HU193460B - Process for production of peneme derivatives - Google Patents

Process for production of peneme derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU193460B
HU193460B HU861580A HU158086A HU193460B HU 193460 B HU193460 B HU 193460B HU 861580 A HU861580 A HU 861580A HU 158086 A HU158086 A HU 158086A HU 193460 B HU193460 B HU 193460B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
defined above
group
compounds
Prior art date
Application number
HU861580A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael D Cooke
Barry C Ross
Original Assignee
Hoechst Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ltd filed Critical Hoechst Ltd
Publication of HU193460B publication Critical patent/HU193460B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új penémszármazékok előállítására.
A 2-helyzetben helyettesített hídroxicsoportot és a 6-helyzetben l’-hidroxi-etil-csoportot tartalmazó penémszármazékok ismertek a 2 102 798. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból. Ezek a vegyületek antibakteriális és/vagy β-laktamáz gátló hatásúak. Bizonyos vegyületek orális adagolás útján hatnak.
A találmányunk szerinti új peném-származékok alkalmazhatók antibakteriális hatású és/vagy β-laktamáz gátló és/vagy inaktiváló hatású vegyületek előállításánál.
Leírásunkban „peném alatt a (IX) képletű yegyületet értjük. A találmányunk szerinti vegyületeket a (II) általános képlet jellemzi, amelyben
R jelentése hidrogénatom vagy nitro-fenil-(1— szénatomos alkilcsoport,
R1 jelentése 1—4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, 1—4 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal vagy cianocsoporttal helyettesített tienilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkil-tio-csoporttal vagy 1—4 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített Fenilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek a kedvező antibakteriális hatású (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazhatók. Az (I) általános képletben R és
R1 jelentése a megadott és Rz jelentése (i) hidrogénatom vagy (ii) 1 —15, például 1—9, előnyösen 1—7, különösen 1—5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely lehet helyettesítetlen vagy l,vagy több, azonos vagy különböző szubsztituenssel helyettesítve, amely szubsztituensek a következők lehetnek:
a) alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, amelyek legfeljebb 4 szénatomosak,
b) 3—7 szénatomos cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoport,
c) adott esetben 1 vagy több szubsztituenssel azonosan vagy különbözően helyettesített arilcsoport, és a szubsztituens legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkil-tio- vagy alkoxicsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, cianocsoport, karboxilcsoport, -COOR4 — ahol R4 jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkil-csoport —, amido- vagy szulfonamido-csoport, (23) általános képletű csoport — ahol R5 és R6 jelentése azonos vagy különböző és hidrogénatomot vagy -COR4, -SO2R4 vagy R4 csoportot jelentenek, ahol R4 jelentése a már megadott,
d) trifluor-metil- vagy 2,2,2- trifluor - etil - csoport,
e) halogénatom,
f) szabad hidroxilcsoport vagy helyettesített, például védett hidroxilcsoport, például legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport, vagy a c) alatt megadott szubsztituensekkel helyettesített arilcsoportot tartalmazó ariloxicsoport, R2CO2- általános képletű aciloxicsoport vagy R2COáltalános képletű acilcsocsoport, ahol R2 jelentése a már megadott,
g) ciano- vagy azidocsoport,
h) aminocsoport vagy (23) általános képletű csoport, ahol R5 és R® jelentése e) alatt megadott, vagy (iii) R2 jelentése adott esetben az
R2 jelentésében az alkilcsoportnál megadott szubsztituensekkel helyettesített cikloalkilcsoport, vagy (iv) R2 jelentése adott esetben a c) alatt megadott szubsztituensekkel helyettesített arilcsoport.
Az 5-, 6- és 8-helyzetü szénatomok sztereokémiája egymástól függetlenül R vagy S lehet (az R és S jelölést Cahn-Ingold-Prelod rendszer szerint használjuk). Az 5-helyzet sztereokémiája előnyösen R, a 6-helyzeté előnyösen S és a 8-helyzeté előnyösen R.
A találmányunk szerint valamilyen (III) általános képletű vegyületet — a képletben R és R1 jelentése a már megadott és R9 jelentése 2—5 szénatomos alkilcsoport, R’°jelentése halogénatom, bázissal reagáltatunk és kívánt esetben a kapott (II) általános képletű vegyületben az alkil-tio- vagy alkil-szulfinil-csoportot oxidáljuk, vagy kívánt esetben a kapott (II) általános képletű vegyületből a nitro-benzil-csoportot eltávolítjuk, vagy kívánt esetben az így kapott (II) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
A p-nitro-benzil-észter kétlépéses eljárással a szabad savvá alakítható. E szerint először a nitrocsoportot redukáljuk, majd hidrolizáljuk. A nitrocsoportot nemesfémmel, például aktív szénre felvitt platinával vagy pal-2193460 ládiummal katalizált hidrogénezéssel vagy fém redukálószerrel, például cinkkel ecetsavban redukálhatjuk. További fém redukálószerek például az alumínium-amalgám, a vasés az ammónium-klorid (1 582 960 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás). A nitrocsoport redukcióját hidrolízis követi, amelyet lefolytathatunk in situ a nitrocsoport redukciója alatt vagy azt követően savas vagy bázisos kezeléssel. Az o-nitro-benzil-észter alakítható a szabad savvá.
A (II) általános képletű vegyületeket — az a) reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A képletekben R, R1 jelentése a már megadott,
R7 jelentése hidroxil-védőcsoport,
R8 jelentése 1—8 szénatomos, előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos alkenilcsoport vagy fenilcsoport,
R® jelentése 2—5 szénatomos alkilcsoport és Rl0jelentése halogénatom.
A (VI) általános képletű vegyületeket — a képletben R, R7 és R8 jelentése a már megadott — a 2 102 798. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő.
A (VI) általános képletű vegyületet — a képletben R, R7 és R® jelentése a már megadott — bázis jelenlétében a (VII) általános képletű vegyülettel — a képletben R1 jelentése a már megadott —, majd az R® csoportot tartalmazó aktivált karbonsavval, például a (VIII) általános képletű vegyülettel — a képletben R® jelentése a már megadott — reagáltatva az (V) általános képletű vegyületek — a képletben R, R1, R7, R8 és R® jelentése a már megadott — állíthatók elő.
A (VII) általános képletű vegyületek — a képletben Rl jelentése a már megadott — egy része ismert, más része új. Az új vegyületek az ismert vegyületek előállítására szolgáló eljárásokkal állíthatók elő (River and Schalch, Helv. Chem. Acta, Vol. 6, 1923, 605. o. és Reich and Martin, Chem. Berichte, Vol. 98, 1965, 2063. o.).
A (VII) általános képletű vegyület — a képletben R1 jelentése a már megadott — és a (VI) általános képletű vegyület — a képletben R, R7 és R8 jelentése a már megadott — reakcióját bázis, előnyösen > 20 pKa-értékű bázis, előnyösen fém-aminok jelenlétében folytatjuk le. Bázisokként megemlítjük a lítium-diizopropil-amidot, a lítium-hexametil-diszilazidot, a lítium-6,6,2,2-tetrametil-piperididet, a 11tium-ciklohexil-izopropilamidot, a nátrium -amidot.
A reakciót általában aprotikus oldószerben, például oxigént tartalmazó szénhidrogénben, előnyösen éterben, így dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, glimben vagy diglimben folytatjuk le. A reakcióhőmérséklet például —120 és 30°C közötti, előnyösen —100 és —40°C közötti. A (VI) általános képletű vegyületre — a képletben R, R7 és R8 jelentése a már megadott — számítva a bázist példá4 ul 1—3 mól, előnyösen 1,5—2,5 mól mennyiségben alkalmazzuk. A (VII) általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése a már megadott — a (VI) általános képletű vegyületre — a képletben R, R7 és R8 jelentése a már megadott — számítva 1 — 1,5 mól, előnyösen 1 —1,1 mól mennyiségben alkalmazzuk.
A reakciót előnyösen úgy folytatjuk le, hogy a (VI) általános képletű vegyület — a képletben R, R7 és R8 jelentése a már megadott — kevert oldatához inért atmoszférában hozzáadjuk a bázist, majd ugyanebben vagy más oldószerben a (VII) általános képletű vegyületet — a képletben R' jelentése a már megadott.
Az aktivált savszármazékot, előnyösen a (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben R® jelentése a már megadott — előnyösen a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakciója során kapott reakcióelegyhez adjuk, előnyösen a (VI) általános képletű vegyületre számítva 1—2 mól mennyiségben. A reakciót előnyösen —80 és 40°C közötti hőmérsékleten folytatjuk le, a (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben R® jelentése a már megadott — a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakciójának nőmérsékletén adagoljuk, majd a reakciódegyet felmelegítjük vagy hagyjuk felme’egedni szobahőmérsékletre vagy kívánt esetben a reakcióelegyet legfeljebb 40°C hőmérsékletre melegítjük.
A kapott (V) általános képletű vegyületben — a képletben R,R', R7, R8 és R® jelentése a már megadott — az -SCOR® csoport a COOR csoport a -COOR csoporthoz viszonyítva cisz- vagy transz-helyzetű lehet. Az izomereket elválaszthatjuk,és így használhatjuk fel azokat a következő reakcióban,de ez általában nem szükséges, mivel általában az izomerelegyeket alkalmazzuk.
R7 jelentésében a hidroxil-védőcsoport előnyösen olyan csoport, amely az (V) általános képletű vegyület — a képletben R, R1, R7, R8 és R® jelentése a már megadott — szinlézise során nem károsodik és olyan körülmények között távolítható el, amelyeknél a keletkező (IV) általános képletű vegyület — a képletben R, R1, R8 és R® jelentésében a már megadott — stabil. A (IV) általános képletű vegyület — a képletben R, R1, R8 és R® jelentése a már megadott — proton-forrás jelenlétében, például hidrogén-klorid, vizes hidrogén-klorid-oldat vagy vizes hidrogén-fluorid-oldat jelenlétében stabil. Ennek megfelelően előnyösek az olyan hidroxil-védőcsoportok R7 jelentésében, amelyek savas körülmények között eltávolíthatók. Ilyen csoport például a tetrahidropiranil- és a tetrahidrofuranil-csoport, az acetál- és ketálesöpörtök, például a i28) általános képletű csoport — a képletben
R12 és R13 jelentése azonos vagy különböző és hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsopor3
-3193460 tót, előnyösen metilcsoportot jelentenek vagy
R12 és R13 a közbezárt szénatommal együtt 4—7 szénatomos cikloalkilcsoportot, tetrahidropiranil vagy tetrahidrofuranil-csoportot alkot,
R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport —, továbbá a szililészterek, például az R jelentésénél említett szililészterek, így a -Sil4Rl5R16 általános képletű csoport, — a képletben R14, R15 és R16 jelentése azonos vagy különböző és rövid szénláncú alkilcsoportot vagy árucsoportot jelentenek —, ilyen csoportok például a trietil-szilil-, a terc-butil-dimetil - szilil - és metil - difenil - szilil - csoportok, valamint a sztannilcsoportok, így a -SnR17Rl8R19 általános képletű csoport — a képletben
R17, R18 és R19 jelentése azonos vagy különböző és rövid szénláncú alkilcsoportot jelentenek —, ilyen csoport például a tri(n-butil)sztannil-csoport. Előnyös hidroxil-védőcsoport R7 jelentésében a tetrahidropiranil-, a 2-metoxi-prop-2-il, a trímetil-szilil-, a trietil-szilil-csoport és különösen a terc-butil-dimetil-szilil-csoport.
Az ilyen csoportokat savas hidrolízissel, például híg hidrogén-klorid-oldattal, így 6 m hidrogén-klorid-oldattal távolíthatjuk el, például tetrahidrofuránban (881 012 számú belga szabadalmas leírás), (terc-Bu)4NF-dal savas közegben, például ecetsavban (882 764 számú belga szabadalmi leírás) vagy vizes hidrogén-fluorid-oldattal, például acetonitril jelenlétében (J. Chem. Soc. Perkin 1, 1981, 2055).
A (IV) általános képletű vegyületek — a képletben R, R1, R8 és R9 jelentése a már megadott — halogénezését, amelynek során a (III) általános képletű vegyületeket — a képletben R, R1, R9 és R'° jelentése a már megadott — kapjuk, olyan vegyülettel végezzük, amely a szén-kén-kötést hasítani képes, és ugyanakkor halogénatomot visz be a molekulába. így halogénezőszerként alkalmazható például a molekuláris klór, a molekuláris bróm, a szulfuril-klorid, a szulfuril-bromid, a terc-butil-hipoklorit, a cianogén-klorid és a cianogén-bromid,
A reakciót általában —40 és 20°C között folytatjuk le. A reakcióban általában nem-protikus, a reakció feltételei között inért oldószert vagy hígítószert is alkalmazunk. Ilyen oldó- vagy hígítószerek az éterek, a szénhidrogének vagy a halogénezett szénhidrogének, például a dioxán, a benzol, a kloroform és a metilén-klorid. Alkalmazhatjuk két vagy több oldószer elegyét is. A halogénezőrendszerek például a következők lehetnek: klór kloroformban, különösen klór benzolban és terc-butil-hipoklorit benzolban.
Az utóbbi két esetben a reakcióhőmérséklet előnyösen 5—20°C, előnyösen 5—10°C. 4 mól (IV) általános képletre számítva — a Képletben R, R1, R8 és R9 jelentése a már megadott — 1—2 mól halogénezőszert használunk (S. Kukolja J. Amer. Chem. Soc. (1971) 93 6267 és P.C. Cherry, C.E. Newall és N.S. Vatson, J.C.S. Chem. Comm. 1979 663. o.).
A (III) általános képletű vegyületet — a képletben R, R1, R9 és R19 jelentése a már megadott — bázissal a (II) általános képletű vegyületté — a képletben R és R1 jelentése a már megadott — alakíthatjuk. A reakcióban olyan bázist alkalmazunk, amely a (III) általános képletű vegyület tiokarbonil-kötését hasítani képes és gyűrűzárást hoz létre. A bázis lehet szervetlen bázis, például ammónia-, alkálifém-, különösen nátrium- vagy kálium-karbonát, -hidrogén-karbonát, -hidroxid, vagy szerves bázis, például primer amin, így metil-amin, etil-amin, anilin vagy benzil-amin, í lkálifém-alkoxid az alkoxid-csoportnak megfelelő alkoholban, így nátrium-metoxid metanolban, heterociklusos bázis, így 5—9 pKa-értékű bázis, például imidazol vagy piridin,vagy lelyettesített piridin, így alkil-, amino- vagy Elkil-amino-csoporttal helyettesített piridin, például 4-metil- vagy 4-dimetil-amino-piridin, különösen előnyös az imidazol.
A reakciót általában a reakciókörülmények között inért oldó- vagy hígítószerben folytatjuk le. Ilyen oldó- és hígítószerek például az oxidált szénhidrogének, például az alkoholok, így a legfeljebb 4 szénatomos alkoholok, így a metanol és az etanol, az éterek, például a legfeljebb 4 szénatomos éterek, így a dietil-éter, továbbá a tetrahidrofurán és a dioxán, a ketonok, például a legfeljebb 4 szénatomos ketonok, így az aceton és a metil-etil-keton, az észterek, így a metil-acetát és az eiil-acetát, az amidok, így a dimetil-formamid és a dimetil-acetamid, továbbá a klórozott szénhidrogének, így a kloroform, a metilén-klcrid és a szén-tetraklorid, az aromás szénhidrogének, így a benzol és a toluol, valamint egyéb oldószerek, így az acetonitril és a nitro-metán. Alkalmazhatjuk két vagy több oldószer elegyét és az oldószereknek vízzel készített elegvét, előnyösen vízzel elegyedő oldószernek 5 -20% (téri./téri.) vízzel készített elegyét, különösen dioxán és víz elegyét, amelyben a víz mennyisége 5—10% (térf./térf.). A reakcióhőmérséklet általában 0—40°C, előnyösen 0—20°C.
A fentiek szerint kapott (II) általános képletű vegyületet — a képletben R és R1 jelentése a már megadott — az (I) általános képletű vegyület — a képletben R, R1 és R2 jelentése a már megadott — előállítására acilezzük.
Ha a 3-heIyzetben S-izomériájú (V) általános képletű vegyületet — a képletben R, R1, R7 és R9 jelentése a már megadott — alkalmazunk, a kapott (I) általános képletű vegyület — a képletben R, R1 és R2 jelentése a már megadott — túlnyomórészt 5R,6S-izomer. Az elmondottakat szemlélteti a b) reakcióvázlat.
-4193460
A 4R-izomériájú (IV) általános képletü vegyület — a képletben R, R1, R8 és R9 jelentése a már megadott — halogénezésével főként a 4S-izomériájú (III) általános képletü vegyületet — a képletben R, R1, R9 és R’° jelentése a már,megadott —kapjuk. A (III) általános képletü vegyületeknél — a képletben R, R1, R9 és R’° jelentése a már megadott — a 4S- és 4R-vegyületek aránya az alkalmazott halogénezőszertől és a reakciókörülményektől függ, általában 3:1 és 9:1 között változik. A 4R- és 4S-vegyületeket könnyen elválaszthatjuk, például kromatográfiás módszerrel. A (III) általános képletü vegyületek a kettős kötésen E/Z-izomériával is rendelkeznek, így tehát a 4R- és a 4S-izomerek az'E- és Z-izomerekké is szétválaszthatok. Ez általában nem szükséges, de a 4R- és a 4S-izoméreket a (II) általános képletü vegyületekké — a (II) általános képletben R és R1 jelentése a már megadott — történő átalakítás előtt előnyösen szétválaszthatjuk. A b) reakcióvázlat szerint a 4S-izomériájú (III) általános képletü vegyületet — a képletben R, R', R9 és R10 jelentése a már megadott — bázissal az 5R-izomériájú (II) általános képletü vegyületté — a képletben R és R1 jelentése a már megadott —, majd az 5R-izomériájú (I) általános képletü vegyületté — a képletben R, R1 és R2 jelentése a már megadott — alakítjuk.
Az alkil-tio-csoportot oxidálhatjuk előnyösen per-karbonsavval, különösen m-klór-perbenzoesavval a megfelelő alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoporttá. A nitrocsoportot nemesfém katalizátor jelenlétében hidrogénezhetjük aminocsoporttá, például platina vagy 10%-os, aktív szénre felvitt palládium alkalmazásával (Freifelder, Catalytic Hydrogenation in Organic Syntheses, Willey Interscience, 1978 26. o. és P.N. Rylander, Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals, Academic Press, 1967, 11. kötet).
Előnyös találmány szerinti vegyületek a (Ha) általános képletü vegyületek. A (Ha) általános képletben
R jelentése a már megadott,
Ró. jelentése ciano-, 1—4 szénatomos alkil -tio-, 1—4 szénatomos alkil-szuk fonil- vagy 1—4 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal helyettesített tienilcsoport.
Az 1—4 szénatomos alkil-tio-csoport előnyösen metil-tio-'csoport, az 1—4 szénatomos alkil-szulfinil-csoport, különösen metil-szulfinil-csoport és az 1—4 szénatomos alkilszulfonil-csoport különösen metil-szulfonil-csoport. A találmány oltalmi körébe tartoznak az olyan (Ha) általános képletü vegyületek, amelyekben R jelentése már megadott és Rá jelentése etil-tio- vagy etil-szulfinil-csoporttal helyettesített fenilcsoport.
A (Ha) általános képletü vegyületek közül megemlítjük azokat, amelyeknek képle8 tében Rá jelentése 4-etil-tio- vagy 4-etil-szulfinil-fenil-csoport.
1. példa (4-Nitro-benzil)-5(R),6(S)-( 1 ( R)-hidroxl-etil) -3- (2-metil-tio-3-tieniloxi) -7-oxo-4-tia-1 -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát előállítása
340 mg (4-nitro-benzil)-2- [4 (S)-.klór-3(S) (1 (R) -hidroxi-etil)-azetidin-2-on-1-il] -3- (2-metií-tio-3-tieniloxi) -3-trimetil-acetil-tio-propenát dioxán/víz (9:1 térf./térf.) elegyében készített oldatához 5°C hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 45 mg imidazolt. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 5°C hőmérsékleten, felmelegítjük szobahőmérsékletre, és megosztjuk etil-acetát és víz között. A szerves fázist citromsavval, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexán/etil-acetát elegyét alkalmazzuk. így 116 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga hab formájában. vmax (CDC13) 1787, 1791 (sh), 1522 cm'1 δ (CDClj) 1,36 (3H, d, J=6,3 Hz)
1.60 (IH, bs)
2,41 (3H, s)
3,74 (IH, dd, J= 1,4 Hz és 6 Hz)
4,21—4,34 (IH, m)
5,30, 5,5 (2H, AB, J=14 Hz) 5,63 (IH, d, J=l,4 Hz)
6,88 (IH, d, J=5,7 Hz)
7,26 (IH, d, J=5,7 Hz)
7.61 (2H, d, Jab=8,8 Hz)
8,21 (2H, d, Jab=8,8 Hz)
2. példa (4-Nitro-benzil)-5(R),6(S)-(l(R) -hidroxi-etil )-3- (2-metil-szulf inil-3-tien iloxi)-7-oxo-4-tia-l -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát előállítása
116 mg (4-nitro-benzil)-5(R),6(S)-(1 (R)-hid roxi-etil) -3- (2-metil-tio-3-tieniloxi) -7-oxo-4-tia-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát etilacetátban készített oldatához —78°C hőmérsékleten keverés közben hozzáadjuk 0,23 mmól m-klór-perbenzoesav-etil-acetátban készített oldatát. 30 perc után a reakcióelegyet 1 óra alatt felmelegítjük szobahőmérsékletre, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát/hexán elegyét alkalmazzuk. így 72 mg cím szerinti vegyüIpfpf ΙίΛΠΙΐηΙί vmax (CDC13) 1790, 1797 (sh), 1535 cm'1 δ (CDC13) (a- és β-szulfoxidok elegye)
1,37 (3H, d, J=6,3 Hz)
1,56 (IH, bs)
2,96 (3H, s)
3,80 (IH, dd, J=l,5 Hz és 6 Hz)
4,21—4,37 (IH, m)
5,30, 5,5 (2H, AB, J=14 Hz)
5,69 (IH, 2d, J=l,5 Hz)
6,95 (IH, 2d)
-5193460
7,57—7,60 (3Η, m)
8,21 (2H, d, Jab =8,6 Hz).
3. példa (4-Nitro-benzil )-5(R),6(S)-3-(4-etil-tio-fenoxi)-( 1 (R)-hidroxi-etil )-7-oxo-4-tia-l -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát előállítása
2,26 g megfelelő (4-nitro-benzil)-2-[4 (S)-klór-3(S) - (1 (R) - hidroxi - etil)-azetidinon-2 -on-1 - il ] -3- (4-etil-tio-íenoxi) -3-trimetil-acetil-tio-propenátból 7,25 mmól imidazollal az 1. példában leírtak szerint 0,92 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd kristályos anyag formájában.
vműX (CDC13) 1788 cm1 δ (CDC13) 1,29—1,36 (6H, m)
2,94 (2H, q, J=7,35 Hz)
3,74 (1H, dd, J=l,l és 6,4 Hz)
4,21—4,26 (IH, m)
5,24, 5,42 (2H, AB, J=
5,61 (IH, d, J=l,l Hz)
7,09 (2H, d, J=8 Hz)
7,31 (2H, d, J=8 Hz)
7,56 (2H, d, J—8 Hz)
8,18 (2H, d, J=8 Hz)
4. pé Ida
(4-Nitro-benzil)-5(R),6(S)-(l(R) - hidroxi-etil )-3-(2-metil-szulfonil-3-tieniloxi)-7 -oxo-4-tia-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát előállítása
300 mg (4-nitro-benzil)-5(R) ,6(S)- (1 (R)-hid roxí-et i 1) -3- (2-metil-szu 1 f inil-3-tieni loxi) -7-oxo-4-tia-1 -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-karboxilát etil-acetátban készített oldatához keverés közben —40°C hőmérsékleten hozzáadjuk 0,59 mmól m-klór-perbenzoesav etil-acetátban készített oldatát. 30 perc elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük,és telített nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexán/etil-acetát elegyét alkalmazzuk. fgy 54 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga hab formájában.
vmax (CDCI3) 1790, 1797 (sh); 1525 cm-1 δ (CDCL3) 1,37 (3H, d, J=6,3 Hz)
1,57 (IH, bs)
3,28 (3H, s)
3,86 (1H, dd, J=l,4 és 6,5 Hz)
4,21—4,36 (IH, m)
5,24, 5,48 (2H, AB, J=14 Hz) 5,72 (IH, d, J=l,4 Hz)
6,98 (IH, d, J=5,3 Hz) 7,54—7,68 (3H, m)
8,20 (2H, d, Jab=8,8 Hz)
5. példa
Kálium-5 (R),6(S)-(l(R) -hidroxi-etil) -3-(2-metil-szulfonil-3-tieniloxi)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát előállítása mg 4. példa szerinti (4-nitro - benzil) -karboxilát dioxánban készített oldatának, 9,5 mg kálium-hidrogén-karbonát vízben készített oldatának és 50 mg 10%-os, aktív szénre felvitt palládiumnak az elegyét 357 N/m2 6 nyomáson addig hidrogénezzük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás analízis a reakció befejeződését jelzi. A reakcióelegyet Celiten (márkanév) szűrjük és liofílizáljuk. így 40 mg cím szerinti sót kapunk δ (D2O) 1,27 (3H, d, J=6,4 Hz)
3,41 (3H, s)
3.97 (IH, dd, J= 1,4 Hz és 6 Hz)
4.18— 4,32 (IH, m)
5,72 (IH, d, J=l,3 Hz)
7,19 (IH, d, J=5,5 Hz)
7.85 (IH, d, J=5,5 Hz).
6. példa (4- Nitro-benzil )-5 ( R ),6( S )-3- (4-etil-szulfinil-fenoxi)-(l(R)-hidroxi-etil)-7-oxo-4-tia-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát előállítása
525 mg megfelelő 4-etil-tio-fenoxi-származékból (3. példa) 0,17 mmól 3-klór-peroxi-benzoesavval a 2. példában leírtak szerint 382 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
δ (CDC13) 1,20 (3H, t, J=7,4 Hz)
1,38 (3H, d, J=6,3 Hz)
1,58 (IH, bs)
2,76, 2,91 (2H, ABq, J=7,4 Hz, JaB=14 HZ)
3,80 (IH, dd, J=l,3 és 6,7 Hz) 4,26—4,32 (IH, m)
5,23, 5,44 (2H, AB, J=14 Hz) 5,69 (IH, d, J=l,3 Hz) (CDCI3) 7,30 (2H, d, J=8,6 Hz)
7,55 (2H, d, J=8,6 Hz)
7,63 (2H, d, J=8,7 Hz)
8,19 (2H, d, J=8,7 Hz).
7. példa
Kálium-5(R),6(S)-(l(R)-hidroxi-etil)-3-(2-metiI-szulfinil-3-tieniloxi)-7-oxo-4-tia-l -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxílát előállítása mg megfelelő (4-nitro-benzil)-karboxilátból (2. példa) 14,1 mg kálium-hidrogén-karbonát alkalmazásával 44 mg cím szerinti sót kapunk.
δ (D2O) (a és β-szulíoxidok elegye)
1.28 (3H, d, J=6,3 Hz)
3,09 (3H, s)
3.98 (IH, dd, J=l,5 és 6 Hz)
4.18— 4,34 (IH, m)
5,71 (IH, d, J=l,5 Hz)
7,22 (IH, 2d, J=5,4 Hz)
7.86 (IH, d, J=5,4 Hz)
8. példa
Kálium-5(R),6(S)-3-(4-etil-szulfinil-fenoxi) - (1 (R ) -hidroxi-etil) -7-oxo-4 -tia-1 -azabiciklo [3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát előállítása mg (4-nitro-benzil)-5(R) ,6(S)-3- (4-etil-szulflnil-fenoxi)-(1 (R)-hidroxi-etil)-7-oxo -4-tia-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilátból az 5. példában leírtak szerint 10,4 mg kálium-hidrogén-karbonát és 100 mg 10%-os, aktív szénre felvitt palládium alkalmazásával 39 mg cím szerinti vegyületet kapunk, δ (D2O) 1,14 (3H, t, J=7,3 Hz)
1.29 (3H, d, J=6,4 Hz)
3,0-3,1 (2H, m)
3,95 (IH, dd, J=l,0 és 6,2 Hz)
-6193450 δ (D2O) 4,32 (1Η, m)
5,71 (1H, d, J=l,0 Hz)
7,42 és 7,70 (4H, AB, J=9 Hz).
9. példa (4-Nitro-benzil)-5(R),6(S)-(l (R)-hidroxi-etiI)-3-(2-ciano-tien-3-il-oxí)-7-oxo-4-tia-l -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát előállítása
Az 1. példában leírtak szerint 275 mg (4-nitro-benzil)-3-(2-ciano-tien-3-il-oxi) - 2 - [3(S) - (1 (R)-hidroxi-etil)-4 (S) -klór-azetidin-2-on-1 -il] -3-trimetil-acetil-tiopropeonát és 70 mg imidazol alkalmazásával 114 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Vmax (film) 1790 és 1715 cm'1 δ (CDC13) 1,38 (3H, d, J=6,4 Hz)
1,59 (1H, széles)
3,87 (1H, dd, J= 1,5 Hz és 6,6 Hz)
4,29 (1H, m)
5,33 (2H, q)
5,76 (1H, d, J=l,5 Hz)
6,93 (1H, d, J=5,5 Hz)
7,53 (3H, m)
8,21 (2H, d, Jab=8,8 Hz).
10. példa
Kálium-5(R),6(S)-(l(R)-hidroxi-etÍl)-3-(2-ciano-tien-3-il-oxi)-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-karboxilát előállítása
300 mg megfelelő (4-nitro-benzil) - karboxilátból (9. példa) az 5. példában leírtak szerint és 300 mg 10%-os, aktív szénre felvitt palládium alkalmazásával 206 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
δ (D2O) 1,27 (3H, d, J=6,4 Hz)
3,98 (1H, dd, J=l,2 Hz és 7,2 Hz) 4,24 (1H, m)
5.74 (1H, d, J=l,2 Hz)
7,4 (1H, d, J=5,5 Hz)
7.75 (1H, d, J=5,5 Hz)

Claims (1)

  1. Eljárás a (II) általános képletű vegyülő let — a képletben
    R jelentése hidrogénatom vagy nitro-fenil -(1—4 szénatomos)alkil-csoport,
    R1 jelentése 1—4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, 1—4 szénatomos alkil-szulfinil-csoport15 tál, 1—4 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal vagy cianocsoporttal helyettesített tienil csoport vagy 1—4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, 1—4 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal vagy 1—4 szénatomos alkil-szulfo20 nil-csoporttal helyettesített fenilcsoport — valamint bázissal képzett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületet — a képletben R és R1 jelentése a tárgyi körben megadott és
    25 R9 jelentése 2—5 szénatomos alkilcsoport, R'°jelentése halogénatom —, bázissal reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (II) általános képletű vegyületben az alkil-tio- vagy alkil-szul30 finil-csoportot oxidáljuk, vagy kívánt esetben a kapott (II) általános képletű vegyületből a nitro-benzil-csoportot eltávolítjuk, vagy kívánt esetben az így kapott (II) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
    5 lap képletekkel
HU861580A 1982-07-08 1983-07-07 Process for production of peneme derivatives HU193460B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8219745 1982-07-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU193460B true HU193460B (en) 1987-10-28

Family

ID=10531540

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU861580A HU193460B (en) 1982-07-08 1983-07-07 Process for production of peneme derivatives
HU832443A HU192819B (en) 1982-07-08 1983-07-07 Process for preparing antibacterial penemic derivatives
HU861579A HU193459B (en) 1982-07-08 1983-07-07 Process for preparing ethidinone derivatives

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU832443A HU192819B (en) 1982-07-08 1983-07-07 Process for preparing antibacterial penemic derivatives
HU861579A HU193459B (en) 1982-07-08 1983-07-07 Process for preparing ethidinone derivatives

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4738959A (hu)
EP (1) EP0099059B1 (hu)
JP (1) JPS5921693A (hu)
KR (1) KR900007181B1 (hu)
AT (1) ATE35270T1 (hu)
AU (1) AU567103B2 (hu)
CA (1) CA1227194A (hu)
DE (1) DE3377132D1 (hu)
DK (1) DK314483A (hu)
ES (3) ES8504203A1 (hu)
FI (1) FI77662C (hu)
GB (2) GB2122619B (hu)
GR (1) GR78890B (hu)
HU (3) HU193460B (hu)
IE (1) IE55581B1 (hu)
IL (1) IL69174A0 (hu)
MA (1) MA19842A1 (hu)
NO (3) NO832487L (hu)
NZ (1) NZ204829A (hu)
PH (1) PH23148A (hu)
PT (1) PT76996B (hu)
ZA (1) ZA834955B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0091576B1 (en) * 1982-03-26 1987-07-29 Hoechst Uk Limited 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives
GB2197864B (en) * 1984-06-29 1989-05-17 Hoechst Uk Ltd Antibacterial 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene derivatives
GB2197865B (en) * 1984-06-29 1989-05-17 Hoechst Uk Ltd Azetidinone derivatives
GB8416565D0 (en) * 1984-06-29 1984-08-01 Hoechst Uk Ltd Antibacterial derivatives
GB2164334B (en) * 1984-09-10 1988-08-03 Hoechst Uk Ltd Antibacterial 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo 3,2,0 hept-2-ene derivativess
JPS61236785A (ja) * 1985-04-15 1986-10-22 Sankyo Co Ltd アゼチジノン誘導体
US4868296A (en) * 1985-10-29 1989-09-19 Pfizer Inc. 6-(1-carbamoyl-1-hydroxymethyl) penicillanic acid derivatives
US4797394A (en) * 1985-10-29 1989-01-10 Pfizer Inc. 6-(1-carbamoyl-1-hydroxymethyl)penicillanic acid derivatives
JPS62179860A (ja) * 1986-01-31 1987-08-07 Sintokogio Ltd 低圧鋳造装置

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4301074A (en) * 1977-11-17 1981-11-17 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
EP0042026B1 (de) * 1978-02-02 1986-01-08 Ciba-Geigy Ag 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPS5625110A (en) * 1978-12-18 1981-03-10 Bristol Myers Co Antibacterial
JPS56115788A (en) * 1980-02-19 1981-09-11 Sankyo Co Ltd Azetidinone derivative and its preparation
US4395418A (en) * 1980-06-06 1983-07-26 Sankyo Company Limited Penem-3-carboxylic acid derivatives
EP0046363B1 (en) * 1980-08-16 1984-11-14 Beecham Group Plc Process for the preparation of 2-thio penem derivatives and intermediates therefor
US4347183A (en) * 1981-02-02 1982-08-31 Schering Corporation Process for the synthesis of penems and carbapenems
US4431658A (en) * 1981-02-02 1984-02-14 Schering Corporation Aza penem compounds
DE3274982D1 (en) * 1981-07-08 1987-02-12 Hoechst Uk Ltd Antibacterial penem derivatives
ES8305366A1 (es) * 1981-07-08 1983-04-01 Hoechst Uk Ltd "procedimiento para la preparacion de derivados de penem".

Also Published As

Publication number Publication date
GR78890B (hu) 1984-10-02
GB8318513D0 (en) 1983-08-10
GB2122619B (en) 1986-01-08
NZ204829A (en) 1986-07-11
GB8515248D0 (en) 1985-07-17
ZA834955B (en) 1984-03-28
FI77662B (fi) 1988-12-30
KR840005453A (ko) 1984-11-12
AU567103B2 (en) 1987-11-12
MA19842A1 (fr) 1984-04-01
HU193459B (en) 1987-10-28
ES523890A0 (es) 1985-04-01
CA1227194A (en) 1987-09-22
ES539161A0 (es) 1985-11-01
EP0099059A1 (en) 1984-01-25
AU1665383A (en) 1984-01-12
PT76996B (en) 1986-03-12
IL69174A0 (en) 1983-11-30
HU192819B (en) 1987-07-28
US4738959A (en) 1988-04-19
IE831592L (en) 1984-01-08
NO832487L (no) 1984-01-09
PT76996A (en) 1983-08-01
ES8602013A1 (es) 1985-11-01
DK314483A (da) 1984-01-09
FI832479A0 (fi) 1983-07-06
NO841108L (no) 1984-01-09
GB2122619A (en) 1984-01-18
JPS5921693A (ja) 1984-02-03
FI832479L (fi) 1984-01-09
DE3377132D1 (en) 1988-07-28
HUT40622A (en) 1987-01-28
ATE35270T1 (de) 1988-07-15
EP0099059B1 (en) 1988-06-22
KR900007181B1 (ko) 1990-09-29
GB2160865B (en) 1986-11-26
ES539160A0 (es) 1985-11-01
NO842960L (no) 1984-01-09
ES8601875A1 (es) 1985-11-01
DK314483D0 (da) 1983-07-07
PH23148A (en) 1989-05-11
ES8504203A1 (es) 1985-04-01
FI77662C (fi) 1989-04-10
GB2160865A (en) 1986-01-02
IE55581B1 (en) 1990-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4272439A (en) 6-(Substituted-hydroxymethylene penams)
HU187944B (en) Process for the epimerization of malonic acid esters
JPH0557980B2 (hu)
HU193460B (en) Process for production of peneme derivatives
US4237051A (en) Stereospecific production of 6- or 7-carbon-substituted-β-lactams
US4347355A (en) Inhibitors of transpeptidase
IE47037B1 (en) Isopenicillins, processes for their preparation, and compositions containing them
US4283531A (en) Synthesis of β-lactams having a substituted hydroxymethylene group at the position α to the lactam carbonyl group
JPH075590B2 (ja) ４−置換β−ラクタム化合物
EP0091576B1 (en) 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives
NO860975L (no) Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk virksomme 7-okso-4-tia-1-azabicyklo(3,2,0)hept-2-en derivater.
US4079179A (en) 6-Loweralkoxy or loweralkylthio-3-cephem-4-carboxylic acids
IT9009393A1 (it) Penem ditiocarbammati, loro uso e procedimento di fabbricazione relativi
US4397784A (en) Inhibitors of transpeptidase
HTANI et al. Synthesis of several new carbapenem antibiotics
JP2810731B2 (ja) β―ラクタム化合物の製法
NO873353L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle 7-okso-4-tia-1-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-derivater.
US4035362A (en) Methods for preparing cephalosporins
US4962209A (en) Dihydropyran derivatives
US4085113A (en) Process for the preparation of azetidinone-thiazoline precursors for cephalosporin synthesis
JPH0267287A (ja) ペネムの製法
JPS642117B2 (hu)
GB2112391A (en) New bicyclic compounds and a process for the preparation thereof
JP2733256B2 (ja) ４−メルカプトピラゾリジン誘導体
FI100328B (fi) Uusia 4-allyyli-2-okso-1-atsetidiinietikkahappojohdannaisia