JP4552231B2 - カルバペネム中間体の製造方法 - Google Patents
カルバペネム中間体の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4552231B2 JP4552231B2 JP2005511586A JP2005511586A JP4552231B2 JP 4552231 B2 JP4552231 B2 JP 4552231B2 JP 2005511586 A JP2005511586 A JP 2005511586A JP 2005511586 A JP2005511586 A JP 2005511586A JP 4552231 B2 JP4552231 B2 JP 4552231B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound represented
- substituent
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 51
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 title claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 148
- -1 beta-lactam compound Chemical class 0.000 claims description 105
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 20
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 17
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N Glyoxylic acid Natural products OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 6
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001341 alkaline earth metal compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 claims description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 69
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 6
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 6
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N phenyldimethylamine Natural products CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006228 Dieckmann condensation reaction Methods 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 4
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDFAOUQQXJIZDG-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-1-thiol Chemical compound CC(C)CS BDFAOUQQXJIZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)S1 RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CC(CC1C)C(C)C1C1(C)C*C1 Chemical compound CC(CC1C)C(C)C1C1(C)C*C1 0.000 description 2
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFNNIILCVOLYIR-UHFFFAOYSA-N Propyl formate Chemical compound CCCOC=O KFNNIILCVOLYIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N butyl formate Chemical compound CCCCOC=O NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 description 2
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHPCOZJGZURWKB-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethylphenyl)methanethiol Chemical compound CC1=CC=C(CS)C(C)=C1 JHPCOZJGZURWKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQXPTHQTXCXEV-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanethiol Chemical compound SCC1=CC=C(Cl)C=C1 GKQXPTHQTXCXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FHTDDANQIMVWKZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridine-4-thione Chemical compound SC1=CC=NC=C1 FHTDDANQIMVWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOXQIHPXUMNXJZ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichlorobenzenethiol Chemical compound SC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl OOXQIHPXUMNXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDDYNNYMUPHFMO-UHFFFAOYSA-N 2-Keto-n-heptylic acid Chemical compound CCCCCC(=O)C(O)=O IDDYNNYMUPHFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFCQDOVPMUSZMN-UHFFFAOYSA-N 2-Naphthalenethiol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S)=CC=C21 RFCQDOVPMUSZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULIKDJVNUXNQHS-UHFFFAOYSA-N 2-Propene-1-thiol Chemical compound SCC=C ULIKDJVNUXNQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUQUNWNSQDULTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC=C1Br YUQUNWNSQDULTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWOBDMNCYMQTCE-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC=C1Cl PWOBDMNCYMQTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITHKUADHDKZENI-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanethiol Chemical compound SCCCl ITHKUADHDKZENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEFRJRLPHLHRLE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methylsulfanylpropanoic acid Chemical compound CSCC(O)C(O)=O OEFRJRLPHLHRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRIHBHYWQRNAOY-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-oxoacetate Chemical compound CC(C)COC(=O)C=O HRIHBHYWQRNAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSUOYCBRWUTZAO-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3-phenoxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)COC1=CC=CC=C1 RSUOYCBRWUTZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDPIASYAQKMUAI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3-phenylsulfanylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CSC1=CC=CC=C1 WDPIASYAQKMUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPPUPQFYDYLTIY-UHFFFAOYSA-N 2-oxooctanoic acid Chemical compound CCCCCCC(=O)C(O)=O GPPUPQFYDYLTIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PNRQUSIPQQXINE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-2-oxopropanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(CC(=O)C(O)=O)C=C1 PNRQUSIPQQXINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCWFNCXDFSOVLG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CCl RCWFNCXDFSOVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEGMSRWALLTAIV-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC#N IEGMSRWALLTAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAYDKZIIYRPMAB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-oxopropanoic acid Chemical compound COCC(=O)C(O)=O WAYDKZIIYRPMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHOMRFGIBYBMCN-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonyl-2-oxopropanoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)CC(=O)C(O)=O KHOMRFGIBYBMCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJXWLNFWEADKMB-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-2-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C[N+]([O-])=O XJXWLNFWEADKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCTXEFOUDMXDPD-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanylpropanenitrile Chemical compound SCCC#N FCTXEFOUDMXDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQRYFXGJXDKGSR-UHFFFAOYSA-N 4-chlorocyclohexane-1-thiol Chemical compound SC1CCC(Cl)CC1 SQRYFXGJXDKGSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXBVSRMHOPMXBA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrothiophenol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S)C=C1 AXBVSRMHOPMXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPUXVBBHWUOFS-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylbenzonitrile Chemical compound SC1=CC=C(C#N)C=C1 MVPUXVBBHWUOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- RMYSUFVUKHKYSS-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)N1C(C(C1)CCl)=O Chemical compound C(C)OC(=O)N1C(C(C1)CCl)=O RMYSUFVUKHKYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQOMQDSIOLMLIU-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)CC(C(=O)O)=O)C Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)CC(C(=O)O)=O)C RQOMQDSIOLMLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDYBOADDMMFIY-UHFFFAOYSA-N Cyclopentanethiol Chemical compound SC1CCCC1 WVDYBOADDMMFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDLZBJQJGWLHEN-UHFFFAOYSA-N N(=[N+]=[N-])CCN(CC)CC.C1(=CC=CC=C1)OP(OC1=CC=CC=C1)(O)=O Chemical compound N(=[N+]=[N-])CCN(CC)CC.C1(=CC=CC=C1)OP(OC1=CC=CC=C1)(O)=O QDLZBJQJGWLHEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- TVWUWTZLQRMAKS-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-oxoacetate Chemical compound O=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TVWUWTZLQRMAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRYDRJHYTRBBEA-UHFFFAOYSA-N butyl 2-oxoacetate Chemical compound CCCCOC(=O)C=O NRYDRJHYTRBBEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- CMKBCTPCXZNQKX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanethiol Chemical compound SC1CCCCC1 CMKBCTPCXZNQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- CDHICTNQMQYRSM-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)alumane Chemical compound CC(C)[AlH]C(C)C CDHICTNQMQYRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- CMDKYFGIJALPLS-UHFFFAOYSA-N furan-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CO1 CMDKYFGIJALPLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWFFRFMPYAKXEY-UHFFFAOYSA-N furan-3-thiol Chemical compound SC=1C=COC=1 MWFFRFMPYAKXEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001487 glyoxylate group Chemical class O=C([O-])C(=O)[*] 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- ZKQZJMVQJMMAFG-UHFFFAOYSA-N methanolate thorium(4+) Chemical compound [Th+4].C[O-].C[O-].C[O-].C[O-] ZKQZJMVQJMMAFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJGXOSYVWHETDC-UHFFFAOYSA-N methoxymethanethiol Chemical compound COCS MJGXOSYVWHETDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFKXSMSQHIOMSO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C=O KFKXSMSQHIOMSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUUUBHCENZGYJA-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentylcyclopentanamine Chemical compound C1CCCC1NC1CCCC1 FUUUBHCENZGYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N n-decene Natural products CCCCCCCCC=C AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-enylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=CCNCC=C DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CATWEXRJGNBIJD-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-methylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)NC(C)(C)C CATWEXRJGNBIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEXOVMIIVBKGGM-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-thiol Chemical compound C1=CC=C2C(S)=CC=CC2=C1 SEXOVMIIVBKGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- KIFFSTLDKYVBBI-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-oxoacetate Chemical compound CC(C)OC(=O)C=O KIFFSTLDKYVBBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- BWQSEDZTBKYDHS-UHFFFAOYSA-N propyl 2-oxoacetate Chemical compound CCCOC(=O)C=O BWQSEDZTBKYDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFWJHVGUAKWTKW-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-thiol Chemical compound SC1=CC=CN=C1 FFWJHVGUAKWTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDPZTIFGRQKSEN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-oxoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=O WDPZTIFGRQKSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)(C)OC(Cl)=O UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiol Chemical compound CC(C)(C)S WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical group 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
従来、下記式(4a)で示される化合物を製造する方法としては、下記式(1a)で示される化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニル燐酸アジド−トリエチルアミン、N,N−カルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用いて、式:R’SHで示される化合物と縮合反応させるものが知られている(特開昭59−51286号公報、特開昭62−103084号公報)。
(式中、R’は置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいピリジル基等を表す。)
しかしながら、この製造方法は反応収率は高いものの、用いる縮合剤が比較的高価であるため、工業的に有利なものとはいえなかった。
また、前記式(4a)で示される化合物を、式:Xa−CH2C(=O)−OR”(式中、Xaはハロゲン原子を表し、R”は置換基を有していてもよいアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。)で示されるα−ハロゲノ酢酸エステル類と反応させて、式(8a)
(式中、R’、R”は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物を得る方法が知られている(特開昭62−103084号公報、特開平6−316559号公報)。
この方法で得られる化合物(8a)は、さらに、後工程で反応を優位に進める為の置換基変換を施した後に、Dieckmann反応に供される。
Dieckmann反応の収率向上を図るためには、式(8a)で示される化合物のエステル部位R’が、脱離容易な電子吸引性基であることが必要とされる。
しかしながら、前記式(4a)において、Raが強い電子吸引性基である場合には、前記式(4a)で示される化合物から式(8a)で示される化合物を得る反応において、好まざるDieckmann反応又は類似の分解反応を起こし、反応収率が低下する場合があった。
本発明は、かかる従来技術の実情に鑑みてなされたものであり、カルバペネム系抗生物質の製造中間体である下記式(4)で示されるβ−ラクタム化合物を、安価に、かつ収率よく製造する方法を提供することを第1の課題とする。また本発明は、下記式(4)で示されるβ−ラクタム化合物から下記式(8)で示される化合物を収率よく製造する方法を提供することを第2の課題とする。
また本発明者らは、得られた式(4)で示されるβ−ラクタム化合物から、前記式(8a)において、R’が電子吸引性基である化合物を収率よく製造する方法について鋭意検討した。その結果、副反応であるDieckmann反応を起こすことなく、収率よく下記式(8)で示されるカルバペネム系抗生物質の製造中間体を製造することができる反応条件を見出し、本発明を完成するに至った。
かくして本発明の第1によれば、式(1)
(式中、R1は水酸基の保護基を表し、R2は水素原子又はメチル基を表す。)で示される化合物を、塩基の存在下、式(2)
(式中、Xはハロゲン原子を表し、R3は、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。)で示される化合物、及び式(3)
(式中、R4は、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。)で示される化合物と反応させることを特徴とする、式(4)
(式中、R1、R2及びR4は前記と同じ意味を表す。)で示されるβ−ラクタム化合物の製造方法が提供される。
本発明の製造方法においては、前記式(1)で示される化合物の溶液若しくは懸濁液に、塩基及び前記式(2)で示される化合物を添加し、次いで、式(3)で示される化合物を添加するのが好ましいが特に順序は限定されない。
本発明の製造方法においては、前記式(1)で示される化合物として、前記式(1)中、前記R1が、式(a):RaRbRcSi(式中、Ra、Rb、Rcは、それぞれ独立して炭素数1〜20のアルキル基又は炭素数6〜12のアリール基を表す。)で示される基である化合物を用いるのが好ましく、R1が、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基又はt−ブチルジフェニルシリル基である化合物を用いるのがより好ましい。
本発明の製造方法においては、前記塩基として、アンモニア、有機塩基、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属アルコキシド、有機アルカリ金属化合物、有機アルカリ土類金属化合物、アルカリ金属及びアルカリ土類金属からなる群から選ばれる少なくとも1種を用いるのが好ましい。
本発明の第2によれば、式(4)
(式中、R1は水酸基の保護基を表し、R2は水素原子又はメチル基を表し、R4は、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。)で示されるβ−ラクタム化合物を、式(5)
(式中、R5は、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。)で示されるグリオキシル酸エステル類又はその多量体と反応させて、式(6)
(式中、R1、R2、R4、R5は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物を得る工程(1)、前記式(6)で示される化合物をハロゲン化剤と反応させて、式(7)
(式中、R1、R2、R4、R5は前記と同じ意味を表し、Xはハロゲン原子を表す。)で示される化合物を得る工程(2)、及び式(7)で示される化合物を還元する工程(3)を有することを特徴とする、式(8)
(式中、R1、R2、R4、R5は前記と同じ意味を表す。)で示されるカルバペネム系抗生物質の製造中間体の製造方法が提供される。
本発明の第2の製造方法においては、前記工程(1)が、前記式(4)で示されるβ−ラクタム化合物を、酸触媒の存在下、前記式(5)で示されるグリオキシル酸エステル類又はその多量体と反応させる工程であるのが好ましく、前記酸触媒として、無機酸、有機酸、有機酸の塩、無機酸の塩又はルイス酸を用いることができる。
本発明の第2の製造方法においては、前記式(5)で示されるグリオキシル酸エステル類又はその多量体として、式(5)中、R5が置換基を有していてもよいアルキル基であり、その置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいフェニル基、アルキルチオ基、置換基を有していてもよいフェニルチオ基、アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいフェニルスルホニル基、アルケニル基、アルコキシ基及び置換基を有していてもよいフェノキシ基からなる群から選ばれる少なくとも1種である化合物又はその多量体を用いるのが好ましい。
本発明の第2の製造方法においては、前記ハロゲン化剤として、チオニルクロライド又はオキシ塩化リンを用いるのが好ましい。
本発明の第2の製造方法においては、前記工程(2)が、前記式(6)で示される化合物を、塩基の存在下にハロゲン化剤と反応させて、前記式(7)で示される化合物を得る工程であるのが好ましい。
本発明の第2の製造方法においては、前記塩基として、アンモニア、有機塩基、アルカリ土類金属、アルカリ金属、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属アルコキシド及びアルカリ土類金属アルコキシドからなる群から選ばれる少なくとも1種を用いるのが好ましい。
本発明の第2の製造方法においては、前記工程(3)が、
(A)式(7)で示される化合物を、無機酸又は有機酸中で、亜鉛、鉄又は銅を用いて還元することにより式(8)で示される化合物を得る工程、(B)式(7)で示される化合物を、水素化触媒の存在下、水素により還元する工程、又は(C)式(7)で示される化合物を金属水素化物により還元する工程、のいずれかであるのが好ましい。
本発明の第3によれば、前記式(1)で示される化合物を、塩基の存在下、前記式(2)で示される化合物、及び前記式(3)で示される化合物と反応させて、前記式(4)で示されるβ−ラクタム化合物を製造し、次いで、前記式(5)で示されるグリオキシル酸エステル類又はその多量体と反応させて、前記式(6)で示される化合物を得、さらに、ハロゲン化剤と反応させて、前記式(7)で示される化合物を得た後、還元することを特徴とする前記式(8)で示されるカルバペネム系抗生物質の製造中間体の製造方法が提供される。
1)式(4)で示されるβ−ラクタム化合物の製造方法
本発明の第1は、式(4)で示されるβ−ラクタム化合物の製造方法であって、式(1)で示される化合物を、塩基の存在下、前記式(2)で示される化合物及び式(3)で示される化合物を反応させることを特徴とする。
(1)式(1)で示される化合物
本発明の製造方法は、前記式(1)で示される化合物(以下、「化合物(1)」と略記する。)を出発原料として用いる。
前記式(1)において、R1は水酸基の保護基を表す。
水酸基の保護基としては、本発明における反応に不活性な基であれば特に制約はないが、カルバペネム系抗生物質製造における後の工程において、中性条件で水酸基の脱保護が可能であることから、式(a):RaRbRcSiで表される基が好ましい。式(a)中、Ra、Rb、Rcは、それぞれ独立して炭素数1〜20のアルキル基又は炭素数6〜12のアリール基を表す。
前記Ra、Rb、Rcの炭素数1〜20のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、ネオペンチル基、n−ヘキシル基、n−ヘプチル基、n−オクチル基等が挙げられる。また、炭素数6〜12のアリール基としては、フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基等が挙げられる。
式(a):RaRbRcSiで表される基の好ましい具体例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、t−ブチルジフェニルシリル基、フェニルジメチルシリル基等が挙げられる。これらの中でも、カルバペネム系抗生物質を製造する後工程において、温和な条件で脱保護を行うことができるt−ブチルジメチルシリル基が特に好ましい。
R2は、水素原子又はメチル基を表す。
(2)式(2)で示される化合物
前記式(2)で示される化合物(以下、「エステル類(2)」と略記する。)は、ハロゲノ炭酸エステル化合物(又はハロゲノギ酸エステル化合物)である。前記式(2)において、Xは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を表す。なかでも、塩素原子又は臭素原子が好ましく、塩素原子が特に好ましい。
R3は、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。
アルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、ネオペンチル基、n−ヘキシル基等の炭素数1〜6のアルキル基;シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数3〜6のシクロアルキル基;が挙げられる。
アルキル基の置換基としては、反応に不活性な基であれば特に制約はない。例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;ビニル基等のアルケニル基;アセトキシ基等のアルキルカルボニルオキシ基;ベンゾイルオキシ基等のアリールカルボニルオキシ基;フェニル基等のアリール基;メチルスルホニル基等のアルキルスルホニル基;p−メチルフェニルスルホニル基等のアリールスルホニル基;メチルチオ基等のアルキルチオ基;フェニルチオ基等のアリールチオ基;メトキシ基、エトキシ基等の炭素数1〜6のアルコキシ基;フェノキシ基等のアリールオキシ基;等が挙げられる。
アリール基としては、フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、2−ピラジル基、3−ピラジル基、2−ピリミジル基、4−ピリミジル基、2−フリル基、3−フリル基等が挙げられる。
アリール基の置換基としては、本発明の各反応に対して不活性な基であれば特に制約はない。例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基等の炭素数1〜6のアルキル基;フェニル基等のアリール基;ビニル基等のアルケニル基;メチルチオ基等のアルキルチオ基;フェニルチオ基等のアリールチオ基;アセトキシ基等のアルキルカルボニルオキシ基;ベンゾイルオキシ基等のアリールカルボニルオキシ基;メトキシ基、エトキシ基等の炭素数1〜6のアルコキシ基;フェノキシ基等のアリールオキシ基;等が挙げられる。
前記アルキル基及びアリール基は、任意の位置に同一又は相異なって複数の置換基を有していても良い。
これらの中でも、入手が容易であること、及び目的物を収率よく得ることができること等の理由から化合物(2)としては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸t−ブチル等のクロロ炭酸アルキルエステルが好ましい。
化合物(2)の使用量は、化合物(1)に対して1倍モル以上であればよく、生産性及び経済性の観点からは、1.1〜1.6倍モルであるのが好ましい。
(3)式(3)で示される化合物
前記式(3)で示される化合物(以下、「化合物(3)」と略記する。)において、R4は、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。
R4のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、ネオペンチル基、n−ヘキシル基、n−ヘプチル基等の炭素数1〜20のアルキル基;シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基等の炭素数3〜20のシクロアルキル基;が挙げられる。
このアルキル基の置換基としては、本発明の各反応に対して不活性な基であれば特に制約はない。例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;アセトキシ基、プロピオニルオキシ基等のアルキルカルボニルオキシ基;ベンゾイルオキシ基等のアリールカルボニルオキシ基;フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基等のアリール基;メチルスルホニル基等のアルキルスルホニル基;p−メチルフェニルスルホニル基等のアリールスルホニル基;ビニル基等のアルケニル基;メチルチオ基等のアルキルチオ基;フェニルチオ基等のアリールチオ基;メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、t−ブトキシ基等の炭素数1〜6のアルコキシ基;フェノキシ基等のアリールオキシ基;等が挙げられる。
R4のアリール基としては、フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、2−ピラジル基、3−ピラジル基、2−ピリミジル基、4−ピリミジル基、2−フリル基、3−フリル基等が挙げられる。
このアリール基の置換基としては、反応に不活性な基であれば特に制約はない。例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子;シアノ基;ニトロ基;メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基等の炭素数1〜6のアルキル基;フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基等のアリール基;ビニル基等のアルケニル基;メチルチオ基、エチルチオ基等のアルキルチオ基;フェニルチオ基等のアリールチオ基;アセトキシ基等のアルキルカルボニルオキシ基;ベンゾイルオキシ基等のアリールカルボニルオキシ基;メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、t−ブトキシ基等の炭素数1〜6のアルコキシ基;フェノキシ基等のアリールオキシ基;等が挙げられる。
これらの置換基は、アルキル基若しくはアリール基の任意の位置で置換していてもよく、また、同一又は相異なって複数個が結合していてもよい。
化合物(3)の具体例としては、メチルメルカプタン、エチルメルカプタン、プロピルメルカプタン、イソプロピルメルカプタン、ブチルメルカプタン、イソブチルメルカプタン、t−ブチルメルカプタン、シクロペンチルメルカプタン、シクロヘキシルメルカプタン等のR4がアルキル基である化合物;アリルメルカプタン、ベンジルメルカプタン、4−クロロベンジルメルカプタン、2,4−ジメチルベンジルメルカプタン、メトキシメチルメルカプタン、2−クロロエチルメルカプタン、2−シアノエチルメルカプタン、4−クロロシクロヘキシルメルカプタン等のR4が置換基を有するアルキル基である化合物;チオフェノール、1−メルカプトナフタレン、2−メルカプトナフタレン、2−メルカプトピリジン、3−メルカプトピリジン、4−メルカプトピリジン、2−フリルメルカプタン、3−フリルメルカプタン等のR4がアリール基である化合物;4−クロロチオフェノール、2−クロロチオフェノール、2,4,6−トリクロロチオフェノール、2−ブロモチオフェノール、4−シアノチオフェノール、4−ニトロチオフェノール、4−クロロ−2−メルカプトピリジル等のR4が置換基を有するアリール基である化合物;等が挙げられる。
これらの中でも、入手が容易で、安価であり、収率よく目的物が得られることから、R4が、置換基を有していてもよいアリール基である化合物(3)が好ましく、R4が、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等の電子吸引性基で置換されたアリール基である化合物(3)がより好ましく、R4が、ハロゲン原子で置換されたアリール基である化合物(3)が特に好ましい。
化合物(3)の使用量は、化合物(1)に対して、通常、1倍モル以上であればよく、生産性及び経済性の観点からは、1.1〜1.6倍モルであるのが好ましい。
(4)塩基
本発明に用いる塩基としては特に制約はないが、アンモニア、有機塩基、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属アルコキシド、有機アルカリ金属化合物、有機アルカリ土類金属化合物、アルカリ金属及びアルカリ土類金属からなる群から選ばれる少なくとも1種であるのが好ましい。
有機塩基としては、アミン類、アニリン類、含窒素ヘテロ環化合物等が挙げられる。
アミン類としては、メチルアミン、エチルアミン、n−プロピルアミン、イソプロピルアミン、n−ブチルアミン、t−ブチルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、アリルアミン、ベンジルアミン等の1級アミン類;ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジn−プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジn−ブチルアミン、ジt−ブチルアミン、ジシクロペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、シクロヘキシルメチルアミン、ジアリルアミン、ジベンジルアミン等の2級アミン類;トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリn−ブチルアミン、フェニルジメチルアミン、ベンジルジメチルアミン等の3級アミン類;等が挙げられる。
アニリン類としては、アニリン、2−メチルアニリン、N−メチルアニリン、N,N−ジメチルアニリン等が挙げられる。
含窒素ヘテロ環化合物としては、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、コリジン、α−ピコリン、β−ピコリン、γ−ピコリン、イミダゾール、ピラゾール、ピリミジン、モルホリン、キノリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)ジアザビシクロウンデセン等が挙げられる。
アルカリ金属水素化物としては、水素化ナトリウム等が挙げられ、アルカリ土類金属水素化物としては、水素化カルシウム等が挙げられる。
アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、アルカリ土類金属水酸化物としては、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。
アルカリ金属炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、アルカリ土類金属炭酸塩としては、炭酸マグネシウム,炭酸カルシウム等が挙げられる。
アルカリ金属アルコキシドとしては、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド等が挙げられ、アルカリ土類金属アルコキシドとしては、マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド等が挙げられる。
有機アルカリ金属化合物としては、NaN(CH(CH3)2)2、NaN(Si(CH3)3)2、KN(CH(CH3)2)2、KN(Si(CH3)3)2、n−BuLi、LiN(CH(CH3)2)2、LiN(Si(CH3)3)2等が挙げられる。
有機アルカリ土類金属化合物としては、(n−Bu)2Mg等が挙げられる。
アルカリ金属としては、Li、Na、K等が挙げられ、アルカリ土類金属としては、Mg、Ca等が挙げられる。
これらは1種単独で、あるいは2種以上を組み合わせて用いることができる。
塩基の使用量は、化合物(1)に対して、通常、1倍モル以上であればよく、生産性及び経済性の観点からは、1.1〜1.6倍モルであるのが好ましい。
(5)反応方法
化合物(1)と、化合物(2)及び化合物(3)との反応は、添加順序には限定されないが、例えば、化合物(1)の溶液若しくは懸濁液に、化合物(2)及び塩基を添加して、所定温度で所定時間撹拌した後、化合物(3)の溶液を添加して、所定温度で所定時間、内容物を撹拌することにより行うことができる。
化合物(1)の溶液の調製に用いる溶媒としては、この反応に不活性なものであれば特に限定されない。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒;蟻酸メチル、蟻酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸n−ブチル等のエステル系溶媒;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン系溶媒;n−ペンタン、n−ヘキサン、シクロヘキサン、n−ヘプタン等の飽和炭化水素系溶媒;アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセタミド、N−メチルピロリドン等のアミド系溶媒;塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;等が挙げられる。これらの溶媒は1種単独で、あるいは2種以上を混合して用いることができる。
また、化合物(3)の溶液の調製に用いる溶媒としては、化合物(1)の溶媒として列記したものと同様のものを例示することができるが、化合物(1)の溶媒と同一であっても異なっていてもよい。
化合物(1)の溶媒の使用量は、経済性及び収率等の観点から、化合物(1)10gに対して、通常10〜1000ml、好ましくは50〜200mlである。また化合物(3)の溶媒の使用量は、化合物(3)10gに対して、通常10〜1000ml、好ましくは20〜100mlである。
反応は、化合物(1)の溶液に、塩基及び化合物(2)を添加して、−100℃から用いる溶媒の沸点までの温度範囲で数秒から数時間撹拌した後、化合物(3)の溶液を添加し、−100℃から用いる溶媒の沸点までの温度で、数分から数時間撹拌することにより行われる。
反応の終了は、反応液から原料が消失し、目的物が生成することから確認することができる。反応の終了の確認は、例えば、反応液を液体クロマトグラフィー等の公知の分析手段で分析することにより行うことができる。
反応終了後は、通常の後処理操作を行った後、蒸留法、カラムクロマトグラフィー、結晶化法等の分離精製手段により、目的とする前記式(4)で示されるβ−ラクタム化合物(以下、「化合物(4)」と略記する。)を単離することができる。
化合物(4)は、優れた抗菌活性を有するカルバペネム系抗生物質の製造中間体である。得られる化合物(4)は、最終目的生成物であるカルバペネム系抗生物質を製造する場合には、本発明の反応により得られた反応液から単離することなく、溶液のままで次工程の反応に供することもできる。
2)式(8)で示されるカルバペネム系抗生物質の製造中間体の製造方法
本発明の第2は、化合物(4)を、前記式(5)で示されるグリオキシル酸エステル類又はその多量体と反応させて、前記式(6)で示される化合物を得る工程(1)、前記式(6)で示される化合物をハロゲン化剤と反応させて、前記式(7)で示される化合物を得る工程(2)、及び式(7)で示される化合物を還元する工程(3)を有することを特徴とする、前記式(8)で示されるカルバペネム系抗生物質の製造中間体の製造方法である。
出発原料である化合物(4)は、安価に、かつ収率よく、化合物(4)を得ることができる、本発明の化合物(4)の製造方法によって製造されたものを用いるのが好ましい。
本発明の反応式を下記に示す。
(1)工程(1)
工程(1)は、化合物(4)と式(5)で示されるグリオキシル酸エステル類(以下、「化合物(5)」と略記する。)又はその多量体とを反応させて、式(6)で示される化合物(以下、「化合物(6)」と略記する。)を得るものである。
前記化合物(5)又はその多量体において、R5は、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。
R5のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、n−オクチル基、n−デシル基等の炭素数1〜10のアルキル基が挙げられる。また、R5のアリール基としては、フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、2−チエニル基、2−フリル基等が挙げられる。
前記R5のアルキル基及びアリール基の置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいフェニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルケニル基、アルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、アルキル基、アシル基等が挙げられる。これらの置換基はアルキル基及びアリール基の任意の位置で置換されていてもよく、また、同一又は相異なって2個以上が結合していてもよい。
前記R5としては、後工程での置換基変換を考慮すれば、R4のチオエステル部位と反応性が異なる基であるのが好ましく、R4を残したまま、R5のみを脱離させることができる基であるのがより好ましい。また、上述したように、R4は電子吸引性基であることが好ましいが、電子吸引性の基は、一般的に酸性条件下では比較的安定であることから、R5は酸性条件下で容易に脱離させることができる基が好ましい。
R5として、具体的には、式(5)中、R5が置換基を有していてもよいアルキル基であり、その置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいフェニル基、アルキルチオ基、置換基を有していてもよいフェニルチオ基、アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいフェニルスルホニル基、アルケニル基、アルコキシ基及び置換基を有していてもよいフェノキシ基からなる群から選ばれる少なくとも1種が挙げられる。
前記化合物(5)の具体例としては、メチルグリオキサレート、エチルグリオキサレート、n−プロピルグリオキサレート、イソプロピルグリオキサレート、n−ブチルグリオキサレート、イソブチルグリオキサレート、sec−ブチルグリオキサレート、t−ブチルグリオキサレート、n−ペンチルグリオキサレート、n−ヘキシルグリオキサレート等のR5が炭素数1〜6のアルキル基であるグリオキシル酸エステル類;クロロメチルグリオキサレート、シアノメチルグリオキサレート、ニトロメチルグリオキサレート、ベンジルグリオキサレート、p−メチルベンジルグリオキサレート、メチルチオメチルグリオキサレート、フェニルチオメチルグリオキサレート、メチルスルホニルメチルグリオキサレート、p−メチルフェニルスルホニルメチルグリオキサレート、アリルグリオキサレート、メトキシメチルグリオキサレート、フェノキシメチルグリオキサレート等のR5が置換基を有する炭素数1〜6のアルキル基であるグリオキシル酸エステル類;等が挙げられる。
また、その多量体の具体例としては、式(5’)で示される化合物、及び3量体である式(5”)で示される化合物が挙げられる。
(式中、nは2以上の自然数を表し、R5は前記と同じ意味を表す。)
工程(1)の反応においては、反応を促進させる為、酸触媒を反応系に添加することができる。
用いる酸触媒としては、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸及びその塩;炭素数1〜20のアルキル置換基を有していてもよいベンゼンスルホン酸等の有機酸及びその塩;ボロントリフロライド、四塩化チタンや塩化アルミニウム等のルイス酸;等が挙げられる。無機酸及び有機酸の塩としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属の塩、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属の塩、銅、鉄、マンガンなどの遷移金属の塩、アンモニウム塩等を例示することができる。
酸触媒の添加量は特に制限されないが、化合物(5)又はその多量体1モルに対して、通常、0.0001〜10モルである。
工程(1)の反応は無溶媒で行うこともできるが、溶媒中で行うのが好ましい。用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限されない。例えば、n−ペンタン、n−ヘキサン、n−ヘプタン、n−オクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒;シクロペンタン、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素系溶媒;ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸n−プロピル、蟻酸n−ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n−ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等のエステル系溶媒;アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン系溶媒;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセタミド、N−メチルピロリドン等のアミド系溶媒;ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホン系溶媒;及びこれら2種以上からなる混合溶媒;等が挙げられる。
これら溶媒の使用量は特に制限されないが、化合物(4)1gに対して、通常0.01〜100gである。
工程(1)の反応は、化合物(4)若しくはその溶媒溶液に、化合物(5)若しくはその多量体又はこれらの溶媒溶液を、所望により酸触媒とともに添加し、全容を所定温度で所定時間撹拌することにより行われる。この反応の反応温度及び反応時間は、反応速度又は反応完結時間により適宜設定することができるが、一般的な範囲として、反応温度は−20〜+150℃、反応時間は、通常1分から1週間である。
反応終了後は、通常の後処理操作を行うことにより、目的とする化合物(6)を得ることができる。このものは、蒸留法、カラムクロマトグラフィー等の公知の分離精製手段により目的物を単離することができるが、精製することなく、粗生成物のままで次の工程(2)の反応に供することもできる。また、得られる化合物(6)はジアステレオマー混合物として得られる。これらは、通常の光学分割手段により、それぞれのジアステレオマーに分離することができるが、ジアステレオマー混合物のままで次の工程(2)の反応に供することもできる。
(2)工程(2)
工程(2)は、工程(1)で得た化合物(6)とハロゲン化剤とを反応させて、式(7)で示される化合物(以下、「化合物(7)」と略記する。)を得るものである。
用いるハロゲン化剤としては、ヘミアセタール又はα−アシルアミノアルコールの水酸基をハロゲン置換することができるものであれば特に制限されない。用いるハロゲン化剤の具体例としては、チオニルクロライド、オキシ塩化リン、ホスゲン、オキザリルクロライド、五塩化リン、塩化水素等の塩素化剤;チオニルブロマイド、オキシ臭化リン、オキザリルブロマイド、臭化水素等の臭素化剤;等が挙げられる。これらの中でも、入手容易性、製造コスト、収率よく目的物が得られる等の観点から、塩素化剤の使用が好ましく、チオニルクロライド、オキシ塩化リンの使用が特に好ましい。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物(6)1モルに対し、通常1〜10倍モル、好ましくは1.05〜5倍モルである。
化合物(6)とハロゲン化剤との反応は、塩基の存在下に行うのが好ましい。用いる塩基としては、アンモニア;メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ベンジルアミン等の1級アミン;ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジブチルアミン、ジベンジルアミン等の2級アミン;トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の3級アミン;アニリン、N,N−ジメチルアニリン等のアニリン類;イミダゾール、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の含窒素ヘテロ環化合物;水酸化ナトリウム,水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド;水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物;炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩;マグネシウムエトキシド等のアルカリ土類金属アルコキシド;NaN(CH(CH3)2)2、NaN(Si(CH3)3)2、KN(CH(CH3)2)2、KN(Si(CH3)3)2、LiN(Si(CH3)3)2、LiN(CH(CH3)2)2等のアルカリ金属アミド類;n−BuLi、sec−BuLi等の有機リチウム;等が挙げられる。これらの中でも、一般に安価に入手できること、及び収率よく目的物を得ることができること等から、1級アミン、2級アミン又は3級アミンの使用が好ましい。
塩基の使用量は、ハロゲン化剤1モルに対し、通常0.1〜10モル、好ましくは0.5〜5倍モルである。
化合物(6)とハロゲン化剤との反応は、通常溶媒中で行われる。用いる溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に制限されない。具体的には、工程(1)の反応に用いることができる溶媒として列記したものと同様のものが挙げられる。
溶媒の使用量は特に制限されないが、化合物(6)1gに対し、通常0.01〜100gである。
化合物(6)とハロゲン化剤との反応の反応温度及び反応時間は、反応速度又は反応完結時間により適宜設定することができるが、一般的な範囲としては、反応温度は−50〜+150℃、反応時間は1分から1週間である。
反応終了後は、通常の後処理操作を行うことにより、目的とする化合物(7)を得ることができる。このものは、蒸留法、カラムクロマトグラフィー等の分離精製手段により目的物を単離することができるが、精製することなく、粗生成物のままで次の工程(3)の反応に供することもできる。また、得られる化合物(7)はジアステレオマー混合物として得られることがある。これらは、公知の光学分割手段により、それぞれのジアステレオマーに分離することができるが、ジアステレオマー混合物のままで次の工程(3)の反応に供することもできる。
(3)工程(3)
工程(3)は、工程(2)で得た化合物(7)を還元して、式(8)で示される化合物(以下、「化合物(8)」と略記する。)を得るものである。
化合物(7)を還元する方法としては、化合物(7)のハロゲン原子Xを還元的に除去することにより、化合物(8)を得ることができる方法であれば特に制限されない。
本発明においては、化合物(7)を還元する方法として、(A)化合物(7)へ無機酸又は有機酸を添加し、金属を用いて還元する方法、(B)化合物(7)を、水素化触媒の存在下、水素により還元する方法、又は(C)化合物(7)を、金属水素化物により還元する方法、のいずれかを採用するのが好ましい。これらの方法によれば、収率よく簡便に、目的とする化合物(8)を得ることができる。
(A)の方法
(A)の方法は、金属を酸と組み合わせて用い、金属の還元力を利用するものである。用いる金属としては還元力を有するものであれば特に制限されない。例えば、亜鉛、鉄、銅等を使用できる。
また用いる酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸;メタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸;を挙げることができる。
金属の使用量は、化合物(7)1当量に対して、通常1〜10当量、好ましくは1.2〜5当量である。
金属と組み合わせて用いる酸の使用量は特に制限されず、用いる金属等に応じて適宜設定することができる。
この反応は、通常溶媒中で行われる。用いる溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に制約されない。例えば、水;メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;n−ペンタン、n−ヘキサン、n−ヘプタン、n−オクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒;シクロペンタン、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素系溶媒;塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸n−プロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n−プロピル、酢酸n−ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等のエステル系溶媒;ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒;アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン系溶媒;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒;及びこれらの2種以上からなる混合溶媒;等が挙げられる。
この反応の反応温度は、通常−20〜+150℃であり、反応時間は、通常数分から数十時間である。
(B)の方法
(B)の方法は、化合物(7)を水素化触媒の存在下に水素により接触還元するものである。
用いる水素化触媒としては特に制限されず,公知の水素化触媒を使用できる。例えば、パラジウムカーボン、ラネーニッケル、ラネーコバルト、酸化白金等が挙げられる。水素化触媒の使用量は特に制限されないが、化合物(7)1モルに対し、通常0.0001〜10モルである。
この反応は、不活性溶媒中で行われる。用いる溶媒としては、上記(A)の方法で用いることができる溶媒として列記したものと同様のものを使用することができる。
この反応は、密閉可能な反応容器内に、化合物(7)の溶媒溶液を入れ、そこへ所定量の水素化触媒を添加して容器を密閉し、容器内部を水素雰囲気として、所定温度で所定時間撹拌することにより行われる。水素ガス圧は特に制限されないが、通常、1×105Pa〜1×106Paである。また、反応温度は通常−20〜+150℃であり、反応時間は通常数分から数十時間である。
(C)の方法
(C)の方法は、化合物(7)を金属水素化物により水素化する方法である。
用いる金属水素化物としては、アルミニウムトリハイドライド、リチウムアルミニウムテトラハイドライド、ナトリウムアルミニウムテトラハイドライド、ジイソプロピルアルミニウムハイドライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライド等のアルミニウム水素化物;ナトリウムボロンテトラハイドライド等のホウ素水素化物を挙げることができる。
金属水素化物の使用量は、化合物(7)1モルに対して、通常0.5〜5モル程度である。
また、これら金属水素化物をルイス酸又は塩基と組み合わせて用いることもできる。用いるルイス酸としては、ボロントリフロライド、四塩化チタン、塩化アルミニウム等が挙げられる。用いる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の3級アミン;1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の含窒素ヘテロ環化合物;等が挙げられる。
これらのルイス酸及び塩基の使用量は、前記金属水素化物1当量に対し、通常0.01〜5当量である。
金属水素化物を用いる反応は、有機溶媒中で行なうことができる。用いる溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に制約されない。例えば、n−ペンタン、n−ヘキサン、n−ヘプタン、n−オクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒;シクロペンタン、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素系溶媒;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒;等が挙げられる。
金属水素化物を用いる反応の反応温度は、通常−100〜+150℃である。反応時間は反応規模にも依存するが、通常1分から1週間である。
いずれの反応においても、反応終了後は、通常の後処理操作を行い、蒸留法、カラムクロマトグラフィー、再結晶法等の公知の精製手段により、目的とする化合物(8)を単離することができる。
化合物(8)はジアステレオマー混合物として得られることがあるが、これらは、公知の光学分割手段により、それぞれのジアステレオマーに分離することができる。
本発明により得られる化合物(8)は、優れた抗菌活性を有するカルバペネム系抗生物質の製造中間体である。得られる化合物(8)を用いて、最終目的生成物であるカルバペネム系抗生物質を製造する場合には、本発明の反応により得られた反応液から単離することなく、溶液のままで次工程の反応に供することもできる。
次に、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
(3S,4S)−3−[(1R)−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1R)−1−カルボキシエチル]−2−アゼチジノン(5.7g)をジクロロメタン(40ml)に懸濁し、−7℃で攪拌した。この溶液にクロロ炭酸エチル(3.3g)を添加し、さらにトリエチルアミン(3.1g)を6分かけて滴下した。−5℃で30分間攪拌した。次いで、この溶液に、ジクロロメタン(20ml)に溶解した4−クロロベンゼンチオール(4.3g)を添加し、−5℃で30分間攪拌した。反応液に水(30ml)を加えて有機層を分取し、得られた有機層(99.5g)を、下記参考例1により得られる分析標品を用いて液体カラムクロマトグラフィー(型式:SPD−10A(島津製作所製)、以下にて同じ。)にて定量分析したところ、有機層に、(3S,4S)−3−[(1R)−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1R)−1−(4−クロロフェニルチオカルボニル)エチル]−2−アゼチジノン7.7gが含まれていた。収率:95.4%
(3S,4S)−3−[(1R)−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1R)−1−カルボキシエチル]−2−アゼチジノン(5.7g)をジクロロメタン(40ml)に懸濁し、−7℃で攪拌した。この溶液にクロロ炭酸エチル(2.8g)を添加し、さらにトリエチルアミン(2.7g)を14分かけて滴下し、−5℃で30分間攪拌した。次いで、この溶液に4−クロロベンゼンチオール(3.8g)を添加し、−5℃で30分間攪拌した。反応液に水(30ml)を添加して有機層を分取し、得られた有機層を、液体カラムクロマトグラフィーにて定量分析したところ、(3S,4S)−3−[(1R)−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1R)−1−(4−クロロフェニルチオカルボニル)エチル]−2−アゼチジノンが7.4g含まれていた。収率:91.6%
(3S,4S)−3−[(1R)−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1R)−1−カルボキシエチル]−2−アゼチジノン(15.1g)をジクロロメタン(100ml)に懸濁させ、全容を−8℃とした。この溶液にクロロ炭酸イソプロピル(8.5g)を撹拌下に添加した後、トリエチルアミン(7.3g)を5分間で滴下した。直ちに、ジクロロメタン(50ml)に溶解した4−クロロベンゼンチオール(10.1g)を添加し、−8℃で30分間攪拌した後、水(75ml)を加えて有機層を分取した。得られた有機層を、液体カラムクロマトグラフィーにて定量分析したところ、有機層には(3S,4S)−3−[(1R)−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1R)−1−(4−クロロフェニルチオカルボニル)エチル]−2−アゼチジノンが20.6g含まれていた。収率:96.1%
反応溶媒をジクロロメタンに代えて酢酸エチルを用いる以外は実施例1と同様に操作した。得られた有機層を液体カラムクロマトグラフィーにて定量分析したところ、有機層に、(3S,4S)−3−[(1R)−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1R)−1−(4−クロロフェニルチオカルボニル)エチル]−2−アゼチジノンが7.32g含まれていた。収率:91.0%
参考例1
(3S,4S)−3−[(1R)−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4− [(1R)−1−(4−クロロフェニルチオカルボニル)エチル]−2−アゼチジノ ンの精製(分析標品の調製)
実施例1と同様の条件で得られた有機層の一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、更に、ヘキサン溶媒にて再結晶することにより、高純度の(3S,4S)−3−[(1R)−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1R)−1−(4−クロロフェニルチオカルボニル)エチル]−2−アゼチジノンを得た。これを分析標品とした。
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.07(6H,s),0.87(9H,s),1.18(3H,d),1.32(3H,d),2.98〜3.04(2H,m),3.92(1H,dd),4.18〜4.24(1H,m),6.11(1H,bs),7.32(2H,d),7.40(2H,d)
実施例1で得られた、(3S,4S)−3−[(1R)−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1R)−1−(4−クロロフェニルチオカルボニル)エチル]−2−アゼチジノン(42.16g)と45%エチルグリオキサレート(トルエン溶液)(40.18g)とトルエン(200ml)を混合し、約100℃にて2.5時間攪拌した。室温まで冷却した後、有機層を水(150ml)にて2回洗浄し、更に、飽和食塩水(100ml)にて洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、(3S,4S)−3−[(1R)−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1R)−1−(4−クロロフェニルチオカルボニル)エチル]−1−エトキシカルボニルヒドロキシメチル−2−アゼチジノンをジアステレオマー混合物の油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.08〜0.09(6H),0.89〜0.91(9H),1.22〜1.39(9H,m),1.83(1H,bs),3.05〜3.18(2H,m),3.90〜4.30(4H,m),5.29〜5.43(1H,m),7.32〜7.41(4H,m)
(3S,4S)−3−[(1R)−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1R)−1−(4−クロロフェニルチオカルボニル)エチル]−1−エトキシカルボニルヒドロキシメチル−2−アゼチジノン(50.8g)をトルエン(435ml)に溶解し、チオニルクロライド(14.6g)を添加し、全容を、−8℃まで攪拌しながら、冷却した。そこへ、トリエチルアミン(11.8g)を10分かけて滴下し、−3〜−7℃にて18分間さらに攪拌した。有機層を水(145ml)にて洗浄し、更に、飽和食塩水(100ml)にて洗浄した。(3S,4S)−3−[(1R)−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1R)−1−(4−クロロフェニルチオカルボニル)エチル]−1−エトキシカルボニルクロロメチル−2−アゼチジノンをジアステレオマー混合物をトルエン溶液として得た。
実施例6で得た(3S,4S)−3−[(1R)−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1R)−1−(4−クロロフェニルチオカルボニル)エチル]−1−エトキシカルボニルクロロメチル−2−アゼチジノンのトルエン溶液に、亜鉛(34.8g)を添加し、懸濁攪拌した。そこへ、15℃にて、塩酸(8.5g)を8分間かけて滴下し、更に10〜13℃にて20分間攪拌した。セライト(濾過助剤)を添加して、濾過し、濾過物をトルエン(100ml)及び水(100ml)で洗浄し、洗浄液と濾液とを合わせ分液した。有機層を水(145ml)で洗浄し、更に、飽和食塩水(100ml)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、(3S,4S)−3−[(1R)−t−ブチルジメチルシリルオキシエチル]−4−[(1R)−1−(4−クロロフェニルチオカルボニル)エチル]−1−エトキシカルボニルメチル−2−アゼチジノンを油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:0.07〜0.11(6H),0.88(9H,s),1.22〜1.32(9H,m),3.02〜3.18(2H,m),3.82〜3.87(1H),4.09〜4.23(5H,m),7.27〜7.40(4H,m)
本発明によれば、前記式(8)で示されるカルバペネム系抗生物質の製造中間体を、前記式(4)で示されるβ−ラクタム化合物から収率よく製造することができる。
本発明によれば、前記式(8)で示されるカルバペネム系抗生物質の製造中間体を、安価に、かつ収率よく製造することができる。
Claims (16)
- 前記式(1)で示される化合物の溶液若しくは懸濁液に、塩基及び前記式(2)で示される化合物を添加し、次いで、式(3)で示される化合物を添加することを特徴とする請求項1に記載のβ−ラクタム化合物の製造方法。
- 前記式(1)で示される化合物として、前記式(1)中、R1が、式(a):RaRbRcSi(式中、Ra、Rb、Rcは、それぞれ独立して炭素数1〜20のアルキル基又は炭素数6〜12のアリール基を表す。)で示される基である化合物を用いることを特徴とする、請求項1又は2に記載のβ−ラクタム化合物の製造方法。
- 前記式(1)で示される化合物として、前記式(1)中、R1が、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基又はt−ブチルジフェニルシリル基である化合物を用いることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載のβ−ラクタム化合物の製造方法。
- 前記塩基として、アンモニア、有機塩基、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属アルコキシド、有機アルカリ金属化合物、有機アルカリ土類金属化合物、アルカリ金属及びアルカリ土類金属からなる群から選ばれる少なくとも1種を用いることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載のβ−ラクタム化合物の製造方法。
- 式(4)
(式中、R1は水酸基の保護基を表し、R2は水素原子又はメチル基を表し、R4は置換基を有していてもよいアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。)で示されるβ−ラクタム化合物を、式(5)
(式中、R5は置換基を有していてもよいアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。)で示されるグリオキシル酸エステル類又はその多量体と反応させて、式(6)
(式中、R1、R2、R4、R5は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物を得る工程(1)、前記式(6)で示される化合物をハロゲン化剤と反応させて、式(7)
(式中、R1、R2、R4、R5は前記と同じ意味を表し、Xはハロゲン原子を表す。)で示される化合物を得る工程(2)、及び式(7)で示される化合物を還元する工程(3)を有することを特徴とする、式(8)
(式中、R1、R2、R4、R5は前記と同じ意味を表す。)で示されるカルバペネム系抗生物質の製造中間体の製造方法。 - 前記工程(1)が、前記式(4)で示されるβ−ラクタム化合物を、酸触媒の存在下、前記式(5)で示されるグリオキシル酸エステル類又はその多量体と反応させる工程であることを特徴とする、請求項6に記載のカルバペネム系抗生物質の製造中間体の製造方法。
- 前記酸触媒として、無機酸、有機酸、有機酸の塩、無機酸の塩又はルイス酸を用いることを特徴とする請求項7に記載のカルバペネム系抗生物質の製造中間体の製造方法。
- 前記式(5)で示されるグリオキシル酸エステル類又はその多量体として、式(5)中、R5が置換基を有していてもよいアルキル基であり、その置換基が、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいフェニル基、アルキルチオ基、置換基を有していてもよいフェニルチオ基、アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいフェニルスルホニル基、アルケニル基、アルコキシ基及び置換基を有していてもよいフェノキシ基からなる群から選ばれる少なくとも1種である化合物又はその多量体を用いることを特徴とする、請求項6〜8のいずれかに記載のカルバペネム系抗生物質の製造中間体の製造方法。
- 前記ハロゲン化剤として、チオニルクロライド又はオキシ塩化リンを用いることを特徴とする請求項6〜9のいずれかに記載のカルバペネム系抗生物質の製造中間体の製造方法。
- 前記塩基として、アンモニア、有機塩基、アルカリ土類金属、アルカリ金属、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属アルコキシド及びアルカリ土類金属アルコキシドからなる群から選ばれる少なくとも1種を用いることを特徴とする、請求項11に記載のカルバペネム系抗生物質の製造中間体の製造方法。
- 前記工程(3)が、式(7)で示される化合物を、無機酸又は有機酸中で、亜鉛、鉄又は銅を用いて還元することにより、式(8)で示される化合物を得る工程であることを特徴とする請求項6〜12のいずれかに記載のカルバペネム系抗生物質の製造中間体の製造方法。
- 前記工程(3)が、式(7)で示される化合物を、水素化触媒の存在下、水素により還元する工程であることを特徴とする請求項6〜12のいずれかに記載のカルバペネム系抗生物質の製造中間体の製造方法。
- 前記工程(3)が、式(7)で示される化合物を、金属水素化物により還元する工程であることを特徴とする請求項6〜12のいずれかに記載のカルバペネム系抗生物質の製造中間体の製造方法。
- 式(1)
(式中、R1は水酸基の保護基を表し、R2は水素原子又はメチル基を表す。)で示される化合物を、塩基の存在下、式(2)
(式中、Xはハロゲン原子を表し、R3は置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。)で示されるハロゲノ炭酸エステル類、及び、式(3)
(式中、R4は置換基を有していてもよいアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。)で示される化合物と反応させて、式(4)
(式中、R1、R2及びR4は前記と同じ意味を表す。)で示されるβ−ラクタム化合物を製造し、次いで、式(5)
(式中、R5は置換基を有していてもよいアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を表す。)で示されるグリオキシル酸エステル類又はその多量体と反応させて、式(6)
(式中、R1、R2、R4、R5は前記と同じ意味を表す。)で示される化合物を得、さらに、ハロゲン化剤と反応させて、式(7)
(式中、R1、R2、R4、R5は前記と同じ意味を表し、Xはハロゲン原子を表す。)で示される化合物を得た後、還元することを特徴とする、式(8)
(式中、R1、R2、R4、R5は前記と同じ意味を表す。)で示されるカルバペネム系抗生物質の製造中間体の製造方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2003195807 | 2003-07-11 | ||
JP2003195807 | 2003-07-11 | ||
JP2003195817 | 2003-07-11 | ||
JP2003195817 | 2003-07-11 | ||
PCT/JP2004/010087 WO2005005446A1 (ja) | 2003-07-11 | 2004-07-08 | カルバペネム中間体の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2005005446A1 JPWO2005005446A1 (ja) | 2006-08-24 |
JP4552231B2 true JP4552231B2 (ja) | 2010-09-29 |
Family
ID=34067341
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005511586A Expired - Fee Related JP4552231B2 (ja) | 2003-07-11 | 2004-07-08 | カルバペネム中間体の製造方法 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP4552231B2 (ja) |
WO (1) | WO2005005446A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100494204C (zh) * | 2006-01-12 | 2009-06-03 | 上海交通大学 | (1’r,3r,4r)-4-乙酸基-3-(1-叔丁基二甲基硅氧基乙基)氮杂环丁烷-2-酮的氧化合成方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05279367A (ja) * | 1992-03-06 | 1993-10-26 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | β−ラクタム誘導体の製法 |
JPH0625243A (ja) * | 1992-07-08 | 1994-02-01 | Sankyo Co Ltd | 1−メチルカルバペネム誘導体の製造法 |
JPH06100564A (ja) * | 1992-03-06 | 1994-04-12 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 2−オキシカルバペネム誘導体の製法 |
JPH09278748A (ja) * | 1996-04-12 | 1997-10-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | N−置換−β−ラクタム化合物の製造法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5951286A (ja) * | 1982-09-10 | 1984-03-24 | Sankyo Co Ltd | カルバペネム誘導体の製造法 |
NZ214691A (en) * | 1984-12-27 | 1988-08-30 | Sumitomo Pharma | The preparation of carbapenem derivatives and beta-lactam intermediates |
JP5079190B2 (ja) * | 2001-04-27 | 2012-11-21 | 大日本住友製薬株式会社 | アゼチジノン誘導体およびその製造方法 |
-
2004
- 2004-07-08 WO PCT/JP2004/010087 patent/WO2005005446A1/ja active Application Filing
- 2004-07-08 JP JP2005511586A patent/JP4552231B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05279367A (ja) * | 1992-03-06 | 1993-10-26 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | β−ラクタム誘導体の製法 |
JPH06100564A (ja) * | 1992-03-06 | 1994-04-12 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 2−オキシカルバペネム誘導体の製法 |
JPH0625243A (ja) * | 1992-07-08 | 1994-02-01 | Sankyo Co Ltd | 1−メチルカルバペネム誘導体の製造法 |
JPH09278748A (ja) * | 1996-04-12 | 1997-10-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | N−置換−β−ラクタム化合物の製造法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPWO2005005446A1 (ja) | 2006-08-24 |
WO2005005446A1 (ja) | 2005-01-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7553989B2 (en) | Malonic acid monoesters and process for producing the same | |
US20060058529A1 (en) | Method for producing 3-substituted 2-chloro-5-fluoro-pyridine or its salt | |
EP0785205B1 (en) | 2-silyloxytetrahydrothienopyridine, salt thereof, and process for producing the same | |
EP3483161B1 (en) | Intermediates used to make entecavir | |
EP0240164A2 (en) | Preparation of azetidinones | |
JP4552231B2 (ja) | カルバペネム中間体の製造方法 | |
US20090043101A1 (en) | Process for production of 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine | |
EP0108547B1 (en) | Process for the preparation of the 1'-ethoxycarbonyloxyethyl ester of benzylpenicillin | |
US20130066074A1 (en) | Process for the preparation of propenal intermediate and derivatives thereof | |
JP4481829B2 (ja) | 経口投与用カルバペネム化合物の新規合成中間体及びその製造方法 | |
JPWO2008020597A1 (ja) | 1−メチルカルバペネム類製造中間体の製造方法 | |
JPWO2004043961A1 (ja) | 経口投与用カルバペネム化合物の製造方法 | |
JPH10130244A (ja) | アシクロヌクレオシドの製造方法 | |
JPH10168068A (ja) | アシクロヌクレオシドの製造方法 | |
JP4463520B2 (ja) | カルバペネム誘導体の製造方法 | |
JP3799722B2 (ja) | エノールチオエーテルの製造法 | |
JPH10130245A (ja) | アシクロヌクレオシドの製造方法 | |
JP2003064087A (ja) | アゼチジノン化合物の結晶 | |
JP4162891B2 (ja) | テトラヒドロチオフェン誘導体の製造方法 | |
JP3750122B2 (ja) | アゼチジノン化合物の製造方法 | |
JP5034277B2 (ja) | 3−(n−アシルアミノ)−3−(4−テトラヒドロピラニル)−2−オキソプロパン酸エステル及び3−(n−アシルアミノ)−3−(4−テトラヒドロピラニル)−2−オキソプロパノヒドラジドの製造方法 | |
JPH0154354B2 (ja) | ||
JPH0931054A (ja) | アゼチジノン化合物及びその製造方法 | |
JP4804475B2 (ja) | カルバペネム化合物 | |
JP3213734B2 (ja) | 新規β−ラクタム化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070703 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100621 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100704 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130723 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4552231 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |