CN102134249B - 一种手性5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮的制备方法 - Google Patents
一种手性5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种手性-5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮的制备方法，是以N-保护-4R-羟基-2S-脯氨酸为原料，以氯甲酸酯或膦酰氯为羧基活化剂，以有机碱为缚酸剂，在惰性气体氮气保护下于无水有机溶剂中进行反应，最后加入硫源并升温至20～70℃进行环合反应即可制得。本发明的优点是：使用容易获取的金属硫氢化物为硫源，制备(1S，4S)-5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮，具有工时短、能耗低、工艺条件温和、适合规模化工业生产的积极效果。特别是金属硫氢化物一般由含有硫化氢气体的工业尾气生产，本专利以金属硫氢化物为硫源，是一种相对“绿色”、“低碳”的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及碳青霉烯类抗生素药物中间体合成技术领域，特别是一种手性5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮的制备方法。
背景技术
以美罗培南(meropenem)为代表的1-β甲基碳青酶烯类抗生素，因具有抗菌谱广、毒性低、化学稳定性好的特点，使其成为目前治疗重症及多重耐药菌感染的首选药物之一。4S-巯基-2S-吡咯烷羧酸衍生物是合成此类药物的重要中间体，早期文献报道的方法具有反应步骤多、生产周期长、能耗较高、收率低、成本高等缺点，如JP60019787、JP60058987、JP600104088等。
2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮与胺反应可以方便地得到4-巯基-2-吡咯烷酰胺。VerbiscarA.J.和WitkopB.(J.Org.Chem.1970，35，1924-1927)报道了一种经cis-N-对甲苯磺酰基-4-巯基-2-吡咯烷羧酸与DCC脱水制备5-对甲苯磺酰基-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮的方法；EswarakrishnanV.和FieldL.(J.Org.Chem.1981，46，4182-4187)采用类似的方法制备了5-乙酰基-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮；US2006/0009508A1也采用类似方法，以酸酐为脱水剂制备了5-甲基-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮。但是，此种经方法需要经过多步反应才能在吡咯烷环上引入4-巯基，反应步骤多、总收率低。
JP5186476A及其同族专利US5322952、EP0551993等首次报道了以N-保护-4R-羟基-2S-脯氨酸为原料，通过N-保护-4R-磺酰氧基-2S-硫代脯氨酸环合法制备(1S，4S)-5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮。此种方法的2-羧基活化、4-羟基磺酯化、2-活化羧基转化为2-硫代羧酸及环合反应可以通过“一锅法”完成，总收率高。但是，使用的硫源为硫化氢气体/有机碱、九水硫化钠。其中，硫化氢气体毒性大、使用不便，不利于劳动防护和安全生产；专利US5322952中九水硫化钠的使用为将其直接加入活性酯反应液中，因九水硫化钠在体系中的溶解度很小，使反应速度极慢、收率低。
PCT/US96/12552使用硫化钠/水做硫源，较硫化氢气体安全、使用方便。US6060607和US6063931对硫源进行了较全面的研究，使用硫化钠、硫化钾、硫化钙和硫化钡做硫源，称使用硫化钙做硫源时可以简便地分离产物、收率提高。但是，需使用二苯基膦酰氯作为羧基活化剂，需排放大量对环境有害的含有机膦化合物的废水。而且，在甲磺酯化时需要使用毒性大、价格高的吡啶做缚酸剂。
随着培南类药物在临床上的应用越来越广泛，需要开发更实用、高效、安全、环保的制备手性5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮方法。
发明内容
本发明的目的在于针对上述存在问题，提供一种高效、安全的制备手性5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮的方法。
本发明的技术方案：
一种手性-5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮的制备方法，即立体构型为(1S，4S)-5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮的制备方法，是以N-保护-4R-羟基-2S-脯氨酸为原料，以氯甲酸酯或膦酰氯为羧基活化剂，以有机碱为缚酸剂，在惰性气体氮气保护下于无水有机溶剂中进行反应，步骤如下：
1)在-30～15℃温度下，将N-保护-4R-羟基-2S-脯氨酸和有机碱加入反应釜中，滴加羧基活化剂，制得混酐反应液，N-保护-4R-羟基-2S-脯氨酸、有机碱和羧基活化剂的摩尔比为1∶1～2∶1～2；
2)在-30～15℃温度下，在向上述混酐反应液中加入有机碱后，再滴加磺酰氯，制得磺酯化混酐反应液，N-保护-4R-羟基-2S-脯氨酸、有机碱和磺酰氯的摩尔比为1∶1～2∶1～2；
3)在-30～15℃温度下，向上述磺酯化混酐反应液中加入硫源，升温至20～70℃进行环合反应，即可制得目的物，N-保护-4R-羟基-2S-脯氨酸与硫源的摩尔比为1∶1～2。
所述N-保护-4R-羟基-2S-脯氨酸中的N-保护基为苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、叔丁氧羰基、异丙氧羰基、烯丙氧羰基、二甲氧基膦酰基、二乙氧基膦酰基、二异丙氧基膦酰基、二苯氧基膦酰基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲磺酰基、苄基、C1～C9烷基或C1～C9酰基。
所述氯甲酸酯和膦酰氯类羧基活化剂包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸对硝基苄酯、二甲氧基膦酰氯、二乙氧基膦酰氯、二异丙氧基膦酰氯或二苯基膦酰氯。
所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、或4-二甲胺基吡啶。
所述无水有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环。
所述磺酰氯为甲烷磺酰氯、乙烷磺酰氯、丙烷磺酰氯、丁烷磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯。
所述硫源为硫氢化锂、硫氢化钠、硫氢化钾、硫氢化钙、硫氢化镁、硫氢化锌、硫氢化铁、硫氢化亚铁、硫氢化铝、或硫氢化钡。
所述制备混酐反应液、磺酯化混酐反应液或加入硫源的步骤中，加入相转移催化剂季铵盐、季膦盐或酰化催化剂，所述季铵盐为苄基三甲基氟化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基碘化铵、苄基三甲基氢氧化铵、苄基三甲基硫酸氢铵、苄基三乙基氟化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基碘化铵、苄基三乙基氢氧化铵、苄基三乙基硫酸氢铵、苄基三丁基氟化铵、苄基三丁基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、苄基三丁基碘化铵、苄基三丁基氢氧化铵、苄基三丁基硫酸氢铵、四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基硫酸氢铵或十六烷基三甲基氯化铵；所述季膦盐为三苯基苄基氯化膦、三苯基苄基溴化膦、四丁基氯化膦或四丁基溴化膦；所述酰化催化剂为4-二甲胺基吡啶。
本发明的优点是：使用容易获取的金属硫氢化物为硫源，制备(1S，4S)-5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮，具有工时短、能耗低、工艺条件温和、适合规模化工业生产的积极效果。特别是金属硫氢化物一般由含有硫化氢气体的工业尾气生产，本专利以硫氢化物为硫源，是一种相对“绿色”、“低碳”的制备方法。
具体实施方式
以下实施例是为了说明本发明，但并不对本发明之权力要求构成任何限制。
实施例1：
在干燥氮气保护下，向干燥反应瓶中依次加入二氯甲烷4500毫升、(2S，4R)-N-对硝基苄氧羰基-4-羟基-2-吡咯烷羧酸150.13克和三乙胺80.95克，搅拌溶清，冷至-30℃。向反应瓶中滴加氯甲酸异丙酯85.79克，控制反应温度为-20℃以下，保温反应1小时。再向反应瓶中加入三乙胺91.07克，在2小时内滴加甲烷磺酰氯91.64克，控制反应温度为-20℃以下，滴毕，保温反应1小时。甲磺化反应结束后，加入预先配制好的硫氢化钠33.6克和水150克的溶液。加毕，升至25℃环合。环合反应结束后，加入水750毫升，分出有机相。稀盐酸洗涤二氯甲烷相至pH2～3，饱和氯化钠500毫升洗3次至pH6～7。再用饱和碳酸氢钠洗涤有机相至pH8。最后，用饱和氯化钠500毫升洗涤3次，使有机相至中性，取有机相，无水硫酸钠30克干燥4小时，活性炭20克脱色2小时。抽滤，二氯甲烷100毫升洗涤滤饼，滤液于35～40℃减压浓缩至干，加入乙酸乙酯/石油醚(体积比为2∶1)200毫升，冷冻3小时，过滤，滤饼于50℃烘干，得到近白色结晶性固体粉末75克。经YRT-3熔点仪检测，熔点为105～109℃。经岛津高压液相色谱仪检测，含量99.2％。
该实施例说明在无相转移催化剂的作用下，以硫氢化钠为硫源，反应需要在较稀的浓度下进行才可以获得较好的收率。
实施例2：
在干燥氮气保护下，向干燥反应瓶中依次加入二氯甲烷3000毫升、(2S，4R)-N-对硝基苄氧羰基-4-羟基-2-吡咯烷羧酸150.13克、三乙胺80.95克、四丁基溴化铵16.12克，搅拌溶清，冷至-30℃。以下操作同实施例1。得产品90克。经YRT-3熔点仪检测，熔点为106.5～109℃。经岛津高压液相色谱检测，含量99.7％。该实施例说明在相转移催化剂四丁基溴化铵的作用下，反应可以在较高的浓度下进行，且收率高、质量好。
实施例3：
在干燥氮气保护下，向干燥反应瓶中依次加入二氯甲烷3000毫升、(2S，4R)-N-对硝基苄氧羰基-4-羟基-2-吡咯烷羧酸150.13克、三乙胺80.95克、苄基三苯基氯化膦19.44克，冷至-30℃。以下操作同实施例1。得产品86克。经YRT-3熔点仪检测，熔点为106～108℃。经岛津高压液相色谱检测，含量99.6％。
本例说明在相转移催化剂苄基三苯基氯化膦的作用下，反应可以在较高的浓度下进行，且收率高、质量好。
实施例4：
在干燥氮气保护下，向干燥反应瓶中依次加入二氯甲烷4500毫升、(2S，4R)-N-对硝基苄氧羰基-4-羟基-2-吡咯烷羧酸150.13克、三乙胺80.95克，冷至-30℃。所用硫源为硫氢化钙69.94克与水300克的混合物。其余操作同实施例1。得产品79克。经YRT-3熔点仪检测，熔点为105～108℃。经岛津高压液相色谱检测，含量99.4％。本例说明所用硫源为硫氢化钙，反应结果与使用硫氢化钠(实施例1)为硫源相近。
实施例5：
在干燥氮气保护下，向干燥反应瓶中依次加入4500毫升、(2S，4R)-N-对硝基苄氧羰基-4-羟基-2-吡咯烷羧酸150.13克、三乙胺80.95克，冷至-30℃。所用硫源为硫氢化钠50.45克和水300克的溶液与氯化钙49.94克现场制备的硫氢化钙与水的混合物。其余操作同实施例1。得产品78克。经YRT-3熔点仪检测，熔点为105.6～108℃。经岛津高压液相色谱检测，含量99.3％。
本例说明所用硫源为硫氢化钠与氯化钙现场制备的硫氢化钙，反应结果与使用硫氢化钙(实施例4)为硫源相近。
实施例6：
在干燥氮气保护下，向干燥反应瓶中依次加入4500毫升、(2S，4R)-N-对硝基苄氧羰基-4-羟基-2-吡咯烷羧酸150.13克、三乙胺80.95克，冷至-10℃。所用硫源为硫氢化钠50.45克和水300克的溶液与氯化锌61.34克现场制备的硫氢化锌与水的混合物。其余操作同实施例1。得产品75克。经YRT-3熔点仪检测，熔点为105.6～108.4℃。经岛津高压液相色谱检测，含量99.4％。
本例说明所用硫源为硫氢化钠与氯化锌现场制备的硫氢化锌，反应结果与使用硫氢化钠(实施例1)为硫源相近。
实施例7：
在干燥氮气保护下，向干燥反应瓶中依次加入1500毫升、(2S，4R)-N-对硝基苄氧羰基-4-羟基-2-吡咯烷羧酸150.13克、三乙胺80.95克，冷至-15℃。所用硫源为硫氢化钠50.45克和水300克的溶液。其余操作同实施例1。得产品66克。经YRT-3熔点仪检测，熔点为105～108.4℃。经岛津高压液相色谱检测，含量99.4％。本例说明反应在较高浓度和较高温度下进行时，反应收率较在较低浓度和较低温度下进行时(实施例1)低。
实施例8：
在干燥氮气保护下，向干燥反应瓶中依次加入4500毫升、(2S，4R)-N-对硝基苄氧羰基-4-羟基-2-吡咯烷羧酸150.13克、三乙胺80.95克，冷至-10℃。所用硫源为硫氢化钠56.06克和水300克的溶液与氯化铁54.07克现场制备的硫氢化铁与水的混合物。其余操作同实施例1。得产品57克。经YRT-3熔点仪检测，熔点为105.2～108.6℃。经岛津高压液相色谱检测，含量99.2％。
本例说明在较高的反应温度下，所用硫源为硫氢化钠与氯化铁现场制备的硫氢化铁时，反应收率较使用硫氢化钠(实施例1)为硫源低。
实施例9：
在干燥氮气保护下，向干燥反应瓶中依次加入四氢呋喃4500毫升、(2S，4R)-N-对硝基苄氧羰基-4-羟基-2-吡咯烷羧酸150.13克和三乙胺80.95克，冷至-30℃。向反应瓶中滴加氯甲酸异丙酯85.79克，控制反应温度为-20℃以下，保温反应1小时。再向反应瓶中加入三乙胺91.07克，在2小时内滴加甲烷磺酰氯91.64克，控制反应温度为-20℃以下，滴毕，保温反应1小时。甲磺化反应结束后，加入预先配制好的硫氢化钠28.03克和水150克的溶液。加毕，升至室温环合，HPLC监控。环合反应结束后，减压浓缩回收四氢呋喃。浓缩毕，加入水750毫升、二氯甲烷3000毫升，分出有机相。同实施例1进行后处理，得到产品77克。经YRT-3熔点仪检测，熔点为105.6～108.8℃。经岛津高压液相色谱检测，含量99.2％。本例说明以四氢呋喃为反应溶剂的反应结果与以二氯甲烷为溶剂(实施例1)的反应结果相近。
实施例10：
所用碱为二异丙基乙基胺。配比与操作同实施例1。得到产品76克。经YRT-3熔点仪检测，熔点为105.4～109℃。经岛津高压液相色谱检测，含量99.4％。
本例说明以二异丙基乙基胺为缚酸剂与以三乙胺为缚酸剂(实施例1)的反应结果相近。
实施例11：
在干燥氮气保护下，向干燥反应瓶中依次加入二氯甲烷4500毫升、(2S，4R)-N-对硝基苄氧羰基-4-羟基-2-吡咯烷羧酸150.13克和三乙胺80.95克，搅拌溶清，冷至-30℃。向反应瓶中滴加氯甲酸异丙酯85.79克，控制反应温度为-20℃以下，保温反应1小时。再向反应瓶中加入三乙胺91.07克、四丁基氯化铵13.9克，在2小时内滴加对甲苯磺酰氯152.52克的二氯甲烷溶液，控制反应温度为-20℃以下，滴毕，保温反应1小时。以下同实施例1。得产品79克。经YRT-3熔点仪检测，熔点为105～108℃。经岛津高压液相色谱检测，含量99.2％。
本例说明可以使用对甲苯磺酰氯替代甲烷磺酰氯(实施例1)，反应结果相近。
实施例12：
在干燥氮气保护下，向干燥反应瓶中依次加入二氯甲烷4500毫升、(2S，4R)-N-对硝基苄氧羰基-4-羟基-2-吡咯烷羧酸150.13克和三乙胺80.95克，搅拌溶清，冷至-30℃。向反应瓶中滴加氯甲酸异丙酯85.79克，控制反应温度为-20℃以下，保温反应1小时。再向反应瓶中加入三乙胺91.07克，在2h内滴加甲烷磺酰氯91.64克，控制反应温度为-20℃以下，滴毕，保温反应1小时。甲磺化反应结束后，加入预先配制好的硫氢化钠33.64克、四丁基溴化铵16.12克的水溶液。以下同实施例1。得产品82克。经YRT-3熔点仪检测，熔点为106～109℃。经岛津高压液相色谱检测，含量99.7％。
本例说明将相转移催化剂四丁基溴化铵与硫源混合后加入反应液的效果。
实施例13：
在干燥氮气保护下，向干燥反应瓶中依次加入二氯甲烷4500毫升、(2S，4R)-N-二异丙氧基膦酰基-4-羟基-2-吡咯烷羧酸147.64克和三乙胺80.95克，搅拌溶清，冷至-30℃。向反应瓶中滴加氯甲酸异丙酯85.79克，控制反应温度为-20℃以下，保温反应1小时。再向反应瓶中加入三乙胺91.07克，在2小时内滴加甲烷磺酰氯91.64克，控制反应温度为-20℃以下，滴毕，保温反应1小时。甲磺化反应结束后，加入预先配制好的硫氢化钠33.64克和水200克的溶液。加毕，升至室温环合，HPLC监控。环合反应结束后，以下同实施例1。得产品73克。经YRT-3熔点仪检测，熔点为90～92℃。经岛津高压液相色谱检测，含量99.5％。本例说明使用硫氢化钠为硫源，制备(1S，4S)-5-二异丙氧基膦酰基-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮。
实施例14：
在干燥氮气保护下，向干燥反应瓶中依次加入二氯甲烷4500毫升、(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-羟基-2-吡咯烷羧酸115.63克和三乙胺80.95克，搅拌溶清，冷至-30℃。向反应瓶中滴加氯甲酸异丙酯85.79克，控制反应温度为-20℃以下，保温反应1小时。再向反应瓶中加入三乙胺91.07克，在2小时内滴加甲烷磺酰氯91.64克，控制反应温度为-20℃以下，滴毕，保温反应1小时。甲磺化反应结束后，加入预先配制好的硫氢化钠33.64克和水120克的溶液。加毕，升至室温环合，HPLC监控。环合反应结束后，以下同实施例1。得产品57克。经YRT-3熔点仪检测，熔点为89～92℃。经岛津高压液相色谱检测，含量99.3％。
本例说明使用硫氢化钠为硫源，制备(1S，4S)-5-叔丁氧羰基-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮。
实施例15：
在干燥氮气保护下，向干燥反应瓶中依次加入二氯甲烷4500毫升、(2S，4R)-N-烯丙氧羰基-4-羟基-2-吡咯烷羧酸107.5克和三乙胺80.95克，搅拌溶清，冷至-30℃。向反应瓶中滴加氯甲酸异丙酯85.79克，控制反应温度为-20℃以下，保温反应1小时。再向反应瓶中加入三乙胺91.07克，在2小时内滴加甲烷磺酰氯91.64克，控制反应温度为-20℃以下，滴毕，保温反应1小时。甲磺化反应结束后，加入预先配制好的硫氢化钠33.64克和水150克的溶液。加毕，升至室温环合。环合反应结束后，同实施例1后处理。得产品51克。经岛津高压液相色谱检测，含量97.2％。本例说明使用硫氢化钠为硫源，制备(1S，4S)-5-烯丙氧羰基-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮。
实施例16：
在干燥氮气保护下，向干燥反应瓶中依次加入二氯甲烷4500毫升、(2S，4R)-N-烯丙氧羰基-4-羟基-2-吡咯烷羧酸107.5克和三乙胺80.95克，搅拌溶清，冷至-30℃。向反应瓶中滴加氯甲酸异丙酯85.79克，控制反应温度为-20℃以下，保温反应1小时。再向反应瓶中加入三乙胺91.07克，在2小时内滴加甲烷磺酰氯91.64克，控制反应温度为-20℃以下，滴毕，保温反应1小时。甲磺化反应结束后，加入预先配制好的硫氢化钠33.64克、十六烷基三甲基氯化铵9.2克和水120克的溶液。加毕，升至室温环合。环合反应结束后，以下同实施例1。得产品57克。经岛津高压液相色谱检测，含量97.6％。
本例说明使用硫氢化钠为硫源制备(1S，4S)-5-烯丙氧羰基-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮时，在加入硫源的同时加入相转移催化剂十六烷基三甲基氯化铵的收率较不加相转移催化剂高。
实施例17：
在干燥氮气保护下，向干燥反应瓶中依次加入二氯甲烷4500毫升、(2S，4R)-N-对甲苯磺酰基-4-羟基-2-吡咯烷羧酸142.66克、十六烷基三甲基氯化铵15.3克和三乙胺80.95克，搅拌溶清，冷至-30℃。向反应瓶中滴加氯甲酸异丙酯85.79克，控制反应温度为-20℃以下，保温反应1小时。再向反应瓶中加入三乙胺91.07克，在2小时内滴加甲烷磺酰氯91.64克，控制反应温度为-20℃以下，滴毕，保温反应1小时。甲磺化反应结束后，加入预先配制好的硫氢化钠42.05克和水200克的溶液。加毕，升至室温环合。环合反应结束后，以下同实施例1。得产品77克。经YRT-3熔点仪检测，熔点为117～119℃。经岛津高压液相色谱检测，含量99.2％。
本例说明使用硫氢化钠为硫源，制备(1S，4S)-5-对甲苯磺酰基-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮。
实施例18：
在干燥氮气保护下，向干燥反应瓶中依次加入二氯甲烷4500毫升、(2S，4R)-N-对甲苯磺酰基-4-羟基-2-吡咯烷羧酸142.66克、二甲胺基吡啶6.11克和三乙胺80.95克，搅拌溶清，冷至-30℃。向反应瓶中滴加氯甲酸异丙酯85.79克，控制反应温度为-20℃以下，保温反应0.5小时。再向反应瓶中加入三乙胺91.07克，在1小时内滴加甲烷磺酰氯91.64克，控制反应温度为-20℃以下，滴毕，保温反应0.5小时。甲磺化反应结束后，加入预先配制好的硫氢化钠42.05克和水200克的溶液。加毕，升至室温环合。环合反应结束后，以下同实施例1。得产品83克。经YRT-3熔点仪检测，熔点为117～118℃。经岛津高压液相色谱检测，含量99.5％。
本例说明酰化催化剂4-二甲胺基吡啶(DMAP)可加速反应的进行，缩短反应时间。
实施例19：
在干燥氮气保护下，向干燥反应瓶中依次加入二氯甲烷4500毫升、(2S，4R)-N-对硝基苄氧羰基-4-羟基-2-吡咯烷羧酸150.13克、三乙胺172.02克和二甲胺基吡啶12.22克，搅拌溶清，冷至-30℃。在2h内滴加甲烷磺酰氯183.28克，控制反应温度为-20℃以下，滴毕，保温反应0.5小时。甲磺化反应结束后，加入预先配制好的硫氢化钠33.64克、四丁基溴化铵16.12克和水150克的溶液。以下同实施例1。得产品74克。经YRT-3熔点仪检测，熔点为107～108.6℃。经岛津高压液相色谱检测，含量99.5％。
本例说明使用甲烷磺酰氯即做羧基活化剂又甲磺酯化剂、硫氢化钠为硫源，制备(1S，4S)-5-对硝基苄氧羰基-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮。
Claims (4)
1.一种手性-5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮的制备方法，即立体构型为(1S，4S)-5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮的制备方法，其特征在于是以N-保护-4R-羟基-2S-脯氨酸为原料，以氯甲酸酯或膦酰氯为羧基活化剂，以有机碱为缚酸剂，在惰性气体氮气保护下于无水有机溶剂中进行反应，步骤如下：
1)在-30～15℃温度下，将N-保护-4R-羟基-2S-脯氨酸和有机碱加入反应釜中，滴加羧基活化剂，制得混酐反应液，N-保护-4R-羟基-2S-脯氨酸、有机碱和羧基活化剂的摩尔比为1∶1～2∶1～2；
2)在-30～15℃温度下，在向上述混酐反应液中加入有机碱后，再滴加磺酰氯，制得磺酯化混酐反应液，N-保护-4R-羟基-2S-脯氨酸、有机碱和磺酰氯的摩尔比为1∶1～2∶1～2；
3)在-30～15℃温度下，向上述磺酯化混酐反应液中加入硫源水溶液，升温至20～70℃进行环合反应，即可制得目的物，N-保护-4R-羟基-2S-脯氨酸与硫源的摩尔比为1∶1～2；
所述N-保护-4R-羟基-2S-脯氨酸中的N-保护基为苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、叔丁氧羰基、异丙氧羰基、烯丙氧羰基、二甲氧基膦酰基、二乙氧基膦酰基、二异丙氧基膦酰基、二苯氧基膦酰基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲磺酰基、苄基、C1～C9烷基或C1～C9酰基；
所述无水有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环；
所述硫源为硫氢化锂、硫氢化钠、硫氢化钾、硫氢化钙、硫氢化镁、硫氢化锌、硫氢化铁、硫氢化亚铁、硫氢化铝、或硫氢化钡；
所述制备混酐反应液、磺酯化混酐反应液或加入硫源的步骤中，加入相转移催化剂或酰化催化剂，相转移催化剂选自季铵盐、季膦盐，所述季铵盐为苄基三甲基氟化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基碘化铵、苄基三甲基氢氧化铵、苄基三甲基硫酸氢铵、苄基三乙基氟化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基碘化铵、苄基三乙基氢氧化铵、苄基三乙基硫酸氢铵、苄基三丁基氟化铵、苄基三丁基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、苄基三丁基碘化铵、苄基三丁基氢氧化铵、苄基三丁基硫酸氢铵、四丁基氟化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基硫酸氢铵或十六烷基三甲基氯化铵；所述季膦盐为三苯基苄基氯化膦、三苯基苄基溴化膦、四丁基氯化膦或四丁基溴化膦；所述酰化催化剂为4-二甲胺基吡啶。
2.根据权利要求1所述手性-5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮的制备方法，其特征在于：所述氯甲酸酯和膦酰氯类羧基活化剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸正丙酯、氯甲酸正丁酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸对硝基苄酯、二甲氧基膦酰氯、二乙氧基膦酰氯、二异丙氧基膦酰氯或二苯基膦酰氯。
3.根据权利要求1所述手性-5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮的制备方法，其特征在于：所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶或4-二甲胺基吡啶。
4.根据权利要求1所述手性-5-保护-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮的制备方法，其特征在于：所述磺酰氯为甲烷磺酰氯、乙烷磺酰氯、丙烷磺酰氯、丁烷磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯。
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