-
Diese Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung
eines Carbapenem-Derivates mit antimikrobieller Aktivität und
ein synthisches Zwischenprodukt dafür.
Stand der Technik
-
Es sind mehrere Verfahren zur Herstellung der Carbapenem-
Derivate bekannt, die ausgezeichnete antimikrobielle
Aktivitäten gegenüber einer großen Vielzahl von patogenen
Bakterien einschließlich Gram-positiven und Gran-negativen
Bakterien, insbesondere gegen Cephem-resistente Bakterien
aufzeigen, und in dem lebenden Körper stabil sind. Zum
Beispiel offenbart die erste japanische
Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 103084/1987 ein Verfahren
zur Herstellung eines antimikrobiellen Carbapenems, das die
Behandlung eines 4-(Phenylthiocarbonylethyl)-2-
azetidinonderivates mit Natriumhydrid, Einfangen eines
Nebenproduktes; Thiolbildung mit einem Alkylierungsmittel
(z.B. Jodmethan), weitere Reaktion des Produktes mit
Diphenylchlorphosphat, unter Erhalt eines 2-
Oxycarbapenemderivates, mit anschließender Reaktion des
Produktes mit einer Thiolverbindung umfaßt.
-
EP-A-0 186 525, EP-A-0 008 497 und EP-A-0 057 565 offenbaren
Verfahren zur Herstellung eines Carbapenem-Derivates durch
Ringschlußeliminierung eines Azetidinons mit einem
-C(=PR&sub3;)COOR²-Substituenten an der 1-Position.
-
EP-A-0 256 377 offenbart die Bildung eines
Carbapenemderivates durch Ringschluß eines Azetidinons mit
einem -CH&sub2;COOR&sub2;-Substituenten an der 1-Position und einen
CNEHCOY-Substituenten an der 2-Position, worin -COY ein
reaktiver Rest ist.
Kurze Beschreibung der Erfindung.
-
Ein Ziel dieser Erfindung liegt darin, ein neues und
industriell nützliches Verfahren zur Herstellung eines
antimikrobiellen Carbapenems sowie ein synthetisches
Zwischenprodukt dafür anzugeben.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
-
Entsprechend dieser Erfindung wird ein Verfahren zur
Herstellung eines Carbapenem-Derivates der Formel (I)
angegeben:
-
worin R¹ eine geschützte oder nicht geschützte,
hydroxysubstituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist; R² ein
Wasserstoffatom oder ein Esterrest ist, R³ ein
Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist; und R&sup4;
ausgewählt ist aus einer wahlweise substituierten C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkylgruppe, einer wahlweise substituierten C&sub3;&submin;&sub8;-
Cycloalkylgruppe, einer wahlweise substituierten 6- bis 8-
gliedrigen Arylgruppe, einer wahlweise substituierten 4-bis
8-gliedrigen, alizyklischen, heterozyklischen Gruppe, die ein
Stickstoffatom, ein Sauerstoffaton und/oder ein Schwefelatom
enthält, oder einer kondensierten Ringgruppe davon oder einer
wahlweise substituierten 4- bis 8-gliedrigen, aromatischen,
heterozyklischen Gruppe, die ein Stickstoffatom, ein
Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthält, oder einer
kondensierten Ringgruppe davon, wobei der wahlweise
Substituent der obigen Gruppen für R&sup4; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe,
eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, eine Mono- oder
Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminogruppe, eine C&sub3;&submin;&sub8;-
Alkenoylalkoxycarbonylaminogruppe, eine Mercaptogruppe, eine
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppe, eine Imino-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminogruppe, eine
Amidinogruppe, eine Guanidinogruppe, eine Carbamoylgruppe,
eine Thiocarbamoylgruppe, ein Sulfamoylgruppe, eine
Cyanogruppe, eine Carboxylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxycarbonylgruppe, eine Aralkyloxycarbonylgruppe, eine
Oxogruppe, eine Thioxogruppe, eine Halogenogruppe, eine C&sub3;&submin;&sub6;&sub8;-
Cycloalkylgruppe, eine 6- bis 8-gliedrige Arylgruppe, eine
4- bis 8-gliedrige alizyklische, heterozyklische Gruppe mit
einen Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und/oder einem
Schwefelatom, oder eine kondensierte Ringgruppe davon oder
eine 4- bis 8-gliedrige, aromatische, heterozyklische Gruppe
mit einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und/oder einem
Schwefelatom oder eine kondensierte Ringgruppe davon ist;
wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
-
(i) Behandlung einer Azetidinonverbindung der Formel (II):
-
worin R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind oder eines
Salzes davon mit einer Base und einem Silylierungsmittel,
-
(ii) ohne Isolieren des Produktes des Schrittes (i),
Behandeln dieses mit einem aktiven Veresterungsmitel für eine
Hydroxygruppe, und
-
(iii) wenn R¹ eine geschützte hydroxy-substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkylgruppe und/oder R² ein Esterrest ist, wahlweise
Entfernen der Schutzgruppe von der hydroxysubstituierten
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und/oder des Esterrestes.
-
In dieser Erfindung ist die Gruppe, dargestellt durch R¹,
bevorzugt eine geschützte oder ungeschützte 1-
Hydroxyethylgruppe, und eine Schutzgruppe für die
Hydroxygrupe kann irgendeine sein, die durch ein
konventionelles Entfernungsverfahren leicht entfernt werden
kann, z.B. eine (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe, eine
Halogeno(C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy)carbonylgruppe, eine substituierte oder
unsubstituierte Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe (z.B. ein Benzyl, das
wahlweise durch Nitro oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy substituiet sein
kann), eine Tri-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsilylgruppe und eine substituierte
oder unsubstituierte Phenyl- (C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy) carbonylgruppe (z.B.
ein Benzyloxycarbonyl, das wahlweise durch Nitro oder eine
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe substituiert sein kann.
-
Der Esterrest, dargestellt durch R², ist ein Esterrest, der
in dem lebenden Körper durch Hydrolyse metabolisiert werden
kann, oder ein Esterrest, der eine Schutzgruppe für eine
Carboxylgruppe sein kann. Der Esterrest, der in dem lebenden
Körper durch Hydrolyse metabolisiert werden kann, umfaßt
Gruppen der Formeln: -X-OCOR&sup5;, -X-OCO&sub2;R&sup5; und -X-O-R&sup5;, worin X
eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylengruppe, R&sup5; eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub8;-
-
Cycloalkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub8;-Alkenoylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-
C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe oder eine C&sub2;&submin;&sub8;-Alkanoyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe
ist, zum Beispiel eine C&sub2;&submin;&sub8;-Alkanoyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe,
eine C&sub4;&submin;&sub9;-Cycloalkanoyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub8;-
alkenoyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub2;&submin;&sub8;-
alkanoyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub8;-Alkanoyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-
alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe,
eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, eine (C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkoxy)carbonyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe und eine
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy(C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy)carbonyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe ist.
-
Der Esterrest, der eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe
sein kann, umfaßt zum Beispiel eine C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, eine
C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenylgruppe, eine Halogeno-c&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe,
Nitrobenzylgruppe und eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxybenzhydrylgruppe.
-
Die Gruppe, dargestellt durch R³ ist Wasserstoffatom oder
eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe wie Methyl.
-
Die Gruppe der Formel -SR&sup4; ist eine, wie oben beschrieben.
-
Diese Gruppen sind solche, die ein Substituent an der 2-
Position eines antinikrobiellen Carbapenems sein können.
-
Spezifische Beispiele der Gruppe, dargestellt durch R&sup4;, sind
eine 2-(N-Allyloxycarbonylamino)ethylgruppe, eine 1,3-
Thiazol-4-ylmethylgruppe, Thioxopyrrolidinylgruppe und eine
Pyridylgruppe.
-
In dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die intramolekulare
Zyklisierungsreaktion der Verbindung der Formel (II) und die
Eliminierungsreaktion der Gruppe der Formel:-SR&sup4; durch
Behandlung der Verbindung (II) mit einer Base und einem
Silylierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel
durchgeführt. Die Base umfaßt z.B.ein Metallsalz eines Amins
(z.B. Natriumbis(trimethylsilyl)amid,
Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, etc.); ein Metallsalz eines
Alkohols (z.B. Kalium-t-butoxid, etc.); oder ein
Alkalinetallhydrid (z.B.Natriumhydrid, etc.). Die Base wird
üblicherweise in einer Menge von 1 bis 4 Äquivalenten,
bevorzugt 2 bis 3 Äquivalenten zu der Ausgangsverbindung
verwendet.
-
Das Silylierungsmittel umfaßt z.B. ein
Tri-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylhalogenosilan (z.B. Trimethylchlorsilan, t-
Butyldimethylchlorsilan, etc.) oder ein Tetrahalogenosilan
(z.B. Tetrachlorsilan, etc.) . Das Silylierungsmittel wird
üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 3 Aquialenten,
bevorzugt 1 bis 2 Äquivalenten zur Ausgangsverbindung
verwendet.
-
Die Behandlung durch diese Basen und Silylierungsmittel kann
bevorzugt zuerst durch Behandeln der Verbindung (II) mit
einer Base und anschließend mit einem Silylierungsmittel oder
umgekehrt durchgeführt werden.
-
Das Lösungsmittel umfaßt z.B. Tetrahydrofuran,
Ethylenglycoldimethylether, Dioxan, Toluol, Diethylether oder
Benzol.
-
Die Reaktion wird unter Kühlen oder bei Raumtemperatur, z.B.
bei einer Tempeatur von -75 bis 30ºC, bevorzugt bei einer
Temperatur von -60 bis 5ºC durchgeführt. Die anschließende
Readditionsreaktion der eliminierten Gruppe der Formel -SR&sup4;
an die 2-Position des Carbapenem-Gerüstes durch das
intramolekular zyklisierte Produkt kann bevorzugt durch
Behandeln der oben erhaltenen Reaktionslösung mit einem
aktiven Veresterungsmittel für die Hydroxygruppe durchgeführt
werden. Das aktive Veresterungsmittel für die Hydroxygruppe
umfaßt ein reaktives Derivat (z.B. ein entsprechendes
Säurehalogenid, ein entsprechendes Säureanhydrid, etc.) einer
Phosphorsäureverbindung oder Sulfonsäureverbindung, wie
Diarylphosphat (z.B. Diphenylphosphat, etc.), ein Di-C&sub1;&submin;&sub6;-
alkylphosphat (z.B. Diethylphosphat, etc.), eine
substituierte oder unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkansulfonsäure
(z.B. Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, etc.)
oder eine substituierte oder unsubstituierte
Benzolsulfonsäure (z.B. Benzolsulfonsäure, P-
Methoxybenzolsulfonsäure, etc.) . Das aktive
Veresterungsmittel für die Hydroxygruppe wird üblicherweise
in einer Menge von 1 bis 3 Äquivalenten, bevorzugt 1 bis 1,5
Äquivalenten zu der Ausgangsverbindung verwendet.
-
Die Readditionsreaktion wird bei der gleichen Temperatur wie
für die intranolekulare Zyklisierungsreaktion der Verbindung
(II) und die Eliminierungsreaktion der Gruppe der Formel
-SR&sup4;, wie oben erwähnt, durchgeführt.
-
Bei dem Schritt der Readditionsreaktion der eliminierten
Gruppe der Formel -SR&sup4; kann, falls erforderlich, die
Reaktionslösung, die durch Behandeln mit einem aktiven
Veresterungsmittel für die Hydroxygruppe erhalten ist, mit
einem Fluorid behandelt werden. Die Ausbeute der gewünschten
Verbindung (I) kann durch die Fluoridbehandlung erhöht
werden.
-
Das Fluorid umfaßt zum Beispiel ein Alkalimetallfluorid,
(z.B. Kaliumfluorid, Natriumfluorid, Cäsiumfluord, etc.); ein
Erdalkalimetallfluorid (z.B. Calciumfluorid, etc.); oder ein
Hydrogenfluorid von anorganischen oder organischen Ammen
(z.B. Ammoniumfluorid, ein Tri-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylammoniumfluorid, ein
Benzyldi-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylammoniumfluorid,
Pyridiniumfluorid, etc.)
Das Fluorid wird üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 3
Äquivalenten, bevorzugt 0,5 bis 1,5 Äquialenten zu der
Aus gangsverbindung verwendet.
-
Die Ausgangsverbindung (II) dieser Erfindung kann in dem
Verfahren dieser Erfindung entweder in freier Form oder in
der Form eines Salzes davon verwendet werden. Das Salz der
Verbindung (II) ist zum Beispiel Hydrochlond, Sulfat,
Acetat, Methansufonat oder p-Toluolsulfonat.
-
Bei dem Verfahren dieser Erfindung existiert die
Ausgangsverbindung (II) in der Form eines optischen Isomers
aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffes davon. Wenn jedoch
eine optisch aktive Verbindung (II) in dem erfindungsgemäßen
Verfahren verwendet wird, reagiert die Verbindung (II) unter
Beibehaltung der Stereostruktur davon, die umgewandelt werden
soll, ohne Epimerisierung in die gewünschte Verbindung (I).
-
Das resultierende Carbapenemderivat (I), worin R¹ die
geschützte hydroxysubstituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und/oder R²
der Esterrest ist, kann in das entsprechende
Carbapenenderivat (I), worin R¹ die hydroxysubstituierte
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und/oder R² Wasserstoffatom ist, durch die
Entfernung der Schutzgruppe für die hydroxysubstituierte
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe und/oder den Esterrest umgewandelt werden.
-
Die Ausgangsverbindung (II) dieser Erfindung kann leicht
durch ein konventionelles Verfahren hergestellt werden, z.B.
durch Reaktion einer Verbindung der Formel (III):
-
worin R¹ und R³ gleich sind wie oben definiert, mit einer
Verbindung der Formel (IV):
-
Y-CH&sub2;-COOR² [IV]
-
worin Y ein Halogenatom und R² gleich ist wie oben definiert,
in der Gegenwart eines Säureakzeptors mit anschließender
Reaktion des Produktes mit einer Verbindung der Formel (V):
-
H-SR&sup4; [V]
-
worin R&sup4; gleich ist wie oben definiert, in der Gegenwart
eines Dehydratisierungsmittels.
Beispiele
-
Diese Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden
Beispiele und Referenzbeispiele detaillierter erläutert, aber
sollte nicht als darauf beschränkt verstanden werden.
Beispiel 1
-
Eine Lösung aus (3S,4S)-3-[(1R)-1-t-
Butyldimethylsilyloxyethyl]-4-((1R)-1-(((4R)-pyrrolidin-2-
thion-4-ylthio)carbonyl)-ethyl)-1-(allyloxycarbonylmethyl)-2-
azetidinon (1028 g) in Tetrahydrofuran (6 ml) wird
tropfenweise zu einer lM Lösung (6,6 ml)
Natriumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran bei -60ºC
bis -50ºC über eine Periode von 5 Minuten gegeben. Die
Mischung wird bei -50ºC für 10 Minuten gerührt, und dazu wird
Trinethylchlorsilan (0,58 ml) bei -60ºC gegeben. Die Mischung
wird bei der gleichen Temperatur über 15 Minuten gerührt, und
Diphenylchlorphosphat (0,44 ml) wird bei -60ºC zugegeben. Die
Mischung wird für 1,5 h bei 0ºC gerührt, und zu der
Reaktionsmischung wird Dimethylformamid (10 ml) bei 0ºC
gegeben, und weiterhin wird tropfenweise eine 1M Lösung (1,6
ml) Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran bei -60ºC
gegeben. Die Mischung wird 30 Minuten bei -50ºC gerührt und
über eine Periode von 1 h auf -20ºC erwärmt. Nach Vollendung
der Reaktion wird die Reaktionslösung in einen Phosphatpuffer
(pH 7,0, 20 ml) gegossen, und die Mischung wird mit
Ethylacetatextrahiert. Die wässrige Schicht wird mit
Ethylacetat extrahiert, und die Ethylacetatschichten werden
kombiniert, zweimal mit Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
konzentriert. Der Rest wird durch Silicagel-
Säulenchromatographie (Lösungsmittel: n-
Hexan:Chloroform:Ethylacetat = 5:5:4) gereinigt, unter Erhalt
von (1R,55,65)-2-((4R)-Pyrrolidin-2-thion-4-ylthio)-6-
((1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-1-methylcarbapen-2-em-
3-carbonsäureallylester (575 mg). Schmelzpunkt: 130 bis
133ºC.
Beispiele 2 bis 4
-
Die in Tabelle 1 angegebenen Ausgangsverbindungen (II-a)
werden auf gleiche Weise wie bei Beispiel 1 behandelt, unter
Erhalt der gewünschten Verbindungen (I-a):
Tabelle 1
Beispiel 5
-
Eine Mischung aus (1R,5S,6S)-2-((4R)-Pyrrolidin-2-thion-4-
ylthio)-6-((1R)-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-1-
metylcarbapen-2-em-3-carbonsüaureallylester (1,00 g),
Dimethylformamid (10 ml) und Ammoniumhydrogenfluorid (459 mg)
wird bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Zu der
Reaktionslösung wird ein Phosphatputfer (pH 7,0) gegeben und
die Mischung mit Ethylacetat extahiert. Die organische
Schicht wird mit einem Phosphatpuffer gewaschen, und beide
Phosphatpufferschichten werden kombiniert und mit Ethylacetat
extrahiert. Die organischen Schichten werden kombiniert,
gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck
konzentriert. Der resultierende Rest wird von einer Mischung
aus Ethylacetat und n-Hexan (2:1) kristallisiert, unter
Erhalt von (1R,5S, 6S) -2-((4R)-Pyrrolidin-2-thion-4-ylthio)-6-
((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methylcarbapen-2-em-3-
carbonsäureallylester (657 mg). Das Filtrat der obigen
Kristallisierung wird unter vermindertem Druck konzentriert
und der Rest wird durch Silicagel-Flash-Säulenchromatographie
(Lösungsmittel: Chloroform:Ethanol = 30:1) gereinigt und
weiterhin von einer Mischung aus Ethylacetat und n-Hexan
(2:1) kristallisiert, unter Erhalt von (1R,5S,6S)-2-((4R)-
Pyrrolidin-2-thion-4-ylthio)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1nethylcarbapen-2-em-3-carbonsäureallylester (24 mg)
Ausbeute: 88,4%, Schmelzpunkt 144-145ºC
Beispiel 6
-
Eine Mischung aus Natriumhydrogencarbonat (0,84 g) in Wasser
(10 ml), Dimedon (0,84 g) und Tetrahydrofuran (80 ml) wird
durch Ultraschall behandelt, und Palladiumdiacetat (0,11 g)
und Triethylphosphit (0,58 g) werden unter
Stickstoffatmosphäre zugegeben und die Mischung für drei
Minuten gerührt. Zu der Mischung wird (1R,5S,6S)-2((4R)-
Pyrrolidin-2-thion-4-ylthio)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-
methylcarbapen-2-em-3-carbonsäureallylester (3,83 g) gegeben
und die Mischung bei 35 bis 37ºC für 45 Minuten gerührt. Die
Mischung wird 30 Minuten bei 5ºC gerührt, und die
ausgefällten Kristalle werden durch Filtation gesammelt, mit
Tetrahydrofuran gewaschen und unter vermindertem Druck
getrocknet, unter Erhalt von (1R,5S,6S)-2-((4R)-Pyrrolidin-2-
thion-4-ylthio)-6-((1R)-1-hydroxyethyl)-1-methylcarbapen-2-
en-3-carbonsäurenatriumsalz (3,28 g). Ausbeute: 90%,
NMR (D&sub2;O) 8: 1,22 (3H, d, J=7 Hz), 1,31 (3H, d, J = 6 Hz),
2,87 - 3,07 (1H, m), 3,20 - 3,60 (3H, m), 3,55 - 3,72 (1H,
n); 4,05 - 4,35 (4H, m).
Referenzbeispiel 1
-
(1) (35,45)-3-((1R)-1-t-Butyldimehylsilyloxyethyl)-4-((1R)-
1-carboxyethyl)-2-azetidinon (6 g) wird in Tetrahydrofuran
(250 ml) aufgelöst, und 60%-iges Natriumhydrid (0,796 g) wird
bei 10ºC zugegeben und die Mischung bei 20ºC für 20 Minuten
gerührt. Zu der Mischung wird t-Butyldimethylsilylchlorid (3
g) bei 10ºC gegeben und die Mischung für 10 Minuten gerührt
und unter vermindertem Druck konzentriert, um das Volumen
davon zu vierteln. Die konzentrierte Mischung wird für 20
Minuten bei 20ºC gerührt, und dazu wird eine Mischung aus
Bromessigsäureallylester (3,56 g) und Tetrahydrofuran (190
ml) gegeben, und weiterhin wird tropfenweise eine 1M Lösung
(20 ml) Nariumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran bei
-50ºC gegeben. Die Mischung wird über eine Periode von 30
Minuten auf 20ºC erwärmt und dann unter vermindertem Druck
auf ¼ des Volumens davon konzentriert. Die konzentrierte
Mischung wird für 2 h bei 20ºC gerührt und dazu
Tetrahydrofuran (190 ml) gegeben, und weiterhin wird
tropfenweise eine Lösung aus Kaliumcarbonat (2,8 g) in Wasser
(40 ml) bei 1000 gegeben. Die Mischung wird für 15 Minuten
bei 2000 gerührt. Zu der Mischung wird verdünnte Salzsäure
(Salzsäure (4,29) in Wasser (8 ml)) bei 1000 und dazu 1N
Salzsäure (18 ml) unter Eiskühlung gegeben. Die Mischung wird
stehengelassen und die organische Schicht gesammelt. Die
wässrige Schicht wird mit Chloroform extrahiert, und die
organischen Schichten werden kombiniert, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der
Rest wird durch Silicagel-Säulenchromatographie
(Lösungsmittel: Chloroform TChloroform:Methanol = 98:2)
gereinigt, unter Erhalt von (35,45)-3-((1R)-1-t-
Butyldimethylsilyloxyethyl)-4-((1R)-1-carboxyethyl)-1-
(allyloxycarbonylmethyl)-2-azetidinon (5,7 g) als Öl.
-
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,0 - 0,05 (6H, m), 0,78 (9H, s), 1,1 - 1,25
(6H, m), 2,75 - 2,90 (1H, m), 2,95 - 3,02 (1H, m), 4,0 - 4,12
(2H, m), 3,83, 4,14 (2H, ABq, J=1Bhz), 4,52 - 4,58 (2H, m),
5,15 - 5,85 (2H, m), 5,70 - 5,93 (1H, m)
-
(2) Zu einer Lösung des obigen Produktes (1 g) in
Acetonitril (5 ml) wird eine Mischung aus 4-
Dimethylaminopyridin (30 mg),
(4R)-4-Mercaptopyrrolidin-2thion (336 mg) und Dicyclohexylcarbodiimid (632 mg) bei 1000
gegeben, und die Mischung wird bei der gleichen Temperatur
für 20 Stunden gerührt. Die unlöslischen Stoffe werden durch
Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck
konzentriert. Der Rest wird durch Silicagel-
Säulenchromatographie (Lösungsmittel: n-Hexan : Chloroform
Ethylacetat = 5:5:4) gereinigt, unter Erhalt von (35,45)-3-
(1R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyethyl)-4-((1R)-1-(((4R)pyrrolidin-2-thion-4-ylthio)carbonyl)ethyl)-1-
(allyloxycarbonylmethyl)-2-azetidinon (1073 g) als Öl.
-
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,0 - 0,05 (6H, m), 0,79 (9H, 5), 1,1 - 1,25
(6H, m), 2,7 - 2,85 (1H, m), 2,90 - 3,05 (2H, m), 3,15 - 3,35
(1H, m), 3,40 - 3,50 (1H, m), 3,96 - 4,20 (4H, m), 4,18
3,76 (2H, ABq, J=1Bhz), 4,5 - 4,6 (2H, m), 5,15 - 5,35 (2H,
m) , 5,75 - 5,95
(1H, m) , 8,0 - 8,12 (1H, br)
Wirkungen der Erfindung
-
Entsprechend dieser Erfindung kann das Carbapenem-Derivat
(I), das als antimikrobielles Carbapenem nützlich ist, und
ein synthetisches Zwischenprodukt dafür industriell
vorteilhafterweise hergestellt werden. Bisher wurden die
Carbapenemderivate durch Verwendung einer konventionellen
Abspaltgruppe anstelle der Gruppe der Formel -SR&sup4; in der
Verbindung (II), Durchführen einer Zyklisierungsreaktion mit
der Verbindung, Einfangen der Abspaltgruppe, Reaktion mit
einer Gruppe, die ein konventioneller Substituent an der 2-
Position der antimikrobiellen Carbapeneme ist, und Entfernen
einer eingefangenen Abspaltgruppe hergestellt. Auf der
anderen Seite sind in dem erfindungsgemäßen Verfahren die
Abspaltgruppe -SR&sup4; und der eingefügte 2-Substituent gleich,
und daher wird die gewünschte Verbindung ohne Einfangen und
Entfernen der Abspaltgruppe erhalten. Demgemäß können die
antimikrobiellen Carbapenem-Derivate leichter durch das
erfindungsgemäße Verfahren als durch die konventionellen
Verfahren erhalten werden.