JP3973249B2 - カルバペネム中間体の製造方法 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は優れた抗菌剤であるカルバペネム中間体として有用な式(III)
【化3】
(式中、R1 は保護されていてもよいヒドロキシ置換低級アルキル基を示し、R2 は水素原子又は低級アルキル基を示し、R3 はカルボキシル基の保護基を示す。)で表される化合物の製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
優れた抗菌剤であるカルバペネム誘導体を製造するための中間体として、化合物(III)
【化4】
が示される(特許出願公告平5−24155号)。化合物(III)は化合物(I)とドデシルベンゼンスルホニルアジドまたはp−トルエンスルホニルアジドを反応させることにより合成を行なう事ができる。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
一般に、スルホニルアジド化合物は不安定で爆発危険性があるとされており、化合物(III)の大量製造には、その中でも比較的安定なドデシルベンゼンスルホニルアジドを用いることが肝要となる。ドデシルベンゼンスルホニルアジドは爆発危険性が低いが、更に安全性を考慮した製造方法が望まれる。またドデシルベンゼンスルホニルアジドは高価で入手容易ではない為、他の安価で入手容易な原料を用いた安全性を考慮した製造方法も望まれる。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、従来用いていたドデシルベンゼンスルホニルアジドまたは従来用いることができなかった不安定なスルホニルアジドを系内で発生、消費させることにより、爆発危険性物質の蓄積を回避し、カルバペネム中間体である化合物(III)の安全でより安価な製造方法を見出し本発明を完成するに至った。
【0005】
本発明は式(I)
【化5】
【0006】
(式中、R1は保護されていてもよいヒドロキシ置換低級アルキル基を示し、R2は水素原子又は低級アルキル基を示し、R3はカルボキシル基の保護基を示す。)で表される化合物とアジ化ナトリウムまたはアジ化カリウムを混合した後、式(IV)
R 4 SO 2 Cl (IV)
(式中、R 4 はアルキル基または置換基を有していても良いフェニル基を示す。)で表される化合物を滴下することにより、
系内で発生させた式(II)
R4SO2N3 (II)
(式中、R 4 は前記と同じ意味を示す。)で表される化合物と式(I)で表される化合物とを反応させることを特徴とする式(III)
【化2】
(式中、R1、R2、R3は前記と同じ意味を示す。)で表される化合物の製造方法である。
【0007】
R1 の保護されていても良いヒドロキシ置換低級アルキル基の保護基としては、水酸基の保護基として常用される保護基、好適にはt−ブチルジメチルシリル基、t−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基等の置換シリル基、ベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基またはアセチル、クロロアセチルまたはメトキシアセチル等の置換していても良いアセチル基があげられる。
【0008】
R1 の保護されていても良いヒドロキシ置換低級アルキル基の低級アルキル基としては炭素数1から3までの直鎖又は分枝アルキル基、好適にはエチル基があげられる。
【0009】
R1 の保護されていても良いヒドロキシ置換低級アルキル基の置換位置としては1から3位、好適には1位があげられる。
【0010】
R2 の低級アルキル基としては炭素数1から3までの直鎖又は分枝アルキル基、好適にはメチル基があげられる。
【0011】
R3 のカルボキシル基の保護基としては、カルバペネム誘導体合成に常用されるカルボキシル基の保護基であり、好適にはメチル、エチル、t−ブチル等の低級アルキル基、2−クロロアリル、クロチル、シンナミル等の置換又は非置換アリル基または4−ニトロベンジル、2−ニトロベンジル、4−ブロモベンジル、4−クロロベンジル、4−メトキシベンジルまたはジフェニルメチル等の置換又は非置換ベンジル基があげられる。
【0012】
R4 はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、1−オクチルまたはシクロヘキシル等の炭素数1〜8の直鎖、分枝または環状のアルキル基またはドデシルフェニル、4−メチルフェニル、4−クロロフェニル、4−ニトロフェニル、2−メチルフェニル、3−ニトロフェニルまたは2−ニトロフェニル等の置換基を有していても良いフェニル基を示す。
【0013】
反応は式(I)
で表される化合物と系内で発生させた1〜10倍モルの式(II)
R4 SO2 N3 (II)
で表される化合物を0.001〜1倍モルの塩基の存在下に反応させることで、行なわれる。
【0014】
系内で式(II)で表される化合物を発生させる方法として例えば、式(IV)
R4 SO2 Cl (IV)
で表される化合物に対し、1〜5倍モルのアジ化ナトリウムまたはアジ化カリウムが用いられる。
【0015】
式(I)で表される化合物は公知であり、特許出願公告平5−24155号に示される方法に従って容易に得ることができる。
【0016】
反応で用いる塩基としては、ジエチルアミン、シクロヘキシルイソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、トリエチルアミン、トリn−プロピルアミン、トリn−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリベンジルアミン等の二級または三級アミン、N−メチルアニリン、N−エチルアニリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリンまたはジフェニルメチルアミン等の二級または三級アニリン、ピロール、イミダゾール、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、1−メチルピペリジン、4−メチルモルホリン、1−メチルピペリジン、キノリン、キノキサリン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−7−ウンデセン等複素環状の塩基または炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは燐酸1水素2ナトリウム等の無機塩基があげられる。
【0017】
反応溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されず、トルエン、キシレンまたはクロロベンゼン等の芳香族系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n−プロピルまたはプロピオン酸エチル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、ヘキサンまたはヘプタン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリルまたはベンゾニトリル等のニトリル系溶媒、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノールまたはt−ブタノール等のアルコール系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、N,N−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルムまたは水があげられ、これらを混合して用いても良い。
【0018】
反応温度の範囲は−20℃から80℃までで、好適には0℃から50℃までである。反応時間は10分から数日間である。
【0019】
【実施例】
実施例1
(3S,4R)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−[(1R)−1−メチル−3−ジアゾ−3−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2−オキソプロピル]アゼチジン−2−オンの製造方法−1
【化7】
(3S,4R)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−[(1R)−1−メチル−3−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2−オキソプロピル]アゼチジン−2−オン(7.29g)、アジ化ナトリウム(1.56g)、酢酸エチル(60ml)および水(10ml)を混合し、20℃にて、酢酸エチル(20ml)に溶解させたドデシルベンゼンスルホニルクロライド(8.28g)を10分間で滴下した。滴下中は28%水酸化ナトリウム水添加によりPHを8から9の間に保った。同温度にて、6時間攪拌の後に、反応液を分液し、有機層を水(20ml)にて、洗浄し、分液した。有機層をHPLCにて分析した結果、標記化合物(7.01g)を含有していた。このものは、シリカゲルカラムにて単離し 1H−NMRより標記化合物であることを確認した。
【0020】
実施例2
(3S,4R)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−[(1R)−1−メチル−3−ジアゾ−3−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2−オキソプロピル]アゼチジン−2−オンの製造方法−2
(3S,4R)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−[(1R)−1−メチル−3−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2−オキソプロピル]アゼチジン−2−オン(18.22g)、アジ化ナトリウム(3.90g)、炭酸水素ナトリウム(2.10g)、メチルイソブチルケトン(25ml)、メタノール(10ml)および水(25ml)を混合し、16℃〜20℃にて、メチルイソブチルケトン(25ml)に溶解させたp−トルエンスルホニルクロライド(11.44g)を15分間で滴下した。同温度にて、1.6時間攪拌の後に、反応液を分液し、有機層を水(25ml)にて、洗浄、分液した。有機層をHPLCにて分析した結果、標記化合物(19.26g)を含有していた。このものは、シリカゲルカラムにて単離し 1H−NMRより標記化合物であることを確認した。
【0021】
実施例3
(3S,4R)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−[(1R)−1−メチル−3−ジアゾ−3−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2−オキソプロピル]アゼチジン−2−オンの製造方法−3
(3S,4R)−3−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−[(1R)−1−メチル−3−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2−オキソプロピル]アゼチジン−2−オン(18.22g)、アジ化ナトリウム(3.58g)、炭酸水素ナトリウム(2.10g)、メチルイソブチルケトン(40ml)、メタノール(10ml)および水(25ml)を混合し、10℃にて、メタンスルホニルクロライド(6.13g)を30分間で滴下した。30℃にて、1.6時間攪拌の後に、メチルイソブチルケトン(100ml)を加え、反応液を分液し、有機層を水(25ml)にて、洗浄し、分液した。有機層をHPLCにて分析した結果、標記化合物(19.40g)を含有していた。このものは、シリカゲルカラムにて単離し 1H−NMRより標記化合物であることを確認した。
【0022】
実施例4
(3S,4R)−3−[(1R)−1−t−ブチルジメチルシリロキシエチル]−4−[(1R)−1−メチル−3−ジアゾ−3−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2−オキソプロピル]アゼチジン−2−オンの製造方法
【化8】
(3S,4R)−3−[(1R)−1−t−ブチルジメチルシリロキシエチル]−4−[(1R)−1−メチル−3−p−ニトロベンジルオキシカルボニル−2−オキソプロピル]アゼチジン−2−オン(4.31g)、アジ化ナトリウム(0.74g)、炭酸水素ナトリウム(0.37g)、アセトニトリル(22ml)および水(5ml)を混合し、25℃にて、メタンスルホニルクロライド(1.31g)を1分間で滴下した。滴下中30℃まで発熱した。6時間攪拌の後に、反応液をHPLCにて分析した結果、標記化合物(4.26g)を含有していた。このものは、シリカゲルカラムにて単離し、 1H−NMRより標記化合物であることを確認した。
【0023】
実施例5
(3S,4R)−3−[(1R)−1−t−ブチルジメチルシリロキシエチル]−4−[(1R)−1−メチル−3−ジアゾ−3−アリロキシカルボニル−2−オキソプロピル]アゼジン−2−オンの製造方法
【化9】
(3S,4R)−3−[(1R)−1−t−ブチルジメチルシリロキシエチル]−4−[(1R)−1−メチル−3−アリロキシカルボニル−2−オキソプロピル]アゼジン−2−オン(61.40g)が溶解しているメチルイソブチルケトン溶液(206.9g)、アジ化ナトリウム(11.44g)、炭酸水素ナトリウム(6.72g)、メタノール(32ml)および水(80ml)を混合し、18℃から22℃の間でメタンスルホニルクロライド(20.16g) を30分間で滴下した。30℃にて,13時間、更に40℃にて3時間攪拌した後、アジ化ナトリウム(1.04g)及びメタンスルホニルクロライド(1.83g)を添加した。40℃にて1時間30分攪拌した後、メタノールを減圧留去し、メチルイソブチルケトン(480ml)を添加した。メチルイソブチルケトン溶液を水(160ml)で水洗し分液した。更に水(160ml)の洗浄、分液を2回繰り返し、得られた有機層を減圧下に濃縮した。濃縮液をHPLCにて分析した結果、標記化合物(64.64g)を含有していた。また、濃縮液を一部採取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 1H−NMR測定により標記化合物であることを確認した。
【0024】
【発明の効果】
式(III)で表される化合物はカルバペネム抗生物質合成の有用な中間体であり、本発明の製造方法では、爆発危険性が有り得る式(II)で表される化合物を系内で発生、消費させることにより、安全に反応を行ない、かつ、より安価に得ることができる。
Claims (3)
- 式(I)
R 4 SO 2 Cl (IV)
(式中、R 4 はアルキル基または置換基を有していても良いフェニル基を示す。)で表される化合物を滴下することにより、
系内で発生させた式(II)
R4SO2N3 (II)
(式中、R 4 は前記と同じ意味を示す。)で表される化合物と式(I)で表される化合物とを反応させることを特徴とする式(III)
- R1が保護されていてもよい1−ヒドロキシエチル基である請求項1記載の製造方法。
- R2がメチル基である請求項1または請求項2記載の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12658896A JP3973249B2 (ja) | 1995-05-16 | 1996-04-23 | カルバペネム中間体の製造方法 |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP14125995 | 1995-05-16 | ||
JP7-141259 | 1995-05-16 | ||
JP12658896A JP3973249B2 (ja) | 1995-05-16 | 1996-04-23 | カルバペネム中間体の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
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JPH0931056A JPH0931056A (ja) | 1997-02-04 |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP12658896A Expired - Lifetime JP3973249B2 (ja) | 1995-05-16 | 1996-04-23 | カルバペネム中間体の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3973249B2 (ja) |
-
1996
- 1996-04-23 JP JP12658896A patent/JP3973249B2/ja not_active Expired - Lifetime
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JPH0931056A (ja) | 1997-02-04 |
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