KR20070030856A

KR20070030856A - 그램-양성 카바페넴 항균제 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR20070030856A
Application number: KR1020067027561A
Authority: KR
Inventors: 최우백; 데이비드 에스. 메날디노; 김덕일; 마틴 보우이게스; 마이클 더블유. 해거
Original assignee: 포브 신서시스 인코포레이티드
Priority date: 2004-06-10
Filing date: 2005-06-10
Publication date: 2007-03-16

Abstract

본 발명은 세균 감염 치료에 유용한 β-메틸 카바페넴 화합물 및 약제학적 조성물, 및 이들 화합물 및/또는 조성물을 사용하여 상기 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 유효량의 카바페넴 화합물 또는 그의 염 및/또는 프로드럭을 치료를 필요로 하는 숙주에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 합성 유기 화학 분야에 관한 것으로, 구체적으로 항균제로서 유용한 β-메틸 카바페넴의 개량된 합성방법을 제공한다.

Description

그램-양성 카바페넴 항균제 및 그의 제조방법{GRAM-POSITIVE CARBAPENEM ANTIBACTERIALS AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION}

관련 분야 기술

전세계적으로 감염성 질병을 치료하기 위해 항생제를 사용하는 것이 지난 40 년간 현저히 증가하였다. 1954년에, 미국에서만 이백만 파운드의 항생제가 생산되었다. 오늘날, 그 수치는 오천만 파운드를 넘어섰다. 중앙 질병 통제 센터(CDC)에 따르면, 사람들은 연간 2억 3천 5백만개의 항생제를 소비하고 있는 실정이다.

항생제의 만연된 남용 또는 과용으로 항생제 내성이 길러지고 있으며, 이는 심각한 공중 위생 문제에 기여한다. 항생제 내성은 감염을 야기하는 박테리아가 감염을 중지하고자 사용한 항생제에 의해 구제되지 않을때 생긴다. 박테리아는 살아남게 되고 증식하여 더 해로워진다. 예를 들어, 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)는 역학적으로, 반코마이신 항생제에 만족할만하게 반응하는 병원으로부터 감염되는 주 요인이다. 그러나, 최근 많은 스타필로코쿠스 아우레우스 균주가 반코마이신에 내성이 있는 것으로 나타났다. 더우기, 부분적으로 항생제에 대한 세균 내성때문에 결핵과 같은 일부 전염성 질병의 사망율이 다시 증가하고 있다.

항생제는 세균 감염을 치료하기 위해 치료적으로 사용되고 있다. 그의 작용 기전에 따라 분류되는 다수 타입의 항생제가 현재 이용되고 있다. 알려진 타입의 항생제에는, 예컨대 세포벽 합성 저해제, 세포막 저해제, 단백질 합성 저해제 및 DNA 또는 RNA 합성에 영향을 미치거나 이에 결합하는 저해제가 포함된다. 세균-관련 질병 및 장애 치료에 사용하기에 적합한 다수의 항생제가 예컨대 The Physician's Desk Reference(PDR), Medical Economics Company(Montvale, NJ),(53^rd Ed.), 1999; Mayo Medical Center Formulary, Unabridged Version, Mayo Clinic(Rochester, MN), January 1998; Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals,(11^th Ed. ), Merck & Co., Inc.(Rahway, NJ), 1989; University of Wisconsin Antimicrobial Use Guide, http://www.medsch. wisc.edu/clinsci/5amcg/amcg.html: Introduction on the Use of the Antibiotics Guideline, of Specific Antibiotics Classes, Thomas Jefferson University, http://jeffiine.tju.edu/CWIS/OAC/antibiotics guide/intro.html; 및 이들 인용 문헌에 공지되고 개시되었다,

최초 분리된 카바페넴은, 이후 보여지는 스트렙토마이세스 카틀레야(Streptomyces cattleya)로부터 분리된 티에나마이신으로서(미국 특허 제 3,950,357호), 슈도모나스 종(Pseudomonas spp.)에 활성적이며, β-락타마제 안정성을 가진다(Kahan, J.S., et al., J. Antibiot., 32, pp. 1-12(1979); Bodey, G.P., et al., Antimicrob. Agents Chemother., 15, pp. 518-521(1979)). 곧이어, 비대칭 전합성(Salzmann, T.N., et al., J. Am. Chem. Soc. 102, pp. 6161-6163(1980)) 뿐만 아니라 티에나마이신의 라세미 합성이 머크(Merck)에 의해 보고되었다(Johnston, D.B.R., et al., J. Am. Chem. Soc., 100, pp. 313-315(1978); Bouffard, F.A., et al., J. Org. Chem., 45,1130-1142(1980)):

그러나, 이 분자는 그의 락탐 핵 및 아미노산 배열로 인해 화학적으로 불안정하다. 다른 티에나마이신 분자의 시스테아민 측쇄에서 일차 아민에 의한 티에나마이신 한 분자의 아제티디논(β-락탐) 환의 분자간 암모니아 분해와 관련된 화학적 안정성 문제 때문에 티에나마이신이 약물 후보로 사용될 가능성에서 제외된다.

티에나마이신에 따른 문제로 인해, 이미페넴으로 알려진 N-포름이미도일 티에나마이신이 합성되었다(Leanza, W. J., et al., J. Med. Chem., 22, pp. 1435-1436(1979)). 이 화합물은 2' 측쇄 상에, 생리 pH에서 양성자화되어 화합물이 다른 이미페넴 분자상에서 핵 공격의 개시를 방지하는 보다 염기성인 아미딘 작용기를 가진다. 그러나, 시험 대상으로부터 요로 회복이 불량함에 따라 이 화합물은 포유동물 β-락탐 신장 데하이드로펩티다제-I(DHP-I)에 대해 불안정한 것으로 드러났다(Shimada, J., et al., Drugs Exp Clin Res., 20, pp. 241-245(1994)). 그 결과, DHP-I에 의한 가수분해 및 분해를 방지하기 위하여 화합물 실라스타틴이 공투여 목적으로 개발되었으며; 이러한 병용 요법은 현재 Primaxin^® 명(Merck Frosst Std)으로 처방되고 있다.

신장 데하이드로펩티다제-1에 의한 카바페넴의 분해 문제를 해결하기 위하여, 하기 화학식의 카바페넴 항생제 메로페넴(SM7338)이 개발되었다(참조: Edwards, J.R., et al., Antimicrob. Agents Chemother., 33, pp. 215-222(1989); Neu, H.C., et al., Antiniicrob. Agents Chemother., 33, pp. 1009-1018(1989)):

이 화합물은 다수의 그램-음성균에 활성적인 것으로 나타났다. 이 약물은 현재 복막내 감염 및 세균성 수막염 치료에 정맥내로 사용되도록 처방되고 있 다(Merrem^® IV; AstraZeneca).

하기 카바페넴 에르타페넴(이전에 MK-0826; Cunha, B.A., Drugs of Today, 38, pp. 195-213(2002))이 장기 비경구 카바페넴으로 유용할 가능성이 있다(Shah, P.M., et al., J. Antimicrob. Chemother., 52, pp. 538-542(2003); Aldridge, K.E., Diagn. Microbiol. Infect. Dis., 44(2), 181-6(2002)).

에르타페넴은 미국(2001년 1월) 및 유럽 연합(2002년 4월) 모두에서 관리 승인을 받았다.

융합 피라졸 환 시스템을 가지는 하기 카바페넴(L-627로도 공지; 비아페넴)이 Lederle Ltd.(Japan)에 의해 개발되었고, 카바페넴 골격의 1-β 위치에 메틸 래디칼이 도입되었다(참조: 미국 특허 제 4,866,171호). 이러한 구조 변형은 보고된 바에 따르면 신장 데하이드로펩티다제에 의한 가수분해 안정성을 비아페넴에 부여하고 광범위 세균에 효능을 나타낸다.

광범위 스펙트럼의 항균 활성(BO-2727) 및 항슈도모날 활성을 모두 나타내는, (R)-1-하이드록시메틸-메틸아미노프로필 그룹을 가지는 1-β-메틸 카바페넴 항생제가 보고되었다(Nakagawa, S., et al., Antimicrob. Agents Chemother., 37, pp. 2756-2759(1993); Hazumi, N., et al., Antimicrob. Agents Chemother., 39, pp. 702-706(1995)).

상기 화합물은 이미페넴 및 비아페넴과 유사한 그램 양성- 및 그램-음성균 전신 감염 둘 다에 예방적인 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌다(Odenholdt, I., et al., Clin. Microbiol. Infect., 3, pp. 73-81 (1997); Inoue, K., et al., Antiniicrob. Agents Chemother., 39, pp. 2331-2336 (1995)).

Merck & Co.에 의한 미국 특허 제 6,255,300호는 카바페넴 핵이 메틸-산소 결합을 통해 연결된 요오도페닐에 의해 치환된 특정 카바페넴 항균제를 개시하였다. 이 특허에서는 이들 화합물이 그램 양성균 감염에 유용하다고 진술하였다. 유사하게, 미국 특허 제 6,310,055호는 알콕시 불포화 그룹을 통해 결합된, 할로겐 치환된 방향족 측쇄를 가지는 카바페넴 화합물을 제공하였다.

Merck & Co.에 의한 유럽 공보 제 0 292 191호는 항생제로 유용한 특정의 2-(치환된 메틸)-1-알킬카바페넴 화합물을 기술하였다.

Merck & Co.에 의한 미국 특허 제 6,399,597호는 특정 약물 내성균 감염 치료에 유용한 것으로 제시한 특정 나프토설탐 화합물을 개시하였다.

그램-음성 및 그램-양성균에 효능있는 항미생물 활성을 가지는 티에나마이신이 개발됨에 따라, 티에나마이신 유사체인 카바페넴 유도체 합성에 대한 연구가 활발히 진행되었다. 그 결과, 그의 2-측쇄로서 4-하이드록시-프롤린으로부터 유도된 치환체, 즉 그의 2-위치에서 치환된 임의로 치환된 피롤리디닐 그룹, 예를 들어 다양한 치환체로 치환된 카보닐 그룹을 가지는 카바페넴 유도체가 효능있는 항미생물 활성을 가지며 항미생물 활성을 가지는 화합물에 대한 중간체 또는 의약으로 유용한 것으로 나타났다.

1-β-메틸 카바페넴 항생제는 특히 광범위 스펙트럼의 그램-음성 및 그램-양성균 감염 치료용으로 익히 공지되었다. 참조예: 미국 특허 제 4,962,103호; 미국 특허 제 4,933,333호; 미국 특허 제 4,943,569호; 미국 특허 제 5,122,604호; 미국 특허 제 5,034,384호 및 미국 특허 제 5,011,832호.

β-락탐 환에 의한 가수분해 및 저 수율로 인해 유효한 카바페넴 화합물의 개발이 곤란하기 때문에, 뛰어난 항균 활성을 가지는 화합물이 개발되지 못했다.

새로운 약물의 개발은, 특히 감염성 질환(예: 세균 감염) 치료시에 세균 내성 문제를 역전시키도록 고안된 전략에 있어서 필수적이다. 따라서, 감염성 질환(예: 세균 감염)을 치료하기 위해 추가의 화합물이 동정될 필요가 있다.

선택적으로 바람직하지 않은 부작용이 비교적 해소된 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA), 메티실린 내성 스타필로코쿠 스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis)(MRSE), 메티실린 내성 응고효소 음성 스타필로콕시(Staphylococci)(MRCNS), 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 및/또는 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 패시움(Enterococcus faecium)을 비롯한 약물 내성 병원균에 효과적인 약제가 끊임없이 요망되고 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 유효한 항미생물제인 신규 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 임의로 약물-내성 및/또는 다중약물 내성일 수 있는 그램-양성균 치료방법을 제공하는 것이다.

발명의 개요

본 발명의 일례로, 하기 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 카바페넴 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드럭이 개시된다:

상기 식에서,

R¹은 H 또는 알킬, 예를 들어 CH₃와 같은 저급 알킬이고;

CO₂M은 카복실산, 카복실레이트 음이온, 약제학적으로 허용되는 에스테르 그룹 또는 보호 그룹으로 보호된 카복실산이며;

P는 수소, 하이드록실, F 또는 하이드록실 보호 그룹으로 보호된 하이드록실이고;

X는 0, S, S(O)_x, 포스페이트, 카보닐, 티오카보닐, 이미닐, P(O)₂, P(0)₃, C(O), C(0)0, OC(O), C(O)NH, C(O)NR, NHC(O), NRC(O), 아민, NH 또는 NR이며, 여기에서 x는 0, 1 또는 2이고;

각 R은 독립적으로 H 또는 알킬, 예를 들어 CH₃와 같은 저급 알킬이며;

각

는 독립적으로 5- 또는 6-원 모노사이클릭 방향족 또는 헤테로방향족 환이고;

Z는 존재하거나 존재하지 않으며, 존재할 경우, C=CR₂, C=CY¹, 0, S, 카보닐, 티오카보닐, 이미닐, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NH, C(O)NR, NHC(O), NRC(O), N(A-(CH₂)_n-Q)C(O), CON(A-(CH₂)_n-Q), C(=NH), C(=NR), C(=N-A-(CH₂)_n-Q), 아민, NH, NR 및 N(A-(CH₂)_n-Q)로 구성된 그룹중에서 선택된 멤버이고;

각 Y¹ 및 Y²는 독립적으로 수소; 할로; -CN; -N0₂; -NR^aR^b; -OR^c; -SR^c; -C(O)NR^aR^b; -C(O)OR^h; -S(O)R^c; -SO₂R^c; -SO₂NR^aR^b; -NR^aSO₂R^b; -C(O)R^a; -OC(O)R^a; -OC(O)NR^aR^b; -NR^aC(O)NR^bR^c; -NR^aCO₂R^h; -OC0₂R^h; -NR^aC(O)R^b; 각각 1 내지 4개의 R^d 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 -C_1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬, -C_2-6 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 -C_2-6 직쇄 또는 측쇄 알키닐; -A-(CH₂)_n-Q; -(CH₂)_nA-Q; -[(CH₂)_nA]_m(CH₂)_p-Q, -(CH₂)N-Q 및 1 내지 4개의 R^d 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 C_3-7 사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되며;

A는 0, S, NH, NCH₃, NR 또는 -CH₂-이고;

각 m, n 및 p는 0, 1, 2 또는 3의 정수이며;

각 R^a, R^b및 R^c는 독립적으로 수소, 1 내지 4개의 R^d 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 -C_1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 1 내지 4개의 R^d 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 -C_3-7 사이클로알킬이거나;

R^a및 R^b는 임의의 개입 원자와 함께, -C(O)-, 또는 상기 정의된 R^c와 함께 하나 이상의 0, S, NR^c에 의해 임의로 차단된 4-6 원 포화 환을 나타내며, 여기에서 환은 1 내지 4개의 Rⁱ그룹에 의해 치환되거나 비치환되거나;

R^b및 R^c는 임의의 개입 원자와 함께, -C(O)-, 또는 상기 정의된 R^a와 함께 1 내지 3개의 0, S, NR^a에 의해 임의로 차단된 4-6 원 포화 환을 나타내며, 여기에서 환은 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 치환되거나 비치환되며;

각 R^d는 독립적으로 할로; -CN; -N0₂; -NR^eR^f; -OR^g; -SR^g; -CONR^eR^f; -COOR^g; -SOR^g; -S0₂R^g; -SO₂NR^eR^f; -NR^eSO₂R^f; -COR^e; -NR^eCOR^f; -OCOR^e; -OCONR^eR^f; NR^eCONR^fR^g; -NR^eCO₂R^h; -OCO₂R^h; -C(NR^e)NR^fR^g; -NR^eC(NH)NR^fR^g; 또는 -NR^eC(NR^f)R^g이고;

각 R^e, R^f 및 R^g는 독립적으로 수소; -R; 또는 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 -C_1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬이거나;

R^e 및 R^f는 임의의 개입 원자와 함께, 상기 정의된 R^g와 함께 1 내지 3개의 0, S, -C(O)- 또는 NR^g에 의해 임의로 차단된 4-6 원 포화 환을 나타내며, 여기에서 환은 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 치환되거나 비치환되며;

각 Rⁱ는 독립적으로 할로; -CN; -N0₂; 페닐; -NHSO₂R^h; -OR^h; -SR^h; -N(R^h)₂; -N⁺(R^h)₃; -C(O)N(R^h)₂; SO₂N(R^h)₂; 헤테로아릴; 헤테로아릴륨; -CO₂R^h; -C(O)R^h; -OCOR^h; -NHCOR^h; 구아니디닐; 카바미미도일 또는 우레이도이고;

각 R^h는 독립적으로 수소; -C_1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹; -C_3-6 사이클로알킬 그룹 또는 페닐이거나, 두개의 R^h 그룹이 존재하는 경우, 이들 R^h 그룹은 결합하여 1 또는 2개의 0, S, SO₂, -C(O)-, NH 및 NCH₃에 의해 임의로 차단된 4-6 원 포화 환을 나타낼 수 있으며;

각 Q는 하기 그룹중에서 선택되고;

여기에서,

a 및 b는 독립적으로 1, 2 또는 3이며;

L^-은 약제학적으로 허용되는 카운터이온이고;

α는 O, S 또는 NR^s이며;

β, δ, λ, μ 및 σ는 CR^t, N 또는 N⁺R^s이나, 최대 하나의 β, δ, λ, μ 및 σ만이 N⁺R^s이고;

각 R^s는 독립적으로 수소; 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 C_1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 페닐이며;

각 R^t는 독립적으로 수소; 할로; 페닐; -CN; -NO₂; -NR^uR^v; -OR^u; -SR^u; -CONR^uR^v; -COOR^h; -SOR^u; -S0₂R^u; -SO₂NR^uR^v; -NR^uS0₂R^v -COR^u; -NR^uCOR^v; -OCOR^u; -OCONR^uR^v; -NR^uCO₂R^v; -NR^uCONR^vR^w; -OC0₂R^v; 또는 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 -C_1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;

각 R^u 및 R^v는 독립적으로 수소 또는 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 -C_1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬이거나;

R^u 및 R^v는 임의의 개입 원자와 함께, 하나 이상의 0, S, NRW 또는 -C(O)-에 의해 임의로 차단된 4-6 원 포화 환을 나타내며, 여기에서 환은 1 내지 4개의 Rⁱ그룹에 의해 치환되거나 비치환되며;

각 R^w는 독립적으로 수소; 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 -C_1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬; 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 임의로 치환된 -C_3-6 사이클로알킬; 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이거나, R^h및 R^w는 임의의 개입 원자와 함께, 1 또는 2개의 0, S, SO₂, NH 또는 NCH₃에 의해 임의로 차단된 5-6 원 포화 환을 나타내고;

R^x는 수소; 또는 1 또는 2개의 0, S, SO, S0₂, NR^w, N⁺R^hR^w 또는 -C(O)-에 의해 임의로 차단된 C_1-8 직쇄 또는 측쇄 알킬이며, 여기에서 사슬은 1 내지 4개의 할로, CN, N0₂, OR^w, SR^w, SOR^w, S0₂R^w, NR^hR^W, N⁺(R^h)₂R^w, -C(O)-R^w, C(O)NR^hR^w, SO₂NR^hR^w, CO₂R^w, OC(O)R^w, OC(O)NR^hR^w, NR^hC(O)R^w, NR^hC(O)NR^hR^w, 또는 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹 또는 1 내지 2개의 C_1-3 직쇄 또는 측쇄 알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴로 치환되거나 비치환되고, 여기에서 알킬 그룹은 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 치환되거나 비치환되며;

각 R^y 및 R^z는 독립적으로 수소; 페닐; 또는 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 치 환되거나 비치환되고 0, S, NR^w, N⁺R^hR^w 또는 -C(O)-에 의해 임의로 차단된 -C_1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬이거나;

R^x 및 R^y는 임의의 개입 원자와 함께, 하나 이상의 0, S, SO₂, NR^w, N⁺R^hR^w 또는 -C(O)-에 의해 임의로 차단되고 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 4-6 원 포화 환을 나타내고;

R^x 및 R^y가 함께, 상기 정의된 바와 같은 4-6 원 환을 나타내는 경우, R^z는 상기 정의된 바와 같거나, 함께 취해진 R^x 및 R^y에 의해 나타내어진 환에 융합된 추가의 포화 4-6 원 환을 나타내며, 여기에서 환은 0, S, NR^w 또는 -C(O)-에 의해 임의로 차단되고 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 치환되거나 비치환되고,

화합물이 화학식 (III)인 경우,

X가 O이고, R이 CH₃이면,

치환체

는

가 아니다.

일례로, Y¹ 및 Y²의 적어도 하나는 수소가 아니다.

본 발명의 일 하위예로, 카바페넴은 하기 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/프로드럭이다:

상기 식에서,

R, P, R¹, CO₂M, X, Z, Y¹ 및 Y²는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 다른 특정 하위예로, 카바페넴은 하기 화학식 (Va)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/프로드럭이다:

상기 식에서,

R, P, R¹, CO₂M, X, Y¹ 및 Y²는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 다른 일례로, 카바페넴은 화학식 (Va)를 갖고, Y¹ 및 Y²의 적어도 하나는 수소가 아니다.

본 발명의 일례로, 카바페넴은 화학식 (Va)를 갖고, Y¹은 수소이고, Y²는 수소가 아니다.

본 발명의 특정 하위예로, 카바페넴은 하기 화학식 (Vb)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/프로드럭이다:

상기 식에서,

P'는 수소 또는 하이드록실이고,

R^1'은 수소 또는 메틸이며,

CO₂M 및 Y²는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 다른 특정 구체예로, 카바페넴은 하기 화학식 (Vc)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/프로드럭이다:

상기 식에서,

P'는 수소 또는 하이드록실이고,

R^1'은 수소 또는 메틸이며,

CO₂M 및 Y²는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 다른 특정 구체예로, 카바페넴은 하기 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/프로드럭이다:

상기 식에서,

X는 O 또는 NH이고;

Y는 -(CH₂)_n-Q이며, 여기에서 n은 1-3이고, Q는 -NH-C(=NR³)-N(R³)₂, -S- C(=NR³)-N(R³)₂ 및 -S-O₂-N(R³)₂로 구성된 그룹중에서 선택되며, R³은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬 또는 H이고;

R, P, R¹, C0₂M 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드럭을, 단독으로 또는 하나 이상의 다른 항미생물제와, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제중에 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하여, 숙주, 예를 들어 동물, 및 전형적으로 인간에서 그램 양성균 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.

일례로, 세균 감염은 약물 내성 및/또는 다중 약물 내성균에 의한다. 특정 구체예에서, 세균은 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA), 메티실린 내성 스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis)(MRSE), 메티실린 내성 응고효소 음성 스타필로콕시(Staphylococci)(MRCNS), 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 및/또는 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 패시움(Enterococcus faecium) 중의 적어도 하나이다.

본 발명은 또한 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제중에 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드럭을, 하나 이상의 다른 항미생물제와 함께 또는 교대로 투여하는 것을 포함하여, 숙주, 예를 들어 동물, 및 전형적으로 인간에서 그램-양성균 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 일례로, 세균 감염은 약물 내성 및/또는 다중 약물 내성균에 의한다.

본 발명은 또한 숙주에서 그램-양성균 감염 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체중에 치료적 유효량의 본 발명의 화합물의 단독 또는 임의로 다른 약제와의 용도를 제공한다. 세균은 약물 내성 및/또는 다중 약물 내성일 수 있다. 일부 구체예에서, 다른 약제는 그램 양성균 감염에 효과적일 수 있는 다른 항미생물제이다.

본 발명의 카바페넴은 당업계에 공지된 임의 방법으로 합성될 수 있다. 일례로, 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드럭의 합성방법이 제공된다.

본 발명은 또한 필요에 따라 작용기를 도입하여, 이용가능한 전구체로부터 β-메틸 카바페넴을 효율적으로 합성하기 위한 방법을 제공한다. 따라서, 일례로, 카바페넴은 본 원에 개시된 방법으로 합성된다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 합성방법 뿐만 아니라 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 본 원에 개시된 중간체를 제공한다.

도 1은 공지 카바페넴의 예를 한정없이 예시한다.

도 2는 그램-양성 생물학적 활성을 가지는 본 발명의 카바페넴 유사체의 구조에 대한 예를 한정없이 예시한다.

도 3은 카바페넴 중간체(CPI) 5의 합성 제조방법을 나타낸다.

도 4는 5-알킬-치환된-1-나프톨 CP 유사체에 대한 MIC(시험관내 감수성) 데이터를 나타내는 표이다.

도 5는 아미노나프톨 CP 유사체에 대한 MIC(시험관내 감수성) 데이터를 나타내는 표이다.

본 발명은 카바페넴 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 그램-양성균 감염을 치료 또는 예방하기 위한 그의 사용방법을 제공한다.

정의

본 명세서에 사용된 카바페넴 화합물에 대한 넘버링 시스템은 하기한 바와 같으며, 여기에서 카바페넴 핵의 넘버링은 당업계의 표준에 준한다(참조: Tiraby, G., et al., Biochem J, 276(pt. 1), pp. 269-270(1991)):

본 원에 제시된 범위는 각 원소의 범위를 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 예를 들어, 범위 "C1 내지 C4" 알킬은 독립적으로 C1, C2, C3 및 C4 알킬 그룹을 포함한다. 범위가 주어지면 각 원소를 주시하는데, 이들 범위는 편의상 사용된다.

일반적으로, 화합물, 조성물 및 방법은 다양한 성분 또는 단계를 "포함하는" 용어로 기술되지만, 화합물, 조성물 및 방법은 또한 다양한 성분 또는 단계로 "실질적으로 구성"되거나 또는 "구성"될 수도 있다.

본 원에 사용된 용어 "알킬"은 달리 언급되지 않으면, 포화된 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭의 C₁ - C₁₀일차, 이차 또는 삼차 탄화수소를 포함한다. 이 용어는 치환 및 비치환 알킬 그룹 둘다를 포한한다. 알킬 그룹이 치환될 수 있는 부분은 본 원에 참고로 인용되는 [Greene, et al., Protective groups in Organic Synthesis John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바 대로 당업자들에게 공지된 바와 같이, 하이드록실, 할로(F, Cl, Br, I), 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 포스폰산, 포스페이트 및 포스포네이트(이들은 보호되지 않거나, 필요에 따라 보호된다)로 구성된 그룹중에서 선택된다. 알킬 그룹이 알킬 그룹으로 치환된 경우, 이는 "분지쇄 알킬 그룹"과 상호호환적으로 사용된다. 알킬 및/또는 치환된 알킬의 특정예는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸 및 2,3-디메틸부틸을 포함하나 이들에만 한정되지 않는다.

본 원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 달리 언급되지 않으면, 치환되거나 비치환된 형태를 포함하여 C₁ - C₄ 포화 직쇄, 분지쇄, 또는 경우에 따라 사이클릭(예를 들어, 사이클로프로필) 알킬 그룹을 의미한다. 본 출원에 구체적으로 명시되지 않으면, 알킬이 적절한 부위인 경우, 저급 알킬이 전형적이다. 마찬가지로, 알킬 또는 저급 알킬이 적절한 부위인 경우에는, 비치환된 알킬 또는 저급 알킬이 전형적이다.

사이클로알킬은 탄소원자 사이에 교대 또는 공명 이중 결합을 갖지 않는 탄소원자수 3 내지 15의 알킬 종이다. 이는 융합된 1 내지 4개의 환을 함유할 수 있다.

용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 탄화수소 래디칼을 포함한다. 알케닐 그룹의 예에는 에테닐, 프로페닐, 부테닐 및 사이클로헥세닐이 포함된다.

용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 래디칼을 포함한다. 알키닐 그룹의 예에는 에티닐, 프로피닐 및 부티닐이 포함된다.

"알콕시"는 C₁-C₄ 알킬-O-를 포함하며, 여기에서 알킬 그룹은 본 원에 기술된 바와 같이 임의로 치환된다.

용어 "알킬아미노" 또는 "아릴아미노"는 각각 하나 또는 두개의 알킬 또는 아릴 치환체를 가지는 아미노 그룹을 의미한다.

"아릴"은 방향족 환, 예컨대 페닐, 치환된 페닐, 비페닐 등, 및 융합된 환, 예컨대 나프틸, 페난트레닐 등을 의미한다. 즉, 아릴 그룹은 적어도 6개의 원자를 가지는 적어도 하나의 환을 함유하며, 최대 다섯개의 이러한 환이 존재하고, 최대 22개의 원자를 포함하며, 탄소원자 사이에 교대(또는 공명) 이중 결합 또는 적합한 헤테로원자를 가진다. 대표적인 아릴 그룹은 페닐, 나프틸 및 페난트레닐이다. 용어는 모두 치환 및 비치환 부분을 포함한다. 아릴 그룹은 문헌 [Greene, et al., Protective groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바 대로 당업자들에게 공지된 바와 같이, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 포스폰산, 포스페이트 및 포스포네이트로 구성된 그룹(이들은 보호되지 않거나, 필요한 경우 보호된다)중에서 선택된 하나 이상의 부분으로 치환될 수 있다. 대표적인 치환된 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다.

용어 "알크아릴" 또는 "알킬아릴"은 아릴 치환체를 가지는 알킬 그룹을 의미한다. 용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬 치환체를 가지는 아릴 그룹을 의미한다.

본 원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 방향족 환에 적어도 하나의 황, 산소, 질소 또는 인을 포함하는 방향족 그룹을 의미한다. 헤테로아릴 또는 헤테로방향족 화합물은 5 또는 6개의 환 원자를 가지는 모노사이클릭 방향족 탄화수소 그룹, 또는 적어도 하나의 헤테로원자, 0, S 또는 N을 가지는 8 내지 10 원자의 비사이클릭 방향족 그룹을 포함하며, 여기에서 탄소 또는 질소 원자는 부착 지점이며, 1, 2 또는 3개의 추가의 탄소원자가 산소, 황 및 질소 헤테로원자중에서 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체된다. 이러한 타입의 예로 피롤, 피리딘, 옥사졸, 티아졸 및 옥사진이 있다. 추가의 질소 원자가 제 1 질소 및 산소 또는 황과 함께 존재하여 예컨대 티아디아졸을 제공할 수 있다. 이러한 예는 다음과 같다:

피롤(피롤릴) 이미다졸(이미다졸릴) 티아졸(티아졸릴)

옥사졸(옥사졸릴) 푸란(푸릴) 티오펜(티에닐)

트리아졸(트리아졸릴) 피라졸(피라졸릴) 이속사졸(이속사졸릴)

이소티아졸(이소티아졸릴) 피리딘(피리디닐) 피라진(피라지닐)

피리다진(피리다지닐) 피리미딘(피리미디닐)

트리아진(트리아지닐)

헤테로아릴 또는 헤테로방향족 그룹은 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 카복실 유도체, 아미도, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 그룹상의 작용성 산소 및 질소 그룹은 필요에 따라 또는 바람직하다면 보호될 수 있다. 적합한 보호 그룹은 당업자들에게 익히 알려졌으며, 트리메틸실릴, 디메틸헥실실릴, t-부틸디메틸실릴, 및 t-부틸-디페닐실릴, 트리틸 또는 치환된 트리틸, 알킬 그룹, 아실 그룹, 예컨대 아세틸 및 프로피오닐, 메탄설포닐 및 p-톨루에닐설포닐을 포함한다.

"헤테로아릴륨"은 사급 질소 원자를 함유함으로써 양전하를 가지는 헤테로아릴 그룹을 의미한다. 이러한 예는 다음과 같다:

전하가 하나 이상의 추가의 질소 원자를 함유하는 환내 특정 질소 원자에 표시된 경우, 전하는 전하 공명이 일어남에 따라 환내 상이한 질소 원자에 존재할 수 있는 것으로 이해하여야 한다.

용어 "헤테로사이클로알킬"은 환내 하나의 탄소원자가 0, S 또는 N중에서 선택된 헤테로원자에 의해 대체되고 세개 이하의 추가의 탄소원자가 헤테로원자에 의해 대체될 수 있는 사이클로알킬 그룹(비방향족)을 의미한다.

용어 "사급 질소" 및 "양전하"는 예컨대 테트라알킬암모늄 그룹(예: 테트라메틸암모늄), 헤테로아릴륨(예: N-메틸피리디늄), 생리적인 pH에서 양성자화되는 염기성 질소 등에서 양 전하 질소를 비롯한 사가 양전하 질소 원자를 의미한다. 따라서, 양이온성 그룹은 양 전하 질소-함유 그룹뿐 아니라 생리적인 pH에서 양성자화되는 염기성 질소도 포괄한다.

용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인 및 셀레늄중에서 독립적으로 선택되는 것을 의미한다.

본 원에 사용된 할로겐 및 "할로"는 브롬, 염소, 불소 및 요오드를 포함한다.

용어 아실은 에스테르 그룹의 비카보닐 부분이 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬 또는 저급 알킬, 메톡시메틸을 포함한 알콕시알킬, 벤질을 포함한 아르알킬, 아릴옥시알킬, 예컨대 페녹시메틸, 할로겐, C₁ - C₄ 알킬 또는 C₁ - C₄ 알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐을 포함한 아릴, 설포네이트 에스테르, 예컨대 메탄설포닐을 포함한 알킬 또는 아르알킬 설포닐, 모노, 디 또는 트리포스페이트 에스테르, 트리틸 또는 모노메톡시트리틸, 치환된 벤질, 트리알킬실릴(예: 디메틸-t-부틸실릴) 및 디페닐메틸실릴중에서 선택되는 카복실산 에스테르를 의미한다. 에스테르내 아릴 그룹은 전형적으로 페닐 그룹을 포함한다. 용어 "저급 아실"은 비카보닐 부분이 저급 알킬인 아실 그룹을 의미한다.

"카복실레이트 음이온"은 음전하 그룹 -COO를 의미한다.

"구아니디닐"은 그룹 H₂NC(NH)NH-를 의미한다.

"카바미미도일"은 그룹 H₂NC(NH)-를 의미한다.

"우레이도"는 그룹 H₂NC(O)NH-를 의미한다.

그룹이 "임의로 차단된" 경우, 이는 하나 이상의 차단 부분을 조합하여 포함할 뿐만 아니라 사슬중 어느 하나 또는 양 말단에 위치한 부분도 포함한다. 따라서, 말단 그룹도 또한 포함한다.

그룹이 "치환된" 것으로 지칭되는 경우, 이는 달리 언급이 없으면, 그룹이 1 내지 4개의 치환체를 가짐을 의미한다. R, R^a, R^b 및 R^c와 관련하여, 알킬 그룹에 가능한 치환체는 R^d중에서 선택된다. 다수의 가변 그룹이 4개 이하의 Rⁱ 그룹으로 임의로 치환된다. R^e, R^f 및 R^g와 관련하여, 이들 가변 그룹이 알킬로 치환된 경우, 가능한 치환체는 Rⁱ중에서 선택된다.

작용 그룹이 "보호된" 것으로 지칭되는 경우, 이는 그룹이 보호 위치에서 원치않는 부반응이 일어나지 않도록 변형된 형태인 것을 의미하며, 달리 언급이 없으면, 추가의 반응을 방지하거나 다른 목적으로 산소, 질소, 또는 인 원자에 가해지는 그룹을 의미한다. 본 발명의 일부 카바페넴 화합물에서, M은 용이하게 제거가능한 카복실 보호 그룹이고/이거나, P는 하이드록실 보호 그룹에 의해 보호된 하이드록실이다. 이러한 보호 그룹은 합성 과정동안 하이드록실 또는 카복실 그룹을 보호적으로 봉쇄하기 위해 사용되며, 남아 있는 분자 부분을 절단 또는 붕괴시키지 않을 처리로 용이하게 제거가능하다. 이러한 처리로는 화학적 및 효소적인 가수분해, 온화한 조건하에 화학적 환원제 또는 산화제로 처리, 전이금속 촉매로 처리 및 친핵성 및 촉매적 수소화가 포함된다.

다양한 산소 및 질소 보호 그룹이 유기합성 업자들에게 공지되었다. 본 발명의 화합물에 적합한 보호 그룹은 본 출원을 고려하여, 예컨대 문헌 [Greene, T. W. and Wuts, P.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed., Wiley, New York(1991)]와 같은 표준 교본을 참조로 하여 당업자 수준에서 알 수 있을 것이다. 카복실 보호 그룹의 예에는 알릴, 벤즈하이드릴, 2-나프틸메틸, 벤질(Bn), 실릴, 예컨대 t-부틸디메틸실릴(TBDMS), 펜아실, p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-메톡시페닐, p-니트로벤질, 4-피리딜메틸 및 t-부틸이 포함된다. 적합한 C-6 하이드록시에틸 보호 그룹의 예에는 트리에틸실릴(TES), t-부틸디메틸실릴(TBDMS), o-니트로벤질옥시카보닐(ONB), p-니트로벤질옥시카보닐(PNB), 벤질옥시카보닐(CBz), 알릴옥시카보닐(Alloc), t-부틸옥시카보닐(Boc), 2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐(Troc) 등이 포함된다.

문구 "약제학적으로 허용되는 에스테르, 염 또는 하이드레이트"는 약품 화학자들에게 자명한 본 발명의 화합물의 염, 에스테르 및 수화 형태, 즉 예컨대 감칠맛, 흡수율, 분포율, 대사율 및 배출율 등의 화합물의 약물동태성에 유리하게 영향을 미칠수 있고 실질적으로 비독성인 것을 의미한다. 선택에 또한 중요한 기타 요인은 원료 비용, 결정화 용이성, 수율, 안정성, 용해도, 흡습성 및 생성된 벌크 약물의 유동성이다.

"약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고 바람직하지 않은 독성 효과를 부여하지 않는 염을 포함한다. 이들 염은 -COOM 형태를 취할 수 있으며, 여기에서 M은 카운터이온과 밸런스를 이루는 음 전하이다. 이들은 나트륨, 칼륨, NH₄ ⁺, 마그네슘, 아연, 암모늄 또는 알킬암모늄 양이온, 예컨대 테트라메틸암모늄, 테트라부틸암모늄, 콜린, 트리에틸하이드로암모늄, 메글루민, 트리에탄올하이드로암모늄, 칼슘 및 칼슘 폴리아민, 예컨대 스퍼민 및 스퍼미딘 등의 양이온과 형성된 염을 포함한다. 이들은 또한 음이온 원소, 예컨대 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드로부터 형성된 염도 포함한다. 이들은 또한 산 부가 염, 예를 들어, 무기 또는 또는 유기산으로부터 유도된 염을 포함할 수 있다. 이러한 염에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르브산, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글루콘산, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 질산, 옥살레이트, 팔미트산, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 인산, 피크레이트, 피발레이트, 폴리갈락투론산, 폴리글루탐산, 프로피오네이트, p-톨루엔설폰산, 석시네이트, 황산, 타닌산, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다.

용어 "프로드럭"은 동물에 투여되었을 때 생리적인 조건하에서 본 발명의 화합물, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 에스테르로 전환되는 화합물을 포함한다.

약제학적으로 허용되는 에스테르는, 예컨대 의약 화학자들에게 자명한 것으로서, 예를 들어, 미국 특허 제 4,309,438호에 상세히 기술된 것을 포함한다. 이러한 약제학적으로 허용되는 에스테르내에는 생리적인 조건하에서 가수분해되는 것, 예컨대 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐 및 메톡시메틸이 포함된다. 이들은 또한 생물학적으로 가수분해될 수 있는 "생체불안정성 에스테르"로도 언급된다. 생체불안정성 에스테르의 예에는 M이 알콕시알킬, 알킬카보닐옥시알킬, 알콕시카보닐옥시알킬, 사이클로알콕시알킬, 알케닐옥시알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시아릴, 알킬티오알킬, 사이클로알킬티오알킬, 알케닐티오알킬, 아릴티오알킬 또는 알킬티오아릴 그룹을 나타내는 화합물이 포함된다. 이들 그룹은 알킬 또는 아릴 부분에서 아실 또는 할로 그룹으로 치환될 수 있다. 하기 M 종이 생체불안정성 에스테르 형성 부위의 예이다: 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, 1-아세톡시프로필, 피발로일옥시메틸, 1-이소프로필옥시카보닐옥시에틸, 1-사이클로헥실옥시카보닐옥시에틸, 프탈리딜 및(2-옥소 메틸-1,3-디옥솔레닐)메틸.

본 원에서 사용된 용어 "숙주"는 세포주 및 동물을 포함하여 세균이 복제할 수 있는 단세포 또는 다세포 유기체를 의미한다. 또한, 숙주는 세균 입자를 운반할 수 있고, 그의 복제 및/또는 작용은 본 발명의 화합물에 의해 변화될 수 있다. 용어 숙주는 특히 감염된 세포, 세균 전체 또는 일부에 의해 형질감염된 세포 및 동물, 예컨대 영장류(침팬지 포함)를 의미하며, 일례로 숙주는 인간이다. 본 발명에 의해 수의학적 적용도 포함된다.

본 원에 사용된 용어 "치료"는 증후 경감, 질병도 감소, 질병의 안정화(즉, 악화되지 않은) 상태, 질병 확산 방지, 질병 발병 또는 재발 방지 또는 감소, 질병 진행 지연 또는 완화, 질병 또는 증후 발생 감소를 포함한 임상적 결과를 비롯하여 유익하거나 목적하는 결과를 얻을 수 있는 접근을 포함한다. 본 원에 사용된 문구 "항균 유효량"은 세균 감염 치료에 유효한 양을 의미한다.

본 발명의 화합물

본 발명의 일례로, 하기 화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 카바페넴 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드럭이 제공된다:

상기 식에서,

R¹은 H 또는 알킬, 전형적으로 CH₃와 같은 저급 알킬이고;

각 R은 독립적으로 H 또는 알킬, 전형적으로 CH₃와 같은 저급 알킬이며;

각

A는 0, S, NH, NCH₃, NR 및 -CH₂-로 구성된 그룹중에서 선택되고;

각 m, n 및 p는 0, 1, 2 또는 3의 정수이며;

각 R^a, R^b및 R^c는 독립적으로 수소, 1 내지 4개의 R^d 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 -C_1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 1 내지 4개의 R^d 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 -C_3-7 사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되거나;

각 R^d는 독립적으로 할로; -CN; -N0₂; -NR^eR^f; -OR^g; -SR^g; -CONR^eR^f; -COOR^g; -SOR^g; -S0₂R^g; -SO₂NR^eR^f; -NR^eSO₂R^f; -COR^e; -NR^eCOR^f; -OCOR^e; -OCONR^eR^f; NR^eCONR^fR^g; -NR^eCO₂R^h; -OCO₂R^h; -C(NR^e)NR^fR^g; -NR^eC(NH)NR^fR^g; 및 -NR^eC(NR^f)R^g로 구성된 그룹중에서 선택되고;

각 R^e, R^f 및 R^g는 독립적으로 H; -R; 및 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 -C_1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬로 구성된 그룹중에서 선택되거나;

각 R^h는 독립적으로 H; -C_1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹; -C_3-6 사이클로알킬 그룹 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택되거나, 두개의 R^h 그룹이 존재하는 경우, 이들 R^h 그룹은 결합하여 1 또는 2개의 0, S, SO₂, -C(O)-, NH 및 NCH₃에 의해 임의로 차단된 4-6 원 포화 환을 나타낼 수 있으며;

각 Q는 하기 그룹중에서 선택되고;

여기에서,

a 및 b는 1, 2 또는 3이며;

L^-은 약제학적으로 허용되는 카운터이온이고;

α는 O, S 및 NR^s로 구성된 그룹중에서 선택되며;

각 R^y 및 R^z는 독립적으로 수소; 페닐; 또는 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 치환되거나 비치환되고 0, S, NR^w, N⁺R^hR^w 또는 -C(O)-에 의해 임의로 차단된 -C_1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬이거나;

화합물이 화학식 (III)인 경우,

X가 O이고, R이 CH₃이면,

치환체

는

가 아니다.

일례로, R¹은 메틸이다.

다른 구체예에서, P는 하이드록실, 또는 하이드록실 보호 그룹으로 보호된 하이드록실이다.

일례로, n은 0 또는 1이다.

다른 구체예에서, Y¹ 및 Y²의 적어도 하나는 수소가 아니다.

다른 구체예에서, 방향족 환 시스템에 부착된 Y¹ 및 Y²의 적어도 하나는 양전하 부분을 포함한다. 보다 특정한 구체예에서, Y¹ 및 Y²중 하나는 -A-(CH₂)_n-Q를 나타내고, 나머지 Y¹ 또는 Y²는 수소이거나, -A-(CH₂)_n-Q 이외의 그룹이다. 특정 구체예에서, Y¹ 및 Y²중 하나는 -A-(CH₂)_n-Q를 나타내고, A는 -CH₂-를 나타낸다.

화학식 (I) 또는 (II)의 일례에서,

R¹은 저급 알킬이고;

P는 하이드록실 또는 하이드록실 보호 그룹으로 보호된 하이드록실이며;

X는 0, S 또는 NH이며;

각 R은 독립적으로 H 또는 알킬이고;

각 Y¹ 및 Y²는 독립적으로 -NR^aR^b; -OR^c; 각각 1 내지 4개의 R^d 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 -C_1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬, -C_2-6 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 -C_2-6 직쇄 또는 측쇄 알키닐; -A-(CH₂)_n-Q; 또는 -(CH₂)_nA-Q; 및 1 내지 4개의 R^d 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 C_3-7 사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되며;

n은 0, 1, 2 또는 3의 정수이며;

R^a, R^b및 R^c는 임의의 개입 원자와 함께, 상기 정의된 R^c와 함께 하나 이상의 0, S, NR^c에 의해 임의로 차단된 4-6 원 포화 환을 나타내며, 여기에서 환은 1 내지 4개의 Rⁱ그룹에 의해 치환되거나 비치환되고;

각 R^d는 독립적으로 할로; -CN; -N0₂; -NR^eR^f; -C(NR^e)NR^fR^g; -NR^eC(NH)NR^fR^g; 및 -NR^eC(NR^f)R^g로 구성된 그룹중에서 선택되고;

각 R^e, R^f 및 R^g는 독립적으로 H; -R; 및 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 -C_1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬로 구성된 그룹중에서 선택되며,

각 Rⁱ는 독립적으로 할로; -CN; -N0₂; 페닐; -N(R^h)₂; -N⁺(R^h)₃; 또는 헤테로아릴을 나타내고;

각 R^h는 독립적으로 H; -C_1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬; C_3-6 사이클로알킬 그룹 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택되며;

각 Q는 하기 그룹중에서 선택되고;

여기에서,

α는 O, S 및 NR^s중에서 선택되며;

β, δ, λ, μ 및 σ는 독립적으로 CR^t, N 및 N⁺R^s중에서 선택되나, 최대 하나의 β, δ, λ, μ 및 σ만이 N⁺R^s이고;

각 R^t는 독립적으로 수소; 할로; 페닐; -CN; -NO₂; -NR^uR^v; -OR^u; -CONR^uR^v; -COOR^h; -COR^u; -NR^uCOR^v; -NR^uCO₂R^v; 또는 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 -C_1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;

R^u 및 R^v는 임의의 개입 원자와 함께, 1 내지 4개의 Rⁱ그룹에 의해 임의로 차단된 4-6 원 포화 환을 나타낸다.

다른 구체예에서,

Y¹ 및 Y²중 하나는 -A-(CH₂)_n-Q이고,

Q는

이며,

여기에서,

α는 O, S 또는 NR^s이고;

β, δ, λ, μ 및 σ는 독립적으로 CR^t, N 또는 N⁺R^s를 나타내나, 최대 하나의 β, δ, λ, μ 및 σ만이 N⁺R^s이고, 이는 약제학적으로 허용되는 카운터이온인 L^-에 의해 밸런스를 이루며, R^s는 상기에 최초로 정의된 의미를 갖는다.

또 다른 구체예에서,

Y¹ 및 Y²중 하나는 -A-(CH₂)_n-Q이고,

Q는

이며,

a 및 b는 2이고;

L^-는 약제학적으로 허용되는 카운터이온이며,

R^x, R^y 및 R^z는 상기에 최초로 정의된 의미를 갖는다.

특정 구체예에서,

Y¹ 및 Y²중 하나는 -A-(CH₂)_n-Q이고,

Q는

이다.

다른 구체예에서,

Y¹ 및 Y²중 하나는 -A-(CH₂)_n-Q이고,

Q는

이며,

여기에서,

α는 O, S 또는 NR^s이고;

β, δ, λ, μ 및 σ는 독립적으로 CR^t, N 또는 N⁺R^s를 나타내나, 최대 하나의 β, δ, λ, μ 및 σ만이 N⁺R^s이고, 이는 약제학적으로 허용되는 카운터이온인 L^-에 의해 밸런스를 이루며, R^s는 상기에 최초로 정의된 의미를 갖거나, 전술한 구체예중 하나에서의 의미를 갖는다.

다른 구체예에서, -CO₂M은 카복실산 또는 카복실레이트 음이온이다. 이 구체예에서, M은 양전하 R 그룹에서와 같이 양전하 그룹으로 밸런스를 이룰 음전하이다. 양전하 R 그룹이 복수개의 양전하를 가지는 경우, 음전하 카운터이온은 카복실레이트 음이온과 함께 중성의 총 전하를 제공하도록 존재할 수 있다.

본 발명의 일 하위 구체예로, 하기 화학식 (V)의 카바페넴 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드럭이 제공된다:

상기 식에서,

R, P, R¹, CO₂M, X, Z, Y¹및 Y²는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 다른 하위 구체예로, 하기 화학식 (Va)의 카바페넴 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드럭이 제공된다:

상기 식에서,

R, P, R¹, CO₂M, X, Y¹및 Y²는 상기 정의된 바와 같다.

화학식 (Va)의 일 하위예로,

X는 O 또는 NH이고,

Y¹ 및 Y²는 독립적으로 -NR^aR^b 또는 -OR^c이며, 여기에서 R^a, R^b 및 R^c는 상기 정의된 바와 같다.

화학식 (Va)의 일 하위예에서, Y¹ 및 Y²의 적어도 하나는 수소가 아니다. 특정 하위예에서, Y¹은 수소이고, Y²는 수소가 아니다.

화학식 (Va)의 다른 구체예에서,

Y¹ 및 Y²는 -A-(CH₂)_n-Q이고,

Y¹ 및 Y²중 하나는 -A-(CH₂)_n-Q이고,

Q는

이며,

여기에서,

α는 O, S 또는 NR^s이고;

화학식 (Va)의 또 다른 구체예에서,

Y¹ 및 Y²중 하나는 -A-(CH₂)_n-Q이고,

Q는

이며,

a 및 b는 2이고;

L^-는 약제학적으로 허용되는 카운터이온이며,

R^x, R^y 및 R^z는 상기에 최초로 정의된 의미를 갖는다.

화학식 (Va)의 특정 구체예에서,

Y¹ 및 Y²중 하나는 -A-(CH₂)_n-Q이고,

Q는

이다.

화학식 (Va)의 다른 구체예에서,

Y¹ 및 Y²중 하나는 -A-(CH₂)_n-Q이고,

Q는

이며,

여기에서,

α는 O, S 또는 NR^s이고;

본 발명의 다른 특정 일례로, 하기 화학식 (Vb)의 카바페넴 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드럭이 제공된다:

상기 식에서,

P'는 수소 또는 하이드록실이며;

R^1'은 수소 또는 메틸이고;

Y²는 -(CH₂)_n1-A-(CH₂)_n2-Q이고, 여기에서 n1 및 n2는 0 내지 4이며, A는 O, S, NH, NHR²및 N(R²)₂로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기에서 R²는 독립적으로 C_1-4 알킬이며, Q는 -NH-C(=NR³)-N(R³)₂, -S-C(=NR³)-N(R³)₂ 및 -NR³-SO₂-N(R³)₂로 구성된 그룹중에서 선택되고, R³은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬 또는 H이다.

본 발명의 특정 하위 구체예로, 하기 화학식 (Vc)의 카바페넴 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드럭이 제공된다:

상기 식에서,

n1은 1 또는 2이고;

n2는 1, 2 또는 3이며;

X는 S 또는 NH이다.

본 발명의 특정 하위 구체예로, 하기 화학식 (Vd)의 카바페넴 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드럭이 제공된다:

상기 식에서,

P'는 수소 또는 하이드록실이며;

R^1'은 수소 또는 메틸이고;

Y²는 -(CH₂)_n-Q이고, 여기에서 n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며, Q는 -NH-C(=NR³)-N(R³)₂, -S-C(=NR³)-N(R³)₂ 및 -NR³-SO₂-N(R³)₂로 구성된 그룹중에서 선택되고, R³은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬 또는 H이다.

화학식 (Vd)의 다른 특정 구체예에서,

P'는 하이드록실이며;

R^1'은 메틸이고;

Y²는 -(CH₂)_n-X"-(C=NH)-NH₂이고, 여기에서 n은 1 또는 2이며, X"는 S 또는 NH이다.

본 발명의 또 다른 특정 구체예로, 하기 화학식 (Ve)의 카바페넴 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드럭이 제공된다:

상기 식에서,

P'는 수소 또는 하이드록실이며;

R^1'은 수소 또는 메틸이고;

Y²는 -(CH₂)_n1-A-(CH₂)_n2-Q이고, 여기에서 n1 및 n2는 0 내지 4이며, A는 O, S, NH, NHR²및 N(R²)₂로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기에서 R²는 독립적으로 C_1-4 알킬이며, Q는 -NH-C(=NR³)-N(R³)₂ 또는 -S-C(=NR³)-N(R³)₂이고, R³은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬 또는 H이다.

본 발명의 또 다른 특정 구체예로, 하기 화학식 (Vf)의 카바페넴 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드럭이 제공된다:

상기 식에서,

P'는 수소 또는 하이드록실이며;

R^1'은 수소 또는 메틸이고;

Y²는 -(CH₂)_n-Q이고, 여기에서 n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며, Q는 -NH-C(=NR³)-N(R³)₂ 또는 -S-C(=NR³)-N(R³)₂이고, R³은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬 또는 H이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 하기 화학식 (VI)의 카바페넴 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드럭이 제공된다:

상기 식에서,

R, P, R¹, CO₂M, X, Z 및 Y¹은 상기 정의된 바와 같다.

화학식 (VI)의 카바페넴의 하위 구체예에서,

X는 O 또는 NH이고,

Y¹은 -(CH₂)_n-Q이고, 여기에서 n은 1-3이며, Q는 -NH-C(=NR³)-N(R³)₂, -S-C(=NR³)-N(R³)₂ 및 -S-O₂-N(R³)₂로 구성된 그룹중에서 선택되고, R³은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬 또는 H이며, R, P, R¹, CO₂M 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.

전형적으로 3 위치에서 카바페넴 핵에 부착되는 그룹 -CO₂M은 카복실산 그룹(M은 H를 나타낸다), 카복실레이트 음이온(M은 음전하를 나타낸다), 약제학적으로 허용되는 에스테르(M은 에스테르 형성 그룹을 나타낸다) 또는 보호 그룹으로 보호된 카복실산(M은 카복실 보호 그룹을 나타낸다)을 나타낸다.

L^-는 적절한 전하 밸런스를 유지하기 위해 경우에 따라 존재하거나 준재하지 않을 수 있다. 존재할 경우, L^-는 약제학적으로 허용되는 카운터이온을 나타낸다. 무기 또는 유기산으로부터 유도되는 대부분의 음이온이 적합하다. 이러한 카운터이온의 대표적인 예로는 아세테이트, 아디페이트, 아미노살리실레이트, 언하이드로메틸렌시트레이트, 아스코베이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 브로마이드, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 클로라이드, 에스톨레이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 판토테네이트, 펙티네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트 및 토실레이트가 있다. L^-가 말로네이트, 타르트레이트 또는 에틸렌디아민테트라아세테이트(EDTA) 등의 복수개의 음전하를 가지는 종을 나타내는 경우, 적절한 수의 카바페넴 분자가 총 전하의 밸런스를 이루고 중성을 유지하도록 존재할 수 있다.

측쇄가 중성이고, 3-카복실레이트가 음이온 형태인 경우, 분자는 적절한 전하의 그룹, 예컨대 L^-의 존재로 전하가 밸런스를 이루게 된다. 적절한 양전하의 그룹의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘 등의 양이온을 포함한다. 테트라알킬암모늄 등과 같은 양성자화 부분이 또한 허용된다.

화학식 (I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 본 발명의 화합물은 도 2에 예시된 화합물을 포함한다.

화합물의 제조방법

본 발명의 화합물은 하기 반응식 1에 나타내어진 일반적인 방법을 이용하여, 예컨대 도 3에 도시된 CPI 5로부터 제조될 수 있다. 본 원에 사용된 시약 및 기질은 입수가능하거나, 공지 방법에 따라 합성할 수 있다.

본 발명의 일례에서, 카바페넴 중간체가 반응식 1에 따라 합성되며, 이는 도 3에 보다 상세히 나타나 있다.

활성화 -O(CO)₂R'(여기에서, R'는 알킬이다), 예컨대 -O(CO)₂(i-Bu)를 함유하는 상기 카바페넴 중간체는 카바페넴을 산소 또는 질소 부분을 포함하는 헤테로방향족 측쇄에 커플링하여 β- 메틸 카바페넴을 제공하기 위한 것이다.

요약하면, β- 메틸 카바페넴의 제조방법은 하기 단계를 포함한다:

a) 예를 들어 반응식 1을 이용하여 화학식 (A)의 카바페넴 중간체를 제조하거나 수득하는 단계;

b) 화학식 (A)의 화합물을 자유 하이드록실을 가지는 부분, 예컨대 방향족 알콜 또는 헤테로방향족 알콜, 또는 모노- 또는 디-치환된 아민, 예컨대 방향족 아민 또는 헤테로방향족 아민과 커플링하여 β-메틸 카바페넴을 수득하는 단계; 및

c) 필요에 따라, β-메틸 카바페넴을 임의로 탈보호하는 단계:

상기 식에서,

P, R 및 R¹은 상기 정의된 바와 같고;

P'는 적합한 카복실 보호 그룹이며;

R'는 알킬 또는 치환된 알킬이다.

실례로, 카바페넴 중간체 (A)는 하기 화합물 (A*)이다:

반응 조건 선택은 목적하는 카바페넴을 형성하기 위하여 카바페넴 중간체에서 -O(C0₂)R의 치환 용이성을 고려하여야 한다. 보호 그룹, 이탈기 및 용매 시스템의 일부 조합으로 원치않는 제거 생성물이 수반될 수 있다.

합성 과정은 다양한 산소 및 질소 링커뿐 아니라 다른 헤테로원자 링커, 예컨대 황 및 인에 적용가능하다. 본 발명에 따라 제조된 카바페넴은 또한 각종 기 타 β-메틸 카바페넴 유사체, 및 후속 작용 그룹 조작으로 수득되는 추가의 유도체 제조에서 합성 중간체로 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조방법은 비극성 용매중에서 촉매로 Pd₂dba₃*CHCl₃의 존재하에 나프톨 커플링을 포함한다. 일례로, 반응은 실온에서 수행된다. 특정 구체예에서, 트리에틸 포스파이트가 반응에 리간드로 포함되기도 한다. 일례로, 팔라듐은 1-5 몰%이다. 다른 구체예에서, 출발물질의 농도는 10 내지 50 mmol/리터, 예를 들어 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45 또는 약 약 50 mmol/리터이다. 다른 특정 구체예에서, 반응은 산 또는 염기를 함유하지 않는다.

본 발명의 방법을 수행하는데 적합한 용매는 알콜, 알데하이드, 아미드, 에테르, 에스테르, 할로겐화 용매, 탄화수소, 글리콜 및 글리콜 에테르, 케톤, 니트릴 및 화학 공정에 통상적인 다수의 다른 용매뿐 아니라 이들 용매의 혼합물을 포함하나 이들로만 제한되지 않는 불활성 유기 용매이다. 이들 불활성 용매는 단독으로 또는 배합하여 사용될 수 있으며, 상호 혼화 또는 비혼화될 수 있으나, 대상 화합물은 사용된 용매(들)에 적어도 부분적으로 가용성이어야 한다. 비혼화성 또는 2-상 용매 시스템이 사용되는 경우, 이 방법은 또한 상전이제의 첨가를 포함한다. 적합한 상전이제는 당업계에 공지된 것으로, 예컨대 문헌 [Sasson, et al., Handbook of Phase Transfer Catalysis, Kluwer Academic Publishers, 1997]에 기술된 것이다.

본 발명의 목적을 위해, 본 원에 개시되고 본 원에서 청구된 화합물을 제조하는데 적합한 불활성 유기 용매는 방향족 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 스티렌, 테트랄린, 비페닐 및 크실렌; 에테르 용매, 예컨대 디에틸 에테르, n-부틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란(THF), 및 1,4-디옥산; 할로겐화 용매, 예컨대 클로로포름, 브로모포름, 사염화탄소, 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디클로로벤젠, 및 클로로벤젠; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 및 헥산올을 포함하여, 포화 또는 불포화일 수 있고 선형, 분지쇄, 또는 사이클릭일 수 있는 C₁-C₁₀ 알칸올을 비롯한 알콜; 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 사이클로헥센 및 펜탄을 포함하여, 포화 또는 불포화일 수 있고 선형, 분지쇄, 또는 사이클릭일 수 있는 C₁-C₁₀ 탄화수소 용매; 에스테르 및 케톤 용매, 예컨대 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸부틸 케톤(2-헥사논), 메틸 에틸 케톤(MEK), 메틸이소부틸 케톤(MIBK), 메틸 n-부틸 케톤(MBK), 메틸 이소프로필 케톤, 및 사이클로헥사논; 및 아세토니트릴, 니트로메탄, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), 헥사메틸포스포르아미드(HMPA), N-메틸피롤리디논(NMP), N,N'-디메틸프로필렌 우레아(DMPU), 1,3-디메틸-2-옥소헥사하이드로피리미딘 및 N-에틸피롤리디논을 비롯한 질소-함유 용매를 포함하나, 이들로만 국한되지 않는다.

일례로, 비극성 비양성자성 용매가 사용된다. 이 구체예에서, 반응에 따라 10% 미만의 β-락탐에 불리한(개환) 부산물이 생겨난다. 하위 구체예에서, 용매는 톨루엔이다. 일 하위 구체예로, 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%의 톨루엔이 사용된다. 다른 구체예에서, 특히 극성 측쇄를 가지는 화합물을 제조하는 경우, 최대 5%, 10%, 15% 또는 20% 이상의 THF 또는 톨루엔중 최대 5% 또는 10% 이상의 DMF가 사용된다. 일례로, 측쇄를 최소량의 THF 또는 DMF에 용해켜(예를 들어 측쇄 100 mg당 2-3 mL), 톨루엔중에 다른 모든 시약 용액을 함유하는 반응 플라스크에 첨가한다.

본 원에 개시되고 본 원에서 청구된 특정 합성 변환을 수행하는데 사용하기에 적합한 염기는 알칼리 금속 카보네이트 및 비카보네이트, 예컨대 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산루비듐 및 탄산세슘; 알칼리 토금속 카보네이트, 예컨대 탄산마그네슘, 탄산칼슘 및 탄산스트론튬을 포함한 카보네이트; 하이드록사이드, 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 및 전이 금속 염기, 예컨대 수산화아연을 포함하나, 이들로만 국한되지 않는다. 또한 본 원에 개시된 변환에 사용하기에 적합한 염기는 트리에틸아민(TEA); 디에틸아민; 디이소프로필아민; N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA 또는 DIEA, Hunig's 염기로도 공지); 디메틸아민; 벤질아민; 4-디메틸아미노피리딘(DMAP); 우레아, 예컨대 테트라메틸우레아(TMU); 피리딘; 2,6-루티딘; 이미다졸; 피롤; 디페닐아민; 트리-n-프로필아민; 사이클로헥실아민; 트리페닐아민; 피롤리딘; 우레아, 예컨대 테트라메틸우레아(TMU); 및 피페리딘을 포함하나 이들에만 한정되지 않는 유기 염기이다.

상기 정의된 바와 같이, 작용 그룹이 "보호 그룹"(이후 문자 P로 표시)으로 "보호된" 것으로 나타내어진 경우, 이는 그룹이 보호 위치에서 원치않는 부반응이 일어나지 못하도록 화학적으로 변형된 것을 의미한다. 본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 화합물은 본 출원으로부터 알 수 있을 것이며, [Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition", Wiley Interscience, New York(1999)]와 같이 당업자들에게 공지된 표준 교본에 포함된 것이다. 적합한 보호 그룹의 예에는 트리-C_1-6 알킬 실릴 그룹(예: 트리메틸실릴 및 트리에틸실릴)을 비롯한 실릴 보호 그룹, 디페닐 실록시 그룹(예: t-부틸디페닐실릴(TBDPS)), C_1-6 알킬 실릴옥시 그룹(예: tert-부틸디메틸실릴(TBDMS)), 치환 및 비치환 벤질 그룹(예: 벤질, 벤질옥시카보닐, o-니트로벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐), 카보닐, 예컨대 2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐(Troc), 알릴옥시카보닐(Alloc) 및 플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc)이 포함되나 이들로만 국한되지 않는다.

본 발명의 화합물의 제조방법은 약 -78 ℃ 내지 반응 매질 또는 용매의 비점(예: 약 -78 내지 약 200 ℃)의 온도에서 적절히 수행되며, 전형적으로 약 -50 ℃ 내지 반응 매질 또는 용매의 비점의 온도에서 수행된다. 일례로, 온도는 약 -20 ℃ 내지 반응 매질 또는 용매의 비점이다. 다른 구체예로, 온도는 약 -10 ℃ 내지 반응 매질 또는 용매의 비점이다.

본 원에 개시된 방법에 사용된 반응물들은 반응 용기(본 원에서 반응 "포트" 또는 "환저"로도 지칭)에 별도로 또는 함께 동시에 첨가되거나, 차례로 연속 첨가될 수 있다.

치료 방법

본 발명은 또한 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제중의 치료량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하여, 숙주, 예를 들어 동물 및 전형적으로 인간에서 그램-양성균에 의한 세균 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.

일례로, 세균 감염은 약물 내성 및/또는 다중 약물 내성균 감염이다. 특정 구체예에서, 감염은 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA), 메티실린 내성 스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis)(MRSE), 메티실린 내성 응고효소 음성 스타필로콕시(Staphylococci)(MRCNS), 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 및/또는 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 패시움(Enterococcus faecium)중의 적어도 하나에 의한 것이다.

본 발명은 또한 의학적 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.

본 발명은 또한 숙주, 예를 들어 동물 및 전형적으로 인간에서 그램-양성균에 의한 세균 감염을 예방 또는 치료하기 위한, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제중의 치료량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드럭의 용도룰 제공한다.

그램-양성균의 특징은 일반적으로 그의 세포벽 구조의 일부로 폴리사카라이드 및/또는 테이코산뿐 아니라 펩티도글리칸을 가진다는 것이다. 때때로 뮤레인으로 불리기도 하는 펩티도글리칸은 짧은 펩티드를 통해 가교된 글리칸 스트랜드의 헤테로중합체이다. 일반적으로, 그램 양성균은 내생포자 형성체이며, 전형적으로(항상 그런것은 아니다) 외독소 유발인자를 가진다.

그램-양성 구균은 예를 들어 연쇄상구균(예: 스트렙토코쿠스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae)), 포도상구균(예: 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 장내구균을 포함한다. 그램 양성 막대균은 예를 들어 코리네박테리아(즉, 코리네박테리움 디프테리에(Corynebacterium diphtheriae)), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis)(즉, 탄저병) 및 에리시펠로트릭스 루시오파티에(Erysipelothrix rhusiopathiae)를 포함한다. 그램 양성 분지 미생물은 예를 들어 방선균을 포함한다. 그램 양성균은 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis); 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis); 클로트리디움 보툴리디움(Clostridium botulinum); 클로트리디움 퍼프린겐스(Clostridium perfringens); 클로트리디움 테타니(Clostridium tetani); 코리네박테리움 디프테리에(Corynebacterium diphtheriae); 락토바실러스 종(Lactobacillus spp.); 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes); 마이코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae); 마이코박테리움 튜베쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis); 마이코플라즈마 뉴모니에(Mycoplasma pneumoniae); 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus); 스타필로코쿠스 종(Streptococcus spp.)을 포함한다. 마이코박테리움 균주는 항산균이나, 계통발생학적으로는 그램 음성이기보다 그램 양성과 보다 밀접한 관련이 있다. 마이코플라즈마 균주는 그램 음성이나, 계통발생학적으로는 그램 음성이기 보다 그램 양성과 보다 밀접한 관련이 있다(세포벽이 없어서 혼돈 상태에 이른다). 추가의 그램 양성균이 예를 들어 Bergey's Manual, volume 2에 수록되었으며, 방선균을 제외한 모든 그램-양성균을 커버하는 6개 섹션을 포함한다. 새균은 이들 섹션에서 그의 모양, 내생포자 형성력, 항산성, 산소 관계, 일시적인 균사체 형성력 및 기타 성질에 기초해 분류되었다.

본 발명은 또한 숙주, 예를 들어 동물 및 전형적으로 인간에서 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA), 메티실린 내성 스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis)(MRSE), 메티실린 내성 응고효소 음성 스타필로콕시(Staphylococci)(MRCNS), 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 및/또는 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 패시움(Enterococcus faecium)을 예방 또는 치료하기 위한, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제중의 치료량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드럭의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 숙주, 예컨대 동물 및 전형적으로 인간에서 그램-양성균 감염의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제중의 치료량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드럭의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 숙주에서 세균 감염을 저해하는 방법을 포함한다. 세포에서 세균 복제 저해 또는 감염 치료는 세포내 세균 복제 수준이 본 발명의 화합물이 투여되지 않은 동일한 세포 수준 미만으로 감소된 것으로 측정될 수 있다. 감소는 약 80%, 85%, 90%, 95%, 약 99.9% 또는 그 이상일 수 있다. 세포내 세균 복제 수준은 임의 공지 수단으로 평가할 수 있다. 예를 들어, 세포내 세균 복제 수준은 세포, 또는 세포 관련 유체 또는 파편에서 세균 단백질, 세균 효소 또는 세균 핵산 등의 세균 성분의 양 또는 세균 입자수를 측정하여 평가될 수 있다. 세포내 감염성 세균의 수는 예를 들어 플라크 어세이로 평가할 수 있다. 세포내 세균 단백질 또는 효소 등의 세균 성분 수준은 단백질 생화학의 표준 분석 기술, 예컨대 세균 효소에 대한 활성 어세이나 세균 단백질에 대한 웨스턴 블롯팅 또는 정량적 겔 전기영동을 이용하여 평가할 수 있다. 세포내 세균 핵산은 표준 분석 기술, 예컨대 노던 블롯팅 및 서던 블롯팅 또는 중합효소 연쇄 반응(PCR)으로 정량하여 평가할 수 있다.

병용 및 교대 요법

본 발명의 일 구체예로, 특히 그램 양성균에 효과적인 항생제와 같은 항미생물제를 포함한 하나 이상의 치료제가 부가 및/또는 상승 치료 효과를 위해 본 발명의 화합물/조성물과 병용 및/또는 교대로 사용될 수 있다.

활성 화합물은 다른 항균제와 병용, 교대 또는 순차적인 단계로 투여될 수 있다. 병행 요법동안 2 이상의 약제의 유효량이 함께 투여되는 반면, 교대 또는 순차-단계 요법 치료시에는, 각 약제의 유효 투여량이 연속 또는 순차적으로 투여된다. 주어진 투여량은 각 약물의 흡수율, 불활성화 및 배출율 뿐만 아니라 당업자들에 알려진 다른 요인들에 따라 달라질 것이다. 투여량은 또한 경감시키고자 하는 증상의 중증도에 따라 변할 것이다. 특정 대상체, 특정 투여 요법 및 스케줄이 개개인의 요구 및 조성물을 투여하거나 투여를 지시하는 사람의 전문적인 판단에 따라 경시적으로 조정되어야 하는 것으로 이해되어야 한다. 일례로, 10-15 μM 이하 또는 전형적으로 1-5 μM 미만의 EC₅₀을 나타내는 항균제가 바람직하다.

항균제로 장기간 치료후 세균의 약물-내성 변이체가 출현할 가능성이 있다. 세균 감염에 대한 약물 효율은 화합물을 주 약물과 상이한 활성 부위를 가지는 제 2, 및 경우에 따라 제 3의 항균제와 병용 또는 이와 교대로 투여함으로써 연장, 증진 또는 수복시킬 수 있다. 또한, 약물의 약물동력학, 생체분포, 또는 다른 파라미터가 상기의 병용 요법 또는 교대 요법에 의해 변경될 수 있다. 일반적으로, 세균에 다중 동시 스트레스가 유발되기 때문에, 병용 요법이 전형적이다.

적합한 항생제가 예컨대 미국 의사 처방 참고서(PDR), Medical Economics Company(Montvale, NJ), (53rd Ed.), 1999; Mayo Medical Center Formulary, Unabridged Version, Mayo Clinic(Rochester, MN), January 1998; Merck Index An Encyclopedia of Chemicals, Chemicals and Biologicals, (11th Ed. ), Merck & Co., Inc. (Rahway, NJ), 1989; University of Wisconsin Antimicrobial Use Guide, http://www.medsch.wisc.edu/clinsci/5amcg/amcg.html; Introduction on the Use of the Antibiotic Guideline, of Specific Antibiotic Classes, Thomas Jefferson University, http://jeffiine.tju.edu/CWIS/OAC/Antibiotic_guide/ intro.html; 및 이들에 인용된 참고문헌에 기술되었다.

본 발명의 화합물과 병용 또는 교대 사용될 수 있는 약제의 비한정적인 예에는 아미노글리코사이드; β-락탐 항생제, 세팔로스포리우스, 마크롤라이드, 기타 항생제, 페니실린, 테트라사이클린, 항진균제, 항말라리아제, 항결핵제, 항균제, 나병 치료제, 기타 항감염제, 퀴놀론, 설폰아미드, 방광 항감염제, 비강 항생제, 눈 항생제, 눈 항균제, 옵탈믹 퀴날론, 옵탈믹 설폰아미드, 피부 및 점막 항생제, 피부 및 점막 항진균제, 피부 및 점막 항균제, 피부 및 점막 기타 항감염제, 피부 및 점막 옴약 및 이살충제, 피부 및 점막 항종양제, 니트로푸란 및 옥사졸리디논이 포함된다.

특정 화합물로는, 예를 들어, 아미카신(아미카신 설페이트); 크라야미에인(젠타마이신 설페이트); 넵신(토브라마이신 설페이트); 네트로마이신(네틸미신 설페이트); 스트렙토마이신 설페이트; 및 TOBI(토브라마이신), 아작탐(아즈트레오남); 세포탄(세포테탄); 로라비드(로라카베프); 메폭신(세폭시틴); 메렘(메로페넴); 및 프리막신(주사 현탁액용 이미페넴 및 실라스타틴); 안세프(세파졸린); 세클로르(세파클로르); 세닥스(세피부텐); 세피족스(세피족심 나트륨); 세포비드(세포페라존 나트륨); 세프틴(세푸록심 악세틸); 세프질(세프프로질); 세프타즈(세프타지딤); 클라포란(세포탁심); 두리세프(세파드록실 모노하이드레이트); 포타즈(세프타지딤); 케플렉스(세팔렉신); 케프타브(세프할레신 HCl); 케푸록스(세푸록심); 케프졸(세파졸린); 만돌(세파만돌 나페이트); 막시핌(세페핌 HCl); 모노시드(세포니시드나트륨); 옴니세프(세프디니르); 로세핀(세프트리악손); 수프락스(세픽심); 타지세프(세프타지딤); 타지딤(세프타지딤); 반틴(세프포독심 프록세틸); 및 지나세프 5(세푸록심); 비악신(클라리트로마이신); 디나박(디리트로마이신); E.E.S. 200(에리트로마이신 에틸숙시네이트); E.E.S. 400(에리트로마이신 에틸숙시네이트); Ery-Ped 200(에리트로마이신 에틸숙시네이트); Ery-Ped 400(에리트로마이신 에틸숙시네이트); Ery-Tab(에리트로마이신 방출 지연 정제); 에리트로신 스테아레이트(에리트로마이신 스테아레이트); 일로손(에리트로마이신스톨레이트); PCE 디스퍼타브(정제내 에리트로마이신 입자); 페디아졸(경구 현탁액용 에리트로마이신 에틸숙시네이트 및 설피속사졸 아세틸); 타오(트롤안도마이신); 지트로막스(아지트로마이신); 및 에리트로마이신; 클레오신 HCl(클린다마이신 하이드로클로라이드); 클레오틴 포스페이트(엘린다마이신 포스페이트); 콜리-마이신 M(콜리스티메테이트 나트륨); 및 반코신 HCl(반코마이신 하이드로클로라이드); 아목시(아목시실린); 오구멘틴(아목시실린/클라불라네이트 칼륨); 비실린 C-R 900/300(페니실린 G 벤자틴및 페니실린 G 프로카인 현탁액); 비실린 C-R(페니실린 G 벤자틴 및 페니실린 G 프로카인 현탁액); 비실린 L-A(페니실린 G 벤자틴 현탁액); 게오에일린(카벤실린 인다닐 나트륨); 메즐린(멸균 메즐로실린나트륨); 옴니펜(암피실린); Pen-Vee K(페니실린 V 칼륨); 파이저펜(페니실린 G 칼륨); 피프라실(피페라실린 나트륨); 스피트로비드(바캄피실린-HCl); 티카(티에라실린 디나트륨); 티멘틴(티카실린 디나트륨 및 클라불라네이트 칼륨); 우나신(암피실린 나트륨/설박탐 나트륨); 조신(피페라실린 나트륨 및 타조박탐 나트륨); 및 디클록사실린 나트륨; 아크로마이신 V(테트라사이클린 HCl); 데클로마이신(데메클로-사이클린 HCl); 디나신(미노사일신 HCl); 미노신(미노사이클린 하이드로클로라이드); 모노독스(독시사이클린 모노하이드레이트 캡슐); 테라마이신(옥시테트라실린); 벡트린(미노사이클린 하이드로클로라이드); 비브라마이신 칼슘(독시사이클린 나트륨); 비브라마이신 하이클레이트(독시사이클린 하이클레이트); 비브라마이신 모노하이드레이트(독시사이클린 모노하이드레이트); 비브라-탭스(독시사이클린-하이드레이트); 데클로마이신(데메클로사이클린 HCl); 비브라마이신(독시사이클린); 디나신(미노사이클린 HCl); 테라마이신(옥시테트라사이클린 HCl); 아크로마이신 V 캡슐5(테트라사이클린 HCl); 린코-마이신; 및 클레오틴 HCl(클린다마이신 HCl); 아벨세트(암포테리신 B 리피드 복합체); 암비좀(암포테리신 B); 암포텍(암포테리신 B 콜레스테롤 설페이트 복합체); 안코본(플루사이토신); 디플루칸(플루코나졸); 풀비신 P/감마(초미소 그리세오풀빈); 풀비신 P/G 165 및 330(초미소 그리세오풀빈); 그리풀빈 V(그리세오풀빈); Gals-PEG(초미소 극시세오풀빈); 라미실(터비나핀 하이드로클로라이드); 니조랄(케토코나졸); 암포테리신 B; 로트리민(클로트리마졸); 다프손 정제(다프손); 디플루칸(플루코나졸); Monistat-Derm 크림(미코나졸); 마이코스타린 Crc.am(니스타틴); 및 스포라녹스(이트라코나졸); 아랄렌 하이드로클로라이드(클로로퀸 HCl); 아랄렌 포스페이트(클로로퀸 포스페이트); 다타프림(피리메타민); 라담(메프로퀸 HCl); 및 프라쿠에닐(하이드록시클로로퀴닌 설페이트); 카파스타트 설페이트(카프레오마이신설페이트); 마이암부톨(에탐부톨 하이드로클로라이드); 마이코부틴(리파부틴 캡슐); 니드라지드(이소니아지드 주사); 파세르(아미노살리실산); 프리핀(리파펜틴); 피라지나미드 정제(피라지나미드); 리파딘(리팜핀 캡슐); 리파딘 IV(주사용 리팜핀); 리파메이트(리팜핀 및 이소니아지드); 리파테르(리팜핀, 이소니아지드 및 피라지나미드); 세로마이신 (사이클로세린 캡슐); 스트렙토마이신-설페이트; Tice BCG(BCG 백신); 사이클로세린(세로마이신 캡슐); 유리세드(메텐아민); 및 트레카토르-SC(에티오나미드 정제); 알페론 N(인터페론 알파-n3); 크릭시반(인디나비르 설페이트); 사이토벤(간시클로비르); 사이토벤-IV(간시클로비르 나트륨); 에피비르(라미부딘); 팜비르(팜시클로비르); 플루마딘(리만타딘 HCl); 포스카비르(포스카메트 나트륨); 히비드(잘시타빈); 인트론 A(인터페론 알파-2b); 인비라세(사퀴나비르 메실레이트); 노르비르(리토나비르); 레베트롤(리바비린) 및 인트론 A(인터페론 알파-2b)를 함유하는 레베트론 복합 치료제; 레스크립토(델라비르딘 메실레이트); 레트로비르(지두부딘); 레트로비르 IV(지두부딘); 시메트렐(아만타딘 HCl); 시나기스(팔리비주마브); 발트렉스(발라사이클로비르 HCl); 비덱스(디다노신); 비르아세프트(넬피나비르 메실레이트); 비라뮨(네비라핀); 비라졸(리바비린); 비스타이드(시도포비르); 제리트(스타부딘(d4T)); 시메트렐 시럽(아만타딘 HCl); 콤비비르 정제(라미두빈); 및 조비락스(아사이클로비르); 다프손 정제(다프손); 다라프림(피리메타민); 프라길 375(메트로니다졸); 프라길 ER 정제(메트로니다졸); 프라길 I.V.(메트로니다졸); 푸록손(푸라졸리돈); 메프론(아토바쿠온); 및 뉴트렉신(트피메트렉세이트 글루쿠로네이트); 사이프로(사이프로플록사신 HCl); 플록신(오프록사신); 레바퀸(레보플록사신); 마자퀸(로메피옥사신 HCl); 노록신(노르플록사신); 페네트렉스(에녹사신); 락사르(그레파플록사신 HCl); 트로반(트로바피옥사신 메실레이트); 및 자감(스파플록사신); 박트림.(트리메토프림 및 설파메톡사졸); 박트림 DS(이리메토프림 및 설파메톡사졸 이중 강도); 페디아졸(에리트로마이신 에틸숙시네이트 및 설피속사졸 아세 틸); 셉트라(트리메토프림 및 설파메톡사졸); 셉트라 DS(트리메토프림 및 설파메톡사졸); 코-트리목사졸, 설파디아진, 바트트림 정맥내 주입(설파메톡사졸); 설파피리딘 및 페디아졸(에리트로마이신 에틸숙시네이트 및 설피속사졸 아세틸); 푸라단틴(니트로푸란토인); 마크로비드(니트로푸란토인 모노하이드레이트 거대결정); 마크로단틴(니트로푸란토인 거대결정); 모누롤 샤셰(포스포마이신 트로메타민); 네그그램 카플렛(날리딕산); 세프트라(트리메토프림 및 설파메톡사졸); 세프트라 DS(트리메토프린 및 설파메톡사졸); 유리세드(방부제 메텐아민, 메틸렌 블루, 페닐 살리실레이트, 벤조산 및 부교감신경 억제제(아트로핀 설페이트) 히오스시아민 복합체); (옥시테트라사이클린 HCl, 설파메티졸 및 펜아조피리딘 HCl);(메텐아민 만델레이트); 박트로반(뮤피로신); 안용 클로로마이세틴(클로람페니칼); 코르티스포린(네오마이신 및 폴리믹신(3 설페이트 및 하이드로코르티손 아세테이트 크림); 이로티신(에리트로마이신 안연고); 네오데카드론(네오마이신 설페이트 - 덱사메타손 나트륨 포스페이트); 폴리트림(트피메토프림 및 폴리틱신(3 설페이트 안 용액); 테라-코르틸(옥시테트라사이클린 HCl 및 하이드로코르티손 아세테이트); 테라마이신(옥시테트라사이클린); 및 토브라덱스(토브라마이신 및 덱사메타손 안 현탁액 및 연고); 비타-A 안연고(비다타빈); (노르플록사신 안 용액; 실록산 안 용액 및 연고(시프로프록사신 HCl); 및 오큐플록스 안 용액(오피옥사신), 블레파미드 안연고(설파세트아미드 나트륨 및 프레드니솔론 아세테이트); 및 블레파미드 안 현탁액(설파세트아미드 나트륨 및 프레드르드솔론 아세테이트); A/T/S(에리트로마이신); 박트로반(뮤피로신); 벤자마이신(에리트로마이신-벤조일 퍼옥사이드 국소용 겔); 베타 딘(포비돈-오딘); 클레오틴 T(클린다마이신 포스페이트 국소용 용액); 클린데츠(클린다마이신 포스페이트 거즈); 코르티스포핀(네오마이신, 폴리믹신 B 설페이트 및 하이드로코르티손 아세테이트 크림); 엠겔(에리트로마이신); 에리세테(에리트로마이신 국소용 용액); 가라마이신(젠타마이신 설페이트); 클라론(나트륨 설파세트아미드 로션); 마이코스타틴(니스타틴 크림); 테라마이신 Z(에리트로마이신 국소용 용액); T-Stat(에리트로마이신); 클로로마이세틴(클로람페니콜 안연고); 코르티스포린(네오마이신 및 폴리믹신 B 설페이트, 바시트라신 아연 및 하이드로코르티손 안연고); 이로티신(에리트로마이신); 네오데아드론(네오마이신 설페이트-덱사메타손 나트륨 포스페이트); 폴리트림(트리메토프린 및 폴리믹신 B 설페이트); 테라-코르트릴(옥시테트라사이클린 HCl 및 하이드로코르티손 아세테이트); 테라마이신(옥시테트라사이클린); 엑셀덤(설코나졸 니트레이트); 풍기존(암포테리신 B 경구용 현탁액); 라미실(터비나핀 하이드로클로라이드 크림); 로프록스(시클로피록솔아민); 로트리민(클로트리마졸); 로트리손(클로트리마졸 및 베타메타손 디프로프리오네이트); 멘탁스(부테나핀 HCl); Monistat-Denn(미코나졸 니트레이트); 마이셀렉스(클로트리마졸); 마이코스타틴(니스타틴); 나핀(나티핀 HCl); 니조릴 오세토코나졸); 니스톱(니스타틴); 옥시스타트(옥시코나졸 니트레이트); Selsun Rx(2.5% 셀레늄 설파이드 로션); 및 스펙타졸(에코나졸 니트레이트); 데나비르(펜시클로비르 크림); 및 조비락스(아사이클로비르); 벤자셰이브 코엔조일 퍼옥사이드); 베타딘(포비돈-이오딘); 베타셉트(클로르헥시딘 글루코네이트); 세타필(비누 대용); 클로르팍틴 WCS-90(나트륨 옥시클로로센); 다프손 정제(다프손); Desquam-E 코엔조일 퍼옥사이 드); Desquam-X(벤조일 퍼옥사이드); 히비클렌스(클로르헥시딘 글루코네이트); 히비스타트(클로르헥시딘 글루코네이트); 임프레곤(테트라클로로살리실아닐리드 2%); 메트로크림(메트로니다졸); 메트로겔(메트로니다졸); 노리테이트(메트로니다졸); pHisoHex(헥사클로로펜 세정제); 설파세트-R(나트륨 설파세트아미드 10% 및 황 5%); 설파마일론(마터파이드 아세테이트); Tfiaz 코엔조일 퍼옥사이드); 및 바녹사이드-HC 코엔조일 퍼옥사이드 하이드로코르티손); 액티신(퍼메트린); 엘리마이트(퍼메트린); 유락스(크로타미톤); 에푸덱스(플루오로-우라실); 플루오로플렉스가 포함된다.

약제학적 조성물

약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제의 존재하에 유효량의 활성 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 염을 환자에 투여하여 인간을 포함한 숙주를 치료할 수 있다. 활성 물질은 액체 또는 고체 형태로서 적절한 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피내, 경피, 국소 투여를 통해 투여될 수 있다.

세균(이를테면 그램 양성균) 치료에 임의적인 화합물 용량은 1일 수용체 체중 1 ㎏ 당 약 1 내지 50 ㎎ 또는 1 내지 20 ㎎, 보다 일반적으로 수용체 체중 1 ㎏ 당 1일 0.1 내지 약 100 ㎎이다. 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭의 유효 용량 범위는 전달되는 모 뉴클레오사이드의 중량에 기초하여 산출될 수 있다. 염 또는 프로드럭이 자체적으로 활성을 나타내는 경우, 유효 용량은 염 또는 프로 드럭의 중량을 이용하여 상기 언급된 바와 같이, 또는 당업자들에 공지된 다른 수단에 의해 추정될 수 있다.

임의로, 활성 성분은 약 0.2 내지 70 M, 예를 들어 약 1.0 내지 10 μM의 활성 화합물의 피크 혈장 농도를 이루도록 투여되어야 한다. 이는, 예를 들어 임의로 염수중의 활성 성분 0.1 내지 5% 용액을 정맥 주사하거나, 활성 성분의 거환제를 투여함으로써 성취될 수 있다. 약물 조성물내 활성 화합물의 농도는 약물의 흡수율, 불활성화 및 배출율 뿐만 아니라 당업자들에 알려진 다른 요인들에 따라 달라질 것이다. 특정 대상에 대해, 특정 투여 요법이 개개인의 요구 및 조성물을 투여하거나 투여를 지시하는 사람의 전문적인 판단에 따라 경시적으로 조정되어야 하며 본 원에 개시된 농도 범위는 단지 예시적인 것으로 청구된 조성물의 실시 또는 영역을 제한할 의도는 아닌 것으로 이해되어야 한다. 활성 성분은 한번에 투여될 수 있거나, 다수의 보다 적은 양으로 나누어 다양한 시간 간격으로 투여될 수 있다.

화합물은 편의상 단위 복용형당 활성 성분을 7 내지 3000 ㎎, 바람직하게는 70 내지 1400 ㎎을 함유하나, 이로만 한정되지 않는 적합한 복용형 단위로 투여된다. 50 내지 1000 ㎎의 용량에서 임의적으로 선택된다.

활성 화합물은 당업계에서 이용가능한 약제학적으로 허용되는 담체중으로 선택된 투여 경로에 따라 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 예를 들어 경구, 정맥내, 근육내, 국소, 경피, 직장, 질내, 비경구, 폐내, 비강내, 협측, 안용 또는 다른 투여 경로 등의 하나 이상의 투여 경로에 적합할 수 있는 다양한 제제 형태로 제조, 포장 또는 시판될 수 있다. 활성 물질은 액체 또는 고체 형태로 투여될 수 있다. 기타 고려되는 제제로는 기획 나노입자, 리포좀 제제, 활성 화합물을 함유하는 재봉합 적혈구 및 면역 기반 제제를 포함한다.

활성 화합물은 주입 또는 주사에 의해 정맥내 또는 복강내로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그의 염 용액이 임의로 비독성 계면활성제와 혼합된 물 또는 염수중에서 제조될 수 있다. 분산물이 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 이들의 혼합물 및 오일중에서 제조될 수도 있다. 일반적인 저장 및 사용 조건하에서, 이들 제제는 미생물 증식을 방지하기 위한 보존제를 함유한다.

주사 또는 주입에 적합한 약제학적 제형은 임의로 리포좀에 함입된 주입 용액 또는 분산액 또는 주사가능한 임시 멸균 제제용으로 적합화된 활성 성분을 포함하는 멸균 수용액 또는 분산액 또는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 최종 제형은 임의로 멸균 유체이며, 제조 및 저장 조건하에 안정하다. 액체 담체 또는 비히클은예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스테르 및 이들의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산 매질일 수 있다.

경구 치료 투여의 경우, 활성 화합물은 하나 이상의 부형제와 배합되어 섭취가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캅셀, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 와퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1%(w/w)의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 조성물 및 제제의 비율은, 예를 들어 주어진 단위 제형의 약 0.1 내지 100%와 같이 다양할 수 있다. 이와 같은 치료적으로 유용한 조성물내 활성 화합물의 양은 투여시 유효 투여량이 얻어지도록 하는 양이다.

정제, 트로키제, 환제, 캅셀제 등은 하나 이상의 하기 성분을 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들어 미정질 셀룰로즈, 트라가칸트검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 인산이칼슘, 전분 또는 락토스; 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 프리모겔(Primogel) 등; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes); 활제, 예를 들어 콜로이드성 이산화규소; 감미료, 예를 들어 수크로스, 프럭토스, 락토스, 사카린 또는 아스파탐; 향미제, 예를 들어 페퍼민트, 메틸살리실레이트, 윈터그린 오일 또는 체리향; 및 펩티드 항균제, 예를 들어 엔부비르타이드(Fuzeon^TM). 단위 제형이 캅셀제인 경우, 이는 상기 타입의 물질 이외에, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 기타 다양한 물질이 코팅제로 또는 고체 단위 제형의 물리적 형태를 변경시키기 위하여 존재할 수 있다.

일례로, 활성 화합물은 방출 조절 제제와 같이 화합물이 체내로부터 신속히 제거되는 것을 보호할 담체(임플란트 및 마이크로캅셀화 전달 시스템을 포함)와 함께 제조된다. 생분해가능한 생체적합성 폴리머, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리아세트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제를 제조하는 방법은 당업자들에게 자명할 것이다. 이들 물질은 또한 Alza Corporation으로부터 상업적으로 입수할 수 있다.

다른 제제들이 또한 개발될 수도 있다. 예를 들어, 화합물은 리포좀 현탁 액(세균 항원에 대한 모노클로날 항체를 가지는 감염 세포를 표적으로 하는 리포좀 포함)으로 투여될 수 있다. 이들은 당업자들에게 공지된 방법, 예를 들어 본 원에 참고로 인용되는 미국 특허 제 4,522,811호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포좀 제제는 각종 리피드(들)(예: 스테아로일 포스파티딜 에탄올아민, 스테아로일 포스파티딜 콜린, 아라카도일 포스파티딜 콜린 및 콜레스테롤)에서 제조될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여용으로 적합한 제제로 제조, 포장 또는 시판될 수 있다. 이러한 조성물은 예를 들어, 좌제, 정체 관장 제제 및 직장 또는 결장 세척용 용액 형태일 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 질 투여용으로 적합한 제제로 제조, 포장 또는 시판될 수 있다. 이러한 조성물은 예를 들어, 좌제, 함입 또는 코팅된 질 삽입용 물질, 예컨대 탐폰, 세척 제제, 질 세척용 용액 형태일 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 구강을 통해 폐에 투여하기에 적합한 제제로 제조, 포장 또는 시판될 수 있다. 이러한 제제는 활성 성분을 포함하는 직경 약 0.5 내지 약 7 나노미터, 또는 약 1 내지 약 6 나노미터의 건조 입자를 포함할 수 있다. 이들 조성물은 편의상 입자의 적어도 98 중량%가 0.5 나노미터보다 큰 직경을 갖고 입자수의 적어도 95%가 7 나노미터 미만의 직경을 가지는 입자를 포함할 수 있는 투여용 건조 분말 형태이다. 전형적으로, 입자의 적어도 95 증량%는 직경이 1 나노미터 보다 크고, 입자수의 적어도 90%는 직경이 6 나노미터 보다 작다. 활성 성분은 또한 예를 들어 평균 직경이 약 0.1 내지 약 200 나노미터인 것과 같 이, 용액 또는 현탁액의 소적 형태일 수 있다.

폐 전달용으로 유용한 것으로 본 원에 개시된 제제는 또한 본 발명의 약제학적 조성물의 비강내 전달용으로 유용하다. 비강 투여용으로 적합한 다른 제제는 활성 성분을 포함하고, 평균 입자 크기가 약 0.2 내지 500 마이크로미터인 조분이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 눈에 투여하기에 적합한 제제로 제조, 포장 또는 시판될 수 있다. 국소 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 순수한 형태, 즉 액체로 적용될 수 있다. 그러나, 전형적으로, 화합물은 피부과적으로 허용되는 담체와 배합된 조성물 또는 제제로서 피부에 투여될 수 있다. 유용한 고체 담체는 미분 고체, 예컨대 활석, 점토, 미결정성 셀룰로즈, 실리카, 알루미나 등을 포함한다. 유용한 액체 담체는 물, 알콜, 글리콜, 및 두개 이상의 이들 혼합물을 포함하며, 이때 본 발명의 화합물은 임의로 비독성 계면활성제를 사용하여 유효 수준으로 용해 또는 분산될 수 있다. 향료와 같은 보조제 및 추가의 항미생물제가 주어진 용도의 특성을 최적화시키기 위해 첨가될 수 있다. 생성된 액체 조성물을 밴드 또는 기타 드레싱을 함입시키기 위해 사용되는 흡수 패드를 이용하여 적용시킬 수 있거나, 펌프-타입 또는 에어졸 스프레이를 이용하여 병변 영역에 스프레이할 수 있다.

본 발명의 화합물/조성물은 임의로 활성제(들)의 생체흡수, 반감기 또는 생분해성을 개선시키는 분해성 또는 비분해성 폴리머, 하이드로겔 또는 가노겔 또는 다른 물리적인 구조물일 수 있는 방출 조절 제제로 투여될 수 있다. 방출 조절 제제는 병변 부위에 내외적으로 도포되거나 다르게 적용되는 물질일 수 있다. 일례 로, 본 발명은 생분해성 거환제 또는 임플란트를 제공한다. 거부를 방지하기 위하여 적절히 선택된 조영제와 함께 방출 조절 제제를 이식 기관 또는 조직을 코팅하는데 이용할 수 있다. 이는 또한 감염 가능성이 있는 부위 주변에 이식되거나 달리 적용될 수 있다.

농조화제, 예컨대 합성 폴리머, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방 알콜, 개질 셀룰로즈, 또는 개질 광물질이 또한 사용자의 피부에 직접 적용하기 위한 전착성 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성하기 위해 액체 담체와 함께 사용될 수 있다.

화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 염은 또한 소정 작용을 해치지 않는 다른 활성 물질 또는 소정 작용을 제공하는 물질, 예컨대 기타 뉴클레오사이드 화합물을 비롯한 항생제, 항진균제, 항염증제 또는 다른 항균제와 혼합될 수 있다. 비경구, 피부내, 경피 또는 국소 투여용으로 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분들을 포함할 수도 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 식염수, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 방부제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 나트륨 비설파이트; 킬레이트제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충액, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 장성 조절제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로즈. 비경구용 제제는 앰풀, 일회용 시린지 또는 유리나 플라스틱으로 만들어진 다중회분 바이얼내에 도입될 수 있다. 정맥내로 투여되는 경우, 바람직한 담체는 생리염수 또는 포스페이트 완충염수(PBS)이다.

일례로, 활성 화합물은 방출 조절 제제와 같이 화합물이 체내로부터 신속히 제거되는 것을 보호할 담체(임플란트 및 마이크로캅셀화 전달 시스템을 포함)와 함께 제조된다. 생분해가능한 생체적합성 폴리머, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제를 제조하는 방법은 당업자들에게 자명할 것이다. 이들 물질은 또한 Alza Corporation으로부터 상업적으로 입수할 수 있다.

액체 조성물, 예컨대 로션내 화합물(들)의 농도는 예를 들어, 약 0.1 내지 약 95 중량%, 또는 약 0.5 내지 약 25 중량%일 것이다. 반고체 또는 고체 조성물, 예컨대 겔 또는 분말내 농도는 예를 들어, 약 0.1 내지 100 중량%, 또는 약 0.5 내지 약 5 중량%일 것이다. 정맥 주사, 경피, 근육내 또는 국소 투여, 주입, 섭취 또는 좌제용 단일 용량은 일반적으로 약 0.001 내지 약 5000 mg일 것이며, 성인에게서 약 0.01 내지 약 500 mg/kg 수준에 도달하기 위하여 1일 약 1 내지 약 3회 투여될 것이다.

본 발명은 또한 본 원에 개시된 하나 이상의 화합물, 또는 이들의 임의 배합물 또는 이들의 염을 숙주에서 세균(예: 그램 양성균)의 복제를 억제하기에 유효한 양으로 포함한다. 화합물은 세포외 세균의 중화(즉 불활성화) 또는 세포내 세균 복제의 억제에 유용할 수 있다.

본 원에 개시된 바와 같이, 숙주에서 세균 복제를 억제한다는 것은 숙주내 세균양을 화합물이 투여되지 않은 동일한 숙주의 세균양의 수준보다 낮은 수준으로 감소시킴을 의미한다. 포유동물내 세균양은 화합물이 투여되지 않은 동일한 포유 동물에 비해 약 1 내지 12 log₁₀ 까지 감소시킬 수 있다. 포유동물내 세균양은 당업계에 공지된 다양한 방법, 예를 들어, 포유동물로부터 조직 또는 유체 샘플을 수득하고, 당업자들에게 널리 알려져 있으며 본 원 어딘가에 기술된 면역학적, 생화학적 또는 분자 생물학적 기술을 이용하여 여기에 함유된 포유동물내 세균 성분의 양을 측정하는 단계로 평가할 수 있다. 세포내 세균 복제의 억제는 포유동물에서 세균양을 평가하기 위해 사용된 것과 유사하거나 동일한 어세이로 분석된다.

본 발명은 또한 세균(예: 그램 양성균) 감염을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 약제학적 조성물을 숙주에 투여하기 위한 키트를 포함한다. 전형적으로, 숙주는 인간이다. 키트는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이들의 배합물, 및 임의로 포유동물에 조성물을 본 원에 개시된 임의 투여 경로에 의해 외적으로 투여하는 것을 나타내는 지시 설명서를 포함한다. 다른 구체예로, 이 키트는 화합물을 포유동물에 투여하기에 앞서 본 발명의 조성물을 용해 또는 현탁시키기에 적합한 (전형적으로 멸균) 용매를 포함한다.

실시예

융점은 Mel-temp II 실험실 장치에서 측정되었고 보정되지 않았다. 핵자기 공명 스펙트럼은 GE 300 Plus(300 MHz), Varian INOVA 400(400 MHz), 및 Varian INOVA 600(600 MHz) 분광계에서 얻은 것이다; 화학적 시프트(δ)는 ppm으로 기록되었고, 시그널은 s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), bs 또는 brs(광폭 단일선), dd(이중 이중선) 및 m(다중선)으로 나타내었다. UV 스펙트럼은 Beckman DU 650 분광계에서 얻은 것이다. 질량 스펙트럼은 Micromass Inc. Autospec 고분해능 이중 포커싱 섹터(EBE) MS 분광계에서 얻은 것이다. 적외선 스펙트럼은 Nicolet 510 FT-IR 분광계에서 얻은 것이다. 모든 반응은 Analtech, 200 mm 실리카겔 GF 플레이트상에서 박막 크로마토그래피를 이용하여 조사하였다. 무수 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 및 THF는 4A 분자체상에서 건조하여 수득하였다.

약어

ACN: 아세토니트릴

DCE: 1,2-디클로로에탄

DCM: 디클로로메탄

DDQ: 디클로로디시아노 퀴논

DIEA: 디이소프로필에틸 아민

DI H₂0: 탈이온수

DMAP: 4-N,N-디메틸아미노 피리딘

DMF: N,N-디메틸 포름아미드

LAH: 리튬알루미늄 하이드라이드

LHMDS: 리튬 헥사메틸디실라자이드

Pd/C: 탄소상 팔라듐

PNB: p-니트로벤질

TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드

TBDMS: t-부틸디메틸실릴

TEA: 트리에틸아민

TES: 트리에틸실릴

TFA: 트리플루오로아세트산

THF: 테트라하이드로푸란

TLC: 박막 크로마토그래피

TBDPS: t-부틸디페닐실릴

카바페넴 중간체(CPI) 5의 제조

반응식 3에 나타내어진 합성 경로에 따라 카바페넴 중간체(CPI) 5를 제조하였다. 방법의 제 1 반응 단계에서, 벤질 프로피오네이트를 용매중에 LDA의 존재하에서 이소부톡시카보닐옥시 아세트산 메틸 에스테르와 저온으로 반응시켜 케토에스테르 A를 형성하였다. 그후, 케토에스테르 A를 아세톡시아제티디논 B(임의 공지된 합성 경로로 제조)와 용매중에서 접촉시키고, 탄산나트륨을 첨가하였다. 반응이 실질적으로 완결되도록 하는 온도에서 그 시간만큼 반응을 유지하여 표적 락탐 C를 생성하였다.

도 3

락탐 C를 용매, 예컨대 DMF에 용해시키고, 적합한 염기(예: DIEA) 및 TBSOTf를 첨가한 후, 혼합물을 일정 시간동안 일정 온도로 유지하였다. 후처리후, 비스-TBS-케토에스테르 D를 분리하였다.

조 케토에스테르 D를 적절한 반응 용기에서 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 포름산 및 촉매, 예컨대 Pd/C를 반응 용기에 첨가하고, 전 혼합물을 적절한 수소압(40-50 psi)에서 탈카복실화 반응이 완결되도록 하는 시간동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 Celite^® 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성물 E를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 분리하였다.

이어서, 비스-TBDMS 케토락탐 E를 ACN중에 2N HCl을 사용하여 탈실릴화하고, 표준 수성 후처리후 생성물을 분리하였다. 조 생성물을 용매, 예컨대 DCM에 용해 시키고, 트리에틸실릴 클로라이드 및 이미다졸과 실온에서 수시간동안 반응시켰다(TLC로 모니터링). 수성 후처리후, O-TES 케토락탐 F를 실리카겔상에서 분리 정제하였다.

케토락탐 F를 적합한 용매(예를 들어 DCM)중에 염기(예를 들어 DIEA)의 존재하에서 p-니트로벤질 옥살릴클로라이드와 반응시켜 N-PNB, O-TES 케토락탐 G를 제조하였다. 혼합물을 적절한 수단(예: TLC 또는 HPLC)으로 모니터하여 반응이 실질적으로 완결되는 시간(및 적절한 온도에서) 동안 유지하였다. 일반적인 방식으로 후처리한 후, 중간체 G를 분리하였다.

적절한 용매중의 화합물 G 용액에 트리에틸포스파이트를 첨가하고, 혼합물을 TLC에 따라 반응이 완결될 때까지 가열 환류시켰다. 적절한 방식으로 후처리 및 정제하여 CPI 5를 분리하였다.

5-알킬-치환된-1-나프톨 CP 유사체의 예:

"1-탄소" 5-하이드록시메틸-1-나프톨 CPI 6의 제조

검토:

Rogers 및 Averill에 의해 문헌 (Rodgers, M.E. and Averill, B.A., J. Org. Chem., 1986, 51, 3308)에 최초 보고된 절차를 이용하여 3-니트로프탈산으로부터 2-아미노-6-(메톡시카보닐)벤조산(1)을 제조하고, 비양성자성 디아조화 반응 조건하에서(Giles, R.G.F., Sargent, M.V. 및 Sianipar, H.에 의해 문헌 [J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1991, 1571]에 최초 보고된 조건을 변형하여 사용) 생성되는 3-(메톡시카보닐)데하이드로벤젠 중간체를 거쳐 딜스 알더(Diels Alder) 사이클로부가물 2를 제조하는데 즉시 사용하였다. 사이클로부가물 2를 환류 메탄올에서 TFA로 처리하여 위치이성체 나프톨 3a와 3b의 1:2 혼합물을 수득하고, 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 1,5-나프톨 위치이성체(3a)를 LAH로 환원하여 5-하이드록시메틸 나프톨 4를 수득한 다음, 팔라듐 촉매를 사용하여 카바페넴 중간체 5(CPI 5)에 커플링하여 1-탄소 나프톨 커플링된 CPI 6을 수득하였다.

실험:

딜스 알더 부가물 2의 제조

두개의 부가 깔때기가 장치된 삼구 환저 플라스크에 무수 클로로포름(300 mL)을 첨가하고 가열 환류시켰다. 한 부가 깔때기에 푸란(35 mL, 480 mmol)과 이소아밀 니트라이트(45 mL, 420 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 다른 부가 깔때기에는 디옥산/푸란(200 mL/20 mL)중의 아닐린 1(50 g, 222 mmol) 용액을 첨가하였다. 두 반응물을 환류시키면서 동시에 적가하였다. 적가를 마치고, 혼합물을 2 시간동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트(300 mL), 중탄산나트륨 용액(100 mL) 및 물(100 mL)로 분배하였다. 유기층을 물(100 mL)로 세척하고, 용액을 농축 건조시켰다. 헥산중의 10% 에틸 아세테이트를 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 사이클로부가물 2(31 g, 153 mmol, 69% 수율)를 수득하였다.

1,5-나프틸에스테르 3a 및 3b의 재배열

딜스 알더 부가물 2(31g, 153 mmol)를 아세트산/TFA(50 mL/10 mL)의 혼합물 에 용해시키고, 얻은 용액을 2 시간동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 헥산중의 10% 에틸 아세테이트를 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 1,5-나프톨에스테르 3a(19 g, 94 mmol, 61% 수율) 및 이성체 1,8-나프톨아세톤 3b(5.0 g, 29.4 mmol, 19% 수율)를 수득하였다.

에스테르 3a의 디올 4로의 환원

환저 플라스크에서, 에스테르 3a(lO g, 49.4 mmol)를 무수 THF(300 mL)에 용 해시키고, 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 별도의 플라스크에서, LAH 용액(2.81 g, 74.2 mmol)을 50 mL 무수 THF로 준비하였다. 하이드라이드 용액을 에스테르 3a 용액에 적가하고, 얻은 혼합물을 실온으로 가온한 후, 3 시간동안 정치시켰다. 로첼(Rochell)염 용액(30 mL)을 첨가하여 반응을 퀀치하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 농축 건조시켰다. 유기 잔사를 실리카겔상에서 헥산중의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬(flash) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 알콜 4(6.29g, 73% 수율)를 수득하였다.

팔라듐-촉매화 커플링 반응에 의한 6의 제조

톨루엔(450 mL) 및 THF(50 mL)의 혼합물을 0 ℃(얼음/수조)에서 3회 질소/진공 사이클로 탈기시켰다. 주변 온도로 가온한 후, Pd₂dba₃-CHCl₃(트리스(디베닐리덴아세톤)-디팔라듐(0)-클로로포름 부가물)(876 mg, 0.847 mmol) 및 트리에틸 포스파이트(0.874 mL, 2.54 mmol)를 첨가하고, 용액을 밝은 황색으로 될 때까지 1-2 시간동안 교반하였다. 이어서, 나프톨 4(3.09 g, 17.9 mmol) 및 CPI 5(lO g, 16.9 mmol)를 용액에 고체로 동시에 첨가한 후, 혼합물을 수분간 탈기시키고, 얻은 혼합물을 4 시간동안 정치시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 잔사를 7:3 Hex/EtOAc를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 커플링 생성물을 6을 백색 고체로 수득하였다(9.39 g, 86% 수율).

"2-탄소" 5-하이드록시에틸-1-나프톨 CPI 14의 제조

검토:

5-메톡시-1-테트랄론(7)을 에틸 아세테이트로부터 생성된 에놀레이트와 반응시켜 알콜 8로 전환시켰다. 알콜 8을 환류 톨루엔에서 TFA로 처리하여 올레핀 9a 및 9b의 1:2 혼합물을 수득하였다. 그후, 혼합물을 10% Pd/C 및 사이클로헥센/디온의 상전이 촉매 반응 조건에 적용하여 완전 방향족 비사이클릭 부가물 10 및 모 노방향족 비사이클릭 부가물 11의 1:1 혼합물을 제공하였다. 조 반응 혼합물을 DDQ로 추가로 산화시킨 후, 완전 방향족 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하였다. 메틸 에테르 10의 삼브롬화붕소 탈보호후, 에스테르 12의 LAH 환원으로 표제 2-탄소 나프톨 링커 13을 수득하고, 전술한 바와 유사한 조건으로 CPI 5에 커플링하였다(CPI 6의 제조 참조).

실험:

알콜 8의 제조

리튬 헥사메틸디실라자이드(LHMDS) 용액(헥산중 1M, 280 mL, 280 mmol) 및 무수 THF(300 mL)를 무수 1-L 환저 플라스크에 첨가하고, 용액을 -78 ℃로 냉각하였다. THF(25 mL)중의 무수 에틸 아세테이트(24.5 mL, 250 mmol)를 시린지 펌프로 상기 용액에 내부 온도를 -70 ℃ 이하로 유지하면서 2 시간동안 첨가하였다. 무수 THF(50 mL)중의 테트랄론 7(38 g, 216 mmol) 용액을 내부 온도를 -70 ℃ 이하로 유지하면서 시린지 펌프로 2 시간동안 첨가하였다. 얻은 혼합물을 -70 ℃에서 1 시간동안 정치시키고, HCl 수용액(50 mL 수중 50 mL 농 HCl)으로 퀀치한 후, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회(200 mL, 100 mL) 추출하고, 유기층을 합하여 물(300 mL)로 세척한 다음, 농축 건조시켰다. 헥산중의 10% 에틸 아세테이트를 사용한 칼럼 크로마토그래피로 하이드록시에스테르 8(50 g, 189 mmol)을 88% 수율로 수득하였다.

알콜 8의 에스테르 10으로의 방향족화

하이드록시에스테르 8(33.5 g, 127 mmol)를 톨루엔/TFA(250 mL/5 mL)에 용해시키고, 혼합물을 3 시간동안 가열 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 1N NaOH 수용액(100 mL) 및 탈이온수(200 mL)로 세척하였다. 유기층을 농축 건조시켜 올레핀 9a 및 9b의 1:2 혼합물(32.5 g, 127 mmol, 100% 수율)을 수득하고, 다음 단계에 직접 사용하였다.

올레핀 9a, 9b의 혼합물(36.5 g, 148 mmol)을 사이클로헥산/디옥산(150 mL/50 mL)에 용해시켰다. 이어서, 10% Pd-C(2 g)를 첨가한 후, 혼합물 16 시간동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하여 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트(100 mL)로 세척하였다. 여액을 합해 농축 건조시켜 10 및 11의 1:3 혼합물(41.4 g, 100% 수율)을 수득하였다.

상기 혼합물을 톨루엔(500 mL)에 용해시켰다. 여기에 DDQ(33.6 g, 150 mmol)를 첨가하고, 혼합물 2 시간동안 가열 환류시켰다. 추가의 DDQ(20.5 g, 90 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간동안 더 가열하였다. 그후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얻은 고체를 여과 제거하였다. 여액을 농축 건조시키고, 생성물을 헥산중의 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 나프틸에스테르 10(28.6 g, 117 mmol, 79% 수율) 및 환원 부산물 11(1.O g, 4.1 mmol, 2.8% 수율)을 수득하였다.

10에 대한 ¹H NMR(CDCl₃, 300 MHz): δ 1.20(t, 3H), 4.00(s, 3H), 4.09(s, 2H), 4.15(q, 2H), 6.85(d, 1H), 7.40(m, 3H), 7.55(m, 1H), 8.27(t, 1H).

11에 대한 ¹H NMR(CDCl₃, 300 MHz): δ 1.25(t, 3H), 1.80(m, 4H), 2.55(m, 2H), 2.70(m, 2H), 3.35(m, 1H), 3.80(s, 3H), 4.20(q, 2H), 6.70(d, 1H), 6.80(d, 1H), 7.10(t, 1H).

10의 나프톨 12로의 탈메틸화

나프틸에테르 10(19.8 g, 81 mmol)을 무수 DCM(400 mL)에 용해시키고, 용액을 -70 ℃로 냉각하였다. BBr₃용액(DCM중 1M, 160 mL, 160 mmol)을 내부 온도를 -60 ℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30 분간 정치시키고, 실온으로 가온한 후, 실온에서 2 시간동안 더 정치시켰다. 이어서, 혼합물을 -70 ℃로 재냉각한 후, 무수 에탄올(20 mL)로 처리한 다음, 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 정치시켰다. 용액을 냉 NaHC0₃ 용액(500 mL, 포화, 수성)에 붓고, 격렬하 게 교반하였다. 유기층을 묽은 HCl 용액(0.1N, 200 mL) 및 물(200 mL)로 세척하고, 용매를 제거하였다. 얻은 잔사를 헥산중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피하여 나프틸에스테르 12(17.6g, 76.4 mmol)를 94% 수율로 수득하였다.

에스테르 12의 디올 13으로의 환원

환저 플라스크에서, 에스테르 12(14.69 g, 63.7 mmol)를 무수 THF(300 mL)에 용해시키고, 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 별도의 플라스크에서, LAH 용액(3.63 g, 95.6 mmol)을 50 mL 무수 THF로 준비하였다. 하이드라이드 용액을 반응액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, 3 시간동안 정치시켰다. 로첼염 용액(30 mL)을 첨가하여 반응을 퀀치하고, 얻은 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 농축 건조시켰다. 유기 잔사를 실리카겔상에서 헥산중의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 알콜 13(11.47 g)을 95% 수율로 수득하였다.

팔라듐-촉매화 커플링 반응에 의한 14의 제조

5-에틸하이드록실-1-나프톨(13, 1.5 g, 8 mmol)을 CPI 6 합성과 유사한 방식 으로 CPI 5(4.72 g, 8 mmol)에 커플링하고, 7:3 Hex/EtOAc로 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 표제 커플링 생성물 14(4.84 g, 85% 수율)를 담황색 고체로 분리하였다.

"1-탄소" 나프톨 유사체 17의 일반적인 합성방법

Nu = 아민(1^o, 2^o 및 3^o), 티오우레아, 설폰아미드, 티올 등.

검토:

상기 반응식은 일반 구조 17의 일부 중성 설폰아미드, 티오우레아, 티올, 아민 또는 에테르 함유 유사체 및 모든 1-탄소 나프톨 암모늄염 유사체를 합성하기 위해 사용되는 일반적인 합성 경로를 나타낸다. 먼저, CPI 6을 0 ℃에서 DCM중의 메탄설포닐 클로라이드 및 DIEA로 그의 메실레이트 중간체 15로 전환시켰다. 수성 후처리후, 조 메실레이트를 고진공하에 건조시키고, 무수 ACN 또는 DMF에 재용해시킨 후, 다소 과량의 친핵체와 반응시켰다. 16을 주의하여 정제한 후, 텐덤(tandem) 2-단계, 1-포트 탈보호 절차를 이용하여 최종 1-탄소 나프톨 유사체(17)를 수득하였다. 최종 화합물을 SP-207 또는 HP-20 수지상에서 탈이온수/IPA 또는 탈이온수/아세톤의 구배 용출로 정제하였다.

실험:

메실레이트 중간체 15의 일반적인 합성 절차

CPI 6(0.46 mmol, 300 mg)을 무수 DCM(60 mL)에 용해시키고, 용액을 N₂ 분위기에서 0 ℃로 냉각하였다. 그후, 메탈설포닐 클로라이드(0.71 mmol, 81 mg)를 한번에 첨가하고, 혼합물 0 ℃에서 5 분간 정치시켰다. DIEA(1.37 mmol, 180 mg)를 한번에 첨가하고, 혼합물 0 ℃에서 2-3 시간동안 정치시켰다. 냉각 포화 NaHC0₃ 수용액(30 mL)으로 반응을 퀀치하고, 얻은 혼합물을 5 분간 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(50 mL)으로 재추출하였다. 유기층을 합해 무수 Na₂S0₄로 건조시키고, 여과한 후, 농축하였다. 조 메실레이트를 고 진공하에 건조시켜(약 30 분) 밝은 갈색 포움을 수득하고, 다음 단계에 즉시 사용하였다.

메실레이트 15의 친핵 치환에 대한 일반적인 절차

조 메실레이트 15(0.46 mmol, 345 mg)를 무수 ACN(100 mL)에 용해시키고, N₂ 분위기하에 실온에서 교반하였다(주: DMF 및/또는 THF가 또한 용매 또는 공용매로 사용될 수도 있다). 친핵체(1.0 - 1.2 eq)를 첨가하고, 얻은 혼합물을 24-72 시간 정치시켰다(TLC로 완료가 확인될 때까지). 조 반응 혼합물을 총 부피 약 10 mL로 농축하고, 실리카 칼럼상에 로딩한 후, ACN중의 1-5% 물로 정제하였다. 16의 수율 퍼센트: 40-86%(CPI 6으로부터).

텐덤 2-단계, 1-포트 탈보호에 대한 일반적인 절차; 1-탄소 나프톨 유사체(17)의 합성

TES-보호된 중간체 16(300 mg)을 가지가 달린 100 mL RBF에 도입하고, THF/IPA(6 mL/6 mL)에 용해시킨 후, 교반하면서 0 ℃로 냉각하였다. 그후, 0.06N HCl 용액(약 2-3 mL)을 반응 pH가 2.5-3.0으로 될 때까지 0.5 mL 증분으로 첨가한 다음, 0 ℃에서 밤새 정치시켰다. 반응 혼합물을 0.25 M 인산나트륨 완충액(pH = 7.0, 약 2-3 mL)으로 중화시켰다. 혼합물에 5% 탄소상 백금 촉매(0.5 mg 촉매/ 1.0 mg 기질)를 첨가한 후, 플라스크에 수소 밸룬을 장치하여 H₂로 퍼징하여 0 ℃에서 4-6 시간동안 정치시켰다. 수소원을 제거하고, 혼합물을 EtOAc(20 mL) 및 탈이온수(20 mL)로 희석시킨 후, 얻은 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 붓고, 셀라이트 패드를 탈이온수(25 mL) 및 EtOAc(2 5mL)로 철저히 세척한 다음, 수성 분획을 고체로 동결건조시켰다. 최종 생성물(17)을 SP-207 또는 HP-20 수지상에서 정제하였다.

"2-탄소" 나프톨 유사체 20의 일반적인 합성 절차

Nu = 아민(1^o, 2^o 및 3^o), 티오우레아, 설폰아미드, 티올 등.

일반 구조 20의 일부 중성 설폰아미드, 티오우레아, 티올, 아민 또는 에테르 함유 유사체 및 모든 2-탄소 나프톨 암모늄염 유사체를 CPI 14로부터 합성하였다. 제 3 반응 단계는 트리플레이트 중간체 18의 친핵 치환후, 상기 17의 일반 합성에서 논한 텐덤 2-단계, 1-포트 탈보호 단계를 포함한다. 최종 화합물을 SP-207 또는 HP-20 수지상에서 탈이온수/IPA 또는 탈이온수/아세톤의 구배 용출로 정제하였다.

트리플레이트 중간체 18의 형성 및 친핵 치환에 대한 일반적인 절차

알콜 14를 DCM에 용해시키고, 질소 분위기에서 - 78 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 루티딘(2 eq.) 및 무수 트리플릭산(1.5 eq)을 각각 첨가하였다. 30 분후, 무수 ACN중의 친핵체 용액을 첨가하고, 얻은 혼합물을 0 ℃ 까지 서서히 가온한 다음 0 ℃에서 밤새 정치시켰다. 그후, 혼합물을 진공하에 농축하고, 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 커플링된 중간체 19를 수득하였다.

텐덤 2-단계, 1-포트 탈보호에 대한 일반적인 절차; 2-탄소 나프톨 유사체(20)의 합성

TES-보호된 중간체 19(300 mg)를 가지가 달린 100 mL RBF에 도입하고, THF/IPA(6 mL/6 mL)에 용해시킨 후, 교반하면서 0 ℃로 냉각하였다. 그후, 0.06N HCl 용액(약 2-3 mL)을 반응 pH가 2.5-3.0으로 될 때까지 0.5 mL 증분으로 첨가한 다음, 0 ℃에서 밤새 정치시켰다. 반응 혼합물을 0.25 M 인산나트륨 완충액(pH = 7.0, 약 2-3 mL)으로 중화시켰다. 혼합물에 5% 탄소상 백금 촉매(0.5 mg 촉매/ 1.0 mg 기질)를 첨가한 후, 플라스크에 수소 밸룬을 장치하여 H₂로 퍼징하여 0 ℃에서 4-6 시간동안 정치시켰다. 수소원을 제거하고, 혼합물을 EtOAc(20 mL) 및 탈이온수(20 mL)로 희석시킨 후, 얻은 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 붓고, 셀라이트 패드를 탈이온수(25 mL) 및 EtOAc(2 5mL)로 철저히 세척한 다음, 수성 분획을 고체로 동결건조시켰다. 최종 생성물(20)을 SP-207 또는 HP-20 수지상에서 정제하였다.

하전된(양이온) 1-탄소 나프톨 CP 유사체의 예

실시예 1

TES-보호된 N,N-디메틸에틸아민 중간체 21

N,N-디메틸에틸아민 유사체 22

실시예 2

TES-보호된 N,N-디메틸아미노에틸렌 구아니딘염 중간체 23

N,N-디메틸아미노에틸렌 구아니딘염 유사체 24

실시예 3

TES-보호된 N,N-디메틸에틸렌 티오구아니딘염 중간체 25

N,N-디메틸에틸렌 티오구아니딘염 유사체 26

실시예 4

TES-보호된 N,N-디메틸프로필 티오구아니딘염 중간체 27

N,N-디메틸프로필 티오구아니딘염 유사체 28

실시예 5

TES-보호된 N,N-디메틸아미노에틸렌 구아니딘염 중간체 29

N,N-디메틸아미노에틸렌 구아니딘염 유사체 30

실시예 6

TES-보호된 N,N-디메틸프로필 티오구아니딘염 중간체 31

N,N-디메틸프로필 티오구아니딘염 유사체 32

실시예 7

TES-보호된 N,N-디메틸아세트아미드 중간체 33

N,N-디메틸아세트아미드 유사체 34

실시예 8

TES-보호된 N,N-디메틸 티오구아니딘염 중간체 35

N,N-디메틸 티오구아니딘염 유사체 36

실시예 9

TES-보호된 N,N-디메틸 모르폴린 중간체 37

TES-보호된 N,N-디메틸 모르폴린염 중간체 38

N,N-디메틸 모르폴린염 유사체 39

실시예 10

TES-보호된 N,N-디메틸 DABCO 염 중간체 40

N,N-디메틸 DABCO 염 유사체 41

실시예 11

TES-보호된 N,N-디메틸프로필 구아니딘염 중간체 42

N,N-디메틸프로필 구아니딘염 유사체 43

실시예 12

TES-보호된 피페라진 구아니딘염 중간체 44

피페라진 구아니딘염 유사체 45

실시예 13

TES-보호된 피롤리딘염 중간체 46

피롤리딘염 유사체 47

실시예 14

TES-보호된 피롤리딘염 중간체 48

피롤리딘염 유사체 49

실시예 15

TES-보호된 피롤리딘염 중간체 50

피롤리딘염 유사체 51

비하전(중성) 1-탄소 나프톨 CP 유사체의 예:

실시예 16

TES-보호된 피페라진 중간체 52

피페라진 유사체 53

실시예 16a

TES-보호된 티오우레아 중간체 52a

티오우레아 유사체 53a

실시예 17

TES-보호된 티오테트라졸 중간체 54

티오테트라졸 유사체 55

실시예 18

TES-보호된 티오에틸 구아니딘 중간체 56

티오에틸 구아니딘 유사체 57

실시예 19

TES-보호된 아미노메틸 중간체 58

아미노메틸 유사체 59

실시예 20

TES-보호된 아미노메틸 아미딘 중간체 60

아미노메틸 아미딘 유사체 61

실시예 21

TES-보호된 아미노메틸 구아니딘 중간체 62

아미노메틸 구아니딘 유사체 63

실시예 22

TES-보호된 아미노메틸 설폰아미드 중간체 64

아미노메틸 설폰아미드 유사체 65

양이온성(하전된) 2-탄소 나프톨 CP 유사체의 예:

실시예 23

TES-보호된 N,N-디메틸에틸렌 티오구아니딘염 중간체 66

N,N-디메틸에틸렌 티오구아니딘염 유사체 67

실시예 24

TES-보호된 N,N-디메틸에틸렌 구아니딘염 중간체 68

N,N-디메틸에틸렌 구아니딘염 유사체 69

실시예 25

TES-보호된 N,N-디메틸에틸렌 에틸렌디아민염 중간체 70

N,N-디메틸에틸렌 에틸렌디아민염 유사체 71

실시예 26

TES-보호된 N,N-디메틸에틸렌 에틸렌디아민염 중간체 72

N,N-디메틸에틸렌 에틸렌디아민염 유사체 73

실시예 27

TES-보호된 모르폴린염 중간체 74

모르폴린염 유사체 75

실시예 28

TES-보호된 DABCO 염 중간체 76

DABCO 염 유사체 77

실시예 29

TES-보호된 DABCO 염 중간체 78

DABCO 모노-염 76(240 mg, 0.261 mmole)을 0 ℃에서 아세토니트릴에 용해시키고, 용액에 33 μL의 메틸 요오다이드(0.52 mmole)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, MTBE/디에틸 에테르와 연마하여 생성물(78)을 백색 고체로 수득하였다.

DABCO 염 유사체 79

실시예 30

TES-보호된 DABCO 염 중간체 80

DABCO 염 유사체 81

실시예 31

TES-보호된 N,N-디메틸프로필 아미딘 중간체 82

N,N-디메틸프로필 아미딘 유사체 83

비하전된(중성) 2-탄소 나프톨 CP 유사체의 예:

실시예 32

TES-보호된 티오우레아 중간체 84

티오우레아 유사체 85

실시예 33

TES-보호된 티오이미다졸 중간체 86

티오이미다졸 유사체 87

실시예 34

TES-보호된 설폰아미드 중간체 88

설폰아미드 유사체 89

실시예 35

TES-보호된 N,N-디에틸아민 중간체 90

N,N-디에틸아민 유사체 91

실시예 36

TES-보호된 피페라진 중간체 92

피페라진 유사체 93

실시예 37

TES-보호된 피페라진 중간체 94

피페라진 유사체 95

실시예 38

TES-보호된 구아니딘 중간체 96

구아니딘 유사체 97

실시예 39

TES-보호된 에틸아민 중간체 98

에틸아민 중간체 99

0 ℃에서 무수 THF(25 mL)중의 98(245 mg, 0.296 mmol) 용액에 THF중의 1M TBAF 용액(1.18 mL, 1.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 2 시간동안 정치시켰다. 염수(15 mL)를 첨가하여 반응을 퀀치하고, EtOAc(75 mL)로 추출한 후, MgS0₄로 건조시킨 다음, 여과후, 용매를 감압하에 농축하였다. 유기 잔사를 헥산중의 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 칼럼으로 정제하여 표제 물질 99를 수득하였다.

에틸아민 유사체 100

친핵 중간체 및 보조 시약의 합성

파트 I:

하기 절차를 이용하여 양이온성 N,N-디메틸아미노-치환된 유사체 22, 24, 26, 28, 34, 36, 43, 45, 49, 67, 69, 73 및 83의 합성에 필요한 친핵 중간체를 제조하였다.

비스-PNB-보호된 피라졸 구아니딘화 시약 101

비스-PNB-보호된 구아니딘화 시약(101)을 Bernatowicz 등에 의한 문헌 [Bernatowicz, M.S., Wu, Y., and Matsueda, G.R., Tetrahedron Letters, 1993, 34, 3389]에 최초로 기술된 절차를 변형하여 1H-피라졸-1-카복사미딘 디하이드로클로라이드로부터 합성하였다. CBZ를 PNB로 대체시킨 것만이 변형이며, 총 수율 69%로 백색 고체로 분리되었다.

비스-PNB-보호된 N,N-디메틸에틸렌 구아니딘 친핵체 102의 합성

N,N-디메틸에틸렌 디아민(1.65 mmol, 145 mg) 및 비스-PNB 피라졸 101을 무수 ACN(10 mL)에 첨가하고, 얻은 혼합물을 실온에서 불활성 분위기하에 48 시간동안(TLC로 완료된 것이 확인될 때까지) 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축한 후, 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼상에서 DCM:MeOH:NH40H(79:20:1) 용매 시스템을 사용하여 정제하고, 생성물(102)을 백색 고체로 82% 수율로 수득하였다.

N,N-디메틸아미노프로필 구아니딘 중간체 103의 합성

N,N-디메틸프로필렌 디아민을 N,N-디메틸에틸렌 디아민 대신 사용한 것을 제외히고, 102의 제조와 동일한 절차를 실시하였다.

모노-PNB-보호된 티오구아니딘 친핵체 104의 합성

S-(2-디메틸아미노에틸)이소티오우레아(9.1 mmol, 2.0 g)를 무수 DCM(100 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 N₂ 분위기하에서 0 ℃로 냉각하였다. DIEA(31.8 mmol, 4.2 g)를 시린지로 10 분간 첨가하고, 혼합물을 균질해질 때까지 교반하였다. DCM(50 mL)중의 4-니트로벤질 클로로포르메이트(10.9 mmol, 2.35 g) 용액을 1 시간에 걸쳐 부가 깔때기를 통해 첨가하고, 얻은 혼합물을 0 ℃에서 밤새 정치시켰다. 반응 혼합물을 분리 깔때기로 옮겨 물로 세척하고, 무수 Na₂S0₄로 건조시킨 후, 여과하여 농축하였다. 이어서, 티오구아니딘 104를 실리카겔상에서(DCM:MeOH:NH₄0H; 79:20:1) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 백색 고체로서 68% 수율로 분리하였다(2.0 g).

모노-PNB-보호된 N,N-디메틸에틸아민 측쇄 105의 합성

N,N-디메틸에틸아민(11.3 mmol, 1 g)을 무수 DCM(100 mL)에 용해시키고, N₂ 분위기하에서 0 ℃로 냉각하였다. 이어서, DIEA(17.0 mmol, 2.2 g)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 5 분동안 교반하였다. 무수 DCM(20 mL) 중의 4-니트로벤질 클로로포르메이트(12.5 mmol, 2.7 g) 용액을 10 분간 적가하고, 얻은 혼합물을 실온으로 가온하면서 밤새 정치시켰다. 조 반응 혼합물을 탈이온수, 50% 염수로 세척하고, 무수 Na₂S0₄로 건조시키고, 여과한 후, 농축하였다. 이어서, 조 잔사를 실리카겔상에서 9:1 ACN:탈이온수로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.2 g의 표제 생성물(105, 72% 수율)을 백색 고체로 수득하였다.

비스-PNB-보호된 N,N-디메틸프로필티오구아니딘 친핵체 106의 합성

N,N-디메틸아미노프로필 티오구아니딘 디하이드로클로라이드(1.71 mmol, 400 mg)를 무수 DCM에 현탁시키고, 혼합물을 N₂ 분위기하에서 0 ℃로 냉각하였다. DIEA(6.0 mmol, 775 mg)를 5 분간 첨가하고, 혼합물을 균질해질 때까지 교반하였다(5-10 분). DCM(10 mL)중의 4-니트로벤질 클로로포르메이트(2.05 mmol, 445 mg) 용액을 15 분간에 걸쳐 시린지를 통해 첨가하고, 얻은 혼합물을 밤새 실온으로 가 온하였다. 조 반응 혼합물을 탈이온수, 50% 염수로 세척하고, 무수 Na₂S0₄로 건조시키고, 여과한 후, 농축하였다. 이어서, 잔사를 실리카겔상에서 9:1 ACN:탈이온수로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물(106, 350 mg, 40% 수율)을 백색 포움성 고체로 수득하였다.

PNB-보호된 아미딘 107의 합성

메틸피페라진(134 μL, 1.21 mmol) 및 트리에틸아민(337 μL, 2.42 mmol)을 무수 EtOH(20 mL)에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 이소프로필포름이미데이트(180 mg, 1.45 mmol)를 첨가하고, 반응물을 3 시간동안 정치시켰다. 4-니트로벤질클로로포르메이트(313 mg, 1.45 mmo1)를 첨가하고, 혼합물을 12 시간동안 정치시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 잔사를 디클로로메탄중의 5% 메탄올을 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 107을 백색 고체로 수득하였다(200 mg, 52% 수율).

N-PNB-보호된 피롤리딘 108

1-(2-아미노에틸)피롤리딘(100 ㎍, 0.80 mmol)을 무수 DCM(15 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각하였다. 4-니트로벤질클로로포르메이트(172 mg, 0.8 mmol)를 첨가하고, 얻은 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 정치시킨 후, 포화 NaHC0₃ 용액(수성, 15 mL)으로 퀀치한 다음, 디클로로메탄(lO mL)으로 추출하여 무수 MgS0₄로 건조시켰다. 조 생성물 108(220 mg, 94% 수율)을 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.

친핵 중간체 및 보조 시약의 합성:

파트 II:

하기 절차를 이용하여 중성 아민, 아미딘, 구아니딘 및 설폰아미드 유사체 59, 61, 63, 65, 89, 97 및 100을 제조하였다.

R₁ = Me 또는 Et

R₂ = TBDMS 또는 TBDPS

R₃ = CO₂PNB, 아미딘, 구아니딘 및 설폰아미드

n = 0, 1

검토:

먼저, 1- 및 2-탄소 나프톨 중간체 3a 및 12의 나프톨 하이드록실 그룹을 TBDMS 또는 TBDPS 그룹으로 보호하는 것으로 반응을 시작한다. 이어서, 각 계열의 에스테르 그룹을 LAH로 환원시켜 모노-보호된 알콜 중간체 110을 제공하였다. 하이드록실 그룹을 메실 클로라이드로 활성화한 후, 소듐 아지드로 친핵 치환하여 상응하는 아미드 112를 얻고, 환류 에탄올/탈이온수에서 아연 더스트/염화암모늄으로 그의 상응하는 아민 114로 환원시켰다(Lin, W., Zhang, Ze, H., Jin, Y., Gong, L., and Mi, A., Synthetic Communications, 2002, 32, 3279). 아민 113을 PNB 보호하거나, 그의 보호된 아미딘 또는 구아니딘 중간체 114로 추가로 작용기화하고, TBAF/AcOH에 의해 나프톨 115로 탈실릴화한 다음, 6 및 14에 대해 상술한 바와 유사한 조건을 이용하여 CPI 5에 커플링하였다. 상술한 텐덤 2-단계, 1-포트 절차를 이용하여 TES-보호된 중간체를 탈보호하여 최종 유사체 59, 61, 63, 65, 89, 97 및 100을 수득하였다.

실험:

나프톨 실릴 에테르 중간체 109의 일반적인 합성 절차

나프톨 3a, 12(18.7 mmol)를 무수 DCM(100 mL)에 용해시키고, N₂ 분위기하에서 0 ℃로 냉각하였다. TBDMS 클로라이드 또는 TBDPS 클로라이드(20.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 5 분동안 교반하였다(주: ACN, THF 및 DMF가 또한 용매 또는 공용매로 사용될 수도 있다). DIEA(28.0 mmol)를 시린지로 15 분간 첨가하고, 얻은 혼합물을 실온으로 밤새 가온하였다(주: TBDPS 클로라이드가 사용되는 경우 반응 유도를 위해 열이 필요하다; 반응은 TLC로 모니터링한다). 완료후, 조 반응 혼합물을 탈이온수로 세척하고, 유기물을 무수 Na₂S0₄로 건조시킨 다음, 여과후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 얻은 잔사를 9:1 헥산:EtOAc를 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 실릴 에테르 109를 76-96% 수율로 수 득하였다.

LAH 환원의 일반적인 절차

무수 THF(200 mL)중의 에스테르 109(16.5 mmol) 용액을 교반하고, N₂ 분위기하에서 0 ℃로 냉각하였다. 고체 LAH를 조금씩 첨가하고, 얻은 혼합물을 0 ℃에서 2 시간동안 정치시켰다(TLC로 모니터링). 완료후, 반응 혼합물을 냉 EtOAc(10 mL)로 퀀치하고, 5 분동안 교반한 후, 탈이온수(5 mL)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 균질해 질 때까지 교반하고, 무수 Na₂S0₄로 건조시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과한 후, 농축하였다. 헥산중의 5-20% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 알콜 110을 68-80% 수율로 수득하였다.

아지드 112의 일반적인 합성 절차

1- 및 2-탄소 나프톨을 모두 상술한 반응 조건으로 그의 상응하는 메실레이트 중간체 111로 전환시키고(15 참조), 형성후 즉시 사용하였다. 조 메실레이트(6.6 mmol) 및 소듐 아지드(19.8 mmol)를 무수 DMF(100 mL)에 첨가하고, 얻은 혼합물을 60 ℃에서 18 시간동안 교반하였다(TLC로 완료가 확인될 때까지). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축한 후, 헥산중의 10-20% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였(수율 퍼센트, 60-70%).

아민 113의 일반적인 합성 절차

THF/EtOH(10 mL/25 mL)중의 아지드 112(4.6 mmol) 용액에 탈이온수(7 mL), 아연 더스트(5.7 mmol) 및 고체 염화암모늄(9.6 mmol)을 첨가하고, 얻은 혼합물을 1-2 시간동안 환류시켰다(TLC로 모니터링). 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 5% NH₄0H 용액으로 pH 9-11로 염기화하고, EtOAc(50 mL)로 희석한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(2 x 25 mL)로 세척하였다. 여액을 염수로 세척하고, 무수 Na₂S0₄로 건조시킨 다음, 여과한 후, 농축하였다. 실리카겔상에서 DCM:MeOH:NH₄0H(79:20:1)로 정제하여 아민 113을 무색 왁스성 고체로서 65-75% 수율로 수득하였다.

TBDMS 또는 TBDPS 에테르의 탈보호를 위한 일반적인 절차

0 ℃에서 N₂ 분위기하에 무수 THF(20 mL)중의 실릴에테르 114(0.68 mmol) 용액에 빙초산(니트, 2.0 mmol) 및 TBAF 용액(THF중 1.OM 용액, 1.35 mmol)을 첨가하고, 얻은 혼합물을 0 ℃에서 2-4 시간동안 유지하였다(TLC로 모니터링). 완료후, 반응 혼합물을 0.25M 인산나트륨 완충액(pH=7.0, 25 mL)으로 퀀치하고, 수분간 교반한 후, EtOAc(50 mL)로 희석하고, 50% 염수로 세척하였다. 유기물을 무수 Na₂S0₄로 건조시키고, 여과한 후, 농축하였다. 조 생성물을 헥산중의 10-50% EtOAc를 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 나프톨 115를 60-88% 수율로 수득하였다.

무수 디옥산(20 mL)중의 TPS-보호된 아민 119(440 mg,1.06 mmol) 용액에 설파미드(193 mg, 2.12 mmol)를 첨가하고, 얻은 혼합물을 12 시간동안 90 ℃로 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 유기 잔사를 디클로로메탄중의 5% 메탄올을 사용하여 플래쉬 칼럼으로 정제하여 표제의 보호된 나프톨아민설파미드 124를 갈색 고체(0.450 g, 55% 수율)로 수득하였다.

친핵 중간체 및 보조 시약의 합성:

파트 III:

하기 절차를 이용하여 S- 및 N-알킬화 구아니딘 및 티오구아니딘 유사체 30 및 32에 대한 친핵 중간체를 합성하였다.

N,N'-비스(p-니트로벤질옥시카보닐)-S-메틸이소티오우레아 132

두개의 부가 깔때기가 장착된 깨끗한 3-구 환저 플라스크에 DCM(60 mL), S- 메틸이소티오우레아(1 g,7.18 mmol) 및 6.25N NaOH 용액(수성, 570 μL)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, DCM(20 mL) 중의 4-니트로벤질 클로로포르메이트(3.17 g, 14.73 mmol) 용액 및 수산화나트륨 용액(수성, 1N, 15 mL)을 두개의 부가 깔때기를 통해 pH를 11로 유지하면서 동시에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하면서 16 시간동안 정치시켰다. 층 분리후, 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 얻은 백색 고체를 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정하여 132(2.7 g, 84%)를 백색 분말로 수득하였다.

N,N'-비스(p-니트로벤질옥시카보닐)-N-메틸구아니딘 중간체 133

무수 THF(35 mL) 중의 132(0.5 g, 1.11 mmol) 용액에 메틸아민(THF중 2.0M 1.12 mL, 2.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8 시간동안 정치시킨 후, 진공하에 농축하였다. 밝은 조 황색 고체를 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정하여 정제하여 133(370 mg, 76%)을 백색 고체로 수득하였다.

N,N'-비스(p-니트로벤질옥시카보닐)-N,N-디메틸아미노 중간체 134

깨끗한 환저 플라스크에 133(266 mg, 0.62 mmol), N,N-디메틸에탄올아민(55 mg, 0.62 mmol), 트리페닐포스핀(356 mg, 1.36 mmol) 및 무수 THF(10 mL)를 도입하였다. 0 ℃로 냉각한 후, 혼합물을 THF(1 mL) 중의 디이소프로필아조디카복실레이트(247 mg, 1.36 mmol) 용액으로 20 분간 적가 처리하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하면서 16 시간동안 정치시키고, 진공하에 농축하였다. 얻은 오렌지색 검을 아세토니트릴중의 5% 물을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 134(145 mg, 50%)를 백색 고체로 수득하였다.

N,N'-비스(p-니트로벤질옥시카보닐)-N,N-디메틸아미노 중간체 135

깨끗한 환저 플라스크에 132(320 mg, 0.71 mmol), N,N-디메틸에탄올아민(64 mg, 0.71 mmol), 트리페닐포스핀(375 mg, 1.43 mmol) 및 무수 THF(10 mL)를 도입하 였다. 0 ℃로 냉각한 후, 혼합물을 THF(4 mL) 중의 디이소프로필아조디카복실레이트(289 mg, 1.43 mmol) 용액으로 1 시간에 걸쳐 적가 처리하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하면서 16 시간동안 정치시키고, 진공하에 농축하였다. 얻은 오렌지색 검을 아세토니트릴중의 5% 물을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 135(185 mg, 50%)를 백색 고체로 수득하였다.

친핵 중간체 및 보조 시약의 합성:

파트 IV:

하기 절차를 이용하여 S-결합된 구아니딘 유사체 57에 대한 친핵 중간체를 합성하였다.

TBS-보호된 티오에틸 구아니딘 중간체 136

친핵 중간체 및 보조 시약의 합성:

파트 V: 기타 친핵 중간체 제조

하기 절차를 이용하여 N,N-디메틸아미노아세트아미드 유사체 34에 대한 친핵 중간체를 합성하였다.

아세토니트릴(15 mL)중의 브로모아세트아미드(1.37 g, 10 mmole) 및 디메틸아민(6 mL, THF중 2M)의 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하고, 혼합물을 진공하에 농축한 후, THF(20 mL)에 재용해시켰다. 혼합물을 중화되도록 Na₂C0₃로 밤새 처리하고, 셀라이트를 통해 여과하여 139를 백색 고체로 수득하였다(800 mg, 78%).

¹H NMR(D₂0, 300 MHz): δ 3.03(s, 2H), 2.21(s, 6H).

하기 절차를 이용하여 N,N-디메틸아미노 티오구아니딘 유사체 36에 대한 친핵 중간체를 합성하였다.

포름알데하이드(1.5 mL, 54.5 mmole)를 0 ℃에서 메탄올(12 mL) 중의 디메틸아민(5 mL, THF중 2M) 및 활성 분자체(3.5 g)의 현탁액에 첨가하였다. 3 시간후, 티오우레아(760 mg,lO mmole)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 밤새 서서히 가온하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 140을 백색 고체로 수득하였 다(1.3 g, 98%).

¹H NMR(CD₃0D, 300 MHz): δ 4.88(bs, 3H), 3.33(s, 2H), 2.27(bs, 6H).

아미노-치환된 나프톨 CP 유사체의 예:

5-아미노-1-나프톨 측쇄의 제조

검토:

하기 실험 절차가 우리 실험실에서 제조한 아미노나프톨 계열의 카바페넴 유사체에 대한 실시예로 제공된다. 일반적으로, 이들 유사체는 먼저, 작용기화 아미노나프톨 측쇄를 합성하고, 이들 측쇄를 팔라듐 촉매를 사용하여 CPI 5에 커플링한 후, 마지막으로, 생성된 TES- 및 PNB-보호된 중간체를 2 합성 단계로 탈보호하여 제조된다.

실험:

실릴에테르 142의 합성

무수 클로로포름(500 mL) 중의 5-아미노-1-나프톨(15.92 g, 100 mmol)의 현탁액에 TEA(28 mL, 200 mmol) 및 TBDPS 클로라이드(44 mL,170 mmol)를 첨가하고, TLC에 따라 출발물질이 관찰되지 않을 때까지 가열 환류시켰다(3 일). 냉각 혼합물을 300 mL 얼음/물로 퀀치하고, DCM(100 mL)으로 희석한 후, 물로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 플래쉬 칼럼(5% - 12% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 표제의 보호된 나프톨 142(22.5 g, 57% 수율)를 핑크색 포움으로 수득하였다.

실시예 40

측쇄 145의 제조

무수 DCE(lOmL) 중의 나프톨 142(0.25 g, 0.63 mmol) 용액에 황산나트 륨(0.13 g, 0.94 mmol) 및 피리딘-4-카복스알데하이드(0.07 5mL, 0.82 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 TLC에 따라 출발물질이 관찰되지 않을 때까지 가열하였다(2 일). 황산나트을 여과하고, 디클로로에탄을 감압하에 증발시켜 표제의 조 이민 143(0.30 g, 100% 수율)을 수득하였다.

무수 에탄올(25 mL) 중의 이민 143(1.28 g, 2.6 mmol) 용액에 소듐 보로하이드라이드(0.15 g, 3.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 정치시켰다. 이어서, 혼합물을 물로 퀀치하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 취하고, 염수로 세척한 후, 유기층을 MgS0₄로 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 농축하여 표제 아민 144(1.13 g, 89% 수율)를 수득하였다.

0 ℃에서 무수 THF(25 mL) 중의 아민 144(1.44 g, 3.0 mmol) 용액에 THF중의 TBAF 1M 용액(5.91 mL, 3.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45 분간 정치시켰다. THF를 감압하에 제거하고, 잔사를 디클로로메탄에 취한 다음, 염수로 세척 하고, MgS0₄로 건조시키고, 여과한 후, 용매를 농축하여 표제 나프톨아민 145(0.316 g, 43% 수율)를 밝은 갈색 고체로 수득하였다.

TES-보호된 아미노나프톨 중간체 146

무수 DMF(60 mL)에 Pd₂dba₃-CHCl₃(0.04 g,0.038 mmol) 및 트리에틸 포스파이트(0.04 mL, 0.229 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 5 분간 정치시켰다. 혼합물을 3회 질소/진공 사이클로 탈기하고, 용액이 황색으로 될 때까지 30 분동안 교반하였다. 그후, 나프톨아민 145(0.20 g, 0.80 mmol), CPI 5(0.52 g, 0.88 mmol), 및 2,6-루티딘(0.046 mL, 0.4 mmole)을 반응 용액에 첨가하고, 얻은 혼합물을 3 시간동안 정치시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 잔사를 97:3 CH₂Cl₂/MeOH를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 커플링 생성물 146을 황색 오일(0.47 g, 82% 수율)로 수득하였다.

PNB-보호된 아미노나프톨 중간체 147

0 ℃에서 무수 THF(30 mL) 중의 146(0.47 g, 0.65 mmol) 용액에 아세트산(0.18 mL, 1.35 mmol) 및 THF중의 TBAF 1M 용액(2.06 mL,2.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 4 시간동안 정치시키고, 0.25M 인산나트륨 완충액(pH 7. 0,30 mL)으로 퀀치한 후, 수 분간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc(90 mL)로 추출하고, MgS0₄로 건조시키고, 여과한 후, 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 오일을 9:1 CH₂Cl₂/MeOH를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 알콜 147을 황색 고체(0.32 g, 80% 수율)로 수득하였다.

1,5-아미노나프톨 유사체 148

가지가 달린 환저 플라스크에서, 화합물 147(60 mg,0.098 mmol)을 THF/IPA(2 mL/4 mL)에 용해시켰다. 균질 시스템을 유지하기 위하여 0.25M 인산나트륨 완충액(pH 7.0, 6 mL)을 1 mL 증분으로 첨가하고, 얻은 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 5% Pt/C(50 mg)를 첨가하고, 반응 플라스크를 H₂로 퍼징한 후, 얻은 혼합물을 0 ℃에서 6 시간동안 정치시켰다(TLC로 모니터링). 에틸 아세테이트(15 ml) 및 탈이온수(15 mL)를 첨가하고, 얻은 혼합물을 0 ℃에서 수 분간 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 탈이온수(20 mL) 및 EtOAc(20 mL)로 철처히 세척하였다. 그후, 수성상을 동결건조시키고, 조 생성물을 물/IPA를 사용하여 SP207 수지 칼럼상에서 정제하였다. 칼럼 분획을 동결건조하여 CP 148(20 mg, 46% 수율)을 회백색 고체로 수득하였다.

실시예 41

티아졸 측쇄 149

TES-보호된 아미노나프톨 중간체 150

PNB-보호된 아미노나프톨 중간체 151

1,5-아미노나프톨 유사체 152

실시예 42

아미노나프톨 측쇄 153

TES-보호된 아미노나프톨 중간체 154

PNB-보호된 아미노나프톨 중간체 155

1,5-아미노나프톨 유사체 156

실시예 43

아미노나프톨 측쇄 159

깨끗한 무수 환저 플라스크에 무수 ACN(40 mL) 및 나프틸아민 142(3 mmol, 1.2 g)을 첨가하고, 얻은 용액을 N₂ 분위기하에 실온에서 교반하였다. α-브로모아세트아미드(3 mmol, 420 mg) 및 탄산나트륨(3.3 mmol, 350 mg)을 첨가하고, 얻은 혼합물을 48 시간동안 가열 환류시켰다(24 시간후 탄산나트륨(3.3 mmol, 350 mg)을 추가하였다). 완료후(TLC로 모니터링, 1:1 EtOAc:헥산에서 R_f=0.2), 혼합물을 물(50 mL)로 퀀치하고, EtOAc(50 mL)로 추출한 후, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 헥산중의 50-80% EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 나 프톨아미드 158(0.9 g, 66% 수율)을 수득하였다.

깨끗한 무수 환저 플라스크에 무수 THF(40 mL) 및 실릴에테르 158(2 mmol, 0.9 g)을 첨가하고, 얻은 용액을 N₂ 분위기하에서 0 ℃로 냉각하였다. TBAF(THF중 1.0M 용액, 2.5 mmol, 2.5 mL)를 적가하고, 얻은 혼합물을 30 분간 정치시키고(TLC로 모니터링, EtOAc에서 R_f=0.25), 물(20 mL) 및 0.5M 포스페이트 완충액(pH=7.0, 20 mL)으로 퀀치하였다. 얻은 불균질 혼합물을 EtOAc(50 mL) 및 염수(20 mL)로 분배하고, 유기층을 농축 건조시켰다. 조 생성물을 DCM으로부터 결정하여 나프톨 159(350 mg, 87% 수율)를 수득하였다.

TES-보호된 아미노나프톨 중간체 160

PNB-보호된 아미노나프톨 중간체 161

아미노나프톨 유사체 162

실시예 44

아미노나프톨 측쇄 164

깨끗한 무수 환저 플라스크에 무수 DMF(40 mL) 및 나프톨 163(1.2 g, 3.5 mmol)을 첨가하고, 얻은 혼합물을 N₂ 분위기하에 실온에서 교반하였다. 2-클로로메틸티아졸 하이드로클로라이드(595 mg, 3.5 mmol) 및 탄산나트륨(740 mg, 7 mmol)을 실온에서 첨가하고, 얻은 혼합물을 80 ℃에서 48 시간동안 정치시켰다. 24 시간후, 추가의 Na₂C0₃(2 mmol, 320 mg) 및 2-클로로메틸티아졸 하이드로클로라이드(350 mg,2 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 5 시간동안 정치시켰다. 완료 후(TLC로 모니터링, 1:1 EtOAc:헥산에서 R_f=0.6), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축 건조시킨 후, 칼럼 크로마토그래피(2:3 EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 티아졸 에테르 164를 갈색 고체(340 mg, 24% 수율)로 수득하였다.

TES-보호된 아미노나프톨 중간체 165

깨끗한 무수 환저 플라스크에 무수 DMF(50 mL)를 첨가하고, 용매를 진공하에 10 분간 탈기하였다. Pd₂dba₃-CHCl₃(40mg, 40 μmol) 및 트리에틸 포스파이트(45 ㎕, 260 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 10 분간 탈기하였다. CPI 5(300 mg, 0.5 mmol), 164(230 mg, 0.5 mmol) 및 DMAP(30 mg, 0.25 mmol)를 단번에 첨가하고, 혼합물을 진공하에 10 분간 탈기하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 3 시간동안 정치시키고(TLC로 모니터링, 1:1 EtOAc:헥산에서 R_f=0.4), 진공 농축한 후, 조 생성물을 2:3 EtOAc:헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 165(265 mg, 58% 수율)를 수득하였다.

PNB-보호된 아미노나프톨 중간체 166

1,5-아미노나프톨 유사체 167

실시예 45

1,4-아미노니트릴 측쇄 168

TES-보호된 나프틸아민 중간체 169

PNB-보호된 나프틸아민 중간체 170

1,4-나프틸아민 유사체 171

실시예 46

1,5-아미노나프톨 측쇄 172

TES-보호된 아미노나프톨 중간체 173

PNB-보호된 아미노나프톨 중간체 174

1,5-아미노나프톨 유사체 175

실시예 47

1,5-아미노나프톨 측쇄 177

중간체 176의 제조

무수 DMF(lO mL) 중의 5-아미노-1-나프톨(1.24 mmol, 208 mg) 용액에 1.3 mL의 LHMDS(헥산중 1M)를 -40 ℃에서 첨가하고, 얻은 용액을 N₂ 분위기에서 1 시간동안 교반하였다. α-클로로아세트아미드(116 mg, 1.24 mmole)를 첨가하고, 용액을 2 시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온하였다. 혼합물을 농축하고, CH₂Cl₂/EtOH/EtOAc(85/10/5)의 혼합물을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정 제하여 아미노나프탈렌 176(165 mg, 62% 수율)을 수득하였다.

측쇄 177

TES-보호된 아미노나프톨 중간체 178

PNB-보호된 아미노나프톨 중간체 179

1,5-아미노나프톨 유사체 180

실시예 48

TES-보호된 아미노나프톨 중간체 181

TES-보호된 아미노나프톨 중간체 182

1,5-아미노나프톨 유사체 183

실시예 49

1,5-아미노나프톨 측쇄 184 및 185

ACN(10 mL) 중의 5-아미노-1-나프톨(320 mg, 2 mmole) 용액에 MeI(125 μL, 2 mmole)를 실온에서 첨가하고, 용액을 어둔운 곳에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHC0₃로 퀀치하고, DCM으로 추출한 후, 유기층을 농축하였다. 조 혼합물을 헥산중의 20% 에틸 아세테이트로 정제하여 5-(메틸아미노)-1-나프톨 184(179 mg, 52% 수율) 및 5-(디메틸아미노)-1-나프톨 185(85 mg, 23% 수율)를 수득하였다.

TES-보호된 아미노나프톨 중간체 186

PNB-보호된 아미노나프톨 중간체 187

1,5-아미노나프톨 유사체 188

실시예 50

TES-보호된 아미노나프톨 중간체 189

TES-보호된 아미노나프톨 중간체 190

1,5-아미노나프톨 유사체 191

실시예 51

TES-보호된 아미노페놀 중간체 192

PNB-보호된 아미노페놀 중간체 193

1,4-아미노페놀 유사체 194

실시예 52

TES-보호된 아미노페놀 중간체 195

PNB-보호된 아미노페놀 중간체 196

1,4-아미노페놀 유사체 197

희석 항미생물제 감수성 시험

뮬러 힌톤 한천(Mueller-Hinton agar)을 이용한 한천 희석법으로 항미생물제 감수성을 조사하기 위한 한천 희석법을 실시하였다(참조: M7-A5, Vol. 20(2), 2000). 최종 10⁴ CFU의 접종물을 복제 장치로 적용하였다. 브로스(broth) 희석 시험을 브로스 1 mL를 함유한 튜브에서 5 × 10⁵ CFU로 수행하였다. 한천 및 브로스를 함유하는 시험관을 35 ℃에서 18 시간동안 배양하였다. 스트렙토콕시(streptococci)에 대한 감수성을 5% 양 혈액이 첨가된 뮬러 힌톤 한천으로 조사하고, 혐기성 종의 감수성을 5% 양 혈액, 헤민 및 비타민 K가 첨가된 브루셀라 한천으로 조사하였다. 혐기성 배양물을 통에서 48 시간 배양하였다. 메티실린-내성 스타필로콕시(staphylococci)의 감수성을 3% NaCl이 첨가된 브로스 또는 뮬러 힌톤 한천에서 조사하였다. 모든 어세이는 ATCC(American Type Culture Collection)(Rockville, MD)로부터 입수가능한 제시된 대조 균과 함께 수행하였다. 그램-양성 미생물에 대한 화합물 22-197의 항미생물제 감수성 시험 결과를 표 1 및 2에 나타내었다.

본 원에 개시되고 청구된 모든 조성물, 방법 및/또는 공정은 본 발명의 설명에 따라 제조 및 수행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법이 바람직한 구체예를 예로 들면서 기술되었지만, 당업자들은 본 발명의 취지 및 영역을 벗어나지 않으면서 본 원에 개시된 조성물, 방법 및/또는 공정, 및 방법의 단계 또는 이들 순서가 변경될 수 있음을 알 것이다. 보다 구체적으로, 본 원에 개시된 약제를 화학적 및 생리적으로 관련된 특정 약제로 대체하여 동일하거나 유사한 결과를 얻을 수 있다는 것은 자명할 것이다. 당업자들에게 있어서 이러한 모든 유사한 치환 및 변경은 본 발명의 영역 및 취지에 포함되는 것으로 간주된다.

Claims

화학식 (I), (II), (III) 또는 (IV)의 카바페넴 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭:

상기 식에서,

R¹은 H 또는 알킬이고;

CO₂M은 독립적으로 카복실산, 카복실레이트 음이온, 약제학적으로 허용되는 에스테르 그룹 또는 보호 그룹으로 보호된 카복실산이며;

P는 독립적으로 수소, 하이드록실, F 또는 하이드록실 보호 그룹으로 보호된 하이드록실이고;

X는 독립적으로 0, S, S(O)_x, 포스페이트, 카보닐, 티오카보닐, 이미닐, P(O)₂, P(0)₃, C(O), C(0)0, OC(O), C(O)NH, C(O)NR, NHC(O), NRC(O), 아민, NH 또는 NR이며, 여기에서 x는 0, 1 또는 2이고;

각 R은 독립적으로 H 또는 알킬이며;

각
는 독립적으로 5- 또는 6-원 모노사이클릭 방향족 또는 헤테로방향족 환이고;

Z는 결합, C=CR₂, C=CY¹, 0, S, 카보닐, 티오카보닐, 이미닐, C(O), C(O)O, OC(O), C(O)NH, C(O)NR, NHC(O), NRC(O), N(A-(CH₂)_n-Q)C(O), CON(A-(CH₂)_n-Q), C(=NH), C(=NR), C(=N-A-(CH₂)_n-Q), 아민, NH, NR 및 N(A-(CH₂)_n-Q)로 구성된 그룹중에서 선택되고;

각 Y¹ 및 Y²는 독립적으로 수소; 할로; -CN; -N0₂; -NR^aR^b; -OR^c; -SR^c; -C(O)NR^aR^b; -C(O)OR^h; -S(O)R^c; -SO₂R^c; -SO₂NR^aR^b; -NR^aSO₂R^b; -C(O)R^a; -OC(O)R^a; -OC(O)NR^aR^b; -NR^aC(O)NR^bR^c; -NR^aCO₂R^h; -OC0₂R^h; -NR^aC(O)R^b; 각각 1 내지 4개의 R^d 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 -C_1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬, -C_2-6 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 -C_2-6 직쇄 또는 측쇄 알키닐; -A-(CH₂)_n-Q; -(CH₂)_nA-Q; -[(CH₂)_nA]_m(CH₂)_p-Q, -(CH₂)N-Q 및 1 내지 4개의 R^d 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 C_3-7 사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되며;

A는 0, S, NH, NCH₃, NR 또는 -CH₂-이고;

각 m, n 및 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며;

각 R^a, R^b및 R^c는 독립적으로 수소, 1 내지 4개의 R^d 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 -C_1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 1 내지 4개의 R^d 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 -C_3-7 사이클로알킬로 구성된 그룹중에서 선택되거나;

R^a및 R^b는 임의의 개입 원자와 함께, 하나 이상의 0, S, NR^c또는 -C(O)-에 의해 임의로 차단된 4-6 원 포화 환을 나타내며, 여기에서 환은 1 내지 4개의 Rⁱ그룹에 의해 치환되거나 비치환되거나;

R^b및 R^c는 임의의 개입 원자와 함께,1 내지 3개의 0, S, NR^a또는 -C(O)에 의해 임의로 차단된 4-6 원 포화 환을 나타내며, 여기에서 환은 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 치환되거나 비치환되며;

각 R^d는 독립적으로 할로; -CN; -N0₂; -NR^eR^f; -OR^g; -SR^g; -CONR^eR^f; -COOR^g; -SOR^g; -S0₂R^g; -SO₂NR^eR^f; -NR^eSO₂R^f; -COR^e; -NR^eCOR^f; -OCOR^e; -OCONR^eR^f; NR^eCONR^fR^g; -NR^eCO₂R^h; -OCO₂R^h; -C(NR^e)NR^fR^g; -NR^eC(NH)NR^fR^g; 및 -NR^eC(NR^f)R^g로 구성된 그룹중에서 선택되고;

각 R^e, R^f 및 R^g는 독립적으로 수소; -R; 및 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 -C_1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬로 구성된 그룹중에서 선택되거나;

R^e 및 R^f는 임의의 개입 원자와 함께, 1 내지 3개의 0, S, -C(O)- 또는 NR^g에 의해 임의로 차단된 4-6 원 포화 환을 나타내며, 여기에서 환은 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 치환되거나 비치환되며;

각 Rⁱ는 독립적으로 할로; -CN; -N0₂; 페닐; -NHSO₂R^h; -OR^h; -SR^h; -N(R^h)₂; -N⁺(R^h)₃; -C(O)N(R^h)₂; SO₂N(R^h)₂; 헤테로아릴; 헤테로아릴륨; -CO₂R^h; -C(O)R^h; -OCOR^h; -NHCOR^h; 구아니디닐; 카바미미도일 및 우레이도로 구성된 그룹중에서 선택되고;

각 R^h는 독립적으로 수소; -C_1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹; -C_3-6 사이클로알킬 그룹 및 페닐로 구성된 그룹중에서 선택되거나, 두개의 R^h 그룹이 존재하는 경 우, 이들 R^h 그룹은 1 또는 2개의 0, S, SO₂, -C(O)-, NH 및 NCH₃에 의해 임의로 차단된 4-6 원 포화 환을 형성할 수 있으며;

각 Q는 하기 그룹중에서 선택되고;

여기에서,

a 및 b는 1, 2 또는 3이며;

L^-은 약제학적으로 허용되는 카운터이온이고;

α는 O, S 또는 NR^s이며;

β, δ, λ, μ 및 σ는 독립적으로 CR^t, N 및 N⁺R^s로 구성된 그룹중에서 선택되나, 최대 하나의 β, δ, λ, μ 및 σ만이 N⁺R^s이고;

각 R^s는 독립적으로 수소; 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 C_1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 페닐이며;

각 R^t는 독립적으로 수소; 할로; 페닐; -CN; -NO₂; -NR^uR^v; -OR^u; -SR^u; -CONR^uR^v; -COOR^h; -SOR^u; -S0₂R^u; -SO₂NR^uR^v; -NR^uS0₂R^v -COR^u; -NR^uCOR^v; -OCOR^u; -OCONR^uR^v; -NR^uCO₂R^v; -NR^uCONR^vR^w; -OC0₂R^v; 및 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 -C_1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;

각 R^u 및 R^v는 독립적으로 수소 또는 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 -C_1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬이거나;

R^u 및 R^v는 임의의 개입 원자와 함께, 하나 이상의 0, S, NRW 또는 -C(O)-에 의해 임의로 차단된 4-6 원 포화 환을 나타내며, 여기에서 환은 1 내지 4개의 Rⁱ그룹에 의해 치환되거나 비치환되며;

각 R^w는 독립적으로 수소; 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 -C_1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬; 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 임의로 치환된 -C_3-6 사이클로알킬; 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐; 또는 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴이거나, R^h및 R^w는 임의의 개입 원자와 함께, 1 또는 2개의 0, S, SO₂, NH 또는 NCH₃에 의해 임의로 차단된 5-6 원 포화 환을 나타내고;

R^x는 독립적으로 수소; 또는 1 또는 2개의 0, S, SO, S0₂, NR^w, N⁺R^hR^w 또는 -C(O)-에 의해 임의로 차단된 C_1-8 직쇄 또는 측쇄 알킬이며, 여기에서 사슬은 1 내지 4개의 할로, CN, N0₂, OR^w, SR^w, SOR^w, S0₂R^w, NR^hR^W, N⁺(R^h)₂R^w, -C(O)-R^w, C(O)NR^hR^w, SO₂NR^hR^w, CO₂R^w, OC(O)R^w, OC(O)NR^hR^w, NR^hC(O)R^w, NR^hC(O)NR^hR^w, 또는 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹 또는 1 내지 2개의 C_1-3 직쇄 또는 측쇄 알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴로 치환되거나 비치환되고, 여기에서 알킬 그룹은 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 치환되거나 비치환되며;

R^y 및 R^z는 독립적으로 수소; 페닐; 또는 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 치환되거나 비치환되고 0, S, NR^w, N⁺R^hR^w 또는 -C(O)-에 의해 임의로 차단된 -C_1-6 직쇄 또는 측쇄 알킬이거나;

R^x 및 R^y는 임의의 개입 원자와 함께, 0, S, SO₂, NR^w, N⁺R^hR^w 또는 -C(O)-에 의해 임의로 차단되고 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 치환되거나 비치환된 4-6 원 포화 환을 나타내고;

R^x 및 R^y가 함께, 4-6 원 환을 나타내는 경우, R^z는 상기 정의된 바와 같거나, R^z는 함께 취해진 R^x 및 R^y에 의해 나타내어진 환에 융합된 추가의 포화 4-6 원 환을 나타내며, 여기에서 환은 0, S, NR^w 또는 -C(O)-에 의해 임의로 차단되고 1 내지 4개의 Rⁱ 그룹에 의해 치환되거나 비치환되고,

화합물이 화학식 (III)인 경우,

X가 O이고, R이 CH₃이면,

치환체

는
가 아니다.
제 1 항에 있어서, 화학식 (Va)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,

X는 O 또는 NH이다.
제 2 항에 있어서, P'는 수소 또는 하이드록실이고, R^1'는 수소 또는 메틸인 화합물.
제 3 항에 있어서, X는 O인 화합물.
제 3 항에 있어서, X는 NH인 화합물.
제 3 항에 있어서, P'는 하이드록실이고, R^1'는 메틸인 화합물.
제 3 항에 있어서, P'는 하이드록실이고, R¹은 메틸이며, Y²는 -(CH₂)_n-X-C(=NH)-NH₂인 화합물.
제 7 항에 있어서, n은 1 또는 2이고, X는 S 또는 NH인 화합물.
제 1 항에 있어서, Y¹ 및 Y²중의 적어도 하나가 수소가 아닌 화합물.
제 9 항에 있어서, Y¹이 수소이고, Y²는 수소가 아닌 화합물.
제 1 항에 있어서, 카바페넴이 화학식 (Vb)인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,

P'는 수소 또는 하이드록실이며;

R^1'은 수소 또는 메틸이고;

Y²는 -(CH₂)_n1-A-(CH₂)_n2-Q이고, 여기에서 n₁ 및 n₂는 독립적으로 0 내지 4이며, A는 O, S, NH, NHR²및 N(R²)₂로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기에서 각 R²는 독립적으로 C_1-4 알킬이며, Q는 -NH-C(=NR³)-N(R³)₂, -S-C(=NR³)-N(R³)₂ 또는 -NR³-SO₂-N(R³)₂이고, R³은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬 또는 H이다.
제 1 항에 있어서, 카바페넴이 화학식 (Vd)인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,

P'는 수소 또는 하이드록실이며;

R^1'은 수소 또는 메틸이고;

Y²는 -(CH₂)_n-Q이고, 여기에서 n은 0 내지 4이며, Q는 -NH-C(=NR³)-N(R³)₂, -S-C(=NR³)-N(R³)₂ 또는 -NR³-SO₂-N(R³)₂이고, R³은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬 또는 H이다.
제 1 항에 있어서, 카바페넴이 화학식 (Vc)인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,

n₁은 1 또는 2이고;

n₂는 1, 2 또는 3이며;

X는 S 또는 NH이다.
제 1 항에 있어서, 카바페넴이 화학식 (Ve)인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,

P'는 수소 또는 하이드록실이며;

R^1'은 수소 또는 메틸이고;

Y²는 -(CH₂)_n1-A-(CH₂)_n2-Q이고, 여기에서 n₁ 및 n₂는 독립적으로 0 내지 4이며, A는 O, S, NH, NHR²및 N(R²)₂로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기에서 R²는 독립적으로 C_1-4 알킬이며, Q는 -NH-C(=NR³)-N(R³)₂ 또는 -S-C(=NR³)-N(R³)₂이고, 각 R³은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬 또는 H이다.
제 1 항에 있어서, 카바페넴이 화학식 (Vf)인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,

P'는 수소 또는 하이드록실이며;

R^1'은 수소 또는 메틸이고;

Y²는 -(CH₂)_n-Q이고, 여기에서 n은 0 내지 4이며, Q는 -NH-C(=NR³)-N(R³)₂또 는 -S-C(=NR³)-N(R³)₂이고, R³은 C₁-C₄ 알킬 또는 H이다.
제 1 항에 있어서, 카바페넴이 화학식 24인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
제 1 항에 있어서, 카바페넴이 화학식 69인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
제 1 항에 있어서, 카바페넴이 화학식 26인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
제 1 항에 있어서, 카바페넴이 화학식 28인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
제 1 항에 있어서, 카바페넴이 화학식 43인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
제 1 항에 있어서, 카바페넴이 화학식 53인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
제 1 항에 있어서, 카바페넴이 화학식 30인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
제 1 항에 있어서, 카바페넴이 화학식 32인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
제 1 항에 있어서, 카바페넴이 화학식 63인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
제 1 항에 있어서, 카바페넴이 화학식 79인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
제 1 항에 있어서, 카바페넴이 화학식 (VI)인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 프로드럭:

상기 식에서,

X는 O 또는 NH이며,

Y¹은 -(CH₂)_n-Q이고, 여기에서 n은 1-3이며, Q는 -NH-C(=NR³)-N(R³)₂, -S- C(=NR³)-N(R³)₂ 및 -S-O₂-N(R³)₂로 구성된 그룹중에서 선택되고, R³은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬 또는 H이다.
제 26 항에 있어서, 194 및 197중에서 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭:
제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
제 28 항에 있어서, X는 O인 조성물.
제 28 항에 있어서, 카바페넴이 화학식 (Vb)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 조성물:

상기 식에서,

P'는 수소 또는 하이드록실이며;

R^1'은 수소 또는 메틸이고;

Y²는 -(CH₂)_n1-A-(CH₂)_n2-Q이고, 여기에서 n₁ 및 n₂는 0 내지 4이며, A는 O, S, NH, NHR²및 N(R²)₂로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기에서 각 R²는 독립적으로 C_1-4 알킬이며, Q는 -NH-C(=NR³)-N(R³)₂ 또는 -S-C(=NR³)-N(R³)₂이고, 각 R³은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬 또는 H이다.
제 28 항에 있어서, 카바페넴이 화학식 (Vd)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 조성물:

상기 식에서,

P'는 수소 또는 하이드록실이며;

R^1'은 수소 또는 메틸이고;

Y²는 -(CH₂)_n-Q이고, 여기에서 n은 0 내지 4이며, Q는 -NH-C(=NR³)-N(R³)₂, -S-C(=NR³)-N(R³)₂ 또는 -NR³-SO₂-N(R³)₂이고, 각 R³은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬 또는 H이다.
제 28 항에 있어서, 카바페넴이 화학식 (Vc)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 조성물:

상기 식에서,

n₁은 1 또는 2이고;

n₂는 1, 2 또는 3이며;

X는 S 또는 NH이다.
제 28 항에 있어서, 카바페넴이 화학식 (Ve)의 카바페넴 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 조성물:

상기 식에서,

P'는 수소 또는 하이드록실이며;

R^1'은 수소 또는 메틸이고;

Y²는 -(CH₂)_n1-A-(CH₂)_n2-Q이고, 여기에서 n₁ 및 n₂는 0 내지 4이며, A는 O, S, NH, NHR²및 N(R²)₂로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기에서 각 R²는 독립적으로 C_{1- 4} 알킬이며, Q는 -NH-C(=NR³)-N(R³)₂, -S-C(=NR³)-N(R³)₂ 또는 -NR³-SO₂-N(R³)₂이고, 각 R³은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬 또는 H이다.
제 28 항에 있어서, 카바페넴이 화학식 (Vf)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 조성물:

상기 식에서,

P'는 수소 또는 하이드록실이며;

R^1'은 수소 또는 메틸이고;

Y²는 -(CH₂)_n-Q이고, 여기에서 n은 0 내지 4이며, Q는 -NH-C(=NR³)-N(R³)₂또는 -S-C(=NR³)-N(R³)₂이고, 각 R³은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬 또는 H이다.
제 28 항에 있어서, 카바페넴이 하기 그룹의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염중에서 선택되는 조성물:
제 28 항에 있어서, 정맥내 투여용으로 적합한 조성물.
제 28 항에 있어서, 적어도 하나의 추가의 항균제를 추가로 포함하는 조성물.
숙주에서 그램 양성균에 의한 감염 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체중의 치료적 유효량의 제 1 항의 화합물의 용도.
제 38 항에 있어서, X는 O인 용도.
제 38 항에 있어서, 카바페넴이 화학식 (Vb)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 용도:

상기 식에서,

P'는 수소 또는 하이드록실이며;

R^1'은 수소 또는 메틸이고;

Y²는 -(CH₂)_n1-A-(CH₂)_n2-Q이고, 여기에서 n₁ 및 n₂는 독립적으로 0 내지 4이며, A는 O, S, NH, NHR²및 N(R²)₂로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기에서 각 R²는 독립적으로 C_1-4 알킬이며, Q는 -NH-C(=NR³)-N(R³)₂, -S-C(=NR³)-N(R³)₂ 또는 -NR³-SO₂-N(R³)₂이고, 각 R³은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬 또는 H이다.
제 38 항에 있어서, 카바페넴이 화학식 (Vd)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 용도:

상기 식에서,

P'는 수소 또는 하이드록실이며;

R^1'은 수소 또는 메틸이고;

Y²는 -(CH₂)_n-Q이고, 여기에서 n은 0 내지 4이며, Q는 -NH-C(=NR³)-N(R³)₂, -S-C(=NR³)-N(R³)₂ 또는 -NR³-SO₂-N(R³)₂이고, 각 R³은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬 또는 H이다.
제 38 항에 있어서, 카바페넴이 화학식 (Vc)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 용도:

상기 식에서,

n₁은 1 또는 2이고;

n₂는 1, 2 또는 3이며;

X는 S 또는 NH이다.
제 38 항에 있어서, 카바페넴이 화학식 (Ve)의 카바페넴 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 용도:

상기 식에서,

P'는 수소 또는 하이드록실이며;

R^1'은 수소 또는 메틸이고;

Y²는 -(CH₂)_n1-A-(CH₂)_n2-Q이고, 여기에서 n₁ 및 n₂는 독립적으로 0 내지 4이며, A는 O, S, NH, NHR²및 N(R²)₂로 구성된 그룹중에서 선택되고, 여기에서 각 R²는 독립적으로 C_1-4 알킬이며, Q는 -NH-C(=NR³)-N(R³)₂ 또는 -S-C(=NR³)-N(R³)₂이고, 각 R³은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬 또는 H이다.
제 38 항에 있어서, 카바페넴이 화학식 (Vf)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 용도:

상기 식에서,

P'는 수소 또는 하이드록실이며;

R^1'은 수소 또는 메틸이고;

Y²는 -(CH₂)_n-Q이고, 여기에서 n은 0 내지 4이며, Q는 -NH-C(=NR³)-N(R³)₂ 또는 -S-C(=NR³)-N(R³)₂이고, 각 R³은 독립적으로 C₁-C₄ 알킬 또는 H이다.
제 38 항에 있어서, 카바페넴이 하기 그룹의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염중에서 선택되는 용도:
제 38 항에 있어서, 숙주가 인간인 용도.
제 38 항에 있어서, 감염이 약물 내성균 균주에 의한 것인 용도.
제 38 항에 있어서, 감염이 다중-약물 내성 균주에 의한 것인 용도.
제 47 항 또는 48 항에 있어서, 균주가 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA), 메티실린 내성 스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis)(MRSE), 메티실린 내성 응고효소 음성 스타필로콕시(Staphylococci)(MRCNS), 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 및 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 패시움(Enterococcus faecium)중에서 선택되는 용도.
제 38 항에 있어서, 화합물이 적어도 하나의 다른 항미생물제와 함께 또는 교대로 투여되는 용도.
제 38 항에 있어서, 화합물이 β-락타마제 저해제와 함께 투여되는 용도.