DE69303497T2 - Pyrrolidinderivate und Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen - Google Patents
Pyrrolidinderivate und Verfahren zur Herstellung solcher VerbindungenInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft Pyrrolidinderivate, die zum Aufbau der in 2-Stellung befindlichen Seitenkette von Penem- und Carbapenem-Verbindungen einzusetzen sind, die antibakterielle Aktivität aufweisen, und sie betrifft ein Verfahren zur Herstellung derselben.
- Die JP-A-19787/1985, JP-A-58987/1985, JP-A-104088/1985 und JP-A-264586/1991 offenbaren 4-Mercaptopyrrolidin-Derivate, die wichtige Zwischenprodukte zum Aufbau der in 2-Stellung befindlichen Seitenkette von Penem- und Carbapenem-Verbindungen sind, die bekanntlich eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität aufweisen, und die durch die folgende Formel (V) repräsentiert werden:
- worin R eine Schutzgruppe fur die Aminogruppe ist, und R&sub1; und R&sub2; repräsentieren unabhängig irgendeinen der Reste
- (a) ein Wasserstoffatom;
- (b) eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe;
- (c) eine substituierte oder unsubstituierte Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkylalkenyl- oder Cycloalkylalkinyl- Gruppe;
- (d) eine substituierte oder unsubstituierte Aralkyl-, Aralkenyl- oder Aralkinylgruppe; und
- (e) eine substituierte oder unsubstituierte Heteroaralkyl-, Heteroaralkenyl-, Heteroaralkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Heterocyclylalkenyl- oder Heterocyclylalkinyl-Gruppe;
- oder R&sub1; und R&sub2; sind eine miteinander verbundene Alkylenkette oder eine Alkylenkette, die ein Sauerstoff-, Schwefel oder substituiertes Stickstoffatom enthält, um eine cyclische Aminogruppe eines 4 bis 8-gliedrigen Ringes zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom zu bilden.
- Diese Derivate werden üblicherweise aus einer Thioesterverbindung hergestellt, die abgeleitet ist von 4-Hydroxyprolin und durch die folgende Formel (VI)
- repräsentiert wird, worin R, R&sub1; und R&sub2; die gleiche Bedeutung wie oben haben, und R&sub3; ist eine niedere Alkyl- oder Arylgruppe, wobei diese Verbindung einer Hydrolyse oder Solvolyse mit einer Alkalimetallbase unterworfen wird. Dieses Verfahren ist allerdings vom Standpunkt der Wirtschaftlichkeit nicht befriedigend, da ein relativ teures Alkalithiocarbonat als Material erforderlich ist zur Herstellung einer Thioesterverbindung der Formel (VI), und einige Nebenprodukte leicht während des Verlaufes der Herstellung gebildet werden.
- Das Journal of Organic Chemistry 46, 4182-4187 (1981) und das Bulletin of Pharmaceutical Chemistry 20, 543-549 (1972) berichten Uber ein Verfahren zur Umwandlung von trans-4-Hydroxy-L-prolin zu einem Thiolacton der folgenden Formel (VII).
- Dieses Thiolacton ist allerdings kein günstiges Zwischenprodukt zur Herstellung von antibakteriellen Penem- und Carbapenem-Wirkstoffen, da die Acetylgruppe nicht notwendigerweise effektiv unter moderaten Bedingungen entfernt werden kann. Darüber hinaus sind die in diesen Literaturstellen beschriebenen Thiolactonsynthesen aus wirtschaftlicher Sicht nicht befriedigend wegen der Anzahl der Stufen und der Ausbeute.
- Nach ausführlichen Untersuchungen zur Lösung dieser Probleme haben die Erfinder in der vorliegenden Sache gefunden, daß ein Pyrrolidinderivat, das durch die folgende Formel (I)
- repräsentiert wird,
- worin R eine Schutzgruppe fur eine Aminogruppe ist, ausgewählt unter den folgenden Gruppen: substituiertes und unsubstituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl; substituiertes und unsubstituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxycarbonyl; substituiertes und unsubstituiertes Benzyloxycarbonyl; substituiertes und unsubstituiertes Benzyl; substituierte und unsubstituierte Trialkylsilyl-Gruppen; substituiertes und unsubstituiertes Dialkylarylsilyl; substituiertes und unsubstituiertes Alkyldiarylsilyl; substituiertes und unsubstituiertes Triarylsilyl; worin die Substituenten, die ein oder mehrere sein können, unter den folgenden ausgewählt sind: C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppen; C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-Gruppen; Arylgruppen; Halogenatome und Nitrogruppen,
- leicht von 4-Hydroxyprolin abgeleitet wird und daß die Behandlung der Verbindung der Formel (I) mit Ammen zu einem 4-Mercaptopyrrolidin-Derivat führt, das durch die folgende Formel (V) repräsentiert wird
- worin R wie in Bezug auf Formel (I) definiert ist, und R&sub1; und R&sub2; die gleiche Bedeutung wie oben haben.
- Nach der vorliegenden Erfindung wird ein Pyrrolidindenvat, das durch die oben genannte Formel (I) repräsentiert wird, bereitgestellt. Zusätzlich wird ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinderivaten der oben genannten Formel (I) bereitgestellt, worin
- (A) eine Verbindung, die durch die folgende Formel (II) repräsentiert wird
- worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) hat, mit einem aktiven Veresterungsmittel in Gegenwart einer Base reagiert, und anschließend wird das Produkt mit Schwefelwasserstoff in Gegenwart einer Base umgesetzt, um zu einer Verbindung zu gelangen, die durch die folgende Formel (III) repräsentiert wird
- worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) hat, und X ist eine aktive Estergruppe einer Hydroxygruppe. Anschließend wird das Produkt der Formel (III) mit einer Base behandelt. Alternativ dazu wird
- (B) die Verbindung der oben genannten Formel (II) mit einem aktiven Veresterungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt, und anschließend wird das Produkt mit einem Alkalimetallsalz von Schwefelwasserstoff umgesetzt. Weiterhin wird ein Verfahren zur Herstellung von 4-Mercaptopyrrolidinderivaten bereitgestellt, die durch die oben genannte Formel (V) repräsentiert werden, durch Umsetzung des Pyrrolidinderivates der oben genannten Formel (I) mit einer durch die folgende Formel (IV)
- HNR&sub1;R&sub2; (VI)
- repräsentierten Aminverbindung, worin R&sub1; und R&sub2; die gleiche Bedeutung wir oben haben, oder mit Mineralsäuresalzen davon.
- Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung und das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie das Verfahren zur Herstellung der 4-Mercaptopyrrolidinderivate der oben genannten Formel (V) aus den vorliegenden Verbindungen, wobei (V) wichtige Zwischenprodukte sind, wird nachfolgend erläutert.
- Definitionen der verschiedenen Gruppen in der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend beschrieben.
- R ist eine Schutzgruppe für die Aminogruppe, ausgewählt unter:
- (i) substituierten und unsubstituierten C&sub1;-C&sub6;-Niederalkoxycarbonyl-Gruppen;
- (ii) substituierten und unsubstituierten C&sub2;-C&sub6;-Niederalkenyloxycarbonyl-Gruppen;
- (iii) substituierten und unsubstituierten Benzyloxycarbonyl- Gruppen;
- (iv) substituierten und unsubstituierten Benzylgruppen; oder
- (v) substituierten und unsubstituierten Trialkylsilyl-, Dialkylarylsilyl-, Alkyldiarylsilyl- und Triarylsilyl-Gruppen.
- Substituenten können ausgewählt werden unter einer oder mehreren C&sub1;-C&sub4;-Niederalkylgruppen, C&sub1;-C&sub4;-Niederalkoxygruppen, Arylgruppen, Halogenatomen und Nitrogruppen.
- Die substituierten und unsubstituierten C&sub1;-C&sub6;-Niederalkoxycarbonyl-Gruppen sind zum Beispiel Methoxycarbonyl, tert- Butyloxycarbonyl, 2-Iodethyloxycarbonyl, 2-Bromethyloxycarbonyl, 1,1-Dimethyl-2-iodethyloxycarbonyl und 2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl.
- Die substituierten und unsubstituierten C&sub2;-C&sub6;-Niederalkenyloxycarbonyl-Gruppen sind zum Beispiel Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 2-Chlorallyloxycarbonyl und Cinnamyloxycarbonyl.
- Die substituierten und unsubstituierten Benzyloxycarbonyl-Gruppen sind zum Beispiel Benzyloxycarbonyl, p-Nitroben zyloxycarbonyl, P-Methoxybenzyloxycarboflyl, p-Chlorbenzyloxy carbonyl und 2,4,6-Trimethylbenzyloxycarbonyl.
- Die substituierten und unsubstituierten Benzylgruppen sind zum Beispiel Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, p- chlorbenzyl, Triphenylmethyl und Bis(p-methoxyphenyl)methyl.
- Die substituierten und unsubstituierten Trialkylsilyl-, Dialkylarylsilyl-, Alkyldiarylsilyl- und Triarylsilyl-Gruppen sind zum Beispiel Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Diphenylmethylsilyl und Triphenylsilyl.
- R ist vorzugsweise eine substituierte oder unsubstituierte C&sub2;-C&sub6;-Niederalkenyloxycarbonyl-Gruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Benzyloxycarbonyl-Gruppe.
- R&sub1; und R&sub2; sind jeweils substituierte und unsubstituierte Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkinylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, Ethinyl, 2-Butinyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Chlorethyl, 2-Methoxyethyl, 3-Pentenyl, 4-Hexinyl.
- Die substituierten und unsubstituierten Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkylalkenyl- oder Cylcoalkylalkinyl- Gruppen sind solche mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylring und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylteil, zum Beispiel Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Cyclobutylethyl, 6-Cyclohexylhexyl, 2-(4-Methoxycyclohexyl)ethyl, 5- (3-Bromcyclopentyl)pentyl, 5-(Cyclopentyl)-4-pentenyl und 6- (Cyclohexyl)-3-hexinyl.
- Die substituierten und unsubstituierten Aralkyl-, Aralkenyl- oder Aralkinylgruppen sind solche, die eine substituierte und unsubstituierte Phenylgruppe als Arylteil haben und 1 bis 3 Kohlenstoffatome als Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylteil, zum Beispiel Benzyl, p-Nitrobenzyl, 2-Chlorbenzyl, 2-Phenylethyl, Cinnamyl und 3-Cyclopentyl-2-propinyl.
- Die substituierte und unsubstituierte Heteroaralkyl-, Heteroaralkenyl-, Heteroaralkinyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Heterocyclylalkenyl- oder Heterocyclylalkinyl-Gruppe sind Gruppen, die 1 oder mehrere Heteroatome haben, ausgewählt unter 1 bis 4 Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen und die 1 bis 6 Kohlenstoffatome in dem Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylteil haben, gebunden an den heterocyclischen Teil, zum Beispiel 2-, 3- und 4-Pyridyl-niederalkyl, 2-, 4- und 5- Pyrimidyl-niederalkyl, 3-(2-Pyridyl)-2-propenyl, 4-(3-Pyridyl)-2-butinyl, N-Methyl-2-, -3- oder -4-piperidino, N-Propyl- 2- oder -3-morpholino, N-Methyl-2- oder -3-thiomorpholino, N- Ethyl-2-, -3- oder -4-piperidino-niederalkyl, N-Propyl-2- oder -3-morpholino-niederalkyl, N-Methyl-2- oder -3-thiomorpholinoniederalkyl, 6-(N-Methyl-2-piperidino)-3-hexenyl und 6-(N- Methyl-2-piperidino)-3-hexenyl.
- R&sub1; und R&sub2;, die eine miteinander verbundene Alkylenkette darstellen oder eine Alkylenkette, die Sauerstoff, Schwefel oder substituierten Stickstoff enthält, um eine cyclische Aminogruppe eines 4 bis 8-gliedrigen Ringes zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom zu bilden, sind zum Beispiel Azetidino, 2-Methylazetidino, Pyrrolidino, 3-Oxopyrrolidino, Piperidino, 4-Oxopiperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 4- Methylpiperazino, 4-Propylpiperazino, 4-(2-Hydroxyethyl)piperazino, 4-(2-Methoxyethyl)piperazino, 4-(4-Propoxybutyl)piperazino, 4-(N,N-Dimethylcarbamoylmethyl)piperazino, 4-(Allyloxycarbonylmethyl)piperazino, 4-(Benzyloxycarbonylmethyl)piperazino, 4-(N,N-Dimethylcarbamoyloxyethyl)piperazino, 4-Methyl-1,4-diaza-1-cycloheptyl, 4-(2-Methoxyethyl)-1,4-diaza-1- cycloheptyl, 4-(N,N-Dimethylcarbamoylmethyl)-1,4-diaza-1-cycloheptyl, 4-(Benzyloxycarbonylmethyl)-1,4-diaza-1-cycloheptyl, 4-(2-Carbamoyloxyethyl)-1,4-diaza-1-cycloheptyl, 5-Methyl-1,5-diaza-1-cyclooctyl, 5-(2-Methoxyethyl)-1,5-diaza-1- cyclooctyl, 5-N,N-Dimethylcarbamoylmethyl)-1,5-diaza-1-cyclooctyl und 5-(Benzyloxycarbonylmethyl)-1,5-diaza-1-cyclooctyl.
- Einer oder mehrere Substituenten in R&sub1; und R&sub2; kann unabhängig ausgewählt sein unter Carboxy, Sulfo, C&sub1;-C&sub6;-Niederalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Niederalkoxy, C&sub1;-C&sub6;-Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituierten Benzyloxycarbonylgruppen, Halogenatomen, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, Mono(c&sub1;-c&sub4;-)-alkylamino, C&sub1;- C&sub6;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl, Carbamoyl gegebenenfalls substituiert mit einer oder zwei C&sub1;-C&sub4;- Niederalkylgruppen sowie Niederalkylgruppen, substituiert mit irgend einem der zuvor genannten Substituenten. Bevorzugt sind R&sub1; und R&sub2; unabhängig jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, die substituiert sein kann, eine Aralkylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Heteroaralkylgruppe, die substituiert sein kann, oder R&sub1; und R&sub2; bilden miteinander verbunden eine Alkylenkette oder sind eine Alkylenkette, die ein Sauerstoff-, Schwefel- oder substituiertes Stickstoffatom enthalten und bilden eine cyclische Aminogruppe eines 4- bis 8-gliedrigen Ringes zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom.
- Die Mineralsäuresalze der Aminverbindung, die durch die oben genannte Formel (VI) repräsentiert wird, sind zum Beispiel Hydrohalogenide, wie Hydrochlorid, Hydrobromid und Hydrofluorid, Perhalogenate, wie Perchlorat und Periodat, Sulfat, Phosphat, Acetat, Oxalat und Sulfonate wie Benzensulfonat.
- Die aktive Estergruppe fur die Hydroxy- und Carboxygruppen, die durch X repräsentiert werden, sind zum Beispiel Halogenatome wie Chlor, Brom und Iod, Niederalkylsulfonyloxy-Gruppen wie Methansulfonyloxy- und Ethansulfonyloxy-Gruppen, Trihaloalkylsulfonyloxy-Gruppen wie die Trifluormethansulfonyloxy-Gruppe, und Arylsulfonyloxy-Gruppen wie Benzensulfonyloxy- und p-Toluensulfonyloxy-Gruppen. Bevorzugt sind die Niederalkylsulfonyloxy-Gruppe und die Arylsulfonyloxy-Gruppe.
- Pyrrolidinderivate der Formel (I) haben infolge der an ihren 1- und 4-Positionen befindlichen asymmetrischen Kohlenstoffatome Stereoisomere. In ähnlicher Weise haben 4-Mercaptopyrrolidinderivate der Formel (V) Stereoisomere infolge der an ihren 2- und 4-Positionen befindlichen asymmetrischen Kohlenstoffe. Diese Isomeren werden aus Gründen der Einfachheit in Form ebener Formeln wiedergegeben. Selbstverständlich schließt die Erfindung alle diese Isomeren ein. Allerdings sind bevorzugte Zwischenprodukte für Penem- und Carbapenem-Verbindungen solche, die [1S,4S]- und [1R,4R]-Konfigurationen für die Verbindung (I) haben und solche, die [2S,4S]- und (2R,4R]-Konfigurationen für die Verbindung (V) haben.
- Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) der vorliegenden Verbindung sowie das Verfahren zur Herstellung der 4-Mercaptopyrrolidinderivate der Formel (V), die wichtige Zwischenprodukte sind, aus der Verbindung (I) wird im einzelnen anschließend erlutert. Stufe
- In den Formeln ist R wie in Bezug auf Formel (I) definiert, und R&sub1; und R&sub2; und X haben die gleiche Bedeutung wie oben.
- Die Verbindung (III) wird hergestellt durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einem aktiven Veresterungsmittel in Gegenwart einer Base und anschließend mit Schwefelwasserstoff in Gegenwart einer Base. Diese Stufe-1 besteht aus einer aktiven Veresterung des Carbonsäureteiles, einer aktiven Veresterung des Hydroxygruppenteiles und einer Reaktion mit Schwefelwasserstoff. Diese Schritte werden üblicherweise in der oben angegebenen Reihenfolge nacheinander durchgeführt.
- Die in diesen Reaktionen verwendeten Basen sind zum Beispiel Trialkylamine, wie Triethylamin und Diisopropylethylamin, Pyridinverbindungen wie Pyridin, Luthidin und Picolin, Chinolin, Imidazol, N-Methylpyrrolidin, 1,5-Diazabicyclo- [4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en. Bevorzugt sind Trialkylamine.
- Die aktiven Veresterungsmittel sind zum Beispiel Sulfonylhalogenide wie Methansulfonylchlorid, Benzensulfonylchlorid und Toluensulfonylchlorid, Sulfonsäureanhydride wie Methansulfonsäureanhydrid und Toluensäureanhydrid, Alkylchlorcarbonate wie Ethylchlorcarbonat, Isopropylchlorcarbonat und sek-Butylchlorcarbonat, Oxalylchlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid und Phosphortrichlorid. Die aktiven Veresterungsmittel des Carbonsäureteiles und die aktiven Veresterungsmittel des Hydroxygruppenteiles können gleich oder unterschiedlich sein. Bevorzugt sind es Alkylchlorcarbonate, Alkylsulfonsäurechloride und Arylsulfonsäurechloride als aktive Veresterungsmittel des Carbonsäureteiles und Alkylsulfonsäurechloride und Arylsulfonsäurechloride als aktive Veresterungsmittel des Hydroxygruppenteiles.
- Die Reaktion kann in einem üblichen Lösungsmittel durchgeführt werden, das keine nachteiligen Wirkungen ausübt. Dies sind zum Beispiel Ether, wie Dioxan, Diethylether und Tetrahydrofuran sowie halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichlorethan. Die Reaktionstemperatur ist nicht eingeschränkt, jedoch wird die Reaktion üblicherweise unter Kühlung oder Erhitzen durchgeführt. Halogenierte Kohlenwasserstoffe sind bevorzugte Lösungsmittel. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt bei -50ºC bis Raumtemperatur.
- Die Reaktion mit Schwefelwasserstoff wird vorzugsweise ohne Isolierung der oben hergestellten Zwischenverbindung durchgeführt. Die Reaktion mit Schwefelwasserstoff wird gewünschtenfalls in Gegenwart von Basen durchgeführt. Obgleich die Reaktion bei einer beliebigen Temperatur vorgenommen werden kann, wird sie üblicherweise unter Kühlung oder Erwärmen durchgeführt, vorzugsweise im Bereich von -50ºC bis Raumtemperatur.
- Die Mengen an Reagenzien, die in dieser Stufe verwendet werden, ist vorzugsweise das ausreichende Äquivalent zur Durchführung der Reaktion. Bevorzugt sind es 1 bis 3 Äquivalente der Basen für die aktive Veresterung des Carbonsäureteiles, 1 bis 3 Äquivalente der Basen für die aktive Veresterung des Hydroxygruppenteiles und 1 bis 3 Äquivalente der Basen für die Reaktion mit Schwefelwasserstoff. Die Mengen an Veresterungsmitteln sind vorzugsweise 1 bis 2 Äquivalente für die Veresterung des Carbonsäureteiles und 1 bis 2 Äquivalente für die Veresterung des Hydroxygruppenteiles. Schwefelwasserstoff wird in einer Menge von vorzugsweise 1 bis 2 Äquivalenten eingesetzt, kann jedoch mehr als 2 Äquivalente betragen.
- So wird zum Beispiel (2S,4S)-1-p-Nitrobenzyloxycarbonyl- 4-hydroxy-2-pyrrolidincarbonsäure mit Triethylamin und Methansulfonylchlorid in Methylenchlorid umgesetzt und anschließend mit Schwefelwasserstoff, wodurch man (2S,4S)-1-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-4-methansulfonyloxy-2-pyrrolidinthiocarbonsäure enthält.
- Die Verbindung (I) wird hergestellt durch Behandlung der Verbindung (III) mit einer Base.
- Die in dieser Reaktion eingesetzten Basen sind beispielsweise Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid, Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, Alkalimetallphosphate wie Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat, Trinatriumphosphat und Trikaliumphosphat, Trialkylamine wie Triethylamin und Dusopropylethylamin, Pyridinverbindungen wir Pyridin, Luthidin und Picolin, Chinolin, Imidazol, N-Methylpyrrolidin, 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en. Trialkylamine und Pyridine sind bevorzugt. Die Menge der Basen ist ausreichend, um die Reaktion voranzubringen, vorzugsweise sind es 1 bis 3 Äquivalente.
- Die Reaktion kann in einem üblichen Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittelgemisch durchgeführt werden, das/die keine nachteiligen Nebenwirkungen haben, zum Beispiel Ether wie Dioxan, Diethylether und Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichlorethan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzen, Toluen, Xylen und Chlorbenzen, nicht-protonische polare Lösungsmittel wie Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und Sulfolan sowie Acetate wie Ethylacetat. Bevorzugt sind halogenierte Kohlenwasserstoffe und Ether.
- Die Reaktionstemperatur ist nicht eingeschränkt, jedoch wird die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur durchgeführt, vorzugsweise bei 10 bis 80º C.
- Zum Beispiel wird (2S,4S)-1-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-4- methansulfonyl-2-pyrrolidinthiocarbonsäure mit Dinatriumhydrogenphosphat oder Triethylamin in Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran umgesetzt, wodurch sich (1S,4S)-5-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]-heptan-3-on ergibt.
- Die Verbindung (I) wird hergestellt, indem die Verbindung (II) mit einem aktiven Veresterungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt wird und anschließend mit Alkalimetallsalzen von Schwefelwasserstoff.
- Diese Reaktion kann in gleicher Weise wie die in Stufe-1 beschriebene durchgeführt werden. Die eingesetzten Alkalimetallsalze von Schwefelwasserstoff sind zum Beispiel Natriumsulfid, Kaliumsulfid und Natriumsulfhydrat. Die Alkalimetallsalze von Schwefelwasserstoff sollten ausreichend sein, die Reaktion voranzubringen, vorzugsweise 1 bis 3 Äquivalente.
- Speziell werden folgende Verbindungen erhalten durch die Verfahren der Stufe-1 und Stufe-2 oder durch Stufe-3:
- (1S,4S)-5-(2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]-heptan-3-on;
- (1S,4S)-5-tert-Butyloxycarbonyl-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]- heptan-3-on
- ((1S,4S)-5-Benzyloxycarbonyl-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]-heptan-3-on;
- (1S,4S)-5-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]- heptan-3-on;
- (1S,4S)-5-p-Chlorbenzyloxycarbonyl-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]- heptan-3-on;
- (1S,4S)-5-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-2-thia-5-azabicyclo- [2.2.1]-heptan-3-on;
- (1S,4S)-5-Allyloxycarbonyl-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]-heptan- 3-on;
- (1S,4S)-5-Crotyloxycarbonyl-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]-heptan- 3-on.
- Die Verbindung (V) wird hergestellt durch Reaktion der Verbindung (I) mit einer Aminverbindung, die durch die oben genannte Formel (IV) repräsentiert wird oder mit Mineralsäuresalzen davon in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base. Es sind keine Basen erforderlich, wenn die Aminverbindung (IV) in freier Form vorliegt. Die Gegenwart von Basen wird bevorzugt, wenn Mineralsäuresalze verwendet werden.
- Die in dieser Reaktion verwendeten Basen sind beispielsweise Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid, Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, Trialkylamine wie Triethylamin und Dusopropylethylamin, Pyridinverbindungen wie Pyridin, Luthidin und Picolin, Chinolin, N-Methylpyrrolidin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en und n-Butyllithium. Bevorzugte Basen sind Trialkylamine und Pyridine.
- Die Reaktion kann in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt werden, das keine nachteiligen Wirkungen hat, wie zum Beispiel Ether wie Dioxan, Diethylether und Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichlorethan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzen, Toluen, Xylen und Chlorbenzen, nichtprotonische polare Lösungsmittel wie Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und Sulfolan sowie Acetatester wie Ethylacetat. Das Lösungsmittel kann mit Alkoholen wie Methanol und Ethanol vermischt sein. Die Reaktion wird in Gegenwart oder in Abwesenheit von Wasser bewirkt.
- Die Reaktionstemperatur ist nicht eingegrenzt, jedoch wird die Reaktion üblicherweise unter Kühlung oder Erhitzen durchgeführt, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von bis 100º C, bevorzugter von 0 bis 40º C.
- So wird zum Beispiel (1S,4S)-5-p-Nitrobenzyloxycarbonyl- 2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]-heptan-3-on umgesetzt mit 1-(2- Methoxyethyl)-piperazin oder N-Methyl-N-(3-pyridylpropyl)amin in Benzen oder Tetrahydrofuran, um jeweils zu dem entsprechenden 4-Mercaptopyrrolidinderivat zu gelangen.
- Speziell werden die folgenden Verbindungen durch das Verfahren nach der oben aufgeführten Stufe-4 erhalten:
- (2S,4S)-N,N-Dimethyl-1-allyloxycarbonyl-4-mercapto-2-pyrrolidincarboxamid;
- (2S,4S)-N-(2-Phenylethyl)-1-benzyloxycarbonyl-4-mercapto-2- pyrrolidincarboxamid;
- (2S,4S)-N-(3-Pyridylethyl)-1-benzyloxycarbonyl-4-mercapto-2- pyrrolidincarboxamid;
- (2S,4S)-N-Methyl-N-(4-pyridylethyl)-1-benzyloxycarbonyl-4- mercapto-2-pyrrolidincarboxamid;
- (2S,4S)-N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-pyridylmethyl)-1-allyloxycarbonyl-4-mercapto-2-pyrrolidincarboxamid;
- 1-[(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-mercapto-2-pyrrolidincarbonyl]-pyrrolidin;
- 1-[(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-mercapto-2-pyrrolidincarbonyl]-4-methylpiperidin;
- 1-[(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-mercapto-2-pyrrolidincarbonyl]-morpholin;
- 1-[(2S,4S)-1-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-4-mercapto-2-pyrrolidincarbonyl]-4-methylpiperazin;
- 1-[(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-mercapto-2-pyrrolidincarbonyl]-4-(2-hydroxyethyl)piperazin;
- 1-[(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-mercapto-2-pyrrolidincarbonyl]-4-(2-methoxyethyl)piperazin;
- 1-[(2S,4S)-1-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-4-mercapto-2-pyrrolidincarbonyl]-4-(N,N-dimethylcarbamoylmethyl)piperazin;
- 1-[(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-mercapto-2-pyrrolidincarbonyl]-4-(allyloxycarbonylmethyl)piperazin;
- 1-[(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-mercapto-2-pyrrolidincarbonyl]-4-(benzyloxycarbonylmethyl)piperazin;
- 1-[(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-mercapto-2-pyrrolidincarbonyl]-4-[2-(N,N-dimethylcarbamoyloxy)ethyl]-1,4-diazacycloheptan; und
- 1-[(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-mercapto-2-pyrrolidincarbonyl]-5-methyl-1,5-diazacyclooctan.
- Die Verbindungen (III), (I) und (V), die aus den oben genannten Stufen 1-4 resultieren, können für jede nachfolgende Stufe nach der Verdampfung des Lösungsmittels ohne weitere Reinigung eingesetzt werden. Gewünschtenfalls können sie isoliert und gereinigt werden durch Destillation, Kristallisation, Chromatografie usw.
- Die vorliegende Erfindung ermöglicht die kommerzielle Herstellung von 4-Mercaptopyrrolidinderivaten, die wichtige Zwischenprodukte zum Aufbau des in 2-Stellung befindlichen Seitenkettenteiles von Penem- und Carbapenem-Verbindungen sind, von denen bekannt ist, daß sie ausgezeichnete bakterielle Wirksamkeit besitzen.
- Die vorliegende Erfindung wird spezieller erläutert unter Bezug auf die folgenden Beispiele und das Bezugsbeispiel, die allerdings die Erfindung nicht einschränken. Beispiel 1-(1)
- Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-hydroxy- 2-pyrrolidincarbonsäure (221 mg) in Methylenchlorid (3 ml), gekühlt auf 0º C, wurden Triethylamin (260 mg) und Methansulfonylchlorid (270 mg) gegeben. Das Gemisch wurde bei 0º C für 30 Minuten gerührt. Dazu wurde Triethylamin (256 mg) gegeben, und eine überschüssige Menge an Schwefelwasserstoff wurde durch das Gemisch für 30 Minuten geleitet. Nachdem konzentrierte Salzsäure (208 mg) zugegeben worden war, wurde das Gemisch mit Ethylacetat (15 ml) verdünnt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Destillation des Lösungsmittels ergab (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-methansulfonyloxy-2-pyrrolidinthiocarbonsäure.
- IR (unverdünnt, cm&supmin;¹): 1700
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,35 (1H, m), 2,70 (1H, m), 3,06 (3H, m), 3,77 (1H, m), 4,00 (1H, m), 4,50-4,73 (3H, m), 5,14-5,39 (3H, m), 5,90 (1H, m), Beispiel 1-(2)
- Zu einer Lösung von (2S,4R) -1-Allyloxycarbonyl-4-hydroxy- 2-pyrrolidincarbonsäure (559 mg) in Methylenchlorid (15 ml), gekühlt auf -10º C, wurden Triethylamin (329 mg) und Isopropylchlorcarbonat (366 mg) gegeben. Das Gemisch wurde bei -10º C für 20 Minuten gerührt. Triethylamin (329 mg) und Methansulfonylchlorid (342 mg) wurden dazugegeben, und das Gemisch wurde bei -10º C für 20 Minuten gerührt. Nachdem Triethylamin (657 mg) zugegeben worden war, wurde eine überschüssige Menge an Schwefelwasserstoff für 30 Minuten hindurchgeleitet. Dazu wurden konzentrierte Salzsäure (790 mg) und Ethylacetat (20 ml) gegeben, und das Gemisch wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem die ungelöste Substanz durch Filtration abgetrennt worden war, wurde das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt, wodurch man das ölige Rohprodukt (25,4R)- 1-Allyloxycarbonyl-4-methansulfonyloxy-2-pyrrolidinthiocarbonsäure (800 mg) erhielt. Diese Verbindung wurde mit einer 1N Natriumhydroxidlösung (4 ml) und Toluen (4 ml) vermischt. Die flüssigen Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde weiterhin mit Toluen (3 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 1 N Salzsäure (5 ml) sauer gemacht und mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert und nochmals mit Ethylacetat (5 ml). Die organischen Schichten wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Abdestillation des Lösungsmittels ergab (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-methansulfonyloxy-2- pyrrolidinthiocarbonsäure. Beispiel 2
- Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-methansulfonyloxy-2-pyrrolidinthiocarbonsäure (45,7 mg) in Methylenchlorid (1 ml) wurde Triethylamin (74,7 mg) gegeben. Das Gemisch wurde bei 50º C für 6 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Danach wurde 1 N Salzsäure (1 ml) und Wasser (2 ml) zugegeben, das Gemisch wurde extrahiert mit Ethylacetat (5 ml), und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Abdestillation des Lösungsmittels, gefolgt von der Reinigung des Rückstandes durch Silicagel-Chromatografie ergab (1S,4S)-5-Allyloxycarbonyl-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]-heptan-3-on.
- IR (unverdünnt, cm&supmin;¹): 1716
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,18 (2H, m), 3,65 (1H, m), 3,85 (1H, dd, J=3, 10Hz), 4,14 (1H, m), 4,63 (2H, d, J=5Hz), 4,67 (1H, m), 5,22 (1H, d, J=10Hz), 5,32 (1H, d, J=17Hz), 5,92 (1H, tdd, J=5,10, 17Hz). Beispiel 3
- Zu einer Lösung von (2S,4R)-1-Allyloxycarbonyl-4-methansulfonyloxy-2-pyrrolidincarbonsäure (112 mg) in Methylenchlorid (1 ml), gekühlt auf -10º C, wurden Triethylamin (132 mg) und Methansulfonylchlorid (137 mg) gegeben. Das Gemisch wurde für eine Stunde bei -10º C gerührt. Bei dieser Temperatur wurde Natriumsulfid-9-Hydrat (125 mg) dazugegeben. Nachdem sich die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht hatte, wurde das Gemisch über Nacht gerührt. Nachdem 1 N Salzsäure (1,04 ml) zugegeben worden war, wurde das Gemisch mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Abdestillation des Lösungsmittels, gefolgt von einer Reinigung des Rückstandes durch Silicagel-Chromatografie ergab (1S,4S)-5- Allyloxycarbonyl-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]-heptan-3-on. Beispiel 4-(1)
- Zu einer Lösung von (1S,4S)-5-Allyloxycarbonyl-2-thia-5- azabicyclo[2.2.1]-heptan-3-on (38,5 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde 4-Methylpiperidin (19,7 mg) gegeben. Das Gemisch wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde 1 N Salzsäure (0,036 ml) dazugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 ml) verdünnt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Abdestillation des Lösungsmittels, gefolgt von einer Reinigung des Rückstandes durch Silicagel-Chromatografie ergab das ölige 1-[(2S,4R)-1- Allyloxycarbonyl-4-4-mercapto-2-pyrrolidincarbonyl)-4-methylpiperidin.
- IR (unverdünnt, cm&supmin;¹): 2532, 1704, 1652
- NMR (CDCl&sub3;, 6) : 0,85-1,45 (2H, m), 0,94 (3H, d, J=6Hz), 1,52- 1,93 (5H, m), 2,50-2,75 (2H, m), 3,02 (1H, q, J=14Hz), 3,20 (1H, m), 3,38 (1H, t, J=10Hz), 3,81 (1H, t, J=11Hz), 4,09 (1H, dt, J=7, 11Hz), 4,45-4,75 (4H, m), 5,10-5,35 (2H, m), 5,86 (1H, m).
- Beispiel 4-(1) wurde wiederholt, mit Ausnahme dessen, daß Toluen anstelle von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel eingesetzt wurde, wobei man öliges 1-[(25,45)-1-Allyloxycarbonyl-4- mercapto-2-pyrrolidincarbonyl]-4-methylpiperidin erhielt.
- Beispiel 4-(1) wurde wiederholt, mit Ausnahme dessen, daß Ethylacetat anstelle von Tetrahydrofuran als Lösungs mittel verwendet wurde, wobei man öliges 1-[(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-mercapto-2-pyrrolidincarbonyl]-4-methylpiperidin erhielt.
- Beispiel 4-(1) wurde wiederholt, mit Ausnahme dessen, daß Methylenchlorid anstelle von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet wurde, wobei man öliges 1-[(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-mercapto-2-pyrrolidincarbonyl 1-4-methylpiperidin erhielt.
- Beispiel 4-(1) wurde wiederholt, mit Ausnahme dessen, daß ein gemisches Lösungsmittel von Ethylacetat und Ethanol (1:1 Volumenverhältnis) anstelle von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet wurde, wobei man öliges 1-[(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-mercapto-2-pyrrolidincarbonyl]-4-methylpiperidin erhielt.
- Beispiel 4-(1) wurde wiederholt, mit Ausnahme dessen, daß Dimethylformamid anstelle von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet wurde, wobei man öliges 1-[(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-mercapto-2-pyrrolidincarbonyl]-4-methylpiperidin erhielt. Beispiel 5-(1)
- Zu einer Lösung von (1S,4S)-5-Allyloxycarbonyl-2-thia-5- azabicyclo[2.2.1]-heptan-3-on (39,2 mg) in Acetonitril (1 ml) wurden Dimethylaminhydrochlorid (16,5 mg) und Dusopropylethylamin (35,7 mg) gegeben. Das Gemisch wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde 1 N Salzsäure (0,092 ml) dazugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 ml) verdünnt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Abdestillation des Lösungsmittels, gefolgt von einer Reinigung des Rückstandes durch Silicagel-Chromatografie ergab öliges (2S,4S)-N,N-Dimethyl-1-allyloxycarbonyl-4-mercapto-2-pyrrolidincarboxamid.
- IR (unverdünnt, cm¹): 2534, 1700, 1654
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1,81-1,96 (2H, m), 2,69 (1H, m), 2,96 (3H x 1/3, s), 2,98 (3H x 2/3, s), 3,04 (3H x 1/3, s), 3,09 (3H x 2/3, s), 3,23 (1H, m), 3,39 (1H x 2/3, dd, J=10, 11Hz), 4,06 (1H x 2/3, dd, J=7, 11Hz), 4,45-4,72 (3H, m), 5,13-5,35 (2H, m), 5,86 (1H, m). Beispiel 5-/2)
- Zu einer Lösung von (1S,4S)-5-Allyloxycarbonyl-2-thia-5- azabicyclo[2.2.1]-heptan-3-on (37,3 mg) in Tetrahydrofuran (0,3 ml) wurde eine wäßrige 40 %ige Dimethylaminlösung (39,2 mg) gegeben. Das Gemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde die gleiche Nachbehandlung wie im Beispiel 5-(1) durchgeführt, wobei man öliges (25,45)-N,N-Dimethyl-1-allyloxycarbonyl-4-mercapto- 2-pyrrolidincarboxamid erhielt. Beispiel 6
- Zu einer Lösung von (15,45)-5-Allyloxycarbonyl-2-thia-5- azabicyclo[2.2.1]-heptan-3-on (32,2 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde 2-Phenylethylamin (20,1 mg) gegeben. Das Gemisch wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde 1 N Salzsäure (0,027 ml) dazu gegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 ml) verdünnt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Abdestillation des Lösungsmittels, gefolgt von einer Reinigung des Rückstandes durch Silicagel-Chromatografie ergab öliges (25,45)-N-(2-Phenylethyl)-1-allyloxycarbonyl-4-mercapto-2-pyrrolidincarboxamid.
- IR (unverdünnt, cm&supmin;¹): 3306, 2542, 1708, 1665.
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,24 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,81 (2H, t, J=7Hz), 3,16-3,35 (2H, m), 3,45-3,63 (2H, m), 4,00 (1H, br), 4,26 (1H, dd, J=7, 8Hz), 4,54 (2H, d, J=5Hz), 5,17-5,35 (1H, m), 5,87 (1H, m), 7,15-7,34 (5H, m). Beispiel 7
- Zu einer Lösung von (1S,4S)-5-Allyloxycarbonyl-2-thia-5- azabicyclo[2.2.1]-heptan-3-on (30,6 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde 4-Methylpiperazin (15,8 mg) gegeben. Das Gemisch wurde für 33 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Gemisch mit Ethylacetat (2 ml) verdünnt. Die Destillation des Lösungsmittels ergab öliges 1- [(2S,4S)-1-Allyloxycarbonyl-4-mercapto-2-pyrrolidincarbonyl]- 4-methylpiperazin.
- IR (unverdünnt, cm&supmin;¹): 2534, 1700, 1653.
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1,83 (2H, m), 2,08-2,53 (4H, m), 2,27 (3H, s), 2,65 (1H, m), 3,21 (1H, br), 3,35 (1H, t, J=10Hz), 3,39- 3,68 (4H, m), 4,04 (1H, m), 4,42-4,68 (3H, m), 5,09-5,32 (2H, m), 5,83 (1H, m). Beispiel 8
- Eine Lösung von (2S,4S)-1-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-4- hydroxy-2-pyrrolidincarbonsäure (anscheinend 3,33 g, die etwa 6 % Wasser enthielt) in Methylenchlorid (100 g) wurde einer azeotropen Destillation zur Dehydratisierung unter Umgebungsdruck unterworfen, um diese auf etwa 30 g aufzukonzentrieren. Triethylamin (1,21 g) wurde dazugegeben, und das Gemisch wurde auf -15º C gekühlt. Isopropylchlorcarbonat (1,35 g) wurde dazugegeben, und das Gemisch wurde für 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Anschließend wurde Triethylamin (1,62 g) und Methansulfonylchlorid (1,6 g) dazugegeben, und das Gemisch wurde bei 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Nachdem Triethylamin (2,53 g) zugegeben worden war, wurde eine überschüssige Menge an Schwefelwasserstoff für 30 Minuten hindurchgeleitet. Nachdem eine wäßrige 1 Mol/l Salzsäurelösung (40 ml) zugegeben worden war, wurde das Gemisch mit Methylenchlorid (20 ml) zur Extraktion verdünnt. Nachdem das Waschen mit wäßriger 1 Mol/l Salzsäurelösung (40 ml) erfolgt war, wurde die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Abdestillation des Lösungsmittels ergab als öliges Rohprodukt (2S,4R)-1-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-4-methansulfonyloxy-2-pyrrolidinthiocarbonsäure (4,0 g), die für die nächste Reaktion ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
- IR (unverdünnt, cm&supmin;¹): 1700, 1522, 1347, 1174.
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,31-2,41 (1H, m), 2,61-2,83 (1H, m), 3,06 (3H, m), 3,76-3,84 (1H, m), 4,03-4,15 (1H, m), 4,58-4,70 (1H, m), 5,16-5,39 (3H, m), 7,52 (2H, pseudo t, J=8,6Hz), 8,23 (2H, d, J=8,6Hz). Beispiel 9
- Zu einer Lösung der rohen (2S,4R)-1-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-4-methansulfonyloxy-2-pyrrolidinthiocarbonsäure (4,0 g), die in Beispiel 8 erhalten worden war, in Methylenchlorid (40 ml), wurde Pyridin (1,91 g) gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß für 7 Stunden erhitzt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Gemisch mit wäßriger 1 Mol/l Salzsäurelösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde der Rückstand durch Silicagel-Chromatografie gereinigt, um zu (1S,4S)-5-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]-heptan-3-on zu gelangen.
- Schmelzpunkt: 103-104º C
- IR (unverdünnt, cm&supmin;¹): 1747, 1704, 1518, 1351.
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 2,11-2,27 (2H, m), 3,67-3,72 (1H, m), 3,85- 3,90 (1H, m), 4,15-4,19 (1H, m), 4,62-4,70 (1H, m), 5,21 (1H, d, J=13,7Hz), 5,31 (1H, d) J=13,7Hz), 7,54 (2H, d, J=8,6Hz), 8,23 (2H, d, J=8,6Hz). Beispiel 10
- Zu einer Lösung von (1S,4S)-5-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-2- thia-5-azabicyclo(2.2.1)-heptan-3-on (308 mg) in Methylenchlorid (2,0 g) wurde N-Methylpiperazin (105 mg) gegeben. Das Gemisch wurde für 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man festes 1-[(2S,4S)-1-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-4-mercapto-2-pyrrolidincarbonyl]-4-methylpiperazin erhielt.
- Schmelzpunkt: 129-130º C
- IR (unverdünnt, cm&supmin;¹): 1711, 1657, 1524, 1345.
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 4,05-4,18 (1H, m), 4,60-4,75 (1H, m), 5,01- 5,35 (2H, m), 7,44 (2H x 1/2, d, J=8,6Hz), 7,51 (2H x 1/2, d, J=8,6Hz), 8,17 (2H x 1/2, d, J=8,6Hz), 8,21 (2H x 1/2, d, J=8,6Hz). Bezugsbeispiel 1
- Zu einer Lösung von trans-4-Hydroxy-L-prolin (35,9 g) und Natriumhydroxid (23,9 g) in Wasser (330 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Allylchlorcarbonat (36,3 g) in Methylenchlorid (250 ml) unter Eiskühlung gegeben, und das Rühren wurde für 2 Stunden fortgesetzt. Die wäßrige Schicht wurde vom Reaktionsgemisch abgetrennt, zweimal mit Methylenchlorid (100 ml) gewaschen und anschließend durch Zugabe von konzentrierter Schwefelsäure (25 g) tropfenweise bei einer Temperatur unter 30º C sauer gemacht. Nach Zugabe von Speisesalz (120 g) wurde das Gemisch zweimal jeweils mit Ethylacetat (220 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Abdestillation des Lösungsmittels ergab rohes kristallines trans- 1-Allyloxycarbonyl-4-hydroxy-L-prolin (62 g). Die Reinigung der rohen Kristalle durch Wiederaufnahme mit Toluen ergab trans-1-Allyloxycarbonyl-4-hydroxy-L-prolin (56,1 g) mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 94ºC.
- IR (Nujol, cm&supmin;¹): 3330, 1740, 1675, 1645.
Claims (9)
1. Pyrrolidinderivat der Formel (I)
worin R eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe ist, ausgewählt
unter den folgenden Gruppen: substituiertes und
unsubstituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl; substituiertes und unsubstituiertes
C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxycarbonyl; substituiertes und unsubstituiertes
Benzoyloxycarbonyl; substituiertes und unsubstituiertes
Benzyl; substituierte und unsubstituierte Trialkylsilylgruppen;
substituiertes und unsubstituiertes Dialkylarylsilyl;
substituiertes und unsubstituiertes Alkyldiarylsilyl; substituiertes
und unsubstituiertes Triarylsilyl;
worin die Substituenten, von denen es einen oder mehrere geben
kann, ausgewählt sind unter den folgenden: C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen;
C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen; Arylgruppen; Halogenatome und
Nitrogruppen.
2. Pyrrolidinderivat nach Anspruch 1, worin R substituiertes
und unsubstituiertes C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxycarbonyl oder
substituiertes und unsubstituiertes Benzyloxycarbonyl ist.
3. Pyrrolidinderivat nach Anspruch 2, worin R die Bedeutung
Allyloxycarbonyl hat.
4. Pyrrolidinderivat nach Anspruch 2, worin R die Bedeutung p-
Nitrobenzyloxycarbonyl hat.
5. Verfahren zur Herstellung eines Pyrrolidinderivats der
Formel (I)
worin R eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe ist, ausgewählt
unter den folgenden Gruppen: substituiertes und
unsubstituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl; substituiertes und unsubstituiertes
C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxycarbonyl; substituiertes und unsubstituiertes
Benzoyloxycarbonyl; substituiertes und unsubstituiertes
Benzyl; substituierte und unsubstituierte Trialkylsilylgruppen;
substituiertes und unsubstituiertes Dialkylarylsilyl;
substituiertes und unsubstituiertes Alkyldiarylsilyl; substituiertes
und unsubstituiertes Triarylsilyl;
worin die Substituenten, von denen es einen oder mehrere geben
kann, ausgewählt sind unter den folgenden: C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen;
C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen; Arylgruppen; Halogenatome und
Nitrogruppen;
wobei das Verfahren umfaßt
(A) Reaktion einer Verbindung der Formel (II)
worin R wie in Formel (I) definiert ist, mit einem aktiven
Veresterungsreagenz in Gegenwart einer Base und anschließende
Umsetzung des Produktes mit Schwefelwasserstoff in Gegenwart
einer Base, um zu einer Verbindung der Formel (III)
zu gelangen, worin R wie in Formel (I) definiert ist, und X
ist ein aktiver Ester einer Hydroxygruppe, und Behandlung der
Verbindung der Formel (III) mit einer Base, oder
(B) Reaktion einer Verbindung der Formel (III) mit aktiven
Veresterungsreagenzien in Gegenwart einer Base und
anschließend mit einem Alkalimetallsalz von Schwefelwasserstoff.
6. Verfahren zur Herstellung eines Pyrrolidinderivates der
Formel (I')
worin R' substituiertes und unsubstituiertes
C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxycarbonyl oder substituiertes und unsubstituiertes
Benzyloxycarbonyl ist, wobei das Verfahren die Reaktion einer
Verbindung der Formel (II') umfaßt
worin R' wie in Formel (I') definiert ist, mit einem
Alkylchlorcarbonat in Gegenwart von Trialkylamin, um eine aktive
Veresterung der Carbonsäuregruppe zu bewirken, Umsetzung des
Produktes mit einem Alkylsulfonsäurechlorid oder einem
Arylsulfonsäurechlorid in Gegenwart eines Trialkylamins, um eine
aktive Veresterung der Hydroxygruppe zu bewirken, Umsetzung
des Produktes mit Schwefelwasserstoff in Gegenwart eines
Trialkylamins bis zur Bildung einer Verbindung der Formel (III')
worin R' die in Formel (I') definierte Bedeutung hat, und X'
ist eine Alkylsulfonyloxygruppe oder eine
Arylsulfonyloxygruppe,
und Umsetzung der Verbindung der Formel (III') mit einem
Trialkylamin oder einem Pyridin.
7. Verfahren zur Herstellung eines
4-Mercaptopyrrolidin-Derivats der Formel (V)
worin R eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe ist, ausgewählt
unter den folgenden Gruppen: substituiertes und
unsubstituiertes C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl; substituiertes und unsubstituiertes
C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxycarbonyl; substituiertes und unsubstituiertes
Benzoyloxycarbonyl; substituiertes und unsubstituiertes
Benzyl; substituierte und unsubstituierte Trialkylsilylgruppen;
substituiertes und unsubstituiertes Dialkylarylsilyl;
substituiertes und unsubstituiertes Alkyldiarylsilyl; substituiertes
und unsubstituiertes Triarylsilyl;
worin die Substituenten, von denen es einen oder mehrere geben
kann, ausgewählt sind unter den folgenden: C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen;
C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen; Arylgruppen; Halogenatome und
Nitrogruppen; und R&sub1; und R&sub2; sind gleich oder verschieden, und jedes ist
ausgewählt unter
(a) Wasserstoff;
(b) substituierte und unsubstituierte Niederalkyl-,
Niederalkenyl- oder Niederalkinylgruppen;
(c) substituierte und unsubstituierte Cycloalkyl-,
Cycloalkylalkyl-, Cycloalkylalkenyl- oder Cycloalkylalkinylgruppen;
(d) substituierte und unsubstituierte Aralkyl-,
Aralkenyloder Aralkinylgruppen; oder
(e) substituierte und unsubstituierte Heteroaralkyl-,
Heteroaralkenyl-, Heteroaralkinyl-, Heterocyclyl-,
Heterocyclylalkyl-, Heterocyclylalkenyl- oder Heterocyclylalkinyl-Gruppen;
oder R&sub1; und R&sub2; bilden zusammen eine zweiwertige Alkylkette, die
gegebenenfalls ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder
substituierte Stickstoffatome enthält, die zusammen mit dem
Stickstoff von NR&sub1;R&sub2; eine 4- bis 8-gliedrige cyclische
Aminogruppe bilden, wobei das Verfahren die Reaktion eines
Pyrrolidinderivates der Formel (I)
worin R wie in Formel (V) definiert ist, mit einer
Aminverbindung der Formel (IV)
HNR&sub1;R&sub2; (IV)
worin R&sub1; und R&sub2; wie in Formel (V) definiert sind, oder mit
einem Mineralsäuresalz des Amins der Formel (IV) umfaßt.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V')
worin R' substituiertes und unsubstituiertes
C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxycarbonyl oder substituiertes und unsubstituiertes
Benzyloxycarbonyl ist, und R'&sub1; und R'&sub2; sind gleich oder verschieden und
jedes ist Wasserstoff, substituiertes und unsubstituiertes
Niederalkyl, substituiertes und unsubstituiertes Aralkyl oder
substituiertes und unsubstituiertes Heteroalkyl, oder R'&sub1; und
R'&sub2; bilden zusammen eine zweiwertige Alkylkette, die
gegebenenfalls ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder
substituierte Stickstoffatome enthält, die zusammen mit dem
Stickstoff von -NR'&sub1;R'&sub2; eine 4- bis 8-gliedrige cyclische
Aminogruppe bilden,
wobei das Verfahren die Reaktion einer Verbindung der Formel
(I')
worin R' substituiertes und unsubstituiertes
C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxycarbonyl oder substituiertes und unsubstituiertes
Benzyloxycarbonyl ist, mit einem Amin der Formel (IV') oder einem
Mineralsäuresalz des Amins der Formel (IV')
HNR'&sub1;R'&sub2; (IV')
umfaßt, worin R'&sub1; und R'&sub2; wie in Formel (V') definiert sind.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder (I') zur
Herstellung einer Penem- oder Carbapenem-Verbindung.
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