CN1671690A - 抗微生物的氮杂二环衍生物、它们的组合物及用途 - Google Patents

Abstract

具有下式的化合物是有效的抗微生物剂。

Description

抗微生物的氮杂二环衍生物、它们的组合物及用途

发明领域

本主题发明涉及新型抗微生物化合物、它们的组合物以及它们的用途。

发明背景

化学和医学文献描述了据说具有抗微生物性的化合物，即该化合物能够破坏或抑制微生物如细菌的生长或繁殖。例如，上述抗菌剂和其它抗微生物剂描述于“Antibiotics，Chemotherapeutics，and AntibacterialAgents for Disease Control”，(M.Grayson主编，1982年)和E.Gale等人的“The Molecular Basis of Antibiotic Action”，第二版(1981)中。

这些抗菌剂的作用机理不同。然而据信，它们通常以下列一种或多种方式起作用：通过抑制细胞壁的合成或修复；通过改变细胞壁的渗透性；通过抑制蛋白质的合成；或通过抑制核酸的合成。例如，β-内酰胺抗菌物通过抑制细菌内负责合成细胞壁所必需的青霉素结合蛋白起作用。如另一个实施例，喹诺酮至少在某种程度上通过抑制DNA的合成从而阻止细胞复制而起作用。

抗微生物剂的药理学特性以及它们对于任何指定临床用途的稳定性是不同的。例如，各类抗微生物剂(和类别中的成员)在以下方面不同：1)它们对抗不同类型微生物的相对功效；2)它们对微生物抗药性产生的敏感度；以及3)它们的药理学特性，如它们的生物利用率和体内分解性。因此，在特定的临床情况下选择适当的抗菌剂或其它抗微生物剂需要分析多种因素，包括所涉及生物体的类型、所需的给药方法、欲治疗的感染部位，以及其他考虑方面。

然而，多种试图制备改进的抗微生物剂的上述努力却得到不可信的结果。实际上，根据它们的抗菌活性谱、对微生物抗药性的防止和药理学，所制备的抗微生物剂只有很少是真正临床可接受的。因此，仍然需要广谱抗微生物剂，其可以有效地对抗有抵抗力的细菌。

本领域中，已知某些1，4-二氢喹诺酮、二氮杂萘或相关的杂环部分具有抗微生物活性，并且描述于下列参考文献中：R.Albrecht的 Prog. Drug Research，第21卷，第9页(1977)；J.Wolfson等人的“TheFluoroquinolones：Structures，Mechanisms of Action andResistance，and Spectra of Activity In Vitro”， Antimicrob. Agents and Chemother.，第28卷，第581页(1985)；G.Klopman等人的 Antimicrob.Agents and Chemother，第31卷，第1831页(1987)；M.P.Wentland等人的 Ann.Rep.Med.Chem.，第20卷，第145页(1986)；J.B.Cornett等人的 Ann.Rep.Med.Chem.，第21卷，第139页(1986)；P.B.Fernandes等人的 Ann.Rep.Med. Chem.，第22卷，第117页(1987)；A.Koga等人的“Structure-Activity Relationships of Antibacterial 6，7-and 7，8-Disubstituted 1-alkyl-1，4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylicAcids”， J.Med.Chem.，第23卷，第1358页至1363页(1980)；J.M.Domagala等人的 J.Med.Chem.，第31卷，第991页(1988)；T.Rosen等人的 J.Med.Chem.，第31卷，第1586页(1988)；T.Rosen等人的 J.Med.Chem.，第31卷，第1598页(1988)；B.Ledoussal等人的“Non 6-Fluoro SubstitutedQuinolone Antibacterials：Structure and Activity”， J.Med. Chem.，第35卷，第198页至200页(1992)；J.M.Domagala等人的“Quinolone Antibacterials Containing the New 7-[3-(1-Aminoethyl)-1-pyrrolidinyl]Side Chain：The Effects of the 1-Aminoethyl Moiety and Its Stereochemical Configurations onPotency and in Vivo Efficacy”， J.Med.Chem.，第36卷，第871页至882页(1993)；Hagen等人的“Synthesis and AntibacterialActivity of New Quinolones Containing a 7-[3-(1-Amino-1-methylethyl)-1-pyrrolidinyl]Moiety.Gram Positive Agents withExcellent Oral Activity and Low Side-Effect Potential”， J.Med. Chem.，第37卷，第733页至738页(1994)；V.Cecchetti等人的“Studies on 6-Aminoquinolines：Synthesis and AntibacterialEvaluation of 6-Amino-8-methylquinolones”， J.Med.Chem.，第39卷，第436页至445页(1996)；V.Cecchetti等人的“Potent 6-Desfluoro-8-methylquinolones as New Lead Compounds inAntibacterial Chemotherapy”， J.Med.Chem.，第39卷，第4952页至4957页(1996)；Hong等人的“Novel 5-Amino-6-methylquinoloneAntibacterials：a New Class of Non-6-fluoroquinolones”， Bioorg. of Med.Chem.Let.，第7卷，第1875页至1878页(1997)；1989年7月4日授予Grohe的美国专利4,844,902；1991年12月10日授予Hagen和Suto的美国专利5,072,001；1994年7月12日授予Demuth和White的美国专利5,328,908；1995年10月10日授予Bartel等人的美国专利5,457,104；1996年9月17日授予Philipps等人的美国专利5,556,979；1993年12月1日公布的Ube Ind.的欧洲专利公开572,259；1997年5月28日公布的Toyama Chem.Co.的欧洲专利公开775,702；1995年3月1日公布的Kyorin Pharm.Co.的日本专利公开62/255,482。

过去，已有对抗菌素疗法有抗力的的细菌感染实施例的报导；如今，在发达国家中，它们成为对公众健康的显著威胁。在医学科学领域，微生物抗药性的产生(可能是作为持续时间内大量使用抗菌药物的结果)被逐渐得到关注。在一种特定微生物类的种群中，“抗药性”可被定义为：存在对一种特定的抗微生物剂作用较不敏感的生物体。在例如医院和疗养院这样的普遍具有较高传染率和大量使用抗菌药物的环境中，这种抗药性被尤其关注。参见，例如，W.Sanders，Jr.等人的“Inducible Beta-lactamases：Clinical and Epidemiologic Implications for Use ofNewer Cephalosporins”， Reviews of Infectious Diseases，第830页(1988)。

已知，病原菌通过几种不同的机理获得抗药性，包括：通过细菌酶使抗生素失活，(如b-内酰胺酶水解青霉素和头孢菌素)；使用外泵除去抗生素；通过变种和基因重组改变目标抗生素(如，对青霉素有抗药性的奈瑟氏淋病球菌)；以及从外部源采集易传递的基因，以产生抗药性目标，(如，对二甲氧基苯青霉素有抗药性的金黄色葡萄球菌)。某些革兰氏阳性菌病原体，如对万古霉素有抗药性的肠球菌，可对抗几乎所有的市售抗生素。因此，现有抗生素在克服抗药性威胁方面能力有限。

除了克服抗药性能力有限外，许多市售喹诺酮抗生素还显示具有不可取的副作用。例如，据 Journal of Antimicrobial Chemotherapy，第33卷，第685页至706页(1994)报导，加替沙星((±)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)显示可导致染色体畸变。因此，现有抗菌物表明具有不可取的副作用，如染色体畸变。

因此，提供具有有效性质(包括可取的染色体畸变特性)的抗微生物剂是有利的，该抗微生物剂可用于对抗具有抗药性的微生物。

发明概述

申请人已发现一系列新型的喹诺酮及相关的化合物，此类物质可有效地对抗具有抗药性的微生物，并可提供优于现有技术的显著活性，包括可取的染色体畸变特性。具体地讲，本发明涉及具有符合式(I)结构的化合物：

其中：

(A)(1)A¹选自-N-和-C(R⁸)-，其中R⁸选自氢、卤素、C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₆的链烯基或炔基以及C₁至约C₆的烷氧基，所有上述烷基、链烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至约3个氟原子取代；

(2)a、b和c各自独立地为单键或双键；

(3)(a)X为-C-或-N-；其中(i)若X是-C-，则a是双键，且b是单键，(ii)若X是-N-，则a是单键，且b是双键；

(b)Y选自-N(R¹)-和-CR°R¹-；其中R°选自氢和不存在，其中当b是单键时R°是氢，而当b是双键时R°不存在；

(c)Z选自-C(COR³)-、-N(R³)-和-N(NHR³)-；其中(i)若Z是-C(COR³)-，则c是双键，(ii)若Z是-N(R³)-和-N(NHR³)-，则c是单键；

(d)只有当X是-C-时，Y才为-N(R¹)-；

(e)只有当X是-N-且Z是-C(COR³)-时，Y才为-C(R¹)-；

(f)只有当X是-C-、Y是-N(R¹)-且A¹是-C(R⁸)-时，Z才为-N(OH)-或-N(NHR³)-；

(4)R¹选自C₃至约C₆的环烷基、C₃至约C₆的杂环烷基、C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₆的链烯基或炔基、C₁至约C₆的烷氧基、6元芳基和6元杂芳基，所有上述烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基和杂芳基可以是未取代的或被1至3个氟原子取代，所有上述芳基和杂芳基还可以是未取代的或在4位被一个羟基取代；

(5)R²选自氢、羰基、C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₆的链烯基或炔基、C₁至约C₆的烷氧基和C₁至约C₆的硫烷基；前提条件是只有当Z是-N(OH)-或-N(NHR³)-时，R²才为羰基；

(6)R³选自氢、羟基、C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₆的链烯基或炔基、C₁至约C₆的烷氧基和C₁至约C₆的硫烷基；

(7)R⁵选自氢、羟基、氨基、卤素、C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₄的链烯基或炔基以及C₁至约C₄的烷氧基，所有上述烷基、链烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至约3个氟原子取代；

(8)R⁶选自羟基、氨甲酰基、氟、氯、溴、氰基、C₁至约C₂的烷基和C₂至约C₄的链烯基或炔基，所有上述烷基、链烯基和炔基部分可以是未取代的或被1至约3个氟原子取代；

(9)R⁷和R^7′各自独立地选自：

(a)氢、C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₆的链烯基或炔基、C₁至约C₆的烷氧基、C₁至约C₆烷硫基和C₁至约C₆杂烷基；前提条件是R⁷和R^7’不均为氢；

(b)或R⁷和R^7′连合在一起形成C₃至约C₆的环烷基或在其键合处含有碳原子的杂环；

(c)所有上述烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、杂烷基、环烷基和杂环部分可以是未取代的或被1至3个氟原子取代；

(10)R⁹和R^9′各自独立地选自氢和C₁至约C₃的烷基，或者R⁹和R^9′连合在一起形成C₃至约C₆的杂环，该杂环在其键合处含有氮原子；和

(11)除了R⁷、R^7′和-NR⁹R^9′外，R¹⁰也代表哌啶环上的部烷基、链烯基、炔基、烷氧基和环烷基部分可以是未取代的，或分，其中每个R¹⁰独立地选自氢、C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₆的链烯基或炔基、C₁至约C₆的烷氧基和C₃-C₆的环烷基，所有上述被1至3个氟原子取代；或

(B)若A¹是-C(R⁸)-、X是-C-且Y是-N(R¹)-，那么R⁸和R¹可连合在一起形成6元杂环，其中R²、R³、R⁵、R⁶、R⁷、R^7′、R⁹、R^9′和R¹⁰如(A)中所述；或

(C)若A¹是-C(R⁸)-、X是-C-、Y是-N(R¹)-且Z是-C(COR³)，那么R¹和R²可连合在一起形成单环或双环杂环，其中R³、R⁵、R⁶、R⁷、R^7′、R⁸、R⁹、R^9′和R¹⁰如(A)中所述；或

(D)若A¹是-C(R⁸)-、X是-C-、Y是-N(R¹)-且Z是-C(COR³)，那么R²和R³可连合在一起形成5元杂环烷基，该杂环烷基可被羰基部分取代，其中R¹、R⁵、R⁶、R⁷、R^7′、R⁸、R⁹、R^9′和R¹⁰如(A)中所述；

或其光学异构体、非对映体或对映体；其可药用盐、水合物或可生物水解的酯、酰胺或酰亚胺。此外，掺有本发明化合物的化合物，或使用本发明化合物作为原料的化合物，也在本发明预想之内。

已发现，本发明的化合物和包含这些化合物的组合物是对抗大部分病原微生物的有效抗微生物剂，其具有下列优点：对微生物抗药性的低敏感度、较小的毒性和改进的药理性。

还已发现，本发明的化合物和包含这些化合物的组合物显示具有可取的染色体畸变特性。

发明详述

I.术语和定义：

以下是一系列本文所用术语的定义：

“酰基”是从羧酸上去除羟基而形成的基团(即R-C(＝O)-)。优选的酰基基团包括例如乙酰基、甲酰基和丙酰基。

“烷基”是具有1至15个、优选1至10个、更优选1至4个碳原子的饱和烃链。“链烯基”是具有至少一个(优选只有一个)碳碳双键，且具有2至15个、优选2至10个、更优选2至4个碳原子的烃链。“炔基”是具有至少一个(优选只有一个)碳碳三键，且具有2至15个、优选2至10个、更优选2至4个碳原子的烃链。烷基、链烯基和炔基链(统称为“烃链”)可以是直链或支链的，并且可以是未取代或取代的。优选的支链烷基、链烯基和炔基链具有一个或两个支链，优选一个支链。优选的链是烷基。烷基、链烯基和炔基烃链各自可以是未取代的，或者可以被1至4个取代基取代；当其被取代时，优选的链是一-、二-或三-取代的。烷基、链烯基和炔基烃链各自可以被卤素、羟基、芳氧基(例如苯氧基)、杂芳氧基、酰氧基(例如乙酰氧基)、羧基、芳基(例如苯基)、杂芳基、环烷基、杂环烷基、螺环、氨基、酰胺基、酰氨基、酮基、硫酮基、氰基或其任何组合取代。优选的烃基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、丁烯基和外甲烯基。

“烷氧基”是具有烃链取代基的氧基，其中烃链是烷基或链烯基(即，-O-烷基或-O-链烯基)。优选的烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基。

“烷硫基”是-S-烷基(如-S-CH₃)。

而且，如本文中所提及的，“低级”烷氧基、烷硫基、烷基、链烯基或炔基部分(例如“低级烷基”)，对于烷基、烷氧基和烷硫基来说，是由1至6个、优选1至4个碳原子所组成的链，而对于链烯基和炔基来说，是由2至6个、优选2至4个碳原子所组成的链。

“氨基”指的是伯氨基(-NH₂)、仲氨基(-NH(烷基)，本文中还称作“烷氨基”))或叔氨基(-N(烷基)₂，本文中还称作“二烷基氨基”)。

“氨基烷基”是被氨基、烷氨基或二烷基氨基取代的烷基部分(如-CH₂NH₂、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂NHCH₃、-CH₂N(CH₃)₂)。

“芳基”是芳族烃环。芳基环是单环或稠合的双环系。单环芳基环在环中含有6个碳原子。单环芳基环也指苯基环。双环芳环在环中包含8至17个碳原子，优选9至12个碳原子。双环芳环包括的环系中，一个环是芳基，而另一个环是芳基、环烷基或杂环烷基。优选的双环芳基环包括与5-、6-或7-元环稠合的5-、6-或7-元环。芳基环可以是未取代的或者在环上被1至4个取代基取代。芳基可以被如下基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、酰氨基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、芳氧基、烷氧基、杂烷氧基、氨甲酰基、卤代烷基、亚甲二氧基、杂芳氧基，或它们的任意组合。优选的芳基环包括萘基、甲苯基、二甲苯基和苯基。最优选的芳基环基是苯基。

“芳氧基”是具有芳基取代基的氧基(即-O-芳基)。优选的芳氧基包括(例如)苯氧基、萘氧基、甲氧基苯氧基和亚甲二氧基苯氧基。

“碳环”包括环烷基和芳基部分，如本文中所定义的那些术语。

“羰基”是-C(＝O)-。

“环烷基”是饱和或不饱和烃环。环烷基环不是芳族的。环烷基环是单环，或者是稠合、螺环或桥双环系。单环烷基环在环中包含为约3至约9个、优选3至7个碳原子。双环烷基的环中包含7至17个碳原子、优选7至12个碳原子。优选的双环烷基环包括与5-、6-或7-元环稠合的4-、5-、6-或7-元环。环烷基环可以是未取代的，或者可以在环上被1至4个取代基取代。环烷基可以被卤素、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、酮基、羟基、羧基、氨基、酰氨基、芳氧基、杂芳氧基或其任何组合取代。优选的环烷基环包括环丙基、环戊基和环己基。

“卤原子”或“卤素”是氟、氯、溴或碘。优选的卤素是氟、氯和溴；典型地更优选氯和氟，尤其是氟。

“卤代烷基”是被一个或多个卤素取代基所取代的直链、支链或环状烃。优选C₁-C₁₂的卤代烷基；更优选C₁-C₆的卤代烷基；还更优选C₁-C₃的卤代烷基。优选的卤素取代基是氟和氯。最优选的卤代烷基是三氟甲基。

“杂原子”为氮、硫或氧原子。含有多于一个杂原子的基团可以包括不同的杂原子。

“杂烷基”是含有碳和至少一个杂原子的饱和或不饱和链，其中没有两个杂原子是相邻的。杂烷基链在链中包含2至15个组成原子(碳原子和杂原子)，优选2至10个、更优选2至5个组成原子。例如，烷氧基(即-O-烷基或-O-杂烷基)包括在杂烷基中。杂烷基链可以是直链或支链的。优选的支链杂烷基具有一个或两个支链，优选具有一个支链。优选的杂烷基是饱和的。不饱和杂烷基具有一个或多个碳-碳双键，和/或一个或多个碳-碳三键。优选的不饱和杂烷基具有一或两个双键或一个三键，更优选具有一个双键。杂烷基链可以是未取代的，或者被1至4个取代基取代。优选的取代的杂烷基是一-、二-或三-取代的。杂烷基可以被低级烷基、卤代烷基、卤素、羟基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、羧基、单环芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、螺环基、氨基、酰氨基、酰胺基、酮基、硫酮基、氰基或其任何组合取代。

“杂芳基”指在环中包含碳原子和1至约6个杂原子的芳环。杂芳基环是单环或稠合的双环系。单环杂芳基环含有约5至约9个组成原子(碳原子和杂原子)、优选5或6个组成原子。双环杂芳基环包含8至17个组成原子，优选8至12个组成原子。双环杂芳基环包括其中一个环是杂芳基、并且其它环是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基的环系。优选的双环杂芳基环系包括与5-、6-或7-元环稠合的5-、6-或7-元环。杂芳基环可以是未取代的，或者可以在环上被1至4个取代基取代。杂芳基可以被卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、酰氨基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基或其任何组合取代。优选的杂芳基环包括但不限于下列环：

呋喃           噻吩         吡咯        吡唑         咪唑          噁唑       异噁唑

异噻唑         噻唑     1，2，5-噻二唑        1，2，3-三唑       1，3，4-噻二唑         呋咱

1，2，3-噻二唑  1，2，4-噻二唑       苯并三唑          1，2，4-三唑          四唑

1，2，4-噁二唑  1，3，4-噁二唑     1，2，3，4-噁三唑     1，2，3，4-噻三唑       1，2，3，5-噻三唑

1，2，3，5-噁三唑  1，2，3-三嗪    1，2，4-三嗪     1，2，4，5-四嗪       联苯并呋喃

吡啶           哒嗪          嘧啶         吡嗪       1，3，5-三嗪         吲嗪             吲哚

异吲哚           苯并呋喃          苯并噻吩         1H-吲唑          嘌呤             喹啉

苯并咪唑         苯并噻唑       苯并噁唑            咔唑         2，3-二氢-1H-异吲哚

异喹啉             肉啉           酞嗪             喹唑啉          喹喔啉        1，8-萘并吡啶

蝶啶               吖啶                   吩嗪          1，2-苯并异噻唑啉        苄基磺内酰胺

香豆素                  二氢吲哚            吩噁嗪            2H-苯并吡喃        3H-吲哚

色酮             苯并二氢吡喃     4H-3，1-苯并噁嗪            吩噻嗪           邻苯二甲酸

“杂芳氧基”是具有杂芳基取代基的氧基(即-O-杂芳基)。优选的杂芳氧基包括(例如)吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、噁唑氧基、噻唑氧基、异噁唑氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基和苯并噻唑氧基。

“杂环烷基”指环中包含碳原子和1至约4个(优选1至3个)杂原子的饱和或不饱和环。杂环烷基环不是芳环。杂环烷基环是单环或双环环系。单环杂环烷基环在环中包含约3至约9个组成原子(碳原子和杂原子)，优选5至7个组成原子。双环杂环烷基环在环中包含7至17个组成原子，优选7至12个组成原子。双环杂环烷基环包含为约7至约17个环原子，优选7至12个环原子。双环杂环烷基环可以是稠合、螺环或桥环系。优选的双环杂环烷基环包括与5-、6-或7-元环稠合的5-、6-或7-元环。杂环烷基环可以是未取代的，或者可以在环上被1至4个取代基取代。杂环烷基可以被卤素、氰基、羟基、羧基、酮基、硫酮基、氨基、酰氨基、酰基、酰胺基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、烷氧基、芳氧基或其任何组合取代。杂环烷基上优选的取代基包括卤素和卤代烷基。优选的杂环烷基环包括但不限于以下环：

环氧乙烷   吖丙啶    氧杂环丁烷   吖丁啶         四氢呋喃            吡咯烷    1，4-氧硫杂环己烷

1，3-二氧戊环  1，2-二硫戊环    1，3-二硫戊环    4，5-二氢异噁唑            2，3-二氢异噁唑

六氢哒嗪             4，5-二氢吡唑  咪唑啉          2H-吡咯         4H-喹啉

吡唑烷         2H-吡喃      3，4-二氢-2H-吡喃            四氢吡喃      1，3-二氧六环

5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪 哌啶         吗啉          4H-1，3-噁嗪        6H-1，3-噁嗪

Capham           哌嗪           六氢吖庚因        1，3-二噻烷  1，4-二氧六环    青霉素

1，4-二噻烷     硫代吗啉        尿嘧啶          胸腺嘧啶          胞嘧啶        硫杂环丁烷

“杂环”包括杂环烷基和杂芳基部分，如本文中所定义的那些术语。

“螺环”是烷基或杂烷基的烷基或杂烷基双自由基取代基，其中所述双自由基取代基成对连接，并且其中所述双自由基取代基形成环，所述环包含4至8个组成原子(碳原子或杂原子)，优选5或6个组成原子。

“低级”烷氧基、烷硫基、烷基、链烯基或炔基部分(例如“低级烷基”)，对于烷基、烷氧基和烷硫基来说，是由1至6个、优选1至4个碳原子所组成的链，而对于链烯基和炔基来说，是由2至6个、优选2至4个碳原子所组成的链。

虽然烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基可如上所述被羟基、氨基和酰胺基所取代，但是下列情况不在本发明预想之内：

1.烯醇(OH连接在烯烃的碳上)。

2.与带有双键的碳相连的氨基(除了插烯酰胺之外)。

3.与一个碳相连的一个以上的羟基、氨基或酰胺基(除了其中两个氮原子与一个碳原子相连，并且所有这三个原子均为杂环烷基环中的组成原子)。

4.与还连有一个杂原子的碳原子相连的羟基、氨基或酰胺基。

5.与还连有卤素的碳原子相连的羟基、氨基或酰胺基。

在本发明化合物上的任何酸性基团(如羧基)作用下，形成的“可药用的盐”是阳离子盐，或在本发明化合物上的任何碱性基团(如氨基、烷氨基、二烷基氨基、吗啉代，等等)作用下，形成的“可药用的盐”是阴离子盐。由于本发明化合物中有许多是两性离子，任何盐都是可能的和允许的。上述许多盐在本领域是已知的。优选的阳离子盐包括碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)和有机盐(如铵盐)。优选的阴离子盐包括卤化物、磺酸盐、羧酸盐、磷酸盐等。显然可设想在上述盐中包括提供旋光中心的加成盐，以前在上述盐中是没有加成盐的。例如，可以由本发明化合物制备手性酒石酸盐，并且该定义中包括该手性盐。就给予患者，即动物、哺乳动物或人的用药量而言，所设想的盐是无毒的。

本发明化合物具有足够的碱性以形成酸加成盐。该化合物可以游离碱的形式和以酸加成盐的形式使用，并且这两种形式都在本发明的范围内。有时酸加成盐是更为方便的使用形式。实际上，使用盐的形式从本质上等于使用活性物质的碱性形式。用于制备酸加成盐的酸优选包括那些在与游离碱相结合后能够产生可药用盐的酸。在该盐的药用剂量下，这些盐所具有的阴离子对于动物机体(如哺乳动物)相对无害，所以该游离碱所固有的有益性质不会被任何因酸的阴离子而产生的副作用所破坏。

适宜酸加成盐的实施例包括，但不限于，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、乳酸盐、丙酸盐、丁酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、十二烷基硫酸盐、环己烷氨基磺酸盐，等等。然而，在本发明范围内的其它适宜的可药用的盐是衍生自其它无机酸和有机酸的那些盐。可用几种方法制备碱性化合物的酸加成盐。例如，可将游离碱溶解于含有适宜酸的含水醇溶液中，并通过蒸发溶液分离出该盐。可供选择地，可通过将游离碱和酸在有机溶剂中反应以使盐直接离析出来，从而制备酸加成盐。当盐难于离析时，可用第二种有机溶剂将其沉淀出来，或通过浓缩溶液将其获得。

虽然碱性化合物的可药用的盐是优选的，但所有酸加成盐均在本发明的范围内。所有的酸加成盐均可用作游离碱形式的来源，即使该盐本身仅期望作为中间产物。例如，当仅为了提纯或鉴定而形成该盐时，或当使用该盐作为通过离子交换方法制备可药用盐的中间体时，显然可设想将这些盐作为本发明的一部分。

该盐是技术人员所熟知的，并且技术人员利用本领域的知识能够制备任何量的盐。此外，应该承认，技术人员出于溶解度、稳定性、易于配制等原因可能优选一种盐，而不优选另一种盐。判定和优化这些盐属于技术人员的实践范围内。

“宿主”是能够维持微生物生存的基质，优选地，它是生物机体、更优选是动物、更优选是哺乳动物、还更优选是人类。

“可生物水解的酰胺”为本发明化合物的氨酰基、酰氨基或其它酰胺，其中该酰胺基本不干扰、优选不干扰化合物的活性，或其中该酰胺易于通过宿主在体内转化，以产生活性化合物。

“可生物水解的酰亚胺”为本发明化合物的酰亚胺，其中该酰亚胺基本不干扰、优选不干扰化合物的活性，或其中该酰亚胺易于通过宿主在体内转化，以产生活性化合物。优选的酰亚胺是羟基酰亚胺。

“可生物水解的酯”为本发明化合物的酯，其中该酯基本不干扰、优选不干扰化合物的抗微生物活性，或其中该酯易于在宿主内转化，以产生活性化合物。许多上述酯是本领域已知的，如1988年11月8日授予Johnston和Mobashery的美国专利4,783,443中所描述的(引入本文以供参考)。上述酯包括低级烷基酯、低级酰氧基-烷基酯(如乙酸甲酯、乙酸乙酯、氨基甲酸甲酯、三甲基乙酸甲酯和三甲基乙酸乙酯)、内酯(如苯酞酯和硫代苯酞酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(如甲氧基甲酸甲酯、乙氧基甲酸乙酯和异丙氧基甲酸乙酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和烷酰氨基烷基酯(如乙酰氨基甲酯)。

式1化合物的具体受保护形式及其它衍生物的图解不旨在具有限制性。其它有用的保护基团、盐形式等的应用在技术人员的能力之内。

“溶剂化物”是通过溶质(如喹诺酮)与溶剂(如水)相结合而形成的配合物。参见J.Honig等人的“The Van Nostrand Chemist′sDictionary”，第650页(1953)。依照本发明使用的可药用溶剂包括那些不干扰喹诺酮或喹诺酮衍生物生物活性的那些物质(例如水、乙醇、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺和其它本领域技术人员已知或易于确定的溶剂)。

术语“光学异构体”、“立体异构体”和“非对映体”具有标准的技术识别意义(参见，例如，Hawley的“Condensed ChemicalDictionary”第11版)。本发明化合物的具体受保护形式及其它衍生物的图解不旨在具有限制性。其它有用的保护基团、盐形式等的应用在技术人员的能力之内。

本发明的化合物可以有一个或多个手性中心。因此，人们可以选择性制备相对另一个的光学异构体，包括非对映体和对映体，例如，通过使用手性原料、催化剂或溶剂，人们可以一次同时制备两种立体异构体或两种光学异构体，包括非对映体和对映体(外消旋混合物)。由于本发明化合物可以外消旋混合物、光学异构体混合物(包括非对映体和对映体)或立体异构体的形式存在，所以可用已知的方法(例如手性拆分法、手性色谱法等)将它们进行分离。

此外，已公知一种光学异构体(包括非对映体和对映体)或立体异构体可具有许多优于其它物质的特性。所以，当公开和要求本发明，及公开一种外消旋混合物时，显然可设想也将光学异构体(包括非对映体和对映体)或立体异构体(基本上不含其它异构体)公开并受权利要求保护。

本文所用的喹诺酮衍生包括喹诺酮的药物前体，或由喹诺酮制成的活性药物。优选地，上述衍生物包括可任选地通过间隔物与喹诺酮共价连接的内酰胺(如头孢烯类、碳头孢烯类、青霉烯类、单内酰胺类等)。若给予本说明书的指导，对于本领域技术人员而言，上述衍生物和制备及使用它们的方法是显而易见的。

II. 化合物：

本主题发明涉及符合式(I)的化合物：

其中A¹、X、Y、Z、a、b、c、R²、R⁵、R⁶、R⁷、R^7′、R⁹、R^9′和R¹⁰如上文发明概述部分定义。

根据式(I)，以上描述指出，在一个实施方案中(在下文部分(A)中限定)，该化合物的核心将仅包括两个如上描述的稠环。可供选择地，该化合物的核心将仅包括三个或四个稠环，如在下文部分(B)至(D)中所限定的。这些可供选择的实施方案分别描述为下文的式(D)、式(E)和式(F)、式(G)和式(H)。

对于所描述的每个实施方案，还以表格形式列出了优选化合物的非限制性列表。可以认识到，为了提纯、给药等，常常使用上文化合物的盐和其它衍生物。因此，可设想将可药用的盐、水合物或其可生物水解的酯、酰胺或酰亚胺作为主题发明的一部分，并且将其包括于表格中。

表I包含了符合式(A)的化合物的非限制性列表。

这些化合物是符合式(I)的那些，其中X是碳原子，Z是-C(COR³)-，R²是氢，R³是羟基，a表示双键，b表示单键，c是双键，Y是N(R¹)，并且没有额外的稠环生成(即下文部分(A)的化合物)。

对于本文，Cy＝环丙基；F-Cy＝2-氟代环丙基；4F-Ph＝4-氟代苯基；2，4diFPh＝2，4-二氟代苯基。

                                               表I

A1	R1	R5	R6	R7	R’7	R10	R9	R’9
									N	Cy	H	F	Me	H	H	H	H
C-H	Cy	H	F	Me	H	H	H	H
									CF	Cy	H	F	Me	H	H	H	H
C-Cl	Cy	H	F	Me	H	H	H	H
									C-Ome	Cy	H	F	Me	H	H	H	H
C-Me	Cy	H	F	Me	H	H	H	H
									N	F-Cy	H	F	Me	H	H	H	H
C-H	F-Cy	H	F	Me	H	H	H	H
									CF	F-Cy	H	F	Me	H	H	H	H
C-Cl	F-Cy	H	F	Me	H	H	H	H
									C-Ome	F-Cy	H	F	Me	H	H	H	H
C-Me	F-Cy	H	F	Me	H	H	H	H
									N	Et	H	F	Me	H	H	H	H
CH	Et	H	F	Me	H	H	H	H
									CF	Et	H	F	Me	H	H	H	H
C-Cl	Et	H	F	Me	H	H	H	H
									C-Ome	Et	H	F	Me	H	H	H	H
C-Me	Et	H	F	Me	H	H	H	H
									N	tBu	H	F	Me	H	H	H	H
CH	tBu	H	F	Me	H	H	H	H
									N	4F-Ph	H	F	Me	H	H	H	H
CH	4F-Ph	H	F	Me	H	H	H	H
									CF	4F-Ph	H	F	Me	H	H	H	H
C-Cl	4F-Ph	H	F	Me	H	H	H	H
									N	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	H	H
CH	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	H	H

A1	R1	R5	R6	R7	R’7	R10	R9	R’9
									CF	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	H	H
C-Cl	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	H	H
									N	Cy	NH2	F	Me	H	H	H	H
C-H	Cy	NH2	F	Me	H	H	H	H
									CF	Cy	NH2	F	Me	H	H	H	H
C-Cl	Cy	NH2	F	Me	H	H	H	H
									C-Ome	Cy	NH2	F	Me	H	H	H	H
C-Me	Cy	NH2	F	Me	H	H	H	H
									N	F-Cy	NH2	F	Me	H	H	H	H
C-H	F-Cy	NH2	F	Me	H	H	H	H
									CF	F-Cy	NH2	F	Me	H	H	H	H
C-Cl	F-Cy	NH2	F	Me	H	H	H	H
									C-Ome	F-Cy	NH2	F	Me	H	H	H	H
C-Me	F-Cy	NH2	F	Me	H	H	H	H
									N	Et	NH2	F	Me	H	H	H	H
CH	Et	NH2	F	Me	H	H	H	H
									CF	Et	NH2	F	Me	H	H	H	H
C-Cl	Et	NH2	F	Me	H	H	H	H
									C-Ome	Et	NH2	F	Me	H	H	H	H
C-Me	Et	NH2	F	Me	H	H	H	H
									N	tBu	NH2	F	Me	H	H	H	H
CH	tBu	NH2	F	Me	H	H	H	H
									N	4F-Ph	NH2	F	Me	H	H	H	H
CH	4F-Ph	NH2	F	Me	H	H	H	H
									CF	4F-Ph	NH2	F	Me	H	H	H	H
C-Cl	4F-Ph	NH2	F	Me	H	H	H	H
									N	2，4diFPh	NH2	F	Me	H	H	H	H
CH	2，4diFPh	NH2	F	Me	H	H	H	H
									CF	2，4diFPh	NH2	F	Me	H	H	H	H
C-Cl	2，4diFPh	NH2	F	Me	H	H	H	H
									N	Cy	Me	F	Me	H	H	H	H
C-H	Cy	Me	F	Me	H	H	H	H
									CF	Cy	Me	F	Me	H	H	H	H

A1	R1	R5	R6	R7	R’7	R10	R9	R’9
									C-Cl	Cy	Me	F	Me	H	H	H	H
C-Ome	Cy	Me	F	Me	H	H	H	H
									C-Me	Cy	Me	F	Me	H	H	H	H
N	F-Cy	Me	F	Me	H	H	H	H
									C-H	F-Cy	Me	F	Me	H	H	H	H
CF	F-Cy	Me	F	Me	H	H	H	H
									C-Cl	F-Cy	Me	F	Me	H	H	H	H
C-Ome	F-Cy	Me	F	Me	H	H	H	H
									C-Me	F-Cy	Me	F	Me	H	H	H	H
N	Et	Me	F	Me	H	H	H	H
									CH	Et	Me	F	Me	H	H	H	H
CF	Et	Me	F	Me	H	H	H	H
									C-Cl	Et	Me	F	Me	H	H	H	H
C-Ome	Et	Me	F	Me	H	H	H	H
									C-Me	Et	Me	F	Me	H	H	H	H
N	tBu	Me	F	Me	H	H	H	H
									CH	tBu	Me	F	Me	H	H	H	H
N	4F-Ph	Me	F	Me	H	H	H	H
									CH	4F-Ph	Me	F	Me	H	H	H	H
CF	4F-Ph	Me	F	Me	H	H	H	H
									C-Cl	4F-Ph	Me	F	Me	H	H	H	H
N	2，4diFPh	Me	F	Me	H	H	H	H
									CH	2，4diFPh	Me	F	Me	H	H	H	H
CF	2，4diFPh	Me	F	Me	H	H	H	H
									C-Cl	2，4diFPh	Me	F	Me	H	H	H	H
N	Cy	H	Cl	Me	H	H	H	H
									C-H	Cy	H	Cl	Me	H	H	H	H
CF	Cy	H	Cl	Me	H	H	H	H
									C-Cl	Cy	H	Cl	Me	H	H	H	H
C-Ome	Cy	H	Cl	Me	H	H	H	H
									C-Me	Cy	H	Cl	Me	H	H	H	H
N	F-Cy	H	Cl	Me	H	H	H	H
									C-H	F-Cy	H	Cl	Me	H	H	H	H

A1	R1	R5	R6	R7	R’7	R10	R9	R’9
									CF	F-Cy	H	Cl	Me	H	H	H	H
C-Cl	F-Cy	H	Cl	Me	H	H	H	H
									C-Ome	F-Cy	H	Cl	Me	H	H	H	H
C-Me	F-Cy	H	Cl	Me	H	H	H	H
									N	Et	H	Cl	Me	H	H	H	H
CH	Et	H	Cl	Me	H	H	H	H
									CF	Et	H	Cl	Me	H	H	H	H
C-Cl	Et	H	Cl	Me	H	H	H	H
									C-Ome	Et	H	Cl	Me	H	H	H	H
C-Me	Et	H	Cl	Me	H	H	H	H
									N	tBu	H	Cl	Me	H	H	H	H
CH	tBu	H	Cl	Me	H	H	H	H
									N	4F-Ph	H	Cl	Me	H	H	H	H
CH	4F-Ph	H	Cl	Me	H	H	H	H
									CF	4F-Ph	H	Cl	Me	H	H	H	H
C-Cl	4F-Ph	H	Cl	Me	H	H	H	H
									N	2，4diFPh	H	Cl	Me	H	H	H	H
CH	2，4diFPh	H	Cl	Me	H	H	H	H
									CF	2，4diFPh	H	Cl	Me	H	H	H	H
C-Cl	2，4diFPh	H	Cl	Me	H	H	H	H
									N	Cy	H	OH	Me	H	H	H	H
C-H	Cy	H	OH	Me	H	H	H	H
									CF	Cy	H	OH	Me	H	H	H	H
C-Cl	Cy	H	OH	Me	H	H	H	H
									C-Ome	Cy	H	OH	Me	H	H	H	H
C-Me	Cy	H	OH	Me	H	H	H	H
									N	F-Cy	H	OH	Me	H	H	H	H
C-H	F-Cy	H	OH	Me	H	H	H	H
									CF	F-Cy	H	OH	Me	H	H	H	H
C-Cl	F-Cy	H	OH	Me	H	H	H	H
									C-Ome	F-Cy	H	OH	Me	H	H	H	H
C-Me	F-Cy	H	OH	Me	H	H	H	H
									N	Et	H	OH	Me	H	H	H	H

A1	R1	R5	R6	R7	R’7	R10	R9	R’9
									CH	Et	H	OH	Me	H	H	H	H
CF	Et	H	OH	Me	H	H	H	H
									C-Cl	Et	H	OH	Me	H	H	H	H
C-Ome	Et	H	OH	Me	H	H	H	H
									C-Me	Et	H	OH	Me	H	H	H	H
N	tBu	H	OH	Me	H	H	H	H
									CH	tBu	H	OH	Me	H	H	H	H
N	4F-Ph	H	OH	Me	H	H	H	H
									CH	4F-Ph	H	OH	Me	H	H	H	H
CF	4F-Ph	H	OH	Me	H	H	H	H
									C-Cl	4F-Ph	H	OH	Me	H	H	H	H
N	2，4diFPh	H	OH	Me	H	H	H	H
									CH	2，4diFPh	H	OH	Me	H	H	H	H
CF	2，4diFPh	H	OH	Me	H	H	H	H
									C-Cl	2，4diFPh	H	OH	Me	H	H	H	H
N	Cy	H	F	Et	H	H	H	H
									C-H	Cy	H	F	Et	H	H	H	H
CF	Cy	H	F	Et	H	H	H	H
									C-Cl	Cy	H	F	Et	H	H	H	H
C-Ome	Cy	H	F	Et	H	H	H	H
									C-Me	Cy	H	F	Et	H	H	H	H
N	F-Cy	H	F	Et	H	H	H	H
									C-H	F-Cy	H	F	Et	H	H	H	H
CF	F-Cy	H	F	Et	H	H	H	H
									C-Cl	F-Cy	H	F	Et	H	H	H	H
C-Ome	F-Cy	H	F	Et	H	H	H	H
									C-Me	F-Cy	H	F	Et	H	H	H	H
N	Et	H	F	Et	H	H	H	H
									CH	Et	H	F	Et	H	H	H	H
CF	Et	H	F	Et	H	H	H	H
									C-Cl	Et	H	F	Et	H	H	H	H
C-Ome	Et	H	F	Et	H	H	H	H
									C-Me	Et	H	F	Et	H	H	H	H

A1	R1	R5	R6	R7	R’7	R10	R9	R’9
									N	tBu	H	F	Et	H	H	H	H
CH	tBu	H	F	Et	H	H	H	H
									N	4F-Ph	H	F	Et	H	H	H	H
CH	4F-Ph	H	F	Et	H	H	H	H
									CF	4F-Ph	H	F	Et	H	H	H	H
C-Cl	4F-Ph	H	F	Et	H	H	H	H
									N	2，4diFPh	H	F	Et	H	H	H	H
CH	2，4diFPh	H	F	Et	H	H	H	H
									CF	2，4diFPh	H	F	Et	H	H	H	H
C-Cl	2，4diFPh	H	F	Et	H	H	H	H
									N	Cy	NH2	F	Et	H	H	H	H
C-H	Cy	NH2	F	Et	H	H	H	H
									CF	Cy	NH2	F	Et	H	H	H	H
C-Cl	Cy	NH2	F	Et	H	H	H	H
									C-Ome	Cy	NH2	F	Et	H	H	H	H
C-Me	Cy	NH2	F	Et	H	H	H	H
									N	F-Cy	NH2	F	Et	H	H	H	H
C-H	F-Cy	NH2	F	Et	H	H	H	H
									CF	F-Cy	NH2	F	Et	H	H	H	H
C-Cl	F-Cy	NH2	F	Et	H	H	H	H
									C-Ome	F-Cy	NH2	F	Et	H	H	H	H
C-Me	F-Cy	NH2	F	Et	H	H	H	H
									N	Et	NH2	F	Et	H	H	H	H
CH	Et	NH2	F	Et	H	H	H	H
									CF	Et	NH2	F	Et	H	H	H	H
C-Cl	Et	NH2	F	Et	H	H	H	H
									C-Ome	Et	NH2	F	Et	H	H	H	H
C-Me	Et	NH2	F	Et	H	H	H	H
									N	tBu	NH2	F	Et	H	H	H	H
CH	tBu	NH2	F	Et	H	H	H	H
									N	4F-Ph	NH2	F	Et	H	H	H	H
CH	4F-Ph	NH2	F	Et	H	H	H	H
									CF	4F-Ph	NH2	F	Et	H	H	H	H

A1	R1	R5	R6	R7	R’7	R10	R9	R’9
									C-Cl	4F-Ph	NH2	F	Et	H	H	H	H
N	2，4diFPh	NH2	F	Et	H	H	H	H
									CH	2，4diFPh	NH2	F	Et	H	H	H	H
CF	2，4diFPh	NH2	F	Et	H	H	H	H
									C-Cl	2，4diFPh	NH2	F	Et	H	H	H	H
N	Cy	Me	F	Et	H	H	H	H
									C-H	Cy	Me	F	Et	H	H	H	H
CF	Cy	Me	F	Et	H	H	H	H
									C-Cl	Cy	Me	F	Et	H	H	H	H
C-Ome	Cy	Me	F	Et	H	H	H	H
									C-Me	Cy	Me	F	Et	H	H	H	H
N	F-Cy	Me	F	Et	H	H	H	H
									C-H	F-Cy	Me	F	Et	H	H	H	H
CF	F-Cy	Me	F	Et	H	H	H	H
									C-Cl	F-Cy	Me	F	Et	H	H	H	H
C-Ome	F-Cy	Me	F	Et	H	H	H	H
									C-Me	F-Cy	Me	F	Et	H	H	H	H
N	Et	Me	F	Et	H	H	H	H
									CH	Et	Me	F	Et	H	H	H	H
CF	Et	Me	F	Et	H	H	H	H
									C-Cl	Et	Me	F	Et	H	H	H	H
C-Ome	Et	Me	F	Et	H	H	H	H
									C-Me	Et	Me	F	Et	H	H	H	H
N	tBu	Me	F	Et	H	H	H	H
									CH	tBu	Me	F	Et	H	H	H	H
N	4F-Ph	Me	F	Et	H	H	H	H
									CH	4F-Ph	Me	F	Et	H	H	H	H
CF	4F-Ph	Me	F	Et	H	H	H	H
									C-Cl	4F-Ph	Me	F	Et	H	H	H	H
N	2，4diFPh	Me	F	Et	H	H	H	H
									CH	2，4diFPh	Me	F	Et	H	H	H	H
CF	2，4diFPh	Me	F	Et	H	H	H	H
									C-Cl	2，4diFPh	Me	F	Et	H	H	H	H

A1	R1	R5	R6	R7	R’7	R10	R9	R’9
									N	Cy	H	Cl	Et	H	H	H	H
C-H	Cy	H	Cl	Et	H	H	H	H
									CF	Cy	H	Cl	Et	H	H	H	H
C-Cl	Cy	H	Cl	Et	H	H	H	H
									C-Ome	Cy	H	Cl	Et	H	H	H	H
C-Me	Cy	H	Cl	Et	H	H	H	H
									N	F-Cy	H	Cl	Et	H	H	H	H
C-H	F-Cy	H	Cl	Et	H	H	H	H
									CF	F-Cy	H	Cl	Et	H	H	H	H
C-Cl	F-Cy	H	Cl	Et	H	H	H	H
									C-Ome	F-Cy	H	Cl	Et	H	H	H	H
C-Me	F-Cy	H	Cl	Et	H	H	H	H
									N	Et	H	Cl	Et	H	H	H	H
CH	Et	H	Cl	Et	H	H	H	H
									CF	Et	H	Cl	Et	H	H	H	H
C-Cl	Et	H	Cl	Et	H	H	H	H
									C-Ome	Et	H	Cl	Et	H	H	H	H
C-Me	Et	H	Cl	Et	H	H	H	H
									N	tBu	H	Cl	Et	H	H	H	H
CH	tBu	H	Cl	Et	H	H	H	H
									N	4F-Ph	H	Cl	Et	H	H	H	H
CH	4F-Ph	H	Cl	Et	H	H	H	H
									CF	4F-Ph	H	Cl	Et	H	H	H	H
C-Cl	4F-Ph	H	Cl	Et	H	H	H	H
									N	2，4diFPh	H	Cl	Et	H	H	H	H
CH	2，4diFPh	H	Cl	Et	H	H	H	H
									CF	2，4diFPh	H	Cl	Et	H	H	H	H
C-Cl	2，4diFPh	H	Cl	Et	H	H	H	H
									N	Cy	H	OH	Et	H	H	H	H
C-H	Cy	H	OH	Et	H	H	H	H
									CF	Cy	H	OH	Et	H	H	H	H
C-Cl	Cy	H	OH	Et	H	H	H	H
									C-Ome	Cy	H	OH	Et	H	H	H	H

A1	R1	R5	R6	R7	R’7	R10	R9	R’9
									C-Me	Cy	H	OH	Et	H	H	H	H
N	F-Cy	H	OH	Et	H	H	H	H
									C-H	F-Cy	H	OH	Et	H	H	H	H
CF	F-Cy	H	OH	Et	H	H	H	H
									C-Cl	F-Cy	H	OH	Et	H	H	H	H
C-Ome	F-Cy	H	OH	Et	H	H	H	H
									C-Me	F-Cy	H	OH	Et	H	H	H	H
N	Et	H	OH	Et	H	H	H	H
									CH	Et	H	OH	Et	H	H	H	H
CF	Et	H	OH	Et	H	H	H	H
									C-Cl	Et	H	OH	Et	H	H	H	H
C-Ome	Et	H	OH	Et	H	H	H	H
									C-Me	Et	H	OH	Et	H	H	H	H
N	tBu	H	OH	Et	H	H	H	H
									CH	tBu	H	OH	Et	H	H	H	H
N	4F-Ph	H	OH	Et	H	H	H	H
									CH	4F-Ph	H	OH	Et	H	H	H	H
CF	4F-Ph	H	OH	Et	H	H	H	H
									C-Cl	4F-Ph	H	OH	Et	H	H	H	H
N	2，4diFPh	H	OH	Et	H	H	H	H
									CH	2，4diFPh	H	OH	Et	H	H	H	H
CF	2，4diFPh	H	OH	Et	H	H	H	H
									C-Cl	2，4diFPh	H	OH	Et	H	H	H	H
N	Cy	H	F	OMe	H	H	H	H
									C-H	Cy	H	F	OMe	H	H	H	H
CF	Cy	H	F	OMe	H	H	H	H
									C-Cl	Cy	H	F	OMe	H	H	H	H
C-Ome	Cy	H	F	OMe	H	H	H	H
									C-Me	Cy	H	F	OMe	H	H	H	H
N	F-Cy	H	F	OMe	H	H	H	H
									C-H	F-Cy	H	F	OMe	H	H	H	H
CF	F-Cy	H	F	OMe	H	H	H	H
									C-Cl	F-Cy	H	F	OMe	H	H	H	H

A1	R1	R5	R6	R7	R’7	R10	R9	R’9
									C-Ome	F-Cy	H	F	OMe	H	H	H	H
C-Me	F-Cy	H	F	OMe	H	H	H	H
									N	Et	H	F	OMe	H	H	H	H
CH	Et	H	F	OMe	H	H	H	H
									CF	Et	H	F	OMe	H	H	H	H
C-Cl	Et	H	F	OMe	H	H	H	H
									C-Ome	Et	H	F	OMe	H	H	H	H
C-Me	Et	H	F	OMe	H	H	H	H
									N	tBu	H	F	OMe	H	H	H	H
CH	tBu	H	F	OMe	H	H	H	H
									N	4F-Ph	H	F	OMe	H	H	H	H
CH	4F-Ph	H	F	OMe	H	H	H	H
									CF	4F-Ph	H	F	OMe	H	H	H	H
C-Cl	4F-Ph	H	F	OMe	H	H	H	H
									N	2，4diFPh	H	F	OMe	H	H	H	H
CH	2，4diFPh	H	F	OMe	H	H	H	H
									CF	2，4diFPh	H	F	OMe	H	H	H	H
C-Cl	2，4diFPh	H	F	OMe	H	H	H	H
									N	Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H
C-H	Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H
									CF	Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H
C-Cl	Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H
									C-Ome	Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H
C-Me	Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H
									N	F-Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H
C-H	F-Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H
									CF	F-Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H
C-Cl	F-Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H
									C-Ome	F-Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H
C-Me	F-Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H
									N	Et	H	F	CH2F	H	H	H	H
CH	Et	H	F	CH2F	H	H	H	H
									CF	Et	H	F	CH2F	H	H	H	H

A1	R1	R5	R6	R7	R’7	R10	R9	R’9
									C-Cl	Et	H	F	CH2F	H	H	H	H
C-Ome	Et	H	F	CH2F	H	H	H	H
									C-Me	Et	H	F	CH2F	H	H	H	H
N	tBu	H	F	CH2F	H	H	H	H
									CH	tBu	H	F	CH2F	H	H	H	H
N	4F-Ph	H	F	CH2F	H	H	H	H
									CH	4F-Ph	H	F	CH2F	H	H	H	H
CF	4F-Ph	H	F	CH2F	H	H	H	H
									C-Cl	4F-Ph	H	F	CH2F	H	H	H	H
N	2，4diFPh	H	F	CH2F	H	H	H	H
									CH	2，4diFPh	H	F	CH2F	H	H	H	H
CF	2，4diFPh	H	F	CH2F	H	H	H	H
									C-Cl	2，4diFPh	H	F	CH2F	H	H	H	H
N	Cy	H	F	Me	Me	H	H	H
									C-H	Cy	H	F	Me	Me	H	H	H
CF	Cy	H	F	Me	Me	H	H	H
									C-Cl	Cy	H	F	Me	Me	H	H	H
C-Ome	Cy	H	F	Me	Me	H	H	H
									C-Me	Cy	H	F	Me	Me	H	H	H
N	F-Cy	H	F	Me	Me	H	H	H
									C-H	F-Cy	H	F	Me	Me	H	H	H
CF	F-Cy	H	F	Me	Me	H	H	H
									C-Cl	F-Cy	H	F	Me	Me	H	H	H
C-Ome	F-Cy	H	F	Me	Me	H	H	H
									C-Me	F-Cy	H	F	Me	Me	H	H	H
N	Et	H	F	Me	Me	H	H	H
									CH	Et	H	F	Me	Me	H	H	H
CF	Et	H	F	Me	Me	H	H	H
									C-Cl	Et	H	F	Me	Me	H	H	H
C-Ome	Et	H	F	Me	Me	H	H	H
									C-Me	Et	H	F	Me	Me	H	H	H
N	tBu	H	F	Me	Me	H	H	H
									CH	tBu	H	F	Me	Me	H	H	H

A1	R1	R5	R6	R7	R’7	R10	R9	R’9
									N	4F-Ph	H	F	Me	Me	H	H	H
CH	4F-Ph	H	F	Me	Me	H	H	H
									CF	4F-Ph	H	F	Me	Me	H	H	H
C-Cl	4F-Ph	H	F	Me	Me	H	H	H
									N	2，4diFPh	H	F	Me	Me	H	H	H
CH	2，4diFPh	H	F	Me	Me	H	H	H
									CF	2，4diFPh	H	F	Me	Me	H	H	H
C-Cl	2，4diFPh	H	F	Me	Me	H	H	H
									N	Cy	H	F	Me	H	Me	H	H
C-H	Cy	H	F	Me	H	Me	H	H
									CF	Cy	H	F	Me	H	Me	H	H
C-Cl	Cy	H	F	Me	H	Me	H	H
									C-Ome	Cy	H	F	Me	H	Me	H	H
C-Me	Cy	H	F	Me	H	Me	H	H
									N	F-Cy	H	F	Me	H	Me	H	H
C-H	F-Cy	H	F	Me	H	Me	H	H
									CF	F-Cy	H	F	Me	H	Me	H	H
C-Cl	F-Cy	H	F	Me	H	Me	H	H
									C-Ome	F-Cy	H	F	Me	H	Me	H	H
C-Me	F-Cy	H	F	Me	H	Me	H	H
									N	Et	H	F	Me	H	Me	H	H
CH	Et	H	F	Me	H	Me	H	H
									CF	Et	H	F	Me	H	Me	H	H
C-Cl	Et	H	F	Me	H	Me	H	H
									C-Ome	Et	H	F	Me	H	Me	H	H
C-Me	Et	H	F	Me	H	Me	H	H
									N	tBu	H	F	Me	H	Me	H	H
CH	tBu	H	F	Me	H	Me	H	H
									N	4F-Ph	H	F	Me	H	Me	H	H
CH	4F-Ph	H	F	Me	H	Me	H	H
									CF	4F-Ph	H	F	Me	H	Me	H	H
C-Cl	4F-Ph	H	F	Me	H	Me	H	H
									N	2，4diFPh	H	F	Me	H	Me	H	H

A1	R1	R5	R6	R7	R’7	R10	R9	R’9
									CH	2，4diFPh	H	F	Me	H	Me	H	H
CF	2，4diFPh	H	F	Me	H	Me	H	H
									C-Cl	2，4diFPh	H	F	Me	H	Me	H	H
N	Cy	H	F	Me	H	Et	H	H
									C-H	Cy	H	F	Me	H	Et	H	H
CF	Cy	H	F	Me	H	Et	H	H
									C-Cl	Cy	H	F	Me	H	Et	H	H
C-Ome	Cy	H	F	Me	H	Et	H	H
									C-Me	Cy	H	F	Me	H	Et	H	H
N	F-Cy	H	F	Me	H	Et	H	H
									C-H	F-Cy	H	F	Me	H	Et	H	H
CF	F-Cy	H	F	Me	H	Et	H	H
									C-Cl	F-Cy	H	F	Me	H	Et	H	H
C-Ome	F-Cy	H	F	Me	H	Et	H	H
									C-Me	F-Cy	H	F	Me	H	Et	H	H
N	Et	H	F	Me	H	Et	H	H
									CH	Et	H	F	Me	H	Et	H	H
CF	Et	H	F	Me	H	Et	H	H
									C-Cl	Et	H	F	Me	H	Et	H	H
C-Ome	Et	H	F	Me	H	Et	H	H
									C-Me	Et	H	F	Me	H	Et	H	H
N	tBu	H	F	Me	H	Et	H	H
									CH	tBu	H	F	Me	H	Et	H	H
N	4F-Ph	H	F	Me	H	Et	H	H
									CH	4F-Ph	H	F	Me	H	Et	H	H
CF	4F-Ph	H	F	Me	H	Et	H	H
									C-Cl	4F-Ph	H	F	Me	H	Et	H	H
N	2，4diFPh	H	F	Me	H	Et	H	H
									CH	2，4diFPh	H	F	Me	H	Et	H	H
CF	2，4diFPh	H	F	Me	H	Et	H	H
									C-Cl	2，4diFPh	H	F	Me	H	Et	H	H
N	Cy	H	F	Me	H	H	Me	H
									C-H	Cy	H	F	Me	H	H	Me	H

A1	R1	R5	R6	R7	R’7	R10	R9	R’9
									CF	Cy	H	F	Me	H	H	Me	H
C-Cl	Cy	H	F	Me	H	H	Me	H
									C-Ome	Cy	H	F	Me	H	H	Me	H
C-Me	Cy	H	F	Me	H	H	Me	H
									N	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	H
C-H	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	H
									CF	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	H
C-Cl	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	H
									C-Ome	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	H
C-Me	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	H
									N	Et	H	F	Me	H	H	Me	H
CH	Et	H	F	Me	H	H	Me	H
									CF	Et	H	F	Me	H	H	Me	H
C-Cl	Et	H	F	Me	H	H	Me	H
									C-Ome	Et	H	F	Me	H	H	Me	H
C-Me	Et	H	F	Me	H	H	Me	H
									N	tBu	H	F	Me	H	H	Me	H
CH	tBu	H	F	Me	H	H	Me	H
									N	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	H
CH	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	H
									CF	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	H
C-Cl	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	H
									N	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	H
CH	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	H
									CF	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	H
C-Cl	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	H
									N	Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me
C-H	Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me
									CF	Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me
C-Cl	Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me
									C-Ome	Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me
C-Me	Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me
									N	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me

A1	R1	R5	R6	R7	R’7	R10	R9	R’9
									C-H	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me
CF	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me
									C-Cl	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me
C-Ome	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me
									C-Me	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me
N	Et	H	F	Me	H	H	Me	Me
									CH	Et	H	F	Me	H	H	Me	Me
CF	Et	H	F	Me	H	H	Me	Me
									C-Cl	Et	H	F	Me	H	H	Me	Me
C-Ome	Et	H	F	Me	H	H	Me	Me
									C-Me	Et	H	F	Me	H	H	Me	Me
N	tBu	H	F	Me	H	H	Me	Me
									CH	tBu	H	F	Me	H	H	Me	Me
N	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	Me
									CH	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	Me
CF	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	Me
									C-Cl	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	Me
N	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	Me
									CH	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	Me
CF	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	Me
									C-Cl	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	Me

表II包含了符合式(B)的化合物的非限制性列表。

这些化合物是符合式(I)的那些，其中X是氮原子，a表示单键，b表示双键，c表示双键，并且Y是-CR¹-。

A1	R1	R5	R6	R7	R7’	R10	R9	R9’
									N	Cy	H	F	Me	H	H	H	H
C-H	Cy	H	F	Me	H	H	H	H
									CF	Cy	H	F	Me	H	H	H	H
C-Cl	Cy	H	F	Me	H	H	H	H
									C-Ome	Cy	H	F	Me	H	H	H	H
C-Me	Cy	H	F	Me	H	H	H	H
									N	F-Cy	H	F	Me	H	H	H	H
C-H	F-Cy	H	F	Me	H	H	H	H
									CF	F-Cy	H	F	Me	H	H	H	H
C-Cl	F-Cy	H	F	Me	H	H	H	H
									C-Ome	F-Cy	H	F	Me	H	H	H	H
C-Me	F-Cy	H	F	Me	H	H	H	H
									N	Et	H	F	Me	H	H	H	H
CH	Et	H	F	Me	H	H	H	H
									CF	Et	H	F	Me	H	H	H	H
C-Cl	Et	H	F	Me	H	H	H	H
									C-Ome	Et	H	F	Me	H	H	H	H
C-Me	Et	H	F	Me	H	H	H	H
									N	tBu	H	F	Me	H	H	H	H
CH	tBu	H	F	Me	H	H	H	H
									N	4F-Ph	H	F	Me	H	H	H	H
CH	4F-Ph	H	F	Me	H	H	H	H
									CF	4F-Ph	H	F	Me	H	H	H	H
C-Cl	4F-Ph	H	F	Me	H	H	H	H
									N	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	H	H
CH	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	H	H
									CF	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	H	H
C-Cl	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	H	H
									N	Cy	Me	F	Et	H	H	H	H
C-H	Cy	Me	F	Et	H	H	H	H

CF	Cy	Me	F	Et	H	H	H	H
									C-Cl	Cy	Me	F	Et	H	H	H	H
C-Ome	Cy	Me	F	Et	H	H	H	H
									C-Me	Cy	Me	F	Et	H	H	H	H
N	F-Cy	Me	F	Et	H	H	H	H
									C-H	F-Cy	Me	F	Et	H	H	H	H
CF	F-Cy	Me	F	Et	H	H	H	H
									C-Cl	F-Cy	Me	F	Et	H	H	H	H
C-Ome	F-Cy	Me	F	Et	H	H	H	H
									C-Me	F-Cy	Me	F	Et	H	H	H	H
N	Et	Me	F	Et	H	H	H	H
									CH	Et	Me	F	Et	H	H	H	H
CF	Et	Me	F	Et	H	H	H	H
									C-Cl	Et	Me	F	Et	H	H	H	H
C-Ome	Et	Me	F	Et	H	H	H	H
									C-Me	Et	Me	F	Et	H	H	H	H
N	tBu	Me	F	Et	H	H	H	H
									CH	tBu	Me	F	Et	H	H	H	H
N	4F-Ph	Me	F	Et	H	H	H	H
									CH	4F-Ph	Me	F	Et	H	H	H	H
CF	4F-Ph	Me	F	Et	H	H	H	H
									C-Cl	4F-Ph	Me	F	Et	H	H	H	H
N	2，4diFPh	Me	F	Et	H	H	H	H
									CH	2，4diFPh	Me	F	Et	H	H	H	H
CF	2，4diFPh	Me	F	Et	H	H	H	H
									C-Cl	2，4diFPh	Me	F	Et	H	H	H	H
N	Cy	H	F	OMe	H	H	H	H
									C-H	Cy	H	F	OMe	H	H	H	H
CF	Cy	H	F	OMe	H	H	H	H
									C-Cl	Cy	H	F	OMe	H	H	H	H
C-Ome	Cy	H	F	OMe	H	H	H	H
									C-Me	Cy	H	F	OMe	H	H	H	H
N	F-Cy	H	F	OMe	H	H	H	H
									C-H	F-Cy	H	F	OMe	H	H	H	H

CF	F-Cy	H	F	OMe	H	H	H	H
									C-Cl	F-Cy	H	F	OMe	H	H	H	H
C-Ome	F-Cy	H	F	OMe	H	H	H	H
									C-Me	F-Cy	H	F	OMe	H	H	H	H
N	Et	H	F	OMe	H	H	H	H
									CH	Et	H	F	OMe	H	H	H	H
CF	Et	H	F	OMe	H	H	H	H
									C-Cl	Et	H	F	OMe	H	H	H	H
C-Ome	Et	H	F	OMe	H	H	H	H
									C-Me	Et	H	F	OMe	H	H	H	H
N	tBu	H	F	OMe	H	H	H	H
									CH	tBu	H	F	OMe	H	H	H	H
N	4F-Ph	H	F	OMe	H	H	H	H
									CH	4F-Ph	H	F	OMe	H	H	H	H
CF	4F-Ph	H	F	OMe	H	H	H	H
									C-Cl	4F-Ph	H	F	OMe	H	H	H	H
N	2，4diFPh	H	F	OMe	H	H	H	H
									CH	2，4diFPh	H	F	OMe	H	H	H	H
CF	2，4diFPh	H	F	OMe	H	H	H	H
									C-Cl	2，4diFPh	H	F	OMe	H	H	H	H
N	Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H
									C-H	Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H
CF	Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H
									C-Cl	Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H
C-Ome	Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H
									C-Me	Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H
N	F-Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H
									C-H	F-Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H
CF	F-Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H
									C-Cl	F-Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H
C-Ome	F-Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H
									C-Me	F-Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H
N	Et	H	F	CH2F	H	H	H	H
									CH	Et	H	F	CH2F	H	H	H	H

CF	Et	H	F	CH2F	H	H	H	H
									C-Cl	Et	H	F	CH2F	H	H	H	H
C-Ome	Et	H	F	CH2F	H	H	H	H
									C-Me	Et	H	F	CH2F	H	H	H	H
N	tBu	H	F	CH2F	H	H	H	H
									CH	tBu	H	F	CH2F	H	H	H	H
N	4F-Ph	H	F	CH2F	H	H	H	H
									CH	4F-Ph	H	F	CH2F	H	H	H	H
CF	4F-Ph	H	F	CH2F	H	H	H	H
									C-Cl	4F-Ph	H	F	CH2F	H	H	H	H
N	2，4diFPh	H	F	CH2F	H	H	H	H
									CH	2，4diFPh	H	F	CH2F	H	H	H	H
CF	2，4diFPh	H	F	CH2F	H	H	H	H
									C-Cl	2，4diFPh	H	F	CH2F	H	H	H	H
N	Cy	H	F	Me	Me	H	H	H
									C-H	Cy	H	F	Me	Me	H	H	H
CF	Cy	H	F	Me	Me	H	H	H
									C-Cl	Cy	H	F	Me	Me	H	H	H
C-Ome	Cy	H	F	Me	Me	H	H	H
									C-Me	Cy	H	F	Me	Me	H	H	H
N	F-Cy	H	F	Me	Me	H	H	H
									C-H	F-Cy	H	F	Me	Me	H	H	H
CF	F-Cy	H	F	Me	Me	H	H	H
									C-Cl	F-Cy	H	F	Me	Me	H	H	H
C-Ome	F-Cy	H	F	Me	Me	H	H	H
									C-Me	F-Cy	H	F	Me	Me	H	H	H
N	Et	H	F	Me	Me	H	H	H
									CH	Et	H	F	Me	Me	H	H	H
CF	Et	H	F	Me	Me	H	H	H
									C-Cl	Et	H	F	Me	Me	H	H	H
C-Ome	Et	H	F	Me	Me	H	H	H
									C-Me	Et	H	F	Me	Me	H	H	H
N	tBu	H	F	Me	Me	H	H	H
									CH	tBu	H	F	Me	Me	H	H	H

N	4F-Ph	H	F	Me	Me	H	H	H
									CH	4F-Ph	H	F	Me	Me	H	H	H
CF	4F-Ph	H	F	Me	Me	H	H	H
									C-Cl	4F-Ph	H	F	Me	Me	H	H	H
N	2，4diFPh	H	F	Me	Me	H	H	H
									CH	2，4diFPh	H	F	Me	Me	H	H	H
CF	2，4diFPh	H	F	Me	Me	H	H	H
									C-Cl	2，4diFPh	H	F	Me	Me	H	H	H
N	Cy	H	F	Me	H	Me	H	H
									C-H	Cy	H	F	Me	H	Me	H	H
CF	Cy	H	F	Me	H	Me	H	H
									C-Cl	Cy	H	F	Me	H	Me	H	H
C-Ome	Cy	H	F	Me	H	Me	H	H
									C-Me	Cy	H	F	Me	H	Me	H	H
N	F-Cy	H	F	Me	H	Me	H	H
									C-H	F-Cy	H	F	Me	H	Me	H	H
CF	F-Cy	H	F	Me	H	Me	H	H
									C-Cl	F-Cy	H	F	Me	H	Me	H	H
C-Ome	F-Cy	H	F	Me	H	Me	H	H
									C-Me	F-Cy	H	F	Me	H	Me	H	H
N	Et	H	F	Me	H	Me	H	H
									CH	Et	H	F	Me	H	Me	H	H
CF	Et	H	F	Me	H	Me	H	H
									C-Cl	Et	H	F	Me	H	Me	H	H
C-Ome	Et	H	F	Me	H	Me	H	H
									C-Me	Et	H	F	Me	H	Me	H	H
N	tBu	H	F	Me	H	Me	H	H
									CH	tBu	H	F	Me	H	Me	H	H
N	4F-Ph	H	F	Me	H	Me	H	H
									CH	4F-Ph	H	F	Me	H	Me	H	H
CF	4F-Ph	H	F	Me	H	Me	H	H
									C-Cl	4F-Ph	H	F	Me	H	Me	H	H
N	2，4diFPh	H	F	Me	H	Me	H	H
									CH	2，4diFPh	H	F	Me	H	Me	H	H

CF	2，4diFPh	H	F	Me	H	Me	H	H
									C-Cl	2，4diFPh	H	F	Me	H	Me	H	H
N	Cy	H	F	Me	H	Et	H	H
									C-H	Cy	H	F	Me	H	Et	H	H
CF	Cy	H	F	Me	H	Et	H	H
									C-Cl	Cy	H	F	Me	H	Et	H	H
C-Ome	Cy	H	F	Me	H	Et	H	H
									C-Me	Cy	H	F	Me	H	Et	H	H
N	F-Cy	H	F	Me	H	Et	H	H
									C-H	F-Cy	H	F	Me	H	Et	H	H
CF	F-Cy	H	F	Me	H	Et	H	H
									C-Cl	F-Cy	H	F	Me	H	Et	H	H
C-Ome	F-Cy	H	F	Me	H	Et	H	H
									C-Me	F-Cy	H	F	Me	H	Et	H	H
N	Et	H	F	Me	H	Et	H	H
									CH	Et	H	F	Me	H	Et	H	H
CF	Et	H	F	Me	H	Et	H	H
									C-Cl	Et	H	F	Me	H	Et	H	H
C-Ome	Et	H	F	Me	H	Et	H	H
									C-Me	Et	H	F	Me	H	Et	H	H
N	tBu	H	F	Me	H	Et	H	H
									CH	tBu	H	F	Me	H	Et	H	H
N	4F-Ph	H	F	Me	H	Et	H	H
									CH	4F-Ph	H	F	Me	H	Et	H	H
CF	4F-Ph	H	F	Me	H	Et	H	H
									C-Cl	4F-Ph	H	F	Me	H	Et	H	H
N	2，4diFPh	H	F	Me	H	Et	H	H
									CH	2，4diFPh	H	F	Me	H	Et	H	H
CF	2，4diFPh	H	F	Me	H	Et	H	H
									C-Cl	2，4diFPh	H	F	Me	H	Et	H	H
N	Cy	H	F	Me	H	H	Me	H
									C-H	Cy	H	F	Me	H	H	Me	H
CF	Cy	H	F	Me	H	H	Me	H
									C-Cl	Cy	H	F	Me	H	H	Me	H

C-Ome	Cy	H	F	Me	H	H	Me	H
									C-Me	Cy	H	F	Me	H	H	Me	H
N	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	H
									C-H	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	H
CF	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	H
									C-Cl	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	H
C-Ome	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	H
									C-Me	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	H
N	Et	H	F	Me	H	H	Me	H
									CH	Et	H	F	Me	H	H	Me	H
CF	Et	H	F	Me	H	H	Me	H
									C-Cl	Et	H	F	Me	H	H	Me	H
C-Ome	Et	H	F	Me	H	H	Me	H
									C-Me	Et	H	F	Me	H	H	Me	H
N	tBu	H	F	Me	H	H	Me	H
									CH	tBu	H	F	Me	H	H	Me	H
N	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	H
									CH	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	H
CF	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	H
									C-Cl	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	H
N	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	H
									CH	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	H
CF	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	H
									C-Cl	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	H
N	Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me
									C-H	Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me
CF	Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me
									C-Cl	Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me
C-Ome	Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me
									C-Me	Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me
N	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me
									C-H	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me
CF	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me
									C-Cl	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me

C-Ome	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me
									C-Me	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me
N	Et	H	F	Me	H	H	Me	Me
									CH	Et	H	F	Me	H	H	Me	Me
CF	Et	H	F	Me	H	H	Me	Me
									C-Cl	Et	H	F	Me	H	H	Me	Me
C-Ome	Et	H	F	Me	H	H	Me	Me
									C-Me	Et	H	F	Me	H	H	Me	Me
N	tBu	H	F	Me	H	H	Me	Me
									CH	tBu	H	F	Me	H	H	Me	Me
N	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	Me
									CH	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	Me
CF	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	Me
									C-Cl	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	Me
N	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	Me
									CH	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	Me
CF	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	Me
									C-Cl	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	Me

表III包含符合式(C)的化合物。

这些化合物是符合式(I)的那些，其中X是碳原子，Y是-N9(R1)-，a是双键，b是单键，c是单键，并且R2是羰基。

A1

R1

R5

R6

R7

R7’

R10

R9

R9’

Q

N	Cy	H	F	Me	H	H	H	H	NH2
										C-H	Cy	H	F	Me	H	H	H	H	NH2
CF	Cy	H	F	Me	H	H	H	H	NH2
										C-Cl	Cy	H	F	Me	H	H	H	H	NH2
C-Ome	Cy	H	F	Me	H	H	H	H	NH2
										C-Me	Cy	H	F	Me	H	H	H	H	NH2
N	F-Cy	H	F	Me	H	H	H	H	NH2
										C-H	F-Cy	H	F	Me	H	H	H	H	NH2
CF	F-Cy	H	F	Me	H	H	H	H	NH2
										C-Cl	F-Cy	H	F	Me	H	H	H	H	NH2
C-Ome	F-Cy	H	F	Me	H	H	H	H	NH2
										C-Me	F-Cy	H	F	Me	H	H	H	H	NH2
N	Et	H	F	Me	H	H	H	H	NH2
										CH	Et	H	F	Me	H	H	H	H	NH2
CF	Et	H	F	Me	H	H	H	H	NH2
										C-Cl	Et	H	F	Me	H	H	H	H	NH2
C-Ome	Et	H	F	Me	H	H	H	H	NH2
										C-Me	Et	H	F	Me	H	H	H	H	NH2
N	tBu	H	F	Me	H	H	H	H	NH2
										CH	tBu	H	F	Me	H	H	H	H	NH2
N	4F-Ph	H	F	Me	H	H	H	H	NH2
										CH	4F-Ph	H	F	Me	H	H	H	H	NH2
CF	4F-Ph	H	F	Me	H	H	H	H	NH2
										C-Cl	4F-Ph	H	F	Me	H	H	H	H	NH2
N	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	H	H	NH2
										CH	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	H	H	NH2
CF	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	H	H	NH2
										C-Cl	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	H	H	NH2
N	Cy	Me	F	Et	H	H	H	H	NH2
										C-H	Cy	Me	F	Et	H	H	H	H	NH2
CF	Cy	Me	F	Et	H	H	H	H	NH2
										C-Cl	Cy	Me	F	Et	H	H	H	H	NH2
C-Ome	Cy	Me	F	Et	H	H	H	H	NH2
										C-Me	Cy	Me	F	Et	H	H	H	H	NH2

N	F-Cy	Me	F	Et	H	H	H	H	NH2
										C-H	F-Cy	Me	F	Et	H	H	H	H	NH2
CF	F-Cy	Me	F	Et	H	H	H	H	NH2
										C-Cl	F-Cy	Me	F	Et	H	H	H	H	NH2
C-Ome	F-Cy	Me	F	Et	H	H	H	H	NH2
										C-Me	F-Cy	Me	F	Et	H	H	H	H	NH2
N	Et	Me	F	Et	H	H	H	H	NH2
										CH	Et	Me	F	Et	H	H	H	H	NH2
CF	Et	Me	F	Et	H	H	H	H	NH2
										C-Cl	Et	Me	F	Et	H	H	H	H	NH2
C-Ome	Et	Me	F	Et	H	H	H	H	NH2
										C-Me	Et	Me	F	Et	H	H	H	H	NH2
N	tBu	Me	F	Et	H	H	H	H	NH2
										CH	tBu	Me	F	Et	H	H	H	H	NH2
N	4F-Ph	Me	F	Et	H	H	H	H	NH2
										CH	4F-Ph	Me	F	Et	H	H	H	H	NH2
CF	4F-Ph	Me	F	Et	H	H	H	H	NH2
										C-Cl	4F-Ph	Me	F	Et	H	H	H	H	NH2
N	2，4diFPh	Me	F	Et	H	H	H	H	NH2
										CH	2，4diFPh	Me	F	Et	H	H	H	H	NH2
CF	2，4diFPh	Me	F	Et	H	H	H	H	NH2
										C-Cl	2，4diFPh	Me	F	Et	H	H	H	H	NH2
N	Cy	H	F	OMe	H	H	H	H	NH2
										C-H	Cy	H	F	OMe	H	H	H	H	NH2
CF	Cy	H	F	OMe	H	H	H	H	NH2
										C-Cl	Cy	H	F	OMe	H	H	H	H	NH2
C-Ome	Cy	H	F	OMe	H	H	H	H	NH2
										C-Me	Cy	H	F	OMe	H	H	H	H	NH2
N	F-Cy	H	F	OMe	H	H	H	H	NH2
										C-H	F-Cy	H	F	OMe	H	H	H	H	NH2
CF	F-Cy	H	F	OMe	H	H	H	H	NH2
										C-Cl	F-Cy	H	F	OMe	H	H	H	H	NH2
C-Ome	F-Cy	H	F	OMe	H	H	H	H	NH2
										C-Me	F-Cy	H	F	OMe	H	H	H	H	NH2

N	Et	H	F	OMe	H	H	H	H	NH2
										CH	Et	H	F	OMe	H	H	H	H	NH2
CF	Et	H	F	OMe	H	H	H	H	NH2
										C-Cl	Et	H	F	OMe	H	H	H	H	NH2
C-Ome	Et	H	F	OMe	H	H	H	H	NH2
										C-Me	Et	H	F	OMe	H	H	H	H	NH2
N	tBu	H	F	OMe	H	H	H	H	NH2
										CH	tBu	H	F	OMe	H	H	H	H	NH2
N	4F-Ph	H	F	OMe	H	H	H	H	NH2
										CH	4F-Ph	H	F	OMe	H	H	H	H	NH2
CF	4F-Ph	H	F	OMe	H	H	H	H	NH2
										C-Cl	4F-Ph	H	F	OMe	H	H	H	H	NH2
N	2，4diFPh	H	F	OMe	H	H	H	H	NH2
										CH	2，4diFPh	H	F	OMe	H	H	H	H	NH2
CF	2，4diFPh	H	F	OMe	H	H	H	H	NH2
										C-Cl	2，4diFPh	H	F	OMe	H	H	H	H	NH2
N	Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H	NH2
										C-H	Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H	NH2
CF	Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H	NH2
										C-Cl	Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H	NH2
C-Ome	Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H	NH2
										C-Me	Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H	NH2
N	F-Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H	NH2
										C-H	F-Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H	NH2
CF	F-Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H	NH2
										C-Cl	F-Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H	NH2
C-Ome	F-Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H	NH2
										C-Me	F-Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H	NH2
N	Et	H	F	CH2F	H	H	H	H	NH2
										CH	Et	H	F	CH2F	H	H	H	H	NH2
CF	Et	H	F	CH2F	H	H	H	H	NH2
										C-Cl	Et	H	F	CH2F	H	H	H	H	NH2
C-Ome	Et	H	F	CH2F	H	H	H	H	NH2
										C-Me	Et	H	F	CH2F	H	H	H	H	NH2

N	tBu	H	F	CH2F	H	H	H	H	NH2
										CH	tBu	H	F	CH2F	H	H	H	H	NH2
N	4F-Ph	H	F	CH2F	H	H	H	H	NH2
										CH	4F-Ph	H	F	CH2F	H	H	H	H	NH2
CF	4F-Ph	H	F	CH2F	H	H	H	H	NH2
										C-Cl	4F-Ph	H	F	CH2F	H	H	H	H	NH2
N	2，4diFPh	H	F	CH2F	H	H	H	H	NH2
										CH	2，4diFPh	H	F	CH2F	H	H	H	H	NH2
CF	2，4diFPh	H	F	CH2F	H	H	H	H	NH2
										C-Cl	2，4diFPh	H	F	CH2F	H	H	H	H	NH2
N	Cy	H	F	Me	Me	H	H	H	NH2
										C-H	Cy	H	F	Me	Me	H	H	H	NH2
CF	Cy	H	F	Me	Me	H	H	H	NH2
										C-Cl	Cy	H	F	Me	Me	H	H	H	NH2
C-Ome	Cy	H	F	Me	Me	H	H	H	NH2
										C-Me	Cy	H	F	Me	Me	H	H	H	NH2
N	F-Cy	H	F	Me	Me	H	H	H	NH2
										C-H	F-Cy	H	F	Me	Me	H	H	H	NH2
CF	F-Cy	H	F	Me	Me	H	H	H	NH2
										C-Cl	F-Cy	H	F	Me	Me	H	H	H	NH2
C-Ome	F-Cy	H	F	Me	Me	H	H	H	NH2
										C-Me	F-Cy	H	F	Me	Me	H	H	H	NH2
N	Et	H	F	Me	Me	H	H	H	NH2
										CH	Et	H	F	Me	Me	H	H	H	NH2
CF	Et	H	F	Me	Me	H	H	H	NH2
										C-Cl	Et	H	F	Me	Me	H	H	H	NH2
C-Ome	Et	H	F	Me	Me	H	H	H	NH2
										C-Me	Et	H	F	Me	Me	H	H	H	NH2
N	tBu	H	F	Me	Me	H	H	H	NH2
										CH	tBu	H	F	Me	Me	H	H	H	NH2
N	4F-Ph	H	F	Me	Me	H	H	H	NH2
										CH	4F-Ph	H	F	Me	Me	H	H	H	NH2
CF	4F-Ph	H	F	Me	Me	H	H	H	NH2
										C-Cl	4F-Ph	H	F	Me	Me	H	H	H	NH2

N	2，4diFPh	H	F	Me	Me	H	H	H	NH2
										CH	2，4diFPh	H	F	Me	Me	H	H	H	NH2
CF	2，4diFPh	H	F	Me	Me	H	H	H	NH2
										C-Cl	2，4diFPh	H	F	Me	Me	H	H	H	NH2
N	Cy	H	F	Me	H	Me	H	H	NH2
										C-H	Cy	H	F	Me	H	Me	H	H	NH2
CF	Cy	H	F	Me	H	Me	H	H	NH2
										C-Cl	Cy	H	F	Me	H	Me	H	H	NH2
C-Ome	Cy	H	F	Me	H	Me	H	H	NH2
										C-Me	Cy	H	F	Me	H	Me	H	H	NH2
N	F-Cy	H	F	Me	H	Me	H	H	NH2
										C-H	F-Cy	H	F	Me	H	Me	H	H	NH2
CF	F-Cy	H	F	Me	H	Me	H	H	NH2
										C-Cl	F-Cy	H	F	Me	H	Me	H	H	NH2
C-Ome	F-Cy	H	F	Me	H	Me	H	H	NH2
										C-Me	F-Cy	H	F	Me	H	Me	H	H	NH2
N	Et	H	F	Me	H	Me	H	H	NH2
										CH	Et	H	F	Me	H	Me	H	H	NH2
CF	Et	H	F	Me	H	Me	H	H	NH2
										C-Cl	Et	H	F	Me	H	Me	H	H	NH2
C-Ome	Et	H	F	Me	H	Me	H	H	NH2
										C-Me	Et	H	F	Me	H	Me	H	H	NH2
N	tBu	H	F	Me	H	Me	H	H	NH2
										CH	tBu	H	F	Me	H	Me	H	H	NH2
N	4F-Ph	H	F	Me	H	Me	H	H	NH2
										CH	4F-Ph	H	F	Me	H	Me	H	H	NH2
CF	4F-Ph	H	F	Me	H	Me	H	H	NH2
										C-Cl	4F-Ph	H	F	Me	H	Me	H	H	NH2
N	2，4diFPh	H	F	Me	H	Me	H	H	NH2
										CH	2，4diFPh	H	F	Me	H	Me	H	H	NH2
CF	2，4diFPh	H	F	Me	H	Me	H	H	NH2
										C-Cl	2，4diFPh	H	F	Me	H	Me	H	H	NH2
N	Cy	H	F	Me	H	Et	H	H	NH2
										C-H	Cy	H	F	Me	H	Et	H	H	NH2

CF	Cy	H	F	Me	H	Et	H	H	NH2
										C-Cl	Cy	H	F	Me	H	Et	H	H	NH2
C-Ome	Cy	H	F	Me	H	Et	H	H	NH2
										C-Me	Cy	H	F	Me	H	Et	H	H	NH2
N	F-Cy	H	F	Me	H	Et	H	H	NH2
										C-H	F-Cy	H	F	Me	H	Et	H	H	NH2
CF	F-Cy	H	F	Me	H	Et	H	H	NH2
										C-Cl	F-Cy	H	F	Me	H	Et	H	H	NH2
C-Ome	F-Cy	H	F	Me	H	Et	H	H	NH2
										C-Me	F-Cy	H	F	Me	H	Et	H	H	NH2
N	Et	H	F	Me	H	Et	H	H	NH2
										CH	Et	H	F	Me	H	Et	H	H	NH2
CF	Et	H	F	Me	H	Et	H	H	NH2
										C-Cl	Et	H	F	Me	H	Et	H	H	NH2
C-Ome	Et	H	F	Me	H	Et	H	H	NH2
										C-Me	Et	H	F	Me	H	Et	H	H	NH2
N	tBu	H	F	Me	H	Et	H	H	NH2
										CH	tBu	H	F	Me	H	Et	H	H	NH2
N	4F-Ph	H	F	Me	H	Et	H	H	NH2
										CH	4F-Ph	H	F	Me	H	Et	H	H	NH2
CF	4F-Ph	H	F	Me	H	Et	H	H	NH2
										C-Cl	4F-Ph	H	F	Me	H	Et	H	H	NH2
N	2，4diFPh	H	F	Me	H	Et	H	H	NH2
										CH	2，4diFPh	H	F	Me	H	Et	H	H	NH2
CF	2，4diFPh	H	F	Me	H	Et	H	H	NH2
										C-Cl	2，4diFPh	H	F	Me	H	Et	H	H	NH2
N	Cy	H	F	Me	H	H	Me	H	NH2
										C-H	Cy	H	F	Me	H	H	Me	H	NH2
CF	Cy	H	F	Me	H	H	Me	H	NH2
										C-Cl	Cy	H	F	Me	H	H	Me	H	NH2
C-Ome	Cy	H	F	Me	H	H	Me	H	NH2
										C-Me	Cy	H	F	Me	H	H	Me	H	NH2
N	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	H	NH2
										C-H	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	H	NH2

CF	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	H	NH2
										C-Cl	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	H	NH2
C-Ome	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	H	NH2
										C-Me	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	H	NH2
N	Et	H	F	Me	H	H	Me	H	NH2
										CH	Et	H	F	Me	H	H	Me	H	NH2
CF	Et	H	F	Me	H	H	Me	H	NH2
										C-Cl	Et	H	F	Me	H	H	Me	H	NH2
C-Ome	Et	H	F	Me	H	H	Me	H	NH2
										C-Me	Et	H	F	Me	H	H	Me	H	NH2
N	tBu	H	F	Me	H	H	Me	H	NH2
										CH	tBu	H	F	Me	H	H	Me	H	NH2
N	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	H	NH2
										CH	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	H	NH2
CF	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	H	NH2
										C-Cl	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	H	NH2
N	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	H	NH2
										CH	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	H	NH2
CF	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	H	NH2
										C-Cl	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	H	NH2
N	Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me	NH2
										C-H	Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me	NH2
CF	Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me	NH2
										C-Cl	Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me	NH2
C-Ome	Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me	NH2
										C-Me	Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me	NH2
N	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me	NH2
										C-H	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me	NH2
CF	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me	NH2
										C-Cl	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me	NH2
C-Ome	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me	NH2
										C-Me	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me	NH2
N	Et	H	F	Me	H	H	Me	Me	NH2
										CH	Et	H	F	Me	H	H	Me	Me	NH2

CF	Et	H	F	Me	H	H	Me	Me	NH2
										C-Cl	Et	H	F	Me	H	H	Me	Me	NH2
C-Ome	Et	H	F	Me	H	H	Me	Me	NH2
										C-Me	Et	H	F	Me	H	H	Me	Me	NH2
N	tBu	H	F	Me	H	H	Me	Me	NH2
										CH	tBu	H	F	Me	H	H	Me	Me	NH2
N	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	Me	NH2
										CH	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	Me	NH2
CF	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	Me	NH2
										C-Cl	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	Me	NH2
N	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	Me	NH2
										CH	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	Me	NH2
CF	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	Me	NH2
										C-Cl	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	Me	NH2
N	Cy	H	F	Me	H	H	H	H	OH
										C-H	Cy	H	F	Me	H	H	H	H	OH
CF	Cy	H	F	Me	H	H	H	H	OH
										C-Cl	Cy	H	F	Me	H	H	H	H	OH
C-Ome	Cy	H	F	Me	H	H	H	H	OH
										C-Me	Cy	H	F	Me	H	H	H	H	OH
N	F-Cy	H	F	Me	H	H	H	H	OH
										C-H	F-Cy	H	F	Me	H	H	H	H	OH
CF	F-Cy	H	F	Me	H	H	H	H	OH
										C-Cl	F-Cy	H	F	Me	H	H	H	H	OH
C-Ome	F-Cy	H	F	Me	H	H	H	H	OH
										C-Me	F-Cy	H	F	Me	H	H	H	H	OH
N	Et	H	F	Me	H	H	H	H	OH
										CH	Et	H	F	Me	H	H	H	H	OH
CF	Et	H	F	Me	H	H	H	H	OH
										C-Cl	Et	H	F	Me	H	H	H	H	OH
C-Ome	Et	H	F	Me	H	H	H	H	OH
										C-Me	Et	H	F	Me	H	H	H	H	OH
N	tBu	H	F	Me	H	H	H	H	OH
										CH	tBu	H	F	Me	H	H	H	H	OH

N	4F-Ph	H	F	Me	H	H	H	H	OH
										CH	4F-Ph	H	F	Me	H	H	H	H	OH
CF	4F-Ph	H	F	Me	H	H	H	H	OH
										C-Cl	4F-Ph	H	F	Me	H	H	H	H	OH
N	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	H	H	OH
										CH	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	H	H	OH
CF	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	H	H	OH
										C-Cl	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	H	H	OH
N	Cy	Me	F	Et	H	H	H	H	OH
										C-H	Cy	Me	F	Et	H	H	H	H	OH
CF	Cy	Me	F	Et	H	H	H	H	OH
										C-Cl	Cy	Me	F	Et	H	H	H	H	OH
C-Ome	Cy	Me	F	Et	H	H	H	H	OH
										C-Me	Cy	Me	F	Et	H	H	H	H	OH
N	F-Cy	Me	F	Et	H	H	H	H	OH
										C-H	F-Cy	Me	F	Et	H	H	H	H	OH
CF	F-Cy	Me	F	Et	H	H	H	H	OH
										C-Cl	F-Cy	Me	F	Et	H	H	H	H	OH
C-Ome	F-Cy	Me	F	Et	H	H	H	H	OH
										C-Me	F-Cy	Me	F	Et	H	H	H	H	OH
N	Et	Me	F	Et	H	H	H	H	OH
										CH	Et	Me	F	Et	H	H	H	H	OH
CF	Et	Me	F	Et	H	H	H	H	OH
										C-Cl	Et	Me	F	Et	H	H	H	H	OH
C-Ome	Et	Me	F	Et	H	H	H	H	OH
										C-Me	Et	Me	F	Et	H	H	H	H	OH
N	tBu	Me	F	Et	H	H	H	H	OH
										CH	tBu	Me	F	Et	H	H	H	H	OH
N	4F-Ph	Me	F	Et	H	H	H	H	OH
										CH	4F-Ph	Me	F	Et	H	H	H	H	OH
CF	4F-Ph	Me	F	Et	H	H	H	H	OH
										C-Cl	4F-Ph	Me	F	Et	H	H	H	H	OH
N	2，4diFPh	Me	F	Et	H	H	H	H	OH
										CH	2，4diFPh	Me	F	Et	H	H	H	H	OH

CF	2，4diFPh	Me	F	Et	H	H	H	H	OH
										C-Cl	2，4diFPh	Me	F	Et	H	H	H	H	OH
N	Cy	H	F	OMe	H	H	H	H	OH
										C-H	Cy	H	F	OMe	H	H	H	H	OH
CF	Cy	H	F	OMe	H	H	H	H	OH
										C-Cl	Cy	H	F	OMe	H	H	H	H	OH
C-Ome	Cy	H	F	OMe	H	H	H	H	OH
										C-Me	Cy	H	F	OMe	H	H	H	H	OH
N	F-Cy	H	F	OMe	H	H	H	H	OH
										C-H	F-Cy	H	F	OMe	H	H	H	H	OH
CF	F-Cy	H	F	OMe	H	H	H	H	OH
										C-Cl	F-Cy	H	F	OMe	H	H	H	H	OH
C-Ome	F-Cy	H	F	OMe	H	H	H	H	OH
										C-Me	F-Cy	H	F	OMe	H	H	H	H	OH
N	Et	H	F	OMe	H	H	H	H	OH
										CH	Et	H	F	OMe	H	H	H	H	OH
CF	Et	H	F	OMe	H	H	H	H	OH
										C-Cl	Et	H	F	OMe	H	H	H	H	OH
C-Ome	Et	H	F	OMe	H	H	H	H	OH
										C-Me	Et	H	F	OMe	H	H	H	H	OH
N	tBu	H	F	OMe	H	H	H	H	OH
										CH	tBu	H	F	OMe	H	H	H	H	OH
N	4F-Ph	H	F	OMe	H	H	H	H	OH
										CH	4F-Ph	H	F	OMe	H	H	H	H	OH
CF	4F-Ph	H	F	OMe	H	H	H	H	OH
										C-Cl	4F-Ph	H	F	OMe	H	H	H	H	OH
N	2，4diFPh	H	F	OMe	H	H	H	H	OH
										CH	2，4diFPh	H	F	OMe	H	H	H	H	OH
CF	2，4diFPh	H	F	OMe	H	H	H	H	OH
										C-Cl	2，4diFPh	H	F	OMe	H	H	H	H	OH
N	Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H	OH
										C-H	Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H	OH
CF	Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H	OH
										C-Cl	Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H	OH

C-Ome	Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H	OH
										C-Me	Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H	OH
N	F-Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H	OH
										C-H	F-Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H	OH
CF	F-Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H	OH
										C-Cl	F-Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H	OH
C-Ome	F-Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H	OH
										C-Me	F-Cy	H	F	CH2F	H	H	H	H	OH
N	Et	H	F	CH2F	H	H	H	H	OH
										CH	Et	H	F	CH2F	H	H	H	H	OH
CF	Et	H	F	CH2F	H	H	H	H	OH
										C-Cl	Et	H	F	CH2F	H	H	H	H	OH
C-Ome	Et	H	F	CH2F	H	H	H	H	OH
										C-Me	Et	H	F	CH2F	H	H	H	H	OH
N	tBu	H	F	CH2F	H	H	H	H	OH
										CH	tBu	H	F	CH2F	H	H	H	H	OH
N	4F-Ph	H	F	CH2F	H	H	H	H	OH
										CH	4F-Ph	H	F	CH2F	H	H	H	H	OH
CF	4F-Ph	H	F	CH2F	H	H	H	H	OH
										C-Cl	4F-Ph	H	F	CH2F	H	H	H	H	OH
N	2，4diFPh	H	F	CH2F	H	H	H	H	OH
										CH	2，4diFPh	H	F	CH2F	H	H	H	H	OH
CF	2，4diFPh	H	F	CH2F	H	H	H	H	OH
										C-Cl	2，4diFPh	H	F	CH2F	H	H	H	H	OH
N	Cy	H	F	Me	Me	H	H	H	OH
										C-H	Cy	H	F	Me	Me	H	H	H	OH
CF	Cy	H	F	Me	Me	H	H	H	OH
										C-Cl	Cy	H	F	Me	Me	H	H	H	OH
C-Ome	Cy	H	F	Me	Me	H	H	H	OH
										C-Me	Cy	H	F	Me	Me	H	H	H	OH
N	F-Cy	H	F	Me	Me	H	H	H	OH
										C-H	F-Cy	H	F	Me	Me	H	H	H	OH
CF	F-Cy	H	F	Me	Me	H	H	H	OH
										C-Cl	F-Cy	H	F	Me	Me	H	H	H	OH

C-Ome	F-Cy	H	F	Me	Me	H	H	H	OH
										C-Me	F-Cy	H	F	Me	Me	H	H	H	OH
N	Et	H	F	Me	Me	H	H	H	OH
										CH	Et	H	F	Me	Me	H	H	H	OH
CF	Et	H	F	Me	Me	H	H	H	OH
										C-Cl	Et	H	F	Me	Me	H	H	H	OH
C-Ome	Et	H	F	Me	Me	H	H	H	OH
										C-Me	Et	H	F	Me	Me	H	H	H	OH
N	tBu	H	F	Me	Me	H	H	H	OH
										CH	tBu	H	F	Me	Me	H	H	H	OH
N	4F-Ph	H	F	Me	Me	H	H	H	OH
										CH	4F-Ph	H	F	Me	Me	H	H	H	OH
CF	4F-Ph	H	F	Me	Me	H	H	H	OH
										C-Cl	4F-Ph	H	F	Me	Me	H	H	H	OH
N	2，4diFPh	H	F	Me	Me	H	H	H	OH
										CH	2，4diFPh	H	F	Me	Me	H	H	H	OH
CF	2，4diFPh	H	F	Me	Me	H	H	H	OH
										C-Cl	2，4diFPh	H	F	Me	Me	H	H	H	OH
N	Cy	H	F	Me	H	Me	H	H	OH
										C-H	Cy	H	F	Me	H	Me	H	H	OH
CF	Cy	H	F	Me	H	Me	H	H	OH
										C-Cl	Cy	H	F	Me	H	Me	H	H	OH
C-Ome	Cy	H	F	Me	H	Me	H	H	OH
										C-Me	Cy	H	F	Me	H	Me	H	H	OH
N	F-Cy	H	F	Me	H	Me	H	H	OH
										C-H	F-Cy	H	F	Me	H	Me	H	H	OH
CF	F-Cy	H	F	Me	H	Me	H	H	OH
										C-Cl	F-Cy	H	F	Me	H	Me	H	H	OH
C-Ome	F-Cy	H	F	Me	H	Me	H	H	OH
										C-Me	F-Cy	H	F	Me	H	Me	H	H	OH
N	Et	H	F	Me	H	Me	H	H	OH
										CH	Et	H	F	Me	H	Me	H	H	OH
CF	Et	H	F	Me	H	Me	H	H	OH
										C-Cl	Et	H	F	Me	H	Me	H	H	OH

C-Ome	Et	H	F	Me	H	Me	H	H	OH
										C-Me	Et	H	F	Me	H	Me	H	H	OH
N	tBu	H	F	Me	H	Me	H	H	OH
										CH	tBu	H	F	Me	H	Me	H	H	OH
N	4F-Ph	H	F	Me	H	Me	H	H	OH
										CH	4F-Ph	H	F	Me	H	Me	H	H	OH
CF	4F-Ph	H	F	Me	H	Me	H	H	OH
										C-Cl	4F-Ph	H	F	Me	H	Me	H	H	OH
N	2，4diFPh	H	F	Me	H	Me	H	H	OH
										CH	2，4diFPh	H	F	Me	H	Me	H	H	OH
CF	2，4diFPh	H	F	Me	H	Me	H	H	OH
										C-Cl	2，4diFPh	H	F	Me	H	Me	H	H	OH
N	Cy	H	F	Me	H	Et	H	H	OH
										C-H	Cy	H	F	Me	H	Et	H	H	OH
CF	Cy	H	F	Me	H	Et	H	H	OH
										C-Cl	Cy	H	F	Me	H	Et	H	H	OH
C-Ome	Cy	H	F	Me	H	Et	H	H	OH
										C-Me	Cy	H	F	Me	H	Et	H	H	OH
N	F-Cy	H	F	Me	H	Et	H	H	OH
										C-H	F-Cy	H	F	Me	H	Et	H	H	OH
CF	F-Cy	H	F	Me	H	Et	H	H	OH
										C-Cl	F-Cy	H	F	Me	H	Et	H	H	OH
C-Ome	F-Cy	H	F	Me	H	Et	H	H	OH
										C-Me	F-Cy	H	F	Me	H	Et	H	H	OH
N	Et	H	F	Me	H	Et	H	H	OH
										CH	Et	H	F	Me	H	Et	H	H	OH
CF	Et	H	F	Me	H	Et	H	H	OH
										C-Cl	Et	H	F	Me	H	Et	H	H	OH
C-Ome	Et	H	F	Me	H	Et	H	H	OH
										C-Me	Et	H	F	Me	H	Et	H	H	OH
N	tBu	H	F	Me	H	Et	H	H	OH
										CH	tBu	H	F	Me	H	Et	H	H	OH
N	4F-Ph	H	F	Me	H	Et	H	H	OH
										CH	4F-Ph	H	F	Me	H	Et	H	H	OH

CF	4F-Ph	H	F	Me	H	Et	H	H	OH
										C-Cl	4F-Ph	H	F	Me	H	Et	H	H	OH
N	2，4diFPh	H	F	Me	H	Et	H	H	OH
										CH	2，4diFPh	H	F	Me	H	Et	H	H	OH
CF	2，4diFPh	H	F	Me	H	Et	H	H	OH
										C-Cl	2，4diFPh	H	F	Me	H	Et	H	H	OH
N	Cy	H	F	Me	H	H	Me	H	OH
										C-H	Cy	H	F	Me	H	H	Me	H	OH
CF	Cy	H	F	Me	H	H	Me	H	OH
										C-Cl	Cy	H	F	Me	H	H	Me	H	OH
C-Ome	Cy	H	F	Me	H	H	Me	H	OH
										C-Me	Cy	H	F	Me	H	H	Me	H	OH
N	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	H	OH
										C-H	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	H	OH
CF	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	H	OH
										C-Cl	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	H	OH
C-Ome	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	H	OH
										C-Me	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	H	OH
N	Et	H	F	Me	H	H	Me	H	OH
										CH	Et	H	F	Me	H	H	Me	H	OH
CF	Et	H	F	Me	H	H	Me	H	OH
										C-Cl	Et	H	F	Me	H	H	Me	H	OH
C-Ome	Et	H	F	Me	H	H	Me	H	OH
										C-Me	Et	H	F	Me	H	H	Me	H	OH
N	tBu	H	F	Me	H	H	Me	H	OH
										CH	tBu	H	F	Me	H	H	Me	H	OH
N	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	H	OH
										CH	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	H	OH
CF	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	H	OH
										C-Cl	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	H	OH
N	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	H	OH
										CH	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	H	OH
CF	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	H	OH
										C-Cl	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	H	OH

N	Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me	OH
										C-H	Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me	OH
CF	Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me	OH
										C-Cl	Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me	OH
C-Ome	Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me	OH
										C-Me	Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me	OH
N	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me	OH
										C-H	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me	OH
CF	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me	OH
										C-Cl	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me	OH
C-Ome	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me	OH
										C-Me	F-Cy	H	F	Me	H	H	Me	Me	OH
N	Et	H	F	Me	H	H	Me	Me	OH
										CH	Et	H	F	Me	H	H	Me	Me	OH
CF	Et	H	F	Me	H	H	Me	Me	OH
										C-Cl	Et	H	F	Me	H	H	Me	Me	OH
C-Ome	Et	H	F	Me	H	H	Me	Me	OH
										C-Me	Et	H	F	Me	H	H	Me	Me	OH
N	tBu	H	F	Me	H	H	Me	Me	OH
										CH	tBu	H	F	Me	H	H	Me	Me	OH
N	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	Me	OH
										CH	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	Me	OH
CF	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	Me	OH
										C-Cl	4F-Ph	H	F	Me	H	H	Me	Me	OH
N	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	Me	OH
										CH	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	Me	OH
CF	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	Me	OH
										C-Cl	2，4diFPh	H	F	Me	H	H	Me	Me	OH

表IV包含了符合式(D)的化合物的非限制性列表。

这些化合物是符合式(I)的那些，其中Z是-C(COR3)-，R¹和R⁸连合在一起形成6元杂环烷基。限定式(D)，以使D是取代或未取代的-C-或-N-，或D是-O-或S；R¹³和R^13′独立地选自氢和C1-C6的烷基；且E选自-O-、-S-、取代或未取代的-C-和取代或未取代的-N-。在一个实施方案中，D是-O-。在一个实施方案中，E是-CH₂-。在一个实施方案中，R¹³是氢且R^13′是C1-C6的烷基，优选甲基。

表V包含了符合式(D)的优选化合物的非限制性列表。

表V

R2	R3	R5	R6	R7	R7’	R9	R9′	每个R10	R13	R13′		D
													H	OH	H	F	Me	H	H	H	H	Me	H	CH2	O
H	OH	H	Cl	Me	H	H	H	H	Me	H	CH2	O
													H	OH	NH2	F	Me	H	H	H	H	Me	H	CH2	O
H	OH	Me	F	Me	H	H	H	H	Me	H	CH2	O
													H	OH	H	F	Me	H	H	H	H	Me	H	CH2	S
H	OH	NH2	F	Me	H	H	H	H	Me	H	CH2	S
													H	OH	Me	F	Me	H	H	H	H	Me	H	CH2	S
H	OH	H	F	Me	H	Me	H	H	Me	H	CH2	O
													H	OH	NH2	F	Me	H	Me	H	H	Me	H	CH2	O
H	OH	Me	F	Me	H	Me	H	H	Me	H	CH2	O
													H	OH	H	F	Me	H	Me	H	H	Me	H	CH2	S

H	OH	NH2	F	Me	H	Me	H	H	Me	H	CH2	S
													H	OH	Me	F	Me	H	Me	H	H	Me	H	CH2	S
H	OH	H	F	Me	H	H	H	H	Me	H	CH2	O
													H	OH	H	Cl	Me	H	H	H	H	Me	H	CH2	O
H	OH	NH2	F	Me	H	H	H	H	Me	H	CH2	O
													H	OH	Me	F	Me	H	H	H	H	Me	H	CH2	O
H	OH	H	F	Me	H	H	H	H	Me	H	CH2	S
													H	OH	NH2	F	Me	H	H	H	H	Me	H	CH2	S
H	OH	Me	F	Me	H	H	H	H	Me	H	CH2	S
													H	OH	H	F	Me	H	Me	H	H	Me	H	CH2	O
H	OH	NH2	F	Me	H	Me	H	H	Me	H	CH2	O
													H	OH	Me	F	Me	H	Me	H	H	Me	H	CH2	O
H	OH	H	F	Me	H	Me	H	H	Me	H	CH2	S
													H	OH	NH2	F	Me	H	Me	H	H	Me	H	CH2	S
H	OH	Me	F	Me	H	Me	H	H	Me	H	CH2	S
													H	OH	H	F	Me	H	H	H	H	Me	H	CH2	O
H	OH	H	Cl	Me	H	H	H	H	Me	H	CH2	O
													H	OH	NH2	F	Me	H	H	H	H	Me	H	CH2	O
H	OH	Me	F	Me	H	H	H	H	Me	H	CH2	O
													H	OH	H	F	Me	H	H	H	H	Me	H	CH2	S
H	OH	NH2	F	Me	H	H	H	H	Me	H	CH2	S
													H	OH	Me	F	Me	H	H	H	H	Me	H	CH2	S
H	OH	H	F	Me	H	Me	H	H	Me	H	CH2	O
													H	OH	NH2	F	Me	H	Me	H	H	Me	H	CH2	O
H	OH	Me	F	Me	H	Me	H	H	Me	H	CH2	O
													H	OH	H	F	Me	H	Me	H	H	Me	H	CH2	S
H	OH	NH2	F	Me	H	Me	H	H	Me	H	CH2	S
													H	OH	Me	F	Me	H	Me	H	H	Me	H	CH2	S

(连有R¹³和R^13′的碳原子上的立体化学优选为S-构型)

对于式(E)，该化合物具有符合下列的结构：

式(E)

这些化合物是符合式(I)的那些，其中Z是-C(COR3)-，且R¹和R²连合在一起形成环L，该环是含N′的单环或双环杂环。

表VI包含了符合式(F)的优选化合物的非限制性列表，该化合物具有下式：

表VI

A1	R3	R5	R6	R7	R7’	R9	R9′	每个R10
									CH	OH	H	F	Me	H	H	H	H
CH	OH	H	Cl	Me	H	H	H	H
									CF	OH	H	F	Me	H	H	H	H
N	OH	H	F	Me	H	H	H	H
									CH	OH	NH2	F	Me	H	H	H	H
CF	OH	NH2	F	Me	H	H	H	H
									N	OH	NH2	F	Me	H	H	H	H
CH	OH	H	F	Me	H	Me	H	H
									CF	OH	H	F	Me	H	Me	H	H
N	OH	H	F	Me	H	Me	H	H
									CH	OH	NH2	F	Me	H	Me	H	H
CF	OH	NH2	F	Me	H	Me	H	H
									N	OH	NH2	F	Me	H	Me	H	H

表VII包含了符合式(G)的优选化合物的非限制性列表，该化合物具有下式：

表VII

A1	R3	R5	R6	R7	R7’	R9	R9′	每个R10
									CH	OH	H	F	Me	H	H	H	H
CH	OH	H	Cl	Me	H	H	H	H
									CF	OH	H	F	Me	H	H	H	H
N	OH	H	F	Me	H	H	H	H
									CH	OH	NH2	F	Me	H	H	H	H
CF	OH	NH2	F	Me	H	H	H	H
									N	OH	NH2	F	Me	H	H	H	H
CH	OH	H	F	Me	H	Me	H	H
									CF	OH	H	F	Me	H	Me	H	H
N	OH	H	F	Me	H	Me	H	H
									CH	OH	NH2	F	Me	H	Me	H	H
CF	OH	NH2	F	Me	H	Me	H	H
									N	OH	NH2	F	Me	H	Me	H	H

对于式(H)，该化合物具有符合下列结构的结构：

式(H)

这些化合物是符合式(I)的那些，其中Y是-N(R1)-，其中式(I)的R²和R³连合在一起形成5元杂环烷基，其中T选自-O-、-S-及取代或未取代的-N-。在一个实施方案中，T是-S-。

表VIII包含了符合式(H)的优选化合物的非限制性列表。

                     表VIII

下列提供了部分实施方案中关于式(I)的每个A¹、a、b和c、X、Y、Z、R²、R⁵、R⁶、R⁷、R^7′、R⁹、R^9’和R¹⁰的描述。

A¹选自-N-和-C(R⁸)-。在一个实施方案中，A¹是-C(R⁸)-，其中R⁸选自氢、卤素、C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₆的链烯基或炔基以及C₁至约C₆的烷氧基，所有上述烷基、链烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至约3个氟原子取代。在一个实施方案中，R⁸是氢。在一个实施方案中，R⁸是低级烷基，其中优选的R⁸具有1至约2个碳原子；优选甲基。在一个实施方案中，R⁸是低级链烯基，优选的R⁸具有2至约4个碳原子；优选乙烯基。在一个实施方案中，R⁸是低级烷氧基，优选的R⁸具有1至约4个碳原子；优选甲氧基。在一个实施方案中，R⁸是低级烷硫基，优选的R⁸具有1至约4个碳原子；优选甲硫基。所有R⁸烷基和链烯基部分可以是未取代的或被氟原子取代。在一个实施方案中，R⁸是卤素，优选R⁸为氯和氟。在一个实施方案中，R⁸选自氯、甲基、甲氧基、甲硫基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。在一个实施方案中，R⁸选自被1至3个氟原子取代的甲基、甲氧基、甲硫基和氯；尤其是甲氧基、甲硫基或氯。

a、b和c各自独立地为单键或双键。在一个实施方案中，a是双键，b是单键且c是双键。在一个实施方案中，a是单键，b是双键且c是双键。在一个实施方案中，a是双键，b是单键且c是单键。

X选自-C-或-N-。当X是-C-时，a是双键且b是单键。相反，当X是-N-时，a是单键且b是双键。

Y选自-N(R¹)-和-CR°R¹-。然而，只有当X是-C-时，Y才为N(R¹)，并且只有当X是-N-且Z是-C(COR³)-时，Y才为-C(R¹)-。

Z选自-C(COR³)-、-N(R³)-和-N(NHR³)-。当Z是-C(COR³)-时，c是双键。相反，当Z是-N(R³)-或-N(NHR³)-时，c是单键。然而只有当X是-C-、Y是-N(R¹)-且A¹是-C(R⁸)-时，Z才为-N(R³)-或-N(NHR³)-。

R°选自氢或不存在。当R°是氢时，b是单键。相反，当R°不存在时，b是双键。

R¹选自C₃至约C₆的环烷基、C₃至约C₆的杂环烷基、C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₆的链烯基或炔基、C₁至约C₆的烷氧基、6元芳基和6元杂芳基。所有上述烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基和杂芳基取代基可以是未取代的或被1至3个氟原子取代。所有上述芳基和杂芳基还可以是未取代的，或在4位被一个羟基取代。在一个实施方案中，R¹选自C₃至约C₆的环烷基、C₃至约C₆的杂环烷基、C₁至约C₄的烷基和C₂至约C₄的链烯基。在一个实施方案中，R¹选自环丙基、乙基、叔丁基、4-羟基苯基和2，4-二氟苯基。在一个实施方案中，R¹是C₃至约C₆的环烷基。在一个实施方案中，R¹是C₁至约C₄的烷基。

当R¹是环烷基时，优选的环具有为约3至约5个环上碳原子，更优选具有3个环上碳原子。优选R¹为饱和的环烷基部分，或为带有双键的不饱和环烷基部分；更优选R¹是饱和的环烷基。当R¹为直链低级烷基时，其中优选的R¹包含1至约2个碳原子；优选甲基和乙基，最优选乙基。当R¹为低级直链链烯基时，其中优选的R¹包含2至约3个碳原子；优选乙烯基。当R¹为支链低级烷基或低级链烯基时，其中优选的R¹包含3至约4个碳原子；优选支链的低级烷基；尤其优选叔丁基。在这段中所有提及的R¹部分均是未取代或取代的。当R¹是取代的时，优选被一个或多个氟原子取代。

当R¹为6元芳基或6元杂芳基芳基时，该环可以为未取代的，或被1至约3个氟原子、一个氨基(优选取代在环上的3位)、一个羟基(优选取代在环上的4位)或这些取代基的组合所取代；优选为取代的苯基。优选的R¹部分选自环丙基、乙基、被1至3个氟原子取代的苯基和4-羟基苯基；更优选2，4-二氟苯基，且尤其是环丙基或乙基。

在一个实施方案中，R¹和R⁸连合在一起形成稠合的6元杂环。

R²选自氢、羰基、C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₆的链烯基或炔基、C₁至约C₆的烷氧基和C₁至约C₆的硫烷基。然而，只有当Z是-N(R³)-或-N(NHR³)-时，R²才为羰基。在一个实施方案中，R²是氢。在一个实施方案中，R²是羰基。

在一个实施方案中，R¹和R²连合在一起形成稠合的6元杂环。

R³选自氢、羟基、C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₆的链烯基或炔基、C₁至约C₆的烷氧基和C₁至约C₆的硫烷基。在一个实施方案中，Z是-C(COR³)-且R³选自氢和羟基，优选羟基，从而形成羧酸部分。该含羧基的部分是如本文所述的可药用盐以及可生物水解的酯、氨酰基和酰胺的目标化合物可能的形成位置。在R³位具有任何上述变化的化合物均包括在本主题发明中。在一个实施方案中，Z是-N(R³)-且R³是羟基。在一个实施方案中，Z是-N(NHR³)-且R³选自氢、羟基和C₁至约C₆的烷基。

在一个实施方案中，R²和R³连合在一起形成稠合的6元杂环。

R⁵选自氢、羟基、氨基、卤素、C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₄的链烯基或炔基以及C₁至约C₄的烷氧基。所有上述烷基、链烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至3个氟原子取代。在一个实施方案中，R⁵选自C₁至约C₂的烷基，优选C₁烷基。在一个实施方案中，R⁵是C₂链烯基。在一个实施方案中，R⁵是C₁至约C₂的烷氧基。在一个实施方案中，R⁵是氨基。所有R⁵的C₁烷基、C₂链烯基和C₁至约C₂的烷氧基部分可以是未取代的或被氟原子部分取代。在一个实施方案中，R⁵选自氢、羟基、氯、溴、氨基、甲基、一氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。在一个实施方案中，R⁵选自氢、羟基、氨基和甲基。在一个实施方案中，R⁵是氢。

R⁶选自羟基、氨甲酰基、氟、氯、溴、氰基、C₁至约C₂的烷基和C₂至约C₄的链烯基或炔基。所有上述烷基、链烯基和炔基部分可以是未取代的或被1至约3个氟原子取代。在一个实施方案中，R⁶选自羟基、氟、氯、溴和甲基。在一个实施方案中，R⁶选自氟和氯。在一个实施方案中，R⁶是氟。在一个实施方案中，R⁶是羟基。在一个实施方案中，R⁶是甲基。

R⁷和R^7′各自独立地选自氢、C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₆的链烯基或炔基、C₁至约C₆的烷氧基、C₁至约C₆的烷硫基和C₁至约C₆的杂烷基；前提条件是R⁷和R^7’不都是氢；或者R⁷和R^7′连合在一起形成C₃至约C₆的环烷基或在它们键合处含有碳原子的杂环。所有上述烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、杂烷基、环烷基和杂环部分可以是未取代的或被1至3个氟原子取代。在一个实施方案中，R⁷和R^7′连合在一起形成C₃至约C₆的环烷基。在一个实施方案中，R⁷和R^7′连合在一起形成环丙基。在一个实施方案中，R⁷和R^7′选自C₁至约C₃的烷基或C₁至约C₃的烷氧基。在一个实施方案中，R^7′是氢且R⁷选自氢、C₁至约C₃的烷基和C₁至约C₃的烷氧基；前提条件是⁷和R^7’不都是氢。在一个实施方案中，R^7′是氢且R⁷选自甲氧基、硫代甲氧基、甲基和乙基，所有上述甲氧基、硫代甲氧基、甲基和乙基部分可以是未取代的或被1至约3个氟原子取代。在一个实施方案中，R^7′是氢且R⁷选自甲基和乙基。在一个实施方案中，R^7′是氢且R⁷选自C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₆的链烯基或炔基、C₁至约C₆的烷氧基、C₁至约C₆的烷硫基和C₁至约C₆的杂烷基，并且连有R⁷的作为哌啶环组成原子的碳原子具有S-构型。在一个实施方案中，R^7′是氢且R⁷是甲基，并且连有R⁷的作为哌啶环组成原子的碳原子具有S-构型。

R⁹和R^9′各自独立地选自氢和C₁至约C₃的烷基，或者R⁹和R^9′连合在一起形成C₃至约C₆的在其键合处含有氮原子的杂环。在一个实施方案中，R⁹和R^9′各自独立地选自氢、甲基和乙基。在一个实施方案中，R⁹和R^9′连合在一起形成C₃杂环。在一个实施方案中，R⁹和R^9′各自独立地选自氢和甲基。在一个实施方案中，R⁹和R^9′各自为氢。在一个实施方案中，每个R⁹和R^9′各自独立地选自氢和甲基，并且连有-NR⁹R^9′的作为哌啶环组成原子的碳原子具有S-构型。在一个实施方案中，R⁹和R^9′均为氢，并且连有-NR⁹R^9′的作为哌啶环组成原子的碳原子具有S-构型。

除了R⁷、R^7′和-NR⁹R^9′外，R¹⁰也代表哌啶环上的部分，其中每个R¹⁰独立地选自氢、C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₆的链烯基或炔基、C₁至约C₆的烷氧基、C₃-C₆的环烷基，所有上述烷基、链烯基、炔基、烷氧基和环烷基部分可以是未取代的或被1至3个氟原子取代。在一个实施方案中，每个R¹⁰选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基和甲氧基。在一个实施方案中，每个R¹⁰选自氢、甲基和乙基。在一个实施方案中，每个R¹⁰是氢。在一个实施方案中，连有R¹⁰的作为哌啶环组成原子的碳原子具有S-构型。

本文所用的任何基团在每次使用时，都是独立选择的(如在定义指定的本发明化合物中，R¹和R⁵不需在所有情况下都相同)。

本发明的化合物可包含手性中心，因此任何上述化合物可以纯净或基本纯净的形式包括和设想其每个光学异构体、非对映体或对映体，以及它们的混合物(包括外消旋的混合物)。

通过使用本文所述的方法和其在本领域技术人员可实行范围内的变化，制备下列示例性化合物。下列实施例不旨在限制本发明，而是为了说明本发明的一些实施方案。

在一个方面，本发明涉及符合(I)的化合物，其中X是-C-，Y是-N(R¹)-，Z是-C(COR¹)-，a是双键，b是单键，c是双键，且R⁹和R^9′都是氢。在这方面中，化合物具有符合下式(II)的结构：

式(II)

其中A¹、R¹、R²、R³、R⁵、R⁶、R⁷、R^7′和R¹⁰与对式(I)的定义相同。在一个实施方案中，该化合物为符合式(II)的那些，其中，A¹是-C(R⁸)-。在一个实施方案中，符合式(II)的化合物是其中R⁸和R¹没有连合在一起形成环的那些。

在另一个方面，本发明涉及符合式(I)的化合物，其中X是-N-，A¹是-C(R⁸)-，Y是-C(R¹)-，Z是-C(COR³)-，a是单键，b是双键，c是双键，且R⁹和R^9′都是氢。在这方面中，化合物具有符合下式(III)的结构：

式(III)

其中R¹、R²、R³、R⁵、R⁶、R⁷、R^7′和R¹⁰与对式(I)的定义相同。在一个实施方案中，符合式(III)的化合物是其中R⁸和R¹没有连合在一起形成环的那些。

在另一个方面，本发明涉及符合式(I)的化合物，其中X是-C-，A¹是-C(R⁸)-，Y是-N(R¹)-，R²是羰基，a是双键，b是单键，c是单键，且R⁹和R^9′都是氢。在这方面中，化合物具有符合下式(IV)的结构：

其中Z、R¹、R⁵、R⁶、R⁷、R^7′、R⁸和R¹⁰与对式(I)的定义相同。

上述本主题发明化合物还是符合式Q-L-B的化合物的有用的前体，其中Q是符合式I的化合物，L是连接部分，且B是含内酰胺的部分。该式包括其光学异构体、非对映体或对映体；其可药用盐、水合物或可生物水解的酯、酰胺和酰亚胺。这些化合物和它们的用途描述于1993年1月19日公布的美国专利5,180,719、1995年2月7日公布的美国专利5,387,748、1996年2月13日公布的美国专利5,491,139、1996年6月25日公布的美国专利5,530,116和1990年5月2日公布的欧洲专利出版物366,189以及1990年5月2日公布的欧洲专利出版物366,640中，所有文献引入本文以供参考。对于组合物和使用方法，符合式Q-L-B的化合物可与符合式I的化合物具有相同的效用。因此，在本文组合物的实施例中，它们可以互换。

本发明化合物的生物活性可与环丙沙星和其它已知的抗微生物喹诺酮化合物相比。与环丙沙星和某些其它现有技术化合物相比，本主题发明的化合物在相对某些对喹诺酮具有抗药性的细菌上，可提供更好的抗细菌性质。当测试相对对喹诺酮具有抗药性的细菌(如金黄色葡萄球菌、腐生葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色酿脓葡萄球菌、肺炎双球菌、链球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、奇异变形杆菌、克雷伯士氏肺炎杆菌、阴沟肠杆菌)时，已发现本主题发明的某些化合物具有的MIC值(μg/mL)比环丙沙星低。

本发明化合物的染色体畸变特性可与加替沙星相比。与加替沙星和某些其它现有技术化合物相比，某些本主题发明的化合物可提供更好的染色体畸变特性。适宜的染色体畸变测定描述于V.Cigvarino、M.J.Suto、J.C.Thiess的 Mutation Research，第298卷，第227页(1993)。

III.化合物制备的通用反应方案：

在制备本发明化合物时，可变化合成步骤的顺序以增加所需产物的收率。此外，本领域技术人员还将认识到，审慎的选择反应物、溶剂和温度是成功的合成的重要组成部分。虽然最适宜的条件等的确定是依照常规的，但可以理解，使用下列方案的指导，可以相似的方式制备各种化合物。在第VI部分提出了各种化合物的具体合成的实施例。

用于制备本发明化合物的原料是已知的，可以通过已知的方法制备，或是作为原料市售的。

应该认识到，有机化学领域的普通技术人员无需进一步指导，可以容易地进行有机化合物的标准处理；也就是说，进行这样的处理完全在普通技术人员的范围和实践中。这些处理包括但不限于：将羰基化合物还原成其相应的醇，氧化，酰化，芳族取代(亲电性和亲核性)，醚化，酯化和皂化等。这些处理的实施例在标准教科书中有讨论，例如March的Advanced Organic Chemistry，(Wiley)、Carey和Sundberg的Advanced Organic Chemistry，(第2卷)、Fieser&Feiser的Reagents for Organic Synthesis，(16卷)、L.Paquette的Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(8卷)、Frost&Fleming的 Comprehensive Organic Synthesis(9卷)等。

本领域技术人员将易于领会到，当分子中其它官能度被屏蔽或者被保护时，某些反应可以最好地进行，从而避免了任何不希望的副反应和/或提高反应的收率。普通技术人员通常利用保护基增加收率或者避免不希望的反应。这些反应可见于文献中，并且也在普通技术人员的范围内。这些处理的任何实施例可见于例如，T.Greene的 Protecting Groups in Organic Synthesis中。当然，优选地将作为具有反应性侧链原料的氨基酸嵌段以阻止不需要的副反应的发生。

制备用于形成本主题发明化合物的喹诺酮部分的通用方法描述于下列文献中，所有文献引入本文以供参考(包括这些文献中的所列的文章)：Progress in Drug Research，第21卷，第9页至104页(1977)； J. Med.Chem.，第23卷，第1358页至1363页(1980)； J.Med.Chem.，第29卷，第2363页至2369页(1986)； J.Med.Chem.，第31卷，第503页(1988)； J.Med.Chem.，第31卷，第503页至506页(1988)； J.Med.Chem.，第31卷，第983页至991页(1988)； J. Med.Chem.，第31卷，第991页至1001页(1988)； J.Med.Chem.，第31卷，第1586页至1590页(1988)； J.Med.Chem.，第31卷，第1598页至1611页(1988)； J.Med.Chem.，第32卷，第537页至542页(1989)； J.Med.Chem.，第32卷，第1313页(1989)； J.Med. Chem.，第32卷，第1313页至1318页(1989)； Drugs Exptl.Clin. Res.，第14卷，第379页至383页(1988)； J.Pharm.Sci.，第78卷，第585页至588页(1989)； J.Het.Chem.，第24卷，第181页至185页(1987)； J.Het.Chem.，第25卷，第479页至485页(1988)； Chem.Pharm.Bull.，第35卷，第2281页至2285页(1987)； Chem.Pharm.Bull.，第36卷，第1223页至1228页(1988)；1986年6月10日公布的美国专利4,594,347；1986年7月8日公布的美国专利4,599,334；1987年8月1日公布的美国专利4,687,770；1987年8月25日公布的美国专利4,689,325；1988年8月30日公布的美国专利4,767,762；1988年9月13日公布的美国专利4,771,055；1989年1月3日公布的美国专利4,795,751；1989年4月18日公布的美国专利4,822,801；1989年6月13日公布的美国专利4,839,355；1989年7月25日公布的美国专利4,851,418；1989年12月12日公布的美国专利4,886,810；1990年4月24日公布的美国专利4,920,120；1990年5月8日公布的美国专利4,923,879；1990年9月4日公布的美国专利4,954,507；1990年9月11日公布的美国专利4,956,465；1990年12月11日公布的美国专利4,977,154；1990年12月25日公布的美国专利4,980,470；1991年5月7日公布的美国专利5,013,841；1991年9月3日公布的美国专利5,045,549；1994年3月1日公布的美国专利5,290,934；1994年7月12日公布的美国专利5,328,908；1995年7月4日公布的美国专利5,430,152；1986年2月26日公布的欧洲专利公开172,651；1987年7月29日公布的欧洲专利公开230,053；1987年8月5日公布的欧洲专利公开230,946；1987年12月2日公布的欧洲专利公开247,464；1988年10月5日公布的欧洲专利公开284,935；1989年4月5日公布的欧洲专利公开309,789；1988年9月13日公布的欧洲专利公开332,033；1989年11月23日公布的欧洲专利公开342,649和日本专利公开09/67,304(1997)。

用于制备本发明喹唑啉-2，4-二酮化合物的适宜的方法描述于国际专利出版物01/53273 A1中。

本主题发明的喹诺酮化合物可以由几种方法制备。用于提供本发明化合物的通用方法示于下列方案I中：

方案I

用于提供本发明化合物(其中X是-N-且Y是-C(R¹)-)的方法示于下列方案II中：

方案II

IV.组合物：

本发明的组合物包括：

(a)安全有效量的本发明化合物

(b)可药用赋形剂。

该组合物还可任选地包括其它抗微生物剂或其它活性物质，其可能或可能不与本发明协同作用。

喹诺酮的“安全有效量”是指能在宿主体内待处理的感染位置有效抑制微生物生长而无不当负作用(例如毒性、刺激或变应性反应)的量，当用本发明的方式使用时，该剂量与合理的效/险比相当。具体的“安全有效量”将根据例如治疗的具体症状、患者的身体状况、治疗持续时间、协同治疗的性能(如果存在)、欲使用的具体剂型、使用的赋形剂、其中喹诺酮的溶解度和本组合物期望的剂量疗程这些因素的不同而异。

本发明组合物优选以单位剂型提供。本文所用术语“单位剂型”是指，按照良好的医疗实践，含有适量喹诺酮的本发明组合物，该适量喹诺酮适宜以单次剂量对人类或低级动物个体给药。这些组合物优选包含为约30mg、更优选约50mg、还更优选约100mg、优选至约20,000mg、更优选至约7,000mg、还更优选至约1,000mg、最优选至约500mg的喹诺酮。

本发明的组合物可以是各种形式的，适于(例如)口腔、直肠、局部或非肠道给药。根据所需的具体给药途径，可以使用本领域熟知的各种可药用赋形剂。这些赋形剂包括固体或液体填充剂、稀释剂、水溶助剂、表面活性剂和胶囊包封物质。可以包括任选的可药用活性物质，只要其基本上不干扰喹诺酮的抗微生物活性。与喹诺酮联合使用的赋形剂的用量足以提供用于给每单位剂量喹诺酮给药的实际量的物质。在下列参考文献中描述了制备适用于本发明方法的剂型的技术和组合物，所有这些文献均引入本文作以供参考： Modern Pharmaceutics，第7卷，第9和第10章(Banker&Rhodes主编，1979年)；Lieberman等人的 Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，(1981)；和Ansel的 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第2版(1976)。

具体地讲，用于系统给药的可药用赋形剂包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸缓冲溶液、乳化剂、等渗盐水和无热源水。用于肠道外给药的优选赋形剂包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。优选地，在肠道外给药组合物中的可药用赋形剂占总组合物重量的至少约90％。

此外，用于注射的剂量可以干燥或冻干的方式制备。可用水或盐水溶液使上述形式再生，这取决于剂型的制备。为较易于处理，可将上述形式包装以单个剂量或多倍剂量包装。当使用冻干或干燥剂量时，该再生剂型优选为等渗的，且处于生理相容的pH值下。

可以使用各种口服剂型，包括固体剂型，例如片剂、胶囊、颗粒和散装粉末。这些口服剂型含有安全有效量的喹诺酮，该量通常至少约5％，且优选约25％至约50％。片剂可以是压缩片、研磨片剂、包肠溶衣片、糖衣片、膜包衣片或多层压缩片，其中含有适合的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、引流剂和熔化剂。液体口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液、由非泡腾颗粒重新构成的溶液和/或悬浮液，以及由泡腾颗粒重新构成的泡腾制剂，含有适宜的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、熔化剂、着色剂和调味剂，这些是本领域技术人员所熟知的。用于口服的优选的赋形剂包括明胶、丙二醇、棉籽油和芝麻油。

本发明的组合物还可以对个体局部给药，即将组合物直接涂抹或喷洒在个体的表皮或上皮组织上。这类组合物包括例如乳液、霜膏、溶液、凝胶和固体。这些局部组合物优选包含安全有效剂量的喹诺酮，通常至少约0.1％，且优选约1％至约5％。适宜局部给药的赋形剂优选以连续膜的方式保留在皮肤上的适当位置，并且不易通过出汗或在水中浸泡而被除去。通常，该赋形剂实际上是有机物，并且能将喹诺酮分散或溶解于其中。该赋形剂可包括可药用的润肤剂、乳化剂、增稠剂和溶剂等；这些是本领域技术人员所熟知的。

V.使用化合物的方法：

本发明还提供了通过给所述个体施用安全有效量的喹诺酮，治疗人类或其它动物个体中感染性疾病的方法。本文所用术语“感染性疾病”是指任何以存在微生物感染为特征的疾病。本发明优选方法用于治疗细菌感染。上述感染性疾病包括(例如)中枢神经系统感染、外耳感染、中耳感染(如急性中耳炎)、颅窦感染、眼感染、口腔感染(如牙齿、牙龈和粘膜感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染(包括肺炎)、泌尿生殖器感染、肠胃感染、妇科感染、败血病、脓毒病、腹膜炎、骨头和关节感染、皮肤和皮肤组织感染、细菌性心膜炎、烧伤、外科抗菌预防以及外科手术后患者或无免疫力患者的抗菌预防(如接受癌化学疗法的患者或接受器官移植的患者)。

本文所用术语“治疗”是指，在狭义上，使用本发明化合物可减轻存在于宿主内、优选存在于哺乳动物个体内、更优选存在于人体内的与感染性疾病相关的疾病。因此，术语“治疗”包括：预防宿主内感染性疾病的发生，尤其是当宿主倾向于患有该疾病但尚未诊断出该疾病时；抑制感染性疾病；和/或缓和或减轻感染性疾病。在将本发明方法用于预防感染性疾病的情况下，应当理解的是，术语“预防”不需完全抑制病状。(参见Webster的 Ninth Collegiate Dictionary。)相反，本文所用术语“预防”是指本领域技术人员识别易感染感染性疾病群体的能力，这样就可在感染开始发作之前，使用本发明化合物。该术语并不意味着可完全避免病状。

可以局部使用或系统使用本发明的喹诺酮衍生物和组合物。系统使用包括任何将喹诺酮引入体内组织的方法，例如鞘内、硬膜外、肌内、透皮、静脉内、腹膜内、皮下、舌下、直肠和口服给药。欲使用的抗微生物剂的具体剂量以及持续的治疗时间，是相互相关的。剂量和疗程还取决于如下这些因素：如具体使用的喹诺酮、感染有机体对所用喹诺酮的抗药特性、喹诺酮在感染部位达到最小抑制浓度的能力、其它感染的种类和程度(若存在)、个体的自身状况(如体重)、对治疗方法的顺应性、患者的年龄和健康状况以及出现的任何治疗的副作用及严重性。

典型地，对于成人(体重约70kg)，每天应使用约75mg、更优选约200mg、最优选约500mg，至约30,000mg、更优选至约10,000mg、最优选至约3,500mg的喹诺酮。疗程持续时间优选为约1天、优选约3天至约56天、优选至约20天。依照良好的医疗实践，预防性疗程(如避免无免疫力患者的机会性感染)可延长至6个月，或更长。

优选的非肠道给药方法是通过静脉注射。正如本领域已知和实践应用的，非肠道给药的所有制剂必须是无菌的。对于哺乳动物，尤其是人类，(假设体重约为70kg)，为约100mg、优选约500mg至约7,000mg、更优选至约3,500mg的单个剂量是容许的。

在某些情况下(如全身性系统感染或无免疫力的患者)，本发明可静脉内给药。剂型通常是等渗的，且处于生理pH值下。剂量将取决于患者和病情的严重程度，以及其它通常的考虑因素。有经验的专业人员在使用本说明书中所给指导的实践下，可很好地确定上述剂量。

优选的系统给药方法是口服。单个剂量为约20mg、更优选约100mg至约2,500mg、更优选至约500mg。

可使用局部给药以系统递送喹诺酮，或以治疗局部感染区域。欲局部给药的喹诺酮的量取决于如下因素，如皮肤的敏感性、欲治疗的组织类型和部位、欲给药的组合物和赋形剂(如果存在)、欲使用的具体的喹诺酮以及欲治疗的具体疾病和所期望的系统(区别于局部)效果的程度。

VI.实施例-化合物的制备

a.前体制备-核：

前体实施例A

(前体A)

3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰氯

将3-甲氧基-2，4，5-二氟苯甲酸(43.9g，213mmol)悬浮于二氯甲烷(30mL)中，并加入草酰氯(25mL，287mmol)，随后加入4滴无水DMF。将该混合物在室温下搅拌6小时，然后蒸去溶剂，以得到所需产物。

3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯

将丙二酸一乙酯(26.4g，200mmol)溶于THF(700mL)中。将该溶液冷却至-50℃，然后加入正丁基锂(160mL 2.5 M，400mmol)，同时将温度保持在-50℃以下。先将温度升至0℃，然后再冷却至-50℃。加入3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰氯(20.6g，92mmol)，同时将温度保持在-50℃，然后使反应混合物温度升至室温。加入盐酸，直至该pH值变为酸性。用碳酸氢钠洗涤该有机相，并干燥；蒸去溶剂，得到所需产物。

3-环丙基氨基-2-(3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰)丙烯酸乙酯

向乙酸酐(50mL，530mmol)和原甲酸三乙酯(50mL，300mmol)的混合物中加入3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯(52.94g，192mmol)。将该混合物回流2小时，然后冷却至室温。蒸去过量的试剂，以得到粘稠的油，其可溶于乙醇(150mL)中。然后加入环丙胺(17.2g，301mmol)，同时将温度保持在约20℃。过滤分离出所需产物，并风干。

1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯

将3-环丙基氨基-2-(3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰)丙烯酸乙酯(30.3g，88mmol)溶于THF中。分批加入分散于油中的60％的氢化钠(4.1g，103mmol)，同时将温度保持在40℃以下。将溶液在室温搅拌2小时，然后倒入水中。过滤分离出所需产物，并风干。

1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(前体A)

将1-环丙基-1，4-二氢-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(28.6g，88mmol)悬浮于乙酸、水、硫酸(8/6/1，300mL)的混合物中，并回流2小时。将该反应混合物冷却至0℃，并过滤收集所需产物。

前体实施例B

(前体B)

5-溴-3-氯-2，4-二氟苯甲酸

向乙酸(100mL)、水(20mL)和硝酸(26mL)的混合物中加入3-氯-2，4-二氟苯甲酸(4g，21mmol)和溴(2.2mL，43mmol)。然后缓慢加入硝酸银(7.0g，41mmol)的水(20mL)溶液。在20℃下反应14小时后，过滤沉淀并用醚洗涤。用亚硫酸氢钠、水、盐水洗涤有机相，并用mgSO₄干燥。除去用过的干燥剂并浓缩溶剂，得到所需产物。

5-溴-3-氯-2，4-二氟苯甲酰氯

将5-溴-3-氯-2，4-二氟苯甲酸(5.2g，19mmol)悬浮于二氯甲烷(30mL)中，并加入草酰氯(2.92g，23mmol)和无水DMF(3滴)。将该混合物在室温下搅拌3小时，蒸去溶剂后，分离出所需化合物。

5-溴-3-氯-2，4-二氟苯甲酰乙酸乙酯

将镁(0.475g，19.5mmol)悬浮于乙醇(1.5mL，26.5mmol)中，并加入四氯化碳(0.16mL)。滴加丙二酸二乙酯(3mL，19.7mmol)的乙醇(15mL)溶液，并将混合物在60℃下搅拌直至镁完全溶解。将混合物冷却至-5℃，并滴加5-溴-3-氯-2，4-二氟苯甲酰氯(5.5g，19.0mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。加入二乙醚(50mL)和水(20mL)，并用浓盐酸将该混合物酸化。分出有机相并除去溶剂后，将残余物悬浮于水(40mL)中，并加入PTSA(0.1g)。将悬浮液加热回流2小时，冷却至室温，并用二乙醚萃取。蒸去溶剂后，得到所需产物。

3-环丙基氨基-2-(5-溴-3-氯-2，4-二氟苯甲酰)丙烯酸乙酯

将5-溴-2，4-二氟-3-氯苯甲酰乙酸乙酯(6.2g，18mmol)溶于乙酸酐(4.4mL，47mmol)和原甲酸三乙酯(4.5mL，27mmol)的混合物中，并将该混合物加热回流2小时。蒸去挥发性物质，将残余物溶于乙醇(20mL)中，并将所得溶液冷却至0℃。加入环丙胺(2mL，29mmol)，并在30分钟后，过滤分离所需产物，并风干。

6-溴-8-氯-1-环丙基-1，4-二氢-7-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯

将3-环丙基氨基-2-(5-溴-2，4-二氟-3-氯苯甲酰)丙烯酸乙酯(2.95g，7mmol)溶于THF(15mL)中，并分批加入60％的氢化钠(0.29g，7mmol)。室温下反应1小时后，将悬浮液倒入水(100mL)中，并过滤分离所需产物，并风干。

6-溴-8-氯-1-环丙基-1，4-二氢-7-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸(前体B)

将6-溴-1-环丙基-1，4-二氢-7-氟-8-氯-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1.9g，5mmol)悬浮于乙酸、水、硫酸(8/6/1，30mL)的混合物中，并回流2小时。将反应混合物冷却至室温，并倒入到冷水(50mL)中。过滤收集沉淀物，用水洗涤，并风干。

前体实施例C

(前体C)

8-氯-1-环丙基-1，4-二氢-7-氟-6-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯

将6-溴-8-氯-1-环丙基-7-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(0.5g，1.3mmol)、氯化锂(0.165g，3.9mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.120g，0.13mmol)、四甲基锡(0.465g，2.6mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT，25mg)混合于DMF(40mL)中，并在70℃至75℃下加热18小时。然后真空除去溶剂。用己烷研磨该残余物，然后通过快速色谱法，用含有1％甲醇的氯仿作为洗脱液，在硅胶上纯化，以得到所需产物。

8-氯-1-环丙基-1，4-二氢-7-氟-6-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(前体C)

将8-氯-1-环丙基-1，4-二氢-7-氟-6-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(0.290g，0.9mmol)悬浮于乙酸、水、硫酸(8/6/1，3mL)的混合物中，并回流2小时。将反应混合物冷却至室温，并倒入到冷水(5mL)中。过滤收集沉淀物，用水洗涤，并风干。

前体实施例D

(前体D)

3-氯-2，4-二氟溴苯

向冷却至-20℃的二异丙基胺(19mL，135mmol)的THF(125mL)溶液中加入正丁基锂(80mL，己烷中的溶度为1.6M，128mmol)。将温度升至0℃，反应5分钟，然后降低到-78℃。然后加入2，4-二氟溴苯(25g，130mmol)，并将反应混合物在-65℃下搅拌2小时。加入六氯丙铜(25mL，164mmol)，并将溶液的温度升至室温。蒸去溶剂后，真空下蒸馏残余物，得到所需产物。

3-氯-2，4-二氟苯甲酸

-78℃下，向3-氯-2.4-二氟溴苯(21.5g，94.5mmol)的醚溶液(220mL)中加入正丁基锂(59mL，己烷中的浓度为1.6M，94.4mmol)在Et₂O(60mL)中的混合物，同时将温度保持在-70℃以下。15分钟后，将CO₂气泡鼓入到反应混合物中，同时将温度保持在-70℃以下。升至室温后，加入水和盐酸，然后分出有机相，并干燥。除去溶剂，得到所需产物。

5-硝基-3-氯-2，4-二氟苯甲酸

0℃下，将3-氯-2，4-二氟苯甲酸(10g，52mmol)加入到发烟硝酸(10mL)和硫酸(13mL)的混合物中。然后将悬浮液在室温下搅拌30分钟，然后倒到冰上。过滤出所得固体，得到所需产物。

5-硝基-3-氯-2，4-二氟苯甲酰氯

将5-硝基-3-氯-2，4-二氟苯甲酸(6.94g，29mmol)和草酰氯(4.06g，32mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，然后加入4滴DMF。将反应混合物在室温下搅拌14小时，然后减压下蒸去溶剂，以得到所需产物。

5-硝基-3-氯-2，4-二氟苯甲酰乙酸乙酯

将丙二酸一乙酯(3.26g，24.7mmol)溶于THF(10mL)中，并将溶液冷却至-50℃。在30分钟内，加入正丁基锂(30mL，1.6 M，48mmol)。加入5-硝基-3-氯-2，4-二氟苯甲酰氯(3.35g，13mmol)的THE(2mL)溶液，同时将温度保持在-50℃以下。然后将反应混合物在室温下搅拌3小时，并加入1 N的HCl(5mL)。分出有机层，并用乙酸乙酯萃取水相。干燥合并的有机相，并在蒸去溶剂后，得到粗产物。使用含有5％EtOAc的CH₂Cl₂作为洗脱液，在进行快速色谱法后，得到纯的产物。

3-环丙基氨基-2-(2，4-二氟-3-氯-5-硝基苯甲酰)丙烯酸乙酯

将5-硝基-3-氯-2，4-二氟苯甲酰乙酸乙酯(4.10g，13.3mmol)溶于原甲酸三乙酯(3.4mL，20mmol)和乙酸酐(6mL，64mmol)的混合物中。将反应混合物升温至120℃，反应3小时，然后真空下除去剩余的挥发性物质。将残余物溶于乙醇(15mL)中，并将溶液冷却到-5℃。加入环丙胺(0.88mL，12.7mmol)，然后过滤分离所需产物，并风干。

1-环丙基-1，4-二氢-7-氟-8-氯-6-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(前体D)

0℃下，将3-环丙基氨基-2-(2，4-二氟-3-氯-5-硝基苯甲酰)丙烯酸乙酯(3.41g，9.1mmol)溶于EtOAc(40mL)中。加入碳酸钾(3.9g，28mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物倒入到冰水中，然后过滤分离所需产物，用水洗涤，并风干。

前体实施例E

(前体E)

2，6-二氯-5-氟-3-烟酰氯

将2，6-二氯-5-氟-3-烟酸(4g，19mmol)悬浮于CH₂Cl₂中，并加入草酰氯(2.72g，21mmol)，随后加入3滴DMF。将该混合物在室温下搅拌3小时，然后蒸去溶剂，以得到所需产物。

3-(2，6-二氯-5-氟吡啶)-3-氧代-2-羧乙基丙酸乙酯

将镁屑(0.44g，18mmol)加入到乙醇(1.5mL，26mmol)和四氯化碳(0.15mL)的混合物中，然后在15分钟内加入丙二酸二乙酯(2.76mL，18mmol)。将温度在50℃下保持2小时，然后冷却至0℃。渐进地加入2，6-二氯-5-氟-3-烟酰氯(4.3g，19mmol)，同时将温度保持在5℃以下。室温下反应1小时后，将该混合物酸化，用水稀释，并用甲苯萃取。蒸去溶剂，得到所需产物。

3-(2，6-二氯-5-氟吡啶)-3-氧代丙酸乙酯

将3-(2，6-二氯-5-氟吡啶)-3-氧代-2-羧乙基丙酸乙酯(6g，17mmol)与水(30mL)和对甲苯璜酸一水合物(0.15g，0.8mmol)混合，并在100℃下加热1小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯萃取水溶液，并用Na₂SO₄干燥合并的有机层。过滤除去用过的干燥剂，并浓缩滤液，得到所需产物。

3-(2，6-二氯-5-氟吡啶)-3-氧代-2-乙氧基亚甲基丙酸乙酯

将3-(2，6-二氯-5-氟吡啶)-3-氧代丙酸乙酯(5g，18mmol)与原甲酸三乙酯(4.3mL，2 6mmol)和乙酸酐(4.1mL，43mmol)混合，并将混合物加热回流2小时。然后，真空下浓缩混合物，得到所需产物。

3-(2，6-二氯-5-氟吡啶)-3-氧代-2-环丙基氨基亚甲基丙酸乙酯

将3-(2，6-二氯-5-氟吡啶)-3-氧代-2-乙氧基亚甲基丙酸乙酯(2.65g，8mmol)溶于乙醇(5mL)中，并将溶液冷却至0℃。渐进地加入环丙胺(0.8mL，12mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。蒸去挥发性物质后，得到所需产物。

7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(前体E)

将3-(2，6-二氯-5-氟吡啶)-3-氧代-2-环丙基氨基亚甲基丙酸乙酯(1.09g，3mmol)溶于乙腈(15mL)中，并加入碳酸钾(840mg，6mmol)。将混合物加热回流18小时，然后倒入到水中。过滤出沉淀，并用含有2％甲醇的CH₂CL₂作为洗脱液，通过快速色谱法纯化。

前体实施例F

(前体F)

3-(2，3，4，5-四氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯

将丙二酸一乙酯(26.4g，200mmol)溶于THF(700mL)中，并将溶液冷却至-35℃。滴加正丁基锂(160mL，己烷中的溶度为2.5 M，400mmol)，并将溶液冷却至-58℃。加入2，3，4，5-四氟苯甲酰氯(21.1g，100mmol)的THF(10mL)溶液)，然后将反应温度升至室温。将该溶液倒入到1 N的HCl中，并用醚萃取。用碳酸氢盐溶液、盐水洗涤萃取物，并用Na₂SO₄干燥。用含有15％EtOAc的己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化所需产物。

3-(2，3，4，5-四氟苯基)-3-氧代-2-[3-氨基-2S-甲基丙醇-3-基]-亚甲 基丙酸乙酯

将3-(2，3，4，5-四氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(10g，38mmol)溶于原甲酸三乙酯(10mL，60mmol)和乙酸酐(10mL，106mmol)的混合物中，并将该溶液加热回流3小时。真空下浓缩后，将残余物溶于CH₂Cl₂中，并冷却至0℃。滴加2S-氨基丙醇(4.26g，55mmol)，并将该溶液温度升至室温。用含有25％EtOAc的己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化产物。

9，10-二氟-2，3-二氢-3S-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯 并噁嗪-6-羧酸乙酯

将3-(2，3，4，5-四氟苯基)-3-氧代-2-[3-氨基-2S-甲基丙醇-3-基]-亚甲基丙酸乙酯(9.78g，28mmol)溶于DMF(25mL)中，然后加入分散于油中的60％的氢化钠(1.17g，29mmol)。在室温下反应20分钟后，将溶液加热过夜。真空下除去溶剂，然后用己烷研磨残余物，并用水处理。过滤得到所需产物。

9，10-二氟-2，3-二氢-3S-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯 并噁嗪-6-羧酸(前体F)

将9，10-二氟-2，3-二氢-3S-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(8.2g，27mmol)溶于THF中，然后加入10％的KOH水溶液(25mL)。将该溶液在65℃下加热2小时。蒸去THF，通过加入乙酸，将pH值调节至3。过滤得到所需产物。

前体实施例G

(前体G)

N-环丙基亚氨基巯基硫代甲酸苯酯

在0℃下将N-环丙基异硫氰酸(5g，50mmol)和苯硫酚(5.2mL，51mmol)混合在一起。在0℃下搅拌30分钟后，加入2滴三乙基胺以引发反应。该混合物立刻变成黄色，并缓慢固化。将白色固体捣碎，收集在过滤器上，并用己烷洗涤，以得到所需产物。

N-环丙基亚氨基氯硫代甲酸苯酯

将五氯化磷(10.5g，50mmol)加入到N-环丙基亚氨基巯基硫代甲酸苯酯中，在烧瓶上配备回流冷凝管，并在氩气保护下，将该固体混合物加热至65℃。该固体缓慢融化，直至变成黄色溶液。将该混合物在65℃下搅拌6小时，然后冷却至室温。在烧瓶上配备蒸馏装置，并蒸出所需产物。

2，3，4，5，6-五氟苯甲酰乙酸酯

将丙二酸一乙酯(33.69g，255mmol)溶于无水THF(640mL)中。将该混合物冷却至-78℃，然后快速滴加正丁基锂(319mL，己烷中的浓度为1.6 M，510mmol)，以使内部温度保持在-30℃以下。然后移去冷浴，并使混合物的温度升至-20℃。将反应再次冷却至-78℃，并用插管加入2，3，4，5，6-五氟苯甲酰氯(25g，108mmol)的无水THF(40mL)溶液。使黄色溶液的温度升至室温，并搅拌过夜。将反应混合物倒入到剧烈搅拌的稀HCl(125mL)溶液中，并使其搅拌1小时，然后分层，并用醚萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机相，并用mgSO₄干燥。浓缩后，减压下(5mmHg)蒸出所需产物。

1-环丙基-2-苯硫基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙 酯

将2，3，4，5，6-五氟苯甲酰乙酸酯(6.02g，21mmol)溶于无水甲苯(100mL)中。在氩气保护下加入无水氢化钠(0.562g，23mmol)，并使混合物搅拌30分钟。然后加入N-环丙基亚氨基氯硫代甲酸苯酯(6.78g，32mmol)的无水甲苯(15mL)溶液。将所得混合物在50℃下加热4小时，然后回流20小时，之后冷却至室温，并用CH₂Cl₂稀释。用水将有机相洗涤一次，用mgSO₄干燥，然后浓缩，以得到黑色的油，其用含有15％丙酮的己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化。

1-环丙基-2-苯亚磺酰基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧 酸乙酯

将1-环丙基-2-苯硫基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(3.38g，7.7mmol)溶于CH₂Cl₂(100mL)中。加入间氯过苯甲酸(1.9g，11mmol)，并使该溶液在室温下搅拌过夜。用碳酸氢钠萃取反应混合物，用mgSO₄干燥，并在真空下浓缩。用含有15％丙酮的己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化后，得到所需产物。

5，6，7，8-四氟-9-环丙基-1，3，4，9-四氢异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4-二 酮(前体G)

将1-环丙基-2-苯亚磺酰基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(0.225g，0.496mmol)溶于THF(15mL)中，并将溶液冷却至0℃。然后加入亚硫酸氢钠(60mg)的水(2mL)溶液，之后加入碳酸氢钠(10mL溶液中含有0.5g)溶液。将该溶液在0℃搅拌1小时，然后加入羟胺-O-磺酸(0.264g，2.3mmol)。将该溶液温度升至室温，并在3小时后，用稀盐酸处理。过滤收集所需产物粗品，并在乙醇中结晶纯化。

前体实施例H

(前体H)

4-叔丁氧基-3-氯-2，5，6-三氟吡啶

将3-氯-2，4，5，6-四氟吡啶(50.0g，270mmol)溶于无水THF(500mL)中，并冷却至0℃。在50分钟内滴加叔丁氧基锂(270mL，在THF中的浓度为1.0M，270mmol)溶液，然后使溶液在0℃下再搅拌90分钟，然后升至室温。将反应混合物倒入到己烷(1000mL)中，并通过一层Celite^_过滤。经由旋转蒸发浓缩后，用己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该液体，以分离所需化合物。

4-叔丁氧基-2，5，6-三氟吡啶

将醋酸钠(12.75g)和10％Pd/C(18.66g)加入到4-叔丁氧基-3-氯-2，5，6-三氟吡啶(31.03g，129mmol)的THF(800mL)溶液中，并将该混合物置于氢气氛中(101kPa(1atm))。将该混合物在室温下搅拌48小时。经一层Celite^_过滤除去催化剂，并用己烷洗涤催化剂。浓缩后，用含有5％Et₂O的石油醚作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物，以分离所需化合物。

4-叔丁氧基-2，3，6-三氟-5-甲基吡啶

氩气氛中，在-78℃下，用注射器将正丁基锂(45.6mL，在己烷中的浓度为2.5M，114mmol)加入到无水二异丙基胺(14.93mL，107mmol)的无水THF(300mL)溶液中，并将该混合物搅拌20分钟。加入4-叔丁氧基-2，5，6-三氟吡啶(15.58g，76mmol)的无水THF(30mL)溶液。用注射器加入甲基碘(9.45mL，152mmol)，然后移去冷浴。搅拌90分钟后，将该浆液倒入到饱和氯化铵水溶液(250mL)中，并用己烷萃取两次。用水和盐水洗涤合并的有机层，并用mgSO₄干燥。蒸去溶剂，得到所需化合物。

4-叔丁氧基-2，5-二氟-6-肼基-3-甲基吡啶

将一水合肼(16.6mL，342mmol)加入到4-叔丁氧基-2，3，6-三氟-5-甲基吡啶(13.19g，60mmol)的正丙醇(200mL)溶液中，并在氩气氛中将所得溶液加热回流16小时。将该混合物冷却至室温，并蒸去溶剂。将该残余物再次溶于CH₂Cl₂中，用水洗涤，并用mgSO₄干燥。蒸去溶剂，得到所需产物。

4-叔丁氧基-2，5-二氟-3-甲基吡啶

将4-叔丁氧基-2，5-二氟-6-肼基-3-甲基吡啶粗品溶于甲醇(150mL)中，并加入20％的氢氧化钠水溶液(32mL)。将空气鼓入到反应混合物中，同时搅拌48小时。除去溶剂，并将残余物再次溶于CH₂Cl₂中。用水将该有机层洗涤一次，并用mgSO₄干燥，然后蒸去溶剂。用含有5％Et₂O的己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化所需产物。

2-(4-叔丁氧基-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)环丙基乙腈

将无水二异丙基胺(12.0mL，86mmol)溶于无水THF(80mL)中。将溶液冷却至-78℃，并加入正丁基锂(36.6mL，在己烷中的浓度为2.5M，92mmol)。30分钟后，加入环丙基乙腈(3.6g，44mmol)的无水THF(20mL)溶液。然后加入4-叔丁氧基-2，5-二氟-3-甲基-2-吡啶(8.45g，42mmol)的THF(20mL)溶液。将该混合物在-78℃搅拌1小时，然后在室温搅拌1小时，之后倒入到饱和氯化铵水溶液(150mL)中，并用醚萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，用mgSO₄干燥，然后浓缩，得到黄色的油。用含有20％EtOAc的己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该油，以得到所需产物。

2-(4-羟基-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)环丙基乙腈

将2-(4-叔丁氧基-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)环丙基乙腈(10.5g，40mmol)溶于纯的三氟乙酸(100mL)中，并在室温下搅拌1小时。然后减压下除去三氟乙酸，以得到所需产物。

2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)环丙基乙腈

将2-(4-羟基-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)环丙基乙腈粗品溶于CH₂Cl₂(150mL)中，并加入无水DMF(30.9mL，399mmol)，随后加入磷酰氯(3.7mL，40mmol)。将该混合物在室温下搅拌48小时，然后倒入到冷水(150mL)中，并用CH₂Cl₂萃取。用1 N的NaOH将水层的pH值升至7。用CH₂Cl₂将水层萃取两次以上，并用水将合并的有机层洗涤一次，用mgSO₄干燥，然后浓缩。用含有20％EtOAc的己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化所需产物。

2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)环丙基乙酸乙酯

将氯化氢气体鼓入到2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)环丙基乙腈(2.91g，13mmol)的乙醇(9mL)溶液中，直至重量增加3.56g，然后将该混合物加热至沸。加入水(0.32mL)，并使该混合物加热回流2小时，之后冷却至室温，并加入较多的水。用固体碳酸氢钠将pH值调至7，然后用CH₂Cl₂萃取。用水洗涤合并的有机层，用mgSO₄干燥，然后浓缩，以得到黄色的油，用含有20％EtOAc的己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该油，以得到所需产物。

2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)环丙基乙醇

将2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)环丙基乙酸乙酯(1.31g，4.8mmol)溶于无水THF(10mL)中。将氢化铝锂(91.8mg，24mmol)加入到溶液中，并在室温下搅拌1小时。用饱和酒石酸钾钠的水溶液(25mL)终止该反应混合物，并用醚萃取。用mgSO₄干燥该合并的有机层，然后浓缩，以得到所需产物。

2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)环丙基乙醛

将2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)环丙基乙醇溶于CH₂Cl₂(5mL)中，然后在-78℃下，加入到草酰氯(0.51mL，5.8mmol)和无水DMSO(0.82mL，11.6mmol)的CH₂Cl₂(12mL)溶液中。搅拌15分钟后，加入三乙基胺(3.31mL，23.7mmol)，然后在-78℃下将混合物再搅拌5分钟，接着在0℃下将混合物再搅拌10分钟。然后用水终止该反应混合物，并用CH₂Cl₂醚萃取。用水洗涤合并的有机层，用mgSO₄干燥，然后浓缩，以得到所需产物。

[(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)环丙基甲基亚甲基]丙二酸二乙酯

将哌啶(1.14mL)、乙酸(1.14mL)和丙二酸二乙酯(3.80mL，25mmol)加入到2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)环丙基乙醛的乙醇(40mL)溶液中，然后在氩气氛中将反应混合物加热回流4小时。除去溶剂，并将残余物溶于醚中。用水和盐水洗涤该醚层，用mgSO₄干燥，然后浓缩。用EtOAc/己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化所需产物。

8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸乙酯(前体 H)

将[(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)环丙基甲基亚甲基]丙二酸二乙酯(539.1mg，1.5mmol)的二苯基醚(25mL)溶液在220℃下加热45分钟，然后冷却至室温。先用己烷，再用乙酸乙酯作为溶剂，通过快速色谱法在硅胶上纯化所需产物。

前体实施例I

(前体I)

2，4，6-三氟吡啶

将醋酸钠(12.75g)和10％Pd/C(18.66g)加入到3，5-二氯-2，4，6-三氟吡啶(26g，129mmol)的THF(800mL)溶液中，并将该混合物置于氢气氛中(101kPa(1atm))。将混合物在室温下搅拌48小时。经一层Celite^_过滤除去催化剂，并用己烷洗涤催化剂。浓缩后，用含有5％醚的己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该液体，以分离所需化合物。

3-硝基-2，4，6-三氟吡啶

0℃下，将2，4，6-三氟吡啶(16.6g，125mmol)加入到35mL发烟硝酸和45mL硫酸的混合物中。然后将悬浮液在室温下搅拌30分钟，然后倒到冰上。过滤得到所需产物。

4-叔丁氧基-2，6-二氟-3-硝基吡啶

将3-硝基-2，4，6-三氟吡啶(19.6g，110mmol)溶于无水THF(250mL)中，并冷却至0℃。在50分钟内滴加叔丁氧基锂(135mL，在THF中的浓度为1.0 M，110mmol)溶液，然后使溶液在0℃下再搅拌90分钟，然后升至室温。将反应混合物倒入到己烷(500mL)中，并通过一层Celite^_过滤。经由旋转蒸发浓缩后，用含有5％醚的己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该液体，以分离所需化合物。

4-叔丁氧基-2，6-二氟-3-(三甲基甲锡烷基)-5-硝基吡啶

-78℃下，在氩气氛中，向(叔丁基二甲基甲硅烷基)叔丁胺(23mL，95.9mmol)的THF(120mL)的溶液中，加入正丁基锂(61.3mL，在己烷中的浓度为1.5 M，91.9mmol)，然后使该溶液升至0℃，以得到LiBSBA溶液。在另一个烧瓶中，在氩气氛中，将4-叔丁氧基-2，4-二氟-3-硝基吡啶(17.63g，75.9mmol)的THE(275mL)溶液冷却到-78℃，然后加入Me₃SnCl(45.7mL，在THF中的浓度为2.5 M，114.3mmol)。然后滴加LiBSBA溶液，同时保持内部温度低于-74℃。将所得溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后倒入到饱和氯化铵水溶液(300mL)中。用己烷(3x)萃取水溶液，并用水和盐水洗涤合并的有机层，用mgSO₄干燥，然后浓缩。用EtOAc/己烷作为洗脱液，通过快速色谱法纯化，得到所需产物。

4-叔丁氧基-2，6-二氟-3-甲基-5-硝基吡啶

在氩气氛中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(21.1g，23.1mmol)、三邻甲苯基膦(28.1g，91.7mmol)、氯化亚铜(4.55g，45.5mmol)和碳酸钾(6.35g，45.5mmol)。加入DMF(1600mL)后，将该混合物在室温下搅拌5分钟，之后相继加入4-叔丁氧基-2，6-二氟-3-(三甲基甲锡烷基)-5-硝基吡啶(17.99g，45.5mmol)的DMF(1200mL)溶液和甲基碘的DMF(228mL，0.2 M，45.5mmol)溶液。50℃下将所得混合物在氩气氛中搅拌90分钟。冷却至室温后，过滤该反应混合物，并在减压下浓缩，以共沸除去DMF与甲苯。用比率为2∶1、1∶1和2∶3的己烷和EtOAc的混合物作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物，以得到所需产物。

4-叔丁氧基-2-氟-6-肼基-3-甲基-5-硝基吡啶

将一水合肼(8mL，165mmol)加入到4-叔丁氧基-2，6-二氟-3-甲基-5-硝基吡啶(8.1g，32.8mmol)的正丙醇(115mL)溶液中，并在氩气氛中将所得溶液加热回流16小时。将该混合物冷却至室温，并蒸去溶剂。将该残余物再次溶于CH₂Cl₂中，用水洗涤，并用mgSO₄干燥。蒸去溶剂，得到所需产物。

4-叔丁氧基-2-氟-3-甲基-5-硝基吡啶

将4-叔丁氧基-2-氟-6-肼基-3-甲基-5-硝基吡啶粗品溶于甲醇(85mL)中，并加入20％的氢氧化钠水溶液(18mL)。将反应混合物搅拌48小时，同时向混合物中鼓入空气。除去溶剂，将该残余物再次溶于CH₂Cl₂中，然后用水将该溶液洗涤一次，并用mgSO₄干燥。过滤除去用过的干燥剂，除去溶剂，然后用含有5％醚的己烷作为洗脱液，通过色谱法在硅胶上纯化该残余物。

2-(4-叔丁氧基-5-硝基-3-甲基-2-吡啶)环丙基乙腈

将无水二异丙基胺(7.0mL，50mmol)溶于无水THF(45mL)中。将溶液冷却至-78℃，并加入正丁基锂(20.8mL，在己烷中的浓度为2.5 M，52mmol)。30分钟后，加入环丙基乙腈(2.05g，25.2mmol)的无水THF(10mL)溶液。然后加入4-叔丁氧基-2-氟-3-甲基-5-硝基吡啶(5.75g，25.2mmol)的THF(10mL)溶液。将该混合物在-78℃搅拌1小时，然后在室温搅拌1小时，之后倒入到饱和氯化铵水溶液(85mL)中，并用醚萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，用mgSO₄干燥，然后浓缩，得到黄色的油。用含有20％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该油，以得到所需产物。

2-(4-羟基-5-硝基-3-甲基-2-吡啶)环丙基乙腈

将2-(4-叔丁氧基-5-硝基-3-甲基-2-吡啶基)环丙基乙腈(6.0g，20.7mmol)溶于纯的三氟乙酸(60mL)中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。然后通过旋转蒸发除去三氟乙酸，以得到所需产物。

2-(4-氯-5-硝基-3-甲基-2-吡啶基)环丙基乙腈

将2-(4-羟基-5-硝基-3-甲基-2-吡啶)环丙基乙腈粗品溶于CH₂Cl₂(85mL)中，并加入无水DMF(17.6mL，227mmol)，随后加入磷酰氯(2.1mL，22.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌48小时，然后倒入到冷水(85mL)中，并用CH₂Cl₂萃取。用1 N的NaOH将水层的pH值升至7。用CH₂Cl₂将水层萃取两次以上，并用水将合并的有机层洗涤一次，用mgSO₄干燥，然后浓缩。用含有20％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液，通过快速色谱法纯化所需产物。

2-(4-氯-5-硝基-3-甲基-2-吡啶)环丙基乙酸乙酯

将氯化氢气体(2.02g，55mmol)鼓入到2-(4-氯-5-硝基-3-甲基-2-吡啶基)环丙基乙腈(1.85g，7.4mmol)的乙醇(5mL)溶液中，然后将所得混合物加热至沸。加入水(0.18mL)，并持续加热回流2小时，之后将该混合物冷却至室温，并加入水。用固体碳酸氢钠将pH值调至7，然后用CH₂Cl₂萃取水溶液。用水洗涤合并的有机层，用mgSO₄干燥，然后浓缩，以得到黄色的油，用含有20％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该油，以得到所需产物。

2-(4-氯-5-硝基-3-甲基-2-吡啶基)环丙基乙醇

将2-(4-氯-5-硝基-3-甲基-2-吡啶)环丙基乙酸乙酯(0.82g，2.7mmol)溶于无水THF(6mL)中。将氢化铝锂(52.2mg，1.4mmol)加入到该溶液中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。用饱和酒石酸钾钠的水溶液(15mL)终止该反应混合物，并用醚萃取水溶液。用mgSO₄干燥合并的有机层，然后浓缩，以得到所需产物，为油状物。

2-(4-氯-5-硝基-3-甲基-2-吡啶基)环丙基乙醛

将2-(4-氯-5-硝基-3-甲基-2-吡啶基)环丙基乙醇(0.66g，2.6mmol)溶于CH₂Cl₂(3mL)中，然后在-78℃下，加入到草酰氯(0.29mL，3.3mmol)和无水DMSO(0.47mL，6.6mmol)的CH₂Cl₂(7mL)溶液中。搅拌15分钟后，加入三乙基胺(1.88mL，13.5mmol)，然后在-78℃下将混合物再搅拌5分钟，接着在0℃下将混合物再搅拌10分钟。然后用水终止该反应，并用CH₂Cl₂醚萃取。用水洗涤合并的有机层，用mgSO₄干燥，然后浓缩，以得到所需产物。

[(4-氯-5-硝基-3-甲基-2-吡啶基)环丙基甲基亚甲基]丙二酸二乙酯

将哌啶(0.65mL)、乙酸(0.65mL)和丙二酸二乙酯(2.16mL，14.2mmol)加入到2-(4-氯-5-硝基-3-甲基-2-吡啶)环丙基乙醛(0.65g，2.5mmol)的乙醇(25mL)溶液中，并将该反应混合物在氩气氛中加热回流4小时。除去溶剂，并将残余物溶于醚中。用水和盐水洗涤该醚层，用mgSO₄干燥，然后浓缩。用含有20％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化所需产物。

8-氯-1-环丙基-7-硝基-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸乙酯(前体I)

将[(4-氯-5-硝基-3-甲基-2-吡啶基)环丙基甲基亚甲基]丙二酸二乙酯(0.33mg，0.832mmol)的二苯基醚(15mL)溶液在220℃下加热45分钟，然后冷却至室温。用具有梯度比率的己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化所需产物。

前体实施例J

(前体J)

3-氯-4，5-二氟邻氨基苯甲酸

向4，5-二氟邻氨基苯甲酸(12.25g，71mmol)的CH₂CL₂(125mL)溶液中加入乙酸(50mL)和次氯酸叔丁酯(8.75mL，78mmol)。反应2小时后，用EtOAc稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。用mgSO₄干燥该有机层，过滤并浓缩。用含有5％异丙醇、1％甲酸、94％CH₂Cl₂的溶液作为洗脱液，通过快速色谱法纯化所得残余物，以得到所需产物。

2-溴-3-氯-4，5-二氟苯甲酸

将溴化亚铜(19.12g，85.9mmol)的乙腈(175mL)溶液冷却到0℃，然后加入亚硝酸叔丁酯(12.8mL，107.3mmol)和3-氯-4，5-二氟邻氨基苯甲酸(14.75g，71mmol)。使该混合物缓慢升至室温，并反应20小时后，真空下除去溶剂。将所得残余物溶于乙酸乙酯，并用1.0 M的盐酸、水和盐水洗涤。用mgSO₄干燥该有机层，并过滤。真空下浓缩滤液，然后用含有5％异丙醇、1％甲酸、94％CH₂Cl₂的溶液作为洗脱液，通过快速色谱法纯化，以得到所需产物。

3-氯-环丙基氨基-4，5-二氟苯甲酸

80℃下，在一个密封管内，搅拌2-溴-3-氯-4，5-二氟苯甲酸(7.96g，29.3mmol)、环丙基胺(4.20mL，58.7mmol)、乙酸钾(5.77g，58.6mmol)、一水合乙酸铜(0.50g，2.5mmol)和三乙基胺(4.9mL，35.19mmol)在异丙醇中的混合物。反应16小时后，真空下浓缩反应混合物，然后将所得残余物溶于EtOAc。用1.0 M的盐酸、水和盐水洗涤有机层。用mgSO₄干燥该有机层，并过滤。真空下浓缩滤液，然后用含有5％异丙醇、1％甲酸、94％CH₂Cl₂的溶液作为洗脱液，通过快速色谱法纯化，以得到所需产物。

(3-氯-2-环丙基氨基-4，5-二氟苯甲酰)肼基甲酸叔丁酯

向3-氯-2-环丙基氨基-4，5-二氟苯甲酸(4.18g，16.9mmol)的CH₂Cl₂(60mL)溶液中加入叔丁基咔唑盐(3.34g，25.4mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺(2.43g，25.4mmol)。反应16小时后，用CH₂Cl₂稀释反应混合物，并用饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤。用mgSO₄干燥该有机层，并过滤。真空下浓缩滤液，并用含有33％EtOAc的己烷作为洗脱液，通过快速色谱法纯化，以得到所需产物。

8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨 基甲酸叔丁酯(前体J)

向(3-氯-2-环丙基氨基-4，5-二氟苯甲酰)肼基甲酸叔丁酯(3.86g，10.7mmol)的THF(100mL)溶液中加入碳酸钾(7.38g，53.4mmol)和三光气(4.12g，13.9mmol)。将反应混合物加热回流90小时，冷却至室温，并用EtOAc稀释。用水和盐水洗涤有机层，并用mgSO₄干燥，然后过滤。真空下浓缩滤液，并用含有33％EtOAc的己烷作为洗脱液，通过快速色谱法纯化，以得到所需产物。

前体实施例K

(前体K)

4，5-二氟-2-硝基苯甲酸乙酯

在氩气氛中，将4，5-二氟-2-硝基苯甲酸(1.93g，9.5mmol)的CH₂Cl₂(30mL)溶液冷却至0℃，然后相继用草酰氯(1.0mL，11.5mmol)和无水DMF(2滴)处理。将混合物升至室温，然后搅拌2小时。使该溶液与甲苯共蒸发，以得到油状物，将该油状物用CH₂Cl₂(30mL)吸收，在氩气氛中冷却至0℃，然后用无水乙醇(6mL)处理。室温下反应5小时后，将该溶液倒入到饱和NaHCO₃中，并用氯仿萃取。用盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，并在真空下浓缩，以得到所需产物。

4，5-二氟-3-(三甲基甲锡烷基)-2-硝基苯甲酸乙酯

-78℃下，在氩气氛中，向(叔丁基二甲基甲硅烷基)叔丁胺(2.88mL，12mmol)的THF(15mL)的溶液中，加入正丁基锂(7.67mL，在己烷中的浓度为1.5 M，11.5mmol)，然后使该溶液升至0℃，以得到LiBSBA溶液。在另一个烧瓶中，在氩气氛中，将4，5-二氟-2-硝基苯甲酸乙酯(2.20g，9.5mmol)的THF(35mL)溶液冷却到-78℃，然后加入Me₃SnCl(5.7mL，在THF中的浓度为2.5 M，14.3mmol)。然后滴加LiBSBA溶液，同时保持内部温度低于-74℃。-78℃下，将所得混合物搅拌30分钟，然后在1 M HCl和Et₂O之间分配。分出水相，并用醚萃取。用1 M HCl(3x)和盐水洗涤合并的有机层，用mgSO₄干燥，然后浓缩。用含有10％丙酮的己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化，得到所需产物。

4，5-二氟-3-甲基-2-硝基苯甲酸乙酯

在氩气氛中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(3.29g，3.6mmol)、三邻甲苯基膦(4.38g，14.3mmol)、氯化亚铜(0.71g，7.1mmol)和碳酸钾(0.99g，7.1mmol)。加入DMF(250mL)后，将该混合物在室温下搅拌5分钟，之后相继加入4，5-二氟-3-(三甲基甲锡烷基)-2-硝基苯甲酸乙酯(2.81g，7.1mmol)的DMF(200mL)溶液和甲基碘的DMF(35.6mL，0.2 M，7.1mmol)溶液。50℃下将所得混合物在氩气氛中搅拌90分钟。冷却至室温后，过滤该反应混合物，并在减压下浓缩，以共沸除去DMF与甲苯。用比率为2∶1、1∶1和2∶3的己烷和EtOAc的混合物作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物，以得到所需产物。

2-氨基-4，5-二氟-3-甲基-苯甲酸乙酯

将4，5-二氟-3-甲基-2-硝基苯甲酸乙酯(1.26g，5.1mmol)与乙醇(20mL)和10％Pd/C催化剂(0.13g)混合，然后室温下，将该混合物在氢气氛(275kPa(40psi))中摇动6小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，并蒸去溶剂，以得到所需产物。

2-环丙基氨基-4，5-二氟-3-甲基苯甲酸乙酯

向2-氨基-4，5-二氟-3-甲基-苯甲酸乙酯(1.1g，5.1mmol)的无水乙醇溶液中加入分子筛(3_)、乙酸(3mL)和[(1-乙氧基环丙基)氧代]三甲基硅烷(4.1mL，20.4mmol)。反应30分钟后，加入氰基硼氢化钠(1.63g，25.9mmol)，然后将反应混合物加热回流。反应16小时后，将反应混合物冷却至室温，并过滤，用乙醇洗涤滤饼，然后在真空下浓缩合并的滤液，以得到粘稠的油状物。将该油状物溶于乙酸乙酯，并用1M的HCl、水和盐水洗涤该溶液。用mgSO₄干燥有机层，过滤，然后在真空下浓缩滤液，以得到所需产物，为米色固体。

1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮

在氩气氛中，向2-环丙基氨基-4，5-二氟-3-甲基苯甲酸乙酯(1.24g，4.9mmol)的无水CH₂Cl₂(25mL)溶液中加入氯磺酰异氰酸酯(0.69g，4.9mmol)。将该溶液在室温下放置4小时，然后减压除去溶剂。将残余物冷却至-20℃，然后加入含有NaHCO₃缓冲剂的冷的盐水溶液(25mL)。将溶液升至室温，放置1小时。用氮气流使溶液体积减少一半，然后过滤收集固体。将该干燥的固体加入到三乙基胺(1.13mL，8.1mmol)的THF(50mL)溶液中，并将该混合物加热回流过夜。冷却该反应混合物，减压下除去溶剂，并将该残余物溶于水(22.5mL)，然后用1 M HCl将该水溶液酸化至pH值为1至2。过滤收集所得沉淀。

3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(前体K)

向1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(0.467g，1.85mmol)的二氧六环(1.5mL)和DMF(1.5mL)溶液中加入NaH(分散于油中的含量为60％，89mg，2.2mmol)。在60℃下将该溶液加热10分钟，然后冷却至室温。向该冷却的溶液中加入O-(2，4-二硝基苯基)羟胺(0.368g，1.85mmol)，然后将该溶液在80℃下加热30分钟。将所得的红色溶液冷却至室温，倒在碎冰上，然后用EtOAc萃取该混合物。用mgSO₄干燥合并的有机层，过滤，然后在减压下除去溶剂。用Et₂O研磨所得固体，并风干，以得到所需产物。

b.前体制备-7位部分：

前体实施例L

(前体L)

3(R)-(叔丁氧基羰基)2，2-二甲基-4-噁唑烷甲醛

将3(R)-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4-噁唑烷甲酸甲酯(6.5g，25.0mmol)溶于甲苯(40mL)中，并冷却至-78℃。将二异丁基氢化铝(“DIBAL”)(33.2mL，1 M，33.2mmol)溶液滴加到上述溶液中，以保持溶液内部温度在-60℃以下。加完后，将所得溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后在2小时内缓慢升至0℃。加水终止该混合物反应。分出有机层，并用乙酸乙酯萃取水层一次。用无水MgSO₄干燥合并的萃取液，并蒸发。用乙酸乙酯-己烷作为洗脱液，通过快速色谱法纯化该残余物。

3(R)-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4-(1-羟丙基)噁唑烷

-78℃下，向3(R)-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4-噁唑烷甲醛(5.04g，22.0mmol)的THF(26mL)溶液中滴加EtMgBr(26.4mL，在THF中的浓度为1 M)溶液。加完后，使所得溶液在1.5小时内升至0℃，然后加水终止反应。使该混合物在盐水和EtOAc之间分配，然后用EtOAc(2x)进一步萃取水层。用mgSO₄干燥合并的萃取液，并在减压下蒸发。用EtOAc-己烷作为洗脱液，通过快速色谱法纯化粗产物，以得到所需产物。

3(R)-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4-(1-氧代丙基)-噁唑烷

将草酰氯(2.08mL，23.8mmol)的CH₂Cl₂(70mL)溶液在干冰/丙酮浴中冷却，然后向其中滴加二甲基亚砜(3.53mL，49.7mmol)。在该温度下搅拌5分钟后，加入3(R)-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4-(1-羟丙基)噁唑烷(5.15g 19.9mmol)的CH₂Cl₂溶液，加入的速度应使溶液内部温度保持在-65℃以下。将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后一次性加入三乙基胺(13.8mL，99mmol)。再持续搅拌5分钟。移去冷浴，并使反应温度在30分钟内升至室温。加水终止反应。分出有机层，并用CH₂Cl₂(2x)萃取水层。用盐水洗涤合并的萃取液，并用mgSO₄干燥，然后减压下蒸发。用EtOAc-己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物。

3(S)-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4-(1-丁烯-2-基)-噁唑烷

室温下，向(CH₃)PPh₃Br(8.59g，24mmol)的无水THF(40mL)悬浮液中一次性加入t-BuOK(2.7g，24mmol)。搅拌10分钟后，用3(R)-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4-(1-氧代丙基)噁唑烷(4.12g，16.0mmol)的THF溶液处理该黄色的混合物。将该混合物再搅拌10分钟，然后在盐水和EtOAc之间分配。分出有机层，并用EtOAc(2x)萃取水层。用mgSO₄干燥合并的萃取液，并在减压下蒸发。用醚处理该残余物，然后过滤除去所产生的白色固体。蒸发滤液，并用EtOAc-己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物。

2(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-亚甲基戊醇

将3(S)-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4-(1-丁烯-2-基)噁唑烷(3.25g，12.7mmol)和p-TsOH·H₂O(0.484g，2.5mmol)的MeOH(100mL)溶液在50℃至60℃加热18小时。冷却后，将溶剂蒸发至原体积的1/3，然后用EtOAc稀释。用饱和NaHCO₃溶液洗涤该混合物。分出有机层，并用EtOAc(2x)萃取水层。用无水MgSO₄干燥合并的萃取液，并蒸发。用EtOAc-己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物。

2(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-亚甲基-1-(4-甲苯磺酰基氧代)戊烷

将2(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-亚甲基戊醇(1.38g.6.4mmol)、对甲苯磺酰氯(1.46g，7.7mmol)和三乙基胺(1.07mL，7.7mmol)的CH₂Cl₂(20mL)溶液加热回流3小时。冷却后，用饱和碳酸氢钠溶液、1％的HCl水溶液和水洗涤该溶液，并用mgSO₄干燥有机相，然后蒸发。用EtOAc-己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物。

2(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-亚甲基-N-(2-甲基-2-丙烯基)戊胺

将2-叔丁氧基羰基氨基-3-亚甲基-1-(4-甲苯磺酰基氧代)戊烷(1.95g，5.3mmol)和甲基丙烯胺(2.34mL，26.4mmol)的溶液在45℃下加热4小时。真空蒸出过量的试剂。用CH₂Cl₂-MeOH作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物。

2(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-亚甲基-N-(2-甲基-2-丙烯基)-N-三氟乙 酰基戊胺

在氩气氛中，将2(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-亚甲基-N-(2-甲基-2-丙烯基)戊胺(1.27g，4.7mmol)、三氟乙酸酐(0.74mL，5.2mmol)和Et₃N(0.79mL，5.7mmol)的溶液在10℃下搅拌30分钟。用饱和NaHCO₃洗涤该混合物，用无水MgSO₄干燥，然后蒸发。用EtOAc-己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物。

1，2，3，6-四氢-3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-乙基-5-甲基-1-三氟乙酰 基吡啶

将2(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-亚甲基-N-(2-甲基-2-丙烯基)-N-三氟乙酰基戊胺(1.46g，4.0mmol)和Grubb催化剂(亚苄基双(三环己基膦)二氯化钌，0.329g，0.4mmol)溶于CH₂Cl₂(150mL)中，并在氩气氛中将该溶液加热回流20小时。蒸发溶剂，并用EtOAc-己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物。

3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-乙基-5(S)-甲基-1-三氟乙酰基哌啶

将1，2，3，6-四氢-3-叔丁氧基羰基氨基-4-乙基-5-甲基-1-三氟乙酰基吡啶(1.08g，3.2mmol)和PtO₂(0.062g)在EtOH(60mL)中的混合物用H₂(101kPa(1atm)处理48小时。过滤除去催化剂，然后蒸发滤液。用10％至20％的EtOAc/己烷作为洗脱液，通过快速色谱法纯化粗产物。

3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-乙基-5(S)-甲基哌啶(前体L)

将3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-乙基-5(S)-甲基-1-三氟乙酰基哌啶(1.05g，3.1mmol)和K₂CO₃(1.8g，13mmol)在MeOH(40mL)和H₂O(10mL)中的混合物加热回流30分钟。过滤除去固体，然后浓缩滤液。将该残余物在H₂O和CH₂Cl₂之间分配。分出有机层，并用CH₂Cl₂萃取水层。用无水MgSO₄干燥合并的萃取液，并蒸发。

前体实施例M

(前体M)

2(S)-氨基戊二酸二甲酯盐酸盐

将L-谷氨酸(18.0g，122mmol)在甲醇(120mL)中的悬浮液在冰浴中冷却。向该混合物中滴加亚硫酰氯(12.45mL，171mmol)，然后使该混合物在室温下搅拌18小时。浓缩反应物，向残余物中加入甲苯，然后蒸发除去挥发性物质。将该过程重复两次以上，以得到所需产物。

2(S)-叔丁氧基羰基氨基-戊二酸二甲酯

用三乙基胺(31.5mL，226mmol)处理2(S)-氨基戊二酸二甲酯盐酸盐(24.3g，115mmol)的甲醇(150mL)溶液。加入二叔丁基二碳酸酯固体(33g，151mmol)。反应18小时后，除去溶剂，并将残余物溶于CH₂Cl₂中。将该溶液用1 N的HCl洗涤两次，用盐水洗涤一次，然后用Na₂SO₄干燥。除去用过的干燥剂，并蒸发溶剂，以得到所需产物。

2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-甲基戊二酸二甲酯

在氩气氛中，将六甲基二甲硅烷基叠氮化锂(152.6mL，在THF中的浓度为1 M，152.6mmol)的溶液在干冰/丙酮浴中冷却。用插管加入2(S)-叔丁氧基羰基氨基戊二酸二甲酯(20g，72.6mol)的THF(200mL)溶液，同时将温度保持在-60℃以下。在-78℃下反应30分钟后，用插管尽可能快地加入甲基碘(9mL，145mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌4.5小时，然后用1 N的HCl(190mL)终止反应。用EtOAc(3×350mL)萃取水层。用饱和NaHCO₃和盐水洗涤合并的萃取液，用Na₂SO₄干燥，然后浓缩，以得到黄色的油，用含有20％EtOAc的己烷作为洗脱液，通过快速色谱法纯化该油。

(4-羟基-1(S)-羟基甲基-3(S)-甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯

将2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-甲基戊二酸二甲酯(10.85g，37.5mmol)在1∶1 EtOH/THF(250mL)中的溶液用CaCl₂(16.65g，150mmol)处理，然后在氩气氛中，将所得浆液在冰浴中冷却。向该混合物中，分批加入NaBH₄(11.35g，300mmol)。反应1小时后，移去冰浴，然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。用10％Na₂CO₃和水终止该混合物反应，然后用EtOAc(3x)萃取所得浓稠白色的浆液。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩，以得到所需产物。

甲磺酸2(S)-叔丁氧基羰基氨基-5-甲磺酰基氧代-4(S)-甲基戊酯

在氩气氛中，将(4-羟基-1(S)-羟基甲基-3(S)-甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯(8.75g，37.5mmol)的CH₂Cl₂(130mL)溶液在冰浴中冷却，然后用注射器加入三乙基胺(20.9mL，150mmol)。滴加甲磺酰氯(8.7mL，112mmol)，然后将该混合物在0℃搅拌1小时。用CH₂Cl₂稀释该反应，用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后浓缩，得到所需产物。

(1-苄基-5(S)-甲基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯

将甲磺酸2(S)-叔丁氧基羰基氨基-5-甲磺酰基氧代-4(S)-甲基戊酯(14.6g，37.5mmol)的苄胺(81.9mL，750mmol)溶液在70℃下加热24小时。然后将该混合物冷却至室温，并倒入到1 N NaOH(500mL)中。用己烷(3×300mL)萃取所得的油状含水混合物。用mgSO4干燥合并的己烷萃取液，真空除去挥发性物质，以得到油状物，用具有1％至10％梯度的EtOAc/己烷作为洗脱液，通过快速色谱法纯化该油状物。

(5(S)-甲基哌啶-3(S)-基)-氨基甲酸叔丁酯(前体M)

向(1-苄基-5(S)-甲基哌啶-3(S)-基)-氨基甲酸叔丁酯(9.8g，32.2mmol)的EtOH(300mL)溶液中加入10％Pd/C(1g)。在Parr装置上，将该混合物用氢气(206kPa(30psi))处理16小时。通过硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液，然后用包含1％NH₄OH的含有10％MeOH的CHCl₃作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物，以得到所需产物。

前体实施例N

(前体N)

2(S)-氨基戊二酸二甲酯盐酸盐

在冰浴中冷却L-谷氨酸(6.00g，40.7mmol)在甲醇(40mL)中的悬浮液。向该混合物中滴加亚硫酰氯(4.15mL，56.9mmol)，然后使该反应混合物在室温下搅拌18小时。然后在真空下蒸发除去挥发性物质，向残余物中加入甲苯，然后蒸发掉。将该过程重复两次，以得到所需产物。

2(S)-叔丁氧基羰基氨基戊二酸二甲酯

将2(S)-氨基-戊二酸二甲酯盐酸盐(8.12g，38.4mmol)的甲醇(50mL)溶液用三乙基胺(10.5mL，75.3mmol)和二叔丁基二碳酸酯固体(10.91g，50.0mmol)处理。反应18小时后，除去溶剂，将该残余物溶于CH₂Cl₂，然后用1 N HCl(2×10mL)和盐水(1×5mL)洗涤。用Na₂SO₄干燥该溶液后，过滤除去用过的干燥剂，蒸发溶剂，以得到所需产物。

2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-乙基戊二酸二甲酯

将氨基双-三甲硅烷锂(10.5mL，在THF中的浓度为1 M，10.5mmol)的溶液在干冰/丙酮浴中冷却。滴加2(S)-叔丁氧基羰基氨基戊二酸二甲酯(1.38g，5.0mmol)的THF(15mL)溶液，同时将温度保持在-70℃以下。反应30分钟后，滴加乙基碘(1.2mL，15.0mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后用1 N HCl(10mL)终止反应。用EtOAc(3×5mL)萃取水层，并用盐水洗涤合并的萃取液，然后用Na₂SO₄干燥。过滤除去用过的干燥剂，并在减压下蒸发挥发性物质，以得到油状物，用含有15％至25％EtOAc的己烷作为洗脱液，通过色谱法纯化该油状物。

(4-羟基-1(S)-羟基甲基-3(S)-乙基丁基)氨基甲酸叔丁酯

将2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-乙基-戊二酸二甲酯(0.69g，2.3mmol)在1∶1 EtOH/THF(16mL)中的溶液用CaCl₂(1.01g，9.1mmol)处理，然后在冰浴中冷却。向该混合物中一次性加入NaBH₄(0.69g，18.2mmol)。反应1小时后，移去冰浴，然后将反应在室温下搅拌16小时。用饱和Na₂CO₃和水终止反应混合物，然后用EtOAc(3x)萃取水层。用盐水洗涤合并的萃取液，并用Na₂SO₄干燥，在除去溶剂后，得到所需产物。

甲磺酸2(S)-叔丁氧基羰基氨基-5-甲磺酰基氧代-4(S)-甲基戊酯

将(4-羟基-1(S)-羟基甲基-3(S)-乙基-丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.53g，2.1mmol)的CH₂Cl₂(8mL)溶液用三乙基胺(1.1mL，7.9mmol)处理，然后在冰浴中冷却。滴加甲磺酰氯(0.48mL，6.2mmol)。反应1小时后，用CH₂Cl₂稀释该反应混合物，用饱和NaHCO₃和盐水洗涤有机层，然后用Na₂SO₄干燥。过滤除去用过的干燥剂，并在减压下蒸发除去溶剂，得到所需产物。

(1-苄基-5(S)-乙基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯

将甲磺酸2(S)-叔丁氧基羰基氨基-5-甲磺酰基氧代-4(S)-甲基戊酯(0.72g，1.8mmol)的CH₂Cl₂(8mL)溶液用苄胺(1.1mL，10.0mmol)处理，然后将该混合物加热回流24小时。然后将反应混合物冷却至室温，并用氯仿稀释。将该有机溶液用5％柠檬酸和盐水洗涤，然后用Na₂SO₄干燥。过滤除去用过的干燥剂，并在减压下蒸发除去溶剂，得到所需产物。

(5(S)-乙基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(前体N)

向(1-苄基-5(S)-乙基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(0.125g，0.393mmol)的EtOH(4mL)溶液中加入10％Pd(OH)₂/C(0.075g)。将该混合物置于氢气氛(气球)中，然后搅拌18小时。将该反应混合物通过硅藻土过滤，并浓缩滤液，以得到所需产物。

前体实施例O

(前体O)

4(S)-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二甲基戊二酸二甲酯

-78℃下，在氩气氛中，搅拌下向氨基双-三甲硅烷钾(44.4mL，在甲苯中的浓度为0.5 M，22.2mmol)的无水THF(22mL)溶液中，在5分钟内加入2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-甲基戊二酸二甲酯(2.14g，7.4mmol)的无水THF(26mL)溶液。将所得的浅黄色溶液在-78℃搅拌1小时，然后加入甲基碘(1.38mL，22.2mmol)。在-78℃持续搅拌0.5小时，然后将白色浆液倒入到饱和的NH₄Cl溶液(200mL)中，并用Et₂O(3×150mL)萃取所得混合物。合并醚萃取物，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩，然后用含有15％EtOAc的己烷作为洗脱液，通过快速色谱法纯化，以得到所需产物。

(4-羟基-1(S)-羟基甲基-3，3-二甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯

将4(S)-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二甲基戊二酸二甲酯(1.97g，6.5mmol)在1∶1 EtOH/THF(45mL)中的溶液用CaCl₂(2.89g，26.0mmol)处理，然后在氩气氛中，将所得浆液在冰浴中冷却。向该混合物中，分批加入NaBH₄(1.97g，52.1mmol)。反应1小时后，移去冰浴，然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。用10％Na₂CO₃和水终止该混合物，然后用EtOAc(3x)萃取所得浓稠白色的浆液。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩，以得到所需产物。

甲磺酸2(S)-叔丁氧基羰基氨基-5-甲磺酰基氧代-4，4-二甲基戊酯

在氩气氛中，将(4-羟基-1(S)-羟基甲基-3-二甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.56g，6.3mmol)的CH₂Cl₂(25mL)溶液在冰浴中冷却，然后用注射器加入三乙基胺(3.5mL，25.1mmol)。滴加甲磺酰氯(1.5mL，19.4mmol)，然后将该混合物在0℃搅拌1小时。用CH₂Cl₂稀释该反应混合物，用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后浓缩，以得到所需产物。

(1-苄基-5，5-二甲基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯

将甲磺酸2(S)-叔丁氧基羰基氨基-5-甲磺酰基氧代-4-二甲基戊酯(2.55g，6.3mmol)的苄胺(15mL，137mmol)溶液在70℃下加热24小时。然后将该混合物冷却至室温，并倒入到1 N NaOH(45mL)中。用己烷(3×25mL)萃取所得的油状含水混合物。用mgSO₄干燥合并的己烷萃取液，并真空除去挥发性物质，以得到油状物，用具有1％至10％梯度的EtOAc/己烷作为洗脱液，通过快速色谱法纯化该油状物。

(5，5-二甲基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(前体O)

向(1-苄基-5-二甲基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(0.66g，2.1mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入10％Pd/C(0.19g)。在Parr装置上，将该混合物用氢气(206kPa(30psi))处理16小时。通过硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液，然后用包含1％NH₄OH的含有10％MeOH的CHCl₃作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物，以得到所需产物。

前体实施例P

(前体P)

1-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基乙基)环丁基甲酸甲酯

室温下，在氩气氛中，将氢化钠(矿物油中的含量为60％，0.48g，12.0mol)加入到搅拌着的2(S)-叔丁氧基羰基氨基戊二酸二甲酯(1.10g，4.0mmol)的无水DMF(20mL)溶液中，然后在0.5小时后，将1，3-二溴丙烷(1.21g，6.0mmol)加入到该混合物中。将反应混合物在30℃至35℃搅拌4小时，然后使其在室温下放置过夜。将该混合物倒入到冰水(60mL)和EtOAc(60mL)的混合物中，然后缓慢加入6 N的HCl，酸化至pH为2。分层，并相继用水和盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。用含有20％EtOAc的己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物，以得到所需产物。

[1-羟基甲基-2-(1-羟甲基环丁基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

将1-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基-乙基)环丁基甲酸甲酯(0.82g，2.6mmol)在1∶1 EtOH/THF(18mL)中的溶液用CaCl₂(1.16g，10.5mmol)处理，然后在氩气氛中，将所得浆液在冰浴中冷却。向该混合物中，分批加入NaBH₄(0.79g，20.9mmol)。反应1小时后，移去冰浴，然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。用10％Na₂CO₃和水终止该混合物，然后用EtOAc(3x)萃取所得浓稠白色的浆液。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，并浓缩，以得到所需产物。

甲磺酸1-(2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲磺酰基氧代丙基)环丁基甲基酯

在氩气氛中，将[1-羟基甲基-2-(1-羟基甲基环丁基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.64g，2.5mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液在冰浴中冷却，然后用注射器加入三乙基胺(1.4mL，10.0mmol)。滴加甲磺酰氯(0.6mL，7.8mmol)，然后将该混合物在0℃搅拌1小时。用CH₂Cl₂稀释该反应，用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后浓缩，以得到所需产物。

(6-苄基-6-氮杂螺[3.5]壬-8-基)氨基甲酸叔丁酯

将甲磺酸1-(2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲磺酰基氧代丙基)环丁基甲基酯(0.94g，2.3mmol)的苄胺(8mL，73.2mmol)溶液在70℃加热24小时。然后将该混合物冷却至室温，并倒入到1 N NaOH(20mL)中。用己烷(3×10mL)萃取所得的油状含水混合物。用mgSO₄干燥合并的己烷萃取液，并真空除去挥发性物质，以得到油状物，用具有1％至10％梯度的EtOAc/己烷作为洗脱液，通过快速色谱法纯化该油状物。

(6-氮杂螺[3.5]壬-8-基)氨基甲酸叔丁酯(前体P)

向(6-苄基-6-氮杂螺[3.5]壬-8-基)氨基甲酸叔丁酯(0.13g)的EtOH(5mL)溶液中加入10％Pd/C(0.05g)。在Parr装置上，将该混合物用氢气(206kPa(30psi))处理8小时。通过硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液，然后用包含1％NH₄OH的含有10％MeOH的CHCl₃作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物，以得到所需产物。

前体实施例Q

(前体Q)

3(R)-(叔丁氧基羰基)2，2-二甲基-4-噁唑烷甲醛

将3-(叔丁氧基羰基)2，2-二甲基-4-噁唑烷甲酸甲酯(15.00g，57.8mmol)溶于甲苯(100mL)中，并冷却至-78℃。将二异丁基氢化铝(1.0M，98.3mL，98.3mmol)溶液滴加到上述溶液中，以保持溶液内部温度在-60℃以下。加完后，将所得溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后在2小时内缓慢升至0℃。加水终止该混合物反应。分出有机层，并用乙酸乙酯萃取水层一次。用无水mgSO₄干燥合并的萃取液，并蒸发。用乙酸乙酯-己烷作为洗脱液，通过快速色谱法纯化该残余物。

3(S)-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4-乙烯基噁唑烷

室温下，向Ph₃PCH₃Br(24.60g，68.8mmol)的无水THF(40mL)悬浮液中一次性加入t-BuOK(7.72g，68.8mmol)。搅拌10分钟后，用3(R)-(叔丁氧基羰基)2，2-二甲基-4-噁唑烷甲醛(10.50g，45.8mmol)的THF溶液处理该黄色的混合物。将该混合物再搅拌10分钟，然后在盐水和EtOAc之间分配。分出有机层，并用EtOAc(2x)萃取水层。用mgSO₄干燥合并的萃取液，并在减压下蒸发。用醚处理该残余物，然后过滤除去所产生的白色固体。蒸发滤液，并用EtOAc-己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物。

2(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-丁烯-1-醇

将3(S)-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4-乙烯基噁唑烷(10.50g，46.3mmol)和p-TsOHH₂O(0.88g，4.6mmol)的MeOH(100mL)溶液加热回流2天。冷却后，蒸发溶剂，并用EtOAc-己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物。

2(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-丁烯基-1-(4-甲苯磺酸盐)

将2(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-丁烯-1-醇(6.88g，36.8mmol)、对甲苯磺酰氯(8.42g，44.1mmol)和Et₃N(6.2mL，44.5mmol)的CH₂Cl₂(120mL)溶液加热回流3小时。冷却后，用饱和NaHCO₃洗涤该溶液，用无水MgSO₄干燥，然后蒸发。用EtOAc-己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物。

2(S)-叔丁氧基羰基氨基-N-(1-丙-2-炔基)丁-3-烯基胺

将2(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-丁烯基-1-甲苯磺酸盐(10.34g，30.3mmol)和2-丙炔基胺(10.4mL，151.6mmol)的溶液在45℃下加热4小时。真空蒸出过量的试剂。用CH₂Cl₂-MeOH作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物。

2(S)-叔丁氧基羰基氨基-N-(1-丙-2-炔基)-N-苄基-丁-3-烯基胺

室温下，向搅拌着的2(S)-叔丁氧基羰基氨基-N-(1-丙-2-炔基)-丁-3-烯基胺(3.12g，13.9mmol)的无水Et₂O(8mL)溶液中滴加苄溴(0.83mL，7.0mmol)。将该混合物加热回流1小时，然后冷却至0℃。滤出白色晶体，并用无水Et₂O(50mL)萃取。真空浓缩滤液，以得到浑浊的油。用含有0％至5％醚的己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该粗产物，以得到所需产物。通过用NaOH(2 M)将已滤出盐的水溶液碱化，然后用Et₂O萃取并浓缩，以回收过量的2(S)-叔丁氧基羰基氨基-N-(1-丙-2-炔基)-丁-3-烯基胺。

3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-甲基-5-亚甲基-1-苄基哌啶

氩气氛中，在-78℃下，将正丁基锂(5.5mL，在己烷中的浓度为2.5 M，13.8mmol)缓慢加入到Cp₂ZrCl₂(2.03g，6.9mmol)的THF(25mL)溶液中。在-78℃搅拌1小时后，加入2(S)-叔丁氧基羰基氨基-N-(1-丙-2-炔基)-N-苄基-丁-3-烯基胺(1.97g，6.3mmol)的THF(5mL)溶液。在2小时内将黄色溶液缓慢升至室温，然后再搅拌2小时。将甲醇(1.6mL)加入到所得的暗褐色溶液中；溶液颜色立即变为黄色。将该混合物用饱和NaHCO₃溶液(20mL)和Et₂O(40mL)稀释，分层，然后用Et₂O(3×100mL)萃取水层。干燥合并的有机萃取液(K₂CO₃)，并真空浓缩，以得到浑浊的黄色油状物。HPLC分析显示，存在两种非对映体，其比率约为80∶20。用含有3％三乙基胺的己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该粗产物，以得到主要的非对映体，其为所需产物。

(5-苄基-8(R)-甲基-5-氮杂螺[2.5]辛-7-基)氨基甲酸叔丁酯

将锌粉(7.46g)、氯化亚铜(1.5g)和Et₂O(25mL)回流1小时。加入3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-甲基-5-亚甲基-1-苄基-哌啶(1.39g，4.4mmol)和二碘甲烷(5mL，62mmol)。将该混合物加热回流10小时，加入更多的二碘甲烷(5mL，62mmol)，然后将该混合物加热回流15小时以上。用水终止该反应混合物，并分出醚层，用10％HCl、水和NaHCO₃洗涤，然后用K₂CO₃干燥。除去用过的干燥剂并浓缩，得到油状物，用含有10％EtOAc的己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该油状物。

(8(R)-甲基-5-氮杂螺[2.5]辛-7-基)氨基甲酸叔丁酯(前体Q)

将(5-苄基-8(R)-甲基-5-氮杂螺[2.5]辛-7-基)氨基甲酸叔丁酯(0.54g，1.6mmol)溶于1，2-二氯乙烷(2mL)中，然后将该混合物冷却至0℃。然后在15分钟内滴加氯甲酸α-氯乙酯(0.25g，1.8mmol)的1，2-二氯乙烷(1mL)溶液，并在0℃持续搅拌15分钟。将该混合物加热回流1小时，冷却至室温，然后减压除去溶剂。将粗的油状残余物溶于MeOH(1mL)中，并将该混合物加热回流1小时。减压下再次蒸去溶剂，并将粗产物溶于水(3mL)中，然后用Et₂O(2×1mL)和CH₂CL₂(2×1mL)萃取水层。将固体NaHCO₃(0.33g，3.9mmol)加入到被CH₂CL₂(2×1mL)萃取的水层(pH＝9.0)中。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，并蒸去挥发性物质，以得到所需产物，为油状物。

前体实施例R

(前体R)

2(S)-叔丁氧基羰基氨基-N-(2-甲基-2-丙烯基)-丁-3-烯基胺

将2(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-丁烯基-1-甲苯磺酸盐(5.17g，15.1mmol)和甲基丙烯胺(5.4mL，75.8mmol)的溶液在45℃下加热4小时。真空蒸出过量的试剂。用CH₂Cl₂-MeOH作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物。

2(S)-叔丁氧基羰基氨基-N-(1-甲基-2-丙烯基)-N-苄基-丁-3-烯基胺

室温下，向搅拌着的2(S)-叔丁氧基羰基氨基-N-(2-甲基-2-丙烯基)-丁-3-烯基胺(1.68g，7.0mmol)的无水Et₂O(4mL)溶液中滴加苄溴(0.42mL，3.5mmol)。将该混合物加热回流1小时，然后冷却至0℃。滤出白色晶体，并用无水Et₂O(25mL)萃取。真空浓缩滤液，以得到浑浊的油。用含有0％至5％醚的己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该粗产物，以得到所需产物。通过用NaOH(2 M)将已滤出盐的水溶液碱化，然后用Et₂O萃取并浓缩，以回收过量的2(S)-叔丁氧基羰基氨基-N-(1-甲基-2-丙烯基)-丁-3-烯基胺。

3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-甲基-5，5-二甲基-1-苄基哌啶

氩气氛中，在-78℃下，将正丁基锂(2.8mL，在己烷中的浓度为2.5 M，7.0mmol)缓慢加入到Cp₂ZrCl₂(1.01g，3.5mmol)的THF(15mL)溶液中。在-78℃搅拌1小时后，加入2(S)-叔丁氧基羰基氨基-N-(1-甲基-2-丙烯基)-N-苄基-丁-3-烯基胺(1.06g，3.2mmol)的THF(5mL)溶液。在2小时内将黄色溶液缓慢升至室温，然后再搅拌2小时。将甲醇(0.8mL)加入到所得的暗褐色溶液中；溶液颜色立即变为黄色。将该混合物用饱和NaHCO₃溶液(10mL)和Et₂O(20mL)稀释，分层，然后用Et₂O(3×50mL)萃取水层。干燥合并的有机萃取液(K₂CO₃)，并真空浓缩，以得到浑浊的黄色油状物。用含有3％三乙基胺的己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该粗产物，以得到主要的非对映体，其为所需产物。

3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-甲基-5，5-二甲基哌啶(前体R)

在甲醇(25mL)中，将3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-甲基-5，5-二甲基-1-苄基哌啶(0.69g，2.1mmol)与10％Pd/C(0.07g)混合，然后室温下，在氢气氛(275kPa(40psi))中摇动15小时。通过硅藻土过滤除去用过的催化剂，并真空除去溶剂，以得到所需产物。

前体实施例S

(前体S)

2(S)-叔丁氧基羰基氨基-N-(2-丙烯基)丁-3-烯基胺

将2(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-丁烯基-1-甲苯磺酸盐(3.47g，10mmol)和烯丙胺(3.8mL，50.3mmol)的溶液在45℃下加热4小时。真空蒸出过量的试剂。用CH₂Cl₂-MeOH作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该残余物。

2(S)-叔丁氧基羰基氨基-N-(1-甲基-2-丙烯基)-N-苄基-丁-3-烯基胺

室温下，向搅拌着的2(S)-叔丁氧基羰基氨基-N-(2-丙烯基)丁-3-烯基胺(1.06g，4.7mmol)的无水Et₂O(3mL)溶液中滴加苄溴(0.28mL，2.3mmol)。将该混合物加热回流1小时，然后冷却至0℃。滤出白色晶体，并用无水Et₂O(18mL)萃取。真空浓缩滤液，以得到浑浊的油。用含有0％至5％醚的己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该粗产物，以得到所需产物。通过用NaOH(2 M)将已滤出盐的水溶液碱化，然后用Et₂O萃取并浓缩，以回收过量的2(S)-叔丁氧基羰基氨基-N-(1-甲基-2-丙烯基)丁-3-烯基胺。

3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-甲基-5(S)-甲基-1-苄基哌啶

氩气氛中，在-78℃下，将正丁基锂(1.85mL，在己烷中的浓度为2.5 M，4.6mmol)缓慢加入到Cp₂ZrCl₂(0.67g，2.3mmol)的THF(10mL)溶液中。在-78℃搅拌1小时后，加入2(S)-叔丁氧基羰基氨基-N-(2-丙烯基)-N-苄基-丁-3-烯基胺(0.71g，2.1mmol)的THF(3mL)溶液。在2小时内将黄色溶液缓慢升至室温，然后再搅拌2小时。将甲醇(0.5mL)加入到所得的暗褐色溶液中；溶液颜色立即变为黄色。将该混合物用饱和NaHCO₃溶液(7mL)和Et₂O(15mL)稀释，分层，然后用Et₂O(3×35mL)萃取水层。干燥合并的有机萃取液(K₂CO₃)，并真空浓缩，以得到浑浊的黄色油状物。用含有3％三乙基胺的己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化该粗产物，以得到主要的非对映体，其为所需产物。

3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-甲基-5(S)-甲基哌啶(前体S)

在甲醇(20mL)中，将3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-甲基-5(S)-甲基-1-苄基哌啶(0.32g，1.0mmol)与10％Pd/C(0.04g)混合，然后室温下，在氢气氛(275kPa(40psi))中摇动15小时。通过硅藻土过滤除去用过的催化剂，并真空除去溶剂，以得到所需产物。

b.最终产物制备

实施例1

7-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲氧基-4- 氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐

将1-环丙基-1，4-二氢-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(前体A)(0.059g，0.200mmol)、(5(S)-甲基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(前体M)(0.048g，0.210mmol)和三乙基胺(0.075mL)溶于N-甲基-吡咯烷酮(2mL)中。将反应混合物在80℃下搅拌5小时，然后倒入到冰/水混合物中。用稀HCl将pH值降至2，然后过滤所得沉淀。然后将该固体悬浮于乙醇中，并加入6N HCl。室温下反应18小时后，过滤收集所需的最终产物。

实施例2

7-[3S-氨基-5 S-乙基哌啶基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲 氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐

所用的方法与上述实施例1类似，使用1-环丙基-1，4-二氢-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(前体A)和(5(S)-乙基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(前体N)作为原料。该方法使用的反应条件和反应物摩尔比与实施例1相同。

实施例3

7-[3S-氨基-5，5-二甲基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲基- 4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐

所用的方法与上述实施例1类似，但使用1-环丙基-1，4-二氢-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(前体A)和(5，5-二甲基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(前体O)作为原料。该方法使用的反应条件和反应物摩尔比与实施例1相同。

实施例4

7-[3S-氨基-4S-乙基-5R-甲基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8- 甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐

所用的方法与上述实施例1类似，但使用1-环丙基-1，4-二氢-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(前体A)和3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-乙基-5(S)-甲基哌啶(前体L)作为原料。该方法使用的反应条件和反应物摩尔比与实施例1相同。

实施例5

7-[7-氧基-8R-甲基-5-氮杂螺[2.5]-辛基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟 -8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐

所用的方法与上述实施例1类似，但使用1-环丙基-1，4-二氢-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(前体A)和(8(R)-甲基-5-氮杂螺[2.5]辛-7-基)氨基甲酸叔丁酯(前体Q)作为原料。该方法使用的反应条件和反应物摩尔比与实施例1相同。

实施例6

7-[8-氨基-6-氮杂螺[3.5]-壬基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲基- 4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐

所用的方法与上述实施例1类似，但使用1-环丙基-1，4-二氢-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(前体A)和(6-氮杂螺[3.5]壬-8-基)氨基甲酸叔丁酯(前体P)作为原料。该方法使用的反应条件和反应物摩尔比与实施例1相同。

实施例7

7-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基]-6-溴-8-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代 -3-喹啉羧酸二盐酸盐

所用的方法与上述实施例1类似，但使用6-溴-8-氯-1-环丙基-1，4-二氢-7-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸(前体B)和(5(S)-甲基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(前体M)作为原料。该方法使用的反应条件和反应物摩尔比与实施例1相同。

实施例8

7-[3S-氨基-4R-乙基-5S-甲基哌啶基]-6-溴-8-氯-1-环丙基-1，4-二 氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐

所用的方法与上述实施例1类似，但使用6-溴-8-氯-1-环丙基-1，4-二氢-7-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸(前体B)和3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-乙基-5(S)-甲基哌啶(前体L)作为原料。该方法使用的反应条件和反应物摩尔比与实施例1相同。

实施例9

制备7-[3S-氨基-5，5-二甲基-4R-甲基哌啶基]-8-氯-1-环丙基-1，4- 二氢-6-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸二盐酸盐

8-氯-1-环丙基-1，4-二氢-7-氟-6-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟化硼 配合物

将8-氯-1-环丙基-1，4-二氢-7-氟-6-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(前体C)(1g，3.4mmol)溶于THF(10mL)中，并加入三氟化硼的乙醚配合物(1.76mL，13.9mmol)。将该混合物在60℃搅拌2小时，然后冷却至室温。过滤收集所需产物，洗涤，并风干。

7-[3S-叔丁氧基羰基氨基-5，5-二甲基-4R-甲基哌啶基]-8-氯-1-环丙 基-1，4-二氢-6-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸

将8-氯-1-环丙基-1，4-二氢-7-氟-6-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟化硼配合物(0.10g，0.291mmol)溶于2mL的乙腈中；然后加入二异丙基乙胺(0.16mL，0.923mmol)和3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-甲基-5，5-二甲基哌啶(前体R)(0.086g，0.353g)。将该混合物在60℃搅拌24小时，然后蒸发除去溶剂。将该残余物溶于5mL的乙醇和2mL的三乙基胺中。将该溶液在80℃搅拌4小时，然后蒸发至干。用EtOAc/己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上分离所需化合物。

7-[3S-氨基-5，5-二甲基-4R-甲基哌啶基]-8-氯-1-环丙基-1，4-二氢- 6-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐

将7-[3S-叔丁氧基羰基氨基-5，5-二甲基-4R-甲基哌啶基]-8-氯-1-环丙基-1，4-二氢-6-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(0.54g，0.104mmol)溶于乙醇(2mL)和浓盐酸(0.5mL)中。室温下反应半小时后，在将该混合物置于冰浴中冷却后，过滤收集所需化合物。

实施例10

制备：7-[3S-氨基-4R-甲基-5 S-甲基哌啶基]-8-氯-1-环丙基-6-羟基 -1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸硫酸盐

7-[3S-叔丁氧基羰基氨基-4R-甲基-5S-甲基哌啶基]-8-氯-1-环丙基- 1，4-二氢-6-硝基-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯

将8-氯-1-环丙基-1，4-二氢-7-氟-6-硝基-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(前体D)(0.064g，0.180mmol)和3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-甲基-5(S)-甲基哌啶(前体S)(0.08g，0.351mmol)溶于DMSO(1mL)中，并在室温下搅拌15分钟。然后加入水(5mL)，并过滤收集所需产物。

7-[3S-叔丁氧基羰基氨基-4R-甲基-5S-甲基哌啶基]-6-氨基-8-氯-1- 环丙基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯

将7-[3S-叔丁氧基羰基氨基-4R-甲基-5S-甲基哌啶基]-8-氯-1-环丙基-1，4-二氢-6-硝基-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯(0.072g，0.128mmol)溶于乙醇(1mL)中，并加入伦尼镍(0.035g)。室温下，将反应混合物在氢气氛(101kPa(1atm))中搅拌18小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，并蒸发滤液，以得到所需产物。

7-[3S-叔丁氧基羰基氨基-4R-甲基-5S-甲基哌啶基]-8-氯-1-环丙基- 6-羟基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯

0℃下，将7-[3S-叔丁氧基羰基氨基-4R-甲基-5S-甲基哌啶基]-6-氨基-8-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯(0.068g，0.127mmol)溶于2 N HCl(2mL)中。然后加入亚硝酸钠(0.01g，0.145mmol)的水(0.2mL)溶液，并将该溶液在0℃下搅拌1小时。加入NaBF₄(0.02g，0.182mmol)的水(0.2mL)溶液，并过滤所得沉淀。将固体再次悬浮于三氟乙酸(0.2mL)中，并在40℃下，分批加入K₂CO₃(0.5g)。加入水(10mL)，并使该反应混合物在室温下搅拌2小时。用二氯甲烷萃取水层，并用含有5％甲醇的CH₂Cl₂作为洗脱液，通过色谱法在硅胶上纯化所需产物。

7-[3S-氨基-4R-甲基-5S-甲基哌啶基]-8-氯-1-环丙基-6-羟基-1，4- 二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸硫酸盐

将7-[3S-t-叔丁氧基羰基氨基-4R-甲基-5S-甲基哌啶基]-8-氯-1-环丙基-6-羟基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯(0.042g，0.079mmol)悬浮于乙酸/硫酸/水(6∶4∶1，1mL)的混合物中，并将该反应混合物加热回流4小时。冷却后，过滤分离出所需产物。

实施例11

7-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-1，8- 吡啶-3-羧酸盐酸盐

将7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(前体E)(0.062g，0.200mmol)、(5(S)-甲基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(前体M)(0.048g，0.214mmol)和三乙基胺(0.05mL，0.359mmol)溶于乙腈(1mL)中，并在室温下搅拌18小时。真空蒸发溶剂，并使残余物在水中结晶。过滤收集所得固体，并使其悬浮于1/1的2 N NaOH和乙醇的混合物(1mL)中，并在室温下搅拌24小时。然后用1 N HCl将pH值调节至7.4，并过滤收集沉淀。将该固体再次悬浮于乙醇中，然后在室温下，用6 N盐酸处理18小时。过滤收集所需的最终产物。

实施例12

7-[3S-氨基-4S-乙基-5R-甲基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4- 氧代-1，8-吡啶-3-羧酸盐酸盐

所用的方法与上述实施例11类似，使用7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(前体E)和3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-乙基-5(S)-甲基哌啶(前体L)作为原料。该方法使用的反应条件和反应物摩尔比与实施例11相同。

实施例13

7-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基]-9-氟-2，3-二氢-3S-甲基-7-氧代-7H-吡 啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐

将9，10-二氟-2，3-二氢-3S-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸(前体F)(0.056g，0.199mmol)、(5(S)-甲基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(前体M)(0.045g，0.201mmol)和三乙基胺(0.075mL，0.538mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(1mL)中。将溶液在80℃下搅拌18小时，然后倒入到冰/水混合物中。用稀HCl将pH值降低至2，并过滤收集所得沉淀。然后将该固体悬浮于乙醇中，并加入6 N HCl。室温下反应18小时后，过滤收集所需产物，并风干。

实施例14

7-[3S-氨基-5，5-二甲基哌啶基]-9-氟-2，3-二氢-3S-甲基-7-氧代- 7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐

所用的方法与上述实施例13类似，使用9，10-二氟-2，3-二氢-3S-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸(前体F)和(5，5-二甲基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(前体O)作为原料。该方法使用的反应条件和反应物摩尔比与实施例13相同。

实施例15

7-[7-氨基-8R-甲基-5-氮杂螺[2.5]-辛基]-5，6，8-三氟-9-环丙基- 1，3，4，9-四氢异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4-二酮盐酸盐

将5，6，7，8-四氟-9-环丙基-1，3，4，9-四氢异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(前体G)(0.067g，0.203mmol)悬浮于DMF(1mL)中，并加入(8(R)-甲基-5-氮杂螺[2.5]辛-7-基)氨基甲酸叔丁酯(前体Q)(0.051g，0.212mmol)和三乙基胺(0.05，0.359mmolmL)。将该反应混合物在50℃下搅拌6小时。真空浓缩该混合物，然后用水研磨该残余物。收集沉淀，用乙醇漂洗，并悬浮于乙醇中。滴加12 N HCl，并将该悬浮液在20℃下搅拌12小时。过滤收集所需产物，并风干。

实施例16

7-[3S-氨基-5S-乙基哌啶基]-5，6，8-三氟-9-环丙基-1，3，4，9-四氢异 噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4-二酮盐酸盐

所用的方法与上述实施例15类似，使用5，6，7，8-四氟-9-环丙基-1，3，4，9-四氢异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(前体G)和(5(S)-乙基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(前体N)作为原料。该方法使用的反应条件和反应物摩尔比与实施例15相同。

实施例17

制备：8-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代- 4H-喹嗪-3-羧酸盐酸盐

8-[3S-叔丁氧基羰基氨基-5S-甲基哌啶基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基- 4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯

将8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯(前体H)(0.040g，0.124mmol)、(5(S)-甲基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(前体M)(0.033g，0.149mmol)和Et₃N(0.034mL，0.244mmol)的DMF(2mL)溶液在室温下搅拌3天。减压蒸发溶剂。将该残余物溶于CH₂Cl₂中，然后用0.1 M HCl洗涤，用无水MgSO₄干燥，然后浓缩以得到所需产物。

8-[3S-叔丁氧基羰基氨基-5S-甲基哌啶基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基- 4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸三氟乙酸盐

将8-[3S叔丁氧基羰基氨基-5S-甲基哌啶基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯(0.060g，0.120mmol)和16％NaOH(0.15mL)的EtOH(2mL)溶液在室温下搅拌6小时。将该混合物在CH₂Cl₂和0.1 N HCl溶液之间分配。分出有机层，并用CH₂Cl₂(2x)萃取水层。将合并的萃取液用无水MgSO₄干燥，并蒸发，以得到黄色固体，用CH₃CN/H₂O-0.1％TFA梯度作为洗脱液，通过制备型反相HPLC纯化该固体。浓缩包含产物的馏分，得到所需产物。

8-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹 嗪-3-羧酸盐酸盐

在室温下，用浓HCl(0.5mL)将8-[3S-叔丁氧基羰基氨基-5S-甲基哌啶-1-基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸三氟乙酸盐(0.032g，0.055mmol)处理10分钟。减压蒸发该挥发性物质，以得到所需产物。

实施例18

8-[3S-氨基-5S-乙基哌啶基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹 嗪-3-羧酸二盐酸盐

所用的方法与上述实施例17类似，使用8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯(前体H)和(5(S)-乙基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(前体N)作为原料。该方法使用的反应条件和反应物摩尔比与实施例17相同。

实施例19

制备：8-[3S-氨基-5S-乙基哌啶基]-1-环丙基-7-羟基-9-甲基-4-氧 代-4H-喹嗪-3-羧酸二盐酸盐

8-[3S叔丁氧基羰基氨基-5S-乙基哌啶基]-1-环丙基-9-甲基-7-硝基- 4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯

将8-氯-1-环丙基-9-甲基-7-硝基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯(前体I)(0.053g，0.151mmol)、(5(S)-乙基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(前体N)(0.035g，0.153mmol)和Et₃N(0.041mL，0.294mmol)的DMF(2mL)溶液在室温下搅拌3天。减压蒸发溶剂。将该残余物溶于CH₂Cl₂中，然后用0.1 M HCl洗涤，用无水MgSO₄干燥，然后浓缩以得到所需产物。

8-[3S叔丁氧基羰基氨基-5S-乙基哌啶基]-7-氨基-1-环丙基-9-甲基- 4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯

将8-[3S叔丁氧基羰基氨基-5S-乙基哌啶基]-1-环丙基-9-甲基-7-硝基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯(0.065g，0.120mmol)溶于乙醇(1mL)中，并加入伦尼镍(0.035g)。室温下，将反应混合物在氢气氛(101kPa(1atm))中搅拌18小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，并蒸发滤液，以得到所需产物。

8-[3S叔丁氧基羰基氨基-5S-乙基哌啶基]-1-环丙基-7-羟基-9-甲基- 4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯

0℃下，将8-[3S叔丁氧基羰基氨基-5S-乙基哌啶基]-7-氨基-1-环丙基-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯(0.062g，0.120mmol)溶于2 NHCl(2mL)中。然后加入亚硝酸钠(0.009g，0.130mmol)的水(0.2mL)溶液，并将该溶液在0℃下搅拌1小时。加入NaBF₄(0.02g，0.182mmol)的水(0.2mL)溶液，并过滤所得沉淀。将固体再次悬浮于三氟乙酸(0.2mL)中，并在40℃下，分批加入K₂CO₃(0.5g)。加入水(10mL)，并使该反应混合物在室温下搅拌2小时。用CH₂Cl₂萃取水层，并用含有5％甲醇的CH₂Cl₂作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化所需产物。

8-[3S-叔丁氧基羰基氨基-5S-乙基哌啶基]-1-环丙基-7-羟基-9-甲基 -4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸

将8-[3S-叔丁氧基羰基氨基-5S-甲基哌啶基]-1-环丙基-7-羟基-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯(0.036g，0.070mmol)和16％NaOH(0.15mL)的EtOH(2mL)溶液在室温下搅拌6小时。将该混合物在CH₂Cl₂和0.1 N HCl溶液之间分配。分出有机层，并用CH₂Cl₂(2x)萃取水层。用无水MgSO₄干燥该合并的萃取液，然后蒸发，以得到所需产物。

8-[3S-氨基-5S-乙基哌啶基]-1-环丙基-7-羟基-9-甲基-4-氧代-4H- 喹嗪-3-羧酸二盐酸盐

在室温下，用浓HCl(0.5mL)将8-[3S-叔丁氧基羰基氨基-5S-甲基哌啶-1-基]-1-环丙基-7-羟基-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸(0.031g，0.063mmol)处理10分钟。减压蒸发该挥发性物质，以得到所需产物。

实施例20

制备：7-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基]-3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟- 1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐

{7-[3S-叔丁氧基羰基氨基-5S-甲基哌啶-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟 -2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁酯

将8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(前体J)(0.06g，0.155mmol)、(5(S)-甲基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(前体M)(0.66g，0.310mmol)和三乙基胺(0.065mL，0.465)在乙腈(3mL)中的溶液搅拌并加热回流48小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并用饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤。用mgSO₄干燥该有机层，过滤并浓缩。用EtOAc/己烷作为洗脱液，通过快速色谱法在硅胶上纯化所得残余物，以得到所需产物。

7-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基]-3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-1H-喹唑 啉-2，4-二酮盐酸盐

向CH₂Cl₂中鼓入氯化氢15分钟。然后将所得溶液冷却至0℃，并加入到{7-[3S-氨基-5S-甲基哌啶-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁酯(0.06 7g，0.115mmol)溶液中。将所得混合物缓慢升至室温。反应30小时后，过滤沉淀，用CH₂Cl₂和己烷洗涤，然后真空干燥，以得到所需产物。

实施例21

7-[3S-氨基-4R-乙基-5S-甲基哌啶基]-3-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟- 1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐

所用的方法与上述实施例20类似，使用8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(前体J)和3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-乙基-5(S)-甲基哌啶(前体L)作为原料。该方法使用的反应条件和反应物摩尔比与实施例20相同。

实施例22

制备：7-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基]-3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基- 1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐

7-[3S-叔丁氧基羰基氨基-5S-甲基哌啶基)-3-氨基-1-环丙基-6-氟- 8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮

向3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(前体K)(0.055g，0.206mmol)和三乙基胺(0.084mL，0.600mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入(5(S)-甲基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(前体M)(0.088g，0.412mmol)。将该溶液加热回流18小时，减压除去溶剂，然后用水研磨该残余物。过滤收集固体，并风干，以得到所需产物。

7-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基)-3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹 唑啉-2，4-二酮盐酸盐

向CH₂Cl₂中鼓入氯化氢15分钟。然后将所得溶液冷却至0℃，并加入到7-[3S-叔丁氧基羰基氨基-5S-甲基哌啶基)-3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(0.070g，0.145mmol)溶液中。将所得混合物缓慢升至室温。反应30小时后，过滤沉淀，用CH₂Cl₂和己烷洗涤，然后真空干燥，以得到所需产物。

实施例23

7-[3S-氨基-4R-甲基-5，5-二甲基哌啶基]-3-氨基-1-环丙基-6-氟-8- 甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮盐酸盐

所用的方法与上述实施例22类似，使用3-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(前体K)和3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-甲基-5，5-二甲基哌啶(前体R)作为原料。该方法使用的反应条件和反应物摩尔比与实施例22相同。

VII、实施例-组合物与使用方法

下列非限制性实施例说明了本发明的组合物及其使用方法。

实施例16

依照本发明，制备用于口服的片剂组合物，其包括：

组分                                    用量

实施例1的化合物                         150mg

乳糖                                    120mg

玉米淀粉                                70mg

滑石                                    4mg

硬脂酸镁                                1mg

使用具有如式(I)所述结构的其它化合物，得到基本上类似的结果。

实施例17

依照本发明，制备包含200mg用于口服的活性物质的胶囊，其包括：

组分                                   含量(％w/w)

实施例4的化合物                           15％

水合乳糖                                  43％

微晶纤维素                                33％

交联聚乙烯吡咯烷酮                        3.3％

硬脂酸镁                                  5.7％

使用具有如式(I)所述结构的其它化合物，得到基本上类似的结果。

实施例18

依照本发明，制备用于眼部给药的基于盐的组合物，其包括：

组分                                    含量(％w/w)

实施例7的化合物                        10％

盐                                     90％

使用具有如式(I)所述结构的其它化合物，得到基本上类似的结果。

实施例19

依照本发明，制备用于局部给药的鼻药组合物，其包括：

组分                                组合物(％w/v)

实施例10的化合物                       0.20

苯扎氯铵                               0.02

EDTA                                   0.05

甘油                                   2.0

PEG 1450                               2.0

芳族化合物                             0.075

纯化水                                 适量

使用具有如式(I)所述结构的其它化合物，得到基本上类似的结果。

实施例20

依照本发明，制备吸入气雾剂组合物，其包括：

组分                                组合物(％w/v)

实施例14的化合物                       5.0

抗坏血酸                               0.1

薄荷醇                                 0.1

糖精钠                                 0.2

推进剂(F12，F114)                      适量

使用具有如式(I)所述结构的其它化合物，得到基本上类似的结果。

实施例21

依照本发明，制备局部用眼药组合物，其包括：

组分                              组合物(％w/v)

实施例15的化合物                       0.10

苯扎氯铵                               0.01

EDTA                                         0.05

羟乙基纤维素                                 0.5

乙酸                                         0.20

偏亚硫酸氢钠                                 0.10

氯化钠(0.9％)                                适量

使用具有如式(I)所述结构的其它化合物，得到基本上类似的结果。

实施例22

依照本发明，制备用于非肠道给药的抗微生物组合物，其包括：

组分                                         用量

实施例12的化合物                             30mg/mL的赋形剂

赋形剂：

50mm磷酸盐缓冲剂(含有卵磷脂的pH为5的缓冲剂)  0.48

羧甲基纤维素                                 0.53

聚乙烯吡咯烷酮                               0.50

对羟基苯甲酸甲酯                             0.11

对羟基苯甲酸丙酯                             0.011

将上述成分混合，形成悬浮液。通过肌肉注射，向患有因存在链球肺炎菌而导致下呼吸道感染的个人，系统施用约2.0mL的悬浮液。将该剂量每天重复施用两次，使用约14天。4天后，病症减轻，这表明病原体已经基本上被根除。使用具有如式(I)所述结构的其它化合物，得到基本上类似的结果。

实施例23

依照本发明，制备用于口服的包肠溶衣抗微生物组合物，其包括下列片芯：

组分                                         含量(mg)

实施例5的化合物                              350.0

麦芽糖糊精                                   30.0

硬脂酸镁                                     5.0

微晶纤维素                                   100.0

胶态二氧化硅                                 2.5

聚乙烯吡咯烷酮                               12.5

将该组分掺入到本体混合物中。使用本领域已知的压片方法，制成压片。然后用甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯聚合物在异丙醇/丙酮中的悬浮液，涂敷该片剂。患有因存在大肠杆菌而导致尿路感染的个人，每8小时口服两片上述片剂，服用4天。然后病症减轻，这表明病原体已经基本上被根除。使用具有如式(I)所述结构的其它化合物，得到基本上类似的结果。

在本发明详述中的所有引用文献的相关部分均引入本文以供参考；任何文献的引用并不可理解为是对其作为本发明现有技术的认可。

尽管已描述了本发明的具体实施方案，但对于本领域的技术人员显而易见的是，在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可以进行各种变化和修改。在所附的权利要求书中旨在包括所有这些在本发明保护范围之内的修改。

Claims (10)

1.具有如式(I)所述结构的化合物

其中：

(A)(1)A¹选自-N-和-C(R⁸)-，其中R⁸选自氢、卤素、C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₆的链烯基或炔基以及C₁至约C₆的烷氧基，所有上述烷基、链烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至约3个氟原子取代；

(2)a、b和c各自独立地为单键或双键；

(3)(a)X为-C-或-N-；其中(i)若X是-C-，则a是双键，且b是单键，(ii)若X是-N-，则a是单键，且b是双键；

(b)Y选自-N(R¹)-和-CR^oR¹-；其中R^o选自氢和不存在，其中当b是单键时R^o是氢，而当b是双键时R^o不存在；

(c)Z选自-C(COR³)-、-N(R³)-和-N(NHR³)-；其中(i)若Z是-C(COR³)-，则c是双键，(ii)若Z是-N(R³)-和-N(NHR³)-，则c是单键；

(d)前提条件是只有当X是-C-时，Y才为-N(R¹)-；

(e)前提条件是只有当X是-N-且Z是-C(COR³)-时，Y才为-C(R¹)-；

(f)前提条件是只有当X是-C-、Y是-N(R¹)-且A¹是-C(R⁸)-时，Z才为-N(R³)-或-N(NHR³)-；

(4)R¹选自C₃至约C₆的环烷基、C₃至约C₆的杂环烷基、C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₆的链烯基或炔基、C₁至约C₆的烷氧基、6元芳基和6元杂芳基，所有上述烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基和杂芳基可以是未取代的或被1至3个氟原子取代，所有上述芳基和杂芳基还可以是未取代的或在4-位被一个羟基取代；

(5)R²选自氢、羰基、C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₆的链烯基或炔基、C₁至约C₆的烷氧基和C₁至约C₆的硫烷基；前提条件是只有当Z是-N(OH)-或-N(NHR³)-时，R²才为羰基；

(6)R³选自氢、羟基、C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₆的链烯基或炔基、C₁至约C₆的烷氧基和C₁至约C₆的硫烷基；

(7)R⁵选自氢、羟基、氨基、卤素、C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₄的链烯基或炔基以及C₁至约C₄的烷氧基，所有上述烷基、链烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至3个氟原子取代；

(8)R⁶选自羟基、氨甲酰基、氟、氯、溴、氰基、C₁至约C₂的烷基和C₂至约C₄的链烯基或炔基，所有上述烷基、链烯基和炔基部分可以是未取代的或被1至约3个氟原子取代；

(9)R⁷和R^7′各自独立地选自：

(a)氢、C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₆的链烯基或炔基、C₁至约C₆的烷氧基、C₁至约C₆的烷硫基和C₁至约C₆的杂烷基；前提条件是R⁷和R^7’不均为氢；

(b)或R⁷和R^7′连合在一起形成C₃至约C₆的环烷基或在其键合处含有所述碳原子的杂环；

(c)所有上述烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、杂烷基、环烷基和杂环部分可以是未取代的或被1至3个氟原子取代；

(10)R⁹和R^9′各自独立地选自氢和C₁至约C₃的烷基，或者R⁹和R^9′连合在一起形成C₃至约C₆的在其键合处含有氮原子的杂环；和

(11)除了R⁷、R^7′和-NR⁹R^9′外，R¹⁰也代表哌啶环上的部分，其中每个R¹⁰独立地选自氢、C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₆的链烯基或炔基、C₁至约C₆的烷氧基和C₃-C₆的环烷基，所有上述烷基、链烯基、炔基、烷氧基和环烷基部分可以是未取代的或被1至3个氟原子取代；或

(B)若A¹是-C(R⁸)-、X是-C-且Y是-N(R¹)-，那么R⁸和R¹可连合在一起形成6元杂环，其中R²、R³、R⁵、R⁶、R⁷、R^7′、R⁹、R^9′和R¹⁰如(A)中所述；或

(C)若A¹是-C(R⁸)-、X是-C-、Y是-N(R¹)-且Z是-C(COR³)，那么R¹和R²可连合在一起形成单环或双环杂环，其中R³、R⁵、R⁶、R⁷、R^7′、R⁸、R⁹、R^9′和R¹⁰如(A)中所述；或

(D)若A¹是-C(R⁸)-、X是-C-、Y是-N(R¹)-且Z是-C(COR³)，那么R²和R³可连合在一起形成5元杂环烷基，所述杂环烷基可被羰基部分取代，其中R¹、R⁵、R⁶、R⁷、R^7′、R⁸、R⁹、R^9′和R¹⁰如(A)中所述；

或其光学异构体、非对映体或对映体；其可药用盐、水合物或可生物水解的酯、酰胺或酰亚胺。

2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如式(II)所述的结构

其中：

(A)(1)A¹选自-N-和-C(R⁸)-，其中R⁸选自氢、卤素、C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₆的链烯基或炔基以及C₁至约C₆的烷氧基，所有上述烷基、链烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至3个氟原子取代；

(2)R¹选自C₃至约C₆的环烷基、C₃至约C₆的杂环烷基、C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₆的链烯基或炔基、6元芳基和6元杂芳基，所有上述烷基、环烷基、芳基和杂芳基可以是未取代的或被1至3个氟原子取代，所有上述芳基和杂芳基还可以是未取代的，或在4-位被一个羟基取代；

(3)R²是氢；

(4)R³是羟基；

(5)R⁵选自氢、羟基、氨基、卤素、C₁至约C₄的烷基、C₂至约C₄的链烯基或炔基以及C₁至约C₄的烷氧基；所有上述烷基、链烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至约3个氟原子取代；

(6)R⁶选自羟基、氟、氯、溴、C₁至约C₂的烷基、C₂至约C₄的链烯基或炔基，所有上述烷基、链烯基和炔基部分可以是未取代的或被1至约3个氟原子取代；

(7)R⁷和R^7′各自独立地选自：

(a)氢、C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₆的链烯基或炔基、C₁至约C₆的烷氧基、C₁至约C₆的烷硫基和C₁至约C₆的杂烷基；前提条件是R⁷和R^7’不均为氢；

(b)或R⁷和R^7′连合在一起形成C₃至约C₆的环烷基或在其键合处含有碳原子的杂环；

(c)所有上述烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、杂烷基、环烷基和杂环部分可以是未取代的或被1至3个氟原子取代；

(8)R¹⁰选自C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₆的链烯基或炔基以及C₁至约C₆的烷氧基，所有上述烷基、链烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至3个氟原子取代；或

(B)R⁸和R¹连合在一起形成6元杂环，其中R⁵、R⁶、R^7′、R⁷、R¹⁰如部分(A)中所述；

3.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如式(III)所述的结构

其中：

(A)(1)R⁸选自氢、卤素、C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₆的链烯基或炔基以及C₁至约C₆的烷氧基，所有上述烷基、链烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至3个氟原子取代；

(2)R¹选自C₃至约C₆的环烷基、C₃至约C₆的杂环烷基、C₁至约C₆的烷基、C₁至约C₆的链烯基、6元芳基和6元杂芳基；所有上述烷基、环烷基、芳基和杂芳基可以是未取代的或被1至3个氟原子取代，所有上述芳基和杂芳基还可以是未取代的或在4-位被一个羟基取代；

(3)R²是氢；

(4)R³是羟基；

(5)R⁵选自氢、羟基、氨基、卤素、C₁至约C₄的烷基、C₂至约C₄的链烯基或炔基以及C₁至约C₄的烷氧基；所有上述烷基、链烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至约3个氟原子取代；

(6)R⁶选自羟基、氟、氯、溴、C₁至约C₂的烷基；C₂至约C₄的链烯基或炔基，所有上述烷基、链烯基和炔基部分可以是未取代的或被1至约3个氟原子取代；

(7)R⁷和R^7′各自独立地选自：

(a)氢、C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₆的链烯基或炔基、C₁至约C₆的烷氧基、C₁至约C₆的烷硫基和C₁至约C₆的杂烷基；前提条件是R⁷和R^7’不均为氢；

(b)或R⁷和R^7′连合在一起形成C₃至约C₆的环烷基或在其键合处含有碳原子的杂环；

(c)所有上述烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、杂烷基、环烷基和杂环部分可以是未取代的或被1至3个氟原子取代；

(8)R¹⁰选自C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₆的链烯基或炔基以及C₁至约C₆的烷氧基，所有上述烷基、链烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至3个氟原子取代；

4.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如式(IV)所述的结构

其中：

(A)(1)R⁸选自氢、卤素、C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₆的链烯基或炔基以及C₁至约C₆的烷氧基，所有上述烷基、链烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至3个氟原子取代；

(2)R¹选自C₃至约C₆的环烷基、C₃至约C₆的杂环烷基、C₁至约C₆的烷基、C₁至约C₆的链烯基、6元芳基和6元杂芳基，所有上述烷基、环烷基、芳基和杂芳基可以是未取代的或被1至3个氟原子取代，所有上述芳基和杂芳基还可以是未取代的或在4-位被一个羟基取代；

(3)Z是-N(R³)-或-N(NHR³)-；

(4)R³选自氢、羟基和C₁至约C₆的烷基；

(5)R⁵选自氢、羟基、氨基、卤素、C₁至约C₄的烷基、C₂至约C₄的链烯基或炔基以及C₁至约C₄的烷氧基；所有上述烷基、链烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至约3个氟原子取代；

(6)R⁶选自羟基、氟、氯、溴、C₁至约C₂的烷基、C₂至约C₄的链烯基或炔基，所有上述烷基、链烯基和炔基部分可以是未取代的或被1至约3个氟原子取代；

(7)R⁷和R^7′各自独立地选自：

(a)氢、C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₆的链烯基或炔基、C₁至约C₆的烷氧基、C₁至约C₆的烷硫基和C₁至约C₆的杂烷基；前提条件是R⁷和R^7’不均为氢；

(b)或R⁷和R^7′连合在一起形成C₃至约C₆的环烷基或在其键合处含有碳原子的杂环；

(c)所有上述烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、杂烷基、环烷基和杂环部分可以是未取代的或被1至3个氟原子取代；

(8)R¹⁰选自C₁至约C₆的烷基、C₂至约C₆的链烯基或炔基以及C₁至约C₆的烷氧基，所有上述烷基、链烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至3个氟原子取代。

5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R⁶选自羟基、氟、溴、氯和甲基。

6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R^7′是氢，并且R⁷选自甲氧基、硫代甲氧基、甲基和乙基，所有上述甲氧基、硫代甲氧基、甲基和乙基部分可以是未取代的或被1至约3个氟原子取代。

7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中：

(a)R⁷是甲基，并且连有R⁷的作为哌啶环组成原子的所述碳原子具有所述S-构型；并且

(b)R⁹和R^9′均为氢，并且连有-NR⁹R^9′的作为哌啶环组成原子的碳原子具有S-构型。

8.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：

7-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-5R-甲基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-5S-乙基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-5R-乙基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-5S-甲氧基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-5R-甲氧基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-5，5-二甲基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-5，5-二乙基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-4S-甲基-5R-甲基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-4S-乙基-5R-甲基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-4S-异丙基-5R-甲基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[7-氨基-5-氮杂螺[2.5]-辛基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[7-氨基-8S-甲基-5-氮杂螺[2.5]-辛基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[7-氨基-8S-乙基-5-氮杂螺[2.5]-辛基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[8-氨基-6-氮杂螺[3.5]-壬基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[8-氨基-9S-甲基-6-氮杂螺[3.5]-壬基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-5R-甲基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-5S-乙基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-5R-乙基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-5S-甲氧基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-5R-甲氧基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-5，5-二甲基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-5，5-二乙基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-4S-甲基-5R-甲基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-4S-乙基-5R-甲基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-4S-异丙基-5R-甲基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[7-氨基-5-氮杂螺[2.5]-辛基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[7-氨基-8S-甲基-5-氮杂螺[2.5]-辛基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[7-氨基-8S-乙基-5-氮杂螺[2.5]-辛基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[8-氨基-6-氮杂螺[3.5]-壬基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[8-氨基-9S-甲基-6-氮杂螺[3.5]-壬基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-羟基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-5R-甲基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-羟基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-5S-乙基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-羟基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-5R-乙基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-羟基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-5S-甲氧基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-羟基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-5R-甲氧基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-羟基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-5，5-二甲基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-羟基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-5，5-二乙基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-羟基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-4S-甲基-5R-甲基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-羟基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-4S-乙基-5R-甲基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-羟基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[3S-氨基-4S-异丙基-5R-甲基哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-羟基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[7-氨基-5-氮杂螺[2.5]-辛基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-羟基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[7-氨基-8S-甲基-5-氮杂螺[2.5]-辛基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-羟基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[7-氨基-8S-乙基-5-氮杂螺[2.5]-辛基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-羟基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[8-氨基-6-氮杂螺[3.5]-壬基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-羟基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；

7-[8-氨基-9S-甲基-6-氮杂螺[3.5]-壬基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-羟基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；

8-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸；

8-[3S-氨基-5R-甲基哌啶基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4 H-喹嗪-3-羧酸；

8-[3S-氨基-5S-乙基哌啶基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4 H-喹嗪-3-羧酸；

8-[3S-氨基-5R-乙基哌啶基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸；

8-[3S-氨基-5S-甲氧基哌啶基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4 H-喹嗪-3-羧酸；

8-[3S-氨基-5R-甲氧基哌啶基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4 H-喹嗪-3-羧酸；

8-[3S-氨基-5，5-二甲基哌啶基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸；

8-[3S-氨基-5，5-二乙基哌啶基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸；

8-[3S-氨基-4S-甲基-5R-甲基哌啶基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸；

8-[3S-氨基-4S-乙基-5R-甲基哌啶基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸；

8-[3S-氨基-4S-异丙基-5R-甲基哌啶基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸；

8-[7-氨基-5-氮杂螺[2.5]-辛基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸；

8-[7-氨基-8S-甲基-5-氮杂螺[2.5]-辛基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸；

8-[7-氨基-8S-乙基-5-氮杂螺[2.5]-辛基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸；

8-[8-氨基-6-氮杂螺[3.5]-壬基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸；

8-[8-氨基-9S-甲基-6-氮杂螺[3.5]-壬基]-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸；

7-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基]-3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；

7-[3S-氨基-5R-甲基哌啶基]-3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；

7-[3S-氨基-5S-乙基哌啶基]-3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；

7-[3S-氨基-5R-乙基哌啶基]-3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；

7-[3S-氨基-5S-甲氧基哌啶基]-3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；

7-[3S-氨基-5R-甲氧基哌啶基]-3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；

7-[3S-氨基-5，5-二甲基哌啶基]-3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；

7-[3S-氨基-5，5-二乙基哌啶基]-3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；

7-[3S-氨基-4S-甲基-5R-甲基哌啶基]-3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；

7-[3S-氨基-4S-乙基-5R-甲基哌啶基]-3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；

7-[3S-氨基-4S-异丙基-5R-甲基哌啶基]-3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；

7-[7-氨基-5-氮杂螺[2.5]-辛基]-3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；

7-[7-氨基-8S-甲基-5-氮杂螺[2.5]-辛基]-3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；

7-[7-氨基-8S-乙基-5-氮杂螺[2.5]-辛基]-3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；

7-[8-氨基-6-氮杂螺[3.5]-壬基]-3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；

7-[8-氨基-9S-甲基-6-氮杂螺[3.5]-壬基]-3-氨基-1-环丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮。

9.药物组合物，所述药物组合物包括：

(a)安全有效量的如权利要求1至8中任一项所述的化合物；和

(b)可药用赋形剂。

10.使用如权利要求1至8中任一项所述的化合物生产药剂，以用于预防或治疗患有微生物感染的个体。