PT94589A - Processo para a preparacao de antibioticos 2-metoximetil-penemicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
FABMITALIA CARLO ERBA S.R.L. "PR0C3SS0 PARA A PRSPARAÇiO D3 ANTIBIÓTICOS 2-M2T0XIKETIL-PEN2BICQS S D3 C0KP0SIÇ03S FARMACÊUTICAS QU2 OS CONTÊM" A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de compostos 2-metoximetil-penémicos úteis como agentes antibacterianos e para a preparação de compostos inter médios úteis na síntese dos primeiros.
Mais especialmente, a presente invenção di2 respeito a um processo para a preparação de compostos de fórmula geral ,
OH
0 0
I
0 na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protec-tor do radical hidroxi, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fór mula geral, na qual R tem os significados definidos antes, com um halogeneto de oxalilo no seio de um dissolvente inerte, de se converter, eventualmente, por hidrólise o composto resul-tante de fórmula geral
CR
^ I I iJ N CH_ OLY N- 3
f 0 X
TTT na qual R tem os significados definidos antes e X representa um átomo de halogéneo, em um outro composto de fórmula geral III na qual X 'representa um grupo hidroxi; e (i) de se tratar e composto resultante de fórmula geral III na qual X representa um átomo de halogéneo com um composto de fórmula geral, 3 3
Ο
IV na qual Υ representa um grupo hidroxi, na presença de um agente de eliminação de ácido ou de uma base orgânica ou inorgânica ou (ii) de se tratar o composto resultante de fórmula geral III na.qual X representa um grupo hidroxi com um composto de fórmula geral IV na qual Y representa um grupo eliminável na presença de uma base; e finalmente, de se ciclizar o composto resultante de fórmula geral,
na qual R tem os significados definidos antes, e de se desproteger aventualmente o composto resultante de fórmula geral I na qual R representa um grupo protector do radical hidroxi para se obter um composto de fórmula geral I na qual R representa um átomo de hidrogénio.
Os grupos protectores do radical hidroxi representados pelo símbolo R são por exemplo: a) um grupo sililo de fórmula geral - SiRi^R^ na Rp R^, R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo C·^, arilo, alcoxi ou ariloxi $ b) Un grupo de fdrmula geral - CH - A - R^ na qual R^ re- presenta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo cl-6 ou ar^°» ^ representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, R? representa um gfttpo alquilo C1-6 eventualmente substituído, arilo ou heterociclilo ou R^ e R^ representam, considerados conjuntamente, uma parte de um núcleo C5 - c) Um grupo de fármula geral - COR^ na qual R^ representa um 0 grupo alquilo eventualmente substituído, alcenilo, arilo, heterociclilo ou heterociclilmetilo; d) Um grupo de fármula geral - C - W - Rr, na qual Rr, repre- II 7 7 0 senta um átomo de hidrogénio ou tem o significado definido antes para o símbolo e W representa uma ligação, um gru po carbonilo (- C -) ou-C-O-ouum grupo de fórmula
t II 0 0
geral Rk -/ V na qual R^ e Rj, têm os significados definidos antes.
Grupos protectores do radical hidroxi preferidos são: a) grupos trimetilsililo, trietilsililo, butil-terc.-dimetil-sililo, t.-hexildimetilsililo ou butoxi-terc.-difenilsi-lilo,
J b) grupos metoximetilo,metiltiometilo, benziloximetilo, bu-toxi-terc.-metilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopira-nilo, tetrabidrofuranilo, ^-metoxi-tetrahidropiranilo, 1-etoxietilo ou 1-fenoxietilo. c) grupos aliloxicarbonilo, benziloxicarbonilo, trimetilsi-liletoxicarbonilo, p-nitrobenziloxicarbonilo, p-metoxiben-ziloxicarbonilo, O-nitrobenziloxicarbonilo, 3,*4-dimetoxi-benziloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, viniloxicarbonilo ou tricloroetoxicarbonilo; d) grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, alcanoílo,
J benzoílo, fenilacetilo, fenoxiacetilo, cloroaceti lo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, me toxiacetilo, pivaloílo, crotonilo, acrililo, glioxililo, metoxioxalilo, aliloxioxalilo, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxo-len-^-iD-metoxioxalilo, butoxioxalilo, fenoxioxalilo, oxa milo, carbamoílo.
Grupos elimináveis preferidos representados pelo eiffibo lo Y na fórmula geral IV incluem átomos de halogáneo ou grupos alquil (C^^-sulfoniloxi ou arilsulfoniloxi.
Na presente memória descritiva átomos de halogéneo incluem átomos de bromo, cloro e iodo.
Um grupo alquilo C·^ pode ser um grupo metilo, etilo, i-propilo, propilo, n-butilo, sec.-butilo ou butilo terc.
Grupes alcenilo podem ser grupos alilo, propenilo ou bu tenilo.
Grupos arilo são núcleos benzénicos comportando, eventualmente um ou mais substituintes escolhidos entre grupos me-tilo, nitro, metoxi, metoxicarbonilo, ciano, hidroxi, ftceíami-do ou carbamoilo.
Grupos heterociclilos são grupos 5-metil-2-oxo-l,3-di-oxolen-^-ilo, furilo, tiofenilo, benzotiofenilo, tiazolilo, tri-azolilo, tetrazolilo, piridilo ou pirimidilo.
No pedido publicado de patente de invenção europeia N2 295.IOO encontram-se descritos os compostos de fórmula geral I e a sua utilização como agentes anti-b&cterianos. A presente invenção também fornece um processo para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual Y representa um grupo hidroxi, processo esse que consiste m tratar um composto de fórmula geral IV, na qual Y representa um átomo de halogéneo, com nitrato de prata e em reduzir 0 composto resultante mediante redução metálica do dissolvente. 0 processo de acordo com a presente invenção fornece compostos penámicos de fórmula geral I com bom rendimento e uma elevada pureza óptiea.
Este processo difere dos descritos na técnica anterior pelo facto de a síntese incluir menos fases, podendo mesmo realizar-se num único reactor, com rendimentos apreciavelmente melhorados e exequibilidade industrial.
Pelo contrário no pedido de patente de invenção europeia N2 295.IOO citado antes a conversão de azetidinonas de fór mula geral II em compostos penémicos de fórmula geral I reali-20U-se através de uma sequência de fases múltiplas necessitando na generalidade de protecçao temporária do grupo carboxilato e/ou processando-se com rendimentos globais ites&tQsJ^aixos. 0 composto inicial de fórmula geral II pode preparar-se facilmente de acordo com a técnica descrita no pedido de paten te de invenção europeia NO 295.100 citado antes consequentemente, a presente invenção permite a síntese de compostos de fórmu la geral I como se descreve resumidamente no seguinte esquema reaccional.
Esq*
CR
s s / Ώ3 8 0 \ n
H
Fazem-se reagir azetidinonas de fármula geral II no seio de dissolvente inerte com halogenetos de oxalilo , especialmente cloreto de oxalilo ou brometo de oxalilo, na presen ça de uma base orgânica ou inorgânica ou de um agente de eliminação de ácido obtendo-se halogenooxalil-azetidinonas de fármula geral III. A reacção de azetidinonas de fármula geral II com halogenetos de oxalilo realiza-se no seio de um dissolvente aprático a uma temperatura compreendida entre -70°G e +kO°C, de preferencia -^ο°α e a temperatura ambiente.
Dissolventes orgânicos preferidos são o diclorometano, o clorofórmio, o benzeno, o tolueno, (xilenos sob a forma de isómeros simples ou de uma sua mistura), o tetracloreto de carbono, o acetato de etilo, o acetato de de propilo, o acetato de butilo, o tetrahidrofurano, o dioxano, o acetonitrilo, o éter diisopro-pílico ou a metiletilcetona.
Esta reâcção realiza-se geralmente na presença de uma base orgânica terciária quer alifática quer aromática ou alicí clica tal como a trietilamina, a trimetilamina, a diisopropil-etilamina, a anilina, a piridina, a lutidina, a colidins, a qUiit nolina, a N-metil-morfolina, a N-metilpirrolidina, a N-metilpi-peridina ou o diazobiciclo-octano (DABCO). São também eficazes as bases inorgânicas, preferindo-se de entre estas os carbonatos de hidrogénio e metais alcalinos ou carbonatos alcalinos tais como, por exemplo, o carbonato de hidorgénio e sódio, o carbonato de cálcio, o carbonato de césio, o carbonato de magnésio, ou o carbonato de potássio.
Entre os agentes de eliminação de ácido prefrem-se os peneiros moleculares. E conveniente utilizar misturas de agen tes de eliminação de ácidos, bases inorgânicas e base orgânicas. Como alternativa, descrevem-se os processos (i) e (ii): (i) Tratam-se soluções ou misturas brutas de halogeno-oxalilo--azetidinonas de fórmula geral III com -lf-hidroximetil-5-metil--l,3-dioxolen-2-ona (composto de fórmula geral IV na qual Y representa um grupo hidroxi), na presenç* de um agente de elimina çao de ácido ou de uma base orgânica,ou- inorgânica parar se obter compostos de fórmula geral V. Este método é o preferido pa ra a obtenção de compostos de fórmula geral V.
Bases inorgânica ou orgânicas ou agentes de eliminação de ácidos preferidos são os descritos antes. A temperatura r,e-accional preferida está compreendida entre -30°C e a temperatura ambiente. (ii) Alternativamente, pode realizar-se a conversão de compos, tos de fórmula geral III em derivados de fórmula geral V mediante tratamento de ácidos de fórmula geral III, na qual X representa um grupo hidroxi, com compostos de fórmula geral IV, na qual Y representa um grupo eliminável, especialmente um átomo de halogáneo ou um grupo alquilo ou arilsulfoniloxi na presença de bases orgânicas ou inorgânicas. A conversão de compostos de fórmula geral III na qual X representa um átomo de halogáneo eme um outro composto na qual X representa o grupo hidroxi realiza-se geralmente mediante mistu ra simples de uma solução bruta de um composto de fórmula geral III com água ou mediante tratamento com soluções ácidas ou alca linas aquosas diluídas. Após secagem com um agente desidratante tal como por exemplo um sulfato alcalino ou mediante eliminação azeotrópica da água os compostos resultantes de fórmula geral III na qual X representa um grupo hidroxi podem tratar-se di-rectamente com agentes de alquilação de fórmula geral IV na qual Y representa um grupo eliminável ou pode eliminar-se o dissolven te e substituir-se por um outro dissolvente aprótico.
Dissolventes orgânicos apropriados para a conversão pelo símbolo X do átomo de halogeneo representado em um composto de fórmula geral III em um grupo hidroxi são dissolventes apró ticos polares tais como o acetonitrilo, a dimetilformamida, o * propionitrilo, o dimetilsulfóxido, a hexametilfosforamida, o sulfolano ou a acetona. A temperatura reaccional preferida va ria entre -20°C e +60°C, sendo as bases inorgânicas ou orgânicas ou os agentes de eliminação de ácido preferidos os descritos antes. A adição de halogenetos alcalinos tais como o iode to de sódio é muitas vezes benófica para acelerar o processo de esterificação.
Grupos elimináveis preferidos representados pelo símbolo Y (nos derivados de fórmula geral IV) são os átomos de cio ro, bromo ou iodo ou os grupos mesiloxi, tosiloxi ou trifliloxi.
Na generalidade não se separa o composto resultante de fórmula geral V. Na maioria dos casos, quando não são miscíveis com a água, as soluções dos compostos de fórmula geral V são simplesmente lavadas com água ou soluções aquosas (como por exemplo soluções concentradas de cloreto de sódio, solução aquo sa diluída de ácido clorídrico, solução aquosa diluída de cafbo nato de hidrogénio e sódio, etc.), para remover halogenetos inorgânicos ou de amónio e, eventualmente, o excesso de ^-hidro ximetil-5-metil-l,3-dioxolen-2-ona de fórmula geral IV. Quando miscíveis com água, as soluções de fórmula geral V são concentradas sob vazio depois do que se diluem com tolueno ou xileno e se lavam com soluções aquosas
Submeteram-se os compostos de fórmula geral V tipicamente a reacções de ciclisação na presença de um’ trialquilfos-fito tal como trialquil )-fosfito. Antes do tratamento com um trialquilfosfito, secam-se na generalidade as soluções de compostos de fórmula geral' V com um agente desidratante tal como o sulfato de sódio, o sulfato de magnésio ou o sulfato de cálcio ou mediante eliminação azeotrópica.
Eventualmente, as soluções de compostos de fórmula ge ral V, após a adição de trialquilfosfitos, de preferencia tri-metilfosfito ou trietilfosfito, são aquecidas a uma temperatura compreendida entre +60°C e +150°C, para se obterem compostos penémicos de fórmula geral I que se isolam mediante cristalização ou cromatografia sobre gel de sílica com um rendimento global elevado. A eliminação final facultativa do grupo protector repre sentado pelo símbolo R pode realizar-se utilizando métodos convencionais como, por exemplo, uma hidrogenólise, por exemplo na presença de paládio sobre carvão como catalisador ou mediante hidrólise , quer ácida por exemplo com ácido acético ou ácido oxálico, quer neutra na presença de óxido de Si02, quer alca lina ou mediante hidrólise em condições redutoras, por exemplo utilizando as misturas Fe/NH^Cl, Zn/H+ ou NagSgO^, ou mediante desililação com sais de flúor, como por exemplo o fluoreto de potássio ou o (But)^ NF.3H20.
Todas as reacções citadas antes, se realizam de preferencia no seio de uma atmosfera inerte, por exemplo, no seio de uma atmosfera de azoto ou de árgon e na ausência de humidade.
Os compostos penémicos resultantes de fórmula geral I, úteis co mo agentes antibacterianos, podem incorporar-se em composições farmacêuticas. Estas composições farmacêuticas incluem também um veiculo ou diluente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Como se afirmou antes, a presente invenção diz também respeito à preparação de compostos de fórmula geral IV, na qual Y representa um grupo hidroxi, mediante tratamento de um composto de fdrmula geral IV, na qual Y representa um átomo de 1¾ logdneo, com nitrato de prata e subsequente redução metálica do dissolvente. Um agente redutor preferido 4 o zinco em p<5 em uma mistura de ácido acático e de um dissolvente orgânico iner_ te.
Os compostos de fdrmula geral IV na qual Y representa um grupo hidroxi podem também obter-se de acordo com a técnica descrita no pedido de patente de invenção japonesa 59-212 .**88 (198½). Os compostos iniciais de fdrmula geral IV na qual Y r£ presenta um átomo de halogáneo ou um grupo eliminável encontram -se descritos em "Chem. Pharm. Buil." 32» 22kl (198*0, 3á» 39** (I988) e emuChemical Abstracts" 101: 11089**F.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção sem contudo a limitarem.
Exemplo 1 (SR, 6s)-6-/*(IR)-butil-terc.-dimetilsililoxietll ,7-2-me-toximetilpenem-^-carboxilato de 5-metil-2-oxo-l.3-dinyn-len-**-il )-metilo
Mátodo A A uma solução agitada de 8,2 g de (3S, **R)-3-/*(lR)-bu til-terc.-dimetilsililoxietil_7-*f-(metoxiacetil)-tioazetidin-2--ona em 150 ml de tolueno anidro à temperatura de 5°C sob atmosfera de azoto, adicionaram-se 2,1 ml de cloreto de oxalilo, e, imediatamente depois, adicionaram-se, gota a gota, 6,6 ml de trietilamina em 30 ml de tolueno. Decorridos 20 minutos adicio- nou-se uma solução de 6 g de ^-hidroximetil^-metil-l^-dioxo-len-2-ona em 20 ml de cloreto de metileno e agitou-se a mistu-ra resultante durante 20 minutos à temperatura de 30 0. Lavou--se a solução orgânica com 250 ml de agua depois do que se secou sobre sulfato de sddio e se concentrou até 1/3 do volume inicial. A&bi$naram-se 7 mi <ie trietilfosfito em 80 ml de*xlleno e aqueceu-se a solução à temperatura de refluxo durgnte 2 horas. Adicionaram-se 100 ml de ciclohexano q mistura reaccional arrefecida. Após lavagem com 2 x 300 ml de água, concentrou-se a fase orgânica e cromatografou-se sobre gel de sílica (utilizando como agente de eluição uma mistura de ciclohexano/acetato de etilo) obtendo-se 6,7 g do produto do titulo sob a forma de um <51eo.
Método B A uma solução agitada de 8,2 g de (3S, *+R)-3-/*(lR)-hu til-terc-dimetilsililoxietil ^/-^-(metoxiacetiD-tioazetidin?^--ona em 100 ml de cloreto de metileno anidro, adicionaram-se 2 g de carbonato de cálcio e k ml de cloreto de oxalilo mantendo a temperatura da solução inferior a 0°C.
Adicionaram-se, gota a gota, e à temperatura de 0°C 6 ml de Ν,Ν-diisopropiletilamina em 10 ml de cloreto de metileno e agitou-se a mistura amarela resultante durante 30 minutos.
Apds adição de 200 ml de água prosseguiu-se a agitação durante 10 minutos. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sddio e evaporou-se. Dissolveram-se 11,2 g do resíduo em 80 ml de acetonitrilo e trataram-se depois com (6,6 g) de ^-bromome-
til-5-metil-l,3-dioxolen-2-ona e 3,6 g de trietilamina.
Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora e depois g temperatura de *f50C.
J
Apds eliminação do dissolvente, adicionou-se uma mistu ra de água e acetato de etilo a 1 : 1. Secou-se a fase organi ca e concentrou-se sob vazio obtendo-se 15,2 g de um áleo ligeiramente corado. Adicionaram-se 13 ml de trietilfosfito em 60 ml de xileno e aqueceu-se a solução resultante à temperatura de refluxo duronte 1 hora. Ap<5s a adição de 200 ml de ci-clohexano e lavagem com 2 x 200 ml de água secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sddio e concentrou-se. Ora cromatogrsi fia rápida do resíduo (utilizando como agente de eluição uma mistura de ciclohexano/acetato de etilo), forneceu 5,3 g do pro duto do título sob a forma de um <5leo. RMN (90 MHz, CDC13)
J 0,09 (6H, s) 0,87 (9H, s) 1,23 (3H, d, J=6,5 Hz) 2,18 (3H, s) 3Λ1 (3H, s) 3,68 (lH,dd, J=l,5 e k,5 *f,20 (1H, m) 1+,62 (2H, ABq, J=15,5 Hz) Mâ (IH,ABq J-13,5 Hz) 5,58 (1H, d, J=l,5 Hz)
Exem-
Exemplo 2 (5R? 6s)-(fc-/“(lR)-hldroxietil_7-2-metoxlmetilpenem-3-car-xilato de (5-metil-l,3-dioxolen-2-on-lf-il)-metiÍo
Tratou-se uma solução de 6 g de (5R, 6S)-ZT(lR)-butil--terc.-dimetilsililoxietil_7-2-metoximetilpenem-3-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-k~il)-metilo em 30 ml de tetra-hidrofurano com 1 ml de ácido acético e 3 g de fluoreto de tetra butilamdnio e deixou-se em repouso k temperatura ambiente durante k-0 horas. Verteu-se a mistura reaccional sobre uma mis, tura de água e acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica, con centrou-se e cromatografou-se (sobre dióxido de silício utilizando como agente de eluiçlo uma mistura de ciclohexano/acetato de etilo) para se obterem 3>5 g do composto do título sob a for ma de um p<5 branco. = +139° d % de metanol, 23°C).
Exemplo 3 Íf-hidroximetil^-metil-l ,3-dioxolen-2-ona
Tratou-se uma solução de 960 mg de *f-bromometil-5-me-til-l,3-dioxolen-2-ona em (15 ml) de acetonitrilo anidro com 830 mg de nitrato de prata. Agitou-se a mistura dupante 15 mi nutos s temperatura ambiente, diluiu-se com 20 ml de benzeno e filtrou-se. Aqueceu-se o filtrado k temperatura de refluxo du rante 2,5 horas, depois do que se arrefeceu até k temperatura de 20°C e se tratou com 10 ml de ácido acético e zinco em. pé
iZ em excesso.
Prosseguiu-se a agitação durante algumas horas à temperatura ambiente (até conclusão da reacção que se controlou por cromatografia em camada fina utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/ciclohexano a 1 : 1 fazendo a detecção com permanganato de potássio em solução aquosa).
J A eliminação do dissolvente sob vazio e uma cromatogra fia rápida do resíduo forneceram ^70 mg de um éleo ligeiramente amarelo.
Alternativamente, filtrou-se a mistura, concentrou-se e purificou-se o resíduo mediante destilação sob pressão reduzida (108°C/0,5 BuoHg). IV, (CHCl^)^ max 3*300-3.600, 1810 (forte), 17^0 cm”?-. RMN (CDCl^, 90 MHz) ^ : 2,13 (3H, s) .... 2,6 (1H, largo, s, mudança para
J ;d2o) lf,30 (2H, s).
Rei-
Claims (7)
18
REIVINDICAÇÕES I.- Processa para a preparação de compostas de fórmula geral cs
II 0 na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector dc radicai hidroxi, caracterizadc pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula gerai 19 CR Ο
Λ n
/ na qual R tem os significados definidos antes, can un halcgereto de oxalilo no seio de um dissolvente inerte; de se verter,eventualmente, α composto resultante de fórmula geral con CR sry I m na qual R tem os significados definidos antes e X representa um átomo de halogéneo, em um outro composto de fórmula geral III na qual X representa um grupo hidroxi por hidrólise, quer (i) mediante tratamento de um composto de fórmula geral III na qual X representa um átomo de ha logéneo com um composto de fórmula geral 20
Ο na qual Y representa um grupo hidroxi, na presença de um expurga dor ácido ou de uma base orgânica ou inorgânica quer (ii) mediant tratamento de um composto de fórmula geral III na qual X represen ta um grupo hidroxi com um composto de fórmula geral IV na qual Y representa um grupo eliminável na presença de uma base; de se ciclizar o composto resultante de fórmula geral CR
ou .m, ay a o //
d na qual m tem os significados definidos antes: e de se desproteger eventualmente o ccmoasto resultante de fórmula geral I na qual R representa um grupo protector do radical h i q : oocer um composto de fórmula gerai í na qual ~ representa um átomo de hidrogénio.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como halogeneto de oxalilo o cloreto de oxalilo ou o brometo de oxalilo.
3. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral III na qual X representa um átomo de halogéneo com um composto de fórmula geral IV na qual Y representa um grupo hidroxi na presença de peneiros moleculares como um expurgador ácido e/ou uma base orgânica e/ou inorgânica escolhida de entre bases orgânicas terciárias e bicarbonatos ou carbonatos alcalinos.
4. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, ca-racterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral III na qual X representa um grupo hidroxi com um composto de fórmula geral IV na quel Y representa um grupo eliminável escolhido entre átomos de halogéneo e grupos aiquil- ou arilsulfoniloxi na presença de uma base orgânica ou inorgânica.
5. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas ccm acção ant;cacteriana. caracterizado pela facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I. preparado peio orooesso de acordo com uma qualquer das reivindicações -22- 1 a 4, como ingrediente activo, com um veículo ou diluente aceitável em farmácia.
6.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral J
IV na qual Y representa um grupo hidroxi; caracterizado pelo facto de se tratar um composto de fórmula ge ral IV na qual Y representa um átomo de halogéneo com nitrato de prata e de se reduzir o composto resultante mediante redução metálica do dissolvente. J
7.- Processo para a preparação do (5R,6S)-6-[(lR)--butil terc.-dimetilsililoxietil]-2-metoximetilpenem-3-carboxi-lato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)-metilo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir (3S,4R)-3-[l(R)-butil terc.-di metilsililoxietilJ-4-(metoxiacetil)-tioazetidin-2-ona com cloreto de oxalilo, de se hidrolisar eventualmente o composto resultante com N,N-di-isopropiletilamina, de se tratar o composto obtido ou com (i) 4-hidroximetil-5-metil-l,3-dioxolen-2-ona ou com (ii) 4-b'romometil-5-metil-l,3-dioxolen.-2-ona na presença de trietilamina e de se .ciclizar o composto resultante. O Agente Oficial da Propriedade Industriei
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