RU2049786C1 - Способ получения 2-метоксиметилпенемов - Google Patents

Способ получения 2-метоксиметилпенемов Download PDF

Info

Publication number
RU2049786C1
RU2049786C1 SU904894934A SU4894934A RU2049786C1 RU 2049786 C1 RU2049786 C1 RU 2049786C1 SU 904894934 A SU904894934 A SU 904894934A SU 4894934 A SU4894934 A SU 4894934A RU 2049786 C1 RU2049786 C1 RU 2049786C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
organic
general formula
halogen
Prior art date
Application number
SU904894934A
Other languages
English (en)
Inventor
Перроне Этторе
Альпегани Марко
Дзарини Франко
Мадзини Джузеппе
Франчески Джованни
Original Assignee
Фармиталиа Карло Эрба С.Р.Л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармиталиа Карло Эрба С.Р.Л. filed Critical Фармиталиа Карло Эрба С.Р.Л.
Application granted granted Critical
Publication of RU2049786C1 publication Critical patent/RU2049786C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C07D317/40—Vinylene carbonate; Substituted vinylene carbonates
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Electric Double-Layer Capacitors Or The Like (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
  • Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
  • Pens And Brushes (AREA)
  • Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)

Abstract

Сущность изобретения: соединение общей формулы II, где R-атом водорода или гидроксизащитная группа, подвергают взаимодействию с оксалилгалогенидом в присутствии органического или неорганического основания. Полученное при этом соединение общей формулы (III), где R имеет указанные значения, а Х - атом галогена, обрабатывают соединением общей формулы IV в присутствии органического или неорганического основания с последующей циклизацией полученного соединения общей формулы V, где R имеет указанные значения, в присутствии триалкилфосфита и выделением целевого продукта I. При необходимости в полученном соединении удаляют группу, защищающую гидрохил. 2 з. п. ф-лы.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004

Description

Изобретение относится к способам получения 2-метоксиметилпенема, полезного антибактериального агента, и получения промежуточных продуктов, применяемых в синтезах.
Более подробно, изобретение касается способа получения соединений формулы I
Figure 00000011
Figure 00000012
где R обозначает атом водорода или группу, защищающую гидроксил. Получение этих соединений включает взаимодействие соединения формулы II
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
где R такое, как определено выше, с оксалилгалогенидом в инертном растворе; а также, по желанию, преобразование получаемого соединения формулы III
Figure 00000016
Figure 00000017
где R такое, как определено выше, и Х атом галогена, в соединение формулы III, где Х является гидроксильной группой в результате гидролиза; изобретение включает или (i) взаимодействие соединения III, в котором Х атом галогена, с соединением формулы IV
Figure 00000018
где Y является гидроксильной группой, в присутствии акцептора кислоты или органического или неорганического основания, или (ii) взаимодействие соединения формулы III), в котором Х является гидроксильной группой, с соединением формулы IV, в котором V является группой, уходящей в присутствии щелочи; и в заключение процесс включает циклизацию получаемого соединения формулы (V)
Figure 00000019
где R такое, как определено выше, и возможно снятие защиты получаемого соединения формулы I, где R группа, защищающая гидроксил, для получения соединения формулы I, где R атом водорода.
Группами, защищающими гидроксил и обозначенными R, могут быть:
а) силильная группа SiR1R2R3, где R1,R2,R3 являются независимо друг от друга С1-С6 алкилом, арилом, С1-С6 алкокси-группой, арилокси-группой или атомом галогена;
б) группа -
Figure 00000020
-A-R5, где R4 водород, С1-С6 алкил или арил, А это атом кислорода или серы, R5 по выбору, замещенный С1-С6 алкил, арил или гетероцикл, или R4 и R5 вместе образуют С5-С6 кольцо;
в) группа
Figure 00000021
OR6 где R6 по выбору, замещенный алкил, алкенил, арил, гетероциклический радикал или метил, замещенный гетероциклической группой;
г) группа -
Figure 00000022
-W-R7 где R7 это водород или группа, указанная выше как R6,и W карбонил (-
Figure 00000023
Figure 00000024
-O- или -N
Figure 00000025
группа, где R4 и R7 такие, как определено выше.
Предпочтительными группами, защищающими гидроксил, являются:
а) триметилсилил, триэтилсилил, трет-бутилдиметилсилил, гексилдиметилсилил, трет-бутоксидифенилсилил,
б) метоксиметил, метилтиометил, бензилоксиметил, трет-бутоксиметил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, 4-метокситетрагидропиранил, 1-этоксиэтил, 1-феноксиэтил,
в) аллилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, триметилсилилэтоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, п-метоксибен- зилоксикарбонил, о-нитробензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, феноксикарбонил, винилоксикарбонил, трихлорэтоксикарбонил,
г) формил, ацетил, пропионил, бутирил, С5-С14 алканоил, бензоил, фенилацетил, феноксиацетил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, пивалоил, кротоноил, акрилоил, глиоксилоил, метоксиоксалил, аллилоксио- ксалил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил) метоксиоксалил, бутоксиоксалил, феноксиоксалил, оксамил, карбамил.
Предпочтительными уходящими группами, обозначенными V в формуле IV, являются атом галогена, С1-С4 алкилсульфонилокси и арилсульфонилокси-группы.
В настоящем описании атом галогена включает бром, хлор и иод. С1-С6алкилом может быть метил, этил, изопропил, пропил, н-бутил, вторичная и третичная бутильные группы.
Алкенилом может быть аллил, пропенил или бутениловая группа.
Арил является бензольным кольцом, возможно замещенным одним или более метилами, нитро-группой, метокси-группой, метоксикарбонилом, циано-группой, гидроксилом, ацетамидной группой, карбамилом.
Гетероциклическая группа это 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил, фурил, тиофенил, бензотиофенил, тиазолил, триазолил, тетраазолил, пиридил, пиримидин.
Соединения формулы I и их применение в качестве антибактериальных агентов описаны в опубликованном описании ЕП N 295100.
Изобретение также содержит способ получения соединений формулы IV, в которых V является оксигруппой, процесс получения такого соединения включает взаимодействие соединения формулы IV, где V является атомом галогена, с нитратом серебра и восстановление получаемого соединения при растворении металла-восстановителя.
Способ изобретения дает пенемы формулы (I) c хорошим выходом и высокой оптической чистотой. Он отличается от прежних способов тем, что синтез состоит из нескольких стадий, проводимых в одном сосуде, со значительным увеличением выходов и возможностью промышленной реализации.
В противоположность этому, в упомянутом описании ЕП N 295.100 преобразование азетидинона II в пенем I осуществляют путем многоступенчатой последовательности реакций, как правило, требующей временной защиты карбоксилатной части и/или завершающейся низким общим выходом.
Исходное вещество формулы II можно легко получить, как описано в приведенном описании ЕП N 295.100. Следовательно, изобретение позволяет провести синтез соединения формулы I, как суммировано в следующей схеме реакции.
Figure 00000026

Азетидиноны II реагируют в инертном растворителе с оксалилгалогенидами, главным образом, оксалилхлоридом и оксалилбромидом в присутствии неорганического или органического основания или акцетора кислоты, давая галогеноксалилазетидиноны формулы III. Реакцию азетидинона II с оксалилгалогенидами проводят в апротонном растворителе в диапазоне температур от -70 до +40оС, предпочтительно, между -40оС и комнатной температурой. Предпочтительными органическими растворителями являются дихлорметан, хлороформ, бензол, толуол, ксилолы (отдельный изомер или смесь изомеров), четыреххлористый углерод, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат, тетрагидрофуран, диоксан, ацетонитрил, диизопропиловый эфир, метилэтилкетон.
Указанную реакцию обычно проводят в присутствии третичного органического основания или алифатического, или ароматического, или алициклического такого, как триэтиламин, триметиламин, диизопропилэтиламин, анилин, пиридин, лутидин, коллидин, хинолин, N-метилморфолин, N,-метилпирролидин, N-метилпиперидин, диазобициклооктан (ДАБЦО). Эффективны также неорганические основания, предпочтительными неорганическими основаниями являются бикарбонаты или карбонаты щелочных металлов такие, как бикарбонат натрия, карбонат кальция, карбонат цезия, карбонат магния, карбонат калия.
Среди акцепторов кислот предпочтительными являются молекулярные сита. Можно удобно получить смесь акцепторов кислот, неорганических и органических оснований. Для альтернативных процессов (i) и (ii):
(i) Исходные растворы или смеси галогеноксалилазетидинонов III взаимодействуют с 4-оксиметил-5-метил-1,3-диоксолен-2-оном формула IV, где V гидроксил в присутствии и акцептора кислоты или органического или неорганического основания, давая соединения формулы V. Этот метод получения соединения V является предпочтительным. Предпочтительные органические и неорганические основания и акцепторы кислоты указаны выше. Предпочтительная область температур от -30оС до комнатной температуры.
(ii) Альтернативное преобразование соединений формулы III в производные формулы V можно провести путем взаимодействия кислот формулы III, в которых Х гидроксил, с соединениями формулы IV, в которых V уходящая группа, главным образом, галоген, алкил или арилсульфонилокси-группа, в присутствии органических или неорганических оснований.
Преобразование соединений III, в которых Х атом галогена, в соединения, в которых Х гидроксил, обычно осуществляют путем простого смешивания исходного раствора соединений III c водой или путем взаимодействия с разбавленным водным раствором основания или кислоты. Соединения формулы III, в которых Х гидроксил, получаемые при последующей сушке над дегидратирующим агентом таким, как щелочной сульфат, или при азеотропном удалении воды, могу прямо взаимодействовать с алкилирующими агентами IV в которых V уходящая группа, или можно удалить растворитель и заменить его другими апротонным растворителем.
Подходящими органическими растворителями для преобразования Х в cоединениях формулы III из галогена в гидроксил являются полярные апротонные растворители такие, как ацетонитрил, диметилформамид, пропионитрил, диметилсульфоксид, гексаметилфосфортриамид, сульфолан и ацетон. Предпочтительная область температур реакции от -20 до +60оС, предпочтительные органические и неорганические основания и акцепторы кислот описаны выше. Добавка щелочных галогенидов таких, как иодид натрия, часто способствует ускорению процесса этерификации.
Предпочтительными уходящими группами V (для производных IV) являются атомы хлора, брома, иода, метилсульфонилокси-группа, тозилокси-группа, трифторметокси-группа.
Результирующее соединение V обычно не выделяют. В большинстве случаев, если растворы V не смешиваются с водой, их легко промывают водой или водными растворами (растворами солей, разбавленными водными растворами соляной кислоты, бикарбоната натрия и др.) для удаления неорганических галогенидов или галогенидов аммония и, если присутствует, избытка 4-оксиметил-5-метил-1,3-диоксолен-2-она формулы IV. Если раствор, V cмешивается с водой, его концентрируют в вакууме, затем разбавляют толуолом или ксилолом и промывают водными растворами.
Соединение формулы V типичным образом циклизуется в присутствии триалкилфосфита такого, как три(С1-С4 алкил) фосфит. Перед взаимодействием с триалкилфосфитом раствор соединения V обычно сушат над дегидратирующим агентом таким, как сульфат натрия, сульфат магния или сульфат кальция, или азеотропным удалением.
В заключение, раствор V c добавленными триалкилфосфитами, предпочтительно, триметилфосфитом или триэтилфосфитом, нагревают в температурном диапазоне 60-150оС, получая пенемы I, которые выделяют кристаллизацией или хроматографически на силикагеле с большим общим выходом.
Необязательное финальное удаление защитной группы R можно провести известными методами такими, как, например, гидрогенолиз, например, в присутствии палладия на активированном угле в качестве катализатора или путем гидролиза: кислотного гидролиза, например уксусной или оксалиновой кислотой, или нейтрального гидролиза в присутствии SiO2, или основного гидролиза, или гидролиза в условиях восстановления, например, при использовании Fe/NH4Cl, Zn/H+ или Na2S2O4; или путем десилилирования солями фтора такими, как КF или (Бут)4NF 3H2О.
Все описанные реакции предпочтительно проводить в инертной атмосфере, например, под азотом или аргоном и в отсутствие влаги. Получаемый пенем формулы I полезен в качестве антибактериального агента и может быть назван фармацевтической композицией. Фармацевтическая композиция также включает фармацевтически пригодные носители или разбавители.
Изобретение касается также получения соединения формулы IV, в котором V гидроксил, путем взаимодействия соединения формулы IV, в котором V является атомом галогена, с нитратом серебра и последующего восстановления при растворении металла. Предпочтительным восстановителем является порошок цинка в смеси уксусной кислоты и инертного органического растворителя.
Соединение формулы IV, в котором V гидроксил, также можно получить, по методу, указанному в описании Японского Патента 59-212488 (1984). Исходные соединения формулы IV, в которых V является галогеном или уходящей группой, описаны в Сhem. Pharm. Bull. 32, 2241 (1984), 36, 394 (1988) и Chemical Abstacts 101: 110894f.
П р и м е р 1. (5-Метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил (5R,6S)-6-[(1R) третбутилдиметилсилилоксиэтил]-2- метоксиме- тилпенем-3-карбоксилат.
Метод А. К перемешиваемому раствору (3S,4R)-3-[(1R)трет-бутилдиметилсилилокси- этил]-4- (метоксиацетил)тиоазетидин-2-она (8,2 г) в сухом толуоле (150 мл) при 5оС под азотом добавляют оксалилхлорид (2,1 мл), затем сразу добавляют по каплям раствор триэтиламина (6,6 мл) в толуоле (30 мл). Через 20 мин добавляют раствор 4-оксиметил-5-метил-1,3-диоксолен-2-она (6 г) в хлористом метилене (20 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 20 мин при 30оС.
Органический раствор промывают водой (250 мл), затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют до 1/3 начального объема.
Добавляют раствор триэтилфосфита (7 мл) в ксилоле (80 мл) и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. К охлажденной реакционной смеси добавляют циклогексан (100 мл). После промывания водой (2˙300 мл) органическую фазу концентрируют и хроматографируют на силикагеле (элюент смесь циклогексана с этилацетатом), получая указанный в заглавии продукт в виде масла (6,7 г).
Метод Б. К перемешиваемому раствору (3S, 4R)-3-[(1R) трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -4-(метоксиацетил)тиоазетидин-2- она (8,2 г) в сухом хлористом метилене (100 мл) добавляют последовательно карбонат кальция (2 г) и оксалилхлорид (4 мл) при поддержании температуры ниже 0оС. Добавляют по каплям N, N-диизопропилэтиламин (6 мл) в СH2Cl2 (10 мл) при 0оС и полученную желтую смесь перемешивают в течение 30 мин.
После добавления воды (200 мл) перемешивание продолжают в течение 10 мин. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток (11,2 г) растворяют в ацетонитриле (80 мл), затем воздействуют 4-бромметил-5-метил- 1,3-диоксолен-2-оном (6,6 г) и триэтиламином (3,8 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч при 45оС.
После удаления растворителя добавляют смесь воды и этилацетата (1:1). Органическую фазу сушат и концентрируют под вакуумом, получая светло окрашенное масло (15,2 г). Добавляют раствор триэтилфосфита (13 мл) в ксилоле (60 мл) и полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч.
Затем добавляют циклогексан (200 мл) и промывают водой (2х200 мл), органическую фазу сушат (Na2SO4) и концентрируют. Хроматография с мгновенным испарением остатка (элюент смесь циклогексана и этилацетата) дает указанный в названии продукт в виде масла (5,3 г).
ЯМР (90 МГц, CDCl3) 0,09 (6Н, с), 0,87 (9Н, с) 1,23 (3Н, д, J 6,5 Гц), 2,18 (3Н, с), 3,41 (3Н, с) 3,68 (1Н, дд, J 1,5 и 4,5 Гц), 4,20 (1Н, м), 4,62 (2Н, АВ кв. J 15,5 Гц) 4,93 (1Н, АВ кв. J 13,5 Гц) 5,58 (1Н, д, J 1,5 Гц).
П р и м е р 2. (5-Метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метил(5R,6S)-6- [(1R)-оксиэтил]-2-метоксиметилпенем-3-карбоксилат.
На раствор (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил(5R,6S)- [(1R)трет-бутилдиметилсилилоксиэтил] -2-метоксиметилпенем-3-карбоксилата (6 г) в тетрагидрофуране (30 мл) воздействуют уксусной кислотой (1 мл) и тригидратом тетрабутиламмонийфторида (3 г) и оставляют стоять при комнатной температуре (кт. т. ) в течение 40 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды и этилацетата. Органическую фазу сушат, концентрируют и хроматографируют (SiО2, элюент смесь циклогексана и этилацетата) для получения продукта, указанного в названии, в виде белого порошка (3,5 г). α D +139о (1% MeOН, 23оС).
П р и м е р 3. 4-Оксиметил-5-метил-1,3-диоксолен-2-он.
На раствор 4-бромметил-5-метил-1,3-диоксолен-2-она (960 мг) в сухом СН3СN (15 мл) воздействуют нитратом серебра (830 мг). Смесь перемешивают в течение 15 мин при кт.т. разбавляют бензолом (20 мл) и фильтруют. Фильтрат нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч, затем охлаждают до 20оС и воздействуют на него уксусной кислотой (10 мл) и избытком порошка цинка.
Перемешивание продолжают в течение нескольких часов при к.т. (до завершения реакции: контроль тонкослойной хроматографией: этилацетат циклогексан 1:1, определение с водным KMnO4).
Удаляя растворитель в вакууме и хроматографируя остаток с мгновенным испарением, получают светло-желтое масло (470 мг).
В другом способе смесь фильтруют, концентрируют и остаток очищают дистилляцией при пониженном давлении (108оС/0,5 мм рт.ст.).
ИК (CHCl3) νmax 3300-3600, 1810 (сильн.), 1740 см-1.
ЯМР (СDCl3, 90 МГц) 2,13 (3Н, с) 2,6 (1Н, широкий с, обмен с D2О) 4,30 (2Н, с).

Claims (3)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-МЕТОКСИМЕТИЛПЕНЕМОВ общей формулы I
Figure 00000027

где R водород или гидроксизащитная группа,
путем взаимодействия соединения общей формулы II
Figure 00000028

где R имеет указанные значения,
с галогенсодержащим производным щавелевой кислоты в инертном растворителе, включающий стадию циклизации соединения общей формулы V
Figure 00000029

где R имеет указанные значения,
отличающийся тем, что в качестве галогенсодержащего производного щавелевой кислоты используют оксалилгалогенид и взаимодействие проводят в присутствии органического или неорганического основания, полученное при этом соединение общей формулы III
Figure 00000030

где R имеет указанные значения;
X галоген,
обрабатывают соединением формулы IV
Figure 00000031

в присутствии органического или неорганического основания с последующей циклизацией полученного соединения формулы V, где R имеет указанные значения, в присутствии триалкилфосфита и при необходимости в полученном соединении формулы I, где R гидроксизащитная группа, удаляют группу, защищающую гидроксил, с получением соединения формулы I, где R водород.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что оксалилгалогенид представляет собой оксалилхлорид или оксалилбромид.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы III, где X - галоген, обрабатывают соединением формулы IV в присутствии органического основания, выбранного из ряда третичных органических оснований, или неорганического основания, выбранного из ряда бикарбонатов или карбонатов щелочных металлов.
SU904894934A 1989-07-05 1990-07-03 Способ получения 2-метоксиметилпенемов RU2049786C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8915392.8 1989-07-05
GB898915392A GB8915392D0 (en) 1989-07-05 1989-07-05 Process for penems
PCT/EP1990/001060 WO1991000283A1 (en) 1989-07-05 1990-07-03 Process for penems

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2049786C1 true RU2049786C1 (ru) 1995-12-10

Family

ID=10659566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904894934A RU2049786C1 (ru) 1989-07-05 1990-07-03 Способ получения 2-метоксиметилпенемов

Country Status (21)

Country Link
EP (2) EP0433425A1 (ru)
JP (1) JPH05500210A (ru)
KR (1) KR920701212A (ru)
AT (1) ATE131483T1 (ru)
AU (1) AU644805B2 (ru)
CA (1) CA2035434A1 (ru)
DD (1) DD299304A5 (ru)
DE (1) DE69024114T2 (ru)
DK (1) DK0406790T3 (ru)
ES (1) ES2083401T3 (ru)
FI (1) FI911081A0 (ru)
GB (1) GB8915392D0 (ru)
HU (1) HU209924B (ru)
IE (1) IE902423A1 (ru)
IL (1) IL94943A (ru)
MY (1) MY105720A (ru)
NZ (1) NZ234329A (ru)
PT (1) PT94589A (ru)
RU (1) RU2049786C1 (ru)
WO (1) WO1991000283A1 (ru)
ZA (1) ZA905198B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8818789D0 (en) * 1988-08-08 1988-09-07 Erba Carlo Spa Crystalline(5r 6s)-2-carbamoyloxymethyl-6-((1r)-hydroxyethyl)-2-penem-carboxylic acid & pharmaceutical formulation
GB9006114D0 (en) * 1990-03-19 1990-05-16 Erba Carlo Spa Process for preparing penem esters

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5835190A (ja) * 1981-08-25 1983-03-01 Sankyo Co Ltd ペネム−３−カルボン酸誘導体
JPS59212488A (ja) * 1983-05-18 1984-12-01 Kyoto Yakuhin Kogyo Kk ジオキソ−ル誘導体
JPH075463B2 (ja) * 1985-03-09 1995-01-25 サントリー株式会社 抗菌剤
GB8713515D0 (en) * 1987-06-10 1987-07-15 Erba Farmitalia Methoxymethyl compounds
GB8716679D0 (en) * 1987-07-15 1987-08-19 Erba Farmitalia Penem derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EP N 295100, кл. C 07D 499/00, 1989. *

Also Published As

Publication number Publication date
DK0406790T3 (da) 1996-01-29
FI911081A0 (fi) 1991-03-04
NZ234329A (en) 1992-03-26
GB8915392D0 (en) 1989-08-23
IL94943A (en) 1994-11-11
MY105720A (en) 1994-11-30
HUT56374A (en) 1991-08-28
PT94589A (pt) 1991-03-20
CA2035434A1 (en) 1991-01-06
AU644805B2 (en) 1993-12-23
IL94943A0 (en) 1991-06-10
IE902423A1 (en) 1991-06-19
KR920701212A (ko) 1992-08-11
ZA905198B (en) 1991-04-24
ATE131483T1 (de) 1995-12-15
WO1991000283A1 (en) 1991-01-10
HU905471D0 (en) 1991-06-28
HU209924B (en) 1994-12-28
ES2083401T3 (es) 1996-04-16
EP0433425A1 (en) 1991-06-26
DE69024114D1 (de) 1996-01-25
AU6031890A (en) 1991-01-17
EP0406790A1 (en) 1991-01-09
EP0406790B1 (en) 1995-12-13
JPH05500210A (ja) 1993-01-21
DE69024114T2 (de) 1996-05-09
DD299304A5 (de) 1992-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR880002512B1 (ko) 페넴 화합물 및 이의 제조방법
EP0146730A1 (en) Process for the production of penems
US4596677A (en) Anhydropenicillin intermediates
RU2049786C1 (ru) Способ получения 2-метоксиметилпенемов
IE47037B1 (en) Isopenicillins, processes for their preparation, and compositions containing them
US5416208A (en) Process for penems
US4704385A (en) 3-formamido azetidinone antibacterial agents, their preparation and use
KR910005230B1 (ko) 아제티디논의 제조방법
JP2604794B2 (ja) ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オンの製造法
SI9300486A (en) Preparation of beta-mrthyl carbapenem intermediates
RU2175971C2 (ru) Способ получения 2-галогенметилпенемов и производные 2-азетидинона в качестве промежуточных соединений
JPH0479333B2 (ru)
JP3452596B2 (ja) ペネム誘導体の製造法
CA1252471A (en) Process for the preparation of azetidinones
KR100229817B1 (ko) 페넴 유도체 및 그의 제조방법
KR101118145B1 (ko) 페넴 또는 카바페넴 항생제의 합성 중간체의 제조방법
IE59260B1 (en) Process for 2-( 1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics
CA2196909A1 (en) Derivatives of 3-bromo- and 3, 3-dibromo-4-oxo-1-azetidines, processes for the preparation thereof and their use
IE49408B1 (en) Azetidinone derivatives
GB2116167A (en) Azetidinone derivatives
DE3306199A1 (de) 7-oxo-3-oxa-1-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carbonsaeuren und deren derivate
JPH085853B2 (ja) ラクタム化合物およびその製法
CS253736B2 (cs) Způsob stereospecificky řízené výroby derivátů penicilanové kyseliny
WO1993025523A1 (en) 4-acylthio azetidinones
GB2104893A (en) Azetidinone derivatives