CN1481365A - 制取喹诺酮和二氮杂萘的环化方法步骤 - Google Patents
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Abstract
具有式(I)所示结构的化合物的制备方法，该方法包括使一种有机硅试剂与具有式(A)结构的化合物反应。
Description
发明领域
本发明涉及制取喹诺酮和喹诺酮衍生物的方法，这些化合物是活性抗菌剂和/或抗-HIV剂。本发明也涉及制取这些化合物时有用的中间体。
发明背景
化学和医学文献描述了抗微生物化合物，即能够破坏或抑制微生物，比如细菌的生长或复制。例如，在“疾病控制中的抗生素、化学疗法和抗菌剂”(
Antibiotics，Chemotheraoeutics，and Antibacterial Agents for Disease Control)(M.Grayson，编著，1982)，和E.Gale等人的“抗生素作用的分子基础”(
The Molecular Basis of Antibiotic Action)，第二版(1981)中描述的抗菌药和其它抗微生物剂。
这些抗菌药的作用机制各不相同。但一般认为，它们以下列一种或多种方式起作用：通过抑制细胞壁合成或修复；通过改变细胞壁的渗透性；通过抑制蛋白质合成或通过抑制核酸合成。例如，β-内酰胺抗菌物通过抑制细菌中重要的青霉素结合蛋白(PBPs)来起作用，该青霉素结合蛋白负责细胞壁合成。作为另一个实施例，喹诺酮至少部分地通过抑制DNA合成来起作用，因此可防止细胞复制。
抗微生物剂的药理学特征和它们在临床使用的适宜性各不相同。例如，抗微生物剂的各种分类(和在同一分类下的成员)可能在以下方面不相同：1)它们对不同种类微生物的相对功效，2)它们对微生物抗性发展的敏感性和3)它们的药理学特征，比如它们的生物利用率和生物分布。因此，在给定的临床条件下选择一种合适的抗菌物(或其它的抗微生物剂)需要分析多种因素，包括有关生物体的类型，希望给药的方式，需要治疗的感染部位和其它需要考虑的事项。
制取在喹诺酮、二氮杂萘和相关化合物的合成中有用的中间体化合物的环化方法在包括如下的一些文献中已经公开：欧洲专利申请0 168,733，公布于1986年1月22日；和美国专利5,703,231，公布于1997年12月30。虽然在那些出版物中公开的方法显示了喹诺酮化学的有用进展，但申请者已经发现：相对于现有技术所公开的方法，将那些或其它现有技术文献中未设想到的一些离去基团与一种硅烷化反应物联合使用具有几个优点。例如，使用本方法可以通过分子内环化方法合成各种喹诺酮及相关化合物，其中，在原料芳族环前体上的主要的离去基团(在下式(A)中被描述为XR9)性质上为供电子的。芳族环前体可能包括其它取代基，这些取代基性质上可以为供电子的或吸电子的。一些现有形成喹诺酮的环化方法公开了一个吸电子基团作为原料芳族环上的离去基团，而且也可能需要在环的邻位或对位位置上存在其它的吸电子基团。例如，参见美国专利5,703,231。而且，其它现有技术已经讨论了使用含甲氧基和硫代甲基的离去基团，就它们需要使用氢化钠和在极性溶剂中需较高的温度(140-160℃)而言，其公开的反应条件是苛刻的。
与此相反，本发明的方法允许在喹诺酮的制取中使用更广泛的一组原料，可能产生一个更具效率和成本效益比高的方法。本发明的方法也允许使用与本领域通常所描述的方法相比较不苛刻的反应条件，并可能获得提高的合成收率。
因此，本发明提供了一种获得喹诺酮及其衍生物的改进方法，所得化合物本身可以具有活性或为形成其它活性分子的中间体。
发明概述
本发明是关于一种制取具有式(I)结构的化合物或其光学异构体、非对映体或对映体，或其可药用的盐、水合物，或可生物水解的酯、酰胺或酰亚胺的方法：该方法包括使具有式(A)结构的化合物与一种或多种有机硅试剂反应：
其中关于式(I)和式(A)：
(A)(1)A为N或C-R8，其中R8选自氢、烷基、芳基、卤代基、一个
杂环、氨基、烷氨基、芳氨基、烷氧基、硝基、氰基、芳氧基、
羟基酯、硫代烷基、硫代芳基、芳氧基、硫代酯、磺酰烷基、
磺酰芳基、磷酰烷基、磷酰芳基、酰烷基、酰芳基、芳基酯和
羧基酰胺；
(2)R7选自氢、烷基、芳基、一个杂环、氨基、烷氨基、芳氨基、
卤代基、硝基、氰基、烷氧基、芳氧基、羟基酯、硫代烷基、
硫代芳基、硫代酯、磺酰烷基、磺酰芳基、磷酰烷基、磷酰芳
基、酰烷基、酰芳基、烷基、芳基酯和羧基酰胺；
(3)R6选自氢、卤代基、烷基、芳基、一个杂环、氨基、烷氨基、
芳氨基、硝基、氰基、烷氧基、芳氧基、羟基酯、硫代烷基、
硫代芳基、硫代酯、磺酰烷基、磺酰芳基、磷酰烷基、磷酰芳
基、酰烷基、酰芳基、烷基、芳基酯和羧基酰胺；
(4)R5选自氢、烷基、芳基、氰基、一个杂环、氨基、烷氨基、芳
氨基、酰烷基、酰芳基、芳基酯和羧基酰胺；
(5)R1选自一个碳环、一个杂环、低碳数烷基、低碳数烯烃、低碳
数炔烃和-CH(R10)(R11)，其中R10选自低碳数烷基和苯基，且R11
为-CH2Y(O＝)CR12，其中R12选自低碳数烷基和苯基，Y选自
-NH-、-O-和-S-；
(6)R2选自氢、烷基、芳基、一个杂环、硫代烷基和硫代芳基；和
(7)R3选自氢、烷氧基、芳氧基、烷基和芳基；或
(B)R1和R2能连接形成一个5-或6-元碳环或杂环，其中A、R3、R5、
R6、R7和R8，如果出现则如(A)中所述；或
(C)R6和R7能连接形成一个5-或6-元碳环或杂环，其中A、R1、R2、
R3、R5和R8，如果出现则如(A)中所述；
并且其中关于式(A)：
(D)X选自-O-和-S-，R9选自C1-C10烷基、芳基和杂芳基。
式(I)所示的化合物本身可能为有效的抗微生物剂或抗-HIV剂，或者它们可通过熟知的化学途径，经进一步反应形成一个具有抗微生物或抗-HIV活性的分子。同样，式(I)所示的化合物可作为形成其它活性喹诺酮和喹诺酮衍生物的有用中间体。
本发明也涉及到具有式(A)结构的新型中间体，它们在本发明的方法中是有用的。
发明详述
I.
术语和定义：
下面是本文所用术语的定义的列表：
“酰基”或“羰基”为通过移除羧酸(即，R-C(＝O)-)上的羟基得到的基团。“酰烷基”为-C(＝O)-烷基，“酰芳基”为-C(＝O)-芳基。优选的酰基基团包括(例如)乙酰基、甲酰基和丙酰基。
“烷基”为具有1至15个、优选1至10个、更优选1至4个碳原子的饱和烃链。“链烯基”为具有至少一个(优选只有一个)碳碳双键，并具具有2至15个、优选2至10个、更优选2至4个碳原子的烃链。“链炔基”为具有至少一个(优选只有一个)碳碳三键，并具有2至15个、优选2至10个、更优选2至4个碳原子的烃链。烷基、链烯基和链炔基链(统称为“烃链”)可以是直链或支链的，并且可以是未取代或取代的。优选的支链烷基、链烯基和链炔基链具有一个或两个支链，优选一个支链。优选链为烷基。烷基、链烯基和链炔基烃链可各自是未取代的，或者被1至4个取代基取代；当其被取代时，优选链是一-、二-或三-取代的。烷基、链烯基和链炔基烃链各自可以被卤代基、羟基、芳氧基(例如苯氧基)、杂芳氧基、酰氧基(例如乙酰氧基)、羧基、芳基(例如苯基)、杂芳基、环烷基、杂环烷基、螺环、氨基、酰氨基、酰氨基、酮基、硫酮基、氰基或其任意组合所取代。优选烃基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、丁烯基和外甲基乙基(exomethylenyl)。
“烷氧基”为具有一个烃链取代基的氧基，其中烃链为如上所述的未取代的或取代的一种烷基或链烯基(即-O-烷基或-O-链烯基)。在取代的烷氧基中，优选取代基包括1至5个氟原子。优选烷氧基基团包括(例如)甲氧基、二-氟代甲氧基、乙氧基、五-氟代乙氧基、丙氧基和烯丙氧基。
同样在本发明中，“低碳数”烷氧基，烷基，烯烃或炔烃部分(例如，“低碳数烷基”)，对于烷基和烷氧基，为一个包含1至6个、优选1至4个碳原子的链，对于烯烃和炔烃，为一个包含2至6、优选2至4个碳原子的链。
“磷酰烷基”为-PO3-烷基(例如，-PO3-CH3)。
“磺酰烷基”为-SO2-烷基(例如，-SO2-CH3)。
“硫代烷基”为-S-烷基(例如，-S-CH3)。
“氨基”是指-NH2。“烷氨基”为被至少一个烷基部分取代的氨基(例如，-NH(CH3)。“芳氨基”为被至少一个芳基部分取代的氨基(例如，-NH(C6H5)。
“芳基”为芳烃环。芳基环为单环或稠合双环系。单环芳基环在环中含有6个碳原子。单环芳基环也称之为苯基环。双环芳基环在环中包含8至17个碳原子、优选9至12个碳原子。双环芳基环包括其中一个环为芳基，另一个环为芳基、环烷基或杂环烷基的环系。优选双环芳基环包括与5-、6-或7-元环稠合的5-、6-或7-元环。芳基环可以是未取代的或者在环上被1至4个取代基取代。芳基可以被卤基、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、酰氨基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、芳氧基、烷氧基、杂烷氧基、氨基甲酰基、卤代烷基、亚甲二氧基、杂芳氧基及其组合所取代。优选芳基环包括萘基、甲苯基、二甲苯基和苯基。最优选的芳基环基团为苯基。
“芳氧基”为具有一个芳基取代基的氧基(即-O-芳基)。优选芳氧基基团包括(例如)苯氧基、萘氧基、甲氧基苯氧基和亚甲二氧基苯氧基。
“磷酰芳基”为-PO3-芳基(例如，-PO3-C6H5)。
“磺酰芳基”为-SO2-芳基(例如，-SO2-C6H5)。
“硫代芳基”为-S-芳基(例如，-S-C6H5)。
“可生物水解的酰胺”为本发明中化合物的氨酰基、酰氨基或其它酰胺，其中酰胺基本上不干扰、优选不干扰化合物的活性，或其中酰胺在体内通过宿主可容易地转化生成一个活性化合物。
“可生物水解的酰亚胺”为本发明中化合物的酰亚胺，其中酰亚胺基本上不干扰、优选不干扰化合物的活性，或其中酰亚胺在体内通过宿主可容易地转化生成一个活性化合物。优选酰亚胺为羟基亚胺。
“可生物水解的酯”为本发明中化合物的酯，其中酯基本上不干扰、优选不干扰化合物的抗微生物活性，或其中酯在宿主中可容易地转化产生一个活性化合物。在本领域中已知很多这样的酯，如美国专利4,783,443中所描述的，该专利于1988年11月8日授予Johnston和Mobashery(引入此处以供参考)。这些酯包括低碳数烷基酯、低碳数酰氧基-烷基酯(例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰基甲氧基、三甲基乙酰甲氧基和三甲基乙酰乙氧基酯)、内酯基(lactonyl)酯(比如酞基和硫代酞基酯)、低碳数烷氧基酰氧基烷基酯(比如甲氧基碳酰基甲氧基、乙氧基碳酰基乙氧基和异丙氧基碳酰基乙氧基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和烷基酰氨基烷基酯(例如乙酰胺基甲基酯)。
“碳环”包括环烷基和芳基部分，如在本发明中定义的那些术语。
“羰基”为-C(＝O)-。
“环烷基”为饱和或不饱和烃环。环烷基环不是芳族。环烷基环为单环，或稠合，螺环，或桥形双环环系。单环环烷基环在环中含有约3至约9个碳原子、优选3至7个碳原子。双环环烷基环中包含7至17个碳原子，优选7至12个碳原子。优选双环烷基环包括与5-、6-或7-元环稠合的4-、5-、6-或7-元环。环烷基环可以是未取代的，或者在环上被1至4个取代基取代。环烷基可以被卤素、氰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、酮基、羟基、羧基、氨基、酰氨基、芳氧基、杂芳氧基或其任意组合取代。优选环烷基环包括环丙基、环戊基和环己基。
“卤代基”或“卤素”为氟代、氯代、溴代或碘代。优选卤代基为氟代、氯代和溴代；典型地更优选氯代和氟代，特别是氟代。
“卤代烷基”为被一个或多个卤代取代基取代的直链、支链或环状烃。优选C1-C12卤代烷基、更优选C1-C6卤代烷基、甚至更优选C1-C3卤代烷基。优选卤代取代基为氟代和氯代。最优选卤代烷基为三氟甲基。
“杂原子”为氮、硫或氧原子。含有多于一个杂原子的基团可以包括不同的杂原子。
“杂烷基”为含有碳和至少一个杂原子的饱和或不饱和链，其中没有两个相邻的杂原子。杂烷基链包含2至15个、优选2至10个、更优选2至5个成员原子(碳和杂原子)。例如，烷氧基(即，-O-烷基或-O-杂烷基)被包括在杂烷基中。杂烷基链可以为直链或支链的。优选支链杂烷基具有一个或两个支链，优选具有一个支链。优选杂烷基是饱和的。不饱和杂烷基有一个或多个碳-碳双键和/或一个或多个碳-碳三键。优选不饱和杂烷基有一个或两个双键或一个三键，更优选一个双键。杂烷基链可以是未取代的或被1至4个取代基取代。优选取代的杂烷基是一-、二-或三-取代的。杂烷基可被低碳数烷基、卤代烷基、卤代基、羟基、芳氧基、杂烷氧基、酰氧基、羧基、单环芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、螺环、氨基、酰氨基、酰氨基、酮、硫代酮、氰基或其任意组合所取代。
“杂芳基”为环上包含碳原子和1至约6个杂原子的芳族环。杂芳基环为单环或稠合的双环系。单环杂芳基环的环上含有约5至约9个环原子(碳原子和杂原子)，优选5或6个环原子。双环杂芳基环的环上包含8至17个原子、优选8至12个原子。双环杂芳基环包括其中一个环为杂芳基，并且其它环为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基的环系。优选双环杂芳基环系包括与5-、6-或7-元环稠合的5-、6-或7-元环。杂芳基环可以是未取代的，或者在环上被1至4个取代基取代。杂芳基可被卤代基、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、酰氨基、烷基、杂烷基、卤代烷基、苯基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基或其任意组合所取代。优选杂芳基环包括但不限于下列物质：呋喃 噻吩 吡咯 吡唑 咪唑 Oxazole Isoxazole异噻唑 噻唑 1，2，5-噻重氮 1，2，3-三唑 1，3，4-噻重氮 呋咱1，2，3-噻重氮 1，2，4-噻重氮 苯并三唑 1，2，4-三唑 四唑
1，2，4-Oxadiazole 1，3，4-Oxadiazole 1，2，3，4-Oxatriazole 1，2，3，4-噻三唑 1，2，3，5-噻三唑
1，2，3，5-Oxatriazole1，2，3-三嗪 1，2，4-三嗪 1，2，4，5-四嗪 二笨并呋喃吡啶 哒嗪 嘧啶 吡嗪 1，3，5-三嗪 中氮茚 吲哚异吲哚 苯并呋喃 苯并噻吩 1H-吲唑 嘌呤 喹啉
苯并咪唑 苯并噻唑 Benzoxazole 蝶啶 咔唑
异喹啉 噌啉 酞嗪 喹唑啉 喹喔啉 1，8-二氮萘吖啶 吩嗪
“杂烷氧基”为含有一个杂芳基取代基的氧基(即，-O-杂芳基)。优选杂烷氧基基团包括(例如)氧代吡啶基、氧代呋喃基、氧代(噻吩)、氧代(噁唑)、氧代(噻唑)、氧代(异噁唑)、嘧啶氧基、氧代吡嗪基和氧代苯并噻唑基。
“杂环烷基”为环上含有碳原子和1至约4(优选1至3)个杂原子的饱和或不饱和环。杂环烷基环不是芳族。杂环烷基环为单环或双环环系。单环杂环烷基环在环中包含3至约9个成员原子(碳原子和杂原子)，优选5至7个成员原子。双环杂环烷基环在环中包含7至17个成员原子，优选7至12个成员原子。双环杂环烷基环包含7至约17个环原子，优选7至12个环原子。双环杂环烷基环可以为稠合、螺环或桥形双环系。优选双环杂环烷基环包括与5-、6-或7-元环稠合的5-、6-或7-元环。杂环烷基环可以是未取代的，或者在环上被1至4个取代基取代。杂环烷基可被卤代基，氰基，羟基，羧基，酮，硫代酮，氨基，酰氨基，酰基，酰氨基，烷基，杂烷基，卤代烷基，苯基，烷氧基，芳氧基或其任意组合所取代。杂环烷基的优选取代基包括卤代基和卤代烷基。优选杂环烷基环包括但不限于下列物质：
环氧乙烷 氮丙啶 环氧丙烷 氮杂环丁烷 四氢呋喃 四氢化吡咯 3H-吲哚
1，3-二氧戊环 1，2-二硫戊环 1，3-二硫戊环 Dihydroisoxazole Dihydroisoxazole4，5-二氢吡唑 咪唑烯 吲哚啉 2H-吡咯 Phenoxazine 4H-喹嗪吡唑烷 2H-吡喃 3，4-二氢-2H-吡喃 四氢吡喃 2H-苯并吡喃色酮 苯并二氢吡喃 哌啶 吗啉 4H-1，3-Oxazine 6H-1，3-Oxazine
5，6-二氢-4H-1，3-恶嗪 4H-3，1-benzoxazine 吩噻嗪 1，3-二氧杂环己烷
头芽胞菌素 哌嗪 Hexahydroazepine 1，3-二噻烷 二氧杂环己烷 青霉烯类香豆素 Thiomorpholine 尿嘧啶 胸腺嘧啶 胞嘧啶 硫杂环戊烷2，3-二氢-1 1，4-
苯并氧杂环戊烷 1，4-二噻烷 六氢-哒嗪H-异吲哚 氧硫杂环己烷 1，2-苯并异噻唑啉 苄基萘-1，8磺酸内酰胺
“杂环”包含杂环烷基和杂芳基部分，如在本发明中定义的那些术语。
“宿主”为一个能够维持微生物的基体。优选一个活的有机体、更优选一个动物、更优选一个哺乳动物、甚至更优选一个人。
术语“光学异构体”，“立体异构体”，和“非对映体”具有标准的本领域公认的含义(例如，参见：“Hawley精选化学字典”(
Hawley′s Condensed Chemical Dictionary)，第11版)。本发明化合物的具体保护形式及其它衍生物的举例说明并不是起限定作用。使用其它有用的保护基团和盐的形式等在技术人员的能力范围之内。
本发明的化合物可能有一个或多个手性中心。因此，我们可选择性地制备一种结构体的另一光学异构体，包括非对映体和对映体，例如，通过使用手性原料、催化剂或溶剂，我们可以一次制备两种立体异构体或两种光学异构体，包括非对映体和对映体(一个外消旋混合物)。因为本发明中的化合物可能以如下的方式存在：外消旋混合物，光学异构体混合物，包括非对映体和对映体，或立体异构体，所以可以使用已知方法将它们分离，例如手性分辨、手性色谱法和其它类似方法。
此外已公认，一个光学异构体，包括非对映体和对映体或立体异构体，可能给另一个结构体带来有利的性质。因此，在公开和主张本发明时，公开一种外消旋混合物的同时，则明显地意味着两个光学异构体，包括非对映体和对映体，或基本游离于另一个的立体异构体也被公开和主张。
“有机硅试剂”为任何通常用于硅烷化反应的含硅试剂，更确切地讲，该硅烷化反应是用甲硅烷基基团，通常为三烷基甲硅烷基基团，取代与杂原子(例如，-OH，＝NH，-SH等)相连的氢原子，其包括杂原子系统的互变异构反应，从而形成一个甲硅烷基衍生物(例如，甲硅烷基伊莫醚)，从而形成一个硅-杂原子键。在本领域中已知许多此类化合物，如下列论文所描述的：E.Plueddemann的“硅烷化试剂”(
Silylating Agents)，在Kirk-Othmer编写的“化学技术百科全书”(
Encyclopedia of Chemical Technology)第三版，1982)的第20卷中；I.Fleming的“有机硅化学”(
Organic Silicon Chemistry)，在“综合有机化学”(
Comprehensive Organic Chemistry)(D.Jones，编著，1979)的第3卷中；B.Cooper的“有机合成中的硅烷化”(
Silyation in Organic Synthesis)，生物化学会报(
Proc.Biochem.)第9卷(1980)；B.Cooper的“有机合成中硅烷化作为一个保护方法”(
Silylation as a Protective Method in Organic Synthesis)，化学工业(
Chem.Ind.)，第794卷(1978)；J.Rasmussen的“O-硅烷化的烯醇化物-有机合成通用中间体”(
O-Silylated Enolates-Versatile Intermediates for Organic Synthesis)，“合成”(
Synthesis)，第91卷(1977)。在本方法中有用的代表性有机硅试剂包括但不限于三甲基氯硅烷、N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、N，O-二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺、1，3-二(三甲基甲硅烷基)尿素、1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷、N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺、1-三甲基甲硅烷基咪唑、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、叔-丁基二甲基氯硅烷、1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基)咪唑、乙基(三甲基甲硅烷基)乙酸酯、N-叔-丁基二甲基-N-甲基三氟乙酰胺、叔-丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、叔-丁基二苯基氯代硅烷、叔-丁基-甲氧基苯基溴代硅烷、二甲基苯基氯代硅烷、三乙基氯硅烷、三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和三苯基氯代硅烷。在本发明有用的各种有机硅试剂中，特别优选：N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、N，O-二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺、N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺和叔-丁基二苯基氯代硅烷。本方法可使用一种以上的有机硅试剂。
“可药用的盐”为一种在本发明化合物上的任何酸性基团(例如，羧基)上形成的阳离子盐，或任何碱性基团(例如，氨基、烷氨基、二烷基氨基、morphylino等)上形成的阴离子盐。因为本发明的许多化合物为两性离子，任何一种盐都是可能的和可接受的。在本领域已知许多此类盐。优选阳离子盐包括碱金属盐(例如钠和钾)、碱土金属盐(例如镁和钙)和有机盐，比如胺基。优选阴离子盐包括卤化物、磺酸盐、羧酸盐、磷酸盐等。在这些盐中，能明显预想到的是，加成盐能在没有光学中心的地方提供一个光学中心。例如，可以由本发明的化合物制备手性酒石酸盐，并且该定义包括该手性盐。预想的盐在有病动物、哺乳动物或人的用药剂量内没有毒性。
按本方法制取的化合物具有足够的碱性以形成酸加成盐。这些化合物以游离的碱形式和酸加成盐形式都有效，而且两种形式都在本发明的范围之内。酸加成盐在一些例子中使用更为方便。实际上，使用盐的形式实质上相当于使用活性的碱形式。用于制备酸加成盐的酸优选包括那些与游离碱相结合时能产生医药上可接受的盐的酸。这些盐的阴离子在这些盐的医药剂量范围内对动物有机体，比如哺乳动物是相对无害的，所以该游离碱固有的有利性质不会被酸的阴离子的任何副作用所损坏。
合适的酸加成盐的实施例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、硝酸盐、柠檬酸根、富马酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、乳酸盐、丙酸盐、丁酸盐、酒石酸盐、甲基磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、十二烷基硫酸盐、环己烷氨基磺酸盐等。但是，本发明范围之内其它合适的医药上可接受的盐为那些由其它无机酸和有机酸衍生而来的盐。碱性化合物的酸加成盐可通过几种方式制备。例如，可将游离碱溶于包含合适的酸的乙醇水溶液，通过蒸发溶液来分离出盐。可供选择地，它们可通过在有机溶剂中将游离碱与酸反应来制备，这样能直接分离出盐。当盐的分离有困难时，可以用第二种有机溶剂来使其沉淀，或通过溶液的浓缩来获得。
虽然优选碱性化合物的医学上可接受的盐，但是所有的酸加成盐都在本发明的范围之内。所有的酸加成盐都可用作游离碱形式的来源，即使仅希望将该特殊的盐自身用作一种中间体产品。例如，仅为了提纯或鉴定的目的制备此种盐，或在通过离子交换方法制备一种医药上可接受的盐时，将它用作一种中间体，这些盐明显为本发明所预想的部分。
此类盐为技术人员所熟知，并且技术人员能够制备任何量的本领域技术可生产的盐。此外，已公认，技术人员由于溶解度、稳定性、易于配制等原因，可能较其它盐而言优选一种盐。判定和优选这些盐属于技术人员的经验范围。
本发明使用的“喹诺酮衍生物”包括喹诺酮的前体药物或从喹诺酮制得的活性药物。优选地，此类衍生物包括内酰胺(例如，头芽胞菌素、碳头孢烯类、青霉烯类、单内酰胺等)，该内酰胺视情况可通过一个间隔与喹诺酮共价相连。通过本说明书给予的指导，此类衍生物及其制取和使用方法对技术人员是显而易见的。
“螺环”为一种被烷基或杂烷基双游离基取代的烷基或杂烷基，其中所述的双游离基取代基为成对配属的，并且其中所述的双游离基取代基形成了一个环，该环包括4至8个成员原子(碳原子或杂原子)，优选5至6个成员原子。
“溶剂化物”为一种络合物，它通过一种溶质(例如，喹诺酮)和一种溶剂(例如，水)组合而成。参见J.Honig等人的“Van Nostrand化学家字典”(
The Van Nostrand Chemist′s Dictionary)，650页(1953)。根据本发明使用的可药用溶剂包括那些不干扰喹诺酮的生物活性的溶剂(例如，水、乙醇、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺和其他已知的或技术人员容易确定的溶剂)。
如上所述，虽然烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基基团可被羟基、氨基和酰氨基基团取代，但是下面所列的没有在本发明的预想范围之内：
1.烯醇(与带有双键的碳相连的OH)。
2.与带有双键的碳相连的氨基(除了插烯物酰胺之外)。
3.一个碳原子与一个以上(不含一个)的羟基、氨基或酰氨基相连(除了其中两个氮原子与一个碳原子相连，并且这三个原子均为杂环烷基环中的环原子)。
4.与羟基、氨基或酰氨基相连的一个碳原子上还连有一个杂原子。
5.与羟基、氨基或酰氨基相连的一个碳原子上还连有卤素。
本发明中如式1所示化合物的具体被保护形式及其它衍生物的使用举例不是用来起限定作用。应用其它有用的保护基团、盐的形式等在技术人员的能力范围之内。
II.
通过本方法制备的优选化合物：
本发明涉及包含以下过程步骤的方法：
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、A、X和R9如上述发明概述部分所定义。
根据式(I)和式(A)，上述描述指出在一个实施方案中(在子部分(A)中定义)，式(I)最终化合物的环将包括所描述的两个相稠合的环。可供选择地，经本方法的环化过程，式(I)化合物的环将包括三个相稠合的环，如子部分(B)和(C)所定义。这些可供选择的实施方案由下面式(B)和式(C)分别所描述。
在上述结构中，R5选自氢、烷基、芳基、氰基、一个杂环、氨基、烷氨基、芳氨基、酰烷基、酰芳基、芳基酯和羧基酰胺。优选的R5选自氢、C1至约C4烷基、苯基、氨基、C1至约C4的一或二烷基氨基。更优选地，R5选自氢、氨基、甲基、乙基、甲氨基和二甲氨基。R5部分的烷基和芳基部分优选未取代的或被氟取代的。
在上述结构中，R6选自氢、卤代基、烷基、芳基、一个杂环、氨基、烷氨基、芳氨基、硝基、氰基、烷氧基、芳氧基、羟基酯、硫代烷基、硫代芳基、硫代酯、磺酰烷基、磺酰芳基、磷酰烷基、磷酰芳基、酰烷基、酰芳基、烷基芳基酯和羧基酰胺。优选的R6选自氢、卤代基、硝基、C1至约C4烷氨基、C1至约C4的烷氧基和C1至约C4羟基酯。更优选地，R6选自氢、氟代基、氯代基、甲基、甲氨基、二甲氨基、硝基、甲氧基和乙酰氧基。R6部分的烷基和芳基部分优选未取代的或被氟取代的。
在述结构中，R7选自氢、烷基、芳基、一个杂环、氨基、烷氨基、芳氨基、卤代基、硝基、氰基、烷氧基、芳氧基、羟基酯、硫代烷基、硫代芳基、硫代酯、磺酰烷基、磺酰芳基、磷酰烷基、磷酰芳基、酰烷基、酰芳基、烷基芳基酯和羧基酰胺。优选的R7选自氢、卤代基、硝基、C1至约C4烷基、未取代的氨基、C1至约C4一或二烷基氨基、苯基、萘基、一个杂环(具有一个含5或6个环原子的环或含8至10个环原子的两个相稠和环)、C1至约C4硫代烷基、硫代苯基、苯氧基，C1至约C4羟基酯。更优选的R7选自氢、氟代基、氯代基、溴代基、硝基、未取代的氨基、甲氨基、二甲氨基和三氟乙酸基。R7部分的烷基和芳基部分优选未取代的或被一个或多个氟原子取代的。
在上述结构中，A为N或C-R8，优选C-R8。R8选自氢、烷基、芳基、卤代基、一个杂环、氨基、烷氨基、芳氨基、烷氧基、硝基、氰基、芳氧基、羟基酯、硫代烷基、硫代芳基、硫代酯、磺酰烷基、磺酰芳基、磷酰烷基、磷酰芳基、酰烷基、酰芳基、芳基酯和羧基酰胺。优选的R8选自氢、卤代基、约C1-C4烷基、苯基、约C1-C4烷氧基、约C1-C4硫代烷基和苯氧基。更优选的R8选自氢、氟代基、氯代基、甲氧基、二和三氟甲氧基、甲硫基、二和三氟甲硫基、甲基、乙基、环丙基和苯基。
在上述结构中，R1选自一个碳环、一个杂环、低碳数烷基、低碳数烯烃、低碳数炔烃和-CH(R10)(R11)，其中R10选自低碳数烷基和苯基，R11为-CH2Y(O＝)CR12，其中R12选自低碳数烷基和苯基，Y选自-NH-、-O-和-S-。优选的R1选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基和芳基。更优选的R1选自环丙基、乙基、2，4-二氟苯基、2-甲基-1-乙酸基丙烷、2-甲基-1-硫代乙酸基丙烷。R1部分的烷基、环烷基和芳基部分优选未取代的或氟取代的。
在上述结构中，R2选自氢、烷基、芳基、一个杂环、硫代烷基和硫代芳基。优选的R2选自氢、C1-C4烷基、C1-C4硫代烷基和苯基，更优选的R2为氢和甲硫基。
在上述结构中，R3选自氢、烷氧基、芳氧基、烷基和芳基。优选的R3选自氢、约C1-C4烷氧基和苯氧基。最优选氢、甲氧基和乙氧基。
式(A)中，X选自-O-和-S-，R9选自C1-C10烷基、芳基和杂芳基。优选的XR9部分选自具有约1至约10个碳原子的烷氧基和硫代烷基、苯氧基和硫代苯基。更优选的XR9部分选自甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、苯氧基和硫代苯基，并均为未取代的。
按照式(I)中子部分(A)所定义的化合物，其中该化合物仅包括两个相稠和的环作为化合物的环，按本方法制取的优选化合物为那些列于表I中的物质。
表I
关于式(B)化合物，
式(I)的R1和R2连接形成环L，其为一个含N′的单或双环的杂环。
按本方法制备的式(B)优选化合物在表B中描述。
表B
关于式(C)
式(I)的R6和R7连接形成环Q，其为一个5-或6-元的碳环或杂环。
按本方法制备的式(C)优选化合物在表C中描述。
表C 
III.
方法条件：
上述本发明的方法步骤利用了一种硅烷化试剂，其为一种上面定义过的有机硅试剂。
在主要的方法步骤中，有机硅试剂与反应物(即，式(A)化合物)的摩尔比优选为约0.5∶1至约12∶1、更优选为约1∶1至约4∶1。应该认识到，这些方法条件仅是优选的范围，使用更低和更高的摩尔比，并且仍然能从该发明性的方法中受益是可能的。
本发明的方法步骤优选在一个疏质子溶剂或溶剂混合物中进行。在方法步骤中使用的优选溶剂包括但不限于乙腈、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；更优选的溶剂包括乙腈、甲苯和NMP。可使用一种或多种溶剂的混合物。
本过程步骤中使用的温度优选为约-50℃至约250℃、更优选为约-10℃至约160℃、还更优选为约20℃至约140℃。本反应步骤中使用的压力优选为约0.5个标准大气压至约50个标准大气压(50至5,000千帕)、更优选为约0.8个标准大气压至约10个标准大气压(80至1,000千帕)、还更优选为约1个标准大气压至约2个标准大气压(100至200千帕)。同样优选的是在约室温和室压下，或在约回流温度和室压下进行本方法步骤。再次说明，这些方法条件仅是有代表性的，总之不应认为是对下面所主张的方法的限定。
IV.
具体的合成实施例
考虑到本发明过程步骤的可变化性，下面所列为示例，并非为了进行任何限制。
实施例1
1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯的制备：
步骤a：向2，3-二甲氧基苯甲酸(20克)
1的二氯甲烷(100毫升)溶液中加入草酰氯(34.83克)，随后加入2滴无水DMF。将该混合物在室温条件下搅拌1个小时，然后加热至回流4个小时。通过蒸发移除溶剂得到2，3-二甲氧基苯甲酰氯
2。
步骤b：产物
2溶解于无水乙腈(20毫升)中，然后加入一份已搅拌过的三乙基胺(38.3毫升)和乙基二甲氨基丙烯酸酯(17.29克)的乙腈(130毫升)溶液中。将该混合物在室温下搅拌5分钟，然后加热回流直到反应完全。
步骤c：在室温条件下，将环丙基胺(19.01毫升)加入步骤b的反应混合产物中，并且搅拌至反应完全。蒸发溶剂，然后用乙酸乙酯稀释残余物，再用水和盐水冲洗，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下浓缩得到最终产物
4。
步骤d：产物
4溶解在无水乙腈(150毫升)中。加入N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(115克)。溶液在室温条件下搅拌0.5小时，再加热至回流。持续加热直至反应完全。将反应混合物浓缩得到一种油性残余物，注入水中，用乙酸乙酯萃取，然后移去溶剂得到最终产物
5。
实施例2
通过类似于实施例1的方法，从市售的2，3，4-三甲氧基苯甲酸
6制备1-环丙基-1，4-二氢-7，8-二甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
10。
实施例3
通过类似于实施例1的方法，从4-硝基-3，4-二甲氧苯甲酸
12制备1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-7-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
16。根据文献方法，从
11制备4-硝基-3，4-二甲氧苯甲酸。(例如参见，“有机化学期刊”(
J.Org.Chem)，42，(6)1068-1070(1977)和“杂环化学期刊”(
J. Heterocyclic Chemistry)，33，1171(1996))
实施例4
通过类似于实施例1的方法，从4-溴代-3，4-二甲氧基苯甲酸
17制备1-乙基-1，4-二氢-8-甲氧基-8-溴代喹诺酮羧酸乙酯
21。根据文献方法制备4-溴代-2，3-二甲氧基苯甲酸。(例如参见，“有机化学期刊”(
J.Org. Chem.)42(6)，1068-70(1977))
实施例5：
通过类似于实施例1的方法，从4-氟代-3-甲氧基-2-甲硫基苯甲酸
23或4-氟代-2，3-二甲氧基苯甲酸
62制备1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-7-氟代喹诺酮羧酸乙酯
27。通过类似于文献公开的方法，从4-氟代-3-甲氧基苯甲酸
22来制取原料苯甲酸。(例如参见，美国专利5,334,753，引入本文以供参考。)
实施例6
通过类似于实施例1的方法，从3-氟代-2-甲氧基-4-哌啶基苯甲酸
28制备1，4-二氢-1-(4-氟代苯基)-8-氟代-7-哌啶基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯
32。由2，3，4-三氟苯甲酸，通过类似于文献报道的方法，用甲氧基和哌啶基基团顺序取代邻位和对位氟基，制备原料
28。(例如参见，“四面体快报”(
Tetrahedron Letters)37(36)6439-6442(1996))
实施例7
通过与实施例1中步骤d相类似的方法，从相应的丙烯酸酯衍生物
29制得1-环丙基-7-异二氢吲哚-5-某基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
30。通过文献描述的方法来制备该丙烯酸酯衍生物
29。(例如参见，PCT申请WO 97/29102)
实施例8
2-氯代-3-硝基-5，12-二氢-5-氧代苯并噻唑[3，2-a]喹啉-6-羧酸乙酯33通过与实施例1中步骤d相类似的方法，从其环化前体
32制得。在氢化钠的存在下，将2-氯代苯并噻唑
34与2-甲氧基-4-氯代-5-硝基苯甲酰乙酸乙酯
31反应制备
32。
实施例9至11
通过2-甲氧基-4-氯代-5-氟代-苯甲酰乙酸乙酯
35分别与合适的亚氨基醚
36、
39和
42缩合，制备环化前体
37、
40和
43。按实施例1中步骤d的描述进行环化，以分别制得
38，
41和
44。
实施例12
按实施例1中步骤d所述，从环化前体
49制得1，4-二氢-4-氧代-6-硝基-7-氯代-1H-苯[d]咪唑[2，3-a]喹啉-3-羧酸乙酯
50。采用与文献报道类似的方法，从如下图所示的2-甲氧基-4-氯代-5-硝基苯甲酸
45制备该环化前体
49。(例如参见，“医药化学期刊”(
J.Med.Chem.)，36(11)1580-1596(1993))
实施例13
从(+)2-(2-甲氧基-3，4，5-三氟苯甲酰)-3-[(1-乙酸丙基(acetoxyprop)-2(S)-某基)氨基]丙烯酸乙酯
54制备(-)-9，10-二氟-2，3-二氢-3(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-氧氮杂萘-6-羧酸56，其方法为首先进行如实施例1所示的步骤d，接着使用10％的KOH水溶液回流反应产物的混合物。
使用文献所示的方法，从2-甲氧基-3，4，5-三氟苯甲酰氯化物
51制备环化前体
54。(例如参见，“杂环”(
Heterocycles)，45(1)，137-145(1997))
实施例14
通过类似于实施例1的方法，从如下图所示的2-甲氧基-4，5-(亚甲二氧基)苯甲酸
57来制备欧索利酸
61的乙酯。在步骤c中，乙胺用来代替环丙基胺。
实施例15
通过类似于实施例1的方法，从4-氟代-3-甲氧基-2-硫代苯基苯甲酸
62制备1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-7-氟代喹诺酮羧酸乙酯
66。采用与文献所公开的相类似的方法，从4-氟代-3-甲氧基苯甲酸
22制备苯甲酸
62。(例如参见，美国专利5,334,753，引入本文以供参考。)
Claims (10)
1.一种制取具有式(I)所示结构的化合物或其光学异构体、非对映体或对映体，或其可药用的盐、水合物，或可生物水解的酯、酰胺或酰亚胺的方法：
该方法包括使具有式(A)结构的化合物与一种或多种有机硅试剂反应：
其中关于式(I)和式(A)：(A)(1)A为N或C-R8，其中R8选自氢、C1至约C15烷基、芳基、
卤代基、一个杂环、氨基、C1至约C15烷氨基、芳氨基、C1
至约C15烷氧基、硝基、氰基、芳氧基、羟基酯、C1至约C15
硫代烷基、硫代芳基、芳氧基、硫代酯、C1至约C15磺酰烷
基、磺酰芳基、C1至约C15磷酰烷基、磷酰芳基、C1至约C15
酰烷基、酰芳基和芳基酯和羧基酰胺；(2)R7选自氢，C1至约C15烷基、芳基、一个杂环、氨基、C1至
约C15烷氨基、芳氨基、卤代基、硝基、氰基、C1至约C15烷
氧基、芳氧基、羟基酯、C1至约C15硫代烷基、硫代芳基、
硫代酯、C1至约C15磺酰烷基、磺酰芳基、C1至约C15磷酰烷
基、磷酰芳基、C1至约C15酰烷基，酰芳基，C1至约C15烷基
芳基酯和羧基酰胺；
(3)R6选自氢、卤代基、C1至约C15烷基、芳基、一个杂环、氨
基、C1至约C15烷氨基、芳氨基、硝基、氰基、烷氧基、芳
氧基、羟基酯、C1至约C15硫代烷基、硫代芳基、硫代酯、C1
至约C15磺酰烷基、磺酰芳基、C1至约C15磷酰烷基、磷酰芳
基、C1至约C15酰烷基、酰芳基、C1至约C15烷基芳基酯和羧
基酰胺；
(4)R5选自氢、C1至约C15烷基、芳基、氰基、一个杂环、氨基、
C1至约C15烷氨基、芳氨基、C1至约C15酰烷基、酰芳基和芳
基酯和羧基酰胺；
(5)R1选自一个3元至约17元的碳环、一个杂环、C1至约C6烷
基、C1至约C6烯烃、C1至约C6炔烃和一CH(R10)(R11)，其中R10
选自C1至约C6烷基和苯基，R11为-CH2Y(O＝)CR12，其中R12
选自C1至约C6烷基和苯基，Y选自-NH-、-O-和-S-；
(6)R2选自氢、C1至约C15烷基、芳基、一个杂环、C1至约C15硫
代烷基和硫代芳基；和
(7)R3选自氢、C1至约C15烷氧基、芳氧基、C1至约C15烷基和芳
基；或
(B)R1和R2能连接形成一个5-或6-元碳环或杂环，其中A、R3、R5、
R6、R7和R8，如果出现则如(A)中所述；或
(C)R6和R7能连接形成一个5-或6-元碳环或杂环，其中A、R1、R2、
R3、R5和R8，如果出现则如(A)中所述；
并且关于式(A)，其中：
(D)X选自-O-和-S-，R9选自C1-C10烷基、芳基和杂芳基。
2.如权利要求1所述的方法，其中式(A)中的R9选自C1-C4烷基和苯基；优选地，R9选自未取代的C1-C2烷基和未取代的苯基。
3.如权利要求1所述的方法，其中式(A)中的R9选自C1-C4烷氧基、硫代(C1-C4)烷基、戊氧基和硫代芳基；优选地，R9选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、苯氧基和-S(C6H5)。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中R1、R2、R6或R7都不能相互连接形成一个与含A或含N′的环相稠合的环。
5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中R1和R2连接形成一个5-或6-元碳环或杂环。
6.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中R6和R7连接形成一个5-或6-元碳环或杂环。
7.一种制取具有式(I)结构的化合物或其光学异构体、非对映体或对映体，或其可药用的盐，水合物，或可生物水解的酯，酰胺或酰亚胺的方法：
该方法包括使具有式(A)结构的化合物与一种或多种有机硅试剂反应：
其中关于式(I)和式(A)：
(A)(1)A为N或C-R8，其中R8选自氢、卤代基、约C1-C4烷基、苯
基、约C1-C4烷氧基、约C1-C4硫代烷基和苯氧基；
(2)R7选自氢、卤代基、硝基、C1至约C4的烷基、未取代的氨基、
C1至约C4的一或二烷基氨基、苯基、萘基、一个杂环(具有
一个含5或6个环原子的环或两个含8至10个环原子的稠
合环)，C1至约C4硫代烷基、硫代苯基、苯氧基和C1至约C4
羟基酯；
(3)R6选自氢、卤代基、硝基、C1至约C4烷氨基、C1至约C4的
烷氧基和C1至约C4羟基酯；
(4)R5选自氢、卤代基、C1至约C4烷基、苯基、氨基和C1至约C4
的一或二烷基氨基；
(5)R1选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基和芳基。
(6)R2选自氢、C1-C4烷基、C1-C4硫代烷基和苯基；和
(7)R3选自氢、约C1-C4烷氧基和苯氧基；
并且其中关于式(A)：
(B)X选自-O-和-S-，R9选自未取代的甲基、乙基和苯基；
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中有机硅试剂与式(A)所示化合物的摩尔比为0.5∶1至12∶1，更优选为1∶1至4∶1。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，
其中：
(A)有机硅试剂选自三甲基氯硅烷、N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰
胺、N，O-二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺、1，3-二(三甲基甲硅
烷基)尿素、1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷、N-甲基-N-三甲基
甲硅烷基三氟乙酰胺、1-三甲基甲硅烷基咪唑、三甲基甲硅烷
基三氟甲磺酸酯、叔-丁基二甲基氯硅烷、1-(叔-丁基二甲基甲
硅烷基)咪唑、乙基(三甲基甲硅烷基)乙酸酯、N-叔-丁基二甲
基-N-甲基三氟乙酰胺、叔-丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、
叔-丁基二苯基氯代硅烷、叔-丁基-甲氧基苯基溴代硅烷、二甲
基苯基氯代硅烷、三乙基氯代硅烷、三乙基甲硅烷基三氟甲磺
酸酯、三苯基氯代硅烷及其混合物；优选地，有机硅试剂选自
N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、N，O-二(三甲基甲硅烷基)三
氟乙酰胺、N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺、叔-丁基二
苯基氯代硅烷，及其混合物；
(B)有机硅试剂和式(A)化合物在-50℃至250℃、优选-10℃至
160℃、更优选20℃至140℃的温度范围内反应；和
(C)有机硅试剂和式(A)化合物在0.5个标准大气压至50个标准大
气压(50至5,000千帕)、优选0.8个标准大气压至10个标准
大气压(80至1,000千帕)、更优选1个标准大气压至2个标
准大气压(100至200千帕)的范围内反应。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中有机硅试剂和式(A)化合物在一种选自下列物质的溶剂中发生反应：乙腈、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚；更优选溶剂包括乙腈、甲苯，NMP以及前述的任意混合物。
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Effective date of registration: 20210607 Address after: 59 Huancheng East Road, Chengguan Town, Xinchang County, Shaoxing City, Zhejiang Province Patentee after: Zhejiang Medicine Co.,Ltd. Xinchang Pharmaceutical Factory Address before: Xinming road Taiwan Taipei City Neihu district Chinese No. 138 7 floor Patentee before: TaiGen Biotechnology Co.,Ltd. |
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Granted publication date: 20051221 |
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