JPS6363655A - 光学活性β−ラクタムの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、光学活性β−ラクタム化合物の製造の好ま
しい立体的に制御された新、硯な製造方法、並びに該化
合物を製造のための新規な中間体、及びその製造方法に
関する。

〔従来の技術〕

抗生物Ｍ活性を有するベネム化合物及び／又はカルバペ
ネム化合物の製造のために使用することができる３、４
−ジ置換β−ラクタムの製造のため、すでに多数の提案
がなされている。しかしながら、これらの提案は完全に
満足できるものではなく、段階が多いこと、ラセミ体の
生成、低収量、中間体又はこれから製造される最終生成
物の非結晶性、出発材料の高価格及び他の理由により、
工業的製造は常に困難である。

ヨーロッパ特許出願Ｎｃ１６７１５５には、ペネム及び
カルバペネムの製造のための既知の中間体である（３Ｒ
，４Ｒ，１’Ｒ）−３（Ｉ−ヒドロキシエチル）−４−
アセトキシアゼチジノンの製造方法が提案されており、
この方法においてはヒドロキシ基において保護された３
−ヒドロキシブチルアルデヒドがハロートリー低級アル
キルシランにより対応するシリルエノールエーテルにシ
リル化され、これがクロロスルホニルイソシアネートに
より対応するヒドロキシ基において保１１された３−（
Ｉ−ヒドロキシエチル）−４−）り一低級アルキルシリ
ルオキシー１−クロロスルホニルアゼチジ−２−オンを
もたらし、これからクロロスルホン基が同じ段階におい
て還元的に除去され得る。

得られたアゼチジノンをハロートリー低級アルキルシラ
ンにより処理し、そして生ずるＮ−シリル化生成物を無
水酢酸と反応せしめる。アゼチジノン環のＮｌ−原子の
トリー低級アルキルシリル保譚基が、これに続いて、テ
トラブチルアンモニウムフルオリドにより選択的に除去
される。この方法は相対的に立体選択的に進行する。〇
−保護（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチルアルデヒドから
出発する場合、シリルエノールエステルのトランス−形
及びシス−形の混合物が得られ、そしてクロロスルホニ
ルイソシアネートとの反応の後、約１０％の（３Ｓ、４
Ｓ、１　’Ｒ）−アゼチジノンを伴って主として（３Ｒ
，４Ｒ，１’Ｒ）アゼチジノンが得られる。

ヨーロッパ特許出願公開１Ｖｈ１７１０６４には、１−
シリルイミン−２−プロピン化合物への（３Ｒ）−３−
ヒドロキシ酪酸誘導体の付加、これに続く、得られた４
−エチニルアゼチジノンへの水の付加、及び得られた４
−アセチルアゼチジノンのＢａｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅ
ｒ転移により３−（Ｉ−ヒドロキシエチル）−４−アセ
トキシアゼチジノンの合成を提案している。この方法゛
は、Ｃ−３におけるβ−配配水水素好ましい異性体の比
較的不利な部分を伴って３．４−シス／トランス−ジ置
換アゼチジノンの混合物が生成するという欠点を有する
。目的とする３Ｒ，４Ｒ，１’Ｒ−アゼチジノンを生成
する転移が均一に進行しない。

最近開示されたアゼチジノン合成の第三の例として、ヨ
ーロッパ特許出願Ｎ１１７９３１８が挙げられる。

幾つかの段階において、３−ブチン−２−オールからラ
セミ体Ｚ、−３−シリルオキシ−１−ブテニルフェニル
スルフィドが製造され、これはクロロスルホニルノソシ
アネートによりラセミ体（３Ｓ。

４Ｒ，１’　５）−３−（Ｉ−シリルオキシエチル）−
４−フェニルチオアゼチジノンに環化される。

追加の異性化を必要とする側鎖のＣ−１′の１’Ｓ−配
置、並びに得られるアゼチジノンの必須のラセミ分割及
びスルフィド基の必須の酸化は収量の大きな損失を意味
する。

３．４−ジ置換β−ラクタム及びその製造方法はさらに
ＥＰ　８２１１３　、　ＤＥ−Ｏ３３２２４０５５、Ｄ
Ｅ−ＯＳ３０１３９９７　、又はＨａｎｅｓｓ　ｉａｎ
等、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。

削門、１０７．１４３８−１４３９から知られる。

〔発明が解決しようとする問題点〕

この発明は、β−ラクタム環の４−位にエステル化ヒド
ロキシル基を、そして３−位に保護されている場合があ
るヒドロキシエチル基を有する光学活性β−ラクタム化
合物を製造するための新規で有利な、エナンチオ選択的
及びジアステレオ選択的方法に関し、立体配置３Ｒ，４
Ｒ，１’Ｒが優先的に得られる。他の対象は、前記の方
法において出発物質として使用される、ｌなブチノール
エステル及びその製造方法に関する。

〔問題点を解決するための手段〕

この発明は、次の式（Ｉ）： （式中、Ｒ１は水素、又は閉環条件下で脱離しないヒド
ロキシ保護基Ｒ”であり、そしてＲ２は弱カルボン酸の
アシル基である） で表わされる化合物、又は該化合物と（３Ｓ。

４Ｓ、１’Ｒ）−ジアステレオマー（Ｉ　ａ）との混合
物の製造方法であって、次の式（ＩＩ）二辺下余白 〔式中、Ｒｌｍ及びＲ２は式（Ｉ）において記載した意
味を有する〕 で表わされる化合物をクロロスルホニルイソシアネート
と反応せしめ、生ずる生成物からクロロスルホン基を還
元的に脱離せしめ、所望によりヒドロキシ保護基Ｒ”″
を脱離せしめ、そして所望により、生成した式（Ｉ）の
化合物を存在する（３Ｓ。

４Ｓ、１’Ｒ）−ジアステレロマーから分離する、こと
を特徴とする方法に関する。

閉環条件下で脱離しないヒドロキシ保護基ＲＩｍはペネ
ム化学において常用のヒドロキシ保護基、例えば常用の
アシル基、置換された低級アルキル基又はシリル基であ
る。

適当なアシル基は例えば、２−位においてハロゲンによ
り置換されている場合がある低級アルカノイル、例えば
アセチル、クロロアセチル又はトリフルオロアセチル、
ニトロにより置換されている場合があるベンゾイル、例
えばベンゾイル、４−ニトロヘンゾイル又は２．４−ジ
ニトロベンゾイル、ハロゲンにより置換されている場合
がある低級アルコキシカルボニル、例えば２−ブロモエ
トキシカルボニル又は２．２．２−）リクロロエトキシ
カルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル、例えば
アリルオキシカルボニル、又はニトロにより置換されて
いる場合があるフェニル低級アルコキシカルボニル、例
えば４−ニトロベンジルオキシカルボニルである。適当
に置換された低級アルキル基は、例えば２−ハロ低級ア
ルキル基、例えば２−クロロ−１２−ブロモ−１２−ヨ
ード−１及び２，２．２−−トリクロロ−エチル′、並
びに場合によってはハロゲン、例えば塩素、低級アルコ
キシ、例えばメトキシ、及び／又はニトロにより置換さ
れたフェニル低級アルキル、例えば対応するベンジルで
ある。特に好ましいヒドロキシ保護基は、例えばトリ置
換シリル、例えばトリー低級アルキルシリル、例えばト
リイソプロピルシリル、２．３−ジメチルブツ−２−イ
ルジメチルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
である。

弱カルボン酸のアシル基であるＲ２は例えばトリ低級ア
ルキルアセチル、例えばピバロイル、２．２−ジメチル
プロピオニル、又はトリエチルアセチル、あるいは非置
換の、又は第一オーダーの置換基により１回又は複数回
、例えば２回又は３回置換されたベンゾイル、例えば４
−メトキシ−１２，４−もしくは３．４−ジメトキシベ
ンゾイル又は３，４．５−もしくは２，４．６−トリメ
トキシベンゾイル、又は４−ジメチルアミノベンゾイル
である。Ｒ２はまた、炭酸半エステルのアシル基−ＣＯ
−〇−１’ｌ　、又は置換されたカルバミン酸のアシル
基−Ｃｏ−ＮＲＲであることができ、ここでＲは低級ア
ルキル、例えばメチル又はエチル、アリール、例えばフ
ェニル、又は了り−ル低級アルキル、例えばベンジルで
ある。好ましくはＲ２はピバロイル及び３．４−ジメト
キシベンゾイルである。

クロロスルホニルイソシアネートとの反応は、不活性の
、すなわち反応に関与しない溶剤、例えばアセトニトリ
ル、場合によってはハロゲン、例えば塩素、低級アルコ
キシ、例えばメトキノ又はエトキシ、又はニトロにより
１回又は複数回置換されている低級アルカン、例えばｎ
−ヘキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジ
クロロメタン又はニトロメタン、複素環溶剤、例えばジ
オキサン又はテトラヒドロフラン、ベンゼンであってハ
ロゲン例えば塩素もしくは弗素、低級アルコキシ、例え
ばメトキシ、低級アルキル、例えばメチルにより１回又
は複数回、例えば２〜６回置換されているもの、例えば
ニトロメンゼン、ジニトロベンゼン、ヘキサフルオロベ
ンゼン、ヘキサメトキシベンゼン又はトルエン、あるい
はこれらに類するもの又はこれらの混合物中で、約−７
０℃〜室温において行われる。反応体はおよそ等モル量
で、又はわずかに過剰のクロロスルホニルイソシアネー
トを用いて行われる。

環付加の終了後に得られる反応液は、生成物として、対
応する１−クロロスルホニルアゼチジノン、すなわち式
（Ｉ）及び式（Ｉａ）の化合物の＞１０：１の比率での
混合物を含有し、この化合物においては１−位がクロロ
スルホニル基により占められている。この生成物に、ク
ロロスルホニル基を還元的に除去しそして水素により置
き換える遷元剤を添加する。適当な還元剤は例えば金属
ヒドリド、例えばリチウムアルミニウムヒドリド、ナト
リウム−ビス−（２−メトキシエトキシ）−アルミニウ
ムヒドリド又はナトリウムボロヒドリド、あるいはラネ
ーニッケル等、あるいはメルカプタン、例えばチオフェ
ノールである。反応は、場合によっては前記の溶剤のい
ずれかにより、金属ヒドリドを用いる場合にはテトラヒ
ドロフラン、トルエン又はエチルエーテルにより、反応
溶液をあらかじめ稀釈してから行う。還元温度もまたお
よそ一り０℃〜室温の間である。

Ｒ１が水素である弐Ｎ）の化合物の製造のため、Ｒ１が
閉環条件下で脱離しないヒドロキシ保護基Ｒ”である式
（Ｉ）の本発明の化合物において、ヒドロキシ保護基Ｒ
”を除去しそして水素で置き換えることができる。この
除去はそれ自体既知の方法により、保護基の種類に従っ
て、例えば加溶媒分解又は還元により行われる。

例えば、２−ハロ低級アルコキシカルボニル（場合によ
っては２−ブロモ低級アルコキシカルボニル基を２−ヨ
ード低級アルコキシカルボニルに転換した後）及び４−
ニトロベンジルオキシカルボニルは、適当な化学還元剤
、例えば水性酢酸のごとき適当なカルボン酸の存在下で
の亜鉛による処理により、あるいはパラジウム触媒の存
在下での水素による触媒により、あるいはアルカリ金属
ジチオナイト例えばナトリウムジチオナイトで処理する
ことにより、除去することができる。置換されている場
合があるベンジルオキシカルボニルは、例えば水素化分
解により、すなわちパラジウム触媒のごとき適当な水素
化触媒の存在下で水素で処理することにより、そしてア
リルオキシカルボニルはパラジウム化合物、例えばテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムとの反応
により、場合によってはトリフェニルホスフィンの存在
下及びアリル基受容体、例えばカルボン酸、例えば２−
エチルヘキサン酸もしくはその塩、又はトリブチル錫ヒ
ドリドもしくはジメドンの存在下で除去することができ
る。２−ハロー低級アルカノイル、例えば２−クロロア
セチルは、塩基の存在下でチオ尿素で、処理して又はチ
オ尿素の塩、例えばアルカリ金属塩で処理し、そして次
に得られた縮合生成物の加溶媒分解、例えばアルコール
分解又は加水分解を行うことにより遊離せしめることが
できる。トリ置換シリル基はアセトン中水性弗化水素酸
又は弗素陰イオンを提供するその塩、例えばアルカリ金
属弗化物、例えば弗化ナトリウムにより目皿ポリエーテ
ル（クラウンエーテル）の存在下で処理することによっ
て、あるいは有機第四塩基の弗化物、例えばテトラ低級
アルキルアンモニウムフルオリド、例えばテトラブチル
−又はエトラエチルーアンモニウムフルオリド（永和吻
として）により処理することによって除去することがで
きる。

式（Ｉ）の化合物は好ましい（３Ｒ，４Ｒ。

１′Ｒ）−配ｌを有する。同時に１０％未満の量で得ら
れる（３Ｓ、４３．１　’　Ｒ）−ジアステレオマーは
次の式（Ｉａ）： を有する。

不所望の（３３，４Ｓ、１　’Ｒ）−アゼチジノンの除
去は、ヒドロキシ保護基Ｒ１ｍの除去の前又は後で行う
ことができるが、しかし好ましくは後の段階で行う。立
体異性体の除去、すなわち式（Ｉ）の化合物の精製はそ
れ自体既知の方法により、例えば蒸留、結晶化及び／又
はクロマトグラフィー等により行う。

式（ＩＩ）の出発物質は新規でありそしてそれ故に本発
明の対象である。このものは次の式（Ｉｌａ）：で表わ
されるシス−異性体として、又は次の式％式％）： で表わされるトランス−異性体として、あるいはシス／
トランス−異性体混合物として存在することができる。

この化合物は、次の式（■）： で表わされるブチルアルデヒドを、次の式（■）二ＨＯ
−Ｒ”　　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＶ）のカ
ルボン酸のアシル基を導入する薬剤と反応せしめ、そし
て所望によりトランス（Ｅ）−及びシス（Ｚ）−異性体
の混合物からトランス（Ｅ）　−異性体を単離すること
により得られる。

アシル基Ｒ２を導入する薬剤は縮合剤の存在下での式（
ｒＶ）のカルボン酸自体、又はカルボン酸の反応性官能
誘導体又は塩である。

好ましい縮合剤は知られており、そして例えばカルボジ
イミド、例えばジエチル−、ジプロピル−、ジシクロへ
キシル−又はＮ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプ
ロピルカルポジイミド、カルボニルジイミダゾール、又
は１．２−オキサシリウム化合物、例えば２−エチル−
５−フェニル−１，２−オキサシリウム−３′−スルホ
ネートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１
，２−オキサゾリウムパークロレート、又は適当なアシ
ルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカ
ルボニル−１，２−ジヒドロキノリンである。

縮合反応はそれ自体既知の方法により、好ましくは、不
活性の非プロトン性溶剤、例えば塩化メチレン、ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリル又はテトラヒドロフラ
ンの存在下で、場合によっては冷却又は加熱しながら、
例えば約−４０’Ｃ〜約＋１００℃において、好ましく
は約−２０℃〜約＋５０℃において、場合によっては不
活性ガス、例えば窒素ガスのもとで行われる。

エノールエステル官能基を形成することができる式（Ｉ
Ｖ）のカルボン酸の反応性官能誘導体は知られている。

対応する誘導体は式（ｒｌ／）のカルボン酸の無水物、
好ましくは混合無水物、例えば無機酸との混合無水物、
例えばカルボン酸クロリドもしくはプロミド、カルボン
酸アジド、リン含有酸、例えばリン酸、ジエチルリン酸
、硫黄含有酸、例えば硫酸、又はシアン化水素酸との混
合無水物、あるいは有機カルボン酸、例えば非置換の又
はハロゲン、例えば弗素もしくは塩素で置換された低級
アルカンカルボン酸、例えばピバリン酸又はトリフルオ
ロ酢酸、炭酸の低級アルキル半エステル、例えば炭酸の
エチル又はイソブチル半エステルの半エステルとの混合
無水物、あるいは有機の、例えば脂肪族又は芳香族のス
ルホン酸、例えばメタンスルホン酸又はｐ−）ルエンス
ルホン酸との混合無水物である。式（ＩＶ）のカルボン
酸の反応性官能誘４体はさらに、活性エステル、例えば
ビニル性アルコール、すなわちエノール、例えばビニル
性低級アルケノールとの縮合によって形成される活性エ
ステル、式（ｍＶ）のカルボン酸及び例えば式（（ＣＨ
３）　ｚＮ”　＝　Ｃ（Ｃｌ　）Ｃ）ｈ）　Ｃｌ−のジ
メチル（Ｉ−クロルエチリデン）−イミニウムクロリド
から製造されるイミノメチルエステルハライド、例えば
ジメチルイミノメチルエステルクロリド、了り−ルエス
テル、例えばハロゲン、例えば塩素及び／又はニトロで
置換されたフェニルエステル、例エハペンタクロロフヱ
ニルエステル、４−ニトロフェニルエステル又は２．３
−ジニトロフェニルエステル、Ｎ−へテロ芳香族エステ
ル、例えばＮ−ベンゾトリアゾールエステル、又はＮ−
ジアシルイミノエステル、例えばＮ−サクシニルイミノ
、又はＮ−フタリルイミノエステルである。

式（ＩＶ）のカルボン酸の反応性官能誘導体によるアシ
ル化は、好ましくは適当な塩基、例えば第三級アミン、
例えばトリ低級アルキルアミン、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン又はエチル−ジ−イソプロピルア
ミン、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアニリン、例えばＮ、Ｎ
−ジメチルアニリン、Ｎ−低級アルキル化モルホリン、
例えばＮ−メチルモルホリン、ピリジンタイプの塩基、
例えばピリジン又はキノリン、あるいはジアザビシクロ
塩基、例えば１．５−ジアザビシクロ［５゜４．０〕ウ
ンデク−５−エン、又は無機塩基、例えばアルカリ金属
又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素
塩、例えばナトリウム、カリウム又はカルシウムの水酸
化物、炭酸塩又は炭酸水素塩の存在下で、好ましくは不
活性の特に水を含有しない非プロトン性溶剤又は溶剤混
合物、例えばカルボン酸アミド、例えばジメチルホルム
アミド、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、四
塩化炭素又は塩化ベンゼン、環状エーテル、例えばテト
ラヒドロフラン又はジオキサン、エステル、例えば酢酸
エチル、又はニトリル、例えばアセトニトリル、あるい
はこれらの混合物中で、場合によっては高温又は低温に
おいて、例えば約−４０℃〜約＋１００℃、好ましくは
＋５０”Ｃ〜約１００℃において、そして場合によって
は不活性ガス、例えば窒素ガスのもとで行う。

式（ＩＩ）の化合物のアシル化はまた、適当なアシラー
ゼの存在下でも行うことができる。

式（ＩＶ）の酸の反応性官能誘導体をアシル化反応の際
に使用する場合には、この誘導体をその場で生成せしめ
ることもできる。エステル化の際に弐（Ｈ）の化合物の
トランス／シス−混合物が住する。

Ｒ”の種類、使用されるカルボンＭ（’ＩＶ）の誘導体
及び反応条件に依存して、種々の量のシス−異性体が得
られる。シリル保護基ＲＩ＆、特ニジメチル−（２，３
−ジメチルブツ−２−イル）シリル又はジメチル−ｔｅ
ｒ　ｔ−ブチルシリルを使用する場合、ジメチルホルム
アミド中ピバリン酸クロリド又は３，４−ジメトキシ安
息香酸クロリドを使用する場合、約９：１のトランス／
シス−混合物が得られる。

精製は蒸留又はクロマトグラフィーにより行うことがで
きる。弐（ＩＩｂ）の得られるトランス−化合物（ま、
純粋な形で、又は好ましくは式（Ｉｌａ）のシス−異性
体との混合物を分離することなく次の段階に導入する。

驚（べきことに、クロロスルホニルイソシアネートとの
その後の反応の後、次の弐： で表わされる理論的に可能な両ジアステレオマー３．４
−シス−アゼチジノンが見出されない。

この発明はまた、中間体として得られる化合物を出発物
質として使用しそして残りの段階を実施する変法、又は
方法を任意の段階で中断する変法、あるいはこれらの組
合わせを含む。さらに、出発物質を誘導体の形で使用し
、又は場合によっては反応条件下でその場で生成せしめ
ることもできる。

場合によっては１０％以下の（３Ｓ、４Ｓ。

１′Ｒ）−ジアステレオマーを含有する式（Ｉ）の化合
物は価値ある中間体であり、この中間体はそれ自体既知
の方法により抗生物質活性を有するペネム又はカルバペ
ネム化合物に転換することができる。−Ｒ１がヒドロキ
シ保護基Ｒ＋ａである式（Ｉ）の化合物のその後の処理
は、式（Ｉ）の既知のアゼチジノン化合物と同様にして
、例えばＴ、Ｈａｙａｓｈｉ等、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ
、Ｂｕｌｌ、２９．３１５８．１９８１又はヨーロッパ
特許出願ｆｆ１４２０２６（ペネムについて）又はｍ７
８０２６（カルバペネムについて）に記載されているよ
うにして行われる。

場合によってはなお（３３，４３，１’Ｒ）−ジアステ
レオマーを含有する、Ｒ１が水素である式（Ｉ）のこの
発明により得られる化合物はＥＰ２１５７３９の方法に
従ってペネム化合物に転換することができる。このヨー
ロッパ特許出願は次の式（）： で表わされる化合物又はその塩の改良された製造方法に
関し、この方法は、 ａ）次の式（ＩＩ）： で表わされる化合物を、次の式（ＩＩＩ’）ニーＳ−’
ｆニーＲ２＜　ｍ　′＞ で表わされるチオカルボン酸基を導入する化合物により
処理し； ｂ）次の式（ＩＶ’）： で表わされる得られた化合物を、次の式（Ｖ’）：で表
わされる苺酸半エステルのアシル基を導入するアシル化
剤により処理し； 以下余白 Ｃ）次の式（■′）： で表わされる得られる化合物を三価リンの有機化合物で
処理し；そして ｄ）次の弐（■′）： ０ＯＲ１ で表わされる得られた化合物において、オキサリルエス
テル基−ｃｏ−ｃｏｏ−Ｒ：及び所望により保８１基Ｒ
４及び／又は場合によってはａＲＺ中に存在する保護基
Ｒ：を任意の順序で除去しそして水素で置き換え、そし
て所望により式（Ｉ）の得られた塩形成基を有する化合
物を塩に、又は得られた塩を遊離化合物に転換する。上
記化合物において、Ｒ。

はメチルであり、Ｒ２は場合によっては常用の保護基Ｒ
Ｓにより保護されていることができる官能基を担持する
ことができる有機であり、Ｒ３は水素又は常用のカルボ
キシ保護基ＲＬ３であり、Ｗは式（Ｉ［［）のチオカル
ボン酸基と交換され得る基であり、そしてＺは酸素又は
硫黄である。

類似の方法がＥＰ　２２１８４６に記載されている。

式（ＩＩ′）の化合物中の脱離１ｗはまた、この発明の
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物において定義したような
基−ＯＲ”を包含する。記載された好ましいアシルオキ
シ−脱離基Ｗ１すなわちアセトキシ１、ベンゾイルオキ
シ、ニトロにより置換されたベンゾイルオキシ及びフェ
ニルアセチルオキシは、しかしながら、アゼチジノン閉
環の進行が不十分である点において、この発明のために
あまり適当ではない。他方、式（Ｉ）のこの発明の化合
物は式（■′）の化合物に容易にチオール化され、この
場合１′−ヒドロキシ基も保護され得る。式（■′）の
化合物は結晶の形で得られ、そしてそれ故に不所望の（
３Ｒ，４Ｓ、１　’Ｒ）−ジアステレオマーから容易に
分離され得る。

この発明はまた、１′−ヒドロキシ基が場合によっては
基Ｒ１ｍにより保護されていることができる式（■′）
の化合物の製造のための改良された方法に関し、この方
法は、式（Ｉ）の化合物を、場合によっては弐（Ｉ　ａ
）の化合物との混合物として、式−５Ｃ（＝Ｚ）Ｒｚ　
（Ｉ［’　）のチオカルボン酸基を導入する化合物で処
理することを特徴とする。

式（Ｉ′）の基を導入する化合物は対応するチオカルボ
ン酸）！−３−Ｃ（＝Ｚ）−Ｒｚ自体、又はその塩、例
えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム
塩である。

置換は有機溶剤中、例えば低級アルカノール、例えばメ
タノール又はエタノール、低級アルカノン、例えばアセ
トン、低級アルカンカルボン酸アミド、例えばジメチル
ホルムアミド、環状エーテル、例えばテトラヒドロフラ
ン又はジオキサン、あるいは類似の不活性溶剤中で行う
ことができる。

反応は通常は室温にて行われるが、しかしながらより高
い又はより低い温度、例えば約り℃〜約４０℃で行うこ
とができる。

導入される基−３−Ｃ（＝Ｚ）〜Ｒ２は基Ｒ，−ＣＨ（
０）１）−によりもっばらトランス−位に向けられる。

式（■′）の化合物は容易に結晶化し、そしてそれによ
り、場合によっては存在する式（Ｉ　ａ）の化合物から
生成した（３Ｒ，４３，１’Ｒ）−ジアステレオマーを
含有しなくなる。

この発明はまた式（Ｉ）の新規化合物に関し、この化合
物は場合によっては弐（Ｉ　ａ）の（３ｓ。

４３．１’Ｒ）−ジアステレオマーとの混合物として存
在する。混合物においてＩ化合物とＩａ化合物との比は
＞１０：１である。

この発明はまた、場合によっては式（Ｉ　ａ）の（３３
，４Ｓ、１’Ｒ）−ジアステレオマーとの混合物である
式（Ｈの化合物の使用であって、ａ）式（Ｉ）の化合物
又はこれと式Ｎ　ａ）の化合物との混合物を次の式（Ｉ
ｉｌ’）：ｌ −３−Ｃ−Ｒ２（ｍ　’　） （式中、Ｚは酸素又は硫黄である） で表わされるチオカルボン酸基を導入する化合物で処理
し； ｂ）次の式（ＩＶ’）： で表わされる得られる化合物を、次の式（Ｖ’）：で表
わされるＮｕ半エステルのアシル基を４人する薬剤で処
理し； Ｃ）次の式（■′）： で表わされる得られる化合物を三価リンの有機化合物で
処理し；そして ｄ）次の式（■′）： Ｃ０ＯＲ； で表わされる得られる化合物において、オキサリルエス
テル基−ｃｏ−ｃｏｏ−ＲＨ及び所望により保護基Ｒ；
及び／又は場合によっては基Ｒ２中に存在する保護基Ｒ
＝を任意の順序で除去し、そして水素で置き換え、そし
て所望により、塩形成基を有する式（Ｉ）の得られる化
合物を塩に、又は得られる塩を遊離化合物に転換するこ
とを特徴とする方法に関する。

次に、例によりこの発明をさらに具体的に説明するが、
これによりこの発明の範囲を限定するものではない。

３４．５ａ／のジメチルホルムアミド及び４１．１＋ａ
Ｚ（２９５ｍｍｏｌｅ）のトリエチルアミン中１８．７
　ｇ　（８１，３ｍｍｏｌｅ）のＣ３Ｒ）−３−（ジメ
チル（２，３−ジメチルブツ−２−イル）シリルオキシ
コブチルアルデヒドの溶液に２５．８ｍ　（２１０ｍｎ
＋ｏｌｅ）のピバリン酸クロリドを添加する０反応混合
物を窒素雰囲気下で、９０〜１００℃の浴温にて２０．
５時間撹拌する。黒褐色の懸濁液を１５０−のｎ−ヘキ
サン及び６０−の水で処理する。有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空蒸発せしめ、そして黒色の残渣を短い
Ｖｉｇｒｅｕｘカラム上で高真空蒸留により精製する。

沸点９６〜１００℃／　０．１　Ｔｏｒｒ、標記化合物
が透明な黄色液として、３６０ＭＨｚ−’Ｈ−ＮＭＲ−
スペクトルによれば８８：１２の比率のＥ／Ｚ−異性体
の混合物として得られる。

ＩＲ（Ｃ８ＩＣＩｌｚ）２９７０　、２Ｂ８０　　、１
７４０　、１１４０゜主成分の’Ｈ−ＮＭＲ（６０１’
ｌＨｚ、ＣＤＣｌ　ｓ）は特に、７．２ｐｐｍ＋（ｌ）
ｌ、ｄ、Ｊ＝１２１１ｚ）：　５．４ｐｐｍ　（Ｉ）１
ｄＸｄ、Ｊ＋＝１２Ｈｚ、　Ｊｚ＝６ｔｌｚ）　。

４．３ｐｐｓ＋（ＩＢ、、５−直線系）のシグナルを示
す。

出発物質は次の様にして製造することができる。

天火 ２１−のジメチルホルムアシド中２７．９　ｇ　（２１
１，２ｍｍｏｌｅ）の（３Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸エ
チルエステルの溶液を２５．８　ｇ　Ｃ３７９ｎ＋ａ＋
ｏｌｅ）のイミダゾール及び４５　ｇ　（２５３，５ｎ
＋ｎ＋ｏｌｅ）のジメチル−（２，３−ジメチルブツ−
２−イル）−クロルシランと反応せしめる。氷／水によ
り最初に冷却して２０℃の反応温度を保持し、そして次
に１８時間室温にて攪拌する。反応混合物に２５０−の
酢酸エチル及び５０−の水を加える。有機相を分離した
後、これを５０ａ！ずつの水で３回洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして真空蒸発せしめる。粗生成物を高
真空蒸留により精製する。沸点６０℃１０．０５Ｔｏｒ
ｒ。

標記化合物を無色液体として得る。

〔α）　ｏ　＝　　２３”　（ｃ＝０．６．　ＣＨＣｆ
ｆｘ）。ＩＲ（ＣｔｈＣｌ　ｇ）２９６０　、２８７０
　、１７３０　、１３７５　、１３００　、１１Ｂ５　
、１０００　、８３５゜８２０゜ 窒素雰囲気下で、３０．９　ｇ　（Ｉ１２，７ｓｍｏｌ
ｅ）の（３Ｒ）−３−〔ジメチル（２，３−ジメチルブ
ツ−２−イル）シリルオキシ〕酪酸エチルエステルを１
４０−のｎ−ヘキサンに溶解する。−７０℃の内部温度
において、１１３．５ｒｎ！のヘキサン中ＩＭジイソブ
チルアルミニウムヒドリドの溶液を滴加する。こうして
内部温度が一５０℃より高くならないようにする。−７
０℃にて４５分間攪拌した後、２３艷の純エタノールを
、そして次に４６ｍ１のエタノール／水（Ｉ：　１）を
−６０℃〜−７０℃において滴加する。反応混合物を１
．５時間にわたり室温以上に加温し、２００ｇの硫酸ナ
トリウムを加え、そしてさらに１０分間攪拌する。ハイ
フロ及び硫酸ナトリウム上での２回の濾過の後、透明な
液体を真空蒸発せしめ、°そして粗生成物を短いＶｉｇ
ｒｅｕｘカラムでの高真空蒸留により精製する。沸点６
９℃／　０．３　Ｔｏｒｒ。標記化合物を無色の液体と
して得る。

（α）、＝−９，０°（ｃ”０．５．ＣＨＣｌ　３）。

ＩＲ（ＣＨｚＣｌ　ｚ）２９７０　、２８８０　、１？
３０　、１３９０　、１０３０　、８４０゜上 １５ｇのジメチルホルムアミド及び５．２　ｇ　（５１
，５ｏ＋ｍｏｌｅ）のトリエチルアミン中３．２　ｇ’
（Ｉ３，９ｍｍｏｌａ）の（３Ｒ）−３−（ジメチル（
２，３−ジメチルブツ−２−イル）シリルオキシコブチ
ルアルデヒドの）容液に６．８　ｇ　（３４ｍｍｏｌｅ
）の３．４−ジメトキシ安息香酸クロリドを添加し、そ
して次に９５℃の浴温にて１７時間攪拌する。５０ｍ１
のヘキサン及び５０−の水を添加し、有機相を分離し、
そして２０−ずつの水で４回洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、そして真空蒸発せしめる。残渣を２５０ｇのシ
リカゲル上トルエン／酢酸エチル（９：１）でクロマト
グラフ精製し、標記化合物を無色油状物として得る。

Ｒｆ＝０．６５　（メルク薄層）、トルエン／酢酸エチ
ル（Ｉ：　１）　、発色剤ヨウ素。３６０Ｍ）ｌｚ−’
Ｈ−ＮＭＲスペクトルは８５　：　１５の比率のＥ／Ｚ
−異性体混合物を示す、　　ＩＲ（ＣＨ２（ｌ□）２９
６０　、２８７０　、２８４０　、１？２０゜１６００
　、１５１０　、１２２０゜主成分の’Ｈ−ＮＭＲ（６
０ＭＨ２。

ＣＤＣｌ　３）は５．５６ｐｐｍ（Ｉ）１．ｄＸｄ、Ｊ
＋　＝１２）１ｚ、　ｈ＝６Ｈｚ）。

４．４ｐｐｍＣＩｌｌ、５−直線系）、３．８６ｐｐｎ
＋（６Ｈ，ｓ）のシグナルを示す。

以下余白 １、　　３Ｒ，４Ｒ，１’Ｒ）−３−（Ｉ−４ジ１５０
ｍＺのエーテル中１５．７ｇ　（５０ｍｍｏｌｅ）の（
３Ｒ）−３−（ジメチル（２，３−ジメチルブツ−２−
イル）シリルオキシコブター１−エン−１−イルーピバ
ロエート（Ｅ　：　Ｚ　＝８８　：　１２）の溶液をア
ルゴン雰囲気下で一６０℃に冷却し、十分に攪拌しなか
ら°、１０−のトルエン中合計１０ｍｌ（Ｉ１０ｍ１（
Ｉ１４のクロロスルホニルイソシアネートの溶液を２回
に分けて１５分間ずつにわたり１時間を隔てて滴加し、
そして次に＋４℃にて１９時間反応せしめる。次に、−
５０℃〜−５５℃に冷却し、２００−のトルエンを、次
に３０分間にわたりよく攪拌しながら、３００艷のトル
エン中３．５Ｍナトリウムジヒドロ−ビス−（２−メト
キシエトキシ）−アルミネート３１−を添加し、そして
−５０℃にて１時゛間反応せしめる。この反応混合物を
、１．２５１のＩＭ酒石酸カリウムナトリウム水溶液及
び１．２５１のトルエンの水冷混合物に注加し、そして
２０分間激しく攪拌する。ハイフロ上で濾過した後、有
機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、そして真空濃縮する。残渣を、１、５　ｋｇのシリカ
ゲル上でまず１０２のトルエン／酢酸エチル（９５：　
５）そして次に５１のトルエン／酢酸エチル（４：１）
によりクロマトグラフ精製する。合計ＩＩ！の画分を集
める。画分７〜１０が（３Ｒ，４Ｒ，１’　Ｒ）−配置
及び（３Ｓ。

４Ｓ、ｌ’Ｒ）−配置のジアステレオマーの＞１０：１
混合物として標記化合物を含有する。

（ｃｒ）　Ｄ　＝＋３６°（Ｃ＝　０．５　、ＣＨＣｌ
、）。融点４６℃〜５０℃。ＩＲ（Ｃ）Ｈ２Ｃｌ　、）
３４００　、２９５０　、２８６０　、１７８５　。

１７２５　、１１３０゜（３Ｒ，４Ｒ，１’　Ｒ）−異
性体の３６０ＭＩ（ｚ−Ｊ−’Ｎ？ｔＲ（ＣＤＣｌ　３
）における特性シグナルは５．７９ｐｐｍ（ｉｌｌ、ｄ
、Ｊ＝１．５Ｈｚ）　、　３．１９ｐｐｍ（ＩＩＩ、ｄ
ｘｄ、Ｊ＋＝３．９Ｈｚ、Ｊｚ＝１．５）１ｚ）　、　
１．２６ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７１１ｚ）に存在する
。他のクロマトグラフィー及び−５０℃におげろへキサ
ンからの２回の再結晶により純粋な形の標記化合物が得
られる。融点７０℃〜７２℃。

〔α）Ｄ”＝＋４７°（ｃ　＝　０．５．　ＣＨＣＲ３
）。

ソー２−オン １５−のエーテル中２．０　ｇ　（５１１ｍｏｌｅ）の
（３Ｒ）−３−〔ジメチル（２，３−ジメチルブツ−２
−イル）シリルオキシコブター１−エン−１−イル−３
，４−ジメトキシベンゾニー）（Ｅ：Ｚ＝８５　：　１
５）の溶液をアルゴン雰囲気下にて一６０゛Ｃに冷却す
る。十分に攪拌しながら、これにＩＩｎＩのトルエン中
１　ｍｌ　（Ｉ１，５ｍｍｏｌｅ）のクロロスルホニル
イソシアネートの溶液を滴加し、そして次に＋４°Ｃに
て２００時間反応しめる。次に一６０℃に冷却し、２０
ｍ／のトルエンを加え、次に３０ｍ７のトルエン中３．
１−の３．５Ｍナトリウムジヒドロ−ビス−（２−メト
キシエトキシ）−アルミナートの溶液を滴加し、そして
−５０℃にて１時間反応せしめる。反応混合物を、２５
０−のトルエン及び２５０ｄの０．１　Ｍ酒石酸カリウ
ムナトリウム水溶液に注加しそして全体を激しく攪拌す
る。次にハイフロ上で濾過し、有機相を分離し、塩水に
より洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空濃縮
する。残渣を１５０　ｇのシリカゲル上でトルエン／酢
酸エチル（９：１）によりクロマトグラフ精製する。画
分２８−３６が粘稠な標記化合物を（３Ｓ。

４Ｓ、１’Ｒ）−配置のジアステレオマーとの＞１０：
１混合物として含有する。

（α）　ｏ　＝＋４８°（ｃ＝０．５＋　ＣＨＣｌ３）
、　　ＩＲ（ＣＨｚＣ１！ｚ）’４１０　、２９６０　
、２８７０　、２８４０　、１７８５　、１？１０　、
１６００　、１１７５゜１１３５　、１１００　、１０
２５゜（３Ｒ，４Ｒ，１’Ｒ）−異性体の３６０−Ｍｌ
ｌｚ−’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　Ｊ中の特性シグナル：
６．０７ｐｐｍ（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝１．５１１ｚ）；　
３．３４ｐｐｍ（ＩＨ，ｄｘｄ、Ｊ＋＝３．９ｔｌｚ、
Ｊｚ＝１．５Ｈｚ）：１．３２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５
Ｈｚ）。

−アゼチジン−２−オン ０、９　ｍ７のｌ　Ｎ　ＮａＯＨ水溶液中２２６．３ｍ
ｇ　（０，９ｍｍｏｌｅ）のＮ−シンナミルオキシカル
ボニルチオグリシンの溶液を０．１　Ｎ　ＨＣ１水溶液
によりｐ）１８に調整し、そして２５℃にて窒素雰囲気
下で、０．７５ｍ１のアセ　。

トコトリル中１６０．８ｍｇ　（０，４５ｍｍｏｌｅ）
の（３Ｒ１４Ｒ，１’Ｒ）−３−（Ｉ−（ジメチル（２
，３−ジメチルブツ−２−イル）シリルオキシ〕エチル
）−４−ピバロイルオキシアゼチジン−２−オン（例３
からの＞１０：１混合物）に滴加する。

０、　Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ水溶液を１滴添加した後、２５
°Ｃにて２０分間攪拌する。２０−の酢酸エチル及び１
〇−の塩水を反応混合物と共に振とうする。有機相を分
離し、５−の５％ＮａＨＣＯ１水溶液、及び５ｍｌの塩
水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてロー
タリーエバポレーターで溶剤を除去する。

残渣を６ｇのシリカゲル上でトルエン／酢酸エチル９；
１〜４：１によりすぐにクロマトグラフ精製する。融点
９８℃〜１００℃（石油エーテル／ＣＨｚＣＲｚ）の標
記化合物を得る。

〔α〕。＝＋８７°（Ｃ＝　０．５．　ＣＨＣｌ　３）
。ＩＲ（ＣＨ２ＣＩ！□）３４４０．３４００．２９ε
０．１７７５．１７３０．１６９５．１５０５．９６５
゜９４５　。

１０−のアセトニトリル中２８５．６ｍｇ　（０，８＋
ｎｍｏｌｅ）の（３Ｒ，４Ｒ，１’Ｒ）−３−（Ｉ−（
ジメチル（２，３−ジメチルブツ−２−イル）シリルオ
キシ〕エチル）−４−ピバロイルオキシアゼチジン−２
−オンの溶液に、室温にて４−の４８％弗化水素酸水溶
液を加える。１時間撹拌した後、反応混合物を１５０−
の塩化メチレンで稀釈し、そして８ｇの炭酸水素ナトリ
ウムで中和する。１０ｇの硫酸ナトリウムを添加した後
、濾過し、そして濾液を真空濃縮する。残渣を、６ｇの
シリカゲル上でトルエン／酢酸エチル（Ｉ：　１）でク
ロマトグラフ精製し、標記化合物を得る。融点１３１℃
〜１３３℃（ＣｉｈＣｌ　ｚ　／石油エーテル）。〔α
〕。＝＋４８（ｃ”’０．５．　ＣＨＩ！ｘ）、　　Ｉ
Ｒ（ＣＨｚＣ１’ｚ）３４００，２９５０゜２９２０　
、２８６０　、１７Ｂ０　、１７２５　、１１３５゜氾
　（３Ｓ、４Ｒ，１’Ｒ）−３−（ｉ−ヒト−２−オン ０．５４ｍ１のＩＮ水酸化ナトリウム水溶液中１ｕ６ｍ
ｇ（０，５４ｍｍｏ　ｌｅ）のＮ−シンナミルオキシカ
ルボニルチオグリシンの溶液を０．　Ｉ　Ｎ　ｌ１ｔＪ
’水溶液によりｐＨ８に調整し、そして２５℃にて窒素
雰囲気下で、０．９−のアセトニトリル中９　ａ　ｕｇ
（０，４５ｍｍｏｌｅ＞の（３Ｒ，４Ｒ，１’Ｒ）−３
−（Ｉ−ヒドロキシエチル）−４−ピバロイルオキシア
ゼチジン−２−オンに加える。０．ＩＮ水酸化ナトリウ
ム水’１８　？’１を１滴加えた後、２０分間攪拌し、
そして次に例５の場合のように処理する。粗生成物をシ
リカゲル上トルエン／酢酸エチル（３：　２）でクロマ
トグラフ精製した後、標記化合物を得る。融点１００℃
〜１０１’ｃ　（ジイソプロピルエーテル／ＣＨ２Ｃｆ
２）。

〔α〕ｎ　＝＋１１２”　（ｃ＝０．４２．ＣＨＣｊ！
３）、　　ＩＲ（ＣＨｚＣＩ！ｚ）３４４０　、３４０
０　、２９７０　、１７？５　、１７３０　、１７００
　、１５１０　、９７０゜以下余白 ］」ユ　（５Ｒ，６３，１’Ｒ）−６−（Ｉ’−ヒ２．
３−の塩化メチレン中３１０ｑ　（０，８５２ｍ＋５ｏ
ｌｅ）の（３Ｓ、４Ｒ，１’Ｒ）−３−（Ｉ’−ヒドロ
キシエチル）−４−（Ｎ−シンナミルオキシカルボニル
グリシルチオ）−２−アゼチジノン（例７）の溶液に、
攪拌しそして水分を遮断しながら−１０”Ｃ〜−１５℃
にて、０．２１６ｍ／　（Ｉ，７６ｍｏ＋ｏｌｅ）の新
しく蒸留した蓚酸アリルエステルクロリド及び０．３０
１ｒＪ　（Ｉ，７５ｍｍｏｌｅ）のＮ−エチル−ジイソ
プロピルアミンを次々に添加し、そして−１０℃にてさ
らに１０分間攪拌する。ＩＲ（Ｃ１ｈＣ１２）は１８２
０ロー１に特徴的なオキサリミドー力ルボニル吸収を示
す。反応混合物を２ｄのＣＨ２ＣＩ　Ｚで稀釈し、そし
て４！ｎ！の水性緩衝液で２回洗浄する。水性画分をＣ
ＨｉＣｌ　ｚで１回抽出する。一層にした有機相をＮａ
ｚＳＯｉで乾燥し、真空蒸発せしめ、そして粗生成物を
畜真空下で乾燥する。（３Ｓ、４Ｒ，１’Ｒ）−２−（
４−（Ｎ−シンナミルオキシカルボニルグリシルチオ）
−３−（Ｉ’−了りルオキシオキサリルオキシエチル）
−２−オキソ−１−アゼチジニル〕−２−オキソ酢酸ア
リルエステル（ＩＲ（Ｃ）ＩｚＣｌ　２）する得られた
樹脂状残渣を０．３７ｍＺのジオキサンに溶解し、そし
てＮ２−雰囲気下、室温にて０．５１ｍ７（２，１ｍｍ
ｏｌｅ）のトリイソプロピルホスファイトと混合する。

室温にて１５時間の後、ＩＲにおいてもはやオキサリミ
ドを確認することができない（Ｉ８２０ｃｍ−’のバン
ト）。

真空（原管、０．　Ｉ　Ｔｏｒｒ）において、反応混合
物から過剰のホスファイト及びホスフェートを除去する
。

環化のため、残留する粗ホスホランを３．３−のジオキ
サンに溶解し、そして１２時間１００℃にて攪拌する。

（５Ｒ，６Ｓ、１’Ｒ）−２−シンナミルオキシカルボ
ニルアミノメチル−６−（Ｉ’−（アリルオキシオキサ
リルオキシ）エチル〕−２−ベネム−３−カルボン酸エ
チルエステルを含有する反応混合物〔分析のため、粗環
化生成物のサンプルをシリカゲル上トルエン／酢酸エチ
ル（９：　１　）　ニヨリ精’Ｊｔル；融点８７℃〜８
８℃、Ｕｖ（ＥｔＯｌｌ）３１５ｎｍ　、　　ＩＲ（Ｃ
！ｉｚｃ　ｌ　ｚ）３４４０（Ｎ！Ｉ）　、　１７９５
　。

１７７０　、１７４５　、１７２０（Ｃ）　）を真空下
室温にて蒸発せしめ、そして残渣を０℃にて４ｍ７のメ
タノールに溶解する。次に、２−の５％ＮａＨＣＯＪ［
を０℃にて滴加する。１５分間の後、２ｍｇの水を滴加
し、そして３０分間沈澱した標記化合物を濾取し、そし
てメタノールから再結晶化せしめる。融点１７８’ｃ−
１８０°Ｃ０ １−のテトラヒＦ　Ｄ　７　’ｙ　７中４８　ｍｇ（０
，１０８ｍ＋５ｏｌｅ）の（５Ｒ，６３，１’Ｒ）−６
−（Ｉ’−ヒドロキシエチル）−２−シンナミルオキシ
カルボニルアミノメチル−２−ペネム−３−カルボン成
子りルエステル及び２２．３ｍｇ　（０，１５９ｍｍｏ
ｌｅ）のジメドンの溶液を窒素により５分間洗浄し、そ
して窒素雰囲気下室温において１．６■のテトラキスト
リフェニルホスフィン−パラジウムと混合する。約３０
分の後、標記化合物が沈澱を始める。さらに２．５時間
攪拌した後、生成物を濾取し、テトラヒドロフランでよ
く洗浄し、そして高真空において乾燥する。Ｒｆ＝０．
５０　（ＴＬＣｔｈｏ、０ＰＴＩ　ＩＪＰＣ＋ｚ）；１
ｉＶ（ＪＯ）＋ｏｓｎｍの標記化合物を得る。

ａ）０．２−の水中１９１．３ｍｇ　（０，５４ｍｍｏ
ｌｅ）のＮ−アリルオキシカルボニルチオグリシンのジ
シクロヘキシルアンモニウム塩の溶液に０．５４−のｌ
ＮＮａＯＨ水溶液を加え、そして１ｒｎｌの塩化メチレ
ンで２回抽出する。水相を０．１　Ｎ　ＨＣ１水溶液で
ｐｌ！７〜８に調整する。生ずるチオール酸水溶液を２
５℃にて、０．７５−のア七ト二トリル中１６０．８■
（０，４５ｍｍｏｌｅ）の（３Ｒ，４Ｒ，−１’　Ｒ）
−３−（Ｉ−〔ジメチル（２，３−ジメチルブツ−２−
イル）シリルオキシ〕−エチル）−４−ピバロイルオキ
シアゼチジン−２−オン（例３からの＞１０：１混合￥
ｙＪ）の溶液に、窒素雰囲気下で添加する。

０、　Ｉ　Ｎ　Ｎａ０１］水溶液を添加し、そして２５
℃にて４５分間攪拌する。１５−の酢酸エチルを分液漏
斗に加え、これに反応混合物を加える。よく攪拌しそし
て有機層を分離した後、５ｒｄの５％ＮａＨＣＯ。

水溶液及び５−の塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮する。粗生
成物を６ｇのシリカゲル上でトルエン／酢酸エチル９：
１〜４：１によりクロマトグラフ精製する。融点７８℃
〜７９℃（石油エーテル）の標記化合物を得る。

（（ｒ）　ｏ　’＝＋　１０８°（Ｃ＝０．５．　ＣＨ
Ｃｌ３）、　Ｒｆ＝０．４３（メルク薄層板）、トルエ
ン／酢酸エチル１：１、ニンヒドリン発色。

同じ化合物を次の様にして製造することもてきる。

ｂ）　方法ａ）と同様にして、１３１．３ｍｇ　（０，
３＋ａｍｏｌｅ）の（３Ｒ，４Ｒ，１’　Ｒ）−３−（
Ｉ−〔ジメチル（２，３−ジメチルブツ−２−イル）シ
リルオキシ〕−エチル）−４−（３，４−ジメトキシベ
ンゾイルオキシ）アゼチジン−２−オン（例４からの＞
１０：１混合物）から出発し、粗生成物のクロマトグラ
フ精製（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル８：１〜４
：１）の後に得られる。

９−の塩化メチレン中６９２Ｎ　（Ｉ，６ｍｍｏｌｅ）
の（３Ｓ、４Ｒ，１’Ｒ）−３−（Ｉ’−（ジメチル−
２，３−ジメチルブツ−２−イルシリルオキシ）−エチ
ル）−４−Ｎ−アリルオキシカルボニルグリシルチオア
ゼチジン− −２０℃にて、アルゴンのもとで、３６０■（約２．４
１＋＋ｏｓｏｌｅ）のＮｕアリルエステルクロリド及び
４１０ｍ１　（約２．４１ｍｍｏｌｅ）のヒューニノヒ
塩基を次々に添加し、そして得られる反応混合物をまず
一１０℃にて２．５時間、そして次にＯ″Ｃにて８０分
間攪拌する。これを塩化メチレンで稀釈し、そして氷冷
した０、　１　Ｎ　ＨＣ１水溶液及び８％Ｎａ１ＩＣＯ
ｓ水溶液により洗浄する。有機画分をＮａｚＳＯ，で乾
燥し、そして蒸発せしめる。得られる残渣をトリエチル
ホスフィトに溶解し、そして溶液を２時間アルゴンのも
とて６０℃に加温する。揮発性画分をまず減圧下で、そ
して次に高真空下で除去し、残渣を１０−のジオキサン
に溶解し、そして生じる溶液をアルゴンのもとて８時間
１０５℃（浴温）にて加熱する。減圧下でジオキサンを
１発せしめた後に得られる粗生成物を、シリカゲル上で
ヘキサン／酢酸エチル（９：１及び４：１）によりクロ
マトグラフ処理する。標記化合物を無色油状物として得
る。　〔α３？＝＋６２±２．７°　（ｃ＝　０．３７
１％、ＣＨＣｌ５中＞　、　Ｕ、Ｖ、　：λ□−＝　３
２０ｎｍ　（ε−６２３０ｉエタノール中）。

７ｒｎＩの純テトラヒドロフラン中３６７■（０，７２
ｍｍｏｌｅ）の（５Ｒ，６３，１’Ｒ）−６−（Ｉ’−
ジメチル＝（２，３−ジメチルブッ〜２−イルシリルオ
キシ）−エチル〕−２−アリルオキシカルボニルアミツ
メ゛チル−２−ペネム−３−カルボン酸アリルエステル
の溶液に室温にて２２３■（Ｉ，５９ｍｍｏｌｅ）のジ
メドン及び３６■のテトラキス−トリフェニルホスフィ
ン−パラジウムを添加し、そして得られる溶液を室温に
てさらに攪拌する。やがて標記化合物の結晶化が始まり
、そして１時間後に実質的に終了する。結晶を濾取し、
そしてフィルター上でテトラヒドロフランにより洗浄す
る。

得られる標記化合物は無色の結晶である。融点１１９℃
、ＬＩＶ：λ、、、Ｘ（ＥｔＯＨ）　：　３０９ｎｍ、
２６８ｎｍ　。

以下余白 罰、　　（５Ｒ，６Ｓ、１’Ｒ）−６−（Ｉ’−ヒｌａ
ｆの２，６−ルチジン中５０■の（５Ｒ９６Ｓ、１’Ｒ
）−６−（Ｉ’−（ジメチル−２゜３−ジメチルブツ−
２−イルシリルオキシ）−エチル〕−２−アリルオキシ
カルボニルアミノメチル−２−ペネム−３−カルボン酸
アリルエステルの溶液に６０■（約３０ｍｍｏｌｅ）の
７０％ＨＦ−尿素混合物を添加し、そして２時間室温に
て攪拌する。

次に、反応混合物にさらに５滴（約１００■＝約５０ｍ
Ｍ）のＨＦ−尿素を添加する。粘稠な混合物を１ｍ／の
塩化メチレンで稀釈し、室温にて一夜攪拌し、そして１
０滴のＨＦ−尿素（約１００ｍＭ）と混合して中和する
。室温にてさらに２４時間の反応の後、反応混合物を水
で稀釈し、そして酢酸エチルで抽出する。次に、有機相
を４Ｎ塩酸及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾
燥し、そしてロータリーエバポレーター中で？ｉ　４ｉ
１する。エーテル／ヘキサンから沈澱する粗生成物の再
溶解により純標記化合物が得られる。融点１４１’Ｃ〜
１４１．５℃、　Ｒｆ＝０．２０　（メルク薄層、トル
エン／酢酸エチル１：１）。

７．２−のテトラヒドロフラン中３１３■（０，８２ｍ
ｍｏｌｅ）の（５Ｒ，６Ｓ、１’Ｒ）−２−アリルオキ
シカルボニル゛アミノメチル−６−（Ｉ’−ヒドロキシ
エチル）−２−ペネム−３−カルボン酸アリルエステル
及び１７４．６ｗ　（Ｉ，２４ｍＩＩＩｏｌｅ）のジメ
ドンの溶液に、５分間にわたりフラッシュし、そしてア
ルゴン雰囲気下室塩にて２７■（０，０２３ｍｍｏｌｅ
）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを添
加する。約５分間後、沈澱が始まり、これをさらに２時
間攪拌した後に濾取し、約１０−のテトラヒドロフラン
で洗浄し、そして次に４ｄの水に溶解する。黄灰色の溶
液に１サジの活性炭及び２サジのトンシル（ｔｏｎｓｉ
ｌ）を添加し、５分間よく攪拌し、そしてハイフロ上で
冷濾過する。高真空下で濃縮し、そして＞＠遇する。無
色の結晶を２−のテトラヒドロフランで洗浄し、そして
高真空下で乾燥する。　Ｒｆ　＝０．５０　（ＯＣ：　
ＨｚＯ，０ＰＴＩＵＰＣ＋ｚ）　：〔α）Ｄ＝＋１７６
°（ｃ　＝　Ｏ’、　５．　）ｌｚｏ）の標記化合物を
得る。

例１と同様にして、２４．４　ｇ　（Ｉ２１ｍｍｏｌｅ
）の（３Ｒ）　　３　　（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル
シリルオキシ）ブチルアルデヒド及び３８．５ｍｆ　（
３１１ｏ＋ａ＋ｏｌｅ）のピバリン酸クロリドから出発
し、標記化合物（沸点６５℃〜７０℃１０．０５Ｔｏｒ
ｒ）を１０：１の比率のＥ／Ｚ−異性体の混合物として
得る。

ＩＲ（Ｃ）１．Ｃ１□）：　２８６０　、１７４０　、
１１４０゜主化合物の’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨ２，ＣＤ
Ｃ１３）は、特に、７．２２ｐｐｍ（Ｉ）！、ｄｘｄ、
Ｊ＋＝１２１（ｚ、　ｈ＝１．５１（ｚ）　；５．４ｐ
ｐｍ（Ｉｌｌ、　ｄｘｄ、Ｊ＋＝１２Ｈｚ、　Ｊｚ＝　
６Ｈｚ）；　４．３ｐｐｍ（Ｉ！＋、５−線系）にシグ
ナルを示す。

出発物Ｔｔ：ま既知である。

土ヱ 例３と同様にして、１４．３　ｇ　　（５０ｍｍｏｌｅ
）の（３Ｒ）　　３　　　（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）ブラー１−ニンー１−イルーピバロエー
ト（Ｅ：Ｚ＞１０：１）及び１０−＜１１４ｍｍｏｌｅ
＞のクロロスルホニルイソシアネートから出発して、標
記化合物を、（３Ｒ，４Ｒ，１’Ｒ）−配置及び（３Ｓ
、４Ｓ、１　’Ｒ）−配置のジアステレオマーの９６：
４混合物として得る。−５０℃における石油エーテルか
らの低温再結晶化により純粋な（３Ｒ，４Ｒ，１’Ｒ）
−ジアステレオマーが得られる。　Ｃ’ｃ　）　ｎ　＝
　＋Ｓｏ”　（ｃ＝０．５．　Ｃ１１Ｃｆｆ　３）。

融点９０℃〜９２℃。ＩＲ（ＣＨＣｌ　３）　：　３４
１０　、２９６０　、２９３０゜２８６０　、１７９０
　、１７３２　、１１４０ｃｍ−’。３６０Ｍ１＋２−
’）ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　、）における特性シグナル
：　５．８ｐｐｍ（Ｉ）１．ｄ、Ｊ＝　１．４１１ｚ）
　、３．２ｐｐｍ（Ｉ）１．ｄ　Ｘ　ｄ、Ｊ、　＝　１
．４）１２．Ｊ２　＝　４．０Ｈｚ）　。

１．２６ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）。

標記化合物は常圧にお、いても昇華することもできる。

例６と同様にして、３２９．５ａｒ　（Ｉ，０ｍｍｏｌ
ｅ）の（３Ｒ、４Ｒ、１’　Ｒ）　−３−（Ｉ−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルツー４−ピ
バロイルオキシアゼチジン−２−オン（Ｉ０％の。

（３Ｓ、４Ｓ、１　’Ｒ）−ジアステレオマーにより汚
染されている〕から出発して標記化合物を得る。融点１
３２℃〜１３３℃（ＣＬＣｊｉ’ｚ／石油エーテル）。

〔α〕。＝＋４８°（ｃ＝０．５．　Ｃｌ１ｉ、）。

以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素、又は閉環条件下で脱離しないヒ
   ドロキシ保護基Ｒ＾１＾ａであり、そしてＲ＾２は弱カ
   ルボン酸のアシル基である） で表わされる化合物、又は該化合物と（３Ｓ，４Ｓ，１
   ′Ｒ）−ジアステレオマー（ I ａ）との混合物の製造
   方法であって、次の式（II）：▲数式、化学式、表等が
   あります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１＾ａ及びＲ＾２は式（ I ）において記
   載した意味を有する〕 で表わされる化合物をクロロスルホニルイソシアネート
   と反応せしめ、生ずる生成物からクロロスルホン基を還
   元的に脱離せしめ、所望によりヒドロキシ保護基Ｒ＾１
   ＾ａを脱離せしめ、そして所望により、生成した式（
   I ）の化合物から存在する（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−ジ
   アステレロマーを除去する、ことを特徴とする方法。 ２、Ｒ＾１が水素である式（ I ）の化合物を製造する
   ための特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ３、Ｒ＾１が、２位においてハロゲンにより置換されて
   いる場合がある低級アルカノイル、例えばアセチル、ク
   ロロアセチル又はトリフルオロアセチル；ニトロにより
   置換されている場合があるベンゾイル、例えばベンゾイ
   ル、４−ニトロベンゾイル又は２，４−ジニトロベンゾ
   イル；ハロゲンにより置換されている場合がある低級ア
   ルコキシカルボニル、例えば２−ブロモエトキシカルボ
   ニル又は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル；
   低級アルケニルオキシカルボニル、例えばアリルオキシ
   カルボニル；ニトロにより置換されている場合があるフ
   ェニル低級アルコキシカルボニル、例えば４−ニトロベ
   ンジルオキシカルボニル；２−ハロ低級アルキル、例え
   ば２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ヨード−又は２，
   ２，２−トリクロロ−エチル；あるいは場合によっては
   ハロゲン、例えば塩素、低級アルコキシ、例えばメトキ
   シ、及び／又はニトロにより置換されているフェニル低
   級アルキル、例えば対応するベンジルである式（ I ）
   の化合物を製造するための特許請求の範囲第１項に記載
   の方法。 ４、Ｒ＾１がトリ置換シリル、例えばトリ低級アルキル
   シリル、例えばトリイソプロピルシリル、２，３−ジメ
   チルブツ−２−イル−ジメチルシリル又はｔｅｒｔ−ブ
   チル−ジメチルシリルである式（ I ）の化合物を製造
   するための特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ５、Ｒ＾２が弱カルボン酸のアシル基である式（ I ）
   の化合物を製造するための特許請求の範囲第１項に記載
   の方法。 ６、Ｒ＾２がトリ低級アルキルアセチル、例えばピバロ
   イル、２，２−ジメチルプロピオニル又はトリエチルア
   セチル、あるいは非置換の又は第一オーダーの置換基に
   より１回又は複数回、例えば２回又は３回置換されたベ
   ンゾイル、例えば４−メトキシ−、２，４−もしくは３
   ，４−ジメトキシ−又は３，４，５−もしくは２，４，
   ６−トリメトキシ−ベンゾイルあるいは４−ジメチルア
   ミノベンゾイルである式（ I ）の化合物を製造するた
   めの特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ７、Ｒ＾２がピバロイル又は３，４−ジメトキシベンゾ
   イルである式（ I ）の化合物を製造するための特許請
   求の範囲第１項に記載の方法。 ８、約−７０℃〜室温において不活性溶媒中で反応を行
   い、そして得られた１−クロロスルホニルアゼチジノン
   を金属ハイドライド又はラネーニッケルにより還元する
   ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載の方法
   。 ９、Ｒ＾１がヒドロキシ保護基Ｒ＾１＾ａである得られ
   た化合物から該保護基を除去することを特徴とする特許
   請求の範囲第１項に記載の方法。 １０、次の式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１＾ａは閉環条件下で脱離しないヒドロキ
   シ保護基であり、そしてＲ＾２は弱カルボン酸のアシル
   基である） で表わされる化合物。 １１、Ｒ＾１＾ａが、２位においてハロゲンにより置換
   されている場合がある低級アルカノイル、例えばアセチ
   ル、クロロアセチル又はトリフルオロアセチル；ニトロ
   により置換されている場合があるベンゾイル、例えばベ
   ンゾイル、４−ニトロベンゾイル又は２，４−ジニトロ
   ベンゾイル；ハロゲンにより置換されている場合がある
   低級アルコキシカルボニル、例えば２−ブロモエトキシ
   カルボニル又は２，２，２−トリクロロエトキシカルボ
   ニル；低級アルケニルオキシカルボニル、例えばアリル
   オキシカルボニル；ニトロにより置換されている場合が
   あるフェニル低級アルコキシカルボニル、例えば４−ニ
   トロベンジルオキシカルボニル；２−ハロ低級アルキル
   、例えば２−クロロ−、２−ブロモ−、２−ヨード−又
   は２，２，２−トリクロロ−エチル；あるいは場合によ
   ってはハロゲン、例えば塩素、低級アルコキシ、例えば
   メトキシ、及び／又はニトロにより置換されているフェ
   ニル低級アルキル、例えば対応するベンジルである特許
   請求の範囲第１０項に記載の式（II）の化合物。 １２、Ｒ＾１＾ａがトリ置換シリル、例えばトリ低級ア
   ルキルシリル、例えばトリイソプロピルシリル、２，３
   −ジメチルブツ−２−イル−ジメチルシリル又はｔｅｒ
   ｔ−ブチル−ジメチルシリルである特許請求の範囲第１
   ０項に記載の式（II）の化合物。 １３、Ｒ＾２が弱酸のアシル基である特許請求の範囲第
   １０項に記載の式（II）の化合物。 １４、Ｒ＾２がトリ低級アルキルアセチル、例えばピバ
   ロイル、２，２−ジメチルプロピオニル、又はトリエチ
   ルアセチル、あるいは非置換の又は第一オーダーの置換
   基により１回又は複数回、例えば２回又は３回置換され
   たベンゾイル、例えば４−メトキシ−、２，４−もしく
   は３，４−ジメトキシ−又は３，４，５−もしくは２，
   ４，６−トリメトキシ−ベンゾイルあるいは４−ジメチ
   ルアミノベンゾイル、あるいは炭酸半エステルのアシル
   基−ＣＯ−Ｏ−Ｒ、あるいは置換されたカルバミン酸の
   アシル基−ＣＯ−ＮＲＲであり、ここでＲは低級アルキ
   ル、例えばメチル又はエチル、アリール、例えばフェニ
   ル、又はアリール低級アルキル、例えばベンジルである
   、特許請求の範囲第１０項に記載の式（II）の化合物。 １５、Ｒ＾２がピバロイル又は３，４−ジメトキシベン
   ゾイルである特許請求の範囲第１０項に記載の式（II）
   の化合物。 １６、次の式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１＾ａは閉環条件下で脱離しないヒドロキ
   シ保護基であり、そしてＲ＾２は弱カルボン酸のアシル
   基である） で表わされる化合物の製造方法であって、次の式（III
   ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で表わされるブチルアルデヒドを、次の式（IV）：ＨＯ
   −Ｒ＾２（IV） で表わされるカルボン酸のアシル基を導入する薬剤によ
   りエステル化し、そして所望により得られたトランス（
   Ｅ）−異性体及びシス（Ｚ）−異性体の混合物からトラ
   ンス（Ｅ）−異性体を分離する、ことを特徴とする方法
   。 １７、次の式（ I ′）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） （式中、Ｒ＿１はメチルであり、Ｒ＾２は場合によって
   は常用の保護基Ｒ＾０＿２により保護されていることが
   できる官能基を担持することができる有機基であり、Ｒ
   ＿３は水素、又は常用のカルボキシ保護基Ｒ＾０＿３で
   あり、そしてＲ＾０＿３は常用のカルボキシル保護基で
   ある） で表わされる化合物、又はその塩の製造のための、次の
   式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素、又は閉環条件下で脱離しないヒ
   ドロキシ保護基Ｒ＾１＾ａであり、そしてＲ＾２は弱カ
   ルボン酸のアシル基である） で表わされる化合物、又は該化合物と（３Ｓ，４Ｓ，１
   ′Ｒ）−ジアステレオマー（ I ａ）との混合物の使用
   であって、 ａ）式（ I ）の化合物又はこれと式（ I ａ）の化合物
   との混合物を次の式（III′）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III′） （式中、Ｚは酸素又は硫黄である） で表わされるチオカルボン酸基を導入する化合物で処理
   し； ｂ）次の式（IV′）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV′） で表わされる得られる化合物を、次の式（Ｖ′）：▲数
   式、化学式、表等があります▼（Ｖ′） で表わされる蓚酸半エステルのアシル基を導入する薬剤
   で処理し； ｃ）次の式（VII′）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII′） で表わされる得られる化合物を三価リンの有機化合物で
   処理し；そして ｄ）次の式（VIII′）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII′） で表わされる得られる化合物において、オキサリルエス
   テル基−ＣＯ−ＣＯＯ−Ｒ＾０＿３及び所望により保護
   基Ｒ＾０＿３及び／又は場合によっては基Ｒ＿２中に存
   在する保護基Ｒ＾０＿２を任意の順序で除去し、そして
   水素で置き換え、そして所望により、塩形成基を有する
   式（ I ）の得られる化合物を塩に、又は得られる塩を
   遊離化合物に転換することを特徴とする方法。 １８、次の式（IV′）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV′） （式中、Ｒ＿１はメチルであり、Ｒ＿２は場合によって
   は常用の保護基Ｒ＾０＿２により保護されていることが
   できる官能基を担持することができる有機基であり、Ｚ
   は酸素又は硫黄であり；そして１′ヒドロキシ基は場合
   によっては基Ｒ＾１＾ａにより保護されていることがで
   きる） で表わされる化合物の製造方法であって、次の式（ I
   ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素、又は閉環条件下で脱離しないヒ
   ドロキシ保護基Ｒ＾１＾ａであり、そしてＲ＾２は弱カ
   ルボン酸のアシル基である） で表わされる化合物を、式（III′）： −ＳＣ（＝Ｚ）−Ｒ＿２（III′） で表わされるチオカルボン酸基を誘導し得る化合物で処
   理することを特徴とする方法。 １９、場合によっては、式（ I ａ）の（３Ｓ，４Ｓ，
   １′Ｒ）−ジアステレオマーとの混合物との混合物であ
   る式（ I ）の新規化合物。 ２０、Ｒ＾１が水素又はジメチル（２，３−ジメチルブ
   ツ−２−イル）シリルである特許請求の範囲第１９項に
   記載の化合物。 ２１、Ｒ＾２がピバロイル又は３，４−ジメトキシベン
   ゾイルである特許請求の範囲第１９項に記載の化合物。 ２２、（３Ｒ，４Ｒ，１′Ｒ）−３−｛１−〔ジメチル
   （２，３−ジメチルブツ−２−イル）シリルオキシ〕−
   エチル｝−４−ピバロイルオキシアゼチジン−２−オン
   であって、場合によってはその（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）
   −ジアステレオマーと＞１０：１で混合されている特許
   請求の範囲第１９項に記載の化合物。 ２３、（３Ｒ，４Ｒ，１′Ｒ）−３−｛１−〔ジメチル
   （２，３−ジメチルブツ−２−イル）シリルオキシ〕−
   エチル｝−４−（３，４−ジメトキシベンゾイルオキシ
   ）−アゼチジン−２−オンであって、場合によってはそ
   の（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−ジアステレオマーと＞１０
   ：１で混合されている特許請求の範囲第１９項に記載の
   化合物。 ２４、（３Ｒ，４Ｒ，１′Ｒ）−３−〔１−ｔｅｒｔ−
   ブチル−ジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−ピバロ
   イルオキシアゼチジン−２−オンであって、場合によっ
   てはその（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−ジアステレオマーと
   の混合物である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。