PL207394B1 - Sposób wytwarzania chinolonów i naftyrydyn - Google Patents
Sposób wytwarzania chinolonów i naftyrydynInfo
- Publication number
- PL207394B1 PL207394B1 PL363355A PL36335501A PL207394B1 PL 207394 B1 PL207394 B1 PL 207394B1 PL 363355 A PL363355 A PL 363355A PL 36335501 A PL36335501 A PL 36335501A PL 207394 B1 PL207394 B1 PL 207394B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ome
- alkyl
- group
- aryl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 66
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 title claims description 12
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 title claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 31
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 23
- -1 C1-C15-alkylsulfonyl Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 35
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 16
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000006732 (C1-C15) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 150000007970 thio esters Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N(C)C(=O)C(F)(F)F MSPCIZMDDUQPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-phenylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)C1=CC=CC=C1 KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical group ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VFFLZSQFWJXUJJ-UHFFFAOYSA-N bromo-tert-butyl-methoxy-phenylsilane Chemical compound CO[Si](Br)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 VFFLZSQFWJXUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 claims description 2
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical class NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000005000 thioaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QHUNJMXHQHHWQP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl acetate Chemical compound CC(=O)O[Si](C)(C)C QHUNJMXHQHHWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 859
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 382
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 9
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 5
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 125000006580 bicyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- GBOBPUGNRIBKKL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-4-nitrocyclohexa-1,5-diene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1C=C(C(O)=O)C=CC1(OC)[N+]([O-])=O GBOBPUGNRIBKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWNCIWHUOQWPTJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=C(Br)C=CC(C(O)=O)=C1OC XWNCIWHUOQWPTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWGCZCMLPRMKIZ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1F LWGCZCMLPRMKIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Chemical group 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 108700020474 Penicillin-Binding Proteins Proteins 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 2
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- MNKYQPOFRKPUAE-UHFFFAOYSA-N chloro(triphenyl)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 MNKYQPOFRKPUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004260 plant-type cell wall biogenesis Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000005323 thioketone group Chemical group 0.000 description 2
- STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N triethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OS(=O)(=O)C(F)(F)F STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004641 (C1-C12) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUZIZEZCKKMZRT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiolane Chemical compound C1CSSC1 MUZIZEZCKKMZRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEPXLRANFJEOFZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trifluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1F WEPXLRANFJEOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNQSWJZTWOTKM-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1OC HZNQSWJZTWOTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1OC FODBVCSYJKNBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQNBCSPQVSUBSR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1OC JQNBCSPQVSUBSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(Cl)=NC2=C1 BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSBXOVZBSUWTCT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxy-5-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O RSBXOVZBSUWTCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXDACUJNZQJKIE-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=C(F)C=CC(C(O)=O)=C1OC OXDACUJNZQJKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMDWTBFLQVDQHR-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methoxy-2-methylbenzenecarbothioic s-acid Chemical compound COC1=C(C)C(C(O)=S)=CC=C1F GMDWTBFLQVDQHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYKMPQKMADHJCI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methoxy-2-phenylbenzenecarbothioic s-acid Chemical compound COC1=C(F)C=CC(C(S)=O)=C1C1=CC=CC=C1 TYKMPQKMADHJCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGJNUESQBVPXAY-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1CCCCC1 DGJNUESQBVPXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISJQBUVHAHZFD-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC2=C1OCO2 KISJQBUVHAHZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHDHHBFETMDACK-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CC(C1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])Cl)OC)=O)=O Chemical compound C(C)OC(CC(C1=C(C=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])Cl)OC)=O)=O PHDHHBFETMDACK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REQRTGWACJQPDT-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12.N=1CC=CC1 Chemical compound C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12.N=1CC=CC1 REQRTGWACJQPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- MMYYROHNAJFWMJ-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=CN(C2=C(C1=O)C=CC(=C2OC)C3=CC4=C(CNC4)C=C3)C5CC5 Chemical compound CCOC(=O)C1=CN(C2=C(C1=O)C=CC(=C2OC)C3=CC4=C(CNC4)C=C3)C5CC5 MMYYROHNAJFWMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWUTQBPBMBRDU-UHFFFAOYSA-N N1CCC1.O1CCC1.N1CC1.O1CC1 Chemical compound N1CCC1.O1CCC1.N1CC1.O1CC1 RKWUTQBPBMBRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKPWBXCFFXQWJH-UHFFFAOYSA-N O1CCCCC1.O1CCCC=C1.O1CC=CC=C1 Chemical compound O1CCCCC1.O1CCCC=C1.O1CC=CC=C1 GKPWBXCFFXQWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 108091092920 SmY RNA Proteins 0.000 description 1
- 241001237710 Smyrna Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QBNYBZIPRVPXTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-7,8-dimethoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(OC)C(OC)=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 QBNYBZIPRVPXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYKMLRACELWIOH-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-7-fluoro-8-methoxy-2-oxo-3,4-dihydroquinoline-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1C(N(C2=C(C(=CC=C2C1)F)OC)C1CC1)=O SYKMLRACELWIOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABMRHKNJTSAXOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(OC)C=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 ABMRHKNJTSAXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSAKJQKZGFTARQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyclopropyl-8-methoxy-7-nitro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(OC)C([N+]([O-])=O)=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 SSAKJQKZGFTARQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JODDVGWNUWGSMG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)N(C)C JODDVGWNUWGSMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKFGVUQTGNBZRW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-nitro-5-oxo-[1,3]benzothiazolo[3,2-a]quinoline-6-carboxylate Chemical compound C12=CC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=C2N1C1=CC=CC=C1S2 CKFGVUQTGNBZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical class OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- AHKJGIUKIBGOKH-UHFFFAOYSA-N morpholine;piperidine Chemical compound C1CCNCC1.C1COCCN1 AHKJGIUKIBGOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229960000321 oxolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940055076 parasympathomimetics choline ester Drugs 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NATIKRKFXFFLRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-methoxy-phenylsilane Chemical compound CO[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 NATIKRKFXFFLRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical class FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 363355 (22) Data zgłoszenia: 07.12.2001 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
07.12.2001, PCT/US01/048536 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
20.06.2002, WO02/48113 (11) 207394 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 215/56 (2006.01) C07D 401/04 (2006.01) C07D 513/04 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) C07D 498/06 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważ one błędy (54)
Sposób wytwarzania chinolonów i naftyrydyn
| (73) Uprawniony z patentu: | |
| THE PROCTER & GAMBLE COMPANY, | |
| (30) Pierwszeństwo: | Cincinnati, US |
| 14.12.2000, US, 60/255633 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 15.11.2004 BUP 23/04 | SREENIVASA REDDY MUNDLA, Westfield, US JARED LYNN RANDALL, Smyrna, US |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | (74) Pełnomocnik: |
| 31.12.2010 WUP 12/10 | rzecz. pat. Sulima Zofia SULIMA-GRABOWSKA-SIERZPUTOWSKA Biuro Patentów i Znaków Towarowych spółka jawna |
PL 207 394 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania chinolonów i naftyrydyn stanowiących związki czynne, użyteczne jako środki przeciwbakteryjne i/lub środki przeciwko wirusowi HIV.
W literaturze chemicznej i medycznej opisano zwią zki o dział aniu przeciwdrobnoustrojowym, czyli zdolne do niszczenia lub hamowania wzrostu lub rozmnażania się drobnoustrojów, takich jak bakterie. Takie środki przeciwbakteryjne lub inne środki przeciwdrobnoustrojowe opisano na przykład w ”Antibiotics, Chemotherapeutics, and Antibacterial Agents for Disease Control” (redakcja M. Grayson, 1982) oraz E. Gale i in., „The Molecular Basis of Antibiotic Action” 2. wydanie (1981).
Mechanizm działania tych środków przeciwbakteryjnych jest różnorodny. Jednakże uważa się, że działają one w jeden lub kilka następujących sposobów: przez hamowanie syntezy ścian komórkowych lub ich naprawy; przez zmianę przepuszczalności ścian komórkowych; przez hamowanie syntezy białek; albo przez hamowanie syntezy kwasów nukleinowych. Przykładowo β-laktamowe środki przeciwbakteryjne działają przez hamowanie niezbędnych białek wiążących penicylinę (PBP) w bakteriach, odpowiadających za syntezę ścian komórkowych. Innym przykładem są chinolony działające, przynajmniej częściowo, przez hamowanie syntezy DNA i zapobieganie w ten sposób rozmnażaniu się komórek.
Różnorodne są farmakologiczne charakterystyki środków przeciwdrobnoustrojowych oraz ich przydatność dla danego zastosowania klinicznego. Na przykład klasy środków przeciwdrobnoustrojowych (i środki wchodzące w skład tych klas) mogą się różnić 1) względną skutecznością przeciw różnym rodzajom drobnoustrojów, 2) skłonnością do rozwijania oporności drobnoustrojów oraz 3) charakterystyką farmakologiczną, taką jak ich dostępność biologiczna i rozprowadzenie w organizmie. W związku z tym wybór właściwego środka przeciwbakteryjnego (lub przeciwdrobnoustrojowego) w określonej sytuacji klinicznej wymaga analizy wielu czynników, w tym rodzaju leczonego organizmu, pożądanego sposobu podawania, umiejscowienia zakażenia oraz innych uwarunkowań.
Sposoby cyklizacji przy wytwarzaniu związków pośrednich użytecznych w syntezie chinolonu, naftyrydyny i związków pokrewnych ujawniono w licznych odnośnikach, w tym w następujących: europejskie zgłoszenie patentowe nr 0168733 z 22 stycznia 1986 r. i opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5703231 z 30 grudnia 1997 r. Chociaż ujawnione w tych publikacjach sposoby reprezentują użyteczny postęp w chemii chinolonów, stwierdzono, że stosowanie pewnych grup odszczepiających się, nieuwzględnianych w odnośnikach znanych ze stanu techniki, w połączeniu z zastosowaniem reagenta sililującego zapewnia kilka zalet, w porównaniu do sposobów znanych ze stanu techniki. Przykładowo, sposób według wynalazku umożliwia syntezę różnych chinolonów i związków pokrewnych drogą cyklizacji wewnątrzcząsteczkowej, w której kluczowa grupa odszczepiająca się w wyjściowym prekursorze pierścienia aromatycznego (przedstawionego w poniższym wzorze (A) jako XR9) ma charakter donora elektronów. Prekursor pierścienia aromatycznego może zawierać inne podstawniki, o charakterze donorów elektronów lub mogące ściągać elektrony. W pewnych znanych sposobach cyklizacji, mających na celu utworzenie chinolonów, ujawniono grupę ściągającą elektrony jako grupę odszczepiającą się w wyjściowym pierścieniu aromatycznym, który może również wymagać obecności innych grup odciągających elektrony, w pozycji orto lub para w tym pierścieniu, patrz np. opis patentowy US nr 5703231. Poza tym, jeśli w innych znanych sposobach dyskutowano wykorzystywanie metoksylowych lub tiometylowych grup odszczepiających się, to ujawnione warunki reakcji były drastyczne pod tym względem, że stosowano wodorek sodu i wysokie temperatury (140 -160°C) w rozpuszczalnikach polarnych.
W przeciwieństwie do tego, sposób według wynalazku umożliwia stosowanie szerszej grupy wyjściowych materiałów przy wytwarzaniu chinolonów, co może prowadzić do wydajniejszego i tańszego procesu. Sposób według wynalazku umożliwia także stosowanie mniej drastycznych warunków reakcji niż w sposobach znanych ze stanu techniki, co może polepszyć wydajność syntezy.
W związku z tym wynalazek stwarza możliwości otrzymywania chinolonów i pochodnych chinolonów, które same mogą być związkami czynnymi lub mogą być związkami pośrednimi przy tworzeniu innych czynnych cząsteczek.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania chinolonów i naftyrydyn o strukturalnym wzorze (I) lub ich izomerów optycznych, diastereoizomerów lub enancjomerów, albo farmaceutycznie dopuszczalnych soli, hydratów, albo ulegających hydrolizie biologicznej estrów, amidów lub imidów:
PL 207 394 B1
charakteryzującego się tym, że jeden lub większą liczbę reagentów krzemoorganicznych poddaje się reakcji ze związkiem o strukturalnym wzorze (A):
przy czym we wzorze (I) i we wzorze (A):
(A) (1) A oznacza N lub C-R8, gdzie R8 oznacza atom wodoru, C1-C15-alkil, aryl, atom chlorowca, pierścień heterocykliczny, grupę aminową, grupę C1-C15-alkiloaminową, grupę aryloaminową, C1-C15-alkoksyl, grupę nitrową, grupę cyjanową, aryloksyl, zestryfikowany hydroksyl, grupę C1-C15-alkilotio, grupę arylotio, aryloksyl, ugrupowanie tioestru, C1-C15-alkilosulfonyl, arylosulfonyl, C1-C15-alkilofosfonyl, arylofosfonyl, C1-C15-alkiloacyl, aryloacyl albo grupę karboksylową w postaci arylowego estru lub amidu;
(2) R7 oznacza atom wodoru, C1-C15-alkil, aryl, pierścień heterocykliczny, grupę aminową, grupę C1-C15-alkilo-aminową, grupę aryloaminową, atom chlorowca, grupę nitrową, grupę cyjanową, C1-C15-alkoksyl, aryloksyl, zestryfikowany hydroksyl, grupę C1-C15-alkilotio, grupę arylotio, ugrupowanie tioestru, C1-C15-alkilo-sulfonyl, arylosulfonyl, C1-C15-alkilofosfonyl, arylofosfonyl, C1-C15-alkiloacyl, aryloacyl albo grupę karboksylową w postaci C1-C15-alkilowego lub arylowego estru lub amidu;
(3) R6 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C15-alkil, aryl, pierścień heterocykliczny, grupę aminową, grupę C1-C15-alkiloaminową, grupę aryloaminową, grupę nitrową, grupę cyjanową, alkoksyl, aryloksyl, zeskryfikowany hydroksyl, grupę C1-C15-alkilotio, grupę arylotio, ugrupowanie tioestru, C1-C15-alkilosulfonyl, arylosulfonyl, C1-C15-alkilofosfonyl, arylofosfonyl, C1-C15-alkiloacyl, aryloacyl albo grupę karboksylową w postaci C1-C15-alkilowego lub arylowego estru lub amidu;
(4) R5 oznacza atom wodoru, C1-C15-alkil, aryl, grupę cyjanową, pierścień heterocykliczny, grupę aminową, grupę C1-C15-alkiloaminową, grupę aryloaminową, C1-C15-alkiloacyl, aryloacyl albo grupę karboksylową w postaci arylowego estru lub amidu;
(5) R1 oznacza 3-17-członowy pierścień karbocykliczny, pierścień heterocykliczny, C1-C6-alkil, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl lub -CH(R10) (R11), gdzie R10 oznacza C1-C6-alkil lub fenyl, R11 oznacza -CH2Y(O=)CR12, gdzie R12 oznacza C1-C6-alkil lub fenyl, a Y oznacza -NH-, -O- lub -S-;
(6) R2 oznacza atom wodoru , C1-C15- alkil, aryl, pierścień heterocykliczny, grupę C1-C15-alkilotio lub grupę arylotio; a (7) R3 oznacza atom wodoru, C1-C15-alkoksyl, aryloksyl, C1-C15-alkil lub aryl; albo (B) grupy R1 i R2 mogą być połączone tworząc 5- lub 6-członowy pierścień karbocykliczny lub heterocykliczny, przy czym A, R3, R5, R6, R7 i R8 jeśli są obecne, mają znaczenie podane w części (A); albo (C) R6 i R7 mogą być połączone tworząc 5- lub 6-członowy pierścień karbocykliczny lub heterocykliczny, przy czym A, R1, R2, R3, R5 i R8, jeśli są obecne, mają znaczenie podane w części (A);
oraz we wzorze (A):
PL 207 394 B1 (D) X oznacza -O- lub -S-, a R9 oznacza C1-C10-alkil, aryl lub heteroaryl; przy czym następujące grupy nie są objęte zakresem wynalazku: enole (grupy OH związane z alkenylowym atomem węgla);
grupy aminowe związane z węglem, przy którym znajduje się wiązanie podwójne (z wyjątkiem amidów winylowych);
więcej niż jedna grupa hydroksylowa, aminowa lub amidowa związana z jednym atomem węgla (z wyjątkiem przypadku, w którym dwa atomy azotu związane są z jednym atomem węgla i wszystkie trzy atomy wchodzą w skład pierścienia heterocyklo-alkilowego);
grupa hydroksylowa, aminowa lub amidowa związana z atomem węgla, z którym związany jest także heteroatom;
grupa hydroksylowa, aminowa lub amidowa związana z atomem węgla, z którym związany jest także atom chlorowca.
Korzystnie R9 we wzorze (A) oznacza C1-C4-alkil lub fenyl, w szczególności R9 oznacza niepodstawiony C1-C2-alkil lub niepodstawiony fenyl.
Korzystnie XR9 we wzorze (A) oznacza C1-C4-alkoksyl, tio(C1-C4)alkil, amyloksyl i tioaryl, w szczególnoś ci XR9 oznacza metoksyl, etoksyl, propoksyl, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, fenoksyl lub -S(C6H5).
W korzystnej postaci ż aden z R1, R2, R6 lub R7 nie jest połączony ze sobą z utworzeniem pierścienia skondensowanego z pierścieniami zawierającymi A lub N'.
W innej korzystnej postaci R1 i R2 są połączone ze sobą tworząc 5- lub 6-członowy pierścień karbocykliczny lub heterocykliczny.
W kolejnej korzystnej postaci R6 i R7 są połączone ze sobą tworząc 5- lub 6-członowy pierścień karbocykliczny lub heterocykliczny.
W korzystnym sposobie wedł ug wynalazku:
(A) (1) A oznacza N lub C-R8, gdzie R8 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C4-alkil, fenyl, C1-C4-alkoksyl, grupę C1-C4-alkilotio lub fenoksyl;
(2) R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę nitrową, C1-C4-alkil, niepodstawioną grupę aminową, grupę C1-C4-mono- lub dialkiloaminową, fenyl, naftyl, pierścień heterocykliczny zawierający w pierś cieniu 5 lub 6 atomów lub dwa skondensowane pierś cienie z 8 - 10 atomami w pierś cieniu, grupę C1-C4-alkilotio, grupę fenylotio, fenoksyl lub C1-C4-zestryfikowany hydroksyl;
(3) R6 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę nitrową, grupę C1-C4-alkiloaminową, C1-C4-alkoksyl lub C1-C4-zestryfikowany hydroksyl;
(4) R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C4-alkil, fenyl, grupę aminową lub grupę C1-C4-mono- lub dialkiloaminową;
(5) R1 oznacza C1-C4-alkil, C3-C6-cykloalkil lub aryl;
(6) R2 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil, grupę C1-C4-alkilotio lub fenyl; a (7) R3 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkoksyl lub fenoksyl; oraz we wzorze (A):
(B) X oznacza -O- lub -S-, a R9 oznacza niepodstawiony metyl, etyl lub fenyl.
Korzystnie reagent krzemoorganiczny i związek o wzorze (A) stosuje się w stosunku molowym od 0,5:1 do 12:1, korzystnie od 1:1 do 4:1.
Ponadto korzystnie:
(A) stosuje się reagent krzemoorganiczny wybrany z grupy obejmującej chlorotrimetylosilan, N,O-bis(trimetylosililo)acetamid, N,O-bis(trimetylosililo)trifluoroacetamid, 1,3-bis(trimetylosililo)mocznik, 1,1,1,3,3,3-heksametylodisilazan, N-metylo-N-trimetylosililotrifluoroacetamid, 1-trimetylosililoimidazol, trifluorometanosulfonian trimetylosililu, t-butylodimetylochlorosilan, 1-(t-butylodimetylosililo)imidazol, octan etylo(trimetylosililu), N-t-butylodimetylo-N-metylotrifluoroacetamid, trifluorometanosulfonian t-butylo-dimetylosililu, t-butylodifenylochlorosilan, t-butylometoksyfenylobromosilan, dimetylofenylochlorosilan, trietylochlorosilan, trifluorometanosulfonian trietylosililu i trifenylo-chlorosilan oraz mieszaniny tych związków; korzystnie reagent krzemoorganiczny wybrany spośród N,O-bis(trimetylosililo)acetamidu, N,O-bis(trimetylosililo)trifluoroacetamidu, N-metylo-N-trimetylosililotrifluoroacetamidu i t-butylodifenylochlorosilanu oraz mieszaniny tych zwią zków;
(B) reagent krzemoorganiczny i związek o wzorze (A) poddaje się reakcji w temperaturze od
-50°C do 250°C, korzystnie od -10°C do 160°C, zwłaszcza 20 - 140°C; a (C) reagent krzemoorganiczny i związek o wzorze (A) poddaje się reakcji pod ciśnieniem 50,6
- 5066 kPa (0,5 - 50 atm), korzystnie 81 - 1013 kPa (0,8 - 10 atm), a zwł aszcza 101,3 - 202,6 kPa (1 - 2 atm).
PL 207 394 B1
Korzystnie reagent krzemoorganiczny i związek o wzorze (A) poddaje się reakcji w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej acetonitryl, N-metylopirolidon (NMP), dimetyloformid, N,N-dimetyloacetamid, toluen, ksylen, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym; korzystnie z grupy obejmują cej acetonitryl, toluen, NMP i ich mieszaniny.
Związki o strukturalnym wzorze (A), stosowane w sposobie według wynalazku, stanowią nowe związki wyjściowe.
Związki o wzorze (I) mogą być same skutecznymi środkami przeciwdrobnoustrojowymi lub środkami przeciwko wirusowi HIV, albo mogą być dalej poddawane reakcji z zastosowaniem dobrze znanych metod, z wytworzeniem związku o działaniu przeciwdrobnoustrojowym lub przeciwko wirusowi HIV. Związki o wzorze (I) mogą być użytecznymi związkami pośrednimi przy wytwarzaniu innych czynnych chinolonów i pochodnych chinolonów.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania obejmującego następujący etap:
przy czym R1, R2, R3, R5, R6, R7, A, X i R9 mają wyżej podane znaczenie.
Korzystne związki wytwarzane sposobem według wynalazku opisano poniżej.
W nawiązaniu do wzorów (I) i (A) powyższy opis wskazuje, że w jednej z postaci realizacji wynalazku (dotyczącej wariantu (A) związków o wzorze (I) układ pierścieniowy końcowego związku o wzorze (I) składa się, jak przedstawiono, z dwóch skondensowanych pierścieni. Alternatywnie, układ pierścieniowy związków o wzorze (I), po cyklizacji sposobem według wynalazku, składa się z trzech skondensowanych pierścieni, jak zdefiniowano to w wariantach (B) i (C). Alternatywne postacie realizacji wynalazku przedstawiono poniżej, i dotyczą one odpowiednio związków o wzorze (B) i wzorze (C).
W powyższych strukturach R5 oznacza atom wodoru, alkil, aryl, grupę cyjanową, pierścień heterocykliczny, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę aryloaminową, alkiloacyl albo grupę karboksylową w postaci arylowego estru lub amidu. Korzystnie R5 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil, fenyl, grupę aminową lub grupę C1-C4-mono- lub dialkiloaminową. Korzystniej R5 oznacza atom wodoru, grupę aminową, metyl, etyl, grupę metyloaminową lub dimetyloaminową. Alkilowe i arylowe części grupy R5 są korzystnie niepodstawione lub podstawione atomem fluoru.
W powyższych strukturach R6 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, alkil, aryl, pierścień heterocykliczny, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę aryloaminową, grupę nitrową, grupę cyjanową, alkoksyl, aryloksyl, zestryfikowany hydroksyl, grupę alkilotio, grupę arylotio, ugrupowanie tioestru, alkilosulfonyl, arylosulfonyl, alkilofosfonyl, arylofosfonyl, alkiloacyl, aryloacyl albo grupę karboksylową w postaci alkilowego lub arylowego estru lub amidu. Korzystnie R6 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę nitrową, grupę C1-C4-alkiloaminową, C1-C4-alkoksyl i C1-C4-zestryfikowany hydroksyl. Korzystniej R6 oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, metyl, grupę metyloaminową, grupę dimetyloaminową, grupę nitrową, metoksyl lub acetoksyl. Alkilowe i arylowe części grupy R6 są korzystnie niepodstawione lub podstawione atomem fluoru.
W powyższych strukturach R7 oznacza atom wodoru, alkil, aryl, pierścień heterocykliczny, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę aryloaminową, atom chlorowca, grupę nitrową, grupę cyjanową, alkoksyl, aryloksyl, zestryfikowany hydroksyl, grupę alkilotio, grupę arylotio, ugrupowanie tioestru, alkilosulfonyl, arylosulfonyl, alkilofosfonyl, arylofosfonyl, alkiloacyl, aryloacyl albo grupę karboksylową w postaci alkilowego lub arylowego estru lub amidu. Korzystnie R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę nitrową, C1-C4-alkil, niepodstawioną grupę aminową, grupę C1-C4-mono- lub dialkiloaminową, fenyl, naftyl, pierścień heterocykliczny zawierający w pierścieniu 5 lub 6 atomów lub dwa skondensowane pierścienie z 8 - 10 atomami w pierścieniu, grupę C1-C4-alkilotio, grupę fenylotio, fenoksyl lub C1-C4-zestryfikowany hydroksyl. Korzystniej R7 oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru,
PL 207 394 B1 atom bromu, grupę nitrową, niepodstawioną grupę aminową, grupę metyloaminową, grupę dimetyloaminową lub trifluoroacetoksyl. Alkilowe i arylowe części grupy R7 są korzystnie niepodstawione lub podstawione jednym lub większą liczbą atomów fluoru.
W powyż szych strukturach A oznacza N lub C-R8, korzystnie C-R8. R8 oznacza atom wodoru, alkil, aryl, atom chlorowca, pierścień heterocykliczny, grupę aminową, grupę alkiloaminową, grupę aryloaminową, alkoksyl, grupę nitrową, grupę cyjanową, aryloksyl, zestryfikowany hydroksyl, grupę alkilotio, grupę arylotio, ugrupowanie tioestru, alkilosulfonyl, arylosulfonyl, alkilofosfonyl, arylofosfonyl, alkiloacyl, aryloacyl albo grupę karboksylową w postaci arylowego estru lub amidu. Korzystnie R8 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C4-alkil, fenyl, C1-C4-alkoksyl, grupę C1-C4-alkilotio lub fenoksyl. Korzystniej R8 oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, metoksyl, di- lub trifluorometoksyl, grupę metylotio, grupę di- lub trifluorometylotio, metyl, etyl, cyklopropyl lub fenyl.
W powyższych strukturach R1 oznacza pierś cień karbocykliczny, pierścień heterocykliczny, niższy alkil, niższy alken, niższy alkin lub -CH(R10)( R11), gdzie R10 oznacza niższy alkil lub fenyl, R11 oznacza -CH2Y(O=)CR12, gdzie R12 oznacza alkil lub fenyl, a Y oznacza -NH-, -O- lub -S-. Korzystnie
R1 oznacza C1-C4-alkil, C3-C6-cykloalkil lub aryl. Korzystniej R1 oznacza cyklopropyl, etyl, 2,4-difluorofenyl, 2-metylo-1-acetoksypropyl, 2-metylo-1-tioacetoksypropyl. Alkilowe, cykloalkilowe i arylowe części grupy R1 są korzystnie niepodstawione lub podstawione atomem fluoru.
W powyższych strukturach R2 oznacza atom wodoru, alkil, aryl, pierścień heterocykliczny, grupę alkilotio lub grupę arylotio. Korzystnie R2 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil, grupę C1-C4-alkilotio lub fenyl. Korzystniej R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylotio.
W powyższych strukturach R3 oznacza atom wodoru, alkoksyl, aryloksyl, alkil lub aryl. Korzystnie R3 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkoksyl lub fenoksyl. Najkorzystniejszy jest atom wodoru, metoksyl lub etoksyl.
We wzorze (A) X oznacza -O- lub -S-, a R9 oznacza C1-C10-alkil, aryl lub heteroaryl. Korzystnie grupy XR9 oznaczają alkoksyl lub grupę alkilotio o 1 - 10 atomach węgla, fenoksyl lub grupę fenylotio. Korzystniej grupy XR9 oznaczają metoksyl, etoksyl, grupę metylotio, grupę etylotio, fenoksyl lub grupę fenylotio, wszystkie niepodstawione.
Warunki prowadzenia procesu opisano poniżej. W powyższym etapie sposobu według wynalazku wykorzystuje się środek sililujący, którym jest reagent krzemoorganiczny zdefiniowany powyżej.
W kluczowym etapie sposobu stosunek molowy reagenta krzemoorganicznego do substratu reakcji (czyli związku o wzorze (A)) wynosi korzystnie od około 0,5:1 do około 12:1, korzystniej od około 1:1 do około 4:1. Należy rozumieć, że te warunki prowadzenia procesu są jedynie korzystnymi warunkami i możliwe jest stosowanie zarówno niższych, jak i wyższych stosunków molowych i nadal odnosi się korzyści ze stosowania sposobu według wynalazku.
Kluczowy etap sposobu według wynalazku korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku aprotonowym lub w mieszaninie rozpuszczalników. Korzystnymi rozpuszczalnikami, w których prowadzi się proces są, ale nie wyłącznie, acetonitryl, N-metylopirolidon (NMP), dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, toluen, ksylen, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym. Korzystniejszymi rozpuszczalnikami są acetonitryl, toluen i NMP. Można również stosować mieszaniny rozpuszczalników.
Temperatura, w której prowadzi się kluczowy etap sposobu według wynalazku korzystnie wynosi od około -50°C do około 250°C, korzystniej od około -10°C do około 160°C, zwłaszcza około 20 - 140°C. Ciśnienie, pod którym prowadzi się ten etap, wynosi korzystnie 50, 6 - 5066 kPa (0,5 - 50 atm), korzystnie 81 - 1013 kPa (0,8 - 10 atm), a zwłaszcza 101,3 -202,6 kPa (1-2 atm). Korzystne jest również prowadzenie tego etapu sposobu według wynalazku w temperaturze i pod ciśnieniem otoczenia, albo w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i pod ciśnieniem otoczenia. I w tym przypadku warunki prowadzenia procesu mają charakter jedynie reprezentatywny i nie powinny być interpretowane w jakikolwiek sposób jako ograniczające sposób zastrzegany poniżej.
Poniżej podano definicje określeń stosowanych w opisie.
„Acyl” lub „karbonyl” oznacza grupę utworzoną przez usunięcie hydroksylu z kwasu karboksylowego (tj. R-C(=O)-). Alkiloacyl oznacza -C(=O)-alkil, a aryloacyl oznacza -C(=O)-aryl. Korzystnymi acylami są np. acetyl, formyl i propionyl.
„Alkil” oznacza nasycony łańcuch węglowodorowy o 1 - 15 atomach węgla, korzystnie 1 - 10, zwłaszcza 1 - 4 atomach węgla. „Alkenyl” oznacza łańcuch węglowodorowy mający co najmniej jedno (korzystnie tylko jedno) wiązanie podwójne węgiel-węgiel i zawierający 2 - 15 atomów węgla, korzystnie 2 - 10, zwłaszcza 2 - 4 atomy węgla. „Alkinyl” oznacza łańcuch węglowodorowy mający co najmniej jedno (korzystnie tylko jedno) wiązanie potrójne węgiel-węgiel i zawierający 2 - 15 atomów węgla,
PL 207 394 B1 korzystnie 2 - 10, zwłaszcza 2-4 atomy węgla. Łańcuchy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe (określane zbiorczo jako „łańcuchy węglowodorowe”) mogą być łańcuchami prostymi lub rozgałęzionymi i mogą być niepodstawione lub podstawione. Korzystne rozgałęzione łańcuchy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe mają jedno lub dwa rozgałęzienia, korzystnie jedno rozgałęzienie. Korzystnym ł a ń cuchem jest alkil. Alkilowe, alkenylowe i alkinylowe łańcuchy węglowodorowe łańcuchy mogą być niepodstawione lub podstawione 1 - 4 podstawnikami; jeśli są podstawione to korzystnymi łańcuchami są łańcuchy mono-, di- lub tripodstawione. Alkilowe, alkenowe i alkinowe łańcuchy węglowodorowe mogą być podstawione atomem chlorowca, hydroksylem, aryloksylem (np. fenoksylem), heteroaryloksylem, acyloksylem (np. acetoksylem), karboksylem, arylem (np. fenylem), heteroarylem, cykloalkilem, heterocykloalkilem, spirocyklilem, grupą aminową, grupą amidową, grupą acyloaminową, grupą keto, grupą tioketo, grupą cyjanową lub tymi grupami w połączeniu. Korzystnymi grupami węglowodorowymi są metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, winyl, allil, butenyl i egzometylenyl.
„Alkoksyl” oznacza grupę tlenową podstawioną łańcuchem węglowodorowym, przy czym łańcuch węglowodorowy stanowi alkil lub alkenyl (tj. -O-alkil lub -O-alkenyl) ewentualnie podstawiony, tak jak opisano powyżej. W przypadku podstawionego alkoksylu, korzystnymi podstawnikami są 1 - 5 atomów fluoru. Korzystnymi grupami alkoksylowymi są np. metoksyl, difluorometoksyl, etoksyl, pentafluoroetoksyl, propoksyl i alliloksyl.
Określenie „niższy” alkoksyl, alkil, alkenyl lub alkinyl (np. ”niższy alkil”) oznacza łańcuch zawierający 1-6, korzystnie 1 - 4 atomy węgla w przypadku alkilu i alkoksylu, oraz 2 - 6, korzystnie 2 - 4 atomy węgla w przypadku alkenylu i alkinylu.
„Alkilofosfonyl” oznacza - PO3-alkil (np. -PO3-CH3).
„Alkilosulfonyl” oznacza - SO2-alkil (np.-SO2-CH3).
Grupa „alkilotio” oznacza -S-alkil (np. -S-CH3).
Określenie „grupa aminowa” dotyczy -NH2. „Grupa alkiloaminowa” oznacza grupę aminową podstawioną co najmniej jedną grupą alkilową (np. -NH(CH3)). „Grupa aryloaminowa” oznacza grupę aminową podstawioną co najmniej jedną grupą arylową (np. -NH(C6H5)).
Określenie „aryl” oznacza aromatyczny pierścień węglowodorowy. Pierścienie arylowe są układami monocyklicznymi lub skondensowanymi pierścieniami bicyklicznymi. Monocykliczne pierścienie arylowe zawierają w pierścieniu 6 atomów węgla. Monocykliczne pierścienie arylowe nazywane są pierścieniami fenylowymi. Bicykliczne pierścienie arylowe zawierają w pierścieniu 8 - 17 atomów węgla, korzystnie 9 - 12 atomów węgla. Bicykliczne pierścienie arylowe obejmują układy pierścieniowe, w których jeden pierścień stanowiest aryl, a drugi pierścień stanowi aryl, cykloalkil lub heterocykloalkil. Korzystnymi bicyklicznymi pierścieniami arylowymi są 5-, 6- lub 7-członowe pierścienie skondensowane z pierścieniami 5-, 6- lub 7-członowymi. Pierścienie arylowe mogą być niepodstawione lub podstawione w pierścieniu 1 - 4 podstawnikami. Aryl może być podstawiony atomem chlorowca, grupą cyjanową, grupą nitrową, hydroksylem, karboksylem, grupą aminową, grupą acyloaminową, alkilem, heteroalkilem, chlorowcoalkilem, fenylem, aryloksylem, alkoksylem, heteroalkiloksylem, karbamoilem, chlorowcoalkilem, metylenodioksylem, heteroaryloksylem lub tymi grupami w połączeniu. Korzystnymi pierścieniami arylowymi są naftyl, tolil, ksylil i fenyl. Najkorzystniejszą grupą arylową jest fenyl.
Określenie „aryloksyl” oznacza grupę tlenową podstawioną arylem (tj. -O-aryl). Korzystnymi grupami aryloksylowymi są np. fenoksyl, naftyloksyl, metoksyfenoksyl i metylenodioksylofenoksyl.
„Arylofosfonyl” oznacza -PO3-aryl (np. -PO3-C6H5).
„Arylosulfonyl” oznacza -SO2-aryl (np.- SO2-C6H5).
Grupa „arylotio” oznacza -S-aryl (np. -S-C6H5).
„Amidami ulegającymi hydrolizie biologicznej” są aminoacylowe, acyloaminowe lub inne amidowe pochodne związków według wynalazku, które to amidy zasadniczo nie zakłócają, korzystnie nie zakłócają działania związku, albo amidy te łatwo ulegają przemianie in vivo przez gospodarza w związek czynny.
„Imidami ulegającymi hydrolizie biologicznej” są imidy związków według wynalazku, które to imidy zasadniczo nie zakłócają, korzystnie nie zakłócają działania związku, albo imidy te łatwo ulegają przemianie in vivo przez gospodarza w związek czynny. Korzystnymi imidami są hydroksyimidy.
„Estrami ulegającymi hydrolizie biologicznej” są estry związków według wynalazku, które to estry zasadniczo nie zakłócają, korzystnie nie zakłócają przeciwdrobnoustrojowego działania związku, lub te estry łatwo ulegają przemianie in vivo w organizmie gospodarza w związek czynny. Wiele takich estrów jest znanych i opisano je w opisie patentowym US nr 4783443 (Johnston i Mobashery) z 8 listopada 1988 r.. Takimi estrami są niższe estry alkilowe, niższe estry acyloksyalkilowe (takie jak estry
PL 207 394 B1 acetoksymetylowe, acetoksyetylowe, aminokarbonyloksymetylowe, piwaloiloksymetylowe i piwaloiloksyetylowe), estry laktonylowe (takie jak estry ftalidylowe i tioftalidylowe), niższe estry alkoksyacyloksyalkilowe (takie jak estry metoksykarbonyloksymetylowe, etoksykarbonyloksyetylowe i izopropoksykarbonyloksyetylowe), estry alkoksyalkilowe, estry cholinowe i estry alkiloacyloaminoalkilowe (takie jak estry acetamidometylowe).
Określenie „pierścień karbocykliczny” obejmuje zarówno grupy cykloalkilowe, jak i arylowe, tak jak zdefiniowano w opisie.
„Karbonyl” oznacza -C(=O)-.
„Cykloalkil” oznacza nasycony lub nienasycony pierścień węglowodorowy. Pierścienie cykloalkilowe nie mają charakteru aromatycznego. Pierścienie cykloalkilowe mogą być monocykliczne, skondensowane, spiro lub mogą być pierścieniowymi układami bicyklicznymi z mostkiem. Monocykliczne pierścienie cykloalkilowe zawierają w pierścieniu około 3 - 9 atomów węgla, korzystnie 3 - 7 atomów węgla. Bicykliczne pierścienie cykloalkilowe zawierają w pierścieniu 7 - 17 atomów węgla, korzystnie 7 - 12 atomów wę gla. Korzystne bicykliczne pier ś cienie cykloalkilowe skł adają się z 4-, 5-, 6- lub 7-członowych pierścieni skondensowanych z pierścieniami 5-, 6-lub 7-członowymi. Pierścienie cykloalkilowe mogą być niepodstawione lub podstawione w pierścieniu 1 - 4 podstawnikami. Cykloalkil może być podstawiony atomem chlorowca, grupą cyjanową, alkilem, heteroalkilem, chlorowcoalkilem, fenylem, grupą keto, hydroksylem, karboksylem, grupą aminową, grupą acyloaminową, aryloksylem, heteroaroksylem lub tymi grupami w połączeniu. Korzystnymi cykloalkilami są cyklopropyl, cyklopentyl i cykloheksyl.
„Atom chlorowca” lub „chlorowiec” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Korzystne są atomy fluoru, chloru i bromu, korzystniejsze są zazwyczaj atomy chloru i fluoru, zwłaszcza atomy fluoru.
„Chlorowcoalkil” oznacza prostą, rozgałęzioną lub cykliczną grupę węglowodorową podstawioną jednym lub większą liczbą atomów chlorowca. Korzystne są C1-C12-chlorowcoalkile, korzystniejsze C1-C6-chlorowcoalkile, zwłaszcza C1-C3-chlo-rowcoalkile. Korzystnymi podstawnikami z grupy chlorowców są atomy fluoru i chloru. Najkorzystniejszym chlorowcoalkilem jest trifluorometyl.
„Heteroatom” oznacza atom azotu, siarki lub tlenu. Grupy zawierające więcej niż jeden heteroatom mogą zawierać różne heteroatomy.
„Heteroalkil” oznacza nasycony lub nienasycony łańcuch zawierający atomy węgla i co najmniej jeden heteroatom, przy czym heteroatomy nigdy nie są atomami sąsiadującymi. Łańcuchy heteroalkilów zawierają w łańcuchu 2 - 15 atomów (węgla i heteroatomów), korzystnie 2 - 10, zwłaszcza 2 - 5. Przykładowo grupy alkoksylowe (tj. -O-alkil lub -O-heteroalkil) włączone są do heteroalkilu. Łańcuchy heteroalkilowe mogą być łańcuchami prostymi lub rozgałęzionymi. Korzystne rozgałęzione heteroalkile mają jedno lub dwa rozgałęzienia, korzystnie jedno rozgałęzienie. Korzystne heteroalkile są nasycone. Nienasycone heteroalkile mają jedno lub większą liczbę podwójnych wiązań węgiel-węgiel i/lub jedno lub większą liczbę potrójnych wiązań węgiel-węgiel. Korzystne nienasycone heteroalkile mają jedno lub dwa wiązania podwójne lub jedno wiązanie potrójne, zwłaszcza jedno wiązanie podwójne. Łańcuchy heteroalkilowe mogą być niepodstawione lub podstawione 1 - 4 podstawnikami. Korzystne podstawione heteroalkile są mono-, di- lub tripodstawione. Heteroalkil może być podstawiony niższym alkilem, chlorowcoalkilem, atomem chlorowca, hydroksylem, aryloksylem, heteroaryloksylem, acyloksylem, karboksylem, monocyklicznym arylem, heteroarylem, cykloalkilem, heterocykloalkilem, spirocyklilem, grupą aminową, grupą acyloaminową, grupą amidową, grupą keto, grupą tioketo, grupą cyjanową lub tymi grupami w połączeniu.
„Heteroaryl” oznacza pierścień aromatyczny zawierający atomy węgla i 1 - 6 heteroatomów w pierścieniu. Pierścienie heteroarylowe są monocykliczne lub są skondensowanymi układami pierścieni bicyklicznych. Monocykliczne pierścienie heteroarylowe zawierają w pierścieniu około 5 - 9 (węgla i heteroatomów), korzystnie 5 lub 6 atomów. Bicykliczne pierścienie heteroarylowe zawierają w pierścieniu 8 - 17 atomów, korzystnie 8 - 12 atomów. Bicykliczne pierścienie heteroarylowe obejmują układy pierścieni, w których jeden pierścień jest heteroarylem, a drugi pierścień jest arylem, heteroarylem, cykloalkilem lub heterocykloalkilem. Korzystne bicykliczne pierścienie heteroarylowe składają się z 5-, 6- lub 7-członowych pierścieni skondensowanych z pierścieniami 5-, 6-lub 7-członowymi. Pierścienie heteroarylowe mogą być niepodstawione lub podstawione w pierścieniu 1 - 4 podstawnikami. Heteroaryl może być podstawiony atomem chlorowca, grupą cyjanową, alkilem, grupą nitrową, hydroksylem, karboksylem, grupą aminową, grupą acyloaminową, alkilem, heteroalkilem, chlorowcoalkilem, fenylem, alkoksylem, aryloksylem, heteroaroksylem lub tymi grupami w połączeniu. Korzystnymi pierścieniami heteroarylowymi są, ale nie wyłącznie, następujące związki:
PL 207 394 B1
PL 207 394 B1 „Heteroaryloksyl” oznacza grupę tlenową podstawioną heteroarylem (tj. -O-heteroaryl). Korzystnymi grupami heteroaryloksylowymi są np. pirydyloksyl, furanyloksyl, (tiofen)oksyl, (oksazol)oksyl, (tiazol)oksyl, (izoksazol)oksyl, pirymidynyloksyl, pirazynyloksyl i bezotiazoliloksyl.
„Heterocykloalkil” oznacza nasycony lub nienasycony pierścień zawierający w pierścieniu atomy węgla i od 1 do około 4 (korzystnie 1 - 3) heteroatomów. Heterocykloalkile nie mają charakteru aromatycznego. Pierścienie heterocykloal-kilowe są monocykliczne lub są układami pierścieni bicyklicznych. Pierścienie monocyklicznych heterocykloalkili zawierają w pierścieniu około 3 - 9 atomów (węgla i heteroatomów), korzystnie 5 - 7 atomów. Pierścienie bicyklicznych heterocykloalkili zawierają w pierścieniu około 7 - 17 atomów, korzystnie 7 - 12 atomów. Pierścienie bicyklicznych heterocykloalkili mogą być skondensowane, spiro lub układami pierścieni mostkowych. Korzystne pierścienie bicyklicznych heterocykloalkili składają się z 5-, 6- lub 7-członowych pierścieni skondensowanych z pierścieniami 5-, 6- lub 7-członowymi. Pierścienie heterocykloalkilowe mogą być niepodstawione lub podstawione w pierścieniu 1 - 4 podstawnikami. Heterocykloalkil może być podstawiony atomem chlorowca, grupą cyjanową, hydroksylem, karboksylem, grupą keto, grupą tioketo, grupą aminową, grupą acyloaminową, acylem, grupą amidową, alkilem, heteroalkilem, chlorowcoalkilem, fenylem, alkoksylem, aryloksylem lub tymi grupami w połączeniu. Korzystnymi podstawnikami heterocykloalkilu są atom chlorowca i chlorowcoalkil. Korzystnymi pierścieniami heterocykloalkilowymi są, ale nie wyłącznie, następujące związki:
r\ i—O i—NH > |>H □ O
Oksiran Azirydyna Oksetan Azetydyna
T etrahydrofuran
Pirolidyna
1,2Ditiolan
1,3-Ditiolan
4,5-Dihydroizoksazol
1,3-Dioksolan
—o
2,3Dłhydroizoksazol
Indolina 2H-Pirol Fenoksazyna 4H-Chinolizyna
Pirazolidyna 2H-Piran 3,4-Dihydro-2H-piran Tetrahydropiran 2H-Chromen
Chromon Piperydyna Morfolina
Fenotiazyna
1,3-Dioksan
PL 207 394 B1
Określenie „pierścień heterocykliczny” obejmuje zarówno grupy heterocykloalkilowe i heteroarylowe, tak jak zdefiniowano w opisie.
Określenie „gospodarz” oznacza organizm zdolny do podtrzymywania drobnoustroju, korzystnie jest to żyjący organizm, korzystniej istota żywa, jeszcze korzystniej ssak, zwłaszcza człowiek.
Określenia „izomer optyczny”, „stereoizomer” i „diastereoizomer” mają uznane standardowe znaczenia (np. Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11. wyd.). Ilustracja konkretnych postaci zabezpieczonych i innych pochodnych związków według wynalazku nie ma charakteru ograniczającego. Stosowanie innych użytecznych grup zabezpieczających, związków w postaci soli, itp. mieści się w moż liwościach fachowca.
Związki według wynalazku mogą mieć jedno lub większą liczbę centrów chiralności. Tak więc można selektywnie wytwarzać jeden izomer optyczny, w tym diastereoizomer i enancjomer, stosując na przykład chiralne materiały wyjściowe, katalizatory lub rozpuszczalniki, albo można wytwarzać oba stereoizomery lub oba izomery optyczne, w tym diastereoizomery i enancjomery (mieszanina racemiczna). Z uwagi na to, że związki według wynalazku mogą istnieć jako mieszaniny racemiczne, mieszaniny izomerów optycznych, w tym diastereoizomerów i enancjomerów, albo stereoizomerów, można je rozdzielać znanymi sposobami, takimi jak rozdzielanie chiralne, chromatografia chiralna i podobne sposoby.
Dodatkowo należy zdawać sobie sprawę, że jeden izomer optyczny, w tym diastereoizomer i enancjomer, albo stereoizomer, może mieć korzystniejsze właściwości w porównaniu z innym izomerem. Tak więc przy ujawnianiu i zastrzeganiu wynalazku, jeśli ujawniana jest mieszanina racemiczna to oczywiście uważa się, że oba izomery optyczne, w tym diastereoizomery i enancjomery, albo stereoizomery zasadniczo nie zawierające innych izomerów są również ujawnione i zastrzegane.
„Reagent krzemoorganiczny” stanowi dowolny reagent zawierający atom krzemu, zwykle wykorzystywany w reakcjach sililowania, tzn. reakcjach, w których atom wodoru związany z heteroatomem (np. -OH, =NH, -SH, itp.) jest zastępowany grupą sililową, zwykle grupą trialkilosililową, w tym w reakcjach
PL 207 394 B1 z użyciem tautomeru układu heteroatomowego z utworzeniem pochodnej sililowej (np. etery sililoenolowe), tworząc w ten sposób wiązanie krzem-heteroatom. Wiele takich związków jest znanych np. z następujących publikacji: E. Plueddemann, „Silylating Agents”, w Kirk-Othmer, 3. wydanie, tom 20, „Encyclopedia of Chemical Technology” (1982); I. Fleming, „Organic Silicon Chemistry”, tom 3, „Comprehensive Organic Chemistry” (redakcja D. Jones, 1979); B. Cooper, „Silylation in Organie Synthesis”, Proc. Blochem. 9 (1980); B. Cooper, „Silylation as a Protective Method in Organic Synthesis”, Chem. Ind. 794 (1978); J. Rasmussen, „O-Silylated Enolates-Versatile Intermediates for Organic Synthesis” 91 Synthesis (1977). Reprezentatywnymi reagentami krzemoorganicznymi użytecznymi zgodnie z wynalazkiem są, ale nie wyłącznie: chlorotrimetylosilan, N,O-bis(trimetylosililo)acetamid, N,O-bis(trimetylosililo)trifluoroacetamid, 1,3-bis(trimetylosililo)mocznik, 1,1,1,3,3,3-heksametylodisilazan, N-metylo-N-trimetylosililotrifluoroacetamid, 1-trimetylosililoimidazol, trifluorometanosulfonian trimetylosililu, t-butylodimetylochlorosilan, 1-(t-butylodimetylosililo)imidazol, octan etylo(trimetylosililu), N-t-butylodimetylo-N-metylotrifluoroacetamid, trifluorometanosulfonian t-butylodimetylosililu, t-butylodifenylochlorosilan, t-butylometoksyfenylobromosilan, dimetylofenylochlorosilan, trietylochlorosilan, trifluorometanosulfonian trietylosililu i trifenylochlorosilan. Spośród różnych użytecznych reagentów krzemoorganicznych szczególnie korzystne są N,O-bis(trimetylosililo)acetamid, N,O-bis(trimetylosililo) trifluoroacetamid, N-metylo-N-trimetylosililotrifluoroacetamid i t-butylodifenylochlorosilan. W sposobie według wynalazku może być stosowany więcej niż jeden reagent krzemoorganiczny.
„Farmaceutycznie dopuszczalna sól” stanowi sól kationową utworzona przy dowolnej grupie kwasowej (np. karboksylowej), albo sól anionowa utworzona przy dowolnej grupie zasadowej (np. grupie aminowej, alkiloaminowej, dialkiloaminowej, morfolinowej itp.) związku według wynalazku. Ponieważ wiele związków według wynalazku to związki obojnacze, każda z soli jest możliwa i dopuszczalna. Znanych jest wiele takich soli. Korzystnymi solami kationowymi są sole metali alkalicznych (takich jak sód i potas), sole metali ziem alkalicznych (takich jak magnez i wapń) i sole organiczne, takie jak sole amoniowe. Korzystnymi solami anionowymi są halogenki, sulfoniany, karboksylany, fosforany itp. Wśród takich soli bierze się oczywiście pod uwagę sole addycyjne tworzące centra optyczne, które przedtem tam nie występowały. Przykładowo chiralne winiany mogą być wytworzone ze związków według wynalazku i definicja ta obejmuje takie sole chiralne. Rozważane sole są nietoksyczne, w ilościach podawanych leczonym istotom żywym, ssakom lub ludziom.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są wystarczająco zasadowe dla utworzenia soli addycyjnych z kwasami. Związki są użyteczne zarówno w postaci wolnej zasady, jak i w postaci soli addycyjnych z kwasami i obie formy objęte są zakresem wynalazku. Sole addycyjne z kwasami są w pewnych przypadkach bardziej dogodne do stosowania. W praktyce stosowanie soli równoważne jest stosowaniu zasadowej postaci związku czynnego. Kwasy stosowane do wytwarzania soli addycyjnych korzystnie stanowią takie kwasy, które po połączeniu z wolnymi kwasami tworzą sole dopuszczalne w medycynie. Sole te mają aniony nieszkodliwe dla organizmów zwierzęcych, takich jak ssaki, przy stosowaniu w dawkach leczniczych, tak że korzystne właściwości charakteryzujące wolne zasady nie są niszczone przez żaden efekt uboczny, który może być przypisany anionom kwasów.
Przykładami odpowiednich soli addycyjnych kwasów są, ale nie wyłącznie chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, siarczany, wodorosiarczany, octany, trifluorooctany, azotany, cytryniany, fumarany, mrówczany, stearyniany, bursztyniany, maleiniany, maloniany, adypiniany, glutarany, mleczany, propioniany, maślany, winiany, metanosulfoniany, trifluorometanosulfoniany, p-toluenosulfoniany, dodecylosiarczan, cykloheksanosulfaminiany i tym podobne aniony. Jednakże innymi odpowiednimi solami medycznie dopuszczalnymi objętymi zakresem wynalazku są sole pochodzące od innych kwasów mineralnych i organicznych. Sole addycyjne kwasów ze związkami zasadowymi wytwarza się kilkoma sposobami. Przykładowo, wolne zasady można rozpuścić w wodnym roztworze alkoholowym zawierającym odpowiedni kwas i wyodrębnić przez odparowanie roztworu. Alternatywnie, można je wytworzyć w reakcji wolnej zasady z kwasem w rozpuszczalniku organicznym, tak że sól wydziela się bezpośrednio. Jeśli oddzielenie soli jest trudne, można ją wytrącić drugim rozpuszczalnikiem organicznym, albo można ją otrzymać przez zatężenie roztworu.
Chociaż korzystne są sole związków zasadowych medycznie dopuszczalne, to wszystkie sole addycyjne z kwasami objęte są zakresem wynalazku. Wszystkie sole addycyjne z kwasami są użyteczne jako źródło wolnej zasady, nawet jeśli jakaś sól jest pożądana tylko jako produkt pośredni.
PL 207 394 B1
Przykładowo, jeśli sól jest utworzona tylko dla celów oczyszczania lub identyfikacji, albo jeśli jest stosowana jako produkt pośredni przy wytwarzaniu soli medycznie dopuszczalnej metodą wymiany jonowej, to oczywiście takie sole uważane są za objęte zakresem.
Takie sole są dobrze znane fachowcom, którzy są w stanie wytworzyć szereg soli na podstawie nabytej wiedzy. Ponadto należy zdawać sobie sprawę, że fachowiec może preferować jedną sól w stosunku do drugiej, ze względu na jej rozpuszczalność, trwałość, łatwość wytwarzania i podobne czynniki. Ustalanie i optymalizacja takich soli mieści się w zakresie praktycznej wiedzy fachowca.
Określenie „pochodna chinolonu” w znaczeniu użytym w opisie obejmuje proleki chinolonu lub czynny lek wytworzony z chinolonu. Korzystnie takie pochodne obejmują laktamy (np. cefemy, karbacefemy, penemy, monolaktamy, itp.) kowalencyjnie związane z chinolonem, ewentualnie przez łącznik. Takie pochodne i sposoby ich wytwarzania oraz stosowania są oczywiste dla fachowca, w oparciu o informacje zawarte w tym opisie.
„Spirocyklil” oznacza dwuwartościowy alkilowy lub heteroalkilowy podstawnik alkilu lub heteroalkilu, przy czym ten dwuwartościowy podstawnik jest przyłączony geminalnie, oraz ten dwuwartościowy podstawnik tworzy pierścień zawierający 4 do 8 atomów (węgla lub heteroatomów), korzystnie 5 lub 6 atomów.
„Solwat” oznacza kompleks utworzony przez substancję rozpuszczoną (np. chinolon) i rozpuszczalnik (np. wodę ), patrz J. Honig i in., The Van Nostrand Chemist's Dictionary, strona 650 (1953). Farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami stosowanymi zgodnie z wynalazkiem są rozpuszczalniki niezakłócające biologicznego działania chinolonu (np. woda, etanol, kwas octowy, N,N-dimetyloformamid i inne znane rozpuszczalniki, łatwo identyfikowane przez fachowca).
Ilustracja stosowania konkretnych postaci zabezpieczonych i innych pochodnych związków o wzorze 1 nie ma charakteru ograniczającego. Stosowanie innych uż ytecznych grup zabezpieczających, soli, itp. mieści się w możliwościach fachowca.
W nawią zaniu do związków zdefiniowanych w wariancie (A) wzoru (I), obejmują cym zwią zki zawierające dwa skondensowane pierścienie stanowiące pierścień tego związku chemicznego, korzystne związki wytworzone sposobem według wynalazku przedstawiono w tabeli 1. r.
T a b e l a I
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CF | A | H | OMe | H | F | F |
| CH | 1 | H | OMe | H | F | F |
| Δ | ||||||
| C0CF3 | — | H | OMe | H | F | F |
| C0CHF2 | 1 | H | OMe | H | F | F |
| N | XF | H | OMe | H | F | F |
| COMe | Xf | H | OMe | H | F | F |
| CMe | XF | H | OMe | H | F | F |
| CCI | AzF | H | OMe | H | F | F |
| CF | Xf | H | OMe | H | F | F |
| CH | Xf | H | OMe | H | F | F |
| COCF3 | Xf | H | OMe | H | F | F |
| COCHF2 | Xf | H | OMe | H | F | F |
| N | Et | H | OMe | H | F | F |
| COMe | Et | H | OMe | H | F | F |
| CMe | Et | H | OMe | H | F | F |
| CCI | Et | H | OMe | H | F | F |
| CF | Et | H | OMe | H | F | F |
| CH | Et | H | OMe | H | F | F |
| COCF3 | Et | H | OMe | H | F | F |
| COCHF2 | Et | H | OMe | H | F | F |
| N | t-But | H | OMe | H | F | F |
| CCI | t-But | H | OMe | H | F | F |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CF | t-But | H | OMe | H | F | F |
| CH | t-But | H | OMe | H | F | F |
| N | A F | H | OMe | H | F | F |
| COMe | A' F | H | OMe | H | F | F |
| CMe | % F | H | OMe | H | F | F |
| CCI | F | H . | OMe | H | F | F |
| CF | % F | H | OMe | H | F | F |
| CH | Φ F | H | OMe | H | F | F |
| COCF3 | % F | H | OMe | H | F | F |
| COCHF2 | F | H | OMe | H | F | F |
| N | A | SMe | OMe | H | F | F |
| COMe | A | SMe | OMe | H | F | F |
| CMe | A | SMe | OMe | H | F | F |
| CCI | A | SMe | OMe | H | F | F |
| CF | A | SMe | OMe, | H | F | F |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CH | A | SMe | OMe | H | F | F |
| C0CF3 | A | SMe | OMe | H | F | F |
| C0CHF2 | A | SMe | OMe | H | F | F |
| N | Et | SMe | OEt | H | F | F |
| COMe | Et | SMe | OEt | H | F | F |
| CMe | Et | SMe | OEt | H | F | F |
| CCI | . Et | SMe | OEt | H | F | F |
| CF | Et | SMe | OEt | H | F | F |
| CH | Et | SMe | OEt | H | F | F |
| COCF3 | Et | SMe | OEt | H | F | F |
| COCHF2 | Et | SMe | OEt | H | F | F |
| N | t-But | SMe | OEt | H | F | F |
| CMe | t-But | SMe | OEt | H | F | F |
| CCI | t-But | SMe | OEt | H | F | F |
| CF | t-But | SMe | OEt | H | F | F |
| CH | t-But | SMe | OEt | H | F | F |
| COCF3 | t-But | SMe | OEt | H | F | F |
| COCHF2 | t-But | SMe | OEt | H | F | F |
| N | Φ F | SMe | OEt | H | F | F |
| COMe | F | SMe | OEt | H | F | F |
| CMe | Φ' F | SMe | OEt | H | F | F |
| CCI | Φ' F | SMe | OEt | H | F | F |
| CF | φ·' F | SMe | OEt | H | F | F |
PL 207 394 B1
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CCI | Xf | H | OMe | NH2 | F | F |
| CF | H | OMe | NH2 | F | F | |
| CH | H | OMe | NH2 | F | F | |
| C0CF3 | zLf | H | OMe | NH2 | F | F |
| C0CHF2 | H | OMe | NH2 | F | F | |
| N | Et | H | OMe | NH2 | F | F |
| COMe | Et | H | OMe | NH2 | F | F |
| CMe | Et | H | OMe | NH2 | F | F |
| CCI | Et | H | OMe | NH2 | F | F |
| CF | Et | H | OMe | NH2 | F | F |
| CH | Et | H | OMe | NH2 | F | F |
| COCF3 | Et | H | OMe | NH2 | F | F |
| COCHF2 | Et | H | OMe | NH2 | F | F |
| CMe | t-But | H | OMe | NH2 | F | F |
| CCI | t-But | H | OMe | NH2 | F | F |
| CF | t-But | H | OMe | NH2 | F | F |
| CH | t-But | H | OMe | NH2 | F | F |
| N | fl | H | OMe | NH2 | F | F |
| COMe | Φ F | H | OMe | NH2 | F | F |
| CMe | Φ F | H | OMe | NH2 | F | F |
| CCI | φτ' F | H | OMe | NH2 | F | F |
| CF | φτ' F | H | OMe | NH2 | F | F |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CH | Φ F | H | OMe | NH2 | F | F |
| C0CF3 | Φ F | H | OMe | NH2 | F | F |
| C0CHF2 | F | H | OMe | NH2 | F | F |
| N | A | H | OMe | Me | F | F |
| COMe | A | H | OMe | Me | F | F |
| CMe | A | H | OMe | Me | F | F |
| CCI | A | H | OMe | Me | F | F |
| CF | A | H | OMe | Me | F | F |
| CH | A | H | OMe | Me | F | F |
| COCF3 | A | H | OMe | Me | F | F |
| COCHF2 | A | H | OMe | Me | F | F |
| N | XF | H | OMe | Me | F | F |
| COMe | Xf | H | OMe | Me | F | F |
| CMe | Xf | H | OMe | Me | F | F |
| CCI | Xf | H | OMe | Me | F | F |
| CF | Xf | H | OMe | Me | F | F |
| CH | H | OMe | Me | F | F | |
| COCF3 | Az | H | OMe | Me | F | F |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| C0CHF2 | zL· | H | OMe | Me | F | F |
| N | Et | H | OMe | Me | F | F |
| COMe | Et | H | OMe | Me | F | F |
| CMe | Et | H | OMe | Me | F | F |
| CCI | Et | H | OMe | Me | F | F |
| CF | Et | H | OMe | Me | F | F |
| CH | Et | H | OMe | Me | F | F |
| COCF3 | Et | H | OMe | Me | F | F |
| COCHF2 | Et | H | OMe | Me | F | F |
| N | t-But | H | OMe | Me | F | F |
| CMe | t-But | H | OMe | Me | F | F |
| CCI | t-But | H | OMe | Me | F | F |
| CF | t-But | H | OMe | Me | F | F |
| CH | t-But | H | OMe | Me | F | F |
| N | cy F | H | OMe | Me | F | F |
| COMe | Φ F | H | OMe | Me | F | F |
| CMe | F | H | OMe | Me | F | F |
| CCI | Φ F | H | OMe | Me | F | F |
| CF | Φ F | H | OMe | Me | F | F |
| CH | F | H | OMe | Me | F | F |
| COCF3 | φ-' F | H | OMe | Me | F | F |
| COCHF2 | Φ F | H | OMe | Me | F | F |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| N | A | SMe | OEt | H | H | F |
| COMe | A | SMe | OEt | H | H | F |
| CMe | A | SMe | OEt | H | H | F |
| CCI | A | SMe | OEt | H | H | F |
| CF | A | SMe | OEt | H | H | F |
| CH | A | SMe | OEt | H | H | F |
| COCF3 | A | SMe | OEt | H | H | F |
| COCHF2 | A | SMe | OEt | H | H | F |
| N | SMe | OEt | H | H | F | |
| COMe | Xf | SMe | OEt | H | H | F |
| CMe | Xf | SMe | OEt | H | H | F |
| CCI | Xf | SMe | OEt | H | H | F |
| CF | Xf | SMe | OEt | H | H | F |
| CH | Xf | SMe | OEt | H | H | F |
| COCF3 -4— | SMe | OEt | H | H | F | |
| COCHF2 | SMe | OEt | H | H | F | |
| N | Et | SMe | OEt | H | H | F |
| COMe | Et | SMe | OEt | H | H | F |
| CMe | Et | SMe | OEt | H | H | F |
| CCI | Et | SMe | OEt | H | H | F |
| CF | Et , | SMe | OEt | H | H | F |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CH | Et | SMe | OEt | H | H | F |
| C0CF3 | Et | SMe | OEt | H | H | F |
| C0CHF2 | Et | SMe | OEt | H | H | F |
| N | t-But | SMe | OEt | H | H | F |
| CMe | t-But | SMe | OEt | H | H | F |
| CCI | t-But | SMe | OEt | H | H | F |
| CF | t-But | SMe | OEt | H | H | F |
| CH | t-But | SMe | OEt | H | H | F |
| N | Φ F | SMe | OEt | H | H | F |
| COMe | φτ' F | SMe | OEt | H | H | F |
| CMe | φτ·' F | SMe | OEt | H | H | F |
| CCI | Φ F | SMe | OEt | H | H | F |
| CF | φτ' F | SMe | OEt | H | H | F |
| CH | Φ F | SMe | OEt | H | H | F |
| COCF3 | Φ F | SMe | OEt | H | H | F |
| COCHF2 | Φ F | SMe | OEt | H | H | F |
| N | A | H | OMe | NH2 | H | F |
| COMe | A | H | OMe | NH2 | H | F |
| CMe | A | H | OMe | NH2 | H | F |
| CCI | A | H | OMe | NH2 | H | F |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| N | Φ F | H | OMe | NH2 | H | F |
| COMe | F | H | OMe | NH2 | H | F |
| CMe | Φ F | H | OMe | NH2 | H | F |
| CCI | Φ F | H | OMe | NH2 | H | F |
| CF | F | H | OMe | NH2 | H | F |
| CH | Φ F | H | OMe | NH2 | H | F |
| COCF3 | F | H | OMe | NH2 | H | F |
| COCHF2 | Φ F | H | OMe | NH2 | H | F |
| N | A | H | OMe | Me | H | F |
| COMe | A | H | OMe | Me | H | F |
| CMe | A | H | OMe | Me | H | F |
| CCI | A | H | OMe | Me | H | F |
| CF | A | H | OMe | Me | H | F |
| CH | -<] | H | OMe | Me | H | F |
| COCF3 | A | H | OMe | Me | H | F |
| COCHF2 | A | H | OMe | Me | H | F |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| N | Az | H | OMe | Me | H | F |
| COMe | Az | H | OMe | Me | H | F |
| CMe | Az | H | OMe | Me | H | F |
| CCI | Az | H | OMe | Me | H | F |
| CF | Az | H | OMe | Me | H | F |
| CH | Az | H | OMe | Me | H | F |
| COCF3 | Az | H | OMe | Me | H | F |
| COCHF2 | H | OMe | Me | H | F | |
| N | Et | H | OMe | Me | H | F |
| COMe | Et | H | OMe | Me | H | F |
| CMe | Et | H | OMe | Me | H | F |
| CCI | Et | H | OMe | Me | H | F |
| CF | Et | H | OMe | Me | H | F |
| CH | Et | H | OMe | Me | H | F |
| COCF3 | Et | H | OMe | Me | H | F |
| COCHF2 | Et | H | OMe | Me | H | F |
| N | φτ' F | H | OMe | Me | H | F |
| COMe | Φ F | H | OMe | Me | H | F |
| CMe | φτ' F | H | OMe | Me | H | F |
| CCI | Φ F | H | OMe | Me | H | F |
| CF | Φ F | H | OMe | Me | H | F |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CH | y F | H | OMe | Me | H | F |
| C0CF3 | Φ F | H | OMe | Me | H | F |
| C0CHF2 | φτ' F | H | OMe | Me | H | F |
| N | A | H | OMe | H | Cl | F |
| COMe | A | H | OMe | H | Cl | F |
| CMe | A | H | OMe | H | Cl | F |
| CCI | A | H | OMe | H | Cl | F |
| CF | A | H | OMe | H | Cl | F |
| CH | A | H | OMe | H | Cl | F |
| COCF3 | A | H | OMe | H | Cl | F |
| COCHF2 | A | H | OMe | H | Cl | F |
| N | Az | H | OMe | H | Cl | F |
| COMe | Azf | H | OMe | H | Cl | F |
| CMe | Az | H | OMe | H | Cl | F |
| CCI | Az | H | OMe | H | Cl | F |
| CF | Az | H | OMe | H | Cl | F |
| CH | Az | H | OMe | H | Cl | F |
| COCF3 | H | OMe | H | Cl | F |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| C0CHF2 | XF | H | OMe | H | Cl | F |
| N | Et | H | OMe | H | Cl | F |
| COMe | Et | H | OMe | H | Cl | F |
| CMe | Et | H | OMe | H | Cl | F |
| CCI | Et | H | OMe | H | Cl | F |
| CF | Et | H | OMe | H | Cl | F |
| CH | Et | H | OMe | H | Cl | F |
| COCF3 | Et | H | OMe | H | Cl | F |
| COCHF2 | Et | H | OMe | H | Cl | F |
| N | t-But | H | OMe | H | Cl | F |
| COMe | t-But | H | OMe | H | Cl | F |
| CMe | t-But | H | OMe | H | Cl | F |
| CCI | t-But | H | OMe | H | Cl | F |
| CF | t-But | H | OMe | H | Cl | F |
| CH | t-But | H | OMe | H | Cl | F |
| COCF3 | t-But | H | OMe | H | Cl | F |
| COCHF2 | t-But | H | OMe | H | Cl | F |
| N | Φ F | H | OMe | H | Cl | F |
| COMe | Φ F | H | OMe | H | Cl | F |
| CMe | Φ F | H | OMe | H | Cl | F |
| CCI | Ψ F | H | OMe | H | Cl | F |
| CF | F | H | OMe | H | Cl | F |
| CH | F | H | OMe | H | Cl | F |
| COCF3 | Φ F | H | OMe | H | Cl | F |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| C0CHF2 | F | H | OMe | H | Cl | F |
| N | A | SMe | OMe | H | Cl | F |
| COMe | A | SMe | OMe | H | Cl | F |
| CMe | A | SMe | OMe | H | Cl | F |
| CCI | A | SMe | OMe | H | Cl | F |
| CF | A | SMe | OMe | H | Cl | F |
| CH | A | SMe | OMe | H | Cl | F |
| COCF3 | A | SMe | OMe | H | Cl | F |
| COCHF2 | A | SMe | OMe | H | Cl | F |
| N | Et | SMe | OMe | H | Cl | F |
| COMe | Et | SMe | OMe | H | Cl | F |
| CMe | Et | SMe | OMe | H | Cl | F |
| CCI | Et | SMe | OMe | H | Cl | F |
| CF | Et | SMe | OMe | H | Cl | F |
| CH | Et | SMe | OMe | H | Cl | F |
| COCF3 | Et | SMe | OMe | H | Cl | F |
| COCHF2 | Et | SMe | OMe | H | Cl | F |
| N | XF | SMe | OEt | H | Cl | F |
| COMe | Xf | SMe | OEt | H | Cl | F |
| CMe | zkzF | SMe | OEt | H | Cl | F |
| CCI | SMe | OEt | H | Cl | F | |
| CF | Xf | SMe | OEt | H | Cl | F |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CH | zLf | SMe | OEt | H | Cl | F |
| C0CF3 | Xf | SMe | OEt | H | Cl | F |
| C0CHF2 | SMe | OEt | H | Cl | F | |
| CMe | t-But | SMe | OEt | H | Cl | F |
| CCI | t-But | SMe | OEt | H | Cl | F |
| CF | t-But | SMe | OEt | H | Cl | F |
| CH | t-But | SMe | OEt | H | Cl | F |
| N | Φ F | SMe | OEt | H | Cl | F |
| COMe | Φ F | SMe | OEt | H | Cl | F |
| CMe | F | SMe | OEt | H | Cl | F |
| CCI | Φ F | SMe | OEt | H | Cl | F |
| CF | F | SMe | OEt | H | Cl | F |
| CH | F | SMe | OEt | H | Cl | F |
| COCF3 | Φ F | SMe | OEt | H | Cl | F |
| COCHF2 | SMe | OEt | H | Cl | F | |
| N | A | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| COMe | A | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CMe | A | H | OMe | NH2 | Cl | F |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CCI | A | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CF | A | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CH | A | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| C0CF3 | A | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| C0CHF2 | A | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| N | Xf | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| COMe | H | OMe | NH2 | Cl | F | |
| CMe | Xf | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CCI | Xf | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CF | zŁf | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CH | Xf | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| COCF3 | Xf | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| COCHF2 | Xf | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| N | Et | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| COMe | Et | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CMe | Et | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CCI | Et | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CF | Et | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CH | Et | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| COCF3 | Et | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| COCHF2 | Et | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| N | t-But | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CMe | t-But | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CCI | t-But | H | OMe | NH2 | Cl | F |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CF | t-But | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CH | t-But | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| N | Φ F | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| COMe | Φ F | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CMe | φτ F | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CCI | Φ F | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CF | Φ F | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| CH | Φ F | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| COCF3 | Φ F | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| COCHF2 | Φ F | H | OMe | NH2 | Cl | F |
| N | A | H | OMe | Me | Cl | F |
| COMe | A | H | OMe | Me | Cl | F |
| CMe | A | H | OMe | Me | Cl | F |
| CCI | A | H | OMe | Me | Cl | F |
| CF | A | H | OMe | Me | Cl | F |
| CH | A | H | OMe | Me | Cl | F |
| COCF3 | -<] | H | OMe | Me | Cl | F |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| C0CHF2 | A | H | OMe | Me | Cl | F |
| N | tu z | H | OMe | Me | Cl | F |
| COMe | Az | H | OMe | Me | Cl | F |
| CMe | Az | H | OMe | Me | Cl | F |
| CCI | Az | H | OMe | Me | Cl | F |
| CF | H | OMe | Me | Cl | F | |
| CH | Az | H | OMe | Me | Cl | F |
| COCF3 | Az | H | OMe | Me | Cl | F |
| COCHF2 | Az | H | OMe | Me | Cl | F |
| . N | Et | H | OMe | Me | Cl | F |
| COMe | Et | H | OMe | Me | Cl | F |
| CMe | Et | H | OMe | Me | Cl | F |
| CCI | Et | H | OMe | Me | Cl | F |
| CF | Et | H | OMe | Me | Cl | F |
| CH | Et | H | OMe | Me | Cl | F |
| COCF3 | Et | H | OMe | Me | Cl | F |
| COCHF2 | Et | H | OMe | Me | Cl | F |
| N | t-But | H | OMe | Me | Cl | F |
| CMe | t-But | H | OMe | Me | Cl | F |
| CCI | t-But | H | OMe | Me | Cl | F |
| CF | t-But | H | OMe | Me | Cl | F |
| CH | t-But | H | OMe | Me | Cl | F |
| N | Φ F | H | OMe | Me | Cl | F |
| COMe | φτ' F | H | OMe | Me | Cl | F |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CMe | F | H | OMe | Me | Cl | F |
| CCI | Φ F | H | OMe | Me | Cl | F |
| CF | y- F | H | OMe | Me | Cl | F |
| CH | Φ F | H | OMe | Me | Cl | F |
| C0CF3 | % F | H | OMe | Me | Cl | F |
| C0CHF2 | Φ F | H | OMe | Me | Cl | F |
| N | A | H | OMe | H | F | Br |
| COMe | A | H | OMe | H | F | Br |
| CMe | A | H | OMe | H | F | Br |
| CCI | A | H | OMe | H | F | Br |
| CF | A | H | OMe | H | F | Br |
| CH | A | H | OMe | H | F | Br |
| COCF3 | A | H | OMe | H | F | Br |
| COCHF2 | A | H | OMe | H | F | Br |
| N | Xf | H | OMe | H | F | Br |
| COMe | H | OMe | H | F | Br | |
| CMe | H | OMe | H | F | Br |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CCI | XF | H | OMe | H | F | Br |
| CF | H | OMe | H | F | Br | |
| CH | XF | H | OMe | H | F | Br |
| C0CF3 | Azf | H | OMe | H | F | Br |
| C0CHF2 | Xf | H | OMe | H | F | Br |
| N | Et | H | OMe | H | F | Br |
| COMe | Et | H | OMe | H | F | Br |
| CMe | Et | H | OMe | H | F | Br |
| CCI | Et | H | OMe | H | F | Br |
| CF | Et | H | OMe | H | F | Br |
| CH | Et | H | OMe | H | F | Br |
| COCF3 | Et | H | OMe | H | F | Br |
| COCHF2 | Et | H | OMe | H | F | Br |
| N | t-But | H | OMe | H | F | Br |
| CMe | t-But | H | OMe | H | F | Br |
| CCI | t-But | H | OMe | H | F | Br |
| CF | t-But | H | OMe | H | F | Br |
| CH | t-But | H | OMe | H | F | Br |
| N | φτ' F | H | OMe | H | F | Br |
| COMe | F | H | OMe | H | F | Br |
| CMe | Φ F | H | OMe | H | F | Br |
| CCI | Φ F | H | OMe | H | F | Br |
| CF | Φ F | H | OMe | H | F | Br |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CH | Φ F | H | OMe | H | F | Br |
| C0CF3 | Φ F | H | OMe | H | F | Br |
| C0CHF2 | Φ F | H | OMe | H | F | Br |
| N | Ψ F | SMe | OMe | H | F | Br |
| N | A | SMe | OEt | H | F | Br |
| COMe | A | SMe | OEt | H | F | Br |
| CMe | A | SMe | OEt | H | F | Br |
| CCI | A | SMe | OEt | H | F | Br |
| CF | A | SMe | OEt | H | F | Br |
| CH | A | SMe | OEt | H | F | Br |
| COCF3 | A | SMe | OEt | H | F | Br |
| COCHF2 | A | SMe | OEt | H | F | Br |
| N | SMe | OEt | H | F | Br | |
| COMe | Azf | SMe | OEt | H | F | Br |
| CMe | zL· | SMe | OEt | H | F | Br |
| CCI | SMe | OEt | H | F | Br | |
| CF | Xf | SMe | OEt | H | F | Br |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CH | SMe | ‘ OEt | H | F | Br | |
| C0CF3 | SMe | OEt | H | F | Br | |
| C0CHF2 | Xf | SMe | OEt | H | F | Br |
| N | Et | SMe | OEt | H | F | Br |
| COMe | Et | SMe | OEt | H | F | Br |
| CMe | Et | SMe | OEt | H | F | Br |
| CCI | Et | SMe | OEt | H | F | Br |
| CF | Et | SMe | OEt | H | F | Br |
| CH | Et | SMe | OEt | H | F | Br |
| COCF3 | Et | SMe | OEt | H | F | Br |
| COCHF2 | Et | SMe | OEt | H | F | Br |
| N | t-But | SMe | OEt | H | F | Br |
| CMe | t-But | SMe | OEt | H | F | Br |
| CCI | t-But | SMe | OEt | H | F | Br |
| CF | t-But | SMe | OEt | H | F | Br |
| CH | t-But | SMe | OEt | H | F | Br |
| N | Φ F | SMe | OEt | H | F | Br |
| COMe | F | SMe | OEt | H | F | Br |
| CMe | F | SMe | OEt | H | F | Br |
| CCI | SMe | OEt | H | F | Br | |
| CF | Φ F | SMe | OEt | H | F | Br |
| CH | Φ' F | SMe | OEt | H | F | Br |
| COCF3 | Φ F | SMe | OEt | H | F | Br |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| C0CHF2 | φτ· F | SMe | ‘OEt | H | F | Br |
| N | A | H | OMe | NH2 | F | Br |
| COMe | A | H | OMe | NH2 | F | Br |
| CMe | A | H | OMe | NH2 | F | Br |
| CCI | A | H | OMe | NH2 | F | Br |
| CF | A | H | OMe | NH2 | F | Br |
| CH | A | H | OMe | NH2 | F | Br |
| COCF3 | A | H | OMe | NH2 | F | Br |
| COCHF2 | A | H | OMe | NH2 | F | Br |
| N | Xf | H | OMe | NH2 | F | Br |
| COMe | Xf | H | OMe | NH2 | F | Br |
| CMe | Az | H | OMe | NH2 | F | Br |
| CCI | Xf | H | OMe | NH2 | F | Br |
| CF | H | OMe | NH2 | F | Br | |
| CH | XF | H | OMe | NH2 | F | Br |
| COCF3 | Xf | H | OMe | NH2 | F | Br |
| COCHF2 | Xf | H | OMe | NH2 | F | Br |
| N | Et | H | OMe | NH2 | F | Br |
| COMe | Et | H | OMe | NH2 | F | Br |
| CMe | Et | H | OMe | NH2 | F | Br |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CCI | Et | H | 'OMe | NH2 | F | Br |
| CF | Et | H | OMe | NH2 | F | Br |
| CH | Et | H | OMe | NH2 | F | Br |
| C0CF3 | Et | H | OMe | NH2 | F | Br |
| C0CHF2 | Et | H | OMe | NH2 | F | Br |
| N | t-But | H | OMe | NH2 | F | Br |
| COMe | t-But | H | OMe | NH2 | F | Br |
| CMe | t-But | H | OMe | NH2 | F | Br |
| CCI | t-But | H | OMe | NH2 | F | Br |
| CF | t-But | H | OMe | NH2 | F | Br |
| CH | t-But | H | OMe | NH2 | F | Br |
| COCF3 | t-But | H | OMe | NH2 | F | Br |
| COCHF2 | t-But | H | OMe | NH2 | F | Br |
| N | Φ F | H | OMe | NH2 | F | Br |
| COMe | F | H | OMe | NH2 | F | Br |
| CMe | F | H | OMe | NH2 | F | Br |
| CCI | Φ F | H | OMe | NH2 | F | Br |
| CF | F | H | OMe | NH2 | F | Br |
| CH | Φ F | H | OMe | NH2 | F | Br |
| COCF3 | Φ F | H | OMe | NH2 | F | Br |
| COCHF2 | Φ F | H | OMe | NH2 | F | Br |
| N | A | H | OMe | Me | F | Br |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| COMe | Ł | H | ‘OMe | Me | F | Br | |
| CMe | A | H | OMe | Me | F | Br | |
| CCI | z | H | OMe | Me | F | Br | |
| CF | Ł | H | OMe | Me | F | Br | |
| CH | L | H | OMe | Me | F | Br | |
| COCF3 | ί. | H | OMe | Me | F | Br | |
| COCHF2 | L | H | OMe | Me | F | Br | |
| N | 2 | VF | H | OMe | Me | F | Br |
| COMe | 2 | VF | H | OMe | Me | F | Br |
| CMe | 2 | VF | H | OMe | Me | F | Br |
| CCI | 2 | VF | H | OMe | Me | F | Br |
| CF | 2 | VF | H | OMe | Me | F | Br |
| CH | 2 | VF | H | OMe | Me | F | Br |
| COCF3 | 2 | VF | H | OMe | Me | F | Br |
| COCHF2 | 2 | VF | H | OMe | Me | F | Br |
| N | Et | H | OMe | Me | F | Br | |
| COMe | Et | H | OMe | Me | F | Br | |
| CMe | Et | H | OMe | Me | F | Br | |
| CCI | Et | H | OMe | Me | F | Br | |
| CF | Et | H | OMe | Me | F | Br | |
| CH | Et | H | OMe | Me | F | Br | |
| COCF3 | Et | H | OMe | Me | F | Br |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| C0CHF2 | Et | H | OMe | Me | F | Br |
| N | t-But | H | OMe | Me | F | Br |
| CMe | t-But | H | OMe | Me | F | Br |
| CCI | t-But | H | OMe | Me | F | Br |
| CF | t-But | H | OMe | Me | F | Br |
| CH | t-But | H | OMe | Me | F | Br |
| N | Φ F | H | OMe | Me | F | Br |
| COMe | Φ F | H | OMe | Me | F | Br |
| CMe | Φ F | H | OMe | Me | F | Br |
| CCI | Φ F | H | OMe | Me | F | Br |
| CF | F | H | OMe | Me | F | Br |
| CH | Φ F | H | OMe | Me | F | Br |
| COCF3 | Ψ F | H | OMe | Me | F | Br |
| COCHF2 | F | H | OMe | Me | F | Br |
| N | A | SMe | OEt | H | H | Br |
| COMe | A | SMe | OEt | H | H | Br |
| CMe | A | SMe | OEt | H | H | Br |
| CCI | A | SMe | OEt | H | H | Br |
| CF | A | SMe | OEt | H | H | Br |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CH | A | SMe | OEt | H | H | Br |
| C0CF3 | A | SMe | OEt | H | H | Br |
| C0CHF2 | A | SMe | OEt | H | H | Br |
| N | Az | SMe | OEt | H | H | Br |
| COMe | Az | SMe | OEt | H | H | Br |
| CMe | Az | SMe | OEt | H | H | Br |
| CCI | Az | SMe | OEt | H | H | Br |
| CF | Az | SMe | OEt | H | H | Br |
| CH | Az | SMe | OEt | H | H | Br |
| COCF3 | Az | SMe | OEt | H | H | Br |
| COCHF2 | Zp | SMe | OEt | H | H | Br |
| N | Et | SMe | OEt | H | H | Br |
| COMe | Et | SMe | OEt | H | H | Br |
| CMe | Et | SMe | OEt | H | H | Br |
| CCI | Et | SMe | OEt | H | H | Br |
| CF | Et | SMe | OEt | H | H | Br |
| CH | Et | SMe | OEt | H | H | Br |
| COCF3 | Et | SMe | OEt | H | H | Br |
| COCHF2 | Et | SMe | OEt | H | H | Br |
| N | t-But | SMe | OEt | H | H | Br |
| CMe | t-But | SMe | OEt | H | H | Br |
| CCI | t-But | SMe | OEt | H | H | Br |
| CF | t-But | SMe | OEt | H | H | Br |
| CH | t-But | SMe | OEt | H | H | Br |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| N | Φ F | SMe | ‘OEt | H | H | Br |
| COMe | φτ' F | SMe | OEt | H | H | Br |
| CMe | Φ F | SMe | OEt | H | H | Br |
| CCI | Φ'’ F | SMe | OEt | H | H | Br |
| CF | Φ F | SMe | OEt | H | H | Br |
| CH | Φ F | SMe | OEt | H | H | Br |
| COCF3 | Φ F | SMe | OEt | H | H | Br |
| COCHF2 | Φ F | SMe | OEt | H | H | Br |
| N | A | H | OMe | NH2 | H | Br |
| COMe | A | H | OMe | NH2 | H | Br |
| CMe | A | H | OMe | NH2 | H | Br |
| CCI | A | H | OMe | NH2 | H | Br |
| CF | A | H | OMe | NH2 | H | Br |
| CH | A | H | OMe | NH2 | H | Br |
| COCF3 | A | H | OMe | NH2 | H | Br |
| COCHF2 | A | H | OMe | NH2 | H | Br |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| M | Xf | H | OMe | NH2 | H | Br |
| COMe | Xf | H | OMe ' | NH2 | H | Br |
| CMe | H | OMe | NH2 | H | Br | |
| CCI | Az | H | OMe | NH2 | H | Br |
| CF | Xf | H | OMe | NH2 | H | Br |
| CH | Xf | H | OMe | NH2 | H | Br |
| COCF3 | zL· | H | OMe | NH2 | H | Br |
| COCHF2 | Xf | H | OMe | NH2 | H | Br |
| N | Et | H | OMe | NH2 | H | Br |
| COMe | Et | H | OMe | NH2 | H | Br |
| CMe | Et | H | OMe | NH2 | H | Br |
| CCI | Et | H | OMe | NH2 | H | Br |
| CF | Et | H | OMe | NH2 | H | Br |
| CH | Et | H | OMe | NH2 | H | Br |
| COCF3 | Et | H | OMe | NH2 | H | Br |
| COCHF2 | Et | H | OMe | NH2 | H | Br |
| N | t-But | H | OMe | NH2 | H | Br |
| COMe | t-But | H | OMe | NH2 | H | Br |
| CMe | t-But | H | OMe | NH2 | H | Br |
| CCI | t-But | H | OMe | NH2 | H | Br |
| CF | t-But | H | OMe | NH2 | H | Br |
| CH | t-But | H | OMe | NH2 | H | Br |
| COCF3 | t-But | H | OMe | NH2 | H | Br |
| COCHF2 | t-But | H | OMe | NH2 | H | Br |
| N | Φ F | H | OMe | NH2 | H | Br |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| COMe | F | H | OMe | NH2 | H | Br |
| CMe | F | H | OMe | NH2 | H | Br |
| CCI | Φ F | H | OMe | NH2 | H | Br |
| CF | F | H | OMe | NH2 | H | Br |
| CH | Φ F | H | OMe | NH2 | H | Br |
| COCF3 | Φ F | H | OMe | NH2 | H | Br |
| COCHF2 | Φ F | H | OMe | NH2 | H | Br |
| N | A | H | OMe | Me | H | Br |
| COMe | A | H | OMe | Me | H | Br |
| CMe | A | H | OMe | Me | H | Br |
| CCI | A | H | OMe | Me | H | Br |
| CF | A | H | OMe | Me | H | Br |
| CH | A | H | OMe | Me | H | Br |
| COCF3 | A | H | OMe | Me | H | Br |
| COCHF2 | A | H | OMe | Me | H | Br |
| N | XF | H | OMe | Me | H | Br |
| COMe | Xf | H | OMe | Me | H | Br |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CMe | XF | H | OMe | Me | H | Br |
| CCI | XF | H | OMe | Me | H | Br |
| CF | H | OMe | Me | H | Br | |
| CH | XF | H | OMe | Me | H | Br |
| C0CF3 | zŁf | H | OMe | Me | H | Br |
| C0CHF2 | Xf | H | OMe | Me | H | Br |
| N | Et | H | OMe | Me | H | Br |
| COMe | Et | H | OMe | Me | H | Br |
| CMe | Et | H | OMe | Me | H | Br |
| CCI | Et | H | OMe | Me | H | Br |
| CF | Et | H | OMe | Me | H | Br |
| CH | Et | H | OMe | Me | H | Br |
| COCF3 | Et | H | OMe | Me | H | Br |
| COCHF2 | Et | H | OMe | Me | H | Br |
| N | t-But | H | OMe | Me | H | Br |
| CMe | t-But | H' | OMe | Me | H | Br |
| CCI | t-But | H | OMe | Me | H | Br |
| CF | t-But | H | OMe | Me | H | Br |
| CH | t-But | H | OMe | Me | H | Br |
| N | φτ- F | H | OMe | Me | H | Br |
| COMe | φτ' F | H | OMe | Me | H | Br |
| CMe | Φ F | H | OMe | Me | H | Br |
| CCI | φτ' F | H | OMe | Me | H | Br |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CF | F | X' | H | OMe | Me | H | Br |
| CH | i F | X' | H | OMe | Me | H | Br |
| C0CF3 | ύ F · | H | OMe | Me | H | Br | |
| C0CHF2 | F | X' | H | OMe | Me | H | Br |
| N | Z | k | H | OMe | H | Cl | Br |
| COMe | z | k | H | OMe | H | Cl | Br |
| CMe | A | H | OMe | H | Cl | Br | |
| CCI | z | k | H | OMe | H | Cl | Br |
| CF | z | k | H | OMe | H | Cl | Br |
| CH | z | k | H | OMe | H | Cl | Br |
| COCF3 | z | k | H | OMe | H | Cl | Br |
| COCHF2 | z | k | H | OMe | H | Cl | Br |
| N | Xf | H | OMe | H | Cl | Br | |
| COMe | 2 | VF | H | OMe | H | Cl | Br |
| CMe | 2 | VF | H | OMe | H | Cl | Br |
| CCI | 2 | vF | H | OMe | H | Cl | Br |
| CF | 2 | VF | H | OMe | H | Cl | Br |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CH | zL· | H | OMe | H | Cl | Br |
| C0CF3 | Az | H | OMe | H | Cl | Br |
| C0CHF2 | Az | H | OMe | H | Cl | Br |
| N | Et | H | OMe | H | Cl | Br |
| COMe | Et | H | OMe | H | Cl | Br |
| CMe | Et | H | OMe | H | Cl | Br |
| CCI | Et | H | OMe | H | Cl | Br |
| CF | Et | H | OMe | H | Cl | Br |
| CH | Et | H | OMe | H | Cl | Br |
| COCF3 | Et | H | OMe | H | Cl | Br |
| COCHF2 | Et | H | OMe | H | Cl | Br |
| N | t-But | H | OMe | H | Cl | Br |
| CMe | t-But | H | OMe | H | Cl | Br |
| CCI | t-But | H | OMe | H | Cl | Br |
| CF | t-But | H | OMe | H | Cl | Br |
| CH | t-But | H | OMe | H | Cl | Br |
| N | Φ F | H | OMe | H | Cl | Br |
| COMe | Φ F | H | OMe | H | Cl | Br |
| CMe | Φ F | H | OMe | H | Cl | Br |
| CCI | Φ F | H | OMe | H | Cl | Br |
| CF | Φ F | H | OMe | H | Cl | Br |
| CH | F | H | OMe | H | Cl | Br |
| COCF3 | Φ F | H | OMe | H | Cl | Br |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| C0CHF2 | Φ F | H | ÓMe | H | Cl | Br |
| N | A | SMe | OMe | H | Cl | Br |
| COMe | A | SMe | OMe | H | Cl | Br |
| CMe | A | SMe | OMe | H | Cl | Br |
| CCI | A | SMe | OMe | H | Cl | Br |
| CF | A | SMe | OMe | H | Cl | Br |
| CH | A | SMe | OMe | H | Cl | Br |
| COCF3 | A | SMe | OMe | H | Cl | Br |
| COCHF2 | A | SMe | OMe | H | Cl | Br |
| N | SMe | OMe | H | Cl | Br | |
| COMe | SMe | OMe | H | Cl | Br | |
| CMe | XF | SMe | OMe | H | Cl | Br |
| CCI | Xf | SMe | OMe | H | Cl | Br |
| CF | Xf | SMe | OMe | H | Cl | Br |
| CH | Xf | SMe | OMe | H | Cl | Br |
| COCF3 | XF | SMe | OMe | H | Cl | Br |
| COCHF2 | Az | SMe | OMe | H | Cl | Br |
| CF | SMe | OEt | H | Cl | Br |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CH | XF | SMe | OEt | H | Cl | Br |
| C0CF3 | Azf | SMe | OEt | H | Cl | Br |
| C0CHF2 | zLf | SMe | OEt | H | Cl | Br |
| N | Et | SMe | OEt | H | Cl | Br |
| COMe | Et | SMe | OEt | H | Cl | Br |
| CMe | Et | SMe | OEt | H | Cl | Br |
| CCI | Et | SMe | OEt | H | Cl | Br |
| CF | Et | SMe | OEt | H | Cl | Br |
| CH | Et | SMe | OEt | H | Cl | Br |
| COCF3 | Et | SMe | OEt | H | Cl | Br |
| COCHF2 | Et | SMe | OEt | H | Cl | Br |
| N | t-But | SMe | OEt | H | Cl | Br |
| CMe | t-But | SMe | OEt | H | Cl | Br |
| CCI | t-But | SMe | OEt | H | Cl | Br |
| CMe | Et | H | OMe | H | F | NO2 |
| CCI | Et | H | OMe | H | F | N02 |
| CF | Et | H | OMe | H | F | NO2 |
| CH | Et | H | OMe | H | F | NO2 |
| COCF3 | Et | H | OMe | H | F | NO2 |
| COCHF2 | Et | H | OMe | H | F | NO2 |
| N | t-But | H | OMe | H | F | NO2 |
| CMe | t-But | H | OMe | H | F | NO2 |
| CCI | t-But | H | OMe | H | F | NO2 |
| CF | t-But | H | OMe | H | F | NO2 |
| CH | t-But | H | OMe | H | F | NO2 |
| N | Φ F | H | OMe | H | F | NO2 |
| COMe | F | H | OMe | H | F | NO2 |
| CMe | Φ F | H | OMe | H | F | NO2 |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CCI | Φ F | H | OMe | H | F | NO2 |
| CF | φτ F | H | OMe | H | F | NO2 |
| CH | φτ' F | H | OMe | H | F | NO2 |
| C0CF3 | φτ-' F | H | OMe | H | F | NO2 |
| C0CHF2 | φτ' F | H | OMe | H | F | NO2 |
| N | A | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| COMe | A | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| CMe | A | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| CCI | A | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| CF | A | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| CH | A | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| COCF3 | A | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| COCHF2 | A | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| N | XF | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| COMe | Xf | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| CMe | zLf | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| CCI | zŁf | SMe | OEt | H | F | NO2 |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CF | zLf | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| CH | Az | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| C0CF3 | SMe | OEt | H | F | NO2 | |
| C0CHF2 | Az | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| N | Et | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| COMe | Et | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| CMe | Et | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| CCI | Et | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| CF | Et | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| CH | Et | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| COCF3 | Et | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| COCHF2 | Et | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| N | t-But | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| CMe | t-But | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| CCI | t-But | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| CF | t-But | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| CH | t-But | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| N | φ· F | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| COMe | φτ' F | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| CMe | Φ F | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| CCI | φ- F | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| CF | Φ F | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| CH | Φ F | SMe | OEt | H | F | NO2 |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| C0CF3 | F | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| C0CHF2 | % F | SMe | OEt | H | F | NO2 |
| N | A | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| COMe | A | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CMe | A | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CCI | A | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CF | A | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CH | A | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| COCF3 | A | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| COCHF2 | A | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| N | zLf | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| COMe | A/f | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CMe | Xf | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CCI | JvF | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CF | Xp | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CH | XF | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| COCF3 | Xf | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| COCHF2 | Az | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| N | Et | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| COMe | Et | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CMe | Et | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CCI | Et | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CF | Et | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CH | Et | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| COCF3 | Et | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| COCHF2 | Et | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| N | t-But | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CMe | t-But | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CCI | t-But | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CF | t-But | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CH | t-But | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| N | φτ F | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| COMe | F | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CMe | Φ1 F | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CCI | Φ F | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CF | Φ F | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| CH | φτ F | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| COCF3 | φτ F | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| COCHF2 | φτ' F | H | OMe | NH2 | F | NO2 |
| N | A | H | OMe | Me | F | NO2 |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| COMe | A | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CMe | A | H | OMe , | Me | F | NO2 |
| CCI | A | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CF | A | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CH | A | H | OMe | Me | F | NO2 |
| COCF3 | A | H | OMe | Me | F | NO2 |
| COCHF2 | A | H | OMe | Me | F | NO2 |
| N | Xf | H | OMe | Me | F | NO2 |
| COMe | XF | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CMe | Xf | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CCI | A/f | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CF | zLf | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CH | zLf | H | OMe | Me | F | NO2 |
| COCF3 | Xf | H | OMe | Me | F | NO2 |
| COCHF2 | Xf | H | OMe | Me | F | NO2 |
| N | Et | H | OMe | Me | F | NO2 |
| COMe | Et | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CMe | Et | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CCI | Et | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CF | Et | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CH | Et | H | OMe | Me | F | NO2 |
| COCF3 | Et | H | OMe | Me | F | NO2 |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| C0CHF2 | Et | H | OMe | Me | F | NO2 |
| N | t-But | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CMe | t-But | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CCI | t-But | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CF | t-But | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CH | t-But | H | OMe | Me | F | NO2 |
| N | F | H | OMe | Me | F | NO2 |
| COMe | φ-' F | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CMe | φτ’ F | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CCI | Φ F | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CF | φτ' F | H | OMe | Me | F | NO2 |
| CH | Φ F | H | OMe | Me | F | NO2 |
| COCF3 | Φ F | H | OMe | Me | F | NO2 |
| COCHF2 | Φ F | H | OMe | Me | F | NO2 |
| N | A | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| COMe | A | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| CMe | A | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| CCI | A | SMe | OEt | H | H | NO 2 |
| CF | -<3 | SMe | OEt | H | H | NO2 |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CH | A | SMe | OEt | H | H | NO 2 |
| C0CF3 | A | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| C0CHF2 | A | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| N | Az | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| COMe | Az | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| CMe | Az | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| CCI | Az | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| CF | SMe | OEt | H | H | NO2 | |
| CH | Az | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| COCF3 | Az | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| COCHF2 | Az | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| N | Et | SMe | OEt | H | H | NO 2 |
| COMe | Et | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| CMe | Et | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| CCI | Et | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| CF | Et | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| CH | Et | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| COCF3 | Et | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| COCHF2 | Et | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| N | t-But | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| CMe | t-But | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| CCI | t-But | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| CF | t-But | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| CH | t-But | SMe | OEt | H | H | NO2 |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| N | Φ' F | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| COMe | Φ F | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| CMe | Φ' F | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| CCI | F | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| CF | Φ' F | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| CH | Φ' F | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| COCF3 | Φ F | SMe | OEt | H | H | NO2 |
| COCHF2 | Φ F | SMe | OEt | H | H | NO 2 |
| N | A | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| COMe | A | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| CMe | A | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| CCI | A | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| CF | A | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| CH | A | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| COCF3 | A | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| COCHF2 | A | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| N | XF | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| COMe | Az | H | OMe | NH2 | H | N02 |
| CMe | Az | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| CCI | Az | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| CF | Xf | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| CH | H | OMe | NH2 | H | NO2 | |
| COCF3 | Az | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| COCHF2 | Az | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| N | Et | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| COMe | Et | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| CMe | Et | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| CCI | Et | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| CF | Et | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| CH | Et | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| COCF3 | Et | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| COCHF2 | Et | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| N | t-But | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| CMe | t-But | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| CCI | t-But | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| CF | t-But | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| CH | t-But | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| N | Φ F | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| COMe | F | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| CMe | Φ F | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CCI | & F | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| CF | Φ F | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| CH | Φ' F | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| C0CF3 | φτ’ F | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| C0CHF2 | φτ' F | H | OMe | NH2 | H | NO2 |
| N | A | H | OMe | Me | H | NO2 |
| COMe | A | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CMe | A | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CCI | A | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CF | A | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CH | A | H | OMe | Me | H | NO2 |
| COCF3 | A | H | OMe | Me | H | NO2 |
| COCHF2 | A | H | OMe | Me | H | NO2 |
| N | H | OMe | Me | H | NO2 | |
| COMe | Xf | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CMe | XF | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CCI | A/f | H | OMe | Me | H | NO2 |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CF | Az | H | OMe | Me | H | NO 2 |
| CH | H | OMe | Me | H | NO 2 | |
| C0CF3 | XF | H | OMe | Me | H | NO2 |
| C0CHF2 | Az | H | OMe | Me | H | NO2 |
| N | Et | H | OMe | Me | H | NO2 |
| COMe | Et | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CMe | Et | H | OMe | Me | H | iN02 |
| CCI | Et | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CF | Et | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CH | Et | H | OMe | Me | H | NO2 |
| COCF3 | Et | H | OMe | Me | H | NO2 |
| COCHF2 | Et | H | OMe | Me | H | NO2 |
| N | t-But | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CMe | t-But | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CCI | t-But | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CF | t-But | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CH | t-But | H | OMe | Me | H | NO2 |
| N | Φ F | H | OMe | Me | H | NO2 |
| COMe | Φ F | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CMe | F | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CCI | Φ F | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CF | Φ F | H | OMe | Me | H | NO2 |
| CH | Φ F | H | OMe | Me | H | NO2 |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| C0CF3 | F | H | OMe | Me | H | NO2 |
| C0CHF2 | % F | H | OMe | Me | H | NO2 |
| N | A | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| COMe | A | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| CMe | A | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| CCI | A | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| CF | A | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| CH | A | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| COCF3 | A | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| COCHF2 | A | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| N | Az | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| COMe | Az | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| CMe | Xf | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| CCI | Az | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| CF | Az | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| CH | Az | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| COCF3 | Az | H | OMe | H | Cl | N02 |
| COCHF2 | Az | H | OMe | H | Cl | NO2 |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| N | Et | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| COMe | Et | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| CMe | Et | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| CCI | Et | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| CF | Et | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| CH | Et | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| COCF3 | Et | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| COCHF2 | Et | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| N | t-But | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| COMe | t-But | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| CMe | t-But | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| CCI | t-But | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| CF | t-But | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| CH | t-But | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| COCF3 | t-But | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| COCHF2 | t-But | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| N | F | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| COMe | F | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| CMe | F | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| CCI | F | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| CF | Φ F | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| CH | F | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| COCF3 | F | H | OMe | H | Cl | NO2 |
| COCHF2 | F | H | OMe | H | Cl | NO2 |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| N | A | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| COMe | A | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CMe | A | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CCI | A | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CF | A | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CH | A | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| COCF3 | A | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| COCHF2 | A | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| N | Az | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| COMe | Az | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CMe | Az | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CCI | Az | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CF | Az | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CH | Az | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| COCF3 | Az | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| COCHF2 | Az | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| N | Et | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| COMe | Et | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CMe | Et | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CCI | Et | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CF | Et | SMe | OEt | H | Cl | NO 2 |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CH | Et | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| C0CF3 | Et | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| C0CHF2 | Et | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| N | t-But | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CMe | t-But | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CCI | t-But | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CF | t-But | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CH | t-But | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| N | φτ' F | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| COMe | φτ F | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CMe | Φ F | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CCI | φτ' F | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CF | φτ' F | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| CH | φτ' F | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| COCF3 | φτ' F | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| COCHF2 | φτ' F | SMe | OEt | H | Cl | NO2 |
| N | A | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| COMe | A | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| CMe | A | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| CCI | A | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CF | A | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| CH | A | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| C0CF3 | A | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| C0CHF2 | A | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| N | Az | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| COMe | Az | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| CMe | Az | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| CCI | Az | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| CF | Az | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| CH | Az | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| COCF3 | zLf | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| COCHF2 | Az | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| N | Et | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| COMe | Et | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| CMe | Et | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| CCI | Et | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| CF | Et | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| CH | Et | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| COCF3 | Et | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| COCHF2 | Et | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| N | t-But | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| CMe | t-But | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| CCI | t-But | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| CF | t-But | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| CH | t-But | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| N | φτ' F | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| COMe | Φ F | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| CMe | & F | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| CCI | φτ' F | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| CF | φτ’ F | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| CH | Φ F | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| COCF3 | Φ F | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| COCHF2 | Φ F | H | OMe | NH2 | Cl | NO2 |
| N | A | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| COMe | A | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| CMe | A | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| CCI | A | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| CF | A | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| CH | A | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| COCF3 | A | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| COCHF2 | A | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| N | XF | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| COMe | Xf | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| CMe | A/f | H | OMe | Me | Cl | NO 2 |
| CCI | zLf | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| CF | zŁf | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| CH | A/f | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| COCF3 | Xf | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| COCHF2 | Xf | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| N | Et | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| COMe | Et | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| CMe | Et | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| CCI | Et | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| CF | Et | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| CH | Et | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| COCF3 | Et | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| COCHF2 | Et | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| N | t-But | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| CMe | t-But | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| CCI | t-But | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| CF | t-But | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| CH | t-But | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| COCF3 | t-But | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| COCHF2 | t-But | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| N | Φ F | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| COMe | Φ F | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CMe | Φ F | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| CCI | φτ F | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| CF | φτ' F | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| CH | φτ' F | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| C0CF3 | Φ F | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| C0CHF2 | Φ F | H | OMe | Me | Cl | NO2 |
| N | A | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| COMe | A | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| CMe | A | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| CCI | A | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| CF | A | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| CH | A | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| COCF3 | A | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| COCHF2 | A | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| N | Az | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| COMe | Az | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| CMe | Axf | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CCI | Az | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| CF | Az | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| CH | Az | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| C0CF3 | Xf | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| C0CHF2 | XF | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| N | Et | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| COMe | Et | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| CMe | Et | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| CCI | Et | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| CF | Et | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| CH | Et | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| COCF3 | Et | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| COCHF2 | Et | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| N | t-But | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| CMe | t-But | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| CCI | t-But | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| CF | t-But | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| CH | t-But | SMe | OEt | H | Me | N02 |
| N | F | SMe | OEt | H | Me | N02 |
| COMe | Φ F | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| CMe | F | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| CCI | Φ F | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| CF | Φ F | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CH | Φ F | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| C0CF3 | F | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| C0CHF2 | F | SMe | OEt | H | Me | NO2 |
| N | A | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| COMe | A | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| CMe | A | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| CCI | A | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| CF | A | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| CH | A | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| COCF3 | A | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| COCHF2 | A | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| N | Xf | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| COMe | Az | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| CMe | Az | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| CCI | Az | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| CF | źz | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| CH | Xf | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| COCF3 | Az | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| C0CHF2 | Xf | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| N | Et | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| COMe | Et | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| CMe | Et | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| CCI | Et | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| CF | Et | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| CH | Et | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| COCF3 | Et | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| COCHF2 | Et | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| N | t-But | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| CMe | t-But | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| CCI | t-But | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| CF | t-But | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| CH | t-But | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| N | Φ F | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| COMe | Φ F | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| CMe | φτ' F | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| CCI | φτ' F | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| CF | φτ' F | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| CH | Φ F | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| COCF3 | Φ F | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
| COCHF2 | Φ F | H | OMe | NH2 | Me | NO2 |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CH | Et | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| C0CF3 | Et | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| C0CHF2 | Et | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| N | t-But | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| CMe | t-But | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| CCI | t-But | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| CF | t-But | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| CH | t-But | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| N | y F | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| COMe | 7' F | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| CMe | y F | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| CCI | y F | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| CF | y F | H | OMe | Me | Me | NO2. |
| CH | 7' F | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| COCF3 | 7' F | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| COCHF2 | y F | H | OMe | Me | Me | NO2 |
| COMe | A | H | OEt | H | H | |
| COMe | A | H | OEt | H | F | /0 |
| COMe | A | H | OMe | H | H | |
| COMe | A | H | OMe | H | F |
PL 207 394 B1 ciąg dalszy Tabeli I
| CF | H | OEt | H | p | F | |
| CF | AcO/Z^^ | H | OEt | H | Cl | F |
| CF | AcOZ | H | OEt | nh2 | H | F |
| CF | AcOzZ\ | H | OEt | Me | F | F |
| CF | AcS/^'~^ | H | OEt | H | F | F |
| CF | AcS/~'~^ | H | OEt | nh2 | F | F |
| CF | AcS''^ | H | OEt | Me | Cl | F |
| CF | AcS^^ | H | OEt | H | H | F |
W związkach o wzorze (B)
R1 i R2 ze wzoru (I) są połączone tworząc pierścień L, który jest mono- lub bicyklicznym heterocyklilem zawierającym N'.
Korzystne związki o wzorze (B), wytworzone sposobem według wynalazku, przedstawiono w tabeli 2.
T a b e l a 2
PL 207 394 B1
| CF | OEt | nh2 | F | F | k. ó |
| CH | OEt | H | F | F | An-h ’b |
| H | OEt | H | Cl | F | An-h —N 1 0 |
| CF | OEt | H | F | F | 1 K |
| CH | OEt | nh2 | F | F | |
| CF | OEt | nh2 | F | F | |
| CH | OEt . | H | F | F | -b |
| CH | OEt | H | Cl | F | -b |
| CF | OEt | H | F | F | -b |
| CH | OEt | nh2 | F | F | -b |
| CF | OEt | nh2 | F | F | -b |
| CH | OEt | H | F | F | -Ó |
| CH | OEt | H | Cl | F | -6 |
| CF | OEt | H | F | F | Ó |
| CH | OEt | nh2 | F | F | Ó |
| CF | OEt | nh2 | F | F | Ó |
| CH | OEt | H | F | F | -b |
| CH | OEt | H | Cl | F | h> |
| CF | OEt | H | F | F | -b |
| CH | OEt | nh2 | F | F | -b |
| CF | OEt | nh2 | F | F |
PL 207 394 B1
W związkach o wzorze (C)
R6 i R7 ze wzoru (I) są połączone tworząc pierścień Q, który jest 5- lub 6-członowym pierścieniem karbocyklicznym lub heterocyklicznym.
Korzystne związki o wzorze (C), wytworzone sposobem według wynalazku, przedstawiono w tabeli 3.
T a b e l a 3
| A | R1 | R2 | R3 | R5 | Q |
| COMe | Et | H | OEt | H | σ 1 |
| CMe | A' F | H | OEt | Me | ά ł H |
| CCI | λ | H | OEt | Me | N-Z H |
| CF | 1- | H | OEt | H | α |
| CH | t-But | H | OEt | H | α 1 Η |
| COCF3 | Et | H | OEt | H | σ |
| COCHF2 | A | H | OEt | H | « |
Konkretne przykłady syntezy przedstawiono poniżej.
Poniżej przykładowo i bez ograniczania zilustrowano warianty kluczowego etapu sposobu według wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie 1-cyklopropylo-1,4-dihydro-8-metoksy-4-oksochinolino-3-karboksylanu etylu:
PL 207 394 B1
Etap a: Do roztworu kwasu 2,3-dimetoksybenzoesowego (20 g) o wzorze 1 w dichlorometanie (100 ml) dodano chlorku oksalilu (34,83 g), a następnie 2 krople bezwodnego DMF. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie ogrzewano ją w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie i otrzymano chlorek 2,3-dimetoksybenzoilu o wzorze 2.
Etap b: Produkt o wzorze 2 rozpuszczono w bezwodnym acetonitrylu (20 ml) i wprowadzono do poddawanego mieszaniu roztworu trietyloaminy (38,3 ml) i dimetyloaminoakrylanu etylu (17,29 g) w acetonitrylu (130 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin aż do zakończenia reakcji.
Etap c: Do mieszaniny reakcyjnej zawierającej produkt z etapu b dodano w temperaturze otoczenia cyklopropyloaminy (19,01 ml) i mieszano ją do zakończenia reakcji. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano produkt o wzorze 4.
Etap d: Produkt o wzorze 4 rozpuszczono w bezwodnym acetonitrylu (150 ml). Dodano N,O-bis(trimetylosililo)acetamidu (115 g). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny i ogrzewano go w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Ogrzewanie kontynuowano do zakończenia reakcji. Mieszaninę reakcyjną zatężono do oleistej pozostałości, wlano ją do wody, wyekstrahowano octanem etylu i usunięto rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymano produkt o wzorze 5.
P r z y k ł a d 2
1-Cyklopropylo-1,4-dihydro-7,8-dimetoksy-4-oksochinolino-3-karboksylan etylu o wzorze 10 wytworzono z dostępnego w handlu kwasu 2,3,4-trimetoksybenzoesowego o wzorze 6, sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 1.
PL 207 394 B1
P r z y k ł a d 3
1-Cyklopropylo-1,4-dihydro-8-metoksy-7-nitro-4-oksochinolino-3-karboksylan etylu o wzorze 16 wytworzono z kwasu 4-nitro-3,4-dimetoksybenzoesowego o wzorze 12, sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 1. Kwas 4-nitro-3,4-dimetoksybenzoesowy wytworzono ze związku o wzorze 11, zgodnie z procedurami opisanymi w literaturze (np. J. Org. Chem. 42, (6) 1068-1070 (1977) i J. Heterocyclic Chemistry 33, 1171
P r z y k ł a d 4
1-Cyklopropylo-1,4-dihydro-8-metoksy-8-bromo-chinolono-3-karboksylan etylu o wzorze 21 wytworzono z kwasu 4-bromo-2,3-dimetoksybenzoesowego o wzorze 17, sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 1. Kwas 4-bromo-2,3-dimetoksybenzoesowy wytworzono zgodnie z metodą
PL 207 394 B1
P r z y k ł a d 5
1-Cyklopropylo-1,4-dihydro-8-metoksy-8-fluorochinolono-3-karboksylan etylu o wzorze 27 wytworzono z kwasu 4-fluoro-3-metoksy-2-metylotiobenzoesowego o wzorze 23 lub kwasu 4-fluoro-2,3-dimetoksy-benzoesowego 62, sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 1. Wyjściowe kwasy benzoesowe wytworzono z kwasu 4-fluoro-3-metoksybenzoesowego o wzorze 22, zgodnie z proce-
PL 207 394 B1
P r z y k ł a d 6
1,4-Dihydro-1-(4-fluorofenylo)-8-fluoro-7-piperydynylo-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylan etylu o wzorze 32 wytworzono z kwasu 3-fluoro-2-metoksy-4-piperydynylobenzoesowego o wzorze 28, sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 1. Wyjściowy związek o wzorze 28 wytworzono z kwasu 2,3,4-trifluorobenzoesowego, przez kolejne podstawianie atomów fluoru w położeniu orto i para grupami metoksylową i piperydynylową, zgodnie z procedurą opisaną w literaturze (np. Tetra-
P r z y k ł a d 7
1-Cyklopropylo-7-izoindolin-5-ylo-8-metoksy-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksylan etylu o wzorze 30 wytworzono z odpowiedniej pochodnej akrylanowej o wzorze 29, sposobem podobnym do etapu d przykładu 1. Pochodną akrylanową o wzorze 29 wytworzono sposobami przedstawionymi
P r z y k ł a d 8
2-Chloro-3-nitro-5,12-dihydro-5-oksobenzotiazolo[3,2-a]chinolino-6-karboksylan etylu o wzorze 33 wytworzono drogą cyklizacji jego prekursora o wzorze 32, sposobem podobnym do etapu d przykładu 1. Związek o wzorze 32 wytworzono drogą reakcji 2-chlorobenzotiazolu o wzorze 34 z 2-metoksy-4-chloro-5-nitrobenzoilooctanu etylu o wzorze 31 w obecności wodorku sodu.
PL 207 394 B1
P r z y k ł a d y 9-11
Prekursory o wzorach 37, 40 i 43 do reakcji cyklizacji wytworzono drogą kondensacji octanu 2-metoksy-4-chloro-5-fluorobenzoilooctanu etylu o wzorze 35 z odpowiednimi iminoeterami o wzorach 36, 39 i 42. Cyklizację przeprowadzono tak jak opisano w etapie d przykładu 1, z wytworzeniem
1,4-Dihydro-4-okso-6-nitro-7-chloro-1H-benz[d]imidazolo-[2,3-a]chinolono-3-karboksylan etylu o wzorze 50 wytworzono drogą cyklizacji jego prekursora o wzorze 49, tak jak opisano w etapie d przykładu 1. Prekursor o wzorze 49 dla reakcji cyklizacji wytworzono z kwasu 2-metoksy-4-chloro-5-nitrobenzoesowego o wzorze 45, jak pokazano poniżej, stosując procedury podobne do opisanych
PL 207 394 B1
P r z y k ł a d 13
Kwas (-)-9,10-difluoro-2,3-dihydro-3(S)-metylo-7-okso-7H-pirydo[1,2,3-de]-1,4-benzoksano-6-karboksylowy o wzorze 56 wytworzono z (+)-2-(2-metoksy-3,4,5-trifluorobenzoilo)-3-[(1-acetoksyprop-2(S)-ylo) amino] akrylanu etylu o wzorze 54, najpierw realizując etap d jak w przykładzie 1, po czym ogrzewając otrzymaną mieszaninę reakcyjną z 10% wodnym roztworem KOH, w temperaturze wrze-
benzoilu o wzorze 51, stosując procedury znane z literatury (np. Heterocycles 45 (1), 137-145 (1997)). P r z y k ł a d 14
Ester etylowy kwasu oksolinowego o wzorze 61 wytworzono z kwasu 2-metoksy-4,5-(metylenodioksy)benzoesowego o wzorze 57, sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 1, tak jak to przedstawiono poniżej. W etapie c zamiast cyklopropyloaminy użyto etyloaminy.
PL 207 394 B1
P r z y k ł a d 15
1-Cyklopropylo-1,4-dihydro-8-metoksy-7-fluorochinolonokarboksylan etylu o wzorze 66 wytworzono z kwasu 4-fluoro-3-metoksy-2-fenylotiobenzoesowego o wzorze 62, sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 1. Kwas benzoesowy o wzorze 62 wytworzono z kwasu 4-fluoro-3-metoksybenzoesowego 22, stosując procedurę podobną do ujawnionej w literaturze (np. opis patentowy US nr 5334753).
62
Claims (10)
1. Sposób wytwarzania chinolonów i naftyrydyn o strukturalnym wzorze (I) lub ich izomerów optycznych, diastereoizomerów lub enancjomerów, albo farmaceutycznie dopuszczalnych soli, hydratów, albo ulegających hydrolizie biologicznej estrów, amidów lub imidów:
znamienny tym, że jeden lub większą liczbę reagentów krzemoorganicznych poddaje się reakcji ze związkiem o strukturalnym wzorze (A):
przy czym we wzorze (I) i we wzorze (A):
(A) (1) A oznacza n lub C- R8, gdzie R8 oznacza atom wodoru, C1-C15-alkil, aryl, atom chlorowca, pierścień heterocykliczny, grupę aminową, grupę C1-C15-alkiloaminową, grupę aryloaminową,
PL 207 394 B1
C1-C15-alkoksyl, grupę nitrową, grupę cyjanową, aryloksyl, zestryfikowany hydroksyl, grupę C1-C15-alkilotio, grupę arylotio, aryloksyl, ugrupowanie tioestru, C1-C15-alkilosulfonyl, arylosulfonyl, C1-C15-alkilofosfonyl, arylofosfonyl, C1-C15-alkiloacyl, aryloacyl albo grupę karboksylową w postaci arylowego estru lub amidu;
(2) R7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę nitrową, C1-C4-alkil, niepodstawioną grupę aminową, grupę C1-C4-mono- lub dialkiloaminową, fenyl, naftyl, pierścień heterocykliczny zawierający
PL 207 394 B1 w pierścieniu 5 lub 6 atomów lub dwa skondensowane pierścienie z 8 - 10 atomami w pierścieniu, grupę C1-C4-alkilotio, grupę fenylotio, fenoksyl lub C1-C4-zestryfikowany hydroksyl;
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R9 we wzorze (A) oznacza C1-C4-alkil lub fenyl, korzystnie R9 oznacza niepodstawiony C1-C2-alkil lub niepodstawiony fenyl.
(2) R7 oznacza atom wodoru, C1-C15-alkil, aryl, pierścień heterocykliczny, grupę aminową, grupę C1-C15-alkiloaminową, grupę aryloaminową, atom chlorowca, grupę nitrową, grupę cyjanową, C1-C15-alkoksyl, aryloksyl, zestryfikowany hydroksyl, grupę C1-C15-alkilotio, grupę arylotio, ugrupowanie tioestru, C1-C15-alkilo-sulfonyl, arylosulfonyl, C1-C15-alkilofosfonyl, arylofosfonyl, C1-C15-alkiloacyl, aryloacyl albo grupę karboksylową w postaci C1-C15-alkilowego lub arylowego estru lub amidu;
(3) R6 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę nitrową, grupę C1-C4-alkiloaminową, C1-C4-alkoksyl lub C1-C4-zestryfikowany hydroksyl;
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że XR9 we wzorze (A) oznacza C1-C4-alkoksyl, tio(C1-C4)alkil, amyloksyl i tioaryl, korzystnie XR9 oznacza metoksyl, etoksyl, propoksyl, -SCH3,
-SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, fenoksyl lub -S(C6H5).
(3) R6 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C15-alkil, aryl, pierścień heterocykliczny, grupę aminową, grupę C1-C15-alkiloaminową, grupę aryloaminową, grupę nitrową, grupę cyjanową, alkoksyl, aryloksyl, zestryfikowany hydroksyl, grupę C1-C15-alkilotio, grupę arylotio, ugrupowanie tioestru, C1-C15-alkilosulfonyl, arylosulfonyl, C1-C15-alkilofosfonyl, arylofosfonyl, C1-C15-alkiloacyl, aryloacyl albo grupę karboksylową w postaci C1-C15-alkilowego lub arylowego estru lub amidu;
(4) R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C4-alkil, fenyl, grupę aminową lub grupę C1-C4-mono- lub dialkiloaminową;
4. Sposób według zastrz. 1 - 3, znamienny tym, że żaden z R1, R2, R6 lub R7 nie jest połączony ze sobą z utworzeniem pierścienia skondensowanego z pierścieniami zawierającymi A lub N'.
(4) R5 oznacza atom wodoru, C1-C15-alkil, aryl, grupę cyjanową, pierścień heterocykliczny, grupę aminową, grupę C1-C15-alkiloaminową, grupę aryloaminową, C1-C15-alkiloacyl, aryloacyl albo grupę karboksylową w postaci arylowego estru lub amidu;
(5) R1 oznacza C1-C4-alkil, C3-C6-cykloalkil lub aryl;
5. Sposób według zastrz. 1 - 3, znamienny tym, że R1 i R2 są połączone ze sobą tworząc 5- lub 6-członowy pierścień karbocykliczny lub heterocykliczny.
(5) R1 oznacza 3 - 17-członowy pierścień karbocykliczny, pierścień heterocykliczny, C1-C6-alkil, C1-C6-alkenyl, C1-C6-alkinyl lub -CH(R10) (R11), gdzie R10 oznacza C1-C6-alkil lub fenyl, R11 oznacza -CH2Y(O=)CR12, gdzie R12 oznacza C1-C6-alkil lub fenyl, a Y oznacza -NH-, -O- lub -S-;
(6) R2 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil, grupę C1-C4-alkilotio lub fenyl; a (7) R3 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkoksyl lub fenoksyl; oraz we wzorze (A):
(B) X oznacza -O- lub -S-, a R9 oznacza niepodstawiony metyl, etyl lub fenyl.
6. Sposób według zastrz. 1 - 3, znamienny tym, że R6 i R7 są połączone ze sobą tworząc 5- lub 6-członowy pierścień karbocykliczny lub heterocykliczny.
(6) R2 oznacza atom wodoru , C1-C15- alkil, aryl, pierścień heterocykliczny, grupę C1-C15-alkilotio lub grupę arylotio; a (7) R3 oznacza atom wodoru, C1-C15-alkoksyl, aryloksyl, C1-C15-alkil lub aryl; albo (B) grupy R1 i R2 mogą być połączone tworząc 5- lub 6-członowy pierścień karbocykliczny lub heterocykliczny, przy czym A, R3, R5, R6, R7 i R8, jeśli są obecne, mają znaczenie podane w części (A); albo (C) R6 i R7 mogą być połączone tworząc 5- lub 6-członowy pierścień karbocykliczny lub heterocykliczny, przy czym A, R1, R2, R3, R5 i R8 jeśli są obecne, mają znaczenie podane w części (A);
oraz we wzorze (A):
(D) X oznacza -O- lub -S-, a R9 oznacza C1-C10-alkil, aryl lub heteroaryl;
przy czym następujące grupy nie są objęte zakresem wynalazku: enole (grupy OH związane z alkenylowym atomem węgla); grupy aminowe związane z węglem, przy którym znajduje się wiązanie podwójne (z wyjątkiem amidów winylowych);
więcej niż jedna grupa hydroksylowa, aminowa lub amidowa związana z jednym atomem węgla (z wyjątkiem przypadku, w którym dwa atomy azotu związane są z jednym atomem węgla i wszystkie trzy atomy wchodzą w skład pierścienia heterocyklo-alkilowego);
grupa hydroksylowa, aminowa lub amidowa związana z atomem węgla, z którym związany jest także heteroatom;
grupa hydroksylowa, aminowa lub amidowa związana z atomem węgla, z którym związany jest także atom chlorowca.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że (A)(1) A oznacza N lub C- R8, gdzie R8 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C4-alkil, fenyl, C1-C4-alkoksyl, grupę C1-C4-alkilotio lub fenoksyl;
8. Sposób według zastrz. 1 - 7, znamienny tym, że reagent krzemoorganiczny i związek o wzorze (A) stosuje się w stosunku molowym od 0,5:1 do 12:1, korzystnie od 1:1 do 4:1.
9. Sposób według zastrz. 1 - 8, znamienny tym, że (A) stosuje się reagent krzemoorganiczny wybrany z grupy obejmującej chlorotrimetylosilan, N,O-bis(trimetylosililo)acetamid, N,O-bis(trimetylosililo)trifluoroacetamid, 1,3-bis(trimetylosililo)mocznik, 1,1,1,3,3,3-heksametylodisilazan, N-metylo-N-trimetylosililotrifluoroacetamid, 1-trimetylosililoimidazol, trifluorometanosulfonian trimetylosililu, t-butylodimetylochlorosilan, 1-(t-butylodimetylosililo)imidazol, octan etylo(trimetylosililu), N-t-butylodimetylo-N-metylotrifluoroacetamid, trifluorometanosulfonian t-butylodimetylosililu, t-butylodifenylochlorosilan, t-butylometoksyfenylobromosilan, dimetylofenylochlorosilan, trietylochlorosilan, trifluorometanosulfonian trietylosililu i trifenylochlorosilan oraz mieszaniny tych związków; korzystnie reagent krzemoorganiczny wybrany spośród N,O-bis(trimetylosililo)acetamidu, N,O-bis(trimetylosililo)trifluoroacetamidu, N-metylo-N-trimetylosililotrifluoroacetamidu i t-butylodifenylochlorosilanu oraz mieszaniny tych związków;
(B) reagent krzemoorganiczny i związek o wzorze (A) poddaje się reakcji w temperaturze od -50°C do 250°C, korzystnie od -10°C do 160°C, zwłaszcza 20 - 140°C; a (C) reagent krzemoorganiczny i związek o wzorze (A) poddaje się reakcji pod ciśnieniem 50,6 - 5066 kPa (0,5 - 50 atm), korzystnie 81 - 1013 kPa (0,8 - 10 atm), a zwłaszcza 101,3 - 202,6 kPa (1 - 2 atm).
10. Sposób według zastrz. 1 - 9, znamienny tym, że reagent krzemoorganiczny i związek o wzorze (A) poddaje się reakcji w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej acetonitryl, N-metylopirolidon (NMP), dimetyloformid, N,N-dimetyloacetamid, toluen, ksylen, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, diglym; korzystnie z grupy obejmującej acetonitryl, toluen, NMP i ich mieszaniny.
PL 207 394 B1
Departament Wydawnictw UP RP
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25563300P | 2000-12-14 | 2000-12-14 | |
| PCT/US2001/048536 WO2002048113A1 (en) | 2000-12-14 | 2001-12-07 | Cyclization process step in the making of quinolones and naphthyridines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL363355A1 PL363355A1 (pl) | 2004-11-15 |
| PL207394B1 true PL207394B1 (pl) | 2010-12-31 |
Family
ID=22969207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL363355A PL207394B1 (pl) | 2000-12-14 | 2001-12-07 | Sposób wytwarzania chinolonów i naftyrydyn |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1343766B1 (pl) |
| JP (2) | JP4417007B2 (pl) |
| KR (1) | KR100603163B1 (pl) |
| CN (1) | CN1232508C (pl) |
| AT (1) | ATE300522T1 (pl) |
| AU (2) | AU2905702A (pl) |
| BR (1) | BR0116229A (pl) |
| CA (1) | CA2427831C (pl) |
| CZ (1) | CZ20031379A3 (pl) |
| DE (1) | DE60112325T2 (pl) |
| DK (1) | DK1343766T3 (pl) |
| ES (1) | ES2247190T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0303991A3 (pl) |
| IL (2) | IL155677A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA03005338A (pl) |
| NO (1) | NO325236B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ525569A (pl) |
| PL (1) | PL207394B1 (pl) |
| WO (1) | WO2002048113A1 (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100735587B1 (ko) * | 2002-08-05 | 2007-07-04 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 퀴놀론계 항생제 중간체의 제조 방법 |
| US6803469B2 (en) | 2002-08-05 | 2004-10-12 | The Procter & Gamble Company | Process for preparing quinolone antibiotic intermediates |
| SK2662004A3 (sk) * | 2002-11-20 | 2005-06-02 | Japan Tobacco, Inc. | Zlúčenina s obsahom 4-oxochinolínu a jej použitie ako inhibítora integráz |
| US7402674B2 (en) | 2004-01-31 | 2008-07-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, | 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments |
| AP2914A (en) | 2006-03-06 | 2014-05-31 | Japan Tobacco Inc | Method for producing 4-oxoquinoline compound |
| WO2007102499A1 (ja) | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Japan Tobacco Inc. | ４－オキソキノリン化合物の製造方法 |
| WO2008033836A2 (en) | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Gilead Sciences, Inc. | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors |
| US8658183B2 (en) | 2007-08-09 | 2014-02-25 | Taigen Biotechnology Company, Ltd. | Antimicrobial parenteral formulation |
| AR068403A1 (es) | 2007-09-11 | 2009-11-18 | Gilead Sciences Inc | Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa |
| EP2303271B1 (en) | 2008-07-01 | 2018-11-07 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Treatment of antibiotic-resistant bacteria infection |
| EP2880017B1 (en) | 2012-08-03 | 2016-10-05 | Gilead Sciences, Inc. | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU3154095A (en) * | 1994-08-02 | 1996-03-04 | Procter & Gamble Company, The | Process for making quinolonyl lactam antimicrobials and novel intermediate compounds |
| NZ290721A (en) * | 1994-08-02 | 1999-03-29 | Procter & Gamble | Process for making quinolone-containing antimicrobial compounds |
-
2001
- 2001-12-07 WO PCT/US2001/048536 patent/WO2002048113A1/en active IP Right Grant
- 2001-12-07 EP EP01990192A patent/EP1343766B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 AT AT01990192T patent/ATE300522T1/de active
- 2001-12-07 JP JP2002549644A patent/JP4417007B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-07 CN CNB018207146A patent/CN1232508C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 CZ CZ20031379A patent/CZ20031379A3/cs unknown
- 2001-12-07 DK DK01990192T patent/DK1343766T3/da active
- 2001-12-07 NZ NZ525569A patent/NZ525569A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 HU HU0303991A patent/HUP0303991A3/hu unknown
- 2001-12-07 IL IL15567701A patent/IL155677A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-07 ES ES01990192T patent/ES2247190T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 DE DE60112325T patent/DE60112325T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-07 MX MXPA03005338A patent/MXPA03005338A/es active IP Right Grant
- 2001-12-07 AU AU2905702A patent/AU2905702A/xx active Pending
- 2001-12-07 PL PL363355A patent/PL207394B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 AU AU2002229057A patent/AU2002229057B2/en not_active Ceased
- 2001-12-07 KR KR1020037007905A patent/KR100603163B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 BR BR0116229-2A patent/BR0116229A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-07 CA CA002427831A patent/CA2427831C/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-04-30 IL IL155677A patent/IL155677A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-06-12 NO NO20032667A patent/NO325236B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-10-05 JP JP2009231801A patent/JP2010001315A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20030063420A (ko) | 2003-07-28 |
| CN1232508C (zh) | 2005-12-21 |
| IL155677A (en) | 2009-02-11 |
| AU2002229057B2 (en) | 2005-04-21 |
| BR0116229A (pt) | 2003-11-04 |
| CA2427831C (en) | 2009-08-18 |
| JP2004515542A (ja) | 2004-05-27 |
| DE60112325T2 (de) | 2006-05-24 |
| HUP0303991A2 (hu) | 2004-04-28 |
| ATE300522T1 (de) | 2005-08-15 |
| CA2427831A1 (en) | 2002-06-20 |
| CZ20031379A3 (cs) | 2003-11-12 |
| NO325236B1 (no) | 2008-03-03 |
| NZ525569A (en) | 2004-09-24 |
| HUP0303991A3 (en) | 2012-09-28 |
| JP4417007B2 (ja) | 2010-02-17 |
| IL155677A0 (en) | 2003-11-23 |
| CN1481365A (zh) | 2004-03-10 |
| ES2247190T3 (es) | 2006-03-01 |
| DK1343766T3 (da) | 2005-10-31 |
| KR100603163B1 (ko) | 2006-07-24 |
| NO20032667L (no) | 2003-08-14 |
| MXPA03005338A (es) | 2003-10-06 |
| DE60112325D1 (de) | 2005-09-01 |
| EP1343766A1 (en) | 2003-09-17 |
| NO20032667D0 (no) | 2003-06-12 |
| PL363355A1 (pl) | 2004-11-15 |
| AU2905702A (en) | 2002-06-24 |
| WO2002048113A1 (en) | 2002-06-20 |
| EP1343766B1 (en) | 2005-07-27 |
| JP2010001315A (ja) | 2010-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100423778B1 (ko) | 항미생물성 퀴놀론, 그의 조성물 및 용도 | |
| JP2010001315A (ja) | キノロン類及びナフチリジン類の製造方法における環化工程 | |
| WO2002048138A1 (en) | Antimicrobial quinolones | |
| AU2002230891A1 (en) | Antimicrobial quinolones | |
| JPH07300416A (ja) | 抗菌性医薬 | |
| MXPA05001180A (es) | Derivados aza-biciclicos antimicrobianos, sus composiciones y usos. | |
| JPH0820587A (ja) | キノロンカルボン酸 | |
| AU2002229057A1 (en) | Cyclization process step in the making of quinolones and naphthyridines | |
| US5385906A (en) | Antibacterial quinolone compounds | |
| EP0387802A2 (en) | 5-Substituted-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine-3-carboxylate antibacterial agents | |
| Jinbo et al. | Synthesis and antibacterial activity of a new series of tetracyclic pyridone carboxylic acids | |
| JP2004515549A (ja) | 抗微生物２−ピリドン類、その組成物と使用 | |
| EP0421668B1 (en) | 1,4-Dihydro-4-oxo-3-quinolone derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents | |
| JPS6270370A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| CS198786A2 (en) | Method of quinoline-3-carboxyl acid's derivatives preparation | |
| JPS62108878A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| KR100219327B1 (ko) | 퀴놀론 카르복실산 유도체 | |
| US5385913A (en) | 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents | |
| RU1792416C (ru) | Способ получени N @ -/1,2-цис-2-галогеноциклопропил/-замещенной пиридонкарбоновой кислоты | |
| MXPA00002649A (en) | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses | |
| Chu et al. | MayJun 1988 Synthesis of 4, 12-Dihydro-4-oxoquino-927 [1, 8a, 8-a, b] ąuinoxaline-5-carboxylic Acid Derivatives | |
| JPH0684373B2 (ja) | 新規なキノリンカルボン酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20121207 |