DE69319764T2

DE69319764T2 - Verfahren zur Herstellung von Beta-Lactamderivaten und Zwischenprodukt für ihre Synthese

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Publication number: DE69319764T2
Application number: DE69319764T
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Kawanishi-Shi Hyogo-Ken Horikawa; Tameo Nishinomiya-Shi Hyogo-Ken Iwasaki; Kazuhiko Osaka-Shi Osaka-Fu Kondo
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1992-03-06
Filing date: 1993-02-26
Publication date: 1998-11-26
Anticipated expiration: 2013-02-27
Also published as: US5589592A; ES2119872T3; US5414081A; ATE168693T1; GR3027788T3; CA2085540A1; JP2569455B2; DE69319764D1; SG46231A1; DK0559533T3; EP0559533A1; JPH05279367A; KR930019673A; TW249233B; EP0559533B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines β-Lactamderivats, das als synthetisches Zwischenprodukt eines antibakteriellen Agenzes vom β-Lactamtyp, das antibakterielle Aktivität hat, verwendbar ist, und auf ein synthetisches Zwischenprodukt dieses β- Lactamderivats.
Als ein antibakterielles Agenz des β-Lactamtyps waren verschiedene Verbindungen einschließlich einer Verbindung der Penem- oder Carbapenem- Reihe, beispielsweise Thienamycin und Imipenem, sowie eine Verbindung der Cephem-, Carbacephem- oder Oxacephem-Reihe, zum Beispiel Cephalexin, bekannt.
Als Verfahren zum Synthetisieren dieser Verbindungen waren beispielsweise ein Verfahren, das über ein Zwischenprodukt abläuft, das eine Diphenylphosphoryloxygruppe in der 2-Position eines Carbapenem-Gerüsts hat, und das in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 123182/1982 beschrieben ist, als Verfahren zum Synthetisieren einer Verbindung der Carbapenem- (oder Penem-)Reihe; ein Verfahren, das über ein Zwischenprodukt abläuft, das eine Methansulfonyloxygruppe in 3-Position eines Cephem-Gerüsts hat, und das in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 21685/1992 als Verfahren zum Synthetisieren einer Verbindung der Cephem-Reihe beschrieben ist, und andere bekannt.
Ebenfalls bekannt ist ein Verfahren zur Umwandlung von 4-Acetoxy-2- azetidinonen in Allyl-2-thioxopenam-3-carboxylate (europäische Patentanmeldung EP-A-0 249 358).
Die Synthese von 3-Thia- und 3-Aza-1-dethiaceph-1-em-estern, Analoga von β-Lactam-Antibiotika wurde bereits beschrieben (Tetrahedron Letters, Band 21, 1980, S. 3947-3950).
Ebenfalls bekannt ist ein Verfahren zur Herstellung von 6- und 4-substituierten 1-Azabicyclo[3.2.0]heptan-3,7-dion-2-carboxylaten, die bei der Herstellung von 6-, 1- und 2-substituierten Carbapenem-Antibiotika nützlich sind (europäische Patentanmeldung EP-A-0 054 917).
Ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 1-Methylcarbapenemderivaten ist (in der europäischen Patentanmeldung EP-A-0 474 243) beschrieben.
Allerdings haben die herkömmlichen Verfahren Probleme, die zu lösen sind, wie zum Beispiele viele Arbeitsschritte und komplizierte Reaktionsarbeitsgänge. Somit wurde die Entwicklung eines Verfahrens gefordert, das ein gewünschtes antibakterielles Agenz effizienter herstellen kann.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines β-Lactamderivats, das als synthetisches Zwischenprodukt eines antibakteriellen Agenz des β-Lactamtyps verwendbar ist, sowie eines Verfahrens zur Herstellung eines antibakteriellen Agenzes des β-Lactamtyps unter Verwendung dieses Derivats.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer β-Lactam-Verbindung, die durch die Formel:
worin R¹ eine Hydroxy-substituierte C&submin;&sub1;&sub6;-Alkylgruppe, die geschützt sein kann, oder eine Aminogruppe, die geschützt sein kann, darstellt; R² ein Wasserstoffatom oder einen Esterrest darstellt; X eine Methylengruppe, die durch eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe substituiert ist, darstellt; und W einen aktiven Esterrest einer Hydroxylgruppe darstellt;
dargestellt wird, oder eines Salzes derselben, das die Schritte eines Behandelns einer 1-Aza-3-thia-bicycloalkan-Verbindung, die durch die folgende Formel dargestellt wird:
worin R¹, R² und X die oben definierten Bedeutungen haben, oder eines Salzes derselben mit einer Base in Gegenwart eines Entschwefelungsagenzes und dann Umsetzen der resultierenden Verbindung mit einem aktiven Veresterungsmittel einer Hydroxylgruppe umfaßt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf eine 1-Aza-3-thiabicycloalkan-Verbindung, die durch die Formel:
worin R¹, R² und X dieselben Bedeutungen haben, wie sie oben definiert sind, dargestellt wird,
oder ein Salz derselben.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Im folgenden wird die vorliegende Erfindung detailliert erläutert.
Als spezifisches Beispiel für die Gruppe R¹ in der obigen Verbindung (I) können eine Hydroxy-substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die geschützt sein kann, oder eine Aminogruppe, die geschützt sein kann, genannt werden.
Die Gruppe X ist eine Methylengruppe, eine Methylengruppe, die durch eine Niederalkylgruppe, z.B. Methylgruppe und Ethylgruppe, substituiert ist, ein Schwefelatom oder eine Gruppe, die durch die Formel: -A-CH&sub2;-, worin A ein Schwefelatom, Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt, dargestellt wird. Wenn die Gruppe R¹ eine Hydroxy-substituierte Niederalkylgruppe, die geschützt sein kann, ist, ist X in besonders bevorzugter Weise eine Methylengruppe, die durch eine Niederalkylgruppe oder ein Schwefelatom substituiert sein kann. Wenn die Gruppe R¹ eine Aminogruppe, die geschützt sein kann, ist, ist die Gruppe X in besonders bevorzugter Weise eine Gruppe, die durch die Formel: -S-CH&sub2;-, -O-CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;- dargestellt wird.
In der obigen Verbindung (I) kann der aktive Esterrest einer Hydroxylgruppe, der durch W dargestellt wird, beispielsweise eine Di-Niederalkylphosphorylgruppe oder eine Diarylphosphorylgruppe, die durch die Formel - P(O) (OR&sup0;)&sub2; (worin R eine Niederalkylgruppe oder eine Arylgruppe ist) dargestellt wird; eine substituierte oder unsubstituierte Niederalkylsulfonylgruppe, z.B. die Methansulfonylgruppe und Trifluormethansulfonylgruppe; und eine substituierte oder unsubstituierte Phenylsulfonylgruppe, z.B. die Benzolsulfonylgruppe und die p-Methoxybenzolsulfonylgruppe umfassen.
Wenn die Gruppe R¹ der obigen Verbindung (I) eine geschützte Hydroxysubstituierte Niederalkylgruppe oder eine geschützte Aminogruppe ist, kann als Schutzgruppe für die Hydroxygruppe und die Aminogruppe irgendeine Gruppe verwendet werden, die einfach nach einem herkömmlichen Verfahren, zum Beispiel durch Hydrolyse, Säurebehandlung und Reduktion entfernt werden kann. Als solche Schutzgruppe für die Hydroxygruppe können zum Beispiel eine Niederalkoxycarbonylgruppe, eine Halogen-Niederalkoxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-Niederalkylgruppe (z.B. eine Benzylgruppe, die durch eine Nitrogruppe oder eine Niederalkoxygruppe substituiert sein kann), eine Tri-Niederalkylsilylgruppe und eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-Niederalkoxycarbonylgruppe (z.B. eine Benzyloxycarbonylgruppe, die durch eine Nitrogruppe oder eine Niederalkoxygruppe substituiert sein kann) genannt werden.
Andererseits können als Schutzgruppe für die Aminogruppe eine Niederalkanoylgruppe, eine Niederalkoxycarbonylgruppe, Benzoylgruppe, Benzolsulfonylgruppe, eine Phenyl-niederalkoxycarbonylgruppe, eine Tri-niederalkylsilylgruppe und eine Tritylgruppe genannt werden.
Als Beispiel für den Esterrest, der durch R² dargestellt wird, kann ein Esterrest, der im lebenden Körper metabolisiert und hydrolysiert wird, oder ein Esterrest, der eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe sein kann, genannt werden.
Der Esterrest, der im lebenden Körper metabolisiert und hydrolysiert wird, kann beispielsweise eine Gruppe, die durch die Formel: -Q-OCOR, -Q- OCO&sub2;R oder -Q-O-R (worin Q eine Niederalkylengruppe darstellt, und R eine Niederalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Niederalkenoylgruppe, eine Niederalkoxy-Niederalkyl-Gruppe oder eine Niederalkanoyloxy-Niederalkyl- Gruppe darstellt) dargestellt wird, umfassen.
Andererseits kann der Esterrest, der eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe sein kann, beispielsweise eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkenylgruppe, eine Halogen-Niederalkylgruppe, eine Nitrobenzylgruppe und eine Niederalkoxybenzhydrylgruppe umfassen.
In der obigen Reaktion kann die Verbindung (II) in Form eines Salzes verwendet werden; als spezifisches Beispiel für ein solches Salz kann ein Alkalimetallsalz, zum Beispiel ein Natriumsalz oder ein quaternäres Ammoniumsalz, eingesetzt werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die 1-Aza-3-thia-bicycloalkan- Verbindung (II) in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Base in Gegenwart eines Entschwefelungsagenzes behandelt werden. Die Base kann beispielsweise ein Alkalimetallalkoxid, wie Kalium-tert-butoxid, ein Alkalimetallamid, wie Lithiumdiisopropylamid, ein Tri-Niederalkylamin, wie Triethylamin, und ein aromatisches Amin, wie Pyridin, umfassen. Als Entschwefelungsagens kann beispielsweise ein Triarylphosphin, wie Triphenylphosphin, ein Tri-(Niederalkyl)phosphit, wie Triethylphosphit, ein Tri-Niederalkylphosphin, wie Triethylphosphin, ein Tris(di-Niederalkylamino)phosphit und Bis(di-Niederalkylamin-Niederalkyl)phosphit genannt werden. Als Lösungsmittel kann z.B. Toluol, Benzol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid genannt werden. Die vorliegende Reaktion wird vorzugsweise unter Kühlung bis bei Raumtemperatur, besonders bevorzugt bei einer Temperatur zwischen -40ºC und 0ºC durchgeführt.
Wenn notwendig, kann dem Reaktionsgemisch ein Lithiumsalz, z.B. Lithiumbromid oder Lithiumperchlorat, zugesetzt werden, um die vorliegende Reaktion, wie sie oben beschrieben wurde, effizienter ablaufen zu lassen.
Die Verbindung, die durch die Behandlung mit einer Base in Gegenwart eines Entschwefelungsagenzes - wie dies oben beschrieben ist - erhalten wird, wird als Verbindung der folgenden Struktur angesehen:
worin die Symbole dieselben Bedeutungen haben, wie sie oben definiert wurden.
Die obige resultierende Verbindung und ein aktives Veresterungsmittel einer Hydroxylgruppe können in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt werden. Als das aktive Veresterungsmittel einer Hydroxylgruppe können beispielsweise folgende Verbindungen genannt werden: ein reaktives Derivat (z.B. ein entsprechendes Säurehalogenid oder ein entsprechendes Säureanhydrid) einer Phosphorsäure- oder Sulfonsäureverbindung einschließlich eines Diarylphosphats, wie z.B. Diphenylphosphat; ein Di-Niederalkylphosphat, wie Diethylphosphat; eine substituierte oder unsubstituierte Niederalkansulfonsäure, wie Methansulfonsäure und Trifluormethansulfonsäure; sowie eine substituierte oder unsubstituierte Benzolsulfonsäure, wie zum Beispiel Benzolsulfonsäure und p-Methoxybenzolsulfonsäure. Als Lösungsmittel können zusätzlich zu den beispielhaft genannten Lösungsmitteln, die zur Basenbehandlung der Verbindung (II) zu verwenden sind, zum Beispiel Ethylacetat und Dioxan, verwendet werden. Die vorliegende Reaktion wird vorzugsweise unter Kühlung bis zu Raumtemperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -40ºC und 0ºC durchgeführt.
Die auf diese Weise erhaltene β-Lactamerbindung (I) kann in geeigneter Weise in ein gewünschtes antibakterielles Agenz des Carbapenem- (oder Penem-)Typs oder ein antibakterielles Agenz des Cephemtyps umgewandelt werden.
Die β-Lactamverbindung (I) kann beispielsweise in ein β-Lactamderivat, das durch die folgende Formel (IV):
worin R&sup4; eine organische Gruppe darstellt; und R¹, R² und X die oben definierten Bedeutungen haben, dargestellt wird, umgewandelt werden, indem die Verbindung (I) und eine Mercaptanverbindung, die durch die Formel (III) dargestellt wird:
R&sup4;-SH (III)
worin R&sup4; dieselbe Bedeutung hat, wie sie oben definiert ist, oder ein Salz derselben einer Kondensationsreaktion unterzogen werden.
Als Beispiel for die organische Gruppe, die durch R&sup4; dargestellt wird, in der Mercaptanverbindung (III), die in der obigen Reaktion zu verwenden ist, kann irgendeine Gruppe verwendet werden, die in einem herkömmlich bekannten antibakteriellen Agens des Carbapenem-(oder Penem-)typs oder einem antibakteriellen Agens des Cephemtyps verwendet wird. Als spezifisches Beispiel für eine solche organische Gruppe können beispielsweise eine Niederalkylgruppe, wie zum Beispiel Methyl und Ethyl; eine Cycloalkylgruppe, wie die Cyclohexylgruppe; eine 6- bis 8-gliedrige Arylgruppe, wie die Phenylgruppe; eine 4- bis 8-gliedrige aliphatische heterocyclische Gruppe, wie die Pyrrolidinylgruppe; und eine 4- bis 8-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, wie die Pyridylgruppe und Thiazolylgruppe, genannt werden. Ferner können diese Gruppen einen oder mehrere Substituenten haben, als solcher Substituent kann beispielsweise eine Niederalkylgruppe; Hydroxylgruppe; eine Niederalkoxygruppe; eine Mono- oder Di-Niederalkylaminogruppe; Mercaptogruppe; eine Niederalkylthiogruppe; Amidinogruppe; Guanidinogruppe; Carbamoylgruppe; Thiocarbamoylgruppe; Sulfamoylgruppe; Cyanogruppe; Carboxylgruppe; eine Niederalkoxycarbonylgruppe; eine Aralkyloxycarbonylgruppe; Oxogruppe; eine Halogengruppe; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclohexylgruppe; eine 6- bis 8-gliedrige Arylgruppe, wie die Phenylgruppe; eine 4- bis 8-gliedrige aliphatische heterocyclische Gruppe, wie die Pyrrolidinylgruppe; und eine 4- bis 8- gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, wie die Pyridylgruppe und Thiazolylgruppe, genannt werden.
Als Mercaptanverbindung (III) kann ferner zusätzlich zu der oben beschriebenen Verbindung geeigneterweise eine Verbindung verwendet werden, die durch die Formel (III-a) dargestellt wird, und die in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 279588/1992, die von dem Anmelder der vorliegenden Erfindung eingereicht wurde, beschrieben wird:
worin R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxy-Niederalkylgruppe oder eine Di-Niederalkylamino-Niederalkylgruppe darstellt.
Die obige Mercaptanverbindung (III) kann auch in Form eines Salzes verwendet werden; als spezifisches Beispiel für ein solches Salz kann ein Alkalimetallsalz und ein Tri-Niederalkyl-ammoniumsalz genannt werden.
Die Kondensationsreaktion der Verbindung (I) und der Verbindung (III) kann in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Toluol, Benzol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Diethylether und Ethylacetat) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base (z.B. ein Tri-Niederalkylamin und ein 4-Di-Niederalkylaminopyridin) durchgeführt werden.
Wenn in der auf diese Weise erhaltenen Verbindung (IV) die Gruppe R¹ eine geschützte Hydroxy-substituierte Niederalkylgruppe oder eine geschützte Aminogruppe ist, und/oder wenn die Gruppe R² ein Esterrest ist, kann die Schutzgruppe und/oder der Esterrest - wenn gewünscht - entfernt werden, wobei eine Verbindung, die durch die Formel (IV-a) dargestellt wird:
worin R¹¹ eine Hydroxy-substituierte Niederalkylgruppe oder Aminogruppe darstellt; und die anderen Symbole die oben definierten Bedeutungen haben,
oder ein Salz derselben erhalten wird. Die Schutzgruppe oder der Esterrest können nach einem herkömmlichen Verfahren entfernt werden.
Außerdem kann die obige Verbindung (IV), in der R² ein Wasserstoffatom ist, oder ein Salz derselben, nach einem herkömmlichen Verfahren unter Bildung einer Verbindung, die durch die Formel (IV-b) dargestellt wird:
worin R²¹ einen Esterrest darstellt und die anderen Symbole die oben definierten Bedeutungen haben, verestert werden.
Unter den oben beschriebenen Verbindungen (IV) ist eine Verbindung, in der die Gruppe R¹ eine Hydroxy-substituierte Niederalkylgruppe, die geschützt sein kann, ist, und X eine Methylengruppe, die durch eine Methylgruppe oder ein Schwefelatom substituiert sein kann, ist, eine Verbindung, die ein antibakterielles Agenz des Carbapenem-(oder Penem-)typs verwendbar ist.
Andererseits ist eine Verbindung, in der die Gruppe R¹ eine Aminogruppe, die geschützt sein kann, ist, und X eine Gruppe ist, die durch die Formel -A-CH&sub2;-, worin A ein Schwefelatom, Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt, dargestellt wird, eine Verbindung, die als synthetisches Zwischenprodukt eines antibakteriellen Agenzes des Cephem-, Oxacephem- oder Carbacephemtyps verwendbar ist; diese Verbindung kann beispielsweise nach dem Verfahren, das in der japanische Offenlegungsschrift Nr. 21685/1992 offenbart ist, in ein gewünschtes antibakterielles Agenz des Cephemtyps umgewandelt werden.
Unter den oben beschriebenen Verbindungen (IV) ist ein 1-Methylcarbapenemderivat, das durch die Formel (IV-c) dargestellt wird:
worin R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe darstellt und die anderen Symbole die oben definierten Bedeutungen haben,
das erhalten werden kann, indem die Verbindung (I), in der R¹ eine 1- Hydroxyethylgruppe, die geschützt sein kann, ist, und X die Ethylidengruppe ist, und die obige Mercaptanverbindung (III-a) einer Kondensationsreaktion unterzogen werden, eine Verbindung, die verschiedene hervorragende Charakteristika, zum Beispiel hervorragende antibakterielle Aktivitäten gegenüber verschiedenen Mikroorganismen einschließlich grammnegative Bakterien und grammpositive Bakterien, sowie hohe Stabilität gegenüber Dehydropeptidase I aufweist.
In dem obigen Verfahren der vorliegenden Erfindung kann in der Ausgangsverbindung (II) in Bezug auf das asymmetrische Kohlenstoffatom ein optisches Isomer vorliegen. Wenn eine optisch aktive Verbindung (II) als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann die Reaktion zur Umwandlung der Verbindung (II) in die Verbindung (I) und die Verbindung (IV) ohne Epimerisierung unter Beibehaltung der Stereostruktur ablaufen.
Bei der Reaktion einer Umwandlung der Ausgangsverbindung (II) in die Verbindung (I) und bei der anschließenden Reaktion der Umwandlung der Verbindung (I) in die Verbindung (IV) kann die Verbindung (I) in einfacher Weise nach einem herkömmlichen Verfahren isoliert werden; allerdings ist es auch möglich, die Verbindung (II) in demselben Reaktionsgefäß ohne Isolierung in die Verbindung (IV) umzuwandeln.
Die Ausgangsverbindung (II) der vorliegenden Erfindung kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
(A) Umsetzen einer Azetidinonverbindung, die durch die Formel (V) dargestellt wird:
worin Z eine Schutzgruppe fur die Thiolgruppe ist und die anderen Symbole die oben definierten Bedeutungen haben,
mit einem Glyoxylat, das durch die Formel (VI) dargestellt wird:
HOCCO&sub2;R² (VI)
worin R² dieselbe Bedeutung hat, wie sie oben definiertist,
in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Benzol, Chloroform und Acetonitril) unter Erwärmen, oder
(B) Umsetzen der Verbindung (V) mit einem Halogenglyoxylat, das durch die Formel (VII) dargestellt wird:
Y²OCCO&sub2;R² (VII)
worin Y² ein Halogenatom darstellt; und R² die oben definierte Bedeutung hat,
in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril und Chloroform) in Gegenwart einer Base (z.B. 2,6-Lutidin und Pyridin), danach Reduzieren der resultierenden Verbindung unter Erhalt einer Verbindung, die durch die Formel (VIII) dargestellt wird:
worin die Symbole die oben definierten Bedeutungen haben; Behandeln der Verbindung (VIII) mit einem Halogenierungsagens (z.B. Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortribromid, Phosphortrichlorid und Methansulfonylchlorid) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran, Chloroform, Benzol, Acetonitril und Dichlormethan) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base (z.B. Pyridin, Triethylamin und Dimethylanilin) unter Erhalt einer Verbindung, die durch die Formel (IX) dargestellt wird:
worin Y³ ein Halogenatom darstellt; und die anderen Symbole die oben definierten Bedeutungen haben;
und außerdem Behandeln der Verbindung (IX) mit einer Base (z.B. ein Tri-niederalkylamin, wie Triethylamin, ein Alkalimetalloxid, wie Natriummethoxid, und ein Alkalimetallamid) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Ethylether und Ethylacetat) unter Herbeiführung einer Cyclisierung.
Die Schutzgruppe (Z) für die Thiolgruppe kann in der Cyclisierungsreaktion entfernt werden, indem die Verbindung (Ix) mit einer Base behandelt wird; als spezifisches Beispiel für eine solche Schutzgruppe Z kann beispielsweise eine 2,2-Bis-(Niederalkoxycarbonyl)ethylgruppe, eine 2,2- Dicyanoethylgruppe, eine 2-Niederalkoxycarbonylethylgruppe und eine 2-Cyanoethylgruppe genannt werden.
Darüber hinaus kann die obige Ausgangsverbindung (V) nach einem herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise indem eine Azetidinoncarbonsäureverbindung, die durch die Formel (X) dargestellt wird:
worin die Symbole die oben definierten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung, die durch die Formel (XI) dargestellt wird:
HS-Z (XI)
worin Z die oben definierte Bedeutung hat;
in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Acetonitril) in Gegenwart eines Kondensationsmittels (z.B. Carbonyldiimidazol und Dicyclohexylcarbodiimid) umgesetzt wird, oder indem eine Acetoxyazetidinverbindung, die durch die Formel (XII) dargestellt wird:
worin Ac die Acetylgruppe darstellt, und R¹ die oben definierte Bedeutung hat;
mit einer Verbindung, die durch die Formel (XIII) dargestellt wird:
M-X¹-COSZ (XIII)
worin M ein Wasserstoffatom, Natriumatom oder Lithiumatom darstellt; X¹ eine Formel -S-CH&sub2;-, -O-CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;- darstellt; und Z die oben angegebene Bedeutung hat,
umgesetzt wird.
In der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen hat die Niederalkylgruppe, die Niederalkylengruppe und die Niederalkoxygruppe jeweils vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome; die Niederalkanoylgruppe und Niederalkenylgruppe haben vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatome; ferner hat die Niederalkenoylgruppe und die Cycloalkylgruppe vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatome.

BEISPIELE

Die vorliegende Erfindung wird anhand von Beispielen detailliert beschrieben.

BEISPIEL 1

(1) In 500 ml Acetonitril wurden 26,7 g (3S,4S)-3-[(R)-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-[(1R)-1-carboxyethyl]-2-azetidinon suspendiert; 14,6 g Carbonyldiimidazol wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 20,3 g Diethylmercaptomethylmalonat zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Nachdem 500 ml Diethylether dem Rückstand zugesetzt worden waren und das Gemisch gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel; Ethylacetat:n- Hexan = 1:3), wobei 33 g (3S,4S)-3-[(R)-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl)4-{(1R)-1-{2,2-bis(ethoxycarbonyl)ethylthiocarbonyl}ethyl)-2-azetidinon erhalten wurden.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3080, 1765, 1735, 1690.
Masse (m/z): 432 (M&spplus;-57).
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,07 (s, 6 H), 1,15 (d, 3 H, J=6,2 Hz), 1,24 (d, 3 H, J=6,8 Hz), 1,28 (t, 3 H, J=7,0.Hz), 2,8 bis 3, (m, 1 H), 3,34 (d, 1 H, J=2,4 Hz), 3,38 (d, 1 H, J=2,4 Hz), 3,8 bis 3,9 (m, 1 H), 4,2 bis 4,3 (m, 5 H), 5,62 (br s, 1 H).
(2) In 10 ml Benzol wurde 1 g des oben erhaltenen Produkts sowie 0,76 g Ethylglyoxylat aufgelöst; dann wurde das Gemisch unter Erhitzen 2 Stunden in einem Reaktionsbehälter, der mit einem Kühlrohr ausgestattet war, welches mit 10 g Molekularsieb 4A (Handelsbezeichnung, hergestellt von Nacalai Test INC.) beschickt war, ausgestattet war, für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel; Ethylacetat:n-Hexan = 1:3), wobei 1,0 g (3S,4S)-3-[(R)-1- tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-[(1R)-1-{2,2-bis(ethoxycarbonyl)ethylthiocarbonyl}ethyl)-1-(1-hydroxy-1-ethoxycarbonylmethyl)-2-azetidinon erhalten wurde.
IR (Film) cm&supmin;¹: 3450, 1770, 1748, 1690.
Masse (m/z) 534 (M&spplus;-57).
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,60 + 0,08 (s + s, 6 H), 0,87 + 0,88 (s + s, 9 H) 1,2 bis 1,4 (m, 15 H), 2,9 bis 3,1 (m, 2 H), 3,3 bis 3,4 (m, 2 H), 3,62 (t, 1 H, J=7,8 Hz), 4,0 bis 4,4 (m, 9 H), 5,30 + 5,46 (d + d, 1 H, J=8,4 Hz).
(3) Zu 10 ml Tetrahydrofuranlösung, die 0,78 g des oben erhaltenen Produkts enthielt, wurden tropfenweise 0,21 ml Pyridin und 0,17 ml Thionylchlorid bei -50ºC zugesetzt; dann wurde das Gemisch für 30 Minuten bei -50 bis -40ºC gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und gewaschen worden war, wurde eine organische Schicht durch Trennung gesammelt. Die organische Schicht wurde getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand(3S,4S)-3-[(R)-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-[(1R)-1-{2,2-bis(ethoxycarbonyl)ethylthiocarbonyl}ethyl]- 1-(1-chloro-1-ethoxycarbonylmethyl)-2-azetidinon (0,8 g) wurde in Dimethylformamid aufgelöst. Zu der Lösung wurde 0,21 ml Triethylamin mit -20ºC gegeben; dann wurde das Gemisch bei -20 bis 0ºC 1 Stunde lang gerührt. Nachdem 10 ml Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch gegeben worden waren, wurde das Gemisch gewaschen und eine organische Schicht durch Trennung gesammelt. Nachdem die organische Schicht getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel; Ethylacetat:n-Hexan = 1:5), wobei 0,20 g Ethyl-(5R,6S,7S)-7-[(R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-5-methyl-4,8- dioxo-1-aza-3-thia-bicyclo[4.2.0]octan-2-carboxylat erhalten wurde.
IR (Film) cm&supmin;¹: 1779, 1745, 1690.
Masse (m/z): 486 (M&spplus;-15), 344 (M&spplus;-57).
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,08 (s, 3 H), 0,10 (s, 3 H), 0,87 (s, 9 H), 1,20 (d, 3 H, J=6,4 Hz), 1,23 (d, 3 H, J=6,8 Hz), 2,92 (dd, 1 H, J=4,6 Hz, 3,0 Hz), 3,56 (Quintett, 1 H, J=6,8 Hz), 4,1 bis 4,3 (m, 1 H), 4,29 (q, 2 H, J=7,2 Hz), 4,54 (dd, 1 H, J=3,0 Hz), 5,79 (s, 1 H)
(4) In 1 ml Toluol wurden 20 mg des oben erhaltenen Produkts und 16 mg Triphenylphosphin aufgelöst; zu der Lösung wurden 7 mg Kalium-tert-butoxid bei -40ºC gegeben, dann wurde das Gemisch 30 Minuten bei -40 bis -20ºC gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 15 mg Diphenylchlorphosphat, aufgelöst in 0,5 ml Acetonitril, bei derselben Temperatur gegeben; dann wurde die Temperatur des Gemisches schrittweise bis auf 0ºC erhöht. Das Reaktionsgemisch wurde kondensiert und der Rückstand durch Dünnschichtchromatographie gereinigt (Lösungsmittel; Ethylacetat:n-Hexan = 1:4) gereinigt, wobei 20 mg Ethyl-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-diphenylphosphoryloxy-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat (ein öliges Produkt) erhalten wurden.
Masse (m/z): 601 (M&spplus;), 544 (M&spplus;-57).
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,06 (s, 6 H), 0,87 (s, 9 H), 1,1 bis 1,3 (m, 9 H) 3,23 (dd, 1 H, J=6,2 Hz, 3,0 Hz), 3,3 bis 3,5 (m, 1 H) 4,0 bis 4,4 (m, 1 H), 7,1 bis 7,4 (m, 10 H).

BEISPIEL 2

(1) Die entsprechende Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (2) behandelt, wobei (3S,4S)-3-[(R)-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-[(1R)-1-{2,2-bis(ethoxycarbonyl)ethylthiocarbonyl}ethyl]-1-(1- hydroxy-1-p-nitrobenzyloxycarbonylmethyl)-2-azetidinon erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,0 bis 0,10 (m, 6 H), 0,86 (s, 9 H), 1, 1 bis 1,3 (m, 12 H), 2,9 bis 3,1 (m, 2 H), 3,3 bis 3,5 (m, 2 H), 3,5 bis 3,7 (m, 1 H), 4,0 bis 4,5 (m, 7 H), 5,3 bis 5,6 (m, 3 H), 7,5 bis 7,6 (m, 2 H), 8,2 bis 8,3 (m, 2 H).
(2) Das oben erhaltene Produkt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (3) behandelt, wobei p-Nitrobenzyl-(5R,6S,7S)-7-[(R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-5-methyl-4,8-dioxo-1-aza-3-thia-bicyclo[4.2.0]octan- 2-carboxylat erhalten wurde.
IR (Film) cm&supmin;¹: 1786, 1742, 1682.
Masse (m/z): 451 (M&spplus;-57).
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,05 (s, 3 H), 0,07 (s, 3 H), 0,86 (s, 9 H) 1,20 (d, 3 H, J=6,2 Hz), 1,22 (d, 3 H, J=6,7 Hz), 2,95 (dd, 1 H, J=4,6 Hz, 3,0 Hz), 3,49 (Quintett, 3 H, J=6,7 Hz), 4,0 bis 4,3 (m, 2 H), 4,55 (dd, 1 H, J=7,1 Hz, 3,0 Hz), 5,31 und 5,37 (ABq, 2 H, J=13,1 Hz), 5,90 (s, 1 H), 7,53 (d, 2 H, J=8,8 Hz), 8,26 (d, 2 H, J=8,8 Hz).
(3) Das oben erhaltene Produkt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (4) behandelt, wobei p-Nitrobenzyl-(1R,5S,6S)-6-((R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-diphenylphosphoryloxy-1-methylcarbapen-2-em-3- carboxylat erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,06 bis 0,07 (m, 6 H), 0,87 (s, 9 H), 1,2 bis 1,3 (m, 6 H), 3,27 (dd, 1 H, J=5,6 Hz, 3,0 Hz), 3,3 bis 3,6 (m, 1 H), 4,1 bis 43, (m, 2 H), 5,23 und 5,34 (Abq, 2 H, J=13,8 Hz), 7,0 bis 7,6 (m, 10 H), 7,55 (d, 2 H, J=8,8 Hz), 8,13 (d, 2 H, J=8,8 Hz).

BEISPIEL 3

(1) In Dichlormethan wurden 1,4 g (3S,4S)-3-[(R)-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-[(1R)-1-{2,2-bis(ethoxycarbonyl)ethylthiocarbonyl}ethyl]- 2-azetidinon und 0,64 g Pivaloyloxymethyloxalylchlorid aufgelöst; zu der Lösung wurden 0,34 ml 2,6-Lutidin und 10 mg N,N-Dimethylaminopyridin unter Eiskühlung gegeben und das Gemisch dann bei derselben Temperatur 30 Minuten gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden ferner 0,64 g (3S,4S)-3-[(R)-1-tert- Butyldimethylsilyloxyethyl)-4-[(1R)-1-{2,2-bis(ethoxycarbonyl)ethylthiocarbonyl}ethyl]-2-azetidinon und 0,34 2,6-Lutidin zugesetzt, dann wurde das Gemisch 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml 0,1 M Phosphatpuffer (pH 7) gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Nachdem der Extrakt gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Silikagel- Säulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel; Ethylacetat:n-Hexan = 1:4), wobei 1,72 g (3S,4S)-3-[(R)-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-[(1R)-1- {2,2-bis(ethoxycarbonyl)ethylthiocarbonyl}ethyl]-1-pivaloyloxymethyloxyoxalyl-2-azetidinon erhalten wurden.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1809, 1752, 1732, 1701.
Masse (m/z): 618 (M&spplus;-57).
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,00 (s, 3 H), 0,06 (s, 3 H), 0,83 (s, 9 H) 1,17 (d, 3 H, J=6,4 Hz), 1,23 (s, 9 H), 1,28 (t, 6 H, J=7,0 Hz), 1,29 (d, 3 H, J=7,0 Hz), 3,2 bis 3,6 (m, 5 H), 4,2 bis 4,4 (m, 1 H), 4,25 (q, 4 H, J=7,0 Hz), 4,4 bis 4,5 (m, 1 H), 5,90 (s, 2 H).
(2) In einer gemischten Lösung von 10 ml Essigsäure und 10 ml Dichlormethan wurden 1,7 g des oben erhaltenen Produktes aufgelöst; unter Eiskühlung wurden der Lösung 5 g Zink zugesetzt, und dann wurde das Gemisch 30 Minuten gerührt. Unlösliche Bestandteile wurden durch Filtration unter Verwendung von Celite entfernt; das Filtrat wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan extrahiert. Nachdem der Extrakt gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel; Ethylacetat:n-Hexan = 1:3), wobei 1,52 g (3S,4S)-3-[(R)-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyll-4-[(1R)-1-{2,2- bis(ethoxycarbonyl)ethylthiocarbonyl}ethyl]-1-[1-hydroxy-1-(pivaloyloxymethyloxycarbonyl)methyl]-2-azetidinon erhalten wurden.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3460, 1754, 1692.
Masse (m/z): 620 (M&spplus;-57).
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,08 (s, 6 H), 0,88 (s, 9 H), 1,22 (s, 9 H) 1,1 bis 1,4 (m, 18 H), 2,9 bis 3,1 (m, 2 H), 3,38 (dd, 1 H, J=2,4 Hz, 7,4 Hz), 3,61 (t, 1 H, J=7,1 Hz), 4,0 bis 4,3 (m, 7 H), 4,43 (d, 1 H, J=8,8 Hz), 5,30 + 5,52 (d+d, 1 H, J=8,8 Hz), 5,7 bis 5,9 (m, 2 H).
(3) Das oben erhaltene Produkt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (3) behandelt, wobei Pivaloyloxymethyl-(5R,6S,7R)-[(R)-1-tert- butyldimethylsilyloxyethyl]-5-methyl-4,8-dioxo-1-aza-3-thia-bicyclo[4.2.0]octan-2-carboxylat erhalten wurde.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1765, 1691.
Masse (m/z): 472 (M&spplus;-15), 430 (M&spplus;-57).
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,06 (s, 3 H), 0,88 (s, 3 H), 0,87 (s, 9 H), 1,21 (s, 9 H), 1,1 bis 1,3 (m, 6 H), 2,9 bis 3,0 (m, 1 H), 3,4 bis 3,6 (m, 1 H), 4,1 bis 43, (m, 1 H), 4,5 bis 4,6 (m, 1 H), 5,81 (d, 1 H, J=5,2 Hz), 5,83 (s, 1 H), 5,91 (d, 1 H, J=5,2 Hz).
(4) Das oben erhaltene Produkt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (4) behandelt, wobei Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-6-((R)-1-tert- butyldimethylsilyloxyethyl]-2-diphenylphosphoryloxy-1-methylcarbapen-2-em- 3-carboxylat erhalten wurde.
Masse (m/z): 687 (M&spplus;), 630 (M&spplus;-57).
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,06 (s, 6 H), 0,86 (s, 9 H), 1,1 bis 1,3 (m, 15 H), 3,2 bis 3, 3 (m, 1 H), 3, 3 bis 3, 6 (m, 1 H), 4, 1 bis 4, 3 (m, 2 H) 5,79 (d, 2 H, J =1,4 Hz), 7,2 bis 7,4 (m, 10 H).

BEISPIEL 4

(1) Die entsprechende Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 (1) behandelt, wobei (3S,4S)-3-[(R)-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-[(1R)-1-{2,2-bis(ethoxycarbonyl)ethylthiocarbonyl}ethyl]-1-isobutyryloxymethyloxyoxalyl-2-azetidinon erhalten wurde.
IR (Film) cm&supmin;¹: 1810, 1753, 1737, 1705.
Masse (m/z): 604 (M&spplus;-57).
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,07 (s, 3 H), 0,58 (s, 3 H), 0,83 (s, 9 H) 1,1 bis 1,4 (m, 18 H), 2,5 bis 2,8 (m, 1 H), 3,2 bis 3,7 (m, 5 H), 4,1 bis 4,5 (m, 6 H), 5,90 (s, 2 H).
(2) Das oben erhaltene Produkt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 (2) behandelt, wobei (3S,4S)-3-[(R)-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl)-4-[(1R)-1-{2,2-bis(ethoxycarbonyl)ethylthiocarbonyl}ethyl]-1-[1- hydroxy-1-(isobutyryloxymethyloxycarbonyl)methyl]-2-azetidinon erhalten wurde.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3437, 1754, 1685.
Masse (m/z): 606 (M&spplus;-57).
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,08 (s, 6 H), 0,88 (s, 9 H), 1,1 bis 1,4 (m, 18 H), 2,5 bis 2,7 (m, 1 H), 2,9 bis 3,2 (m, 2 H), 3,3 bis 3,5 (m, 2 H), 3,5 bis 3,7 (m, 1 H), 4,0 bis 4,5 (m, 7 H), 5,3 bis 5,6 (m, 1 H), 5,7 bis 6,0 (m, 2 H).
(3) Das oben erhaltene Produkt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (3) behandelt, wobei Isobutyryloxymethyl(5R,6S,7S)-7-[(R)-1-tert- butyldimethylsilyloxyethyl)-5-methyl-4,8-dioxo-1-aza-3-thia-bicyclo[4.2.0]octan-2-carboxylat erhalten wurde.
IR (KBR) cm&supmin;¹: 1766, 1691, 1471.
Masse (m/z): 416 (M&spplus;-57).
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,06 (s, 3 H), 0,08 (s, 3 H), 0,87 (s, 9 H) 1,1 bis 1,3 (m, 12 H), 2,61 (m, 1 H), 2, 93 (dd, 1 H, J=3,0 Hz, 4,8 Hz), 4,23 (m, 1 H), 4,55 (dd, 1 H, J=2,9 Hz, 7,2 Hz), 5,82 (d, 1 H, J=5,5 Hz), 5,83 (s, 1 H), 5,90 (d, 1 H, J=5,5 Hz).
(4) Das oben erhaltene Produkt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (4) behandelt, wobei Isobutyryloxymethyl(1R,5S,6S)-6 [(R)-1-tert- butyldimethylsilyloxyethyl]-2-diphenylphosphoryloxy-1-methylcarbapen-2-em- 3-carboxylat erhalten wurde.
IR (Film) cm&supmin;¹: 1780, 1762, 1490.
Masse (m/z): 658 (M&spplus;-15), 616 (M&spplus;-57).
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,06 (s, 6 H), 0,87 (s, 9 H), 1,1 bis 1,3 (m, 12 H), 2,55 (m, 1 H), 3,23 (dd, 1 H, J=2,9 Hz, 6,2 Hz), 3,44 (m, 1 H) 4,0 bis 4,6 (m, 1 H), 7,2 bis 7,5 (m, 10 H).

BEISPIEL 5

(1) Die entsprechende Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (2) behandelt, wobei (3S,4S)-3-[(R)-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-[(1R)-2-{2,2-bis(ethoxycarbonyl)ethylthiocarbonyl}ethyl)-1-(1- hydroxy-1-allyloxycarbonylmethyl) -2-azetidinon erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,0 bis 0,10 (m, 6 H), 0,86 (s, 9 H), 1,1 bis 1,3 (m, 12 H), 2,9 bis 3,1 (m, 2 H), 3,3 bis 3,4 (m, 2 H), 3,5 bis 3,7 (m, 1 H), 4,0 bis 4,5 (m, 7 H), 4,6 bis 4,8 (m, 2 H), 5,2 bis 5,6 (m, 3 H), 5,9 bis 6,1 (m, 1 H).
(2) Das oben erhaltene Produkt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 (3) behandelt, wobei Allyl (5R,6S,7S)-7-((R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-5-methyl-4,8-dioxo-1-aza-3-thia-bicyclo[4.2.0]octan-2-carboxylat erhalten wurde.
IR (Film) cm&supmin;¹: 1779, 1745, 1690.
Masse (m/z): 356 (M&spplus;-57).
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,63 (s, 3 H), 0,78 (s, 3 H), 0,87 (s, 9 H) 1,21 (d, 3 H, J=6,2 Hz), 1,23 (d, 3 H, J=6,7 Hz), 2, 93 (dd, 1 H, J=4,7, 2,9 Hz), 3,55 (Quintett, 1 H, J=6,7 Hz), 4,1 bis 4,3 (m, 1 H), 4,55 (dd, 1 H, J=7,2, 2,9 Hz), 4,6 bis 4,8 (m, 2 H), 5,2 bis 5,5 (m, 2 H), 5,84 (s, 1 H), 5,8 bis 6,0 (m, 1 H).

BEISPIEL 6

(1) In 300 ml Tetrahydrofuran wurden 4,5 g (4R)-4-Hydroxy-2-pyrrolidon suspendiert, 23,4 g Triphenylphosphin wurden zugesetzt und das Gemisch 10 Minuten gerührt. Anschließend wurden 14 ml Diethylazodicarboxylat tropfenweise dem Reaktionsgemisch bei -10ºC zugesetzt; dann wurde das Gemisch 10 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Nachdem 6,3 ml Thioessigsäure tropfenweise bei -10ºC oder weniger zu dem Reaktionsgemisch gegeben worden waren, wurde das Reaktiongsgemisch für 2 Stunden bei derselben Temperatur gerührt und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde aus Diisopropylether kristallisiert. Nachdem die Kristalle durch Filtration entfernt worden waren, wurde das Filtrat unter reduziertem Druck kondensiert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel; Chloroform:Ethanol = 98:2), wobei 3,8 g (4S)-4-Acetylthio-2-pyrrolidon als öliges Produkt erhalten wurden.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,29 (dd, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,81 (dd, 1 H) 3,31 (dd, 1 H), 3,88 (dd, 1 H), 4,10 bis 4,23 (m, 1 H) 7,02 bis 7,17 (b, 1 H).
(2) Nachdem ein Gemisch aus 4,8 g des oben erhaltenen Produkts, 100 ml Toluol und 6,1 g Lawesson-Reagenz (d.h. 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3- dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid) für 15 Minuten unter Rückfluß erwärmt worden waren, wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel; Chloroform: Ethylacetat = 5:5), wobei 3,6 g (45)-Acetylthiopyrrolidin-2-thion als farblose Nadeikristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 91 bis 92ºC
[α]²&sup0;D =57,5º (c 1, Methanol)
(3) Ein Gemisch aus 3,6 g des oben erhaltenen Produkts und 36 ml einer 16%igen Ammoniak-Methanol-Lösung wurden unter Eiskühlung 30 Minuten gerührt. Nachdem das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch entfernt worden war, wurden 36 ml Toluol zu dem Rückstand gegeben; das Gemisch wurde unter Erhalt von 2,7 g (45)-4-Mercaptopyrrolidin-2-thion als Rohprodukt kondensiert. Dieses Produkt wurde ohne Reinigung in dem nächsten Schritt verwendet.
(4) In 1 ml Acetonitril wurden 20 mg Pivaloyloxymethyl-(1R,5S,6S)-6- [(R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-diphenylphosphoryloxy-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat aufgelöst. 4,3 mg (45) -4-Mercaptopyrrolidin-2- thion, das oben in (3) erhalten worden war, und 4,1 mg N,N-Diisopropylethylamin wurden bei -20ºC unter Stickstoffgas zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur schrittweise auf 0ºC erhöht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in ein 0,1 M-Phosphatpuffer (pH 7) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nachdem der Extrakt gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel; Ethylacetat:n-Hexan = 5:5) gereinigt, wobei 7 mg Pivaloyloxymethyl- (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-((4R)-pyrrolidin-2- thion-4-ylthio]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat als farblose Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 143ºC
Masse (m/z): 536 (M&spplus;-34).

BEISPIEL 7

(1) In 10 ml Toluol wurden 500 mg Isobutyryloxymethyl-(5R,6S,7S)-7- [(R)-1-tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-5-methyl-4,8-dioxo-1-aza-3-thiabicyclo[4.2.0]octan-2-carboxylat aufgelöst; 277 mg Triphenylphosphin, 130 mg Kaliumtertbutoxid wurden unter Stickstoffgas und Rühren bei -40ºC zugesetzt und das Gemisch bei derselben Temperatur 50 Minuten lang gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden tropfenweise bei -40ºC 10 ml Acetonitrillösung, die 312 mg Diphenylchlorphosphat enthielt, gegeben; dann wurde das Gemisch 40 Minuten gerührt. Im Reaktionsgemisch wurden 155 mg (45)-4-Mercaptopyrrolidin-2-thion und 148 mg Diisopropylethylamin zugesetzt; dann wurde das Gemisch bei -20ºC für 80 Minuten und danach bei -5ºC für 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktiongemisch wurde in einen 0,1 M-Phosphatpuffer (pH 7,0) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nachdem der Extrakt gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel; n-Hexan:Ethylacetat:Chloroform = 5:5:1), wobei 248 mg Isobutyryloxymethyl-(1R,5S,6S)-6-[(R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-2- ((4R)-pyrrolidin-2-thion-4-ylthio]-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 142ºC (Zersetzung)
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3347, 1771, 1590, 1537.
(2) In 0,2 ml Tetrahydrofuran wurden 10 mg des oben erhaltenen Produkts aufgelöst; 0,006 ml Essigsäure und 0,072 ml Tetrahydrofuranlösung, die 1 M Tetrabutylammoniumfluorid enthielt, wurde zugesetzt und das Gemisch 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und dann gewaschen worden war, wurde eine organische Schicht durch Trennung gesammelt. Nachdem die organische Schicht getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck kondensiert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel; Ethylacetat), wobei 5 mg Isobutyryloxymethyl-(1R,5S,6S)-2- [(4R)-pyrrolidin-2-thion-4-ylthio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl)-1-methylcarbapen-2-em-3-carboxylat als farblose Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 158 bis 159ºC.

REFERENZBEISPIEL 1

(1) Ein Gemisch aus 80 g Diethylmalonat, 30 g Paraformaldehyd, 5 g Kaliumacetat, 5 g Kupfer(II)acetatmonohydrat und 200 ml Essigsäure wurde 2 Stunden lang auf 90 bis 100ºC erwärmt. Essigsäure wurde unter reduziertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt und der Rückstand unter reduziertem Druck verdampft, wobei 44 g Bis(ethoxycarbonyl)ethylen erhalten wurden.
Siedepunkt: 90 bis 93ºC (1,3 mmHg).
(2) Das oben erhaltene Produkt wurde tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren zu 500 ml Tetrahydrofuranlösung, die 22 g Thioessigsäure und 500 mg Kaliumthioacetat enthielt, gegeben. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Nachdem Diethylether zu dem Rückstand gegeben worden war, wurde das Gemisch gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Dem Rückstand wurde 2N Salzsäure-Ethanol zugesetzt; dann wurde das Gemisch 14 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch entfernt und der Rückstand unter reduziertem Druck verdampft, wobei 18,3 g Diethylmercaptomethylmalonat erhalten wurden. Siedepunkt: 78 bis 82ºC (1 mmhg)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,29 (t, 6 H, J=7,l Hz), 1,73 (t, 1 H, J=8,9 Hz), 3,00 (dd, 2 H, J=8,9 Hz), 3,57 (t, 1 H, J=7,3 Hz), 4,23 (q, 4 H, J=7,1 Hz).

REFERENZEEISPIEL 2

(1) Zu 425 g Isobutyrylchlorid wurden 850 mg Zinkchlorid und 119 g Paraformaldehyd gegeben, dann wurde das Gemisch für 8 Stunden auf 90 bis 100ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde verdampft (dreimal) und die Fraktionen mit einem Siedepunkt von 120 bis 130ºC wurden unter Erhalt von 311 g Chlormethylisobutyrat gesammelt.
(2) In 4 1 Aceton wurden 3,53 kg Monobenzyloxalat.Tetra-n-butylammoniumsalz und 1,13 kg Chlormethylisobutyrat, das oben in (1) hergestellt worden war, gelöst; die Lösung wurde über Nacht gerührt. Aceton wurde unter reduziertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst. Nachdem die Lösung gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittelunter Erhalt von 2,22 kg Benzylisobutyloxymethyloxalat (ein schwach-gelbes öliges Produkt) entfernt.
IR (Film) cm&supmin;¹: 1754.
Masse (m/z): 290 (M&spplus;).
(3) In 200 ml Ethylacetat wurden 28 g des oben erhaltenen Produkts aufgelöst, 5 g 10%iges Palladium auf Kohle wurden zugesetzt und das Gemisch wurde für 8 Stunden einer katalytischen Reaktion unter Druck unterworfen. Der Katalysator wurde durch Filtration aus dem Reaktiongemisch entfernt, und das Filtrat wurde unter Erhalt von 18 g Monoisobutyryloxymethyloxalat (ein farbloses öliges Produkt) kondensiert.
IR (Film) cm&supmin;¹: 1756.
Masse (m/z): 190 (M&spplus;).
(4) In 200 ml Methylenchlorid wurden 26 g des oben erhaltenen Produkts aufgelöst, dann wurden 17 g Oxalylchlorid zu der Lösung gegeben und das Gemisch für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktiongemisch wurde kondensiert, und es wurden 50 ml Benzol zu dem Rückstand gegeben und unter reduziertem Druck entfernt (dreimal) . Danach wurde der Rückstand verdampft, wobei 15 g Oxalsäurechloridisobutyryloxymethylester (ein farbloses öliges Produkt) erhalten wurden.
Siedepunkt: 78 bis 80ºC (1 mmHg)
IR (Film) cm&supmin;¹: 1768.
Masse (m/z): 208 (M&spplus;)
Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung der Verbindung 1-Aza-3-thia-bicycloalkan (II) als Ausgangsverbindung das β- Lactamderivat (I), das als synthetisches Zwischenprodukt für antibakterielle Agenzien des Carbapenem-(oder Penem-)typs und des Cephemtyps verwendbar ist, und die Verbindung (IV), die als antibakterielles Agenz verwendbar ist, durch einfache Arbeitsvorgänge mit guter Effizienz hergestellt werden.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung weist beispielsweise das Merkmal auf, daß eine Basenbehandlung in Gegenwart des obigen Entschwefelungsagenzes und eine aktive Veresterung der Verbindung (II) und eine anschließende Kondensationsreaktion mit der Mercaptanverbindung (III) in demselben Behälter durchgeführt werden können.
In einem herkömmlichen Verfahren, das in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 123182/1982 beschrieben ist, gibt es, wenn die Verbindung (IV), in der die Gruppe, die durch R² dargestellt wird, einen leicht eliminierbaren Esterrest, wie z.B. Diisobutyryloxymethylgruppe, ist, hergestellt wird, und wenn eine entsprechende Ausgangsverbindung, in der R² ein solcher Esterrest ist, verwendet wird, das Problem, daß der Esterrest während der Reaktion eliminiert wird. In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird der Esterrest während des Reaktionsverfahrens nicht eliminiert, so daß die gewünschte Verbindung (IV) mit guter Effizienz erhalten werden kann.
Ferner weist das Verfahren der vorliegenden Erfindung das Merkmal auf, daß das Verfahren nicht über ein Zwischenprodukt des Diazoverbindungstyps abläuft, wie er in dem Verfahren verwendet wird, das durch die japanische Offenlegungsschrift Nr. 123182/1982 beschrieben ist, so daß das Verfahren ohne Verwendung einer Azidverbindung, wie Sulfonylazid, das vorsichtig gehandhabt werden sollte, durchgeführt wird.
Darüber hinaus ist die Carbapenemverbindung (IV-c), die von dem β-Lactamderivat (I) der vorliegenden Erfindung abgeleitet ist, oder ein pharmakologisch oder pharmazeutisch akzeptables Salz derselben eine neue Verbindung, die verschiedene besonders hervorragende Charakteristika als antibakterielles Agens hat.
Die Verbindung (IV-C) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz derselben zum Beispiel hat eine hervorragende antibakterielle Aktivität gegenüber verschiedenen Mikroorganismen einschließlich grammpositive Bakterien und grammnegative Bakterien, wie z.B. Escherichia, Staphylococcus und Pseudomonas, und hat auch eine hohe antibakterielle Aktivität für pathogene klinisch separierte Stämme. Somit weist die Verbindung (IV-C) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz derselben eine hervorragende therapeutische Wirkung bei Infektionserkrankungen auf.
Die Verbindung (IV-C) hat stärkere antibakterielle Aktivitäten gegenüber Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Proteus vulgaris und Pseudomonas aeruginosa, die 2- bis 4-mal stärker sind als jene der Verbindung, bei der der Substituent in 2-Position die 2-Oxopyrrolidin-4-ylthiogruppe ist und die in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 49783/1990 beschrieben ist.
Außerdem hat die Verbindung (IV-C) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz derselben das hervorragende Merkmal, daß sie durch Verwendung der 2-Thioxopyrrolidin-4-ylthiogruppe in der 2-Position eines 1-Methylcarbapenem-Gerüsts eine höhere Stabilität gegenüber Dehydropeptidase 1 hat.
Die Verbindung (IV-C) weist im Vergleich zu der Verbindung, die in der obigen japanischen Offenlegungsschrift Nr. 49783/1990 beschrieben ist, eine bessere Stabilität gegenüber Dehydropeptidase 1 auf, und zwar eine um das 2-fache oder mehr bessere Stabilität.
Auch die Verbindung (IV-c) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz derselben hat die Merkmale, daß sie hohe orale Absorptionseigenschaften hat und eine hohe therapeutische Wirkung aufweist.
Wenn beispielsweise die Verbindung (IV-c) einer Maus, die mit Staphylococcus aureus infiziert ist, oral verabreicht wird, tritt im Vergleich zu dem Fall, wo die in der obigen japanischen Offenlegungsschrift Nr. 49783/1990 beschriebene Verbindung oral verabreicht wird, ein 2- bis 8-mal stärkerer therapeutischer Effekt auf.
Darüber hinaus hat die Verbindung (IV-C) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz derselben hervorragende Transitionseigenschaften gegenüber der Galle und ist daher bei Galleninfektionen verfügbar.
Außerdem hat die Verbindung (IV-C) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz derselben geringe Toxizität und damit hohe Sicherheit als Arzneimittel.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer β-Lactam-Verbindung, die durch die Formel

worin R¹ eine Hydroxy-substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, die geschützt sein kann, oder eine Aminogruppe, die geschützt sein kann, darstellt; R² ein Wasserstoffatom oder einen Esterrest darstellt; X eine Methylengruppe, die durch eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe substituiert ist, darstellt; und W einen aktiven Esterrest einer Hydroxylgruppe darstellt; dargestellt wird, oder eines Salzes derselben, das die Schritte einer Behandlung einer 1-Aza-3-thia-bicycloalkan-Verbindung, die durch die folgende Formel dargestellt wird:

worin R¹, R² und X die ohen definierten Bedeutungen haben,

oder eines Salzes derselben mit einer Base in Gegenwart eines Entschwefelungsagenzes und dann Umsetzen der resultierenden Verbindung mit einem aktiven Veresterungsmittel für eine Hydroxylgruppe umfaßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R¹ eine 1-Hydroxyethylgruppe, die geschützt sein kann, ist, und X die Ethylidengruppe ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Behandlung mit einer Base durch eine Base, die aus der Gruppe, bestehend aus einem Alkalimetallalkoxid, einem Alkalimetallamid, Tri-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamin und einem aromatischen Amin, ausgewählt wird, in Gegenwart eines Entschwefelungsagenzes, das aus der Gruppe, bestehend aus einem Triarylphosphin, einem Tri(C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl)phosphit, einem Tri-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylphosphin, Tris (di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino)phosphit und Bis(di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)phosphit ausgewählt wird, unter Kühlung bis bei Raumtemperatur durchgeführt wird.

4. Verfahren zur Herstellung einer β-Lactam-Verbindung, die durch die Formel

in der R&sup4; eine organische Gruppe darstellt; und R¹, R² und X die gleichen Bedeutungen haben, wie sie in Anspruch 1 definiert sind, dargestellt wird;

das den Schritt einer Behandlung einer 1-Aza-3-thia-bi-cycloalkan-Verbindung, die durch die Formel

in der R¹, R² und X dieselben Bedeutungen haben, wie sie oben definiert sind, dargestellt wird; oder eines Salzes derselben mit einer Base in Gegenwart eines Entschwefelungsagenzes, dann Umsetzen der resultierenden Verbindung mit einem aktiven Veresterungsmittel für eine Hydroxylgruppe unter Erhalt einer Verbindung, die durch die Formel

in der R¹, R² und X die Ledeutungen haben, wie sie in Anspruch 1 definiert sind, dargestellt wird,

und danach Unterwerfen dieser Verbindung einer Kondensationsreaktion mit einer Mercaptanverbindung, die durch die Formel

R&sub4;-SH (III)

in der R&sup4; dieselbe Bedeutung hat, wie sie oben definiert ist, dargestellt wird;

oder einem Salz derselben;

umfaßt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei, wenn in der β-Lactam-Verbindung, die durch die Formel (IV) dargestellt wird, R¹ eine geschützte Hydroxy-substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine geschützte Aminogruppe ist, und/oder wenn R² ein Esterrest ist, die Schutzgruppe und/oder der Esterrest entfernt werden (wird).

6. Verfahren nach Anspruch 4, wobei R¹ eine 1-Hydroxyethylgruppe, die geschützt sein kann, ist, X eine Ethylidengruppe ist, und die Verbindung (III) eine Verbindung ist, die durch die Formel

worin R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe oder eine Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe darstellt, dargestellt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 4, 5 oder 6, wobei die Behandlung mit einer Base durch eine Base, die aus der Gruppe, bestehend aus einem Alkalimetallalkoxid, einem Alkalimetallamid, Tri-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamin und einem aromatischen Amin, ausgewählt wird, in Gegenwart eines Entschwefelungsagenzes, das aus der Gruppe, bestehend aus einem Triarylphosphin, einem Tri(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)phosphit, einem Tri-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylphosphin, Tri(di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino)phosphit und Bis(di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)phosphit ausgewählt wird, durchgeführt wird.

8. 1-Aza-3-thia-bicycloalkan-Verbindung, die durch die Formel

worin R¹, R² und X dieselben Bedeutungen haben, wie sie oben definiert sind, dargestellt wird, oder ein Salz derselben.

9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei R¹ eine 1-Hydroxyethylgruppe, die geschützt sein kann, ist und X eine Ethylidengruppe ist.