ES2247190T3 - Etapa de proceso de ciclacion en la fabricacion de quinolonas y naftiridinas. - Google Patents

Etapa de proceso de ciclacion en la fabricacion de quinolonas y naftiridinas.

Info

Publication number
ES2247190T3
ES2247190T3 ES01990192T ES01990192T ES2247190T3 ES 2247190 T3 ES2247190 T3 ES 2247190T3 ES 01990192 T ES01990192 T ES 01990192T ES 01990192 T ES01990192 T ES 01990192T ES 2247190 T3 ES2247190 T3 ES 2247190T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
amino
aryl
esters
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01990192T
Other languages
English (en)
Inventor
Sreenivasa Reddy Mundla
Jared Lynn Randall
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Procter and Gamble Co
Original Assignee
Procter and Gamble Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter and Gamble Co filed Critical Procter and Gamble Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2247190T3 publication Critical patent/ES2247190T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Un proceso para preparar un compuesto que tiene una estructura según la **Fórmula** (I), o un isómero óptico, diastereoisómero o enantiómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o éster, amida o imida biohidrolizable del mismo, comprendiendo el proceso hacer reaccionar uno o más reactivos de organosilicio con un compuesto que tiene una estructura según la **Fórmula** (A) donde en la Fórmula (I) y la Fórmula (A): (1) A es N ó C-R8, donde R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1 a C15, arilo, halo, un anillo heterocíclico, amino, alquil C1 a C15 amino, arilamino, alcoxi C1 a C15, nitro, ciano, ariloxi, ésteres de hidroxi, alquil C1 a C15 tio, ariltio, ariloxi, ésteres de tio, alquil C1 a C15 sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C1 a C15 fosfonilo, arilfosfonilo, alquil C1 a C15 acilo, arilacilo y aril ésteres y amidas de carboxi; (2)R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1 a C15, arilo, un anillo heterocíclico, amino, alquil C1 a C15 amino, arilamino, halo, nitro, ciano, alcoxi C1 a C15, ariloxi, ésteres de hidroxi, alquil C1 a C15 tio, ariltio, ésteres de tio, alquil C1 a C15 sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C1 a C15 fosfonilo, arilfosfonilo, alquil C1 a C15 acilo, arilacilo y alquil C1 a C15 y aril ésteres y amidas de carboxi.

Description

Etapa de proceso de ciclación en la fabricación de quinolonas naftiridinas.
La presente invención se refiere a procesos para la producción de quinolonas y derivados de quinolona, que son compuestos que son agentes antibacterianos y/o agentes anti-VIH activos. La invención también se refiere al uso de productos intermedios útiles para producir estos compuestos.
Antecedentes de la invención
La literatura química y médica describe compuestos que se dice que son agentes antimicrobianos, es decir, capaces de destruir o inhibir el crecimiento o reproducción de microorganismos, tales como bacterias. Por ejemplo, dichos agentes antibacterianos y otros agentes antimicrobianos se describen en Antibiotics, Chemotherapeutics, and Antibacterial Agents for Disease Control (M. Grayson, editor, 1982) y E. Gale y col., The Molecular Basis of Antibiotic Action 2d edition (1981).
El mecanismo de acción de estos agentes antibacterianos varía. Sin embargo, se cree que generalmente funcionan según una o más de las siguientes formas: inhibiendo la síntesis o reparación de la pared celular, alterando la permeabilidad de la pared celular, inhibiendo la síntesis de proteínas o inhibiendo la síntesis de ácidos nucleicos. Por ejemplo, los agentes antibacterianos beta-lactámicos actúan inhibiendo las proteínas de unión a la penicilina (PBP) esenciales en la bacteria y que son responsables de la síntesis de la pared celular. En otro ejemplo, las quinolonas actúan, al menos en parte, inhibiendo la síntesis de ADN e impidiendo así la replicación de la célula.
Las características farmacológicas de los agentes antimicrobianos y su idoneidad para cualquier uso clínico dado, varía. Por ejemplo, las clases de agentes antimicrobianos (y los miembros dentro de una clase) pueden variar en 1) su eficacia relativa contra diferentes tipos de microorganismos, 2) su susceptibilidad al desarrollo de resistencia microbiana y 3) sus características farmacológicas, tales como biodisponibilidad y biodistribución. Por tanto, la selección de un agente antibacteriano adecuado (o de otro agente antimicrobiano) en una situación clínica dada requiere el análisis de muchos factores, incluido el tipo de organismo implicado, el método deseado de administración, la localización de la infección a tratar y otras consideraciones.
Los procesos de ciclación para producir compuestos intermedios útiles en la síntesis de quinolona, naftiridina y compuestos relacionados se describe en varias referencias, incluyendo las siguientes: solicitud WO 96/04286, solicitud EP-0 168.733 publicada el 22 de enero de 1986; y la patente US-5.703.231 concedida el 30 de diciembre de 1997. Aunque los métodos descritos en estas publicaciones representan avances útiles en la química de la quinolona, los solicitantes han descubierto que el uso de determinados grupos salientes, no contemplados en aquellas o en otras referencias del estado de la técnica, junto con el uso de un reactivo sililante proporciona varias ventajas relativas a los procesos descritos en el estado de la técnica. Por ejemplo, el presente proceso permite la síntesis de diversas quinolonas y compuestos relacionados mediante un proceso de ciclación intramolecular en el cual el grupo saliente principal del precursor del anillo aromático de partida (representado como XR^{9} en la siguiente Fórmula (A)) es un dador de electrones. El precursor del anillo aromático puede contener otros sustituyentes que pueden ser dadores de electrones o captadores de electrones. Determinados métodos de ciclación anteriores para formar quinolonas describen un grupo captador de electrones como el grupo saliente del anillo aromático de partida, además de ser necesario también la presencia de otros grupos captadores de electrones en las posiciones orto o para de ese anillo. Véase, p. ej., la patente US-5.703.231. Además, cuando se ha descrito en el estado de la técnica el uso de grupos salientes metoxi y tiometilo, las condiciones de reacción descritas son estrictas, en la medida en que usan hidruro sódico y requieren altas temperaturas (140-160ºC) en
disolventes polares.
Por el contrario, el presente proceso permite el uso de un grupo más amplio de materiales de partida en la fabricación de quinolonas, lo que posiblemente haga que el proceso sea más eficaz y rentable. El proceso también permite el uso de unas condiciones de reacción menos estrictas que los métodos descritos generalmente en la técnica, lo cual podría también proporcionar rendimientos sintéticos.
Por tanto, la presente invención proporciona un medio mejorado para obtener quinolonas y derivados de quinolonas, las cuales pueden ser por sí mismas sustancias activas o pueden ser productos intermedios para la formación de otras moléculas activas.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto que tiene una estructura según la Fórmula (I), o un isómero óptico, diastereoisómero o enantiómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o éster, amida o imida biohidrolizable del mismo:
1
comprendiendo el proceso hacer reaccionar uno o más reactivos de organosilicio con un compuesto que tiene una estructura según la Fórmula (A):
\vskip1.000000\baselineskip
2
en donde en relación con la Fórmula (I) y Fórmula (A):
(A)
(1)
A es N o C-R^{8}, donde R^{8} se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, halo, un anillo heterocíclico, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, nitro, ciano, ariloxi, ésteres de hidroxi, alquiltio, ariltio, ariloxi, ésteres de tio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilfosfonilo, arilfosfonilo, alquilacilo, arilacilo y aril ésteres y amidas de carboxi;
(2)
R^{7} se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, un anillo heterocíclico, amino, alquilamino, arilamino, halo, nitro, ciano, alcoxi, ariloxi, ésteres de hidroxi, alquiltio, ariltio, ésteres de tio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilfosfonilo, arilfosfonilo, alquilacilo, arilacilo y ésteres y amidas de alquilo y arilo de carboxi;
(3)
R^{6} se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo, arilo, un anillo heterocíclico, amino, alquilamino, arilamino, nitro, ciano, alcoxi, ariloxi, ésteres de hidroxi, alquiltio, ariltio, ésteres de tio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilfosfonilo, arilfosfonilo, alquilacilo, arilacilo y ésteres y amidas de alquilo y arilo de carboxi;
(4)
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, ciano, un anillo heterocíclico, amino, alquilamino, arilamino, alquilacilo, arilacilo y aril ésteres y amidas de carboxi;
(5)
R^{1} se selecciona de un anillo carbocíclico, un anillo heterocíclico, alquilo inferior, alqueno inferior, alquino inferior y -CH(R^{10})(R^{11}) donde R^{10} se selecciona de alquilo inferior y fenilo y R^{11} es -CH_{2}Y(O=)CR^{12} donde R^{12} se selecciona de alquilo inferior y fenilo y Y se selecciona de -NH-, -O- y -S-;
(6)
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, un anillo heterocíclico, alquiltio y ariltio; y
(7)
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alcoxi, ariloxi, alquilo y arilo; o
(B)
R^{1} y R^{2} se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, donde A, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}, si está presente,son lo descrito en (A); o
(C)
R^{6} y R^{7} se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, donde A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{8}, si está presente,son lo descrito en (A);
y en donde en relación con la Fórmula (A):
(D)
X se selecciona de -O- y -S- y R^{9} se selecciona de alquilo C_{1}-C_{10}, arilo y heteroarilo.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser ellos mismos agentes antimicrobianos o agentes anti-VIH eficaces, o se puede proseguir la reacción utilizando métodos bien conocidos en química para proporcionar una molécula que tenga actividad antimicrobiana o actividad anti-VIH. Como tales, los compuestos de Fórmula (I) pueden ser productos intermedios útiles en la formación de otras quinolonas y derivados de quinolona activos.
Descripción detallada de la invención I. Expresiones y definiciones
A continuación se incluye una lista de las definiciones y expresiones utilizadas en la presente memoria:
"Acil" o "carbonil" es un radical formado al eliminar el grupo hidroxi de un ácido carboxílico (es decir, R-C(=O)-).
"Alquilacilo" es -C(=O)-alquilo y "arilacilo" es -C(=O)-arilo. Los grupos acilo preferidos incluyen (p. ej.,) acetil, formil y propionil.
"Alquil" es una cadena hidrocarbonada saturada que tiene de 1 a 15, preferiblemente de 1 a 10 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. "Alqueno" es una cadena hidrocarbonada que tiene al menos un (preferiblemente solamente un) enlace doble carbono-carbono y que tiene de 2 a 15, preferiblemente de 2 a 10 y más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono. "Alquino" es una cadena hidrocarbonada que tiene al menos un (preferiblemente solamente un) enlace triple carbono-carbono y que tiene de 2 a 15, preferiblemente de 2 a 10 y más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono. Las cadenas alquilo, alqueno y alquino (mencionadas de forma colectiva como "cadenas hidrocarbonadas") pueden ser lineales o ramificadas y sustituidas o no sustituidas. Las cadenas alquilo, alqueno y alquino ramificadas preferidas tienen una o dos ramas, preferiblemente una rama. Las cadenas preferidas son las alquilo. Cada cadena hidrocarbonada alquilo, alqueno y alquino puede ser no sustituida o sustituida con de 1 a 4 sustituyentes; si son sustituidas, las cadenas preferidas son las monosustituidas, disustituidas o trisustituidas. Las cadenas hidrocarbonadas alquilo, alqueno y alquino pueden estar cada una sustituida con grupos halo, hidroxi, ariloxi (p. ej., fenoxi), heteroariloxi, aciloxi (p. ej., acetoxi), carboxi, arilo (p. ej., fenil), heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirociclo, amino, amido, acilamino, ceto, tioceto, ciano, o cualquier combinación de los mismos. Los grupos hidrocarbonados preferidos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, vinilo, alilo, butenilo y exometilenilo.
"Alcoxi" es un radical oxígeno que tiene un sustituyente en la cadena hidrocarbonada, donde la cadena hidrocarbonada es un alquilo o alquenilo (es decir, -O-alquilo o -O-alquenilo) que es no sustituido o sustituido como se ha descrito más arriba. En el caso de alcoxi sustituido, sustituyentes preferidos incluyen 1-5 átomos de flúor. Grupos alcoxi preferidos incluyen (por ejemplo) metoxi, di-fluorometoxi, etoxi, penta-fluoroetoxi, propoxi y aliloxi.
Igualmente, como se menciona en la presente memoria, un resto alcoxi, alquilo, alqueno o alquino "inferior" (p. ej., "alquilo inferior") es una cadena que comprende 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono en el caso de alquilo y alcoxi, y 2 a 6, preferiblemente 2 a 4, átomos de carbono en el caso de alqueno y alquino.
"Alquilfosfonil" es -Alquil-PO_{3} (p. ej. -PO_{3}-CH_{3}).
"Alquilsulfonil" es -Alquil-SO_{2} (p. ej., -SO_{2}-CH_{3}).
"Alquiltio" es -S-alquil (p. ej. -S-CH_{3}).
"Amino" se refiere a -NH_{2}. "Alquilamino" es un amino sustituido con al menos un resto alquilo (p. ej., -NH(CH_{3}). "Arilamino" es un amino sustituido con al menos un resto arilo (p. ej., -NH(C_{6}H_{5}).
"Aril" es un anillo hidrocarbonado aromático. Los anillos arilo son sistemas de anillo monocíclicos o bicíclicos condensados. Los anillos arilo monocíclicos contienen 6 átomos de carbono en el anillo. Los anillos arilo monocíclicos también reciben el nombre de anillos fenílicos. Los anillos arilo bicíclicos contienen de 8 a 17 átomos de carbono, preferiblemente de 9 a 12 átomos de carbono, en el anillo. Los anillos arilo bicíclicos incluyen sistemas de anillo en donde un anillo es arilo y el otro anillo es arilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Los anillos arilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 5, 6 ó 7 miembros condensados a anillos de 5, 6 ó 7 miembros. Los anillos arilo pueden ser no sustituidos o sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. El Arilo puede estar sustituido con halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, acilamino, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, ariloxi, alcoxi, heteroalquiloxi, carbamilo, haloalquilo, metilenodioxi, heteroariloxi o cualquier combinación de los mismos. Los anillos arilo preferidos incluyen naftil, tolil, xilil y fenil. El radical del anillo arilo más preferido es fenil.
"Ariloxi" es un radical oxígeno que tiene un sustituyente arilo (es decir, -O-aril). Los grupos ariloxi preferidos incluyen (p. ej.,) fenoxi, naftiloxi, metoxifenoxi y metilenodioxifenoxi.
"Arilfosfonilo" es -aril-PO_{3} (p. ej., - PO_{3}-C_{6}H_{5}).
"Arilsulfonilo" es -aril-SO_{2} (p. ej., -SO_{2}-C_{6}H_{5}).
"Ariltio" es -S-aril (p. ej., -S-C_{6}H_{5}).
"Amidas biohidrolizables" son aminoacilo, acilamino u otras amidas de los compuestos de la invención, donde la amida prácticamente no interfiere, preferiblemente no interfiere, con la actividad del compuesto, o donde la amida es convertida fácilmente in vivo por un hospedador en un compuesto activo.
"Imidas biohidrolizables" son imidas de compuestos de la invención, donde la imida prácticamente no interfiere, preferiblemente no interfiere con la actividad del compuesto, o donde la imida es fácilmente convertida in vivo por un hospedador en un compuesto activo. Imidas preferidas son hidroxiimidas.
"Ésteres biohidrolizables" son ésteres de compuestos de la invención, donde el éster prácticamente no interfiere, preferiblemente no interfiere con la actividad antimicrobiana del compuesto, o donde el éster es fácilmente convertible en un hospedador en un compuesto activo. Muchos de dichos ésteres son conocidos en la técnica, como se ha descrito en la patente US-4.783.443, concedida a Johnston y Mobashery el 8 de noviembre 8 de 1988 (incorporada como referencia en la presente memoria). Estos ésteres incluyen ésteres de alquilo inferior, ésteres de aciloxi-alquilo inferior (tales como ésteres de acetoximetilo, acetoxietilo, aminocarboniloximetilo, pivaloiloximetilo y pivaloiloxietilo), ésteres de lactonilo (tales como ésteres de ftalidilo y tioftalidilo), ésteres de alcoxiaciloxialquilo inferior (tales como ésteres de metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo e isopropoxicarboniloxietilo), ésteres de alcoxialquilo, ésteres de colina y de alquilacilaminoalquilo (tales como ésteres de acetamidometilo).
"Anillo carbocíclico" abarca tanto restos cicloalquilo como arilo, ya que estas expresiones están definidas en la presente memoria.
"Carbonil" es -C(=O)-.
"Cicloalquil" es un anillo hidrocarbonado saturado o insaturado. Los anillos cicloalquilo no son aromáticos. Los anillos cicloalquilo son sistemas de anillo monocíclicos o bicíclicos condensados, espiro o con puente. Los anillos cicloalquilo monocíclicos contienen de aproximadamente 3 a aproximadamente 9, preferiblemente de 3 a 7, átomos de carbono en el anillo. Los anillos cicloalquilo bicíclicos contienen de 7 a 17, preferiblemente de 7 a 12, átomos de carbono en el anillo. Los anillos cicloalquilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 4, 5, 6 ó 7 miembros que están condensados a anillos de 5, 6 ó 7 miembros. Los anillos cicloalquilo pueden ser no sustituidos o sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. El cicloalquilo puede sustituirse con halo, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, ceto, hidroxi, carboxi, amino, acilamino, ariloxi, heteroariloxi, o por cualquier combinación de los mismos. Los anillos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropil, ciclopentil y ciclohexil.
"Halo" o "halógeno" es flúor, cloro, bromo o yodo. Los halo preferidos son flúor, cloro y bromo; más preferidos de forma típica son cloro y flúor y especialmente el flúor.
"Haloalquil" es una cadena hidrocarbonada lineal, ramificada o cíclica sustituida con uno o más sustituyentes halo. Los haloalquilos preferidos son los C_{1}-C_{12}, más preferidos son los haloalquilos C_{1}-C_{6} y aún más preferidos son los haloalquilos C_{1}-C_{3}. Los sustituyentes halo preferidos son flúor y cloro. El haloalquilo más preferido es trifluorometil.
"Heteroátomo" es un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno. Los grupos que contienen más de un heteroátomo pueden contener heteroátomos diferentes.
"Heteroalquilo" es una cadena saturada o insaturada que contiene carbono y al menos un heteroátomo, no encontrándose nunca dos heteroátomos adyacentes. Las cadenas heteroalquilo contienen de 2 a 15, preferiblemente de 2 a 10 y más preferiblemente de 2 a 5, átomos (carbono y heteroátomos) en la cadena. P. ej., los radicales alcoxi (es decir, -O-alquil o -O-heteroalquilo) están incluidos en el grupo heteroalquilo. Las cadenas heteroalquilo pueden ser lineales o ramificadas. Las cadenas heteroalquilo ramificadas preferidas tienen una o dos ramas, preferiblemente una rama. Las cadenas heteroalquilo preferidas son saturadas. Las cadenas heteroalquilo insaturadas tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono y/o uno o más enlaces triples carbono-carbono. Las cadenas heteroalquilo insaturadas preferidas tienen uno o dos enlaces dobles o un enlace triple, más preferiblemente un enlace doble. Las cadenas heteroalquilo pueden ser no sustituidas o sustituidas con de 1 a 4 sustituyentes. Las cadenas heteroalquilo sustituidas preferidas son las monosustituidas, disustituidas o trisustituidas. Las cadenas heteroalquilo pueden estar sustituidas con alquilo inferior, haloalquilo, halo, hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, aciloxi, carboxi, arilo monocíclico, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirociclo, amino, acilamino, amido, ceto, tioceto, ciano o cualquier combinación de los mismos.
"Heteroaril" es un anillo aromático que contiene átomos de carbono y de 1 a aproximadamente 6 heteroátomos en el anillo. Los anillos heteroarilo son sistemas de anillo monocíclicos o bicíclicos condensados. Los anillos heteroarilo monocíclicos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 9 átomos (carbono y heteroátomos), preferiblemente 5 ó 6 átomos, en el anillo. Los anillos heteroarilo bicíclicos contienen de 8 a 17 átomos, preferiblemente de 8 a 12 átomos, en el anillo. Los anillos heteroarilo bicíclicos incluyen sistemas de anillo en donde un anillo es heteroarilo y el otro anillo es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Los sistemas de anillo heteroarilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 5, 6 ó 7 miembros condensados con anillos de 5, 6 ó 7 miembros. Los anillos heteroarilo pueden ser no sustituidos o sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. Los anillos heteroarilo pueden estar sustituidos con halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, acilamino, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenil, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, o cualquier combinación de los mismos. Los anillos heteroarilo preferidos incluyen, aunque no de forma limitativa, los siguientes:
3
4
5
6 
\vskip1.000000\baselineskip
7
8
"Heteroariloxi" es un radical oxígeno que tiene un sustituyente heteroarilo (es decir, -O-heteroaril). Los grupos heteroariloxi preferidos incluyen (p. ej.,) piridiloxi, furanoiloxi, (tiofen)oxi, (oxazol)oxi, (tiazol)oxi, (isoxazol)oxi, pirimidiniloxi, piraziniloxi y benzotiazoliloxi.
"Heterocicloalquil" es un anillo saturado o insaturado que contiene átomos de carbono y de 1 a aproximadamente 4 (preferiblemente de 1 a 3) heteroátomos en el anillo. Los anillos heterocicloalquilo no son aromáticos. Anillos heterocicloalquilo son sistemas de anillo monocíclico o bicíclico. Los anillos heterocicloalquilo monocíclicos contienen de aproximadamente 3 a aproximadamente 9 átomos (carbono y heteroátomos), preferiblemente de 5 a 7 átomos, en el anillo. Los anillos heterocicloalquilo bicíclicos contienen de 7 a 17 átomos, preferiblemente de 7 a 12 átomos, en el anillo. Los anillos heterocicloalquilo bicíclicos contienen de aproximadamente 7 a aproximadamente 17 átomos en el anillo, preferiblemente de 7 a 12 átomos en el anillo. Los anillos heterocicloalquilo bicíclicos pueden ser sistemas de anillo condensados, espiro o con puente. Los anillos heterocicloalquilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 5, 6 ó 7 miembros condensados con anillos de 5, 6 ó 7 miembros. Los anillos heterocicloalquilo pueden ser no sustituidos o estar sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. La cadena heterocicloalquilo puede estar sustituida con halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acil, amido, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenil, alcoxi, ariloxi o cualquier combinación de los mismos. Los sustituyentes preferidos en la cadena heterocicloalquilo incluyen halo y haloalquilo. Los anillos heterocicloalquilo preferidos incluyen, aunque no de forma limitativa, los siguientes:
9 
\vskip1.000000\baselineskip
10
11
12
13
"Anillo heterocíclico" abarca tanto los restos heterocicloalquilo como heteroarilo, ya que estas expresiones están definidas en la presente memoria.
"Hospedador" es un sustrato capaz de sustentar un microbio, preferiblemente es un organismo vivo, más preferiblemente un animal, más preferiblemente un mamífero, más preferiblemente aún un ser humano.
Las expresiones "isómero óptico", "estereoisómero" y "diastereoisómero" tienen los significados estándar reconocidos en la técnica (véase, p. ej., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11th Ed.). Los ejemplos de formas protegidas específicas y de otros derivados de los compuestos de la presente invención no pretenden ser limitativos. La aplicación de otros grupos protectores, formas de sal, etc. útiles se encuentra al alcance del experto en la materia.
Los compuestos de la invención pueden tener uno o más centros quirales. Por lo tanto, se puede preparar selectivamente un isómero óptico, incluido el diastereoisómero y el enantiómero, sobre otro, por ejemplo, utilizando materiales de partida quirales, catalizadores o disolventes, se pueden preparar ambos estereoisómeros o ambos isómeros ópticos, incluidos los diastereoisómeros y enantiómeros a la vez (una mezcla racémica). Puesto que los compuestos de la invención pueden existir como mezclas racémicas, las mezclas de isómeros ópticos, incluidos diastereoisómeros y enantiómeros, o estereoisómeros, se pueden separar utilizando métodos conocidos, tales como la resolución quiral, cromatografía quiral y similares.
Además, está reconocido que un isómero óptico, incluidos los diastereoisómeros y enantiómeros, o un estereoisómero puede tener propiedades más favorables que los demás. Así cuando se describe o se reivindica la invención, al describir una mezcla racémica se considera claramente que se describen y se reivindican también ambos isómeros ópticos, incluidos los diastereoisómeros y enantiómeros, o los estereoisómeros prácticamente libres de los demás.
Un reactivo de "organosilicio" es cualquier reactivo que contiene silicio utilizado habitualmente en reacciones de sililación, es decir, reacciones en las cuales se sustituye un átomo de hidrógeno unido a un heteroátomo (p. ej., -OH, =NH, -SH, etc.) con un grupo sililo, habitualmente un grupo trialquilsililo, incluyendo las reacciones de un tautómero de un sistema de heteroátomo para formar un derivado sililo (p. ej., silil emol éteres), formando así un enlace de un heteroátomo de silicio. En la técnica se conocen muchos de estos compuestos, como se describe en los siguientes artículos: E. Plueddemann, "Silylating Agents", en: Kirk-Othmer, 3d ed., Vol. 20, "Encyclopedia of Chemical Technology" (1982); I. Fleming, "Organic Silicon Chemistry", en: Vol. 3, "Comprehensive Organic Chemistry" (D. Jones, editor, 1979); B. Cooper, "Silylation en Organic Synthesis", Proc. Biochem. 9 (1980); B. Cooper, "Silylation as a Protective Method in Organic Synthesis", Chem. Ind. 794 (1978); J. Rasmussen, "O-Silylated Enolates-Versatile Intermediates for Organic Synthesis" 91 Synthesis (1977). Reactivos de organosilicio representativos útiles en el presente proceso incluyen, aunque no de forma limitativa, clorotrimetilsilano, N,O-bis(trimetilsilil)acetamida, N,O-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida, 1,3-bis(trimetilsilil)urea, 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano, N-metil-N-trimetilsililtrifluoroacetamida, 1-trimetilsililimidazol, trimetilsilil trifluorometanosulfonato, terc-butildimetilclorosilano, 1-(terc-butildimetilsilil)imidazol, etil(trimetilsilil)acetato, N-terc-butildimetil-N-metiltrifluoroacetamida, terc-butildimetilsilil trifluorometanosulfonato, terc-butildifenilclorosilano, terc-butil-metoxifenilbromosilano, dimetilfenilclorosilano, trietilclorosilano, trietilsilil trifluorometan-sulfonato y trifenilclorosilano. De los diferentes reactivos de organosilicio útiles en la presente invención, N,O-bis(trimetilsilil)acetamida, N,O-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida, N-metil-N-trimetilsililtrifluoroacetamida y terc-butildifenilclorosilano son especialmente preferidos. Se puede usar más de un reactivo de organosilicio en el presente proceso.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal catiónica formada de cualquier grupo ácido (p. ej., carboxilo), o una sal aniónica formada de cualquier grupo básico (p. ej., amino, alquilamino, dialquilamino, morfilino y similares) del compuesto de la invención. Dado que muchos de los compuestos de la invención son de ion híbrido, todas las sales son posibles y aceptables. Muchas sales son conocidas en la técnica. Sales catiónicas preferidas incluyen las sales de metal alcalino (como sodio y potasio), sales de metal alcalinotérreo (como magnesio y calcio) y sales orgánicas, como amonio. Las sales aniónicas preferidas incluyen haluros, sulfonatos, carboxilatos, fosfatos y similares. Evidentemente dichas sales comprenden sales de adición que pueden proporcionar un centro óptico donde antes no había ninguno. Por ejemplo, se puede preparar una sal tartrato quiral a partir de los compuestos de la invención y esta definición incluye dichas sales quirales. Las sales consideradas son no tóxicas en las cantidades administradas al paciente animal, mamífero o ser humano.
Los compuestos preparados mediante el presente proceso pueden ser suficientemente básicos como para formar sales de adición de ácido. Los compuestos son útiles tanto en forma de base libre como en forma de sales de adición ácidas y ambas formas se incluyen dentro del ámbito de la invención. En algunos casos resulta más conveniente utilizar sales de adición ácidas. En la práctica, el uso de la forma sal en sí mismo implica el uso de la forma base de la sustancia activa. Los ácidos utilizados para preparar sales de adición ácidas incluyen preferiblemente aquellos que producen, cuando se combinan con la base libre, sales medicinalmente aceptables. Estas sales tienen aniones que son relativamente inocuos para el organismo animal, como el de mamífero, en dosis medicinales de las sales, de manera que la propiedad beneficiosa inherente a la base libre no se ve afectada por ningún efecto adverso atribuible a los aniones del ácido.
Ejemplos de sales de adición ácidas incluyen, aunque no de forma limitativa clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, hidrógenosulfato, acetato, trifluoroacetato, nitrato, citrato, fumarato, formiato, estearato, succinato, maleato, malonato, adipato, glutarato, lactato, propionato, butirato, tartrato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, p-toluensulfonato, dodecil sulfato, ciclohexanosulfamato y similares. Sin embargo, otras sales medicinalmente aceptables apropiadas dentro del ámbito de la invención son aquellas derivadas de otros ácidos minerales y ácidos orgánicos. Las sales de adición ácidas de los compuestos básicos se preparan mediante diferentes métodos. Por ejemplo, la base libre se puede disolver en una solución alcohólica acuosa que contiene el ácido apropiado y la sal se aísla por evaporación de la solución. De forma alternativa, se pueden preparar haciendo reaccionar la base libre con un ácido en un disolvente orgánico para separar la sal directamente. Cuando la separación de la sal resulta dificultosa, puede precipitarse con un segundo disolvente orgánico o puede obtenerse por concentración de la solución.
Aunque se prefieren las sales medicinalmente aceptables de los compuestos básicos, todas las sales de adición ácidas se encuentran dentro del ámbito de la presente invención. Todas las sales de adición ácidas son útiles como fuentes de la base libre, incluso si la sal en sí misma se desea únicamente como producto intermedio. Por ejemplo, cuando la sal se forma sólo con fines de purificación o identificación o cuando se usa como producto intermedio para preparar una sal medicinalmente aceptable por procedimientos de intercambio iónico, estas sales se consideran lógicamente como parte de la presente invención.
Estas sales son bien conocidas por el experto en la materia, que es capaz de preparar cualquier sal con la información disponible en la técnica. Además, se reconoce que el experto en la materia puede preferir una sal a otra por razones de solubilidad, estabilidad, facilidad de formulación y similares. La determinación y optimización de estas sales es algo que forma parte de la práctica del experto en la materia.
En la presente memoria, un "derivado de quinolona" incluye profármacos de una quinolona, o un fármaco activo preparado a partir de una quinolona. Preferiblemente, dichos derivados incluyen lactamas (p. ej., cefems, carbacefems, penems, monolactamas, etc.) unidas covalentemente a la quinolona opcionalmente mediante un espaciador. Dichos derivados y métodos para prepararlos y utilizarlos son evidentes para el experto en la materia, dadas las descripciones de esta memoria descriptiva.
"Espirociclo" es un sustituyente dirradical de alquilo o heteroalquilo en donde dicho sustituyente dirradical está unido de forma geminal y en donde dicho sustituyente dirradical forma un anillo que contiene de 4 a 8 átomos (carbono o heteroátomo), preferiblemente 5 ó 6 átomos.
Un "solvato" es un complejo formado por la combinación de un soluto (p. ej., una quinolona) y un disolvente (p. ej., agua). Véase J. Honig y col., The Van Nostrand Chemist's Dictionary, p. 650 (1953). Disolventes farmacéuticamente aceptables utilizados según esta invención incluyen aquellos que no interfieren con la actividad biológica de la quinolona (p. ej., agua, etanol, ácido acético, N,N-dimetilformamida y otros son conocidos o fácilmente determinados por el experto en la materia).
Aunque los grupos alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden estar sustituidos con grupos hidroxi, amino y amido, como se ha mencionado anteriormente, los siguientes no están contemplados en la invención:
1.
Enoles (OH unido a un carbono que lleva un enlace doble).
2.
Grupos amino unidos a un carbono que lleva un enlace doble (salvo en el caso de las amidas vinílogas).
3.
Más de un hidroxi, amino o amido unidos a un único carbono (salvo si dos átomos de nitrógeno están unidos a un único átomo de carbono y los tres átomos son átomos dentro de un anillo heterociclo-alquilo).
4.
Grupos hidroxi, amino o amido unidos a un carbono que también tiene un heteroátomo unido al mismo.
5.
Grupos hidroxi, amino, o amido unidos a un carbono que también tiene un halógeno unido al mismo.
La ilustración de uso de formas protegidas específicas y de otros derivados de los compuestos de Fórmula 1 en el presente proceso no está prevista que sea limitativa. La aplicación de otros grupos protectores, formas de sal, etc. útiles se encuentra al alcance del experto en la materia.
II. Compuestos preferidos preparados mediante el proceso de la invención
La presente invención se refiere a un proceso que comprende las siguientes etapas de proceso:
\vskip1.000000\baselineskip
14
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, A, X y R^{9} son lo definido en el anterior Sumario de la invención.
En la Fórmula (I) y Fórmula (A), la descripción anterior indica que en una realización (definida en la subparte (A)), el núcleo de los compuestos finales de Fórmula (I) incluirá los dos anillos condensados representados. De forma alternativa, el núcleo de los compuestos de Fórmula (I), por ciclación mediante el presente proceso, incluirán tres anillos condensados, como se define en las subpartes (B) y (C). Estas realizaciones alternativas se representan más abajo como Fórmula (B) y Fórmula (C), respectivamente.
En las estructuras anteriores, R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, ciano, un anillo heterocíclico, amino, alquilamino, arilamino, alquilacilo, arilacilo, y aril ésteres y amidas de carboxi. El R^{5} preferido se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1} a aproximadamente C_{4}, fenil, amino y monoalquil o dialquil C_{1} a aproximadamente C_{4} amino. El R^{5} más preferido se selecciona de hidrógeno, amino, metil, etil, metilamino y dimetilamino. Las partes alquilo y arilo de los restos R^{5} están preferiblemente no sustituidas o sustituidas con fluoro.
En las estructuras anteriores, R^{6} se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo, arilo, a anillo heterocíclico, amino, alquilamino, arilamino, nitro, ciano, alcoxi, ariloxi, ésteres de hidroxi, alquiltio, ariltio, ésteres de tio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilfosfonilo, arilfosfonilo, alquilacilo, arilacilo, y ésteres y amidas de alquilo y arilo de carboxi. El R^{6} preferido se selecciona de hidrógeno, halo, nitro, alquilo C_{1} a aproximadamente C_{4} amino, alcoxi C_{1} a aproximadamente C_{4} y ésteres C_{1} a aproximadamente C_{4} de hidroxi. El R^{6} más preferido se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, metil, metilamino, dimetilamino, nitro, metoxi y acetoxi. Las porciones alquil y aril de los restos R^{6} están preferiblemente no sustituidas o sustituidas con fluoro.
En las estructuras anteriores, R^{7} se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, un anillo heterocíclico, amino, alquilamino, arilamino, halo, nitro, ciano, alcoxi, ariloxi, ésteres de hidroxi, alquiltio, ariltio, ésteres de tio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilfosfonilo, arilfosfonilo, alquilacilo, arilacilo, y ésteres y amidas de alquilo y arilo de carboxi. El R^{7} preferido se selecciona de hidrógeno, halo, nitro, alquilo C_{1} a aproximadamente C_{4}, amino no sustituido, monoalquil o dialquil C_{1} a aproximadamente C_{4} amino, fenil, naftil, un anillo heterocíclico que tiene un anillo con 5 ó 6 átomos en el anillo o dos anillos condensados con 8-10 átomos en el anillo, alquil C_{1} a aproximadamente C_{4} tio, feniltio, fenoxi y ésteres C_{1} a aproximadamente C_{4} de hidroxi. El R^{7} más preferido se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, nitro, amino no sustituido, metilamino, dimetilamino y trifluoroacetoxi. Las porciones alquil y aril de los restos R^{7} están preferiblemente no sustituidos o sustituidos con uno o más átomos de flúor.
En las estructuras anteriores, A es N o C-R^{8}, preferiblemente C-R^{8}. R^{8} se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, halo, a anillo heterocíclico, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, nitro, ciano, ariloxi, ésteres de hidroxi, alquiltio, ariltio, ésteres de tio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilfosfonilo, arilfosfonilo, alquilacilo, arilacilo, y aril ésteres y amidas de carboxi. El R^{8} preferido se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{4} aproximadamente, fenil, alcoxi C_{1}-C_{4} aproximadamente, alquil C_{1}-C_{4} tio aproximadamente y fenoxi. El R^{8} más preferido se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, metoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi, metil, etil, ciclopropil y fenil.
En las estructuras anteriores, R^{1} se selecciona de un anillo carbocíclico, un anillo heterocíclico, alquilo inferior, alqueno inferior, alquino inferior y -CH(R^{10})(R^{11}) donde R^{10} se selecciona de alquilo inferior y fenil y R^{11} es -CH_{2}Y(O=)CR^{12} donde R^{12} se selecciona de alquilo inferior y fenil e Y se selecciona de -NH-, -O- y -S-. El R^{1} preferido se selecciona de alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} y arilo. El R^{1} más preferido se selecciona de ciclopropil, etil, 2,4-difluorofenil, 2-metil-1-acetoxipropano, 2-metil-1-tioacetoxipropano. Las porciones alquil, cicloalquil y aril de los restos R^{1} son preferiblemente no sustituidas o están sustituidas con flúor.
En las estructuras anteriores, R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo, arilo, un anillo heterocíclico, alquiltio y ariltio. El R^{2} preferido se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4} y fenil. El R^{2} más preferido es hidrógeno y metiltio.
En las estructuras anteriores, R^{3} se selecciona de hidrógeno, alcoxi, ariloxi, alquilo y arilo. El R^{3} preferido se selecciona de hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{4} aproximadamente y fenoxi. Los más preferidos son hidrógeno, metoxi y etoxi.
En la Fórmula (A), X se selecciona de -O- y -S- y R^{9} se selecciona de C_{1}-C_{10} alquilo, arilo y heteroarilo. Los restos XR^{9} preferidos se seleccionan de alcoxi y alquiltio que tienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono, fenoxi y fenitlio. Los restos XR^{9} más preferidos se seleccionan de metoxi, etoxi, metiltio, etiltio, fenoxi y feniltio, estando todos ellos no sustituidos.
En los compuestos definidos en la subparte (A) de Fórmula (I), donde los compuestos incluyen sólo dos anillos condensados como el núcleo del compuesto, los compuestos preferidos preparados según el presente proceso son los enumerados en la Tabla 1.
TABLA I
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
Con respecto a los compuestos de la Fórmula (B),
82
R^{1} y R^{2} de la Fórmula (I) se unen para formar el anillo L, el cual es heterociclo monocíclico o bicíclico que comprende N'.
En la Tabla B se describen compuestos preferidos de la Fórmula (B) preparados de acuerdo al presente proceso.
TABLA B
83
84
85
En la Fórmula (C)
\vskip1.000000\baselineskip
86
R^{6} y R^{7} de Fórmula (I) se unen para formar un anillo Q, que es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros.
Los compuestos preferidos de Fórmula (C) preparados según el presente proceso son los descritos en la Tabla C.
TABLA C
87
III. Condiciones del proceso
La etapa del proceso anterior de la presente invención utiliza un agente sililante que es un reactivo de organosilicio, que se ha definido más arriba.
En la etapa clave del proceso, la relación molar entre el reactivo de organosilicio y el reactante (es decir, el compuesto de Fórmula (A)) es preferiblemente de aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 12:1, más preferiblemente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 4:1. Se entiende que estas condiciones del proceso son meramente intervalos preferidos y es posible utilizar tanto relaciones molares inferiores como superiores y seguir obteniendo la ventaja del proceso inventivo.
La etapa del proceso de la presente invención se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente aprótico o combinación de disolventes. Disolventes preferidos en los cuales se lleva a cabo la etapa del proceso incluyen, aunque no de forma limitativa, acetonitrilo, N-metilpirrolidinona (NMP), dimetilformida, N,N-dimetilacetamida, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglima; los disolventes más preferidos incluyen acetonitrilo, tolueno y NMP. Se pueden utilizar mezclas de uno o más disolventes.
La temperatura a la cual se lleva a cabo la etapa del presente proceso es preferiblemente de aproximadamente -50ºC a aproximadamente 250ºC, más preferiblemente de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 160ºC, más preferiblemente aún de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 140ºC. La presión a la cual se lleva a cabo la etapa de la reacción actual es preferiblemente de aproximadamente 0,5 atm a aproximadamente 50 atm, más preferiblemente de aproximadamente 0,8 atm a aproximadamente 10 atm, más preferiblemente aún de aproximadamente 1 atm a aproximadamente 2 atm. También se prefiere que la etapa del proceso se lleve a cabo a temperatura y presión ambiente, o a aproximadamente la temperatura de reflujo y presión ambiente. De nuevo, estas condiciones del proceso son meramente representativas y no deberían interpretarse en ningún modo como limitantes de los procesos reivindicados.
IV. Ejemplos sintéticos específicos
Los siguientes son ejemplos ilustrativos, pero no está previsto que sean limitantes en cuanto a variaciones de la etapa del proceso de la presente invención.
Ejemplo 1 Preparación de 1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-quinolin-3-carboxilato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
88 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa a
A una solución de ácido 2,3-dimetoxibenzoico (20 g) 1 en diclorometano (100 ml) se añade cloruro de oxalilo (34,83 g) seguido de 2 gotas de DMF anhidra. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h, a continuación se calienta a reflujo durante 4 h. El disolvente se elimina por evaporación dando el cloruro de 2,3-dimetoxi benzoílo
2.
Etapa b
El producto 2 se disuelve en acetonitrilo anhidro (20 ml) y se añade a una solución agitada de trietilamina (38,3 ml) y dimetilaminoacrilato de etilo (17,29 g) en acetonitrilo (130 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos, y a continuación se calienta a reflujo hasta que la reacción finaliza.
Etapa c
Al producto de la mezcla de reacción de la Etapa b, se añade ciclopropilamina (19,01 ml) a temperatura ambiente y se agita hasta que finaliza la reacción. El disolvente se evapora y el residuo se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra a presión reducida obteniéndose el producto
4.
Etapa d
El producto 4 se disuelve en acetonitrilo anhidro (150 ml). Se añade N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (115 g). La solución se agita a temperatura ambiente durante 0,5 h y se calienta a reflujo. El calentamiento continúa hasta que finaliza la reacción. La mezcla de reacción se concentra hasta obtener un residuo oleoso, se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo y el disolvente se elimina obteniéndose el producto 5.
Ejemplo 2
El 1-ciclopropil-1,4-dihidro-7,8-dimetoxi-4-oxoquinolin-3-carboxilato de etilo 10 se prepara mediante un proceso similar al del Ejemplo 1 a partir de ácido 2,3,4-trimetoxi benzoico 6 comercial.
89
Ejemplo 3
El 1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-7-nitro-4-oxoquinolin-3-carboxilato de etilo 16 se prepara mediante un proceso similar al del Ejemplo 1 a partir de ácido 4-nitro-3,4-dimetoxi benzoico 12. El ácido 4-nitro-3,4-dimetoxi benzoico se prepara a partir de 11 según los procedimientos descritos en la bibliografía. (Véase, p. ej., J. Org. Chem. 42, (6) 1068-1070 (1977) y J. Heterocyclic Chemistry 33, 1171 (1996)).
90
Ejemplo 4
El 1-etil-1,4-dihidro-8-metoxi-8-bromoquinolon-carboxilato de etilo 21 se prepara mediante un proceso similar al del Ejemplo 1 a partir de ácido 4-bromo-3,4-dimetoxi benzoico 17. El ácido 4-bromo-2,3-dimetoxi benzoico se prepara según un método descrito en la bibliografía. (Véase p. ej., J. Org. Chem. 42(6), 1068-70 (1977)).
91
Ejemplo 5
El 1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-7-fluoroquinolon-carboxilato de etilo 27 se prepara mediante un proceso similar al del Ejemplo 1 a partir de ácido 4-fluoro-3-metoxi-2-metiltio benzoico 23 o ácido 4-fluoro-2,3-dimetoxibenzoico 62. Los ácidos benzoicos de partida se preparan a partir de ácido 4-fluoro-3-metoxi benzoico 22 mediante un procedimiento similar al descrito en la bibliografía. (Véase, p. ej., la patente US-5.334.753, la cual es incorporada como referencia en la presente memoria).
92
93
Ejemplo 6
El ácido etil-1,4-dihidro-1-(4-fluorofenil)-8-fluoro-7-piperidinil-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinilin carboxílico 32 se prepara mediante un proceso similar al del Ejemplo 1 a partir del ácido 3-fluoro-2-metoxi-4-piperidinil benzoico 28. El material de partida 28 se prepara a partir de ácido 2,3,4-trifluorobenzoico por desplazamiento secuencial de los grupos flúor en orto y para con grupos metoxi y piperidinilo mediante un procedimiento similar al descrito en la bibliografía. (Véase p. ej., Tetrahedron Letters 37 (36) 6439-6442 (1996)).
94
Ejemplo 7
El 1-ciclopropil-7-isoindolin-5-il)-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilato de etilo 30 se prepara mediante un proceso similar al de la Etapa d del Ejemplo 1 a partir del correspondiente derivado acrilato 29. Este derivado de acrilato 29 se prepara mediante métodos descritos en la bibliografía. (Véase p. ej., la solicitud PCT WO 97/29102).
\vskip1.000000\baselineskip
95
Ejemplo 8
El 2-cloro-3-nitro-5,12-dihidro-5-oxobenzotiazol[3,2-a]quinolin-6-carboxilato de etilo 33 se prepara mediante un proceso similar a la Etapa d del Ejemplo 1 a partir de su precursor de ciclación 32. 32 se prepara por reacción de 2-clorobenzotiazol 34 con 2-metoxi-4-cloro-5-nitrobenzoil-acetato de etilo 31 en presencia de hidruro sódico.
\vskip1.000000\baselineskip
96
Ejemplos 9-11
Los precursores de ciclación 37, 40 y 43 se preparan por condensación de 2-metoxi-4-cloro-5-fluoro benzoilacetato de etilo 35 con los iminoéteres adecuados 36, 39 y 42, respectivamente. La ciclación se lleva a cabo como se ha descrito en el Ejemplo 1, Etapa d para producir 38, 41 y 44, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
97
Ejemplo 12
El 1,4-dihidro-4-oxo-6-nitro-7-cloro-1H-benz[d]imidazol[2,3-a]quinolin-3-carboxilato de etilo 50 se prepara a partir del precursor de ciclación 49 como se ha descrito en la Etapa d del Ejemplo 1. El precursor de ciclación 49 se prepara a partir del ácido 2-metoxi-4-cloro-5-nitrobenzoico 45 como se muestra más abajo utilizando procedimientos similares descritos en la bibliografía. (Véase p. ej., J. Med. Chem. 36 (11) 1580-1596 (1993)).
98
Ejemplo 13
El ácido (-)-9,10-Difluoro-2,3-dihidro-3(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxain-6-carboxílico 56 se prepara a partir del (+)- 2-(2-metoxi-3,4,5-trifluorobenzoil)-3-[(1-acetoxiprop-2(S)-il)amino]acrilato de etilo 54 realizando en primer lugar la Etapa d como en el Ejemplo 1, seguido de calentamiento a reflujo de la mezcla de reacción resultante con una solución acuosa al 10% de KOH.
99
El precursor de ciclación 54 se prepara a partir del cloruro de 2-metoxi-3,4,5-trifluorobenzoilo 51 como se ha demostrado utilizando los procedimientos de la bibliografía. (Véase p. ej., en Heterocycles 45 (1), 137-145 (1997)).
Ejemplo 14
El éster etílico del ácido oxolínico 61 se prepara mediante un proceso similar al del Ejemplo 1 a partir del ácido 2-metoxi-4,5-(metilendioxi)benzoico 57 como se muestra más abajo. En la Etapa c, se utiliza etilamina en lugar de ciclopropilamina.
100
Ejemplo 15
El 1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-7-fluoroquinolona carboxilato de etilo 66 se prepara mediante un proceso similar al del Ejemplo 1 a partir del ácido 4-fluoro-3-metoxi-2-feniltio benzoico 62. El ácido benzoico 62 se prepara a partir del ácido 4-fluoro-3-metoxi benzoico 22 mediante un procedimiento similar al descrito en la bibliografía. (Véase, p. ej., la patente US-5.334.753, la cual se ha incorporado como referencia en la presente memoria).
101

Claims (10)

1. Un proceso para preparar un compuesto que tiene una estructura según la Fórmula (I), o un isómero óptico, diastereoisómero o enantiómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, o éster, amida o imida biohidrolizable del mismo:
102
comprendiendo el proceso hacer reaccionar uno o más reactivos de organosilicio con un compuesto que tiene una estructura según la Fórmula (A):
103
donde en la Fórmula (I) y la Fórmula (A):
(A)
(1)
A es N ó C-R^{8}, donde R^{8} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{15}, arilo, halo, un anillo heterocíclico, amino, alquil C_{1} a C_{15} amino, arilamino, alcoxi C_{1} a C_{15}, nitro, ciano, ariloxi, ésteres de hidroxi, alquil C_{1} a C_{15} tio, ariltio, ariloxi, ésteres de tio, alquil C_{1} a C_{15} sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C_{1} a C_{15} fosfonilo, arilfosfonilo, alquil C_{1} a C_{15} acilo, arilacilo y aril ésteres y amidas de carboxi;
(2)
R^{7} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{15}, arilo, un anillo heterocíclico, amino, alquil C_{1} a C_{15} amino, arilamino, halo, nitro, ciano, alcoxi C_{1} a C_{15}, ariloxi, ésteres de hidroxi, alquil C_{1} a C_{15} tio, ariltio, ésteres de tio, alquil C_{1} a C_{15} sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C_{1} a C_{15} fosfonilo, arilfosfonilo, alquil C_{1} a C_{15} acilo, arilacilo y alquil C_{1} a C_{15} y aril ésteres y amidas de carboxi;
(3)
R^{6} se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo C_{1} a C_{15}, arilo, un anillo heterocíclico, amino, alquilo C_{1} a C_{15} amino, arilamino, nitro, ciano, alcoxi, ariloxi, ésteres de hidroxi, alquil C_{1} a C_{15} tio, ariltio, ésteres de tio, alquil C_{1} a C_{15} sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C_{1} a C_{15} fosfonilo, arilfosfonilo, alquil C_{1} a C_{15} acilo, arilacilo y alquil C_{1} a C_{15} y aril ésteres y amidas de carboxi;
(4)
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{15}, arilo, ciano, un anillo heterocíclico, amino, alquil C_{1} a C_{15} amino, arilamino, alquil C_{1} a C_{15} acilo, arilacilo y aril ésteres y amidas de carboxi;
(5)
R^{1} se selecciona de un anillo carbocíclico de 3 a aproximadamente 17 miembros, un anillo heterocíclico, alquilo C_{1} a C_{6}, alqueno C_{1} a C_{6}, alquino C_{1} a C_{6} y -CH(R^{10})(R^{11}) donde R^{10} se selecciona de alquilo C_{1} a C_{6} y fenilo y R^{11} es -CH_{2}Y(O=)CR^{12} donde R^{12} se selecciona de alquilo C_{1} a C_{6} y fenilo e Y se selecciona de -NH-, -O- y -S-;
(6)
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{15}, arilo, un anillo heterocíclico, alquil C_{1} a C_{15} tio y ariltio; y
(7)
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alcoxi C_{1} a C_{15}, ariloxi, alquilo C_{1} a C_{15} y arilo; o
(B)
R^{1} y R^{2} se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, donde A, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}, si está presente,son lo descrito en (A); o
(C)
R^{6} y R^{7} se pueden unir para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros, donde A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{8}, si están presentes,son lo descrito en (A);
y en donde en relación con la Fórmula (A):
(D)
X se selecciona de -O- y -S- y R^{9} se selecciona de alquilo C_{1}-C_{10}, arilo y heteroarilo;
(E)
en donde los grupos alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo anteriores pueden estar opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes, pero no como para formar:
(1)
enoles (OH unido a un carbono que lleva un doble enlace),
(2)
grupos amino unidos a un carbono que lleva un doble enlace (salvo para las amidas vinílogas);
(3)
más de un hidroxi, amino, o amido unido a un único carbono (salvo donde dos átomos de nitrógeno están unidos a un único átomo de carbono y los tres átomos son átomos de un anillo heterocicloalquilo);
(4)
hidroxi, amino, o amido unido a un carbono que también tiene un heteroátomo unido al mismo;
(5)
hidroxi, amino, o amido unido a un carbono que también tiene un halógeno unido al mismo.
2. El proceso de la reivindicación 1, en donde R^{9} en la Fórmula (A) se selecciona de alquilo C_{1}-C_{4} y fenilo; preferiblemente R^{9} se selecciona de alquilo C_{1}-C_{2} no sustituido y fenilo no sustituido.
3. El proceso de la reivindicación 1, en donde R^{9} en la Fórmula (A) se selecciona de alcoxi C_{1}-C_{4}, tio (alquilo C_{1}-C_{4}), amiloxi y tioarilo; preferiblemente R^{9} se selecciona de metoxi, etoxi, propoxi, -SCH_{3}, -SCH_{2}CH_{3}, -SCH_{2}CH_{2}CH_{3}, fenoxi y -S(C_{6}H_{5}).
4. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde ninguno de R^{1}, R^{2}, R^{6} o R^{7} se unen para formar un anillo condensado con los anillos que contienen A o N'.
5. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R^{1} y R^{2} se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros.
6. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R^{6} y R^{7} se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros.
7. El proceso según la reivindicación 1, en donde en relación con la Fórmula (I) y Fórmula (A):
(A)
(1)
A es N o C-R^{8}, donde R^{8} se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4} tio y fenoxi;
(2)
R^{7} se selecciona de hidrógeno, halo, nitro, alquilo C_{1} a C_{4}, amino no sustituido, mono o dialquil C_{1} a C_{4} amino, fenilo, naftilo, un anillo heterocíclico que tiene un anillo con 5 ó 6 átomos en el anillo o dos anillos condensados con 8-10 átomos en el anillo, alquil C_{1} a C_{4}tio, feniltio, fenoxi y ésteres C_{1} a C_{4} de hidroxi;
(3)
R^{6} se selecciona de hidrógeno, halo, nitro, alquil C_{1} a C_{4} amino, alcoxi C_{1} a C_{4} y ésteres C_{1} a C_{4} de hidroxi;
(4)
R^{5} se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo C_{1} a C_{4}, fenilo, amino y monoalquil o dialquil C_{1} a C_{4} amino;
(5)
R^{1} se selecciona de alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} y arilo.
(6)
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4} tio y fenilo; y
(7)
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{4} aproximadamente y fenoxi.
8. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la relación molar entre el reactivo de organosilicio y el compuesto de Fórmula (A) es de 0,5:1 a 12:1, más preferiblemente de 1:1 a 4:1.
9. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-8,
en donde:
(A)
El reactivo de organosilicio se selecciona del grupo que consiste en clorotrimetilsilano, N,O-bis(trimetilsilil)acetamida, N,O-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida, 1,3-bis(trimetilsilil)urea, 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano, N-metil-N-trimetilsililtrifluoroacetamida, 1-trimetilsililimidazol, trimetilsilil trifluorometanosulfonato, terc-butildimetilclorosilano, 1-(terc-butildimetilsilil)imidazol, etil(trimetilsilil)acetato, N-terc-butildimetil-N-metiltrifluoroacetamida, terc-butildimetilsilil trifluorometanosulfonato, terc-butildifenilclorosilano, terc-butil-metoxifenilbromosilano, dimetilfenilclorosilano, trietilclorosilano, trietilsilil trifluorometano-sulfonato y trifenilclorosilano y mezclas de los mismos; preferiblemente el reactivo de organosilicio se selecciona de N,O-bis(trimetilsilil)acetamida, N,O-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida, N-metil-N-trimetilsililtrifluoroacetamida y terc-butildifenilclorosilano y mezclas de los mismos;
(B)
el reactivo de organosilicio y el compuesto de Fórmula (A) se hacen reaccionar a una temperatura de -50ºC a 250ºC; preferiblemente de -10ºC a 160ºC; más preferiblemente de 20ºC a 140ºC; y
(C)
el reactivo de organosilicio y el compuesto de Fórmula (A) se hacen reaccionar a una presión de 0,5 atm a 50 atm; preferiblemente de 0,8 atm a 10 atm; más preferiblemente de 1 atm a 2 atm.
10. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el reactivo de organosilicio y el compuesto de Fórmula (A) se hacen reaccionar en un disolvente seleccionado de acetonitrilo, N-metilpirrolidinona (NMP), dimetilformida, N,N-dimetilacetamida, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglima; los disolventes más preferidos incluyen acetonitrilo, tolueno, NMP y mezclas de cualquiera de los anteriores.
ES01990192T 2000-12-14 2001-12-07 Etapa de proceso de ciclacion en la fabricacion de quinolonas y naftiridinas. Expired - Lifetime ES2247190T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25563300P 2000-12-14 2000-12-14
US255633P 2000-12-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2247190T3 true ES2247190T3 (es) 2006-03-01

Family

ID=22969207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01990192T Expired - Lifetime ES2247190T3 (es) 2000-12-14 2001-12-07 Etapa de proceso de ciclacion en la fabricacion de quinolonas y naftiridinas.

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1343766B1 (es)
JP (2) JP4417007B2 (es)
KR (1) KR100603163B1 (es)
CN (1) CN1232508C (es)
AT (1) ATE300522T1 (es)
AU (2) AU2905702A (es)
BR (1) BR0116229A (es)
CA (1) CA2427831C (es)
CZ (1) CZ20031379A3 (es)
DE (1) DE60112325T2 (es)
DK (1) DK1343766T3 (es)
ES (1) ES2247190T3 (es)
HU (1) HUP0303991A3 (es)
IL (2) IL155677A0 (es)
MX (1) MXPA03005338A (es)
NO (1) NO325236B1 (es)
NZ (1) NZ525569A (es)
PL (1) PL207394B1 (es)
WO (1) WO2002048113A1 (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100735587B1 (ko) * 2002-08-05 2007-07-04 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 퀴놀론계 항생제 중간체의 제조 방법
US6803469B2 (en) 2002-08-05 2004-10-12 The Procter & Gamble Company Process for preparing quinolone antibiotic intermediates
EP3406596A1 (en) * 2002-11-20 2018-11-28 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
US7402674B2 (en) 2004-01-31 2008-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
WO2007102499A1 (ja) 2006-03-06 2007-09-13 Japan Tobacco Inc. ４－オキソキノリン化合物の製造方法
AU2007223260C1 (en) 2006-03-06 2011-02-03 Japan Tobacco Inc. Method for producing 4-oxoquinoline compound
BRPI0716752A2 (pt) 2006-09-12 2013-09-17 Gilead Sciences Inc processo e intermediÁrios para preparo de inibidores de intergrase
US8658183B2 (en) 2007-08-09 2014-02-25 Taigen Biotechnology Company, Ltd. Antimicrobial parenteral formulation
AR068403A1 (es) * 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
TR201820964T4 (tr) 2008-07-01 2019-01-21 Taigen Biotechnology Co Ltd Antibiyotiğe karşı dirençli bakteri enfeksiyonunun tedavisi.
EP2880017B1 (en) 2012-08-03 2016-10-05 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2196538C (en) * 1994-08-02 2000-04-25 Jared Lynn Randall Process for making antimicrobial compounds
WO1996004286A1 (en) * 1994-08-02 1996-02-15 The Procter & Gamble Company Process for making quinolonyl lactam antimicrobials and novel intermediate compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0303991A3 (en) 2012-09-28
HUP0303991A2 (hu) 2004-04-28
CA2427831C (en) 2009-08-18
NO20032667D0 (no) 2003-06-12
EP1343766A1 (en) 2003-09-17
MXPA03005338A (es) 2003-10-06
PL363355A1 (en) 2004-11-15
NO20032667L (no) 2003-08-14
AU2905702A (en) 2002-06-24
WO2002048113A1 (en) 2002-06-20
JP2010001315A (ja) 2010-01-07
CZ20031379A3 (cs) 2003-11-12
KR100603163B1 (ko) 2006-07-24
CN1481365A (zh) 2004-03-10
DE60112325T2 (de) 2006-05-24
IL155677A (en) 2009-02-11
BR0116229A (pt) 2003-11-04
ATE300522T1 (de) 2005-08-15
EP1343766B1 (en) 2005-07-27
NZ525569A (en) 2004-09-24
NO325236B1 (no) 2008-03-03
DE60112325D1 (de) 2005-09-01
KR20030063420A (ko) 2003-07-28
DK1343766T3 (da) 2005-10-31
JP4417007B2 (ja) 2010-02-17
AU2002229057B2 (en) 2005-04-21
CN1232508C (zh) 2005-12-21
PL207394B1 (pl) 2010-12-31
CA2427831A1 (en) 2002-06-20
JP2004515542A (ja) 2004-05-27
IL155677A0 (en) 2003-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU624118B2 (en) Antibacterial agents
JP2714597B2 (ja) 光学活性ピリドンカルボン酸誘導体
JP2010001315A (ja) キノロン類及びナフチリジン類の製造方法における環化工程
JPH04210961A (ja) 含窒素多環化合物の製造に有用な中間体
EP0202763A1 (en) 5,6-Difluoronaphthyridines and 5,6,8-trifluoro-quinolines as antibacterial agents
ES2221040T3 (es) Derivados de amina triciclicos.
AU2002229057A1 (en) Cyclization process step in the making of quinolones and naphthyridines
JP4208464B2 (ja) ナフチリジン−３−カルボン酸誘導体の製造法
NZ233087A (en) (s)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8 naphthyridine-3-carboxylic acid, esters, salts and pharmaceutical compositions
JPS6089480A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体
JPH02290870A (ja) 対掌体的に純粋な７‐（３‐アミノ‐１‐ピロリジニル）‐キノロン‐および‐ナフチリドンカルボン酸
JP4310278B2 (ja) キノロンカルボキシレート誘導体の調製方法
EP0421668B1 (en) 1,4-Dihydro-4-oxo-3-quinolone derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents
KR100219327B1 (ko) 퀴놀론 카르복실산 유도체
ZA200608395B (en) Dialkoxy-imidazopyridines derivatives
KR970001159B1 (ko) 신규 1,8-나프티리딘 유도체 및 그의 제조방법
JP4619952B2 (ja) ８−シアノキノロンカルボン酸誘導体
RU1792416C (ru) Способ получени N @ -/1,2-цис-2-галогеноциклопропил/-замещенной пиридонкарбоновой кислоты
NO315939B1 (no) N1-(halogencyklopropyl)-substituert pyridonkarboksylsyrederivat, antibakterielt preparat omfattende en slik forbindelse, anvendelse avforbindelsensamt fremgangsmåte for fremstilling derav
JPS61229879A (ja) １−置換アリ−ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法