え
た。水酸化パラジウム（２．０ｇ）を加え、そしてその
混合物を、６０℃で、４１４ｋＰａ（６０ｐ．ｓ．
ｉ．）の圧力で５時間水素化した。その反応物を、アル
ボセル（商品名）フィルター助剤を通してろ過し、減圧
下でろ液から溶媒を除去して、大部分の水を除去した。
次に、残さをジクロロメタンと水酸化ナトリウム水溶液
（１Ｍ）との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を除去した。残
さを、冷ジエチルエーテル（２００ｍｌ）でトリチュレ
ートして、標記化合物を固体（６．８ｇ，８０％）とし
て得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝３．７０−３．９０
（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．
３０−３．５０（２Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），
２．５０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０
（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｓ），１．
７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．７０（１
Ｈ，ｍ），１．１０−１．３０（２Ｈ，ｍ）
【００６７】
【調製例２６】《４−（ピペリジン−４−イル）ピリジ
ン》
【化５６】 調製例２３と同様の方法によって、４，４’−ビピリジ
ン（１０ｇ，６４ｍｍｏｌ）、酸化白金（１．０ｇ）、
及び水性塩酸（１Ｍ，８０ｍｌ）から、標記化合物を固
体（３．４１ｇ，３３％）として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．５０（２Ｈ，
ｍ），７．１０（２Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｍ），
２．８０（２Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），１．８
０（２Ｈ，ｍ），１．６０（３Ｈ，ｍ） ｍ／ｚ：１６３（ＭＨ+）
【００６８】
【調製例２７】《１−（メトキシスルホニル）−４−
（ピリジン−４−イル）ピペリジン》
【化５７】 メタンスルホニルクロライド（０．９８ｍｌ，１３ｍｍ
ｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の４−
（ピペリジン−４−イル）ピリジン（調製例２６）
（１．７１ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミ
ン（２．２ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下し
た。その反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混
合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして減圧
下でろ液から溶媒を除去して、標記化合物を固体（２．
１９ｇ，５５％）として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．５０（２Ｈ，
ｍ），７．１０（２Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｍ），
２．８０（５Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．０
０（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ） ｍ／ｚ：２４１（ＭＨ+）
【００６９】
【調製例２８】《１−メチルスルホニル−４−（ピペリ
ジン−４−イル）ピペリジン》
【化５８】 調製例２３と同様の方法によって、１−（メチルスルホ
ニル）−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン（調製
例２７）（２．１８ｇ，９．０７ｍｍｏｌ）、酸化白金
（２００ｍｇ）、及び水性塩酸（１Ｍ，１０ｍｌ）か
ら、標記化合物を白色固体（１．９０ｇ，８５％）とし
て得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝３．８０（２Ｈ，
ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），２．７０（３Ｈ，ｓ），
２．５０（４Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．６
０（２Ｈ，ｍ），１．３０（２Ｈ，ｍ），１．１０（４
Ｈ，ｍ） ｍ／ｚ：２４７（ＭＨ+）
【００７０】
【調製例２９】《４−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）ピペリジン》
【化５９】 調製例２３と同様の方法によって、４−（テトラヒドロ
ピラン−４−イル）ピリジン（５ｇ，３１ｍｍｏｌ）、
酸化白金（７００ｍｇ）、及び水性塩酸（１Ｎ，３５ｍ
ｌ）から、標記化合物を固体（５ｇ，９７％）として得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝４．００（２Ｈ，
ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），
２．５０（２Ｈ，ｍ），１．７０（３Ｈ，ｍ），１．６
０（２Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｍ），１．１０（３
Ｈ，ｍ） ｍ／ｚ：１７０（ＭＨ+）
【００７１】
【調製例３０】《３−メタンスルホニルオキシアゼチジ
ンヒドロクロライド》
【化６０】 １−ベンズヒドリル−３−メタンスルホニルオキシアゼ
チジン（４０ｇ，１２６ｍｍｏｌ）（ＷＯ−Ａ−９６／
０５１９３公報）を、１，２−ジクロロエタン（３００
ｍｌ）中に溶解し、１−クロロエチルクロロホルメート
（２１．７ｍｌ，２００ｍｍｏｌ）を５分間かけて加
え、そしてその反応物を、還流下で２時間撹拌及び加熱
した。その反応混合物を冷却し、減圧下で溶媒を除去
し、残さをメタノール（３００ｍｌ）中に溶解し、そし
て更に還流下で１．２５時間撹拌及び加熱した。反応混
合物を冷却し、減圧下で溶媒を除去し、そして残さを氷
冷酢酸エチル（１５０ｍｌ）でトリチュレートして、標
記化合物を白色固体（１９．６ｇ，８３％）として得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝１０．００−９．
４０（２Ｈ，ｂｓ），５．３０（１Ｈ，ｍ），４．３０
（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｍ），３．３０（３
Ｈ，ｓ）
【００７２】
【調製例３１】《１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−３−（メチルスルホニルオキシ）アゼチジン》
【化６１】 ３−メタンスルホニルオキシアゼチジンヒドロクロライ
ド（調製例３０）（１９．４ｇ，１０３ｍｍｏｌ）をジ
クロロメタン（２００ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却
し、そしてジクロロメタン（２００ｍｌ）中のジ−ｔ−
ブチルジカーボネート（２２．６ｇ，１０３ｍｍｏｌ）
の溶液を３０分間かけて加えた。トリエチルアミン（３
０ｍｌ，２１５ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、反
応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に室温に温め、そし
て更に２時間撹拌した。その溶液を０℃に冷却し、冷水
性塩酸（すなわち、水２００ｍｌ中濃塩酸２５ｍｌの溶
液）及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過
し、そして減圧下で溶媒を除去して、標記化合物を油状
体（２８ｇ）として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝５．２０（１Ｈ，
ｍ），４．３０（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｍ），
３．０５（３Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ）
【００７３】
【調製例３２】《１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−３−ヨードアゼチジン》
【化６２】 ジメチルスルホキシド（２５０ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ
−ブチルオキシカルボニル−３−（メチルスルホニルオ
キシ）アゼチジン（調製例３１）（２８ｇ，１１１ｍｍ
ｏｌ）及びヨウ化カリウム（１７０ｇ，１．０２ｍｏ
ｌ）の混合物を１４０℃に加熱し、そして２時間撹拌し
た。その反応混合物を冷却し、水（１０００ｍｌ）中に
注ぎ、そしてジエチルエーテル（×２）で抽出した。一
緒にした有機層をメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液及びブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、
そして減圧下で溶媒を除去した。残さを、酢酸エチル：
ペンタン（１：１，容量による）の溶媒系で溶離するシ
リカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し
て、標記化合物を淡黄色油状体（１９ｇ，６０％）とし
て得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝４．６５（２Ｈ，
ｍ），４．５０（１Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｍ），
１．４５（９Ｈ，ｓ）
【００７４】
【調製例３３】《１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−３−（ピリジン−４−イル）アゼチジン》
【化６３】 １，２−ジブロモエタン（０．０７ｍｌ，０．８１ｍｍ
ｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の亜鉛末
（５９０ｍｇ，９．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素雰
囲気下で加えた。得られた混合物を還流下で加熱して反
応を開始し、２分間加熱した。反応混合物を室温に冷却
し、次に再び還流下で加熱した。室温に冷却した後に、
トリメチルシリルクロライド（０．１０ｍｌ，０．８ｍ
ｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を３０分間撹拌し
た。テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−
ブチルオキシカルボニル−３−ヨードアゼチジン（調製
例３２）（２．００ｇ，７．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、
少しずつ加えた。この添加の間は、冷水浴を用いて反応
混合物の温度を２８〜３２℃に維持した。次に、室温で
４時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の
４−ブロモピリジン（１．３４ｇ，８．５ｍｍｏｌ；塩
酸塩をジエチルエーテルと水酸化ナトリウム水溶液との
間で分配し、有機層を分離し、そしてそれから溶媒を除
去することによって得た）の溶液を加え、続いてビス
（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（８０ｍｇ，
０．０９ｍｍｏｌ）及びトリ−（ｏ−フリル）ホスフィ
ン（６５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、そしてその
反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その後で、反応
混合物を、酢酸エチルとエチレンジアミンテトラ酢酸
（ＥＤＴＡ）（３．８ｇ）、水酸化ナトリウム（１
ｇ）、及び水（１００ｍｌ）の混合物（ｐＨ１２〜１
４）との間で分配した。水性層を酢酸エチル（×３）で
抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、ろ過し、そして減圧下でろ液から溶媒を除去した。
残さを、ジクロロメタン：酢酸エチル（１：１，容量に
よる）から酢酸エチル、続いて酢酸エチル：メタノール
（９０：１０，容量による）に徐々に変化する勾配系で
溶離するシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、標記化合物（９００ｍｇ，５５％）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．６０（２Ｈ，
ｍ），７．２５（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｍ），
３．９５（２Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｍ），１．４
５（９Ｈ，ｓ）
【００７５】
【調製例３４】《４−（アゼチジン−３−イル）ピリジ
ンヒドロクロライド》
【化６４】 ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル
オキシカルボニル−３−（ピリジン−４−イル）アゼチ
ジン（調製例３３）（１．１０ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）
の氷冷撹拌溶液に、塩化水素ガスを通気し、前記溶液を
そのガスで飽和させた（溶液が曇った）。減圧下で溶媒
を除去し、残さをジクロロメタン中に溶解し、そして減
圧下で溶媒を除去した（この手順を２回繰り返した）。
残さをジエチルエーテル（×２）でトリチュレートし、
ろ過し、そして減圧下で乾燥して、標記化合物を固体
（９７０ｍｇ，９９％）として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6ＤＭＳＯ）：δ＝８．９０（２Ｈ，
ｄ），８．１０（２Ｈ，ｄ），４．４５−４．００（６
Ｈ，ｍ）
【００７６】
【調製例３５】《４−［１−メチルスルホニルアゼチジ
ン−３−イル］ピリジン》
【化６５】 メタンスルホニルクロライド（０．４ｍｌ，５．１５ｍ
ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の４−（ア
ゼチジン−３−イル）ピリジン（調製例３４）（９７０
ｍｇ，４．６８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．
３ｍｌ，１６．３８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴下した。
この反応混合物を室温で７２時間攪拌した。反応混合物
を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ろ過し、そして減圧下でろ液から溶媒を除去した。
残さを、ジクロロメタンからジクロロメタン：メタノー
ル（９６：４，容量による）に徐々に変化する勾配系で
溶離するシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、標記化合物を固体（５９５ｍｇ，６０％）
として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝８．６０（２Ｈ，
ｄ），７．２５（２Ｈ，ｄ），４．３０（２Ｈ，ｔ），
４．０５（２Ｈ，ｔ），３．８０（１Ｈ，ｍ），２．９
０（３Ｈ，ｓ） ｍ／ｚ：２１３（ＭＨ+）
【００７７】
【調製例３６】《４−［１−メチルスルホニルアゼチジ
ン−３−イル］ピペリジン》
【化６６】 調製例２３と同様の方法によって、４−［１−（メチル
スルホニル）アゼチジン−３−イル］ピリジン（調製例
３５）（５８０ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）、酸化白金
（１００ｍｇ）、及び水性塩酸（２Ｎ，５ｍｌ）から、
標記化合物を固体（５００ｍｇ，８４％）として調製し
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝３．９０（２Ｈ，
ｄ），３．７０（２Ｈ，ｄ），３．１０（２Ｈ，ｔ），
２．８５（２Ｈ，ｔ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．３
５（３Ｈ，ｓ），２．１５（１Ｈ，ｂｓ），１．６０
（３Ｈ，ｍ），１．０５（２Ｈ，ｍ） ｍ／ｚ：２１９（ＭＨ+）
【００７８】
【薬理活性】（ａ）ＮＫ2レセプター親和性及びＮＫ3レ
セプター親和性 前記の方法を用いて、クローン化したヒトＮＫ2レセプ
ターを発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞から調
製した膜への結合に関する［3Ｈ］−ＮＫＡとの競合能
を試験することにより、ヒトＮＫ2レセプター親和性を
イン・ビトロで試験した。続いて、ｐＫiを決定した。
「Ｇｕａｒｄ，ら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，
９９，７６７−７７３（１９９０）」の方法を用いて、
モルモット皮質由来の膜への［3Ｈ］−センクチドの結
合を阻害する活性を試験する前記の方法によって、ＮＫ
3レセプター親和性をイン・ビトロで試験した。続い
て、ｐＫiを決定した。「ｐＫi」測定値は、標準的プロ
トコールを用いる放射性リガンド結合アッセイで決定さ
れるような、レセプターに関する供試化合物のモル親和
性の負対数である。ＮＫ2又はＮＫ3レセプター親和性値
のいずれかにおける１．０対数単位の違いは、１０倍の
活性の違いに相当する。
【００７９】（ｂ）代謝安定性 以下に示す実験プロトコールに従って、前記の方法によ
り化合物の代謝安定性をイン・ビトロで決定した。 （ｉ）肝ミクロソーム（ＨＬＭ／３７）の調製 移植可能な質のヒト肝臓組織を国際医学振興研究所（ｔ
ｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ
ｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｏｆ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎｅ；Ｅｘｔｏｎ，ベンシルベニア州）から
入手した。ドナーは男性３名及び女性３名を含み、年齢
は２６歳〜６５歳であった。分画遠心分離法により、個
々のヒト肝臓から肝ミクロソームを調製した。要約すれ
ば、２５０ｍＭスクロース含有５０ｍＭトリスＨＣｌ
（ｐＨ７．４）中で肝組織をホモジェナイズし、続い
て、９，０００Ｇで２０分間遠心することにより、細胞
破片（ｄｅｂｒｉｓ）及び核画分を除去した。上清層を
除去し、更に、１０５，０００Ｇで６０分間遠心して、
ミクロソーム画分のペレットを得た。このペレットを１
００ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）で洗浄し、１０
５，０００Ｇで６０分間遠心して、混入しているヘモグ
ロビンの全てを除去した。最後に得られたペレットを１
００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ７．４）に再懸濁し、そ
して使用するまで−８０℃で保存した。「Ｏｍｕｒａ，
Ｔ．，Ｓａｔｏ，Ｒ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２
３９，２３７９−２３８５（１９６４）」の方法を用い
てチトクロームＰ４５０含有量を決定した。また、標準
タンパク質としてウシ血清アルブミンを使用し、「Ｌｏ
ｗｒｙら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９３，２６５
−２７５（１９５１）」の方法を用いてタンパク質濃度
を決定した。６つの主要な薬剤代謝性チトクロームＰ４
５０酵素の代謝活性を、ＨＬＭ／３７について決定し、
個々のヒト肝臓（ｎ＝１９）のバンクから得られた値と
比較した。
【００８０】 《チトクロームＰ４５０酵素の代謝活性》 チトクローム 最低活性 最高活性 平均活性 ＨＬＭ／３７ Ｐ４５０ 活性 ＣＹＰ１Ａ２ ３．６ ３７．９ ７．３ ６．１ ＣＹＰ２Ｃ９ ５３６ ７７１８ ２１００ ２７３３ ＣＹＰ２Ｃ１９ ２．７ １３３．７ ２５．９ ２５．２ ＣＹＰ２Ｄ６ ２．３ ５４．８ １８．８ １７．１ ＣＹＰ２Ｅ１ ０．２ ２．４ １．２ １．３ＣＹＰ３Ａ４ ６９ ６６１８ １３４８ １５２８
【００８１】この分析によれば、ＨＬＭ／３７は、「平
均的な（ｍｅａｎ）」ヒト肝ミクロソーム標品に相当す
るように思われる。
【００８２】（ii）消失半減期値を決定するためのイン
キュベーション 各インキュベーション（最終容量１．２ｍｌ）は、ミク
ロソームタンパク質（０．５μＭチトクロームＰ４５０
と当量）、５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍ
Ｍ−ＭｇＣｌ2、及び５μＭ−ＭｎＣｌ2からなってい
た。チトクロームＰ４５０代謝で必要とされる還元当量
は、イソクエン酸（５ｍＭ）／イソクエン酸脱水素酵素
（１単位／ｍｌ）系によりその場で再生されるＮＡＤＰ
Ｈ（１ｍＭ）により提供された［注意：１単位／ｍｌと
は、インキュベーション混合物１ｍｌ当たりイソクエン
酸脱水素酵素１単位（この酵素１単位とは、ｐＨ７．４
且つ３７℃で１分間に、イソクエン酸塩１．０μｍｏｌ
をα−ケトグルタル酸塩に変換するのに必要とされる酵
素量として定義される）を含有することを意味する］。
ＮＡＤＰＨを添加して反応を開始させる前に、供試化合
物（１μＭ）の存在下、３７℃で、前記インキュベーシ
ョン混合物をプレインキュベートした。
【００８３】ＮＡＤＰＨを添加してから、０、３、５、
１０、１５、２０、３０、４５、及び６０分後に、前記
インキュベーションからアリコート（１００μｌ）を採
取した。氷冷メタノール（１００μｌ）中に浸積するこ
とにより、反応を停止させた。得られたサンプルを１
２，５００ｒｐｍで５分間遠心した。遠心後、アリコー
ト１５０μｌを取り出し、その内、１２０μｌずつをＨ
ＰＬＣ［Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８ ５μカラム
（５０×４．６ｍｍ），移動相＝２ｍＭ酢酸アンモニウ
ム含有のメタノール：水（９０：１０，容量による）］
により分析した。検出は、供試化合物のプロトン化分子
イオン（ＭＨ+）をモニターしながらＳｃｉｅｘ ＡＰ
Ｉ−１００シングル四極質量分析計を用いる質量分析法
によって行なった。クロマトグラムの分析は、マックク
ワン（ＭａｃＱｕａｎ）１．５を用いて行なった。
【００８４】時間に対する供試化合物のピーク面積の自
然対数をプロットすることにより、供試化合物の各イン
キュベーションに対する消失半減期を得た。各点を通過
する最も適切な直線の傾きから、代謝率（ｋ）が得られ
る。これを下記関係式： ［半減期（ｔ1/2）］＝（ｌｎ２）／ｋ を用いて半減期に変換した。
【００８５】（ｃ）結果 ＮＫ2及びＮＫ3レセプター親和性並びに代謝安定性に関
して、実施例２、６、及び１０の化合物を試験した。得
られた結果を表３に示す。
【００８６】
【表３】
【００８７】これらのデータは、前記化合物が強力且つ
選択的なＮＫ2レセプターアンタゴニストであることを
示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 13/00 13/00 15/00 15/00 17/00 17/00 19/02 19/02 25/00 25/00 29/00 29/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/14 401/14 405/04 405/04 405/14 405/14

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ａｒは、フッ素原子及び塩素原子からそれぞれ
    独立して選択した置換基１又は２個で置換されているフ
    ェニル基であり；Ｘは、ＮＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）
    基、ＮＳＯ2［ハロ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）］基、又は酸
    素原子であり；ｍは、０又は１であり；ｎは、１又は２
    であり；ｐは、１又は２であり；ｑは、１又は２であ
    り；そしてｒは、１又は２である］で表される化合物、
    又は薬剤学的に許容することのできるその酸付加塩。
  2. 【請求項２】 Ａｒが、４−クロロフェニル基、３，４
    −ジクロロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル
    基、又は４−クロロ−３−フルオロフェニル基である、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｘが、ＮＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）基
    又は酸素原子である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｘが、ＮＳＯ2ＣＨ3基又は酸素原子であ
    る、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ｎが１であり、そしてｐが１である、請
    求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ｎが２であり、そしてｐが２である、請
    求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ｑが１であり、そしてｒが１である、請
    求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ｑが２であり、そしてｒが２である、請
    求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 式（Ｉ）で表される化合物の式： 【化２】 で表される基が、式： 【化３】 で表される基、式： 【化４】 で表される基、式： 【化５】 で表される基、又は式： 【化６】 で表される基である、請求項１又は２に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 式（ＩＡ）： 【化７】 ［式中、Ａｒ、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、及びｒは、請求項
    １〜９のいずれか一項に記載の意味と同じ意味である］
    で表される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】 Ａｒが３，４−ジクロロフェニル基で
    あり、ＸがＮＳＯ2ＣＨ3基であり、ｍが１であり、そし
    てｎ、ｐ、ｑ、及びｒがそれぞれ２であるか；Ａｒが
    ３，４−ジクロロフェニル基であり、Ｘが酸素原子であ
    り、ｍが１であり、そしてｎ、ｐ、ｑ、及びｒがそれぞ
    れ２であるか；Ａｒが４−クロロフェニル基であり、Ｘ
    がＮＳＯ2ＣＨ3基であり、ｍが０であり、そしてｎ、
    ｐ、ｑ、及びｒがそれぞれ２であるか；Ａｒが３，４−
    ジクロロフェニル基であり、ＸがＮＳＯ2ＣＨ3基であ
    り、ｍが０であり、そしてｎ、ｐ、ｑ、及びｒがそれぞ
    れ２であるか；Ａｒが４−クロロフェニル基であり、Ｘ
    が酸素原子であり、ｍが０であり、そしてｎ、ｐ、ｑ、
    及びｒがそれぞれ２であるか；Ａｒが３，４−ジクロロ
    フェニル基であり、ＸがＮＳＯ2ＣＨ3基であり、ｍが１
    であり、ｎ及びｐがそれぞれ１であり、そしてｑ及びｒ
    がそれぞれ２であるか；Ａｒが３，４−ジフルオロフェ
    ニル基であり、ＸがＮＳＯ2ＣＨ3基であり、ｍが１であ
    り、そしてｎ、ｐ、ｑ、及びｒがそれぞれ２であるか；
    Ａｒが３，４−ジフルオロフェニル基であり、Ｘが酸素
    原子であり、ｍが１であり、そしてｎ、ｐ、ｑ、及びｒ
    がそれぞれ２であるか；Ａｒが４−クロロフェニル基で
    あり、Ｘが酸素原子であり、ｍが１であり、そしてｎ、
    ｐ、ｑ、及びｒがそれぞれ２であるか；Ａｒが３，４−
    ジクロロフェニル基であり、ＸがＮＳＯ2ＣＨ3基であ
    り、ｍが１であり、ｎ及びｐがそれぞれ２であり、そし
    てｑ及びｒがそれぞれ１である、請求項１に記載の化合
    物、又は薬剤学的に許容することのできるその酸付加
    塩。
  12. 【請求項１２】 請求項１０に記載の式（ＩＡ）で表さ
    れる化合物と同じ立体配置を有する、請求項１１に記載
    の化合物。
  13. 【請求項１３】 請求項１〜１２のいずれか一項に記載
    の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容するこ
    とのできるその酸付加塩、及び薬剤学的に許容すること
    のできる希釈剤又は担体を含む、医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 医薬として用いられ、請求項１〜１２
    のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物又は
    薬剤学的に許容することのできるその酸付加塩、あるい
    は請求項１３に記載のそれらの組成物。
  15. 【請求項１５】 ヒトＮＫ1、ＮＫ2、又はＮＫ3レセプ
    ターあるいはそれらの任意の組合せにおいて作用するタ
    キキニン上でアンタゴニスト効果を生じることによって
    疾患を治療する医薬の製造のための、請求項１〜１２の
    いずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物若しく
    はそれらの薬剤学的に許容することのできるその酸付加
    塩、又は請求項１３に記載のそれらの組成物の使用。
  16. 【請求項１６】 前記疾患が、炎症性疾患（例えば、関
    節炎、乾癬、喘息、又は炎症性腸疾患）、中枢神経系障
    害（例えば、不安、うつ病、痴呆、又は精神病）、胃腸
    障害（例えば、機能性腸疾患、刺激反応性腸症候群、胃
    食道逆流、糞便失禁、大腸炎、又はクーロン病）、尿生
    殖路障害（例えば、失禁、反射亢進、又は膀胱炎）、肺
    障害（例えば、慢性閉塞性気道疾患）、アレルギー（例
    えば、湿疹、接触皮膚炎、又は鼻炎）、過敏性障害（例
    えば、ツタウルシ過敏症）、末梢神経障害（例えば、糖
    尿病性神経障害、神経痛、カウザルギー、有痛性神経障
    害、やけど、疱疹性神経痛、又は疱疹後神経痛）、咳、
    急性疼痛、又は慢性疼痛である、請求項１５に記載の使
    用。
  17. 【請求項１７】 式（III）： 【化８】 ［式中、Ｘ、ｎ、ｐ、ｑ、及びｒは、請求項１に記載の
    意味と同じ意味である］で表される化合物、又は薬剤学
    的に許容することのできるその酸付加塩。
  18. 【請求項１８】 式（IV）： 【化９】 ［式中、Ｗは酸から誘導されたアニオンであり、そして
    Ａｒ、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、及びｒは、請求項１に記載
    の意味と同じ意味である］で表される化合物。
  19. 【請求項１９】 式（Ｖ）： 【化１０】 ［式中、Ａｒ、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、及びｒは、請求項
    １に記載の意味と同じ意味である］で表される化合物。
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