ES2712484T3 - Bactericidas de carbapenem con actividad gramnegativa y procesos para su preparación - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula III, **Fórmula** o sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que: R1 es hidrógeno o metilo; P es hidrógeno o hidroxilo; M es H o un grupo tal que CO2M es un ácido carboxílico, un anión carboxilato, un grupo éster farmacéuticamente aceptable o un ácido carboxílico protegido por un grupo protector seleccionado de alilo, benzhidrilo, 2-naftilmetilo, bencilo (Bn), sililo, fenacilo, p-metoxibencilo, o-nitrobencilo, p-metoxifenilo, p-nitrobencilo, 4-piridilmetilo y t-butilo; Y es -(CH2)n-A, donde n es 1-4 y A es -CN, -N(R2)2, C(=O)-N(R2)2, -C(=O)-NR2SO2N(R2)2, NR2SO2N(R2)2, NH-C(=NR2)-N(R2)2, -SC(=NR2)-N(R2)2, en donde cada R2 es independientemente H o alquilo C1-C4; y en donde alquilo es un grupo alquilo cíclico lineal, ramificado o, si es apropiado, que incluye formas tanto sustituidas como no sustituidas; los restos con los que el grupo alquilo puede estar sustituido se seleccionan del grupo que consiste en hidroxilo, halo (F, Cl, Br, I), amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato; en donde el grupo arilo puede estar sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en bromo, cloro, flúor, yodo, hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato o fosfonato; en donde el grupo alcoxi es C1-C4 alquilo-O-, con el grupo alquilo opcionalmente sustituido como se describe anteriormente.

Description

DESCRIPCION

Bactericidas de carbapenem con actividad gramnegativa y procesos para su preparacion

CAMPO DE LA INVENCION

[0001] Esta solicitud proporciona nuevos compuestos de carbapenem y sus sales y profarmacos, metodos de tratamiento de infecciones bacterianas gramnegativas con una cantidad eficaz de los compuestos y composiciones farmaceuticas que incluyen los compuestos.

DESCRIPCION DE LA TECNICA RELACIONADA

[0002] La explotacion mundial de antibioticos para tratar enfermedades infecciosas ha crecido dramaticamente en los ultimos cuarenta anos. En 1954, se produjeron dos millones de libras de antibioticos en los Estados Unidos. Hoy en dfa, la cifra supera los 50 millones de libras. Segun los Centros de Control de Enfermedades (CDC), los humanos consumen 235 millones de dosis de antibioticos por ano.

[0003] El mal uso generalizado o el uso excesivo de antibioticos ha fomentado la propagacion de la resistencia a los antibioticos y ha contribuido al desarrollo de un grave problema de salud publica. La resistencia a los antibioticos se produce cuando los antibioticos que se toman para detener la infeccion no destruyen las bacterias que causan la infeccion. Las bacterias sobreviven y continuan multiplicandose, causando mas dano. Por ejemplo, la bacteria Staphylococous aureus es una causa importante de infecciones adquiridas en el hospital que, historicamente, respondieron satisfactoriamente al antibiotico vancomicina. Recientemente, sin embargo, se ha encontrado que muchas cepas de S. aureus son resistentes a la vancomicina. Ademas, la tasa de mortalidad de algunas enfermedades transmisibles, como la tuberculosis, ha vuelto a aumentar, en parte debido al aumento de la resistencia bacteriana a los antibioticos.

[0004] Los antibioticos se usan terapeuticamente para tratar infecciones bacterianas. Se emplean actualmente varios tipos de antibioticos, clasificados segun su mecanismo de accion. Los tipos conocidos de antibioticos incluyen, por ejemplo, inhibidores de la smtesis de la pared celular, inhibidores de la membrana celular, inhibidores de la smtesis de protemas e inhibidores que se unen o afectan a la smtesis de ADN o ARN.

[0005] Los inhibidores de la smtesis de la pared celular, como los antibioticos betalactamicos, generalmente inhiben algun paso en la smtesis de peptidoglicanos bacterianos. La penicilina es generalmente efectiva contra estreptococos, gonococos y estafilococos no resistentes. La amoxicilina y la ampicilina han ampliado los espectros contra las bacterias gramnegativas. Las cefalosporinas se usan generalmente como sustitutos de la penicilina, contra las bacterias gramnegativas y en la profilaxis quirurgica. Los monobactamas son generalmente utiles para el tratamiento de personas alergicas.

[0006] Se conocen y divulgan numerosos agentes antibioticos, adecuados para uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con bacterias, por ejemplo, en The Physician's Desk Reference (PDR), Medical Economics Company (Montvale, NJ), (53a ed.), 1999; Mayo Medical Center Formulary, version mtegra, Mayo Clinic (Rochester, Mn ), enero de 1998; Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals, (11a edicion), Merck & Co., Inc. (Rahway, NJ), 1989; University of Wisconsin Antimicrobial Use Guide, http://www.medsch.wisc.edu/clinsci/ 5amcg/amcg.html; Introduction on the Use of the Antibiotics Guideline, of Specific Antibiotic Classes, Thomas Jefferson University, http://ieffiine.tiu.edu/CWIS/OAC/antibiotics guide/intro.html; y referencias citadas en el mismo.

[0007] El primer carbapenem que se aislo fue la tienamicina, que se muestra a continuacion, que se aislo de Streptomyces cattleya (Patente de EE.UU. N° 3.950.357) y se demostro que tema una fuerte actividad antibacteriana, incluida la potencia contra Pseudomonas spp. y estabilidad de la p-lactamasa (Kahan, JS, et al., J. Antibiot., 32, pp. 1-12 (1979); Bodey, GP, et al., Antimicrob. Agents Chemother., 15, pp. 518- 521 (1979). La smtesis racemica de la tienamicina se informo poco despues por Merck (Johnston, DBR, y otros, J. Am. Chem. Soc., 100, pp. 313-315 (1978); Bouffard, FA, y al., J. Org. Chem., 45, 1130-1142 (1980)), asf como una smtesis total asimetrica (Salzmann, Tn , y col., J. Am. Chem. Soc. 102, pp. 6161- 6163 (1980)). El nucleo y la cadena lateral que contiene amino de esta molecula,

sin embargo, contribuyo a su inestabilidad qmmica. Ademas de su potencial para ser hidrolizado por la activada de p-lactamasa por zinc que esta presente en las especies de Bacillus, Xanthomonas, Pseudomonas y Bacteroides (Saino, Y., et al., Antimicrob. Agents Chemother., 22, pp. 564-570 (1982); Yotsujii, A., et al., Antimicrob. Agents Chemother., 24, pp. 925-929 (1983)), problemas de estabilidad qmmica asociados con la aminolisis intermolecular de la azetidinona (p-lactam) El anillo de una molecula de tienamicina por la amina primaria en la cadena lateral de cisteamina de otra molecula de tienamicina, dio como resultado el uso de la tienamicina como farmaco candidato a ser abandonado.

[0008] Como resultado de los problemas asociados con la tienamicina, se sintetizo N-formimidoil-tienamicina, conocida como imipenem (Leanza, WJ, et al., J. Med. Chem., 22, pp. 1435-1436 (1979)). Este compuesto tiene una funcionalidad de amidina mas basica en la cadena lateral 2', que esta protonada a un pH fisiologico, lo que evita que el compuesto inicie un ataque nucleofilo en otra molecula de imipenem.

Sin embargo, la mala recuperacion del tracto urinario de los sujetos de prueba revelo una inestabilidad de este compuesto para la p-lactamasa renal deshidropeptidasa renal (DHP-I)(Shimada, J., et al., Drugs Exp Clin Res., 20, pp. 241-245 (1994)). En consecuencia, el compuesto cilastatina se desarrollo para uso en coadministracion con el fin de prevenir la hidrolisis y la desagregacion por DHP-I; esta terapia de combinacion actualmente se prescribe bajo el nombre de Primaxin® (Merck Frosst Std).

[0009] En respuesta al problema de los carbapenems para la destruccion por la deshidropeptidasa-1 renal, se desarrollo el antibiotico meropenem carbapenem (SM7338) (mostrado a continuacion) (ver, Edwards, JR, et al., Antimicrob. Agents Chemother., 33, pp. 215-222 (1989); Neu, HC, et al., Antimicrob. Agents Chemother., 33, pp.

1009-1018 (1989)).

Se demostro que este compuesto es activo contra una gran cantidad de bacterias gramnegativas. El medicamento actualmente se prescribe para uso intravenoso (Merrem® IV; AstraZeneca) en el tratamiento de infecciones intraabdominales y meningitis bacteriana.

[0010] El carbapenem ertapenem (anteriormente MK-0826; Cunha, BA, Drugs of Today, 38, pp. 195-213 (2002)) fue el primero de un grupo de carbapenems con potencial contra estafilococos resistentes a la meticilina (MRS) mostrado para ser util como un carbapenem parenteral de accion prolongada (Shah, PM, et al., J. Antimicrob. Chemother., 52, pags. 538-542 (2003); Aldridge, KE, Diagn. Microbiol. Infect. Dis., 44 (2), pp. 181-6 (2002)). Es adecuado para la administracion tanto como agente unico (por ejemplo, no se requiere la administracion conjunta con un compuesto como cilastatina), o por via intravenosa o intramuscular (Legua, P., et al., Clin. Therapeut., 24, pp.

434-444 (2002); Majumdar, AK, et al., Antimicrob. Agents Chemother., 46, pp. 3506-3511 (2002)). Eratapenem ha recibido aprobacion regulatoria tanto en los Estados Unidos (noviembre de 2001) como en la Union Europea (abril de 2002).

[0011] Un carbapenem que tiene un sistema de anillo pirazol fusionado (L-627; Biapenem) fue desarrollado por Lederle Ltd. (Japon), e introdujo un radical metilo en la posicion 1-p del esqueleto del carbapenem (ver Patente de EE.UU. N° 4.866.171). Segun se informa, esta modificacion estructural dio estabilidad biapenem contra la hidrolisis por la deshidropeptidasa renal, haciendo innecesaria la administracion conjunta de un inhibidor de la deshidropeptidasa.

[0012] Mas recientemente, se ha informado de un nuevo antibiotico inyectable 1-p-metilo-carbapenem que tiene un grupo (R)-1-hidroximetilo-metilaminopropilo que exhibe una actividad antibacteriana potente (BO-2727) de amplio espectro y que tiene actividad antipseudomonal (Nakagawa, S., y col., Antimicrob. Agents Chemother., 37, pp. 2756­ 2759 (1993); Hazumi, N., et al., Antimicrob. Agents Chemother., 39, pp. 702-706 (1995)).

[0013] Desde el descubrimiento de que la tienamicina tiene una actividad antimicrobiana potencial contra bacterias gramnegativas y Gram-positivas, los estudios sobre la smtesis de derivados de carbapenem que son analogos a la tienamicina se han desarrollado ampliamente. Como resultado, se encontro que los derivados de carbapenem que tienen, como su cadena lateral 2, un sustituyente derivado de 4-hidroxiprolina exhiben una actividad antimicrobiana potencial y son utiles como medicamentos o como intermedios para compuestos que poseen actividad antimicrobiana.

[0014] Los antibioticos 1-p-metilo carbapenem, son particularmente bien conocidos para tratar un amplio espectro de infecciones bacterianas gramnegativas y grampositivas. Vease por ejemplo la Patente de EE.UU. N° 4.962.103; Patente de EE.UU. N° 4.933.333; Patente de EE.UU. N° 4.943.569; Patente de EE.UU. N° 5.122.604; Patente de EE.UU. N° 5.034.384 y Patente de EE.UU. N° 5.011.832.

[0015] La Patente de EE.UU. N° 6.255.300 de Merck & Co. describe ciertos agentes antibacterianos de carbapenem en los que el nucleo de carbapenem esta sustituido con un yodo-fenilo unido a traves de una tapa de metilo-oxfgeno. La patente establece que estos compuestos son utiles contra las infecciones bacterianas grampositivas. De manera similar, la Patente de EE.UU. N° 6.310.055 proporciona compuestos de carbapenem con cadenas laterales aromaticas que estan sustituidas con halogeno, unidas a traves de un grupo alcoxi insaturado.

[0016] La Publicacion Europea N° 0292 191 de Merck & Co. describe ciertos compuestos 2-(metilo sustituido)-1-alquilcarbapenem utiles como agentes antibioticos.

[0017] La Patente de EE.UU. N° 6.399.597, tambien de Merck & Co., describe ciertos compuestos de naftosultam que supuestamente son utiles en el tratamiento de ciertas infecciones bacterianas resistentes a farmacos.

[0018] El documento EP-A-0292191 se refiere a 2 derivados de (metilo sustituido)-1-alquilcarbapenem que supuestamente tienen utilidad como agentes antibioticos.

[0019] El documento EP-A-0184844 se refiere a 1-metilcarbapenems que tienen un sustituyente de posicion 2 unido a traves de un puente alquilenotio que supuestamente tiene uso de antibioticos.

[0020] Debido a la dificultad de desarrollar compuestos de carbapenem eficaces debido a la hidrolisis del anillo de plactama y la baja recuperacion, no se han desarrollado compuestos con actividad antibacteriana superior.

[0021] Por lo tanto, un objetivo de la presente invencion es proporcionar nuevos carbapenemas de compuestos pmetilo que sean agentes antimicrobianos eficaces.

[0022] Otro objeto de la presente invencion es proporcionar compuestos para uso en metodos para el tratamiento de bacterias gramnegativas, que opcionalmente pueden ser resistentes a farmacos y/o resistentes a multiples farmacos.

SUMARIO DE LA INVENCION

[0023] El alcance de la invencion esta definido por las reivindicaciones adjuntas. En una realizacion de la presente invencion, carbapenems de formula general (III)

o sus sales farmaceuticamente aceptables, en las que:

R1 es hidrogeno o metilo;

P es hidrogeno o hidroxilo;

M es H o un grupo tal que CO2M es un acido carboxflico, un anion carboxilato, un grupo ester farmaceuticamente aceptable o un acido carboxflico protegido por un grupo protector seleccionado de alilo, benzhidrilo, 2-naftilmetilo, bencilo (Bn), sililo, fenacilo, p-metoxibencilo, o-nitrobencilo, p-metoxifenilo, p-nitrobencilo, 4-piridilmetilo y t-butilo; Y es - (CH2)n-A, donde n es 1-4 y A es -CN, -N(R2)2, C(=O)-N(R2)2, -C(=O)-NR2SO2N(R2)2, NR2SO2N(R2)2, NH-C(=NR2)-N(R2)2, -SC(=NR2)-N(R2)2, en donde cada R2 es independientemente H o alquilo C1-C4; y

en donde alquilo es un grupo alquilo dclico lineal, ramificado o, si es apropiado, que incluye formas tanto sustituidas como no sustituidas; los restos con los que el grupo alquilo puede estar sustituido se seleccionan del grupo que consiste en hidroxilo, halo (F, Cl, Br, I), amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, acido sulfonico, sulfato, acido fosfonico, fosfato o fosfonato;

en donde el grupo arilo puede estar sustituido con uno o mas restos seleccionados del grupo que consiste en bromo, cloro, fluor, yodo, hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, acido sulfonico, sulfato, acido fosfonico, fosfato o fosfonato;

en donde el grupo alcoxi es C1-C4 alquilo-O-, con el grupo alquilo opcionalmente sustituido como se describe anteriormente.

[0024] La presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que incluye un compuesto de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehfculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.

[0025] En una realizacion, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable, en combinacion con uno o mas agentes antimicrobianos, opcionalmente con un vehnculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.

[0026] En una realizacion separada, la invencion proporciona un uso de una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de la presente invencion, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, opcionalmente en un vehnculo farmaceuticamente aceptable, en la fabricacion de un medicamento para prevenir o tratar una infeccion por una bacteria gramnegativa en un huesped.

[0027] En otra realizacion, la infeccion bacteriana es de bacterias gramnegativas resistentes a farmacos y/o resistentes a multiples farmacos.

DESCRIPCION DE LAS FIGURAS

[0028]

La Figura 1 muestra un ejemplo ilustrativo no limitativo de carbapenems conocidos.

La Figura 2 muestra un ejemplo ilustrativo no limitativo de la estructura de analogos de carbapenem de la presente invencion, al poseer actividad biologica gramnegativa.

La Figura 3 muestra el proceso sintetico de preparacion del Intermedio 5 de carbapenem.

La Figura 4 es una tabla que muestra datos de MIC (susceptibilidad in vitro) gramnegativos para los compuestos seleccionados contra el organismo seleccionado.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

[0029] La invencion proporciona compuestos de carbapenem o sus sales farmaceuticamente aceptables, composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de infecciones bacterianas gramnegativas.

DEFINICIONES

[0030] El sistema de numeracion para los compuestos de carbapenem usados en esta especificacion se expone a continuacion, en donde la numeracion del nucleo de carbapenem esta de acuerdo con los estandares en la tecnica (ver, Tiraby, G., et al., Biochem J, 276). (pt. 1), pp. 269-270 (1991)).

[0031] Cuando se presenta un rango en este documento, debe entenderse que incluye cada elemento del rango.

Por ejemplo, el rango de alquilo "Ci a C4" incluye independientemente grupos alquilo C1, C2, C3 y C4. Cuando se establece tal rango, cada elemento ha sido contemplado y el rango se usa simplemente por conveniencia.

[0032] En general, aunque los compuestos, composiciones y metodos se describen en terminos de "que comprenden" varios componentes o pasos, los compuestos, composiciones y metodos tambien pueden "consistir esencialmente en" o "consistir en" los diversos componentes y pasos.

[0033] El termino "alquilo", como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, incluye un hidrocarburo saturado lineal, ramificado o dclico, primario, secundario o terciario de

Ci a C10. El termino incluye grupos alquilo tanto sustituidos como no sustituidos. Los restos con los que el grupo alquilo puede estar sustituido se seleccionan del grupo que consiste en hidroxilo, halo (F, Cl, Br, I), amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, acido sulfonico, sulfato, acido fosfonico, fosfato o fosfonato, desprotegido o protegido segun sea necesario, como saben los expertos en la materia, por ejemplo, como se ensena en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda edicion, 1991. Cuando se dice que el grupo alquilo esta sustituido con un grupo alquilo, este se usa de manera intercambiable con "grupo alquilo ramificado". Ejemplos espedficos de alquilos y/o alquilos sustituidos incluyen, pero no se limitan a, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo y 2,3-dimetilbutilo.

[0034] El termino "alquilo inferior", como se usa en el presente documento, y, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un grupo de Ci a C4 saturado lineal, ramificado o, si corresponde, un grupo dclico (por ejemplo, ciclopropilo) alquilo, que incluye formas tanto sustituidas como no sustituidas. A menos que se indique espedficamente lo contrario en esta solicitud, cuando el alquilo es un resto adecuado, el alquilo inferior es tfpico. De manera similar, cuando alquilo o alquilo inferior es un resto adecuado, alquilo no sustituido o alquilo inferior es tfpico.

[0035] El cicloalquilo es una especie de alquilo que contiene de 3 a 15 atomos de carbono, sin dobles enlaces alternos o resonantes entre los atomos de carbono. Puede contener de 1 a 4 anillos que estan fusionados.

[0036] El termino "alquenilo" incluye un radical hidrocarbonado lineal, ramificado o dclico que contiene de 2 a 10 atomos de carbono y al menos un doble enlace carbono a carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo y ciclohexenilo.

[0037] El termino "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado lineal o ramificado, que contiene de 2 a 10 atomos de carbono y al menos un triple enlace carbono a carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo y butinilo.

[0038] El "alcoxi" incluye C1-C4 alquilo-O-, con el grupo alquilo opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento.

[0039] El termino “alquilamino” o “arilamino” se refiere a un grupo amino que tiene uno o dos sustituyentes alquilo o arilo, respectivamente.

[0040] "Arilo" se refiere a anillos aromaticos, por ejemplo, fenilo, fenilo sustituido, bifenilo y similares, asf como a anillos que estan fusionados, por ejemplo, naftilo, fenantrenilo y similares. Por lo tanto, un grupo arilo contiene al menos un anillo que tiene al menos 6 atomos, con hasta cinco de estos anillos presentes, que contiene hasta 22 atomos en el, con dobles enlaces alternos (resonantes) entre atomos de carbono adyacentes o heteroatomos adecuados. Los grupos arilo tfpicos son fenilo, naftilo y fenantrenilo. El termino incluye tanto restos sustituidos como no sustituidos. El grupo arilo puede estar sustituido con uno o mas restos seleccionados del grupo que consiste en bromo, cloro, fluor, yodo, hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, acido sulfonico, sulfato, acido fosfonico, fosfato o fosfonato, ya sea desprotegido o protegido segun sea necesario, como saben los expertos en la tecnica, por ejemplo, como se ensena en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda edicion, 1991. Los arilos sustituidos tfpicos incluyen fenilo y naftilo.

[0041] El termino “alcarilo” o “alquilarilo” se refiere a un grupo alquilo con un sustituyente arilo. El termino "aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un grupo arilo con un sustituyente alquilo.

[0042] El termino "heteroarilo" o "heteroaromatico", como se usa en este documento, se refiere a un grupo aromatico que incluye al menos un azufre, oxfgeno, nitrogeno o fosforo en el anillo aromatico. Los compuestos heteroarilo o heteroaromaticos incluyen un grupo hidrocarbonado aromatico monodclico que tiene 5 o 6 atomos en el anillo, o un grupo aromatico bidclico que tiene 8 a 10 atomos, que contiene al menos un heteroatomo, O, S o N, en el que un atomo de carbono o nitrogeno es el punto de union, y en el que uno, dos o tres atomos de carbono adicionales se reemplazan opcionalmente por un heteroatomo seleccionado de oxfgeno, azufre o nitrogeno heteroatomo. Ejemplos de este tipo son pirrol, piridina, oxazol, tiazol y oxazina. Pueden estar presentes atomos de nitrogeno adicionales junto con el primer nitrogeno y oxfgeno o azufre, dando, por ejemplo, tiadiazol. Los ejemplos incluyen los siguientes.

t

[0043] El grupo heteroarilo o heteroaromatico puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, hidroxi, derivados de carboxilo, amido, amino, alquilamino, dialquilamino. Los grupos funcionales de oxfgeno y nitrogeno en el grupo heterodclico o heteroarilo pueden protegerse segun sea necesario o deseado. Los grupos protectores adecuados son bien conocidos por los expertos en la tecnica, e incluyen trimetilsililo, dimetilhexilsililo, f-butildimetilsililo y f-butildifenilsililo, tritilo o tritilo sustituido, grupos alquilo, grupos acilo tales como acetilo y propionilo, metanosulfonilo, y p-toluenilsulfonilo.

[0044] "Heteroarilo" se refiere a grupos heteroarilo que llevan un atomo de nitrogeno cuaternario y, por lo tanto, una carga positiva. Los ejemplos incluyen los siguientes.

[0045] Cuando se muestra una carga en un atomo de nitrogeno particular en un anillo que contiene uno o mas atomos de nitrogeno adicionales, se entiende que la carga puede residir en un atomo de nitrogeno diferente en el anillo en virtud de la resonancia de carga que se produce.

y

[0046] El termino "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo (no aromatico) en el que uno de los atomos de carbono en el anillo se reemplaza por un heteroatomo seleccionado de O, S o N, y en el que hasta tres atomos de carbono adicionales pueden ser reemplazado por heteroatomos.

[0047] Los terminos "nitrogeno cuaternario" y "carga positiva" se refieren a los atomos de nitrogeno cargados positivamente y tetravalentes que incluyen, por ejemplo, el nitrogeno cargado positivamente en un grupo tetraalquilamonio (por ejemplo, tetrametilamonio), heterarilo, (por ejemplo, N-metilo-piridinio), nitrogenos basicos que estan protonados a pH fisiologico, y similares. Los grupos cationicos abarcan, por lo tanto, grupos que contienen nitrogeno cargados positivamente, asf como nitrogenos basicos que estan protonados a pH fisiologico.

[0048] El termino "heteroatomo" se refiere a oxfgeno, azufre, nitrogeno, fosforo y selenio, seleccionados de forma independiente.

[0049] El halogeno y el "halo", como se usan en este documento, incluyen bromo, cloro, fluor y yodo.

[0050] El termino acilo se refiere a un ester de acido carboxflico en el que se selecciona el resto no carbonilo del grupo ester de alquilo lineal, ramificado o dclico o alquilo inferior, alcoxialquilo que incluye metoximetilo, aralquilo que incluye bencilo, ariloxialquilo tal como fenoximetilo, arilo que incluye fenilo opcionalmente sustituido con halogeno, alquilo Ci a C4 o alcoxi C1 a C4, esteres de sulfonato tales como alquilo o aralquilo sulfonilo que incluye metanosulfonilo, el mono, di o trifosfato ester, tritilo o monometoxitritilo, bencilo sustituido, trialquilosililo (por ejemplo, dimetilo-f-butilsililo) o difenilmetilsililo. Los grupos arilo en los esteres incluyen tipicamente un grupo fenilo. El termino "acilo inferior" se refiere a un grupo acilo en el que el resto no carbonilo es alquilo inferior.

[0051] El "anion carboxilato" se refiere a un grupo cargado negativamente -COO.

[0052] "Guanidinilo" se refiere al grupo: H2NC(NH)NH-.

[0053] "Carbamimidoflo” se refiere al grupo: H2NC(NH)-.

[0054] "Ureido" se refiere al grupo: H2NC(O)NH-.

[0055] Cuando un grupo esta "opcionalmente interrumpido", esto incluye uno o mas de los grupos de interrupcion en combinacion, asf como dichos restos ubicados en uno o ambos extremos de la cadena. Por lo tanto, incluye la terminacion del grupo tambien.

[0056] Cuando un grupo se denomina "sustituido", a menos que se indique lo contrario, esto significa que el grupo contiene de 1 a 4 sustituyentes en el mismo. Con respecto a R, Ra, Rb y Rc, los sustituyentes disponibles en los grupos alquilo se seleccionan de los valores de Rd. Muchos de los grupos variables estan opcionalmente sustituidos con hasta cuatro grupos Ri. Con respecto a Re, Rf y Rg, cuando estas variables representan alquilo sustituido, los sustituyentes disponibles en el mismo se seleccionan de los valores de Ri.

[0057] Cuando un grupo funcional se denomina "protegido", esto significa que el grupo esta en forma modificada para evitar reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido, y a menos que se defina lo contrario, se refiere a un grupo que se agrega a un oxfgeno, nitrogeno o atomo de fosforo para evitar su posterior reaccion o para otros fines. En algunos de los compuestos de carbapenem de la presente invencion, M es un grupo protector de carboxilo facilmente removible, y/o P representa un hidroxilo que esta protegido por un grupo protector de hidroxilo. Dichos grupos protectores se usan para bloquear de forma protectora el grupo hidroxilo o carboxilo durante los procedimientos de smtesis y se pueden eliminar facilmente mediante procedimientos que no causaran escision u otra alteracion de las porciones restantes de la molecula. Dichos procedimientos incluyen hidrolisis qrnmica y enzimatica, tratamiento con agentes qrnmicos reductores u oxidantes en condiciones suaves, tratamiento con un catalizador de metal de transicion y un nucleofilo e hidrogenacion catalftica.

[0058] Los expertos en la tecnica de la smtesis organica conocen una amplia variedad de grupos protectores de oxfgeno y nitrogeno. Los grupos protectores adecuados para los compuestos de la presente invencion se reconoceran a partir de la presente solicitud teniendo en cuenta el nivel de habilidad en la tecnica, y con referencia a libros de texto estandar, tales como Greene, TW y Wuts, PM, Protective Groups in Organic Synthesis., 3a ed., Wiley, Nueva York (1991). Los ejemplos de grupos protectores de carboxilo incluyen alilo, benzhidrilo, 2-naftilmetilo, bencilo (Bn), sililo tal como t-butildimetilsililo (TBDMS), fenacilo, p-metoxibencilo, o-nitrobencilo, p-metoxifenilo, pnitrobenzilo, 4-piridilmetilo y t-butilo. Entre los ejemplos de grupos protectores de hidroxietilo C-6 adecuados se incluyen trietilsililo (TES), t-butildimetilsililo (TBDMS), o-nitrobenciloxicarbonilo (ONB), p-nitrobenciloxicarbonilo (PNB), benziloxicarbonilo (CBz), aliloxicarbonilo (Alloc), t-butiloxicarbonilo (Boc), 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo (Troc), y similares.

[0059] La frase "ester, sal o hidrato farmaceuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales, esteres y formas hidratadas de los compuestos de la presente invencion que senan evidentes para el qrnmico farmaceutico. es decir, aquellos que son sustancialmente no toxicos y que pueden afectar favorablemente las propiedades farmacocineticas de dichos compuestos, tales como palatabilidad, absorcion, distribucion, metabolismo y excrecion. Otros factores que tambien son importantes en la seleccion son el costo de las materias primas, la facilidad de cristalizacion, el rendimiento, la estabilidad, la solubilidad, la higroscopicidad y la fluidez del farmaco en masa resultante.

[0060] Las "sales farmaceuticamente aceptables" incluyen sales que retienen la actividad biologica deseada del compuesto madre y no imparten efectos toxicologicos indeseados. Estas sales pueden tomar la forma -COOM, donde M es una carga negativa, que se equilibra con un contraion. Estas incluyen sales formadas con cationes tales como cationes de sodio, potasio, NH4+, magnesio, zinc, amonio o alquilamonio, tales como tetrametilamonio, tetrabutilamonio, colina, trietilhidroamonio, meglumina, trietanolhidroamonio, calcio y poliaminas de calcio, tales como esperma, petroleo y otras especies. Estos tambien pueden incluir sales formadas a partir de aniones elementales tales como cloruro, bromuro y yoduro. Tambien pueden incluir sales de adicion de acido, por ejemplo, sales derivadas de acidos inorganicos u organicos. Entre tales sales se incluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, acido ascorbico, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, alcanforato, alcanforonato, adenoconfosfato, cincorosulfonato, ciclopentanopropionato, etc. glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidromromuro, hidroyoduro, 2-hvidroxetanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, acido estanado, acido nftrico, oxalato, acido palmttico, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, acido fosforico, picrato, pivalato, acido poligalacturonico; acido poliglutamico, propionato, acido p-toluensulfonico, succinato, acido sulfurico, acido tanico, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato.

[0061] Los esteres farmaceuticamente aceptables son tales como senan facilmente evidentes para un qmmico, e incluyen, por ejemplo, los descritos en detalle en la patente de EE.UU. N° 4.309.438. Incluidos dentro de tales esteres farmaceuticamente aceptables estan aquellos que se hidrolizan en condiciones fisiologicas, tales como pivaloiloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo, indanilo y metoximetilo. Estos tambien se conocen como "esteres biolabiles", que son biologicamente hidrolizables. Los ejemplos de esteres biolabiles incluyen compuestos en los que M representa un alcoxialquilo, alquilcarboniloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, cicloalcoxialquilo, alqueniloxialquilo, ariloxialquilo, alcoxicarilo, alquiltioalquilo, cicloalquiltio-alquilo, alquilquiltioalquilo Estos grupos pueden estar sustituidos en las porciones alquilo o arilo de los mismos con grupos acilo o halo. Las siguientes especies M son ejemplos de restos formadores de esteres biolabiles: acetoximetilo, 1-acetoxietilo, 1-acetoxipropilo, pivaloiloximetilo, lisopropiloxicarboniloxietilo, 1-ciclohexiloxicarboniloxietilo, ftalidilo y (2-oxometilo-1,3-dioxilo)metilo.

[0062] El termino "huesped", como se usa en el presente documento, se refiere a un organismo unicelular o multicelular en el que las bacterias pueden replicarse, incluyendo lmeas celulares y animales. Alternativamente, el huesped puede transportar una parte de las partfculas bacterianas, cuya replicacion y/o funcion puede ser alterada por los compuestos de la presente invencion. El termino huesped se refiere a las celulas infectadas, las celulas transfectadas con la totalidad o parte de las bacterias y animales, como los primates (incluidos los chimpances) y, en una realizacion, el huesped es un ser humano. Las aplicaciones veterinarias tambien estan abarcadas por la presente invencion.

[0063] El termino "tratamiento", como se usa en el presente documento, incluye un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen resultados clmicos, incluido el alivio de los smtomas, la disminucion de la extension de la enfermedad, el estado de la enfermedad de estabilizacion (es decir, no el empeoramiento) y la prevencion de la propagacion de la enfermedad, prevencion o reduccion de la aparicion o recurrencia de la enfermedad, retraso o ralentizacion de la progresion de la enfermedad y reduccion de la incidencia de la enfermedad o los smtomas. Como se usa en el presente documento, la frase "cantidad antibacteriana eficaz" significa una cantidad efectiva para tratar la infeccion bacteriana.

COMPUESTOS DE LA INVENCION

[0064] La presente invencion proporciona el carbapenem de la formula III,

o sus sales farmaceuticamente aceptables, en las que:

R1 es hidrogeno o metilo;

P es hidrogeno o hidroxilo;

M es H o un grupo tal que CO2M es un acido carboxflico, un anion carboxilato, un grupo ester farmaceuticamente aceptable o un acido carboxflico protegido por un grupo protector seleccionado de alilo, benzhidrilo, 2-naftilmetilo, bencilo (Bn), sililo, fenacilo, p-metoxibencilo, o-nitrobencilo, p-metoxifenilo, p-nitrobencilo, 4-piridilmetilo y t-butilo; Y es -(CH2)n-A, donde n es 1-4 y A es -CN, -N(R2)2, C(=O)-N(R2)2, -C(=O)-NR2SO2N(R2)2, NR2SO2N(R2)2, NH-C(=NR2)-N(R2)2, -SC(=NR2)-N(R2)2, en donde cada R2 es independientemente H o alquilo C1-C4; y

en donde alquilo es un grupo alquilo dclico, lineal, ramificado o si es apropiado, que incluye formas tanto sustituidas como no sustituidas; los restos con los que el grupo alquilo puede estar sustituido se seleccionan del grupo que consiste en hidroxilo, halo (F, Cl, Br, I), amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, acido sulfonico, sulfato, acido fosfonico, fosfato o fosfonato;

en donde el grupo arilo puede estar sustituido con uno o mas restos seleccionados del grupo que consiste en bromo, cloro, fluor, yodo, hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, acido sulfonico, sulfato, acido fosfonico, fosfato o fosfonato;

en donde el grupo alcoxi es C1-C4 alquilo-O-, con el grupo alquilo opcionalmente sustituido como se describe anteriormente.

[0065] En ciertos subembodimentos, los compuestos de la invencion son los compuestos 9, 12, 15, 18, 21, 25 y 62, como se muestra en la Figura 2.

[0066] En ciertas subembodimentos, el compuesto es el compuesto 9:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

[0067] En ciertas subembodimentos, el compuesto es el compuesto 12:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

[0068] En ciertas subembodimentos, el compuesto es el compuesto 15:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

[0069] En ciertas subembodimentos, el compuesto es el compuesto 18:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

[0070] En ciertos subembodimentos, el compuesto es el compuesto 21:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

[0071] En ciertas subembodimentos, el compuesto es el compuesto 25:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

PROCESO DE HACER COMPUESTOS

[0072] Los compuestos de la presente invencion se pueden preparar utilizando el proceso general descrito en el Esquema 1, a continuacion, como el compuesto intermedio de carbapenem 5 ilustrado en la Figura 3. Los reactivos y sustratos usados aqrn se pueden comprar o sintetizar de acuerdo con procedimientos conocidos.

[0073] Se describe tambien que se dirige a una ruta sintetica eficaz a los carbapenems de p-metilo a partir de los precursores disponibles con la opcion de introducir la funcionalidad segun sea necesario. El proceso de smtesis es aplicable a una amplia gama de enlazadores de oxfgeno y nitrogeno, asf como a otros enlazadores de heteroatomos, tales como azufre y fosforo. Los carbapenems fabricados de acuerdo con la presente invencion tambien pueden usarse como intermedios sinteticos en la preparacion de una variedad de otros analogos de carbapenem de p-metilo, asf como derivados adicionales obtenidos por manipulaciones de grupos funcionales posteriores.

[0074] Tambien se describen intermedios que son utiles en la preparacion de compuestos de la presente invencion, asf como metodos sinteticos para preparar los compuestos de la invencion.

[0075] En una divulgacion, el intermedio de carbapenem se sintetiza usando el Esquema 1, que se muestra con mayor detalle en la Figura 3.

ESQUEMA 1

[0076] Este intermedio de carbapenem, que contiene un -O(C-O)2R' activado, en donde R' es un alquilo, tal como -O(C-O)2(/-Bu), para lograr el acoplamiento del carbapenem a la cadena lateral heteroaromatica, incluido un resto de oxfgeno o nitrogeno, para producir un carbapenem de p-metilo.

[0077] Tambien se describen metodos de smtesis eficiente de carbapenem de p-metilo a partir de precursores disponibles con la opcion de introducir funcionalidad segun sea necesario. Por lo tanto, en una divulgacion, los carbapenems se sintetizan utilizando el proceso descrito.

[0078] En una divulgacion, el metodo para preparar carbapenem de p-metilo incluye:

a) preparar u obtener un carbapenem intermedio de la estructura (A), por ejemplo, utilizando el proceso del Esquema 1

en donde

P, R y R1 son como se definen anteriormente;

P' es un grupo protector de carboxilo adecuado; y

R' es un alquilo o alquilo sustituido; y entonces

b) acoplar el compuesto de estructura (A) con un resto con un hidroxilo libre, como un alcohol aromatico o un alcohol heteroaromatico, o una amina mono o disustituida, como una amina aromatica o una amina heteroaromatica, para obtener un carbapenem de p-metilo; y entonces

c) opcionalmente desproteger el carbapenem de p-metilo, si es necesario.

[0079] En una divulgacion ilustrativa, el intermedio de carbapenem (A) es el siguiente compuesto (A*).

La seleccion de las condiciones de reaccion debe tener en cuenta la facilidad de sustitucion de -O(CO2)R en el carbapenem intermedio para formar el carbapenem deseado.

[0080] El proceso de smtesis es aplicable a una amplia gama de enlazadores de oxfgeno y nitrogeno, asf como a otros enlazadores de heteroatomos, tales como azufre y fosforo. Los carbapenems fabricados de acuerdo con la presente invencion tambien pueden usarse como intermedios sinteticos en la preparacion de una variedad de otros analogos de carbapenem de p-metilo, asf como derivados adicionales obtenidos por manipulaciones de grupos funcionales posteriores.

[0081] Tambien se describen intermedios que son utiles en la preparacion de compuestos de la presente invencion, asf como metodos sinteticos para preparar los compuestos de la invencion.

[0082] Los disolventes adecuados para llevar a cabo los procedimientos de la presente divulgacion son disolventes organicos inertes, que incluyen, entre otros, alcoholes, aldetndos, amidas, eteres, esteres, disolventes halogenados, hidrocarburos, glicoles y eteres de glicol, cetonas, nitrilos, y muchos otros disolventes comunes en procesos qrnmicos, asf como mezclas de tales disolventes. Estos disolventes inertes pueden usarse solos o en combinacion, y pueden ser miscibles o inmiscibles entre sf, con la condicion de que los compuestos de interes sean al menos parcialmente solubles en el disolvente o disolventes utilizados. En el caso de utilizar un sistema de solvente inmiscible o de 2 fases, el proceso tambien puede incluir la adicion de un agente de transferencia de fase. Los agentes de transferencia de fase adecuados son conocidos en la tecnica, tales como los descritos en Sasson, et al., Handbook of Phase Transfer Catalysis, Kluwer Academic Publishers, 1997.

[0083] En una descripcion, el disolvente es DMF, la reaccion se lleva a cabo a aproximadamente la temperatura ambiente, utilizando 5 mol ec. de Pd2dba3*CHCl3 (tris(dibenilideneacetona)-dipaladio(0)-cloroform aducto), 30 mol ec. ya sea de P(OEt)3, sin acido o base. En ciertos casos, 0,5ec. Se puede agregar 2,6-lutidina para aumentar la velocidad de reaccion. En ciertas revelaciones, 0,5 ec. Se anaden PTSA.

[0084] En una divulgacion, la reaccion se realiza con dppb (1,4-bis(difenilfosfina)butano) o fosfato de trietilo.

[0085] En una divulgacion, la reaccion se realiza en ausencia de una base. En otra descripcion, la reaccion se lleva a cabo en ausencia de un acido. En una descripcion separada, la reaccion se lleva a cabo en 2,6-lutidina o monohidrato de acido p-toluensulfonico.

[0086] Para los fines de la presente invencion, los disolventes organicos inertes adecuados para usar en la preparacion de los compuestos descritos y reivindicados en el presente documento incluyen, entre otros, disolventes aromaticos, tales como benceno, tolueno, cloro benceno, estireno, tetralina, bifenilo, y xilenos; disolventes de eter, tales como eter dietflico, eter n-butilico, eter metilo terc-butflico, tetrahidrofurano (THF) y 1,4-dioxano; disolventes halogenados, tales como cloroformo, bromoformo, tetracloruro de carbono, diclorometano, dicloroetano, tricloroetano, diclorobencina y clorobenceno; alcoholes, incluidos los alcanoles C1-C10, que pueden ser lineales, ramificados o dclicos, y pueden estar saturados o insaturados, incluyendo metanol, etanol, 2-propanol, butanol y hexanol; los disolventes de hidrocarburo C1-C10, que pueden ser lineales, ramificados o dclicos, y pueden estar saturados o no saturados, incluidos hexano, heptano, ciclohexano, ciclohexeno y pentano; disolventes de ester y cetona, como acetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metilbutilo cetona (2-hexanona), metilo etilo cetona (MEK), metilisobutilo cetona (MIBK), metilo n-butilo cetona (MBK), metilo isopropilo cetona y ciclohexanona; y solventes que contienen nitrogeno, incluyendo acetonitrilo, nitrometano, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), hexametilfosforamida (HMPA), N-metilpirrolidinona (NMP), N,N'-dimetilpropileno urea (DMPU) 1,3-dimetilo-2-oxohexahidropirimidina y N-etilpirrolidinona.

[0087] Las bases adecuadas para uso en la realizacion de ciertas transformaciones sinteticas descritas en este documento incluyen, entre otros, carbonatos, incluidos carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos, como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de rubidio y carbonato de cesio; carbonatos de metales alcalinoterreos, tales como carbonato de magnesio, carbonato de calcio y carbonato de estroncio; hidroxidos, tales como hidroxido de sodio e hidroxido de potasio; y bases de metales de transicion, tales como hidroxido de zinc. Tambien son adecuadas bases organicas para uso como bases en las transformaciones descritas en el presente documento, que incluyen pero no se limitan a trietilamina (TEA); dietilamina; diisopropilamina; W,A/-diisopropiletilamina (DIPEA o DIEA, tambien conocida como base de Hunig); dimetilamina; bencilamina; 4-dimetilaminopiridina (DMAP); ureas, tales como tetrametilurea (TMU); piridina; 2,6-lutidina; imidazol; pirrol; difenilamina; tri-propilamina; ciclohexilamina; trifenilamina; pirrolidina; ureas, tales como tetrametilurea (TMU); y piperidina.

[0088] Como se definio anteriormente, cuando un grupo funcional se denomina "protegido" con un "grupo protector" (aqrn representado por la designacion de la letra, P), esto significa que el grupo se modifica qmmicamente para evitar reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido. Los compuestos adecuados para su uso con los compuestos de la presente invencion se reconoceran a partir de la presente solicitud, e incluyen aquellos incluidos en dichos textos de referencia estandar conocidos por los expertos en la tecnica como Greene, TW y Wuts, PGM, "Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition", Wiley Interscience, Nueva York (1999). Los grupos protectores usados en los compuestos de la presente invencion se seleccionan entre alilo, benzhidrilo, 2-naftilometilo, bencilo (Bn), sililo, fenacilo, p-metoxibencilo, o-nitrobencilo, p-metoxifenilo, p-nitrobencilo, 4-piridilmetilo. y tbutilo. Otros ejemplos de grupos protectores adecuados incluyen, entre otros, grupos protectores de sililo, que incluyen grupos tri-alquilo C1-6 sililo (por ejemplo, grupos trimetilsililo y trietilsililo), difenilsiloxi (por ejemplo, tbutildifenilsililo (TBDPS)), grupos alquilosiloxi C1-6 (por ejemplo, terc-butildimetilsililo (TBDMS)), grupos bencilo sustituidos y no sustituidos (por ejemplo, bencilo, benziloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo), carbonilos, tales como 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo (Troc), aliloxicarbonilo (Alloc), y fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc).

[0089] Los procesos de preparacion de los compuestos de la presente invencion se llevan a cabo adecuadamente a una temperatura en un intervalo de aproximadamente -78°C al punto de ebullicion del medio de reaccion o disolvente (por ejemplo, de aproximadamente -78°C a aproximadamente 200°C), y se conducen tipicamente a una temperatura en un rango de aproximadamente -50°C hasta el punto de ebullicion del medio de reaccion o disolvente. En una realizacion, la temperatura esta en un intervalo de aproximadamente -20°C al punto de ebullicion del medio de reaccion o disolvente. En otra descripcion, la temperatura esta en el intervalo desde aproximadamente -10°C hasta el punto de ebullicion del medio de reaccion o disolvente.

[0090] Los reactivos utilizados en el proceso actualmente descrito se pueden agregar al recipiente de reaccion (tambien denominado aqrn "olla" de reaccion, o "fondo redondo") al mismo tiempo, juntos o por separado, o se pueden agregar por separado de manera secuencial en cualquier orden.

USOS EN LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO DE PREVENCION Y TRATAMIENTO

[0091] La presente invencion proporciona un uso de una cantidad terapeutica de un compuesto de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable en el mismo, opcionalmente en un vehfculo o diluyente farmaceuticamente aceptable, en la fabricacion de un medicamento para prevenir o tratar una infeccion bacteriana gramnegativa, en un huesped, como un animal, y tfpicamente un humano. En una realizacion, la infeccion bacteriana es una infeccion bacteriana resistente a farmacos y/o resistente a multiples farmacos.

[0092] La caractenstica distintiva de las bacterias gramnegativas es la presencia de una doble membrana que rodea a cada celula bacteriana. Aunque todas las bacterias tienen una membrana celular interna, las bacterias gramnegativas tienen una membrana externa unica. Esta membrana externa excluye que ciertos medicamentos y antibioticos penetren en la celula, explicando en parte por que las bacterias gramnegativas son generalmente mas resistentes a los antibioticos que las grampositivas. La capacidad patogena de las bacterias gramnegativas generalmente se asocia con ciertos componentes de sus paredes celulares, en particular la capa de lipopolisacaridos (endotoxinas). La membrana externa de las bacterias gramnegativas es rica en lipopolisacaridos. Si las bacterias gramnegativas ingresan al torrente sangumeo, el lipopolisacarido puede desencadenar una cascada de eventos, que incluyen fiebre alta y una cafda en la presion arterial. A diferencia de las bacterias grampositivas, que asumen un color violeta en la tincion de gram, las bacterias gramnegativas incorporan la contratincion en lugar de la tincion primaria. Debido a que la pared celular de las bacterias gram (-) es alta en contenido de lfpidos y baja en contenido de peptidoglicano, el cristal violeta primario se escapa de la celula cuando se agrega el decolorante. La mayona de las enfermedades entericas (relacionadas con el intestino) tambien se pueden atribuir a este grupo de bacterias.

[0093] Los ejemplos de bacterias gramnegativas incluyen Aeromonas sp., Acinetobacter sp. tales como Acinetobacter baumannii (o A. calcoaceticus), Actinobacillus actinomycetemcomitans, Bacteroides sp. Bacteroides fragilis, Bartonella, Bdellovibrio spp., Bordetella pertussis, Brucella sp., Burkholderia cepacia, Burkholderia, Pseudomallei, Campylobacteracter sp., Capnocytophaga sp., Cardiobacterium hominis, Chlamypiapac. dens, Enterobacter sp., Escherichia coli, Francisella tularensis, Flavobacterium sp., Fusobacterium sp., Helicobacter pylori, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Klebsiella spp. tales como Klebsiella pneumoniae, Kingella kingae, Legionella spp. Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Morganella, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella pestis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Prevotella sp., Proteus spp., Providencia, Pseudomona spp. tales como Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp. Salmonella enteriditis y Salmonella typhi, Serratia marcescens, Shigella spp., Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Veillonella sp., Yantinona maltophilia, Yinsinia pestis, Yinsinis (Uninsins). Ademas, algunos organismos simplemente tienden a no estar bien diferenciados por la tincion de gram, a pesar de cualquier afiliacion filogenetica conocida con los gramnegativos o grampositivos. Rickettsia prowazekii, Rickettsia rickettsii y Treponema pallidum. Las clamidias son cocos pequenos, gramnegativos, sin peptidoglicanos, que son parasitos intracelulares obligados de los animales. Las espiroquetas son bacterias quimioheterotroficas cuyas celulas estan estrechamente enrolladas o se asemejan a un resorte estirado con envolturas de celulas de tipo gramnegativo. Las espiroquetas incluyen Spirillum minus, Borrelia burgdorferi (enfermedad de Lyme), Leptospira spp. (leptospirosis) y Treponema pallidum (sffilis). Las rickettsias y los actinomicetos tambien son bacilos pleomorfos gramnegativos y cocobacilos que son parasitos intracelulares obligados de eucariotas transmitidos generalmente por insectos y garrapatas.

[0094] Tambien se describen metodos para inhibir la infeccion bacteriana en un huesped. La inhibicion de la replicacion bacteriana o el tratamiento de una infeccion en una celula puede medirse mostrando una reduccion en la replicacion bacteriana en una celula a un nivel inferior al nivel en una celula identica, a la que no se le administro el compuesto de la invencion. La reduccion puede ser de aproximadamente 80%, 85%, 90%, 95%, aproximadamente 99,9% o mas. El nivel de replicacion bacteriana en una celula puede evaluarse mediante cualquier metodo conocido. Por ejemplo, el nivel de replicacion bacteriana en una celula puede evaluarse evaluando el numero de partmulas bacterianas o la cantidad de un componente bacteriano, como una protema bacteriana, una enzima bacteriana o acido nucleico bacteriano, en la celula o en lfquido o residuos asociados con la celula. El numero de bacterias infecciosas en una celula se puede evaluar, por ejemplo, en un ensayo de placa. El nivel de un componente bacteriano, como una protema o enzima bacteriana en una celula, se puede evaluar utilizando tecnicas analfticas estandar de bioqmmica de protemas, como, por ejemplo, el uso de un ensayo de actividad para una enzima bacteriana, o el uso de transferencia de Western o electroforesis en gel cuantitativa. Para una protema bacteriana. Los niveles de acido nucleico bacteriano en una celula pueden evaluarse utilizando tecnicas analfticas estandar como la transferencia Northern y la transferencia Southern o la cuantificacion por reaccion en cadena de la polimerasa (PCR).

TERAPIAS DE COMBINACION Y ALTERNACION

[0095] En una realizacion de la invencion, uno o mas agentes terapeuticos, incluyendo particularmente agentes antimicrobianos tales como agentes antibioticos que son efectivos contra bacterias gram negativas, se pueden usar en combinacion y/o alternancia con el compuesto/composicion de la presente invencion. Lograr un efecto terapeutico aditivo y/o sinergico.

[0096] Los compuestos activos pueden administrarse en combinacion, alternancia o pasos secuenciales con otro agente antibacteriano. En la terapia de combinacion, las dosis efectivas de dos o mas agentes se administran juntas, mientras que en la terapia de alternancia o de etapas secuenciales, una dosis efectiva de cada agente se administra de forma serial o secuencial. Las dosis administradas dependeran de las tasas de absorcion, inactivacion y excrecion del farmaco, asf como de otros factores conocidos por los expertos en la tecnica. Se debe tener en cuenta que los valores de dosificacion tambien variaran con la gravedad de la afeccion a aliviar. Debe entenderse ademas que para cualquier sujeto particular, los regfmenes de dosificacion espedficos y los programas deben ajustarse a lo largo del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administracion de las composiciones. En algunas realizaciones, un agente antibacteriano que exhibe un CE50 de 10-15 |jM o menos, o tfpicamente menos de 1-5 j M.

[0097] En una realizacion particular, la combinacion incluye un inhibidor de la p-lactamasa, tal como el acido clavulanico, que se ha utilizado en la administracion de cantidades profilacticas de antibioticos en pacientes. Aunque el acido clavulanico tiene cierto grado de actividad bacteriana, su funcion principal es como inhibidor de la betalactamasa. El acido clavulanico tiene una estructura similar a los antibioticos beta-lactamicos, pero se une de manera irreversible a las enzimas beta-lactamasas. Usado en combinacion con los antibioticos beta-lactamicos, se ha convertido en uno de los antibioticos mas recetados en el mundo occidental, prolongando la vida efectiva de antibioticos como la ampicilina (como en Augmentin® de GSK).

[0098] Es posible que puedan surgir variantes de bacterias resistentes a los farmacos despues de un tratamiento prolongado con un agente antibacteriano. La eficacia de un farmaco contra la infeccion bacteriana puede prolongarse, aumentarse o restablecerse administrando el compuesto en combinacion o alternancia con un segundo agente antibacteriano, y quizas un tercero, por ejemplo con un sitio de actividad diferente al del farmaco principal. Alternativamente, la farmacocinetica, la biodistribucion u otro parametro del farmaco se pueden alterar mediante dicha combinacion o terapia de alternancia.

[0099] Los agentes antibioticos adecuados se describen, por ejemplo, en Physician's Desk 30 Reference (PDR), Medical Economics Company (Montvale, NJ), (53a edicion), 1999; Mayo Medical Center Formulary, version mtegra, Mayo Clinic (Rochester, MN), enero de 1998; Merck Index An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals, (11a edicion), Merck & Co., Inc. (Rahway, NJ), 1989; University of Wisconsin Antimicrobial Use Guide, http: //www.medsch.wisc.edu/clinsci/5amcg/amcg.html; Introduction on the Use of the Antibiotics Guideline, of Specific Antibiotic Classes, Universidad de Thomas Jefferson, http: //jeffiine.tju.edu/CWIS/OAC/antibiotics_guide/intro.html; y referencias citadas en el mismo.

[0100] Los ejemplos no limitantes de agentes que pueden usarse en combinacion o alternancia con los compuestos de la invencion incluyen: aminoglucosidos, antibioticos p-lactamicos, cefalosporios, macrolidos, antibioticos miscelaneos, penicilinas, tetraciclinas, antifungicos, agentes antimalaricos, agentes antituberculosis, antibacterianos, leprostaticos, antiinfecciosos diversos, quinolonas, sulfonamidas, antiinfecciosos urinarios, antibioticos nasales, antibioticos oftalmicos, antibacterianos oftalmicos, quinalcones oftalmicos, sulfonamidas oftalmicas, antibioticos de la piel y de la membrana mucosa, antibacterianos de la piel y de la membrana mucosa, antiinfectivos varios de la piel y de la membrana mucosa, escabicidas de la piel y de la mucosa membrana y pedulicidas, antineoplastos de la piel y de la membrana mucosa, nitrofuranos y oxazolidinonas.

[0101] Los compuestos espedficos incluyen, por ejemplo, amikacina (sulfato de amikacina); Craramiema (sulfato de gentamicina); Nebcinina (sulfato de tobramicina); Netromicina (sulfato de netilmicina); sulfato de estreptomicina; y TOBI (tobramicina), Azactam (aztreonam); Cefotan (cefotetan); Lorabid (loracarbef); Mefoxina (cefoxitina); Merrem (meropenem); y Primaxina (imipenem y cilastatina para suspension inyectable); Ancef (cefazolina); Ceclor (cefaclor); Cedax (cefibuteno); Cefizox (sodio de cefizoxima); Cefobido (cefoperazona sodica); Ceftina (cefuroxima axetilo); Cefzil (cefprozilo); Ceptaz (ceftazidima); Claforan (cefotaxima); Duricef (monohidrato de cefadroxilo); Fortaz (ceftazidima); Keflex (cefalexina); Keftab (cefalexina HCl); Kefurox (cefuroxima); Kefzol (cefazolina); Mandol (nafato de cefamandol); Maxipime (cefepime HCl); Monocid (cefonicidsodio); Omnicef (cefdinir); Rocefina (ceftriaxona); Suprax (cefixima); Tazicef (ceftazidima); Tazidime (ceftazidima); Vantina (proxetilo de cefpodoxima); y Zinacef5 (cefuroxima); Biaxina (claritromicina); Dynabac (diritromicina); EES 200 (eritromicina etilsuccinato); EES 400 (etilsuccinato de eritromicina); Ery-Ped 200 (etilsuccinato de eritromicina); EryPed 400 (etilsuccinato de eritromicina); Ery-Tab (tabletas de liberacion retardada de eritromicina); Estearato de eritrocina (estearato de eritromicina); Ilosona (eritromicinestolato); PCE Dispertab (partmulas de eritromicina en tabletas); Pediazol (eritromicina etilo-succinato y sulfisoxazol acetilo para suspension oral); Tao (troleandomicina); Zithromax (azitromicina); y la eritromicina; Cleocin HCl (clorhidrato de clindamicina); Cleotin Fosfate (fosfato de elindamicina); Coli-Mucina M (colistimet-odio sodico); y Vancocin HCl (hidrocloruro de vancomicina); Amoxilo (amoxicilina); Augmentina (amoxicilina/clavulanato potasico); Bicilina CR 900/300 (Penicilina G benzatina y Penicilina G suspension de procama); Bicilina CR (penicilina G benzatina y penicilina G suspension de procama); Bicillin LA (suspension de benzatina de penicilina G); Geoeilina (carbicilina indanilo sodico); Mezlina (mezlocillinsodio esteril); Omnipen (ampicilina); Pen-Vee K (penicilina V potasica); Pfizerpen (penicilina G potasio); Pipracilo (piperacilina sodica); Speetrobid (bacampicilina-HCl); Ticar (tiearcilina disodica); Timentina (ticarcilina disodica y clavulanato potasico); Unasyn (ampicilina sodica/sulbactam sodico); Zosyn (piperacilina sodica y tazobactam sodico); y dicloxacilina sodica; Acromicina V (tetraciclina HCl); Declomicina (demeclociclina HCl); Dinacina (minocilcina HCl); Minocina (clorhidrato de minociclina); Monodox (capsulas de monohidrato de doxiciclina); Terramicina (oxitetraciclina); Vectrina (clorhidrato de minociclina); Calcio de vibramicina (doxiciclina sodica); Vibramicina Hiclato (doxiciclina hyclate); Vibramicina Monohidrato (doxiciclina monohidrato); Vibra-Tabs (doxiciclina-hidrato); Declomicina (demeclociclina HCl); Vibramicina (doxiciclina); Dinacina (Minocilina HCl); Terramicina (oxitetraciclina HCl); Acromicina V capsulas 5 (tetraciclina HCl); Linco-micinas; y Cleotina HCl (clindamicina HCl); Abelcet (complejo lipfdico de anfotericina B); AmBisome (anfotericina B); Amphotec (anfotericina B colesterol sulfatecomplejo); Ancobon (flucitosina); Diflucan (fluconazol); Fulvicina P/Gamma (griseofulvina de ultramicrotamano); Fulvicina P/G 165 y 330 (griseofulvina ultramicrotamano); Grifulvina V (griseofulvina); Gals-PEG (gxiseofulvina ultramicrotamano); Lamisilo (clorhidrato de terbinafina); Nizoral (ketoconazol); Anfotericina B; Lotrimina (clotrimazol); Comprimidos de dapsona (dapsona); Diflucan (fluconacol); Crema Monistat-Derm (miconazol); Micostalina Crc .am (nistatina); y Sporanox (itraconazol); Clorhidrato de araleno (cloroquina HCl); Fosfato de araleno (fosfato de cloroquina); Dataprim (pirimetamina); Ladam (meflorina HCl); y Plaquenil (sulfato de hidroxicloroquinina); Sulfato de capastato (capreomicinsulfato); Myambutol (clorhidrato de etambutol); Micobutina (capsulas de rifabutin); Nydrazid (inyeccion de isoniacida); Paser (acido aminosalidlico); Prifiin (rifapentina); Comprimidos de pirazinamida (pirazinamida); Rifadin (capsulas de rifampicina); Rifadin IV (rifampicina inyectable); Rifamato (rifampicina e isoniacida); Rifater (rifampicina, isoniacida y pirazinamida); Seromicina (capsulas de cicloserina); Estreptomicina-sulfato; Tice BCG (vacuna BCG); Cicloserina (capsulas de seromicina); Urised (Metenamina); y Trecator-SC (tabletas de etionamida); Alferon N (interferon alfa-n3); Crixivan (indinavir sulfato); Citoveno (ganciclovir); Citoveno -IV (ganciclovir sodico); Epivir (lamivudina); Famvir (famciclovir); Flumadina (rimantadina HCl); Foscavir (foscamet sodico); Hivid (zalcitabina); Intron A (interferon alfa-2b); Invirasa (mesilato de saquinavir); Norvir (ritonavir); Terapia de combinacion de Rebetron, que contiene Rebetrol (ribavirina) e Intron A (interferon alfa-2b); Rescriptor (mesilato de delavirdina); Retrovir (ziduvudina); Retrovir IV (ziduvudina); Symmetrel (amantadina HCl); Sinagis (palivizumab); Valtrex (valaciclovir HCl); Videx (didanosina); Viracept (mesilato de nelfinavir); Viramune (nevirapina); Virazol (ribavirina); Vistide (cidofovir); Zerit (estavudina (d4T)); Jarabe de Symmetrel (amantadina HCl); Comprimidos de Combivir (lamiduvina); y Zovirax (aciclovir); Tabletas de dapsona (dapsona); Daraprim (pirimetamina); Flagyl 375 (metronidazol); Tabletas Flagyl ER (metronidazol); Flagyl IV (metronidazol); Furoxona (furazolidona); Mepron (atovacuona); y Neutrexina (tfimetrexato glucuronato); Cipro (ciprofloxacina HCl); Floxina (ofloxacina); Levaquin (levofloxacina); Mazaquin (lomefioxacin HCl); Noroxina (norfloxacina); Pen-etrex (enoxacina); Raxar (grepafloxacina HCl); Trovan (mesilato de trovafioxacina); y Zagam (esparfloxacina); Bactrim (Trimetoprim y sulfametoxazol); Bactrim D^s (IriMetoprim y sulfametoxazol doble concentracion); Pediazol (etilsuccinato de eritromicina y sulfisoxazol acetilo); Septra (trimetoprim y sulfametoxazol); Septra D^s (trimetoprim y sulfametoxazol); Co-trimoxazol, sulfadiazina, infusion de Battrim IV (sulfametoxazol); Sulfapiridina y pediazol (etilsuccinato de eritromicina y sulfisoxazol acetilo); Furadantina (nitrofurantoma); Macrobid (macrocristales de monohidrato de nitrofurantoina); Macrodantina (macrocristales de nitrofurantoina); Monurol Sachet (fosfomicina trometamina); Capsulas de Neggram (acido nalidfxico); Septra (trimetoprim y sulfametoxazol); Septra Ds (trimetoprim y sulfametoxazol); Ureado (una combinacion de los antisepticos metenamina, azul de metileno, fenil salicilato, acido benzoico y para-simpatolfticos (sulfato de atropina) hiosciamina); (oxitetraciclina HCl, sulfametizol y fenazopiridina HCl); (mandelato de metamina); Bactroban (mupirocina); Cloromicetina oftalmica (cloramfenical); Cortisporina (neomicina y polimixina [3 sulfatos y crema de acetato de hidrocortisona); Iloticina (pomada oftalmica de eritromicina); NeoDecadron (sulfato de neomicina - fosfato sodico de dexametasona); Polytrim (tfimetoprim y politixina [solucion oftalmica de 3 sulfatos); Terra-Cortril (oxitetraciclina HCl y acetato de hidrocortisona); Terramicina (oxitetraciclina); y TobraDex (tobramicina y suspension oftalmica de dexametasona y unguento); Vita-A unguento oftalmico, (vidatabina); (solucion norfloxacinoptalmica; Ciloxan optalmico y pomada (Ciprofloxacin HCl); Ocuflox solucion optalmica (ofioxacin), Blefamida optalmica recurren a las personas (por ejemplo: sodio de sulfacetamida) y Blefamidaoptalico recurren a las personas que entren en contacto con nosotros. (eritromicina); Bactroban (mupirocina); Benzamicina (gel topico de eritromicina-peroxido de benzoilo); Betadina (povidona-odina); Clotet T (solucion topica de clindamicinfosfato); sulfatos y crema de acetato de hidrocortisona); Emgel (eritromicina); Erycette (solucion topica de eritromicina); Garamicina (sulfato de gentamicina); Klaron (locion de sulfacetamida de sodio); Micostatina (crema de nistatina); Theramicina Z (eritromicina); cloromicetina (pomada oftalmica de cloranfenicol); cortisporina (neomicina y sulfatos de polimixina B, bacitracina de zinc e hidrocortisona, pomada oftalmica); iloticina (eritromicina); NeoDeeadron (sulfato de neomicina-dexametasona fosfato de sodio); Polytrim (trimetoprima y sulfato de polimixina B); Terra-Cortril (oxitetraciclina HCl y acetato de hidrocortisona); Terramicina (oxitetraciclina); Exelderm (nitrato de sulconazol); Fungizone (suspension oral de anfotericina B); Lamisilo (crema de clorhidrato de terbinafina); Loprox (ciclopiroxolamina); Lotrimina (clotrimazol); Lotrisona (clotrimazol y diproprionato de betametasona); Mentax (butenafina HCl); Monistat-Denn (nitrato de miconazol); Micelex (clotrimazol); Micostatina (nistatina); nafina (nattifina HCl); Nizoral (acetoconazol); Nistop (nistatina); Oxistato (nitrato de oxiconazol); Selsun Rx (locion de sulfuro de selenio al 2,5%); y espectazol (nitrato de econazol); Denavir (crema de penciclovir); y Zovirax (aciclovir); Peroxido de coenzoilo benzashave); Betadina (povidona yodada); Betasept (gluconato de clorhexidina); Cetafilo (sustituto del jabon); Clorpactin WCS-90 (oxicloroseno sodico); Tabletas de dapsona (dapsona); Desquam-E Coenzoflo peroxido); Desquam-X (peroxido de benzoilo); Hibiclens (gluconato de clorhexidina); Hibistat (gluconato de ehlorhexidina); Impregon (tetraclorosalicilanilida 2%); MetroCream (metronidazol); MetroGel (metronidazol); Noritato (metronidazol); pHiso-hex (limpiador detergente hexaclorofeno); Sulfacet-R (sulfacetamida sodica 10% y azufre 5%); Sulfamilon (acetato de materia); Peroxido de coenzoilo de tfiaz); y hidroxido de peroxido de coenzoilo Vanoxido-HC); Acticina (permetrina); Elimita (permetrina); Eurax (crotamiton); Efudex (fluorouracilo); Fluoroplex.

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS

[0102] Los huespedes, incluidos los seres humanos, pueden tratarse administrando al paciente una cantidad eficaz del compuesto activo o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en presencia de un veldculo o diluyente farmaceuticamente aceptable. Los materiales activos pueden administrarse por cualquier via apropiada, por ejemplo, por via oral, parenteral, intravenosa, intradermica, subcutanea o topica, en forma lfquida o solida.

[0103] Una dosis opcional del compuesto para el tratamiento de una infeccion bacteriana (como una bacteria gram negativa) es de aproximadamente 1 a 50 mg/kg, o 1 a 20 mg/kg, de peso corporal por dfa, mas generalmente de 0,1 a alrededor de 100 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por dfa. El intervalo de dosificacion eficaz de las sales farmaceuticamente aceptables se puede calcular en funcion del peso del nucleosido original que se administrara. Si la sal exhibe actividad en s^ misma, la dosis efectiva se puede estimar como antes usando el peso de la sal, o por otros medios conocidos por los expertos en la tecnica.

[0104] Opcionalmente, el ingrediente activo debe administrarse para alcanzar concentraciones plasmaticas maximas del compuesto activo de aproximadamente 0,2 a 70 M, por ejemplo, aproximadamente 1,0 a 10 uM. Esto se puede lograr, por ejemplo, mediante la inyeccion intravenosa de una solucion de 0,1 a 5% del ingrediente activo, opcionalmente en solucion salina, o administrada como un

bolo del ingrediente activo. La concentracion de compuesto activo en la composicion del farmaco dependera de las tasas de absorcion, inactivacion y excrecion del farmaco, asf como de otros factores conocidos por los expertos en la tecnica. Debe entenderse ademas que para cualquier sujeto particular, los regfmenes de dosificacion espedficos deben ajustarse de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administracion de las composiciones, y que los rangos de concentracion establecidos en este documento son solo ejemplares. y no estan destinados a limitar el alcance o la practica de la composicion reivindicada. El ingrediente activo se puede administrar de una vez, o se puede dividir en varias dosis mas pequenas para administrar a intervalos variables de tiempo.

[0105] El compuesto se administra convenientemente en una unidad de cualquier forma de dosificacion adecuada, que incluye pero no se limita a una que contiene de 7 a 3.000 mg, o de 70 a 1.400 mg de ingrediente activo por forma de dosificacion unitaria. Una dosis de 50-1.000 mg es opcional.

[0106] El compuesto activo se puede administrar en un veldculo farmaceuticamente aceptable disponible en la tecnica, y se puede administrar por una via de administracion elegida. Las composiciones farmaceuticas pueden prepararse, envasarse o venderse en una variedad de formulaciones que pueden ser adecuadas para una o mas vfas de administracion tales como, por ejemplo, oral, intravenosa, intramuscular, topica, subcutanea, rectal, vaginal, parenteral, pulmonar, Intranasal, bucal, oftalmica u otra via de administracion. Los materiales activos se pueden administrar en forma lfquida o solida. Otras formulaciones contempladas incluyen nanopartfculas proyectadas, preparaciones liposomales, eritrocitos resellados que contienen el ingrediente activo y formulaciones de base inmunologica.

[0107] El compuesto activo se puede administrar por via intravenosa o intraperitoneal por infusion o inyeccion. Las soluciones del compuesto activo o sus sales se pueden preparar en agua o solucion salina, opcionalmente mezclada con un surfactante no toxico. Las dispersiones se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles lfquidos, triacetina, mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.

[0108] Las formas de dosificacion farmaceutica adecuadas para inyeccion o infusion pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas esteriles o polvos esteriles que comprenden el ingrediente activo que se adaptan para la preparacion extemporanea de soluciones o dispersiones esteriles inyectables o infundibles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. La forma de dosificacion definitiva es opcionalmente esteril, fluida y estable en condiciones de fabricacion y almacenamiento. El vetnculo o vetnculo lfquido puede ser un medio de dispersion solvente o lfquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles lfquidos y similares), aceites vegetales, esteres glicenlicos no toxicos y mezclas adecuadas de los mismos.

[0109] Para la administracion terapeutica oral, el compuesto activo puede combinarse con uno o mas excipientes y usarse en forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, trociscos, capsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Dichas composiciones y preparaciones pueden contener al menos un 0,1% (p/p) de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede, por supuesto, variar, por ejemplo, desde aproximadamente el 0,1% hasta casi el 100% del peso de una forma de dosificacion unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapeuticamente utiles es tal que se obtendra un nivel de dosificacion eficaz tras la administracion.

[0110] Los comprimidos, trociscos, pfldoras, capsulas y similares tambien pueden contener uno o mas de los siguientes: aglutinantes, como celulosa microcristalina, goma de tragacanto, acacia, almidon de mafz o gelatina; excipientes, tales como fosfato dicalcico, almidon o lactosa; un agente desintegrante, tal como almidon de mafz, almidon de patata, acido algmico, primogel y similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio o esteroides; un deslizante, tal como dixoide de silicio coloidal; un agente edulcorante, tal como sacarosa, fructosa, lactosa, sacarina o aspartamo; un agente saborizante como menta, metilsalicilato, aceite de gaulteria, o sabor a cereza; y un agente antibacteriano peptfdico, como la envuvirtida (FuzeonTM). Cuando la forma de dosificacion unitaria es una capsula, puede contener, ademas de los materiales del tipo anterior, un portador lfquido, como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Varios otros materiales pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar de otro modo la forma ffsica de la forma de dosificacion unitaria solida.

[0111] En una realizacion, los compuestos activos se preparan con vetnculos que protegeran el compuesto contra la eliminacion rapida del cuerpo, como una formulacion de liberacion controlada, que incluye implantes y sistemas de administracion microencapsulados. Se pueden usar polfmeros biodegradables y biocompatibles, como etilenvinilacetato, poliantudridos, acido poliglicolico, colageno, poliortoesteres y acido polilacetico. Los metodos para la preparacion de tales formulaciones seran evidentes para los expertos en la tecnica. Los materiales tambien se pueden obtener comercialmente de Alza Corporation.

[0112] Tambien se pueden desarrollar otras formulaciones. Por ejemplo, los compuestos pueden administrarse en suspensiones liposomales (incluidos liposomas dirigidos a celulas infectadas con anticuerpos monoclonales para antigenos bacterianos). Estos pueden prepararse de acuerdo con los metodos conocidos por los expertos en la tecnica, por ejemplo, como se describe en la patente de EE.UU. N° 4.522.811. Por ejemplo, las formulaciones de liposomas se pueden preparar en una variedad de lfpido(s) (tales como estearoflo fosfatidilo etanolamina, estearoilfosfatidilcolina, aracadoilfosfatidilcolina y colesterol).

[0113] Una composicion farmaceutica de la invencion puede prepararse, envasarse o venderse en una formulacion adecuada para administracion rectal. Dicha composicion puede estar en forma de, por ejemplo, un supositorio, una preparacion de enema de retencion y una solucion para irrigacion rectal o colonica. Una composicion farmaceutica de la invencion tambien puede prepararse, envasarse o venderse en una formulacion adecuada para administracion vaginal. Dicha composicion puede estar en forma de, por ejemplo, un supositorio, un material insertado por via vaginal impregnado o revestido, tal como un tampon, una preparacion de ducha o una solucion para irrigacion vaginal.

[0114] Una composicion farmaceutica de la invencion puede prepararse, envasarse o venderse en una formulacion adecuada para administracion pulmonar a traves de la cavidad bucal. Dicha formulacion puede comprender partfculas secas que comprenden el ingrediente activo y que tienen un diametro en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 7 nanometros, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 nanometros. Dichas composiciones estan convenientemente en forma de polvos secos para administracion, que pueden incluir partfculas en las que al menos el 98% de las partfculas en peso tienen un diametro mayor que 0,5 nanometros y al menos el 95% de las partfculas en numero tienen un diametro menor de 7 nanometros tipicamente, al menos el 95% de las partfculas en peso tienen un diametro mayor que 1 nanometro y al menos el 90% de las partfculas en numero tienen un diametro menor de 6 nanometros. El ingrediente activo tambien puede estar en forma de gotitas de una solucion o suspension, por ejemplo, aquellas que tienen un diametro promedio en el rango de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 200 nanometros.

[0115] Las formulaciones descritas en el presente documento como utiles para la administracion pulmonar tambien son utiles para la administracion intranasal de una composicion farmaceutica de la invencion. Otra formulacion adecuada para la administracion intranasal es un polvo grueso que comprende el ingrediente activo y que tiene una partfcula promedio de aproximadamente 0,2 a 500 micrometres.

[0116] Una composicion farmaceutica de la invencion se puede preparar, envasar o vender en una formulacion adecuada para administracion oftalmica. Para la administracion topica, los presentes compuestos pueden aplicarse en forma pura, es decir, como un lfquido. Sin embargo, tfpicamente, los compuestos se administran a la piel como composiciones o formulaciones, en combinacion con un vehreulo dermatologicamente aceptable. Los vehreulos solidos utiles incluyen solidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sflice, alumina y similares. Los vehreulos lfquidos utiles incluyen agua, alcoholes, glicoles y mezclas de dos o mas de estos, en los cuales los presentes compuestos pueden disolverse o dispersarse a niveles efectivos, opcionalmente con la ayuda de surfactantes no toxicos. Se pueden agregar adyuvantes tales como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones lfquidas resultantes se pueden aplicar utilizando almohadillas absorbentes, se pueden usar para impregnar vendajes u otros apositos, o se pueden rociar sobre el area afectada utilizando pulverizadores de tipo bomba o aerosoles.

[0117] Los compuestos/composiciones de la presente invencion se administran opcionalmente en una formulacion de liberacion controlada, que puede ser un polfmero, hidrogel o ganogel degradable o no degradable u otra construccion ffsica que modifique la bioabsorcion, semivida o biodegradacion del agente activo. La formulacion de liberacion controlada puede ser un material que se pinta o se aplica de otra manera en el sitio afectado, ya sea interna o externamente. En una realizacion, la invencion proporciona un bolo o implante biodegradable. La formulacion de liberacion controlada con el agente de imagenes seleccionado apropiadamente se puede usar para recubrir un organo o tejido trasplantado para prevenir el rechazo. Alternativamente, puede implantarse o aplicarse de otro modo cerca del sitio de la infeccion potencial.

[0118] Los espesantes tales como polfmeros sinteticos, acidos grasos, sales y esteres de acidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados tambien pueden emplearse con portadores lfquidos para formar pastas, geles, pomadas, jabones y similares para untar, para aplicacion directamente a la piel del usuario.

[0119] El compuesto o una de sus sales farmaceuticamente aceptables tambien se puede mezclar con otros materiales activos que no afecten la accion deseada, o con materiales que complementen la accion deseada, como antibioticos, antifungicos, antiinflamatorios u otros antibacterianos. Incluidos otros compuestos nucleosidos. Las soluciones o suspensiones utilizadas para aplicacion parenteral, intradermica, subcutanea o topica pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente esteril como agua para

inyeccion, solucion salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sinteticos; agentes anti-bacterianos tales como alcohol bendlico o metilparabenos; antioxidantes tales como acido ascorbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como el acido etilendiaminotetraacetico; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad como el cloruro de sodio o la dextrosa. La preparacion madre se puede incluir en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis multiples de vidrio o plastico. Si se administra por via intravenosa, los vetuculos utiles son solucion salina fisiologica o solucion salina tamponada con fosfato (PS).

[0120] En una realizacion, los compuestos activos se preparan con vetuculos que protegeran el compuesto contra la eliminacion rapida del cuerpo, como una formulacion de liberacion controlada, que incluye implantes y sistemas de administracion microencapsulados. Se pueden usar polfmeros biodegradables y biocompatibles, como etilenvinilacetato, poliantudridos, acido poliglicolico, colageno, poliortoesteres y acido polilactico. Los metodos para la preparacion de tales formulaciones seran evidentes para los expertos en la tecnica. Los materiales tambien se pueden obtener comercialmente de Alza Corporation.

[0121] La concentracion del (de los) compuesto(s) en una composicion lfquida, tal como una locion, variara, por ejemplo, de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 95% en peso, o de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 25% en peso. La concentracion en una composicion semisolida o solida tal como un gel o un polvo oscilara, por ejemplo, desde aproximadamente el 0,1% hasta el 100% en peso, o desde aproximadamente el 0,5% hasta aproximadamente el 5% en peso. Las dosis unicas para inyeccion intravenosa, administracion subcutanea, intramuscular o topica, infusion, ingestion o supositorio generalmente seran de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5.000 mg, y se administraran de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 veces al dfa, para alcanzar niveles de aproximadamente 0,01 a alrededor de 500 mg/kg, para adultos.

[0122] La invencion tambien incluye uno o mas compuestos descritos en el presente documento, o cualquier combinacion de los mismos, o una sal de los mismos, en una cantidad eficaz para inhibir la replicacion bacteriana (tal como una bacteria gramnegativa) en un huesped. El compuesto puede ser util para inhibir la replicacion bacteriana en una celula o la neutralizacion (es decir, la inactivacion) de bacterias extracelulares. Como se usa en este documento, inhibir la replicacion bacteriana en un huesped significa reducir la carga bacteriana en un huesped a un nivel que es menor que el nivel de la carga bacteriana en un huesped identico al que no se le administro el compuesto. La carga bacteriana en un marnffero puede reducirse en aproximadamente 1 a 12 log10 o mas en relacion con un marnffero por lo demas identico al que no se le administro el compuesto. La carga bacteriana en un marnffero puede evaluarse mediante una serie de metodos conocidos en la tecnica como, por ejemplo, obtener una muestra de tejido o fluido del mairnfero y evaluar la cantidad de componentes bacterianos en el mamffero contenido en el mismo usando tecnologfa que es inmunologica, de naturaleza bioqmmica o biologica molecular y que es bien conocida por el experto en la materia y que se describe en otra parte en el presente documento. La inhibicion de la replicacion bacteriana en una celula se evalua utilizando ensayos similares o identicos a los utilizados para evaluar la carga bacteriana en un mamnfero.

[0124] Tambien se describe un kit para administrar un compuesto de la invencion, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una composicion farmaceutica, a un huesped para el tratamiento de una infeccion bacteriana (tal como una bacteria gramnegativa). Tfpicamente, el anfitrion es un humano. El kit comprende uno o mas compuestos de la invencion, o una combinacion de los mismos, y opcionalmente un material de instruccion, que describe la administracion adventicia de la composicion al mamffero por cualquiera de las vfas de administracion descritas en este documento. En otra descripcion, este kit comprende un disolvente (tfpicamente esteril) adecuado para disolver o suspender la composicion de la invencion antes de administrar el compuesto al mamffero.

EJEMPLOS

[0125] El alcance de la invencion esta definido por las reivindicaciones adjuntas. Cualquiera de los siguientes ejemplos que no estan dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas se describen con fines de referencia.

[0126] Los puntos de fusion se determinaron en un dispositivo de laboratorio Mel-temp II y no estan corregidos. Los espectros de resonancia magnetica nuclear se obtuvieron en un GE 300 Plus (300 MHz), un Varian INOVA 400 (400 m Hz ) y un espectrometro Varian INOVA 600 (600 MHz); los cambios qrnmicos (8) se reportan en partes por millon (ppm), y las senales se describen como s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), bs o brs (singlete ancho), dd (doblete de doblete), y m (multiplete). Los espectros UV se obtuvieron en un espectrofotometro Beckman DU 650. Los espectrometro MS de espectros de masas se midieron en un sector de enfoque doble Micromass Inc. Autospec High Resolution de doble enfoque (EBE). Los espectros de infrarrojos se obtuvieron en un espectrometro Nicolet 510 FT-IR. Todas las reacciones se monitorizaron usando cromatograffa de capa fina en Analtech, placas de GF de gel de sflice de 200 mm. Se obtuvieron 1,2-dicloroetano seco, diclorometano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida y THF secando sobre tamices moleculares 4A.

ABREVIATURAS:

[0127]

ACN: acetonitrilo

DCE: 1,2-dicloroetano

DCM: diclorometano

DDQ: diclorodicano quinona

DIEA: diisopropiletilo amina

DIH2O: agua desionizada

DMAP: 4-dimetilamino piridina

DMF: N,N-dimetilo formamida

DPPB: 1,4-bis(difenilfosfina)butano

LAH: hidruro de litio y aluminio

LHMDS: hexametildisilazida de litio

Pd/C: paladio sobre carbono

PNB: p-nitrobencilo

PTSA: acido p-toluensulfonico monohidrato

TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio

TBDMS: t-butildimetilsililo

TEA: trietilamina

TES: trietilsililo

AGT: acido trifluoroacetico

THF: tetrahidrofurano

TLC: cromatograffa de capa fina

TBDPS: t-butildifenilsililo

Preparacion del Intermedio Carbapenem (CPI) 5

[0128] El intermedio de carbapenem (CPI) 5 se preparo de acuerdo con el esquema sintetico mostrado en la FIGURA 3. En la primera etapa del proceso, el propionato de bencilo se hace reaccionar con metilo ester de acido isobutoxicarboniloxiacetico en un disolvente a baja temperatura en presencia de LDA para formar el cetoester A. El cetoester A luego se pone en contacto con la acetoxiacididinona B (preparada por cualquier numero de rutas sinteticas conocidas) en un disolvente, y se agrega carbonato de sodio. La reaccion envejece durante un penodo de tiempo a una temperatura tal que la reaccion se completa sustancialmente, generando la lactama C diana.

[0129] La lactama C se disuelve en un disolvente, como DMF, al que se le agrega una base adecuada (como DIEA) y TBSOTf, y la mezcla se deja envejecer durante un penodo de tiempo a una temperatura. Despues del trabajo, se afsla el bis-TBS-cetoester D.

[0130] El cetoester D bruto se disuelve en acetato de etilo en un recipiente de reaccion apropiado. Se anaden acido formico y un catalizador, como Pd/C, al recipiente de reaccion, y la mezcla completa se hidrogena a una presion de hidrogeno adecuada (40-50 psi) durante un penodo de tiempo tal que la reaccion de descarboxilacion se lleva a cabo. La mezcla de reaccion se filtra sobre una almohadilla de Celite® y el disolvente se elimina al vado. El producto E se afsla despues de la purificacion por cromatograffa en columna.

[0131] La bis-TBDMS ketolactam E se desilila luego usando 2 N HCl en ACN y el producto se afsla despues de un tratamiento acuoso estandar. El producto crudo se disuelve en un solvente, tal como DCM, y se deja reaccionar con cloruro de trietilsililo e imidazol durante varias horas (monitoreado por TLC) a temperatura ambiente. Despues de un trabajo intenso, se aislo O-TES ketolactam F y se purifico en gel de sflice.

[0132] N-PNB, O-TES ketolactama G se produce haciendo reaccionar ketolactama F con cloruro de p-nitrobencilooxalilo en un disolvente adecuado (DCM, por ejemplo) en presencia de una base (DIEA, por ejemplo). Se deja envejecer a la mezcla durante un penodo de tiempo (y a una temperatura apropiada) para efectuar una reaccion sustancialmente completa segun se controla mediante un medio apropiado (por ejemplo, TLC o HPLC). Siguiendo el trabajo de forma habitual, se aislo el intermedio G.

[0133] A una solucion del compuesto G se le anadio un disolvente adecuado trietilfosfito, y la mezcla se calento a reflujo hasta que se completo por TLC. Despues del tratamiento y la purificacion de la manera adecuada, se aislo el CPI 5.

La serie de aminas: preparacion de carbapenems activos gramnegativos

[0134] Las series de aminas de los analogos de 1-p-metilcarbapenem que poseen actividad gramnegativa se sintetizaron utilizando metodos sinteticos descritos anteriormente y como se ilustra en el Esquema 2 a continuacion, a menos que se indique lo contrario. En general, una serie de aminas secundarias (2) se acoplaron al CPI 5 (Figura 3) en DMF utilizando una combinacion de Pd2(dba)3CHCl3 con DPPB (Metodo A) o trietilfosfito (Metodo B) a temperatura ambiente para producir el intermedio acoplado 3. En algunos casos, se agrego 2,6-lutidina (Metodo C) o PTSA (Metodo D) para llevar la reaccion a la finalizacion. Las aminas secundarias se compraron a partir de fuentes comerciales o se prepararon mediante alquilacion de aminas primarias protegidas con N-Boc con varios haluros de alquilo, seguido de la escision del grupo protector Boc con TFA/agua en DCM.

[0135] La eliminacion del grupo protector TES en la serie del intermedio 3 se realizo con una solucion acuosa de acido tffflico en IPA/agua (pH 2,4, Metodo E) o con 0,06N HCl en IPA/THF (Metodo F) a 0°C a ta

[0136] Finalmente, el (los) grupo(s) de PNB en el intermedio 4 se eliminaron mediante hidrogenacion de los correspondientes esteres de p Nb usando condiciones estandar (presion de H2 atmosferica, 5% de Pt/C, THF/i-PrOH/solucion de tampon de fosfato de potasio 0,5 M (pH 7,0) a 0°C) y los productos finales 6 se aislaron despues de la purificacion en resina SP-207.

ESQUEMA 2

Paso 1: Procedimiento general para la reaccion de acoplamiento de paladio

Metodo A:

[0137] A un matraz seco de fondo redondo, se anadio DMF anhidra (40 ml) y el disolvente se agito y se desgasifico a temperatura ambiente con dos ciclos de nitrogeno/vado. Luego se agregaron Pd2(dba)3CHCl3 (51,8 mg, 0,05 mmol) y DPPB (64,0 mg, 0,15 mmol). La solucion se desgasifico con dos ciclos de nitrogeno/vado y se envejecio durante 20 minutos. Se anadio la amina secundaria apropiada (2) (1,1 mmol) y la mezcla se desgasifico nuevamente a presion reducida durante 5 min. Luego se agrego CPI 5 (590,7 mg, 1,0 mmol), la mezcla resultante se desgasifico nuevamente con dos ciclos de nitrogeno/vado, y la mezcla resultante se envejecio durante 12-36 h (controlada por TLC) a temperatura ambiente. El disolvente se elimino luego a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice para producir el intermedio 3 acoplado con un rendimiento del 50­ 98%.

Metodo B:

[0138] A un matraz seco de fondo redondo, se anadio DMF anhidra (40 ml) y el disolvente se agito y se desgasifico a temperatura ambiente con dos ciclos de nitrogeno/vado. Pd2(dba)3CHCl3 (51,8 mg, 0,05 mmol) y P(OEt)3 (24,9 mg, 0,15 mmol) luego fueron anadidos. La solucion se desgasifico con dos ciclos de nitrogeno/vado y se envejecio durante 20 minutos. Se anadio la amina secundaria apropiada (2) (1,1 mmol) y la mezcla se desgasifico nuevamente a presion reducida durante 5 min. Luego se agrego CPI 5 (590,7 mg, 1,0 mmol), la mezcla resultante se desgasifico nuevamente con dos ciclos de nitrogeno/vado, y la mezcla resultante se envejecio durante 12-36 h (controlada por TLC) a temperatura ambiente. El disolvente se elimino luego a presion reducida y el residuo resultante se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice para producir el intermedio 3 acoplado con un rendimiento del 50­ 98%.

Metodo C:

[0139] Se utilizo un procedimiento similar al descrito en el Metodo B, excepto que se agrego 2,6-lutidina (0,5 ec) junto con el reactivo 2.

Metodo D:

[0140] Se utilizo un procedimiento similar al descrito en el Metodo B, excepto que se agregaron PTSA (0,5 ec) y tamices moleculares 4A junto con el catalizador de paladio.

Paso 2: Procedimiento general para la eliminacidn del grupo de proteccion TES

Metodo E:

[0141] Preparación de la solucion madre de pH 2,4 de solucion acuosa de acido tnflico; Se agregaron 620uL de acido tnflico a una solucion agitada de DI H2O (100 ml) e IPA (500 ml). Se anadio acido tnflico adicional gota a gota para ajustar el pH a 2,4. A continuacion, se anadio el Intermedio 3 de TES (100 mg) a 3 ml de la solucion de reserva de acido tnflico acuoso: IPA y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente. El pH de la reaccion se ajusto luego a 2,4 mediante la adicion incremental de solucion madre de acido tnflico, si fuera necesario. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente hasta que se completo mediante TLC (~ 2 h), se neutralizo con una solucion tampon de fosfato potasico 0,5 M (pH 7,0, 5-10 ml) y la mezcla resultante se agito durante 10 minutos y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro a presion reducida. El producto bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice usando como eluyente hexano/acetato de etilo con un gradiente o acetato de etilo/metanol con un gradiente para producir alcohol 4 con un rendimiento del 67-92%.

Metodo F:

[0142] El alcohol 4 (100 mg) se disolvio en THF/IPA (2 ml/2 ml) y se enfrio a 0°C. Luego se agrego solucion de HCl 0,06N (1-3 ml, pH ajustado a 2,4) y la mezcla resultante se envejecio a 0°C durante 2-18 h (monitorizada por TLC). La reaccion se neutralizo con una solucion tampon de fosfato de potasio 0,5 M (pH 7,0, 5-10 ml) y la mezcla resultante se llevo al paso 3 sin mas aislamiento ni purificacion.

Paso 3: Procedimiento general para la eliminacidn del grupo de proteccion PNB

[0143] A un matraz de fondo redondo equipado con un brazo lateral se anadieron alcohol intermedio 4 (200 mg) y THF/IPA (3 ml/3 ml), y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente. Luego se anadio una solucion acuosa de solucion amortiguadora de fosfato de potasio 0,5 M (pH 7,0, 6 ml) y la mezcla resultante se enfrio a 0°C. Se anadio Pt/C al 5% (40 mg) y el matraz de reaccion se ajusto con un globo de hidrogeno, se desgasifico a presion reducida y se cargo con hidrogeno. La mezcla resultante se envejecio durante 4-14 horas. (controlado por TLC) a 0°C, se diluyo con acetato de etilo enfriado (20 ml) y DI H2O (10 ml) y se filtro sobre una capa de Celite. La celita se lavo con DI H2O enfriada (30 ml) y acetato de etilo (30 ml), las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo fno (30 ml). La fraccion acuosa se concentro luego a presion reducida para eliminar cualquier producto organico y se liofilizo. El material bruto se purifico en resina SP-207 con IPA/DI H2O y las fracciones de la columna se concentraron a presion reducida a 10°C para eliminar i-PrOH y luego se liofilizaron para dar el producto final deseado 6 como solidos esponjosos.

Ejemplo 1

Intermedio 7 de cianoetilamina CP protegida por TES

[0144]

Metodo A; Porcentaje de rendimiento: 98%; 1H RMN (CDCla, 300 MHz): 88,20 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,44 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 5,21 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 4,29-4,20 (m, 2H), 3,93 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,47-3,36 (m, 1H), 3,25 (dd, J = 4,8; 2,7 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,78-2,69 (m, 1H), 2,64-2,56 (m, 1H), 2,51-2,47 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,24 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,8 Hz, 9H), 0,59 (q, J = 7,5 Hz, 6H). Intermedio 8 de cianoetilamina protegida por PNB

[0146]

[0147] Metodo E; Porcentaje de rendimiento: 75%; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 88,16 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,43 (d, 14,4 Hz, 2H), 5,15 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 4,24-4,18 (m, 2H), 3,90 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,50-3,40 (m, H), 3,26 (dd, J = 6,6; 3,0 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,86 (br s, 1H), 2,75-2,66 (m, 1H), 2,60-2,52 (m, 1H), 2,50-2,45 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 7,5 Hz, 3H).

Cianoetilamina CPAnalogo 9

[0148]

[0149] Rendimiento porcentual: 50%; 1H RMN (D2O, 400 MHz): 84,22-4,15 (m, 2H), 3,75 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,42­ 3,39 (m, 2H), 3,24-3,16 (m, 1H), 3,05-2,98 (m, 1H), 2,83-2,72 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 7,6 Hz, 3H).

Ejemplo 2

Intermedio 10 de N-Metilo Acetamida CP Protegido por TES

[0150]

[0151] Metodo A; Porcentaje de rendimiento; 98%; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 88,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,87 (br s, 1H), 6,32 (br s, 1H), 5,43 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,29-4,19 (m, 2H), 4,03 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,33-3,23 (m, 2H), 3,14 (14,1 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,24 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 8,4 Hz, 9H), 0,58 (q, J = 8,4 Hz, 6H).

Intermedio 11 de N-Metilo Acetamida CP Protegido por PNB

[0152]

[0153] Metodo E; Porcentaje de rendimiento: 75%; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 58,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,88 (br s, 1H), 6,50 (br s, 1H), 5,43 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 5,17 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 4,23-4,15 (m, 2H), 3,97 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3,36-3,24 (m, 2H), 3,11 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,28 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Analogo 12 N-Metilo Acetamida CP

[0154]

[0155] Rendimiento porcentual: 87%; 1H RMN (D2O, 400MHz): 54,26-4,18 (m, 2H), 3,92 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,46-3,44 (m, 1H), 3,29-3,21 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Ejemplo 3

Intermedio 13 de N-Metilo Acetamida CP protegido por TES

[0156]

[0157] Metodo C; Porcentaje de rendimiento: 62%; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 58,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,90 (br s 1H), 6,22 (br s, 1H), 5,44 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,38 (br s, 1H), 5,22 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,28-4,20 (m, 2H), 4,04 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,30-3,24 (m, 1H), 3,15 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 8,4 Hz, 9H), 0,59 (q, J = 7,8 Hz, 6H).

Intermedio 14 de N-Metilo Acetamida CP Protegido por PNB

[0158]

[0159] Metodo E; Porcentaje de rendimiento: 60%; 1H RMN (acetona-d6, 300 MHz): 58,22 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15 (br s, 1H), 6,76 (br s, 1H), 5,51 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 5,30 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 4,26 (dd, J = 10.2; 3,0 Hz, 1H), 4,18-4,07 (m, 1H), 4,06-3,94 (m, 2H), 3,56-3,45 (m, 1H), 3,33-3,30 (m, 1H), 3,07 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 7,5 Hz, 3H).

Analogo 15 N-Metilo Acetamida CP

[0160]

[0161] Rendimiento porcentual: 46%; 1H RMN (D2O, 300 MHz): 54,22-4,13 (m, 2H), 3,86 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,62­ 3,41 (m, 3H), 3,40 (dd, J = 6,0; 2,7 Hz, 1H), 3,26-3,16 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 1,09 (d, J = 7,5 Hz, 3H).

Ejemplo 4

Intermedio 16 de N-metilo etilamina protegido por TES

[0162]

[0163] Metodo A; Porcentaje de rendimiento: 48%; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 58,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4Hz, 2H), 5,43 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 5,29 (br s, 1H), 5,19 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,25-4,16 (m, 2H), 3,85 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,32-3,26 (m, 3H), 3,22 (dd, J = 5,7; 2,7 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,56-2,42 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 8,4) Hz, 9H), 0,57 (q, J = 7,8 Hz, 6H).

Intermedio 17 de N-metilo etilamina protegido por PNB

[0164]

[0165] Metodo E; Porcentaje de rendimiento: 93%; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 58,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,46 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 5,40 (br s, 1H), 5,18 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,90 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,38-3,25 (m, 4H), 3,16 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,64­ 2,44 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,30 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 7,5 Hz, 3H).

Analogo 18 N-Metilo Etilamina CP

[0166]

[0167] Rendimiento porcentual: 27%; 1H RMN (D2O, 300 MHz): 54,20- 4,13 (m, 2H), 3,76 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,40­ 3,32 (m, 2H), 3,19-3,10 (m, 3H), 2,91 -2,68 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Ejemplo 5

Intermedio 19 de N-metilo-sulfonamida protegido por TES

[0168]

[0169] Metodo C; Porcentaje de rendimiento: 43%; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 58,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,46 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 5,36 (br s, 1H), 5,24 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 5,10 (br s, 1H), 4,29-4,22 (m, 2H), 3,96 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,31-3,21 (m, 3H), 3,08 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,70-2,50 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 8,7 Hz, 9H), 0,60 (q, J = 7,5 Hz, 6H).

Intermedio 20 de N-metilo-sulfonamida protegido por PNB

[0170]

[0171] Metodo E; Porcentaje de rendimiento: 61%; 1H RMN (acetona-d6, 300 MHz): 58,23 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,98 (br s, 1H), 5,74 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 5,45 (br s, 1H), 5,29 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 10.2; 3,6 Hz, 1H), 4,20-4,09 (m, 1H), 3,84 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,48-3,40 (m, 1H), 3,30 (dd, J = 7,2; 3,0 Hz, 1H), 3,25-3,15 (m, 1H), 2,67-2,58 (m, 1H)), 2,51-2,45 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Analogo 21 N-Metilo Sulfonamida CP

[0172]

[0173] Rendimiento porcentual: 68%; 1H RMN (D2O, 400 MHz): 54,25- 4,22 (m, 2H), 4,06 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 6,02,8 Hz, 1H), 3,48-3,45 (m, 2H), 3,34-3,19 (m, 3H), 2,85 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 7,6 Hz, 3H).

Ejemplo 6

Intermedio 22 de N-metilo imidazol protegido con TES

[0174]

[0175] Metodo C; Porcentaje de rendimiento: 40%; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 88,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,40 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,23-4,16 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 10,5; 3,3 Hz, 1H), 3,98-3,95 (m, 2H), 3,89 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 4,8; 3,0 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,88 -2,77 (m, 1H), 2,71-2,62 (m, 1H), 2,59-2,50 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96-0,88 (m, 12H), 0,55 (q, J = 8,1 Hz, 6H).

Analogo 23 N-Metilo Imidazol CP

[0176]

[0177] Metodo F; Porcentaje de rendimiento: 38% (de 22); 1H RMN (D2O, 300 MHz): 87,79 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,32-4,25 (m, 2H), 4,20-4,11 (m, 1H), 4,08-4,05 (m, 1H), 3,73 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,36-3,40 (m, 1H), 3,19-3,10 (m, 1H), 2,99-2,86 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Ejemplo 7

Intermedio 24 de N-metilo-guanidina protegido por TES

[0178]

[0179] Metodo B; Porcentaje de rendimiento: 32%; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 811.77 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,26­ 8.19 (m, 6H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,54-7,50 (m, 4H), 5,46 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 5,22 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,28-4,20 (m, 2H), 3,93 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,57-3,55 (m, 2H), 3,46-3,38 (m, 1H), 3,24 (dd, J = 5,4; 3,0 Hz, 1H), 3,16 (d, J) = 14,7 Hz, 1H), 2,68-2,48 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 8,1 Hz, 9H), 0,60 (q, J = 8,1 Hz, 6H).

Analogo 25 N-Metilo Guanidina CP

[0180]

[0181] Metodo F; Porcentaje de rendimiento: 25% (de 24); 1H RMN (D2O, 400 MHz): 54,23 (quinteto, J = 6,0 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,44-3,38 (m, 4H), 3,18 (quinteto, J = 8,4 Hz, 1H), 2,90-2,80 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Ejemplo 8

Intermedio 26 de N-metilo-tiazol protegido por TES

[0182]

[0183] Metodo A; Porcentaje de rendimiento: 77%; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 58,22 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,27-4,22 (m, 1H), 4,19 (dd, J = 10,2; 3,0 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,80 (d, J-15,0 Hz, 1H), 3,46-3,38 (m, 1H), 3,29-3,23 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,26 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 8,4 Hz, 9H), 0,60 (q, J = 7,8 Hz, 6H).

Intermedio 27 de N-metilo-tiazol protegido con PNB

[0184]

[0185] Metodo E; Porcentaje de rendimiento: 98%; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 58,14 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 9.6; 3,0 Hz, 2H), 3,96 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,48­ 3,30 (m, 2H), 3,26-3,19 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 7,5 Hz, 3H).

Analogo 28 N-Metilo Tiazol CP

[0186]

[0187] Rendimiento porcentual: 54%; 1H RMN (D2O, 400 MHz): 57,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,17 (quint, J = 6,4 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 10,0; 3,2 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 6,4; 2,8 Hz, 1H), 3,20-3,15 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 7,6 Hz, 3H).

Ejemplo 9

Intermedio 29 Pirrolidina protegida por TES CP

[0188]

[0189] Metodo D; Porcentaje de rendimiento: 69%; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 58,16 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,41 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,29-4,19 (m, 2H), 4,16 (dd, J = 10,2; 2,4 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,36-3,29 (m, 2H)), 3,20 (dd, J = 4,8 Hz; 2,7 Hz, 1H), 2,85-2,78 (m, 1H), 2,73 (br s, 1H), 2,60 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 2,28-2,08 (m, 2H), 1,72-1,66 (m, 1H), 1,22 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 9H), 056 (q, J = 7,8 Hz, 6H).

Analogo 30 Pirrolidina CP

[0190]

[0191] Metodo F; Porcentaje de rendimiento: 60% (a partir de 29); 1H RMN (D2O, 300 MHz): 54,67-4,64 (m, 1H), 4,22-4,14 (m, 2H), 4,07 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,50 (br s, 1H), 3,42 (dd, J = 6,3; 3,0 Hz, 1H), 3,35-3,10 (m, 4H), 2,31-2,21 (m, 1H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 7,5 Hz, 3H).

Ejemplo 10

Intermedio 31 de Prolineamida Protegida por TES CP

[0192]

[0193] Metodo D; Porcentaje de rendimiento: 85%; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 58,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 14.1. Hz, 1H), 5,19 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,24-4,17 (m, 2H), 4,06 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,35-3,20 (m, 3H), 3,06 (dd, J = 9.3; 4,8 Hz, 1H), 3,00-2,96 (m, 1H), 2,29-2,12 (m, 2H), 1,91-1,81 (m, 1H), 1,78-1,67 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 8,4 Hz, 9H), 055 (q, J = 8,4 Hz, 6H).

Analogo 32 Prolineamida CP

[0194]

[0195] Metodo F; Porcentaje de rendimiento: 26% (de 31); 1H RMN (D2O, 300 MHz): 54,22-4,12 (m, 2H), 3,89 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,65-3,53 (m, 2H), 3,42-3,20 (m, 3H), 2,68-2,53 (m, 1H), 2,40-2,23 (m, 1H), 1,98-1,75 (m, 3), 1,22 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 7,5 Hz, 3H).

Ejemplo 11

Intermedio 33 Piperazina protegida por TES CP

[0196]

[0197] Metodo D; Porcentaje de rendimiento: 37%; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 58,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,97 (br s, 1H), 4,28-4,20 (m, 2H), 3,79 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,34-2,94 (m, 7H), 2,89-2,82 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,26 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 1,85 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 8,4 Hz, 9H), 0,59 (q, J = 8,1 Hz, 6H).

Analogo 34 Piperazina CP

[0198]

[0199] Metodo F; Porcentaje de rendimiento: 58% (de 33); 1H RMN (D2O, 300 MHz): 84,20-4,10 (m, 2H), 3,70 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,45-3,36 (m, 2H), 3,23-2,89 (m, 8H), 2,53 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,10 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 7,5 Hz, 3H).

Ejemplo 12

Intermedio 35 Piperazina protegida por TES CP

[0200]

[0201] Metodo D; Porcentaje de rendimiento: 13%; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 88,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,40 (br s, 4H), 5,40 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,26-4,18 (m, 2H), 3,37 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,49-3,39 (m, 3H), 3,26-3,00 (m, 5H), 2,94-2,90 (m, 1H), 2,78-2,74 (m, 1H), 2,52-2,42 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 8,4 Hz, 9H), 0,57 (q, J = 7,8 Hz, 6H).

Analogo 36 Piperazina CP

[0202]

[0203] Metodo F; Porcentaje de rendimiento: 63% (de 35); 1H RMN (D2O, 300 MHz): 84,18-4,10 (m, 2H), 3,72 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,43-3,35 (m, 2H), 3,21-2,88 (m, 8H), 2,36-2,27 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Ejemplo 13

Intermedio 37 Prolinamida Protegida por TES CP

[0204]

[0205] Metodo D; Porcentaje de rendimiento: 91%; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 58,23 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,06 (br s, 1H), 5,46 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 5,43 (br s, 1H), 4,30-4,22 (m, 2H), 4,17-4,07 (m, 2H), 3,38-3,24 (m, 2H), 3,14 (dd, J = 9.9; 6,0 Hz, 1H), 3,05-3,01 (m, 1H), 2,36-2,19 (m, 2H), 1,98-1,72 (m, 3H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 8,1 Hz, 9H), 0,61 (q, J = 8,1 Hz, 6H).

Intermedio 38 Prolineamida Protegida por PNB CP

[0206]

[0207] Metodo E; Porcentaje de rendimiento: 96%; 1H RMN (acetona-d6, 300 MHz): 58,23 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,19 (br s, 1H), 6,45 (br s, 1H0, 5,52 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 9.9; 3,6 Hz, 1H), 4,06-3,99 (m, 2H), 3,62- 3,52 (m, 1H), 3,37- 3,29 (m, 2H), 3,06-2,87 (m, 3H), 2,28-2,10 (m, 2H), 1,86-1,72 (m, 3H), 1,24 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Analogo 39 Prolineamida CP

[0208]

[0209] Rendimiento porcentual: 62%; 1H RMN (D2O, 300 MHz): 54,24-4,16 (m, 2H), 4,04 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,92­ 3,80 (m, 2H), 3,53-3,50 (m, 1H), 3,44 - 3,41 (m, 1H), 3,30-3,20 (m, 1H), 2,91-2,82 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,07­ 1,93 (m, 3H), 1,24 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

Ejemplo 14

Intermedio 40 de N-metilo-2-piridiletilo protegido por TES

[0210]

[0211] Metodo A; Porcentaje de rendimiento: 84%; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 58,48 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,55 (dt, J = 7,8; 1,5 Hz, 1H), 7,13-7,06 (m, 2H), 5,42 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,20 (quinteto, J = 6,0) Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 10,5; 3,0 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,18-3,00 (m, 3H), 2,94-2,76 (3H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 8,4 Hz, 9H), 0,57 (q, J = 8,4 Hz, 6H).

Intermedio 41 de N-metilo-2-piridiletilo protegido con PNB

[0212]

[0213] Metodo E; Porcentaje de rendimiento: 82%; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 58,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16-7,09 (m, 2H), 5,46 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 5,19 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,15 (dd, J = 9.1; 3,0 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,60 (br s, 1H), 3,22 (dd, J = 6,0; 3,0 Hz, 1H), 3,18­ 3,10 (m, 2H), 2,96-2,77 (m, 3H)), 2,69-2,60 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Analogo 42 N-metilo-2-piridiletilo CP

[0214]

[0215] Rendimiento porcentual: 89%; 1H RMN (D2O, 400 MHz): 58,45 (dd, J = 5,2; 0,8 Hz, 1H), 7,82 (dt, J = 7,6; 2,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,26-4,20 (m, 2H), 4,00 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,61-3,53 (m, 1H), 3,52-3,46 (m, 2H), 3,24 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,21-3,14 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 7,2Hz, 3H).

Ejemplo 15

Intermedio 43 de N-metilo-2-piridilmetilo protegido por TES

[0216]

[0217] Metodo A; Porcentaje de rendimiento: 63%; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 58,55 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,68-7,62 (m, 3H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 6,6; 5,1 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,23 (quinteto, J = 6,0) Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 10,2; 2,7 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,48-3,39 (m, 1H), 3,22-3,16 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,25 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,8 Hz, 9H), 0,59 (q, J = 8,1 Hz, 6H).

Intermedio 44 N-Metilo-2-Piridilmetilo protegido por PNB CP

[0218]

[0219] Metodo E; Porcentaje de rendimiento: 70%; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 58,55 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 6,6; 6,0 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,26 (quinteto) J = 7,2 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 9.9; 3,0 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,52-3,42 (m, 2H), 3,27-3,19 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,09 (d, J) = 7,2 Hz, 3H).

Analogo 45 N-Metilo-2-Piridilmetilo CP

[0220]

[0221] Rendimiento porcentual: 76%; 1H RMN (D2O, 400 MHz): 58,58 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,91 (dt, J = 7,6; 1,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49- 7,46 (m, 1H), 4,36 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,21-4,17 (m, 1H), 4,09-4,03 (m, 2H), 3,97 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,42-3,40 (m, 1H), 3,19-3,11 (m, 1H), 2,76 (s, 1H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 7,6 Hz, 3H).

Ejemplo 16

Intermedio 46 de N-Metilo pirazina protegido por TES

[0222]

[0223] Metodo A; Porcentaje de rendimiento: 87%; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 58,45 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,40 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,18 (quinteto, J = 6,0 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 5,1; 3,0 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,40-3,29 (m, 1H), 3,18-3,10 (m, 2H)), 2,47 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,18 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 8,1 Hz, 9H), 0,53 (q, J = 8,4 Hz, 6H).

Intermedio 47 N-Metilo pirazina protegida por PNB CP

[0224]

[0225] Metodo E; Porcentaje de rendimiento: 92%; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 58,47 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,44 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,23-4,15 (m, 2H), 3,89 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,44-3,36 (m, 1H), 3,23 (dd, J = 6,0; 2,7 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,22 (s.3H), 1,27 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

Analogo 48 N-Metilo Pirazina CP

[0226]

[0227] Rendimiento porcentual: 63%; 1H RMN (D2O, 400 MHz): 58,52 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 4,19-4,13 (m, 2H), 4,06­ 4,00 (m, 2H), 3,93 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,37-3,35 (m, 1H), 3,16-3,08 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Ejemplo 17

Intermedio 49 de N-Etilo-4-piridilmetilo protegido por TES

[0228]

[0229] Metodo A; Porcentaje de rendimiento: 92%; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 58,54 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,67 (d, 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 5,46 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,24 (quinteto, J = 6,0Hz, 1H), 4,16-4,06 (m, 2H), 3,96 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,37-3,14 (m, 4H), 2,62-2,55 (m, 1H), 2,42-2,33 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,08-1,05 (m, 6H), 0,93 (t, J = 8,1 Hz, 9H),) 59 (q, J = 8,4 Hz, 6H).

Intermedio 50 N-Etilo-4-piridilmetilo protegido por PNB CP

[0230]

[0231] Metodo E; Porcentaje de rendimiento: 91%; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 58,55 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,50 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,26 (quinteto, J = 6,9 Hz, 1H), 4,18-4,11 (m, 1H), 3,97 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,42-3,31 (m, 2H), 3,26 (dd, J = 7,2; 3,3 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,65-3,54 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,30 (br s, 1H), 1,35 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 1,10-1,05 (m, 6H).

Analogo 51 N-etilo-4-piridilmetilo CP

[0232]

[0233] Rendimiento porcentual: 81%; 1H RMN (D2O, 400 MHz): 58,54 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,19-4,13 (m, 1H), 4,09 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,94-3,85 (m, 2H), 3,37-3,35 (m, 1H), 3,15-2,97 (m, 3H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Ejemplo 18

Intermedio 52 de piridiltiazol protegido por TES CP

[0234]

[0235] Metodo A; Porcentaje de rendimiento: 83%; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 58,57 (s, 1H), 8,52 (dd, J = 4,8; 1,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,69-7,61 (m, 3H)), 7,26 (m 1H), 5,47 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,25 (quinteto, J = 5,7 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 10,2; 2,7 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,43-3,31 (m, 2H), 3,23 (dd, J = 5,1; 3,3 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 9H), 0,60 (q, J = 8,4 Hz, 6H).

Intermedio 53 Piridiltiazol protegido con PNB

[0236]

[0237] Metodo E; Porcentaje de rendimiento: 69%; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 88,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63-7,57 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 5,4; 4,8 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,18-3,97 (m, 3H), 3,86 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 3,72 (br s, 1H), 3,66 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,48-3,37 (m, 1H), 3,20-3,13 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 7,5 Hz, 3H).

Analogo 54 Piridiltiazol CP

[0238]

[0239] Rendimiento porcentual: 32%; 1H RMN (D2O, 400 MHz): 88,90 (s, 1H), 8,42 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,10-3,86 (m, 6H), 3,77 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,21-3,19 (m, 1H), 3,06 (quin, J = 8,0 Hz, 1H), 1,16 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 0,73 (d, J = 5,4 Hz, 3H).

Preparacion de analogos de tioguanidina 62 y 63.

Discusion:

[0240] Los siguientes dos ejemplos de analogos de CP sustituidos con tioguanidina se prepararon mediante el procedimiento descrito en el Esquema 3. Los intermedios de alcohol 55 y 58 se aislaron y se convirtieron en sus correspondientes mesilatos, 56 y 59, en condiciones estandar. Los mesilatos se dejaron reaccionar con la tiourea en DMF seca para proporcionar los intermedios de tioguanidina protegidos con O-TES, N-PNB 57 y 60. La desproteccion se realizo siguiendo el protocolo de dos etapas descrito previamente.

Paso I: Procedimiento general para la formacion de mesilato

[0241] Se anadieron cloruro de metanosulfonilo (1,3 mmol) y trietilamina (1,5 mmol) a 0°C en atmosfera de nitrogeno a una solucion de alcohol intermedio 55 o 58 (1,0 mmol) en DCM seco (15 ml). La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 1 h y luego a 5°C durante 15 minutos (control por TLC). La mezcla de reaccion se lavo luego con NaHCO3 ac., agua, salmuera y se seca sobre Na2SO4. La evaporacion del disolvente dio mesilato crudo, que se uso inmediatamente sin purificacion.

Paso II: Procedimiento general para el desplazamiento de mesilato por cadenas laterales de amina [0242] A una solucion de mesilato recien preparado (1,0 mmol) en DMF seco (15 ml) a 0°C en atmosfera de N2, se anadio una solucion de tiourea (1,5 mmol) en DMF seco (3 ml) y la mezcla resultante se agito a 0°C durante 1 hora y luego se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante la noche (controlado por TLC). La mezcla de reaccion se evaporo luego a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida. Los dos ultimos pasos de desproteccion se realizaron como se describio anteriormente.

Ejemplo 19

Intermedio 55 de N-metilo-hidroxietilo protegido con TES

[0243]

[0244] Metodo A; Porcentaje de rendimiento: 74%; 1H RMN (CDCla, 300 MHz): 88,19 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,44 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,25-4,18 (m, 2H), 3,93 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,63­ 3,56 (m, 2H), 3,36-3,30 (m, 1H), 3,22 (dd, J = 5,7; 3,3 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,70-2,56 (m, 2H), 2,49­ 2,41 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 9H), 0,57 (q, J = 7,5 Hz, 6H).

TES-N-metilo-tioguanidina protegida CP Intermedio 57

[0245]

[0246] Rendimiento porcentual: 54%; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 59,21 (br s, 3H), 8,18 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,42 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,28-4,23 (m, 2H), 4,06 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,26-3,11 (m, 5H), 2,82-2,73 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 9H), 057 (q, J = 7,5 Hz, 6H).

Intermedio 61 de N-metilo-tioguanidina protegido por PNB

[0247]

[0248] Metodo E; Porcentaje de rendimiento: 90%; 1H RMN (acetona-d6, 300 MHz): 59,60 (br s, 1H), 8,61 (br s, 2H), 8.22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,52 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 10,5; 3,0 Hz, 1H), 4,16-4,08 (m, 1H), 4,03 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,48-3,31 (m, 5H), 2,94-2,87 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1.23 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Analogo 62 N-Metilo Thioguanidina CP

[0249]

[0250] Rendimiento porcentual: 20%; 1H RMN (D2O, 300 MHz): 54,20-4,13 (m, 2H), 3,80 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,40-3,39 (m, 1H), 3,32-3,30 (m, 2H), 3,18-3,12 (m, 1H), 3,09-2,92 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Ejemplo 20

Intermedio 58 Prolinol Protegido por TES CP

[0251]

[0252] Metodo D; Porcentaje de rendimiento: 66%; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 58,20 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,45 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,27-4,19 (m, 1H), 4,21 (dd, J = 11.4; 3,9 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 11,1 ; 4,2 Hz, 1H), 3,47-3,41 (m, 1H), 3,39-3,32 (m, 2H), 3,24 (dd, J = 4,8; 2,7 Hz, 1H), 3,00-2,94 (m, 1H), 2,70-2,65 (m, 1H), 2,54 (br s, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 1,98-1,63 (m, 4H), 1,25 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,15 (d, J) = 7,2 Hz, 3H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 9H), 0,59 (q, J = 7,5 Hz, 6H).

Intermedio 60 de Tioguanidina protegido por TES CP

[0253]

[0254] Rendimiento porcentual: 43%; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 89,33 (br s, 2H), 8,20 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,43 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 5,25 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 4,30-4,19 (m, 3H), 3,50-3,34 (m, 2H), 3,27-3,25 (m, 1H), 3,20-3,07 (m, 3H)), 2,95-2: 90 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,85-1,70 (m, 3H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 8,4 Hz, 9H), 0,58 (q, J = 8,4 Hz, 6H).

Analogo 63 Tioguanidina CP

[0255]

[0256] Metodo F; Porcentaje de rendimiento: 15% (a partir de 60); 1H RMN (D2O, 400 MHz): 84,24-4,20 (m, 1H), 4,18 (dd, J = 9,6; 2,8 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 6,4; 2,8 Hz, 1H), 3,33-3,26 (m, 2H), 3,23-3,16 (m, 1H), 3,10-3,05 (m, 1H), 3,04- 2,98 (m, 1H), 2,37-2,32 (m, 1H), 2,13- 2,08 (m, 1H), 1,86-1,68 (m, 3H), 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 7,2 Hz, 3H).

Sntesis de las cadenas laterales de aminas

Preparacion de sarcosinamida 64

[0257]

[0258] Se preparo N-metilglicinamida a partir de metilamina y a-bromoacetamida como se describio previamente en la literatura para clorhidrato de sarcosinamida, (Marvel, CS; Elliott, JR; Boettner, FE; Yuska, H., J. Am. Chem. Soc. Chem. Soc. 1946, 68, 1681-1686).

[0259] A una solucion agitada de bromoacetamida (3,73 g, 27 mmol) en THF anhidro (40 mL) a 0°C bajo una atmosfera de N2 se anadio una solucion de metilamina en THF (2,0M en THF, 115 mL, 230 mmol), para mantener una temperatura interna por debajo de 5°C. La mezcla de reaccion se envejecio a 0-5°C durante 3 h (controlada por TLC) y luego se dejo calentar a temperatura ambiente y se evaporo a presion reducida. La sal de bromhidrato en bruto se disolvio en metanol y el pH se ajusto a 8-9 con una solucion de NaOH en metanol. El disolvente se elimino a presion reducida y el material bruto se seco a alto vacfo y luego se trato con ACN y se agito durante varios minutos. El material insoluble se separo por filtracion y se lavo con ACN (2 x 10 ml). El filtrado combinado se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (eluyente -acetonitrilo seguido de acetonitrilo/agua con gradiente) para dar el producto deseado 64 con un rendimiento del 75% .

1H RMN (DMSO-da, 300 MHz): 87,28 (br s, 1H), 7,05 (br s, 1H), 3,00 (s, 2H), 2,22 (s, 3H).

2-(N-metilamino)-1-carbonilo etilsulfamida 65

[0260] La sarcosina protegida con N-Boc se activo como su ester N-hidroxisuccinimido y luego se dejo reaccionar con sulfamida para dar, despues de la desproteccion, el producto deseado 65.

Paso 1

[0261] A una solucion agitada de aminoacido N-BOC (10 mmol) en DCM seco (30 ml) a 0°C se le anadio N-hidroxisuccinimida (15 mmol) y 1-[3-(dimetilamino)propilo]-3-etilcarbodiimida clorhidrato (EDC, 12 mmol). La mezcla resultante se dejo calentar a temperatura ambiente, se agito durante aproximadamente 20 h (control por TLC) y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio luego en acetato de etilo (50 ml), se lavo con agua (4 x 10 ml) y salmuera (1 ml), se seco sobre Na2SO4, se concentro y se seco a alto vado para dar el ester hidroxisuccinimido con un rendimiento cuantitativo. 1H RMN (CDCla, 300 MHz): 84,24 (s, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,86 (s, 4H), 1,47 (s, 9H).

Paso 2

[0262] A una solucion del ester N-Boc-N-hidroxisuccinimido de sarcosina (2,86 g, 10,0 mmol) en DMF seco (20 ml) se le anadio sulfamida (1,92 g, 20,0 mmol) y la mezcla resultante se agito bajo nitrogeno a 90°-95°C durante 8 h (control por TLC). La mezcla se filtro entonces y el filtrado se evaporo a presion reducida. El residuo se seco a alto vado y luego se disolvio en acetato de etilo (20 ml). La solucion resultante se lavo extensivamente con agua (control por TLC) y los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presion reducida para dar material bruto. Despues de secarse a alto vado, el material se trituro en acetato de etilo y hexanos y el material insoluble se elimino por filtracion. El filtrado se evaporo a presion reducida y el solido restante se lavo con eter etflico, se disolvio en DCM y el producto se precipito anadiendo hexanos. Porcentaje de rendimiento: 70%; 1H RMN (CDCla, 300 MHz): 86,60-6,30 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 2,94 (s, 9H).

Paso 3

[0263] A una solucion agitada de amina protegida con Boc (1,0 mmol) en DCM (2-5 ml) a 0°C se le anadio acido trifluoroacetico (solucion acuosa al 95%, 0,5 ml) y la mezcla se agito a 0°C durante 30 minutos, y luego se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante la noche. Los volatiles se evaporaron a presion reducida y el residuo se trato dos veces con eter etflico y se evaporo dando la correspondiente sal de TFA de amina. La sal se disolvio en metanol y se trato con solucion de NaOH en metanol (pH ajustado a 8-9) y se concentro. El solido restante se repartio entre acetato de etilo y agua, las capas se separaron y la capa organica se seco y se concentro para producir el producto deseado con un rendimiento cuantitativo.

1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 87,25 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 3,04 (s, 2H), 2,22 (s, 3H).

N-Metilo-N-PNB Etilendiamina 66

[0264]

[0265] La smtesis implico la proteccion selectiva de los dos grupos amina en N-metiletilendiamina, primero con etiltrifluoroacetato y, segundo, con dicarbonato de di-terc-butilo, seguido de la eliminacion del grupo trifluoroacetilo y la reaccion de esta amina con p-nitrobenzilcloroformato. La smtesis finaliza con la eliminacion del grupo protector de Boc.

Pasos 1 y 2

[0266] El procedimiento usado para hacer N-Boc-N-Metilo etilendiamina fue similar al descrito anteriormente en la literatura (Martins, ET; Baruah, H.; Kramarczyk, J .; Saluta, G .; Day, CS; Kucera, GL; Bierbach, UJ Med. Chem.

2001, 44, 4492-4496).

Paso 3

[0267] A una solucion agitada de N-Boc-N-metiletilendiamina (1,39 g, 8,0 mmol) y DIEA (1,05 g, 8,1 mmol) en DCM seco (50 ml) a 0°C se le anadio una solucion de p- cloroformiato de nitrobencilo (1,75 g, 8,1 mmol) en DCM seco (10 ml) gota a gota durante 5-10 minutos. La mezcla de reaccion se agito a esta temperatura durante 30 minutos y luego se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante la noche (controlada por TLC). La mezcla de reaccion se lavo luego con wolucion de NaHCO3 ac. 1M, agua y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se concentro y el residuo restante se purifico por cromatograffa ultrarrapida para dar el intermedio protegido con N-Boc-N'-PNB deseado con un rendimiento del 73%. 1H RMN (CDCla, 300 MHz): 88,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 3,38 (br s, 4H), 2,89 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).

Paso 4

[0268] La cadena lateral 66 se preparo usando condiciones de reaccion de desproteccion de TFA estandar y se purifico por cromatograffa ultrarrapida en columna sobre gel de sflice.

Porcentaje de rendimiento; cuantitativo; 1H RMN (acetona-d6, 300 MHz): 88,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,41 (br s, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,55 (br s, 2H), 3,18 (br s, 2H), 2,74 (s, 3H).

N-metilo-N’-(aminosulfonilo) etilendiamina 67

[0269]

[0270] Esta cadena lateral se preparo tratando N-Boc-N-metiletilendiamina con un exceso de sulfamida en dioxano a reflujo seguido de desproteccion de N-Boc.

Paso 1

[0271] Una solucion de N-Boc-N-metiletilendiamina (1 g, 5,74 mmol) y sulfamida (1,1 g, 11,48 mmol) en dioxano (20 ml) se agito a reflujo bajo una atmosfera de N2 (controlada por TLC). La mezcla se filtro luego para eliminar el material insoluble y el filtrado se concentro a presion reducida y se trato con acetato de etilo. El material insoluble se elimino de nuevo por filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida para dar el producto deseado con un rendimiento del 96%.

1H RMN (acetona-da, 300 MHz): 85,91 (br s, 2H), 5,77 (br s, 1H), 3,38 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,20 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).

Paso 2

[0272] Rendimiento porcentual: 91%; 1H RMN (acetona-d6, 300 MHz): 6,62 (br s, 2H), 6,34 (br s, 1H), 3,48 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,32 (t, J = 4,8 Hz, 2H) 2,80 (s, 3H).

1-[2-(N-metilamino)etilo] imidazol 68

[0273]

[0274] Se sintetizo 1-[2-(N-metilamino)etilo]imidazol a partir del mesilato de 2-(N-Boc-N-metilamono)etanol, que se dejo reaccionar con imidazol en presencia de LiHMDS. El material de partida se preparo mediante la proteccion selectiva del grupo amino con Boc-antffdrido en presencia de Al2O3 de acuerdo con el procedimiento descrito en la literatura (Yadar, VK; Ganesh Babu, KJ Org. Chem. 2004, 69, 577-580).

Preparacion de 1-[2-(N-Boc-N-Metilamino)etilo]imidazol

[0275] A una solucion agitada de imidazol (1,02 g, 15 mmol) a -30°C bajo atmosfera de N2 en DMF seco (20 ml) se anadio LHMDS (solucion 1M en hexanos, 16,0 ml, 16,0 mmol), gota a gota, mediante jeringuilla. La mezcla de reaccion se agito a -30°C durante 40 minutos. A esta mezcla se le anadio una solucion del mesilato a partir de 2-(N-Boc-N-metilamino)etanol (recien preparado a partir de 2-(N-Boc-N-metilamino)etanol, cloruro de mesilo y DIEA, (1,75 g, 10 mmol)) en DMF (6 ml) a traves de una jeringa. La mezcla resultante se agito a -30°C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante la noche (controlada por TLC). La mezcla se evaporo luego a presion reducida y se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice para producir la amina protegida con Boc deseada con un rendimiento del 54%.

1H RMN (CDCla, 300 MHz): 7,09 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,60 y 6,57 (s s, 1H), 3,76 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,16 (br s, 2H), 2,40 y 2,28 (s+s, 3H), 1,10 y 1,05 (s s, 9H).

Paso 2: Preparacion de Imidazol 68

[0276] Rendimiento porcentual: 83%; 1H RMN (CDCla, 300 MHz): 7,51 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,07 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,13 (br s, 1H).

N-metilaminoetilo-N’,N”-bis-PNB-oxicarbonilo-guanidina 69

[0277]

[0278] Esta cadena lateral se preparo por desplazamiento de pirazol de 1H-pirazol-carboxamidina protegido con bis-PNB (mostrado arriba), seguido de la eliminacion del grupo protector Boc.

Paso 1: N-Boc-N-Metilaminoetilo-N',N"-Bis-PNB Guanidina

[0279] A una solucion de N-Boc-N-metiletilendiamina (627 mg, 3,6 mmol) en DMF seco (10 ml) se le anadio pirazol-1-carboxamidina protegida por bis-PNB (750 mg, 1,6 mmol) y el resultado La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 dfas (control por TLC). El disolvente se elimino luego a presion reducida y se purifico por cromatograffa ultrarrapida para producir la amina protegida con Boc deseada con un rendimiento del 50%.

[0280] 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 11,70 (s.1H), 8,47 y 8,35 (s s, 1H), 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 3,56-3,51 (m, 2H)), 3,41 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,81 (s, 3H), 1,34 (s, 9H).

Paso 2: Amina 69

[0281] Rendimiento porcentual: 89%; 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): 11,63 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,65 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,76 (br s, 2H), 2,70 (s, 3H)

2-(N-Metilaminometilo)Tiazol 70

[0282]

[0283] A un matraz que contema DCM seco (60 ml) y tamices moleculares 4A se anadieron metilamina (solucion 2,0M en THF, 4,0 ml, 8,0 mmol), Na2SO4 (1,42 g, 10,0 mmol) y 2-tiazolcarboxaldehndo (0,452 g), 4,0 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente y se controlo por 1H RMN. Al finalizar, la mezcla de reaccion se filtro para eliminar el Na2SO4 y los tamices moleculares y el filtrado se concentro a presion reducida. La imina bruta se disolvio en EtOH absoluto (40 ml), se trato con NaBH4 (0,227 g, 6,0 mmoles) y se envejecio durante varias horas a temperatura ambiente (controlada por TLC). La mezcla de reaccion se inactivo luego con agua (8 ml) y se concentro a presion reducida. El residuo se trato con salmuera, se extrajo con DCM (3 x 50 ml) y las capas organicas combinadas se secaron y se evaporaron a presion reducida para dar el producto deseado con un rendimiento del 69%.

1H RMN (CDCla, 300 MHz): 7,69 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 3,6 Hz, 1H0, 4,06 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,80 (br s, 1H).

2-[(Aminosulfonilo)Aminometilo]Piperazina 71

[0284]

[0285] La smtesis implico la preparacion de amida del acido 1,4-dibencilo-piperazina-2-carboxflico, la reduccion de la amida a la amina con LAH, la conversion de la amina a la sulfonamida y la desproteccion de los grupos protectores de bis-bencilo.

Paso 1 :1,4-Dibencilo Amida de Acido Piperazina-2-CarboxWco

[0286] Este compuesto se preparo con un rendimiento del 75% segun el procedimiento descrito en la literatura (Butts, CP; Jazdzyk, M. Chem. Commu. 2003, (13) 1530-1531)

Paso 2: 1,4-dibencilo-2-aminometilo-piperazina

[0287] A una suspension agitada de LAH (0,9 g, 25,9 mmoles) en THF seco (150 ml) se anadio amida de acido 1,4-dibencilo-piperazina-2-carboxflico (4,0 g, 12,93 mmoles) y la mezcla se agito a reflujo durante 20 h (controlado por TLC). La mezcla agitada se enfrio con un bano de hielo y se apago con sal de Rochelle (6 ml), se calento a temperatura ambiente y la suspension se vertio sobre una capa de gel de sflice (20 mm). La celita se lavo con MeOH al 15% en CH2O2 con NH4OH al 1% (3 x 50 ml) y se eluyo a traves de una capa de gel de sflice. El eluyente se concentro a presion reducida para dar el producto deseado con un rendimiento del 99%.

1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 57,32-7,31 (m, 10H), 4,05 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,52 y 3,47 (ABq, J = 12,9 Hz, 2H), 3,27 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 13,2; 5,7 Hz, 1H), 2,82-2,69 (m, 3H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,50-2,43 (m, 1H), 2,36­ 2,16 (m, 3H).

Paso 3: 1,4-dibencilo-2-[(aminosulfonilo)aminometilo]piperazina

[0288] A una solucion de 1,4-dibencilo-2-aminometilo-piperazina (2,5 g, 8,46 mmol) en dioxano (50 ml), se agrego sulfamida (1,63 g, 16,9 mmol) y la mezcla resultante se agito a 95°C en atmosfera de N2 durante varias horas (controlada por TLC). El disolvente se elimino a presion reducida y el material bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de s l^ice usando acetonitrilo/agua con un gradiente como eluyente.

Porcentaje de rendimiento: 58%; 1H RMN (CDCla, 300 MHz) 5: 7,37-7,29 (m, 10H), 5,64 (br s, 1H), 4,24 (br s, 2H), 3,94 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,59-3,46 (m, 4H), 3,13 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,96-2,91 (m, 1H), 2,81-2,76 (m, 1H).

Paso 4: 2-[(Aminosulfonilo)aminometilo]piperazina

[0289] Se trato una mezcla de 1,4-dibencilo-piperazina-2-metilsulfamida (1,82 g, 4,87 mmol) en MeOH (20 mL) y 10% de Pd/C (180 mg) con hidrogeno gas (65 psi) para 27h a ta. La mezcla se filtro luego a traves de una capa de celite y la celita se lavo bien con metanol. El filtrado se concentro a presion reducida para dar el producto deseado 71 con un rendimiento del 96%.

1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 6,48 (br s, 1H), 6,42 (br s, 1H), 3,20-3,13 (m, 2H), 2,77-2,62 (m, 3H), 2,57-2,50 (m, 2H), 2,47-2,39 (m con pico DMSO-d6, 1H), 2,11 (dd, J = 11,4; 9,6 Hz, 1H).

(2S)-2-[(Aminosulfonilo)aminocarbonilo]pirrolidina 72

[0290]

(2S)-1-Cbz-2-[(Aminosulfonilo)aminocarbonilo]pirrolidina

[0291] Rendimiento porcentual: 42%; 1H RMN (CDCla, 300 MHz): 57,34-7,26 (m, 5H), 6,76 (s, 1H), 6,42-6,26 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,31 (br s, 1H), 3,52-3,40 (m, 2H), 2,20-2,11 (m, 2H), 1,95-1,86 (m, 3H).

(2S)-2-[(Aminosulfonilo)aminocarbonilo]pirrolidina 72

[0292] Rendimiento porcentual: 95%; 1H RMN (CDCls, 300 MHz): 7,40 (br s, 1H), 6,16 (br s, 1H), 3,69 (dd, J = 9,0; 5,1 Hz), 3,06-2,85 (m, 2H), 2,35 (br s, 1H), 2,17-2,05 (m, 1H), 1,94-1,83 (m, 1H), 1,80-1,59 (m, 2H).

Sntesis de aminas secundarias por alquilacion.

[0293] La smtesis de una serie de 2-, 3- o 4-(alquilamino)alquilpiridinas se logro mediante la proteccion de 2-, 3- o 4-aminoalquilpiridinas con anhndrido de Boc en alcohol t-butflico, seguido de un tratamiento con hidruro de sodio en DMF y alquilacion con varios haluros de alquilo. Finalmente, la eliminacion del grupo protector Boc se realizo con un 95% de TFA en DCM. Esta estrategia sintetica se informo por primera vez en la literatura para la preparacion de 2 (alquilamino)piridinas (Kerin, DM; Lowary, TLJ Org. Chem. 2002, 67, 4965-4967).

Ejemplos de aminas preparadas:

[0294] 2-(Metilaminometilo)-5-metilpirazina - rendimiento global del 66%; 1H RMN (CDCls, 300 MHz) 5: 8,42 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).

[0295] 2-(metilaminometilo)piridina - rendimiento global del 55%; 1H RMN (CDCls, 300 MHz): 8,58 (s, 1H), 7,71 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31-7,24 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 2,54 (s, 3H).

[0296] 3-[(4-tiazolometilamino)metilo]piridina - rendimiento global del 42%; 1H RMN (CDCh, 300 MHz): 8,79 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,08 (dt, J = 8,1; 2,4 Hz, 7,35 (d, J = 6,9 Hz.1H), 7,24 (br s, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 2,80 (s, 1H).

Pruebas de susceptibilidad antimicrobiana de dilucion

[0297] El metodo de dilucion en agar para determinar la susceptibilidad antimicrobiana se llevo a cabo utilizando un metodo de dilucion en agar con agar Mueller-Hinton (ver, M7-A5, Vol. 20 (2), 2000). Se aplico un inoculo final de 104 UFC con un dispositivo de replicacion. Las pruebas de dilucion del caldo se realizaron con 5 x 105 UFC en tubos que conteman 1 ml de caldo. La incubacion de los tubos de ensayo que contienen agar y caldo se realizo a 35°C durante 18 h. La susceptibilidad de los estreptococos se determino con agar Mueller-Hinton suplementado con un 5% de sangre de oveja, y la susceptibilidad de las especies anaerobicas se determino con agar brucella suplementado con un 5% de sangre de ovino, hemina y vitamina K. La incubacion de los cultivos anaerobicos se realizo durante 48 dfas. h en frascos. Las susceptibilidades de los estafilococos resistentes a la meticilina se determinaron en agar Mueller-Hinton o en caldo suplementado con NaCl al 3%. Todos los ensayos se realizaron con las cepas de control indicadas, disponibles en la American Type Culture Collection, Rockville, MD). Los resultados de las pruebas de susceptibilidad antimicrobiana de los compuestos 9-63 contra organismos gramnegativos se muestran en la Tabla I.

[0298] Las composiciones y sus usos en la fabricacion de medicamentos descritos y reivindicados en el presente documento pueden prepararse y ejecutarse sin experimentacion excesiva a la luz de la presente divulgacion. Aunque las composiciones y su uso en la fabricacion de medicamentos de esta invencion se han descrito en terminos de realizaciones preferidas, sera evidente para los expertos en la tecnica que pueden aplicarse variaciones a las composiciones y sus usos en la fabricacion de medicamentos y en los pasos o en la secuencia de pasos de los metodos descritos en este documento sin apartarse del alcance de la invencion, que se define en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de formula III,

o sus sales farmaceuticamente aceptables, en las que:

R1 es hidrogeno o metilo;

P es hidrogeno o hidroxilo;

M es H o un grupo tal que CO2M es un acido carboxflico, un anion carboxilato, un grupo ester farmaceuticamente aceptable o un acido carboxflico protegido por un grupo protector seleccionado de alilo, benzhidrilo, 2-naftilmetilo, bencilo (Bn), sililo, fenacilo, p-metoxibencilo, o-nitrobencilo, p-metoxifenilo, p-nitrobencilo, 4-piridilmetilo y t-butilo; Y es -(CH2)n-A, donde n es 1-4 y A es -CN, -N(R2)2, C(=O)-N(R2)2, -C(=O)-NR2SO2N(R2)2, NR2SO2N(R2)2, NH-C(=NR2)-N(R2)2, -SC(=NR2)-N(R2)2, en donde cada R2 es independientemente H o alquilo C1-C4; y

en donde alquilo es un grupo alquilo dclico lineal, ramificado o, si es apropiado, que incluye formas tanto sustituidas como no sustituidas; los restos con los que el grupo alquilo puede estar sustituido se seleccionan del grupo que consiste en hidroxilo, halo (F, Cl, Br, I), amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, acido sulfonico, sulfato, acido fosfonico, fosfato o fosfonato;

en donde el grupo arilo puede estar sustituido con uno o mas restos seleccionados del grupo que consiste en bromo, cloro, fluor, yodo, hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, acido sulfonico, sulfato, acido fosfonico, fosfato o fosfonato;

en donde el grupo alcoxi es C1-C4 alquilo-O-, con el grupo alquilo opcionalmente sustituido como se describe anteriormente.

2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto es el compuesto 9,

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto es el compuesto 12:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto es el compuesto 15:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto es el compuesto 18:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto es el compuesto 21:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto es el compuesto 25:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que el compuesto es el compuesto 62:

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

9. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehnculo farmaceuticamente aceptable.

10. El uso de una cantidad terapeuticamente efectiva a un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehfculo farmaceuticamente aceptable, en la fabricacion de un medicamento para prevenir o tratar una infeccion por una bacteria gramnegativa en un huesped.

11. El uso de la reivindicacion 10 en el que el huesped es un humano.

12. El uso de la reivindicacion 10, en el que la infeccion es por una cepa bacteriana resistente al farmaco.

13. El uso de la reivindicacion 10, en el que la infeccion es por una cepa resistente a multiples farmacos.

14. El uso de la reivindicacion 10 en el que el compuesto se administra en combinacion o alternancia con al menos otro agente antimicrobiano.

15. El uso de la reivindicacion 10, en el que el compuesto se administra en combinacion con un agente inhibidor de p-lactamasa.