JP2986154B2 - ２，４，５−トリフルオロ−６−アルキル安息香酸の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】米国特許第４,３４１,７８４号は、一般
式

【化５】 を有するある置換された７−（３−アミノ−１−ピロリ
ジニル）−１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン
酸を開示している。この化合物は、抗菌活性を有するこ
とが開示されている。

【０００２】The Journal of Medical Chemistry, 23,
1358 (1980)は、構造式

【化６】 （式中、

【化７】 はピロリジニルである）を有するある置換されたキノリ
ン−３−カルボン酸を開示している。また、米国特許第
４,１４６,７１９号を参照されたい。この化合物は、抗
菌活性を有することが開示されている。

【０００３】ある７−複式環式置換１,８−ナフチリジ
ンが、Eur. J. Med. Chem. -ChemicaTherapeutica, 29,
27 (1977)に開示されている。米国特許第３,７５３,９
９３号および第３,９０７,８０８号は、ある７−ピリジ
ルキノロンを開示している。

【０００４】欧州特許出願２２９,６３５および２０６,
１０１は、式

【化８】 （式中、Ｘ₁は水素、ＮＯ₂、１−３Ｃのアルキルまたは
ハロゲンであり、Ｘ₂はハロゲン、１−３Ｃのアルキ
ル、１−３Ｃのアルキルスルフェニルまたは場合によっ
ては置換されたフェニルスルフェニルであり、Ｘ₅は水
素、ハロゲンまたはメチルである）を有するある１,８
−架橋−１,４−ジヒドロ−４−キノリノンを開示して
いる。

【０００５】米国特許第４,７７４,２４６号は、一般式

【化９】 のある置換された１−フェニル−６,８−ジフルオロ−
１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−(１−ピペラジニ
ル)−キノリン−３−カルボン酸を開示している。

【０００６】米国特許第４,７０４,４５９号は、一般式

【化１０】 のある１−置換アリール−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソナフチリジン誘導体を開示している。

【０００７】米国特許第４,６４９,１４４号は、一般式

【化１１】 のある１,８−ナフチリジン誘導体を開示している。

【０００８】米国特許第４,５７１,３９６号は、７−位
に架橋側鎖を有するあるナフチリジン−キノリン−およ
びベンゾキサジン−カルボン酸を開示している。米国特
許出願第０８０,１１３号は、７−位に架橋側鎖を有し
そして５−位に水素、弗素またはアミノを有するあるナ
フチリジン−、キノリン−およびベンゾキサジン−カル
ボン酸を開示している。これらの参照文献は、これらの
化合物が抗菌活性を有することを教示している。

【０００９】

【発明の概要】本発明者等によれば、抗菌活性を有する
新規な式Ｉ

【化１２】 の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩または
塩基塩が見出された。

【００１０】上記式Ｉにおいて、Ｚは、

【化１３】 （式中、Ｒ₄は水素、１〜４個の炭素原子のアルキルま
たは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、Ｒ′
は水素、ヒドロキシル、１〜４個の炭素原子のアルキ
ル、フェニルまたはハロゲン、アルキルまたはアルコキ
シにより置換されたフェニルであり、ｎは０〜４の整数
であり、Ｒ₅およびＲ₆はそれぞれ独立して水素、低級ア
ルキルまたはシクロアルキルである）であり、Ｘは、Ｃ
Ｈ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＢｒ、Ｎ、ＣＣＦ₃、ＣＮＨ₂、Ｃ
ＮＯ₂、ＣＲまたはＣＯＲ″（式中、Ｒは低級アルキル
でありそしてＲ″は水素または低級アルキルである″）
であり、Ｒ₃は、１〜３個の炭素原子の低級の直鎖状、
分枝鎖状または環状のアルキルであり、Ｒ₂は、１〜４
個の炭素原子のアルキル、ビニル、ハロアルキル、２〜
４個の炭素原子のヒドロキシアルキル、３〜６個の炭素
原子のシクロアルキル、フェニルまたはハロゲン、アル
キル、ＮＨ₂またはＯＨにより置換されたフェニルであ
り、Ｒ₁は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキルまた
は陽イオンである。

【００１１】本発明はこの式Ｉの化合物を製造するのに
有用な原料化合物の製造方法である。すなわち本発明
は、(ａ) 式

【化１４】 の化合物を塩基およびトリメチルシリルクロライドと反
応させて式

【化１５】 の化合物を生成させ、 (ｂ) この化合物を塩基およびハロゲン化アルキルと反
応させて式

【化１６】 の化合物を生成させ、 (ｃ) ＳｉＭｅ₃を除去しそして (ｄ) 得られた化合物を加水分解することからなる、式

【化１７】 （式中、Ｒはアルキルである）の化合物の製造方法であ
る。

【００１２】

【発明の具体的な開示】式Ｉの好ましい化合物は、Ｘが
ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮである化合物である。ま
た、本発明の好ましい化合物は、Ｒ₂がシクロプロピ
ル、エチルまたは２,４−ジフルオロフェニルである化
合物である。本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ₃がメ
チル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルであ
る化合物である。本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ₁
が水素または金属またはアミン塩のような薬学的に許容
し得る塩基塩である化合物である。

【００１３】式Ｉの好ましい化合物は、次の化学名を有
する化合物である。 １−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−３−キノリンカルボン酸、 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メ
チル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−７−〔３−〔エチルアミノ）メチ
ル〕−１−ピロリジニル〕−６,８−ジフルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、 ７−〔３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリ
ジニル〕−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−
１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、 １−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−５−メチル−７−〔３−メチル−１−ピペラジニ
ル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−５−メチル−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−３−キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−５−メチル−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ６−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−
１,４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３−メチル−１
−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,４−ジヒド
ロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、 ７〔３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリジ
ニル〕−６−フルオロ−１−（２,４−ジフルオルフェ
ニル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、 ７−〔３−（エンド−アミノ）−８−アザビシクロ
〔３.２.１〕オクト−８−イル〕−８−クロロ−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−
メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 およびその薬学的に許容し得る酸付加塩または塩基塩。

【００１４】他の好ましい式Ｉの化合物は、次の化学名
を有する化合物である。 １−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−５−エチル−７−〔３−メチル−１−ピペラジニ
ル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−５−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−3−キノリンカルボン酸、 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１,５−ジシ
クロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−７−〔３−〔（エチルアミノ）メ
チル〕−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１,４−
ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、 ７−〔３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリ
ジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、

【００１５】８−クロロ−１−シクロプロピル−７−
〔３−〔（エチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニ
ル〕−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３−メチル−１−ピ
ヘラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−〔３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリ
ジニル〕−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−ブロモ−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ８−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３−メチル−１−ピ
ペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−〔３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリ
ジニル〕−８−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−８−ヒドロ
キシ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、 １−シクロプロピル−７−〔３−〔（エチルアミノ）メ
チル〕−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１,４−
ジヒドロ−８−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−８−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−７−（１
−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、

【００１６】７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸、 １−シクロプロピル−７−〔３−〔（エチルアミノ）メ
チル〕−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１,４−
ジヒドロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニ
ル）−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル
−８−ニトロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−５−メチル−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）
−８−ニトロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−〔３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリ
ジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−メチル−８−ニトロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、 ８−アミノ−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ８−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３−メチル−１−ピ
ペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ８−アミノ−７−〔３−（アミノメチル）−３−メチル
−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、

【００１７】７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３
−カルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−５−メチル−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン
酸、 １−シクロプロピル−５−エチル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸、 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６,８−ジフ
ルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,４−
ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、 ６,８−ジフルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、 ７−〔３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリ
ジニル〕−６,８−ジフルオロ−１−（２,４−ジフルオ
ロフェニル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−
６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １−エチル−７−〔３−〔（エチルアミノ）メチル〕１
−ピロリジニル〕−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６,８−ジフ
ルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１,４−ジヒド
ロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、 ６,８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１,
４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニラル）−３−キノリンカルボン酸、

【００１８】７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４
−オキソ−１−ビニル−３−キノリンカルボン酸、 ６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４
−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１−ビニル−３
−キノリンカルボン酸、 ６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−７
−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１
−ビニル−３−キノリンカルボン酸、 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,４−ジヒド
ロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、 ６−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−
１,４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３,５−ジメチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−
６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、 １−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メ
チル−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キ
ノリンカルボン酸、 ７−〔３−〔（エチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジ
ニル〕−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−
１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、 ６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１,４−
ジヒドロ−５−メチル−７−（３−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１−（２−フルオロエチル）−１,４−ジヒドロ−５
−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１−ビ
ニル−３−キノリンカルボン酸、

【００１９】６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メ
チル−７−（３,５−ジメチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−１−ビニル−３−キノリンカルボン酸、 ８−クロロ−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
６−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−
１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、 ８−クロロ−６−フルオロ−１−（２,４−ジアルオロ
フェニル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３
−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、 ７−〔３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリ
ジニル〕−８−クロロ−６−フルオロ−１−（２,４−
ジフルオロフェニル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ８−クロロ−６−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロ
フェニル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３,
５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、 ８−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−５−メチル−４−オキソ−７−ピペラジニル−３
−キノリンカルボン酸、 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ−
１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メ
チル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ８−クロロ−１−エチル−７−〔３−〔（エチルアミ
ノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−
１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ−
６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１,４−
ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、 ８−クロロ−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチ
ル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ−
６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オ
キソ−1−ビニル−３−キノリンカルボン酸、

【００２０】８−クロロ−６−フルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−１−ビニル−３−キノリンカルボン酸、 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５,８−ジメ
チル−４−オキソ−3−キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−５,８−ジメチル−４−オキソ−７−（１−ピペラジ
ニル）−３−キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−５,８−ジメチル−７−（３−メチル−１−ピペラジ
ニル）−4−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−〔３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリ
ジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４
−ジヒドロ−５,８−ジメチル−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、 １−シクロプロピル−７−〔３−〔（エチルアミノ）メ
チル〕−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１,４−
ジヒドロ−５,８−ジメチル−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸、 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,４−ジヒド
ロ−５,８−ジメチル−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、 ６−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−
１,４−ジヒドロ−５,８−ジメチル−７−（３−メチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、 ７−〔３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリ
ジニル〕−６−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロフ
ェニル）−１,４−ジヒドロ−５,８−ジメチル−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−
６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５,８−ジメチル−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５,８−
ジメチル−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１,
４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−キノリンカル
ボン酸、

【００２１】１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−
トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−５−メチル−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリン
カルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−８−トリフルオロ
メチル−１,４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３−メ
チル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、 ７−〔３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリ
ジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ト
リフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−７−〔３−〔（エチルアミノ）メ
チル〕−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−８−トリ
フルオロメチル−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−８−トリフル
オロメチル−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、 ６−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−
８−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−５−メチ
ル−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−〔３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリ
ジニル〕−６−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロフ
ェニル）−８−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ
−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−
６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１,４−ジヒ
ドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、 １−エチル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−
１,４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３−メチル−１
−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、

【００２２】１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−
ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（１−ピペラ
ジニル）−３−キノリンカルボン酸、 ６,８−ジフルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７
−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、 ６,８−ジフルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３,５−ジ
メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボ酸、 ６−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−
１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（１
−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、および７
−〔３−（エチルアミノ）メチル−１−ピロリジニル〕
−６−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）
−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸。

【００２３】さらに式Ｉの化合物の製造には、次の化学
名を有する新規な中間体化合物が包含される。 １−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸エチルエステル、 ２,３,４,５−テトラフルオロ−６−メチル安息香酸、 ２,３,４,５−テトラフルオロ−６−メチルベンゾイル
クロライド、 エチル３−（２,３,４,５−テトラフルオロ−６−メチ
ルフェニル）−β−オキソ−プロパノエート、 エチル２−（２,３,４,５−テトラフルオロ−６−メチ
ルベンゾイル）−３−エトキシアクリレート、 ２−（２,４,５−トリフルオロ−３−トリメチルシリル
フェニル）−４,４−ジメチル−２−オキサゾリン、 エチル２−（２,３,４,５−テトラフルオロ−６−メチ
ルベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリレー
ト、

【００２４】２−（２,４,５−トリフルオロ−６−メチ
ル−３−トリメチルシリルフェニル）−４,４−ジメチ
ル−２−オキサゾリン、 ２−（２,４,５−トリフルオロ−６−メチルルフェニ
ル）−４,４−ジメチル−２−オキサゾリン、 ２−（３−クロロ−２,４,５−トリフルオロ−６−メチ
ルフェニル）−４,４−ジメチル−２−オキサゾリン、 ２−（３−ブロモ−２,４,５−トリフルオロ−６−メチ
ルフェニル）−４,４−ジメチル−２−オキサゾリン、 ２−（２,４,５−トリフルオロ−３−ヒドキシ−６−メ
チルフェニル）−４,４−ジメチル−２−オキサゾリ
ン、 ２−（２,４,５−トリフルオロ−６−メチル−３ニトロ
フェニル）−４,４−ジメチル−２−オキサゾリン、 ２−（２,４,５−トリフルオロ−３,６−ジメチルフェ
ニル）−４,４−ジメチル−２−オキサゾリン、 ２−〔２,４,５−トリフルオロ−３−（トリフルオロメ
チル）−６−メチルフェニル）−４,４−ジメチル−２
−オキサゾリン、 ２,６−ジクロロ−５−フルオロ−４−メチル−３−ピ
リジンカルボン酸、 ３−クロロ−２,４,５−トリフルオロ−６−メチル安息
香酸、 ３−ブロモ−２,４,５−トリフルオロ−６−メチル安息
香酸、 ２,４,５−トリフルオロ−６−メチル−３−ニトロ安息
香酸、および２,４,５−トリフルオロ−３,６−ジメチ
ル安息香酸。

【００２５】前記式Ｉの化合物は、式II

【化１８】 （記号は、すべて式Ｉにおいて前述したとおりでありそ
してＬは脱離基であって、好ましくは弗素または塩素で
ある）の化合物を基Ｚ（式中、Ｚは式Ｉにおいて前述し
たとおりである）に相当するアミンと反応させることに
より製造される。

【００２６】この式IIの化合物を製造するのに用いられ
る方法としては、後記スキーム１に示されるようなペン
タフルオロオキサゾリンをアルキルチリウムと反応させ
て、式

【化１９】 の化合物を生成させ次いで酸性加水分解することからな
る式

【化２０】 （式中、Ｒはアルキルである）の化合物の製造方法およ
び後記スキーム２で説明されるような本発明方法、すな
わち、（ａ）式

【化２１】 の化合物を塩基およびトリメチルクロライドと反応させ
て式

【化２２】 の化合物を生成させ、 （ｂ）この化合物を塩基およびハロゲン化アルキルと反
応させて式

【化２３】 の化合物を生成させ、 （ｃ）ＳｉＭｅ₃を除去しそして （ｄ）得られた化合物を加水分解することからなる式

【化２４】 （式中、Ｒはアルキルである）の化合物の製造方法があ
る。

【００２７】式IIにより示される出発化合物の合成は、
次のスキームに示される通りである。以下のスキーム１
は、１−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−
１,４−ジヒドロ−５−アルキル−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸の合成を示す６ものである。

【００２８】

【化２５】

【００２９】上記スキーム１においては、２−ペンタフ
ルオロフェニル−４,４−ジメチル−２−オキサゾリンI
IIを−２０℃〜＋２５℃でアルキルリチウムと反応させ
て２−（２,３,４,５−テトラフルオロ−６−アルキル
フェニル）−４,４−ジメチル−２−オキサゾリンIVを
得、これを酸性条件（好ましくは、還流稀塩酸）下で加
水分解して相当する安息香酸Ｖを得る。化合物Ｖを塩化
オキザリルと反応させそして生成物をモノエチルマロネ
ート（THF中でモノエチルマロン酸およびｎ−ブチルリ
チウムから製造した）のジアニオンと縮合させてケトエ
ステルVIIを生成させる。このケトエステルを、酢酸無
水物中トリエチルオルトホルメートで処理して付加物VI
IIを形成させる。ｔ−ブタノールまたはエーテル中での
化合物VIIIとシクロプロピルアミンとの反応は、エナミ
ンIXを与える。脂肪族アミン（エチルアミンなど）およ
び芳香族アミン（ｐ−フルオロアニリン、２,４−ジフ
ルオロアニリンなど）のような他の第１級アミンを、こ
の反応に使用することができる。エナミンは、乾燥ｔ−
ブタノール中でカリウムｔ−ブトキシドと反応させて所
望の環化化合物Ｘを形成させる。この環化化合物を還流
酸中で加水分解して化合物XIを得ることができる。以下
のスキーム２は本発明を用いた方法であり、１−シクロ
プロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−
アルキル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
を示す。

【００３０】

【化２６】

【００３１】

【化２７】

【００３２】上記スキーム２においては、酸XIIを、塩
化オキザリルとの反応によりその酸クロライドに変換し
そしてこの酸クロライドを２−アミノ−２−メチル−１
−プロパノールで処理してＮ−（２−ヒドロキシ−１,
１−ジメチルエチル）−２,４,５−トリフルオロカルボ
キサミド（化合物XIII）を得る。このアミドを、クロロ
ホルム中で塩化チオニルと反応させることによって、環
化させて中間体オキサゾリンXIVを得る。次に、化合物X
IVを、−７８℃でＴＨＦまたはエテール中において塩
基、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドで処理し
次にトリメチルシリルクロライドでクエンチしてシリル
化オキサゾリンXVを得る。この化合物XVの合成を、０〜
２０℃でＴＨＦまたはエーテル中において塩基（再び、
好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）で処理しそ
してそれから沃化アルキルでクエンチして、処理後アル
キル化中間体ＸVIを得る。トリメチルシリル基の除去
を、湿潤ＤＭＦ中における弗化セシウムによる処理によ
って達成し、得られた化合物XVIIを、還流稀塩酸中で加
水分解して相当する安息香酸XVIIIを得る。この安息香
酸は、スキーム１に記載した方法を使用して反応を行っ
て１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−５−アルキル−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸を得る。

【００３３】このようにする代わりに、シリル化中間体
XVIを、トリメチルシリル基に対するイプソ攻撃によっ
て、種々な３−置換化合物に変換することができる。例
えば、化合物XVIを鉄粉の存在下において塩素と反応さ
せ、そして次に稀還流酸中で加水分解して３−クロロ−
２,４,５−トリフルオロ−６−アルキル安息香酸XIXを
得、この酸を上述したように反応させてキノリンXXを得
ることができる。同様に、オキサゾリンXVIを、クロロ
ホルム中でＮ−ブロモサクシンイミド（またはジクロロ
メタン中でピリジニウムブロマイドパーブロマイド）で
処理して類似３−ブロモオキサゾリンを得、これを加水
分解しそして上述したように反応させて化合物XXIIを得
ることができる。中間体XVIと四酢酸鉛およびトリフル
オロ酢酸との反応次いで酸加水分解によって２,４,５−
トリフルオロ−３−ヒドロキシ−６−アルキル安息香酸
（XXIII）を得、このフェノールを、アセトン中におけ
る沃化メチルおよび炭酸カリウムとの反応によりメチル
エーテルに変換することができる。この２,４,５−トリ
フルオロ−３−メトキシ−６−アルキル安息香酸は、上
述したように反応させて８−メトキシキノリンXXIV（Ｒ
＝ＣＨ₃）にすることができる。また、さらに、ＨＢｒ
で処理してメチルエーテルを開裂して相当する８−ヒド
ロキシキノリンXXIV（Ｒ＝Ｈ）を得ることができる。最
後に、シリル化化合物XVIを硫酸中の硝酸でニトロ化し
そして得られた化合物を加水分解して酸XXVを得、この
化合物をさらに上述したように反応させて１−シクロプ
ロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−ア
ルキル−８−ニトロ−４−オキソ−キノリンカルボン酸
XXVI（Ｒ₃＝Ｏ）を得ることができる。アミノ基へのニ
トロ基の還元をラネーニッケルを使用して達成しキノリ
ンXXVI（Ｒ₁＝Ｈ）を得ることができる。

【００３４】以下に本発明を実施例および参考例により
説明する。 反応スキーム１について： 参考例Ａ（式IVの化合物の製造） ２−（２,３,４,５−テトラフルオロ−６−メチルフェ
ニル）−４,４−ジメチル−２−オキサゾリン 乾燥エーテル３００ml中の２−（ペンタフルオロフェニ
ル）−４,４−ジメチル−２−オキサゾリン〔Bull. Che
m. Soc. Jpn. 57, 225 (1984)〕２１.２ｇ（８０.０ミ
リモル）の溶液を、アルゴン下で−２０℃に冷却しそし
て１.６Ｍメチルリチウム６０ml（９６.０ミリモル）で
処理する。溶液を、−２０℃で２時間撹拌し、それから
室温で一夜撹拌する。混合物を、水でうすめそして有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮して標記化
合物２０.８ｇをオレンジ色の油として得た。

【００３５】参考例Ｂ（式Ｖの化合物の製造） ２,３,４,５−テトラフルオロ−６−メチル安息香酸 ６Ｎ塩酸２００ml中の２−（２,３,４,５−テトラフル
オロ−６−メチルフェニル）−４,４−ジメチル−２−
オキサゾリン２０.５ｇ（７３.４ミリモル）の混合物
を、１８時間還流し、次に室温に冷却する。溶液を、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し次に濃縮する。残留物を水に懸濁し、
これを１Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性（pH１１）となし
そしてエーテルで抽出し、水性相を１Ｎ塩酸で酸性（pH
２）にし次に酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し次に濃縮して標記化合物８.４ｇを
黄褐色の固体として得た。融点８０〜８２℃。

【００３６】参考例Ｃ（式VIの化合物の製造） ２,３,４,５−テトラフルオロ−６−メチルベンゾイル
クロライド ２,３,４,５−テトラフルオロ−６−メチル安息香酸８.
２ｇ（３９.４ミリモル）、塩化オキサゾリル６.０ｇ
（４７.２ミリモル）およびジクロロメタン１００mlの
溶液を、ＤＭＦ ３滴で処理する。溶液を３時間撹拌
し、それから濃縮して標記化合物８.８ｇを黄色の液体
として得た。生成物は、次の工程にそのまま使用する。

【００３７】参考例Ｄ（式VIIの化合物の製造） エチル３−（２,３,４,５−テトラフルオロ−６−メチ
ルフェニル）−β−オキソ−プロパノエート マロン酸モノエチルエステル、ビピリジル１０.１ｇ
（７６.５ミリモル）（接触量）、および乾燥ＴＨＦ ２
００mlの溶液を、アルゴン下で−３５℃に冷却し、１.
５Ｍ ｎ−ブチルリチウム５２ml（７８ミリモル）で処
理し次に−５℃に加温する。この混合物に、淡いピンク
色が１０分持続されるまで、１.５Ｍ ｎ−ブチルリチウ
ム５２ml（７８ミリモル）を加える。懸濁液を−７８℃
に冷却しそして乾燥ＴＨＦ １００ml中の２,３,４,５−
テトラフルオロ−６−メチルベンゾイルクロライド８.
８ｇ（３８.８ミリモル）の溶液で処理する。反応混合
物を、−７８℃で４５分撹拌し、それから−３５℃に加
温しそして氷および１Ｎ塩酸の混合物（７７ml）に注加
する。有機層を５％重炭酸ナトリウム溶液、３Ｍ塩酸お
よび水で洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥する。
濃縮してオレンジ色の油を得、これを溶離剤として８
０：２０のクロロホルム：酢酸エチルを使用して、シリ
カゲル（E. Merck ２３０〜４００メッシュ）上でクロ
マトグラフィー処理して標記化合物８.２ｇを得た。

【００３８】参考例Ｅ（式VIIIの化合物の製造） エチル２−（２,３,４,５−テトラフルオロ−６−メチ
ル−ベンゾイル）−３−エトキシアクリレート エチル３−（２,３,４,５−テトラフルオロ−６−メチ
ルフェニル）−β−オキソ−プロパノエート８.１ｇ
（２９.１ミリモル）、トリエチルオルトホルメート７.
２ｇ（４３.３ミリモル）および酢酸無水物７０mlの溶
液を、３.５時間還流する。溶液を、室温に冷却しそし
て高真空下で濃縮して標記化合物９.１ｇを得た。生成
物は、そのまま次の工程に使用する。

【００３９】参考例Ｆ（式IXの化合物の製造） エチル２−（２,３,４,５−テトラフルオロ−６−メチ
ルベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリレー
ト ５℃の無水エタノール３０ml中のエチル２−（２,３,
４,５−テトラフルオロ−６−メチルベンゾイル）−３
−エトキシアクリレート９.０ｇ（２７.０ミリモル）の
溶液に、シクロプロピルアミン１.６８ｇ（２９.４ミリ
モル）を加える。混合物を、５℃で１.５時間および室
温で２.５時間撹拌する。溶液を濃縮して油を得、この
油をヘキサンとともにすりつぶして黄褐色の固体を得
る。この粗生成物をヘキサンから再結晶して標記化合物
９.０７ｇを得た。融点７２〜７４℃。

【００４０】参考例Ｇ（式Ｘの化合物の製造） エチル１−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−
１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノ
リンカルボキシレート 乾燥ｔ−ブタノール１００ml中のエチル２−（２,３,
４,５−テトラフルオロ−５−メチルベンゾイル）−３
−シクロプロピルアミノアクリレート９.０５ｇ（２６.
３ミリモル）の混合物に、乾燥ｔ−ブタノール２０ml中
のカリウムｔ−ブトキシド３.２５ｇ（２９.０ミリモ
ル）のスラリーを加えそして混合物を６０℃で４時間撹
拌する。懸濁液を室温に冷却しそして濃縮してペースト
を得、これをジクロロメタンと１Ｎ塩酸との間に分配す
る。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し次に
濃縮する。酢酸エチル：ヘキサンから再結晶して標記化
合物４.７０ｇを得る。融点１７６〜１７７℃。

【００４１】参考例Ｈ（式XIの化合物の製造） １−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸 ６Ｍ塩酸１００ml中のエチル１−シクロプロピル−６,
７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−
４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート４.６ｇ
（４.１ミリモル）の混合物を、４時間還流する。溶液
を室温に冷却しそして固体を濾過し、水で洗浄しそして
乾燥して標記化合物３.９ｇを得た。融点２３４〜２３
５℃。同様な方法で、１−シクロプロピル−５−エチル
−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸および１,５−ジシクロ
プロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を製造した。

【００４２】反応スキーム２について： 実施例１（式XIIIの化合物の製造） Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）−２,
４,５−トリフルオロ−ベンズアミド ２,４,５−トリフルオロ安息香酸〔JP 58,150,543 (Cl.
CO7C69) Sept. 7. 1983〕１９.４ｇ（１１０ミリモ
ル）、塩化オキザリル１５.２ｇ(１２０ミリモル)およ
びジクロロメタン２５０mlの溶液を、ＤＭＦ ４滴で処
理し次に混合物を室温で４時間撹拌する。混合物を濃縮
して油を得そしてジクロロメタン１００mlに再溶解す
る。この溶液を、５℃のジクロロメタン２００ml中の３
−アミノ−２−メチル−１−プロパノール１９.６ｇ
（２４０ミリモル）の溶液に滴加しそして反応混合物を
室温で一夜撹拌する。固体を濾過しそして濾液を５％重
炭酸ナトリウム、１Ｎ塩酸および水で洗浄する。有機層
を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮して標記化合
物２４.５ｇを得た。融点１１４〜１１６℃。

【００４３】実施例２（式XIVの化合物の製造） ２−（２,４,５−トリフルオロフェニル）−４,４−ジ
メチル−２−オキサゾリン クロロホルム２００ml中のＮ−（２−ヒドロキシ−１,
１−ジメチルエチル）−２,４,５−トリフルオロカルボ
クスアミド２４.４ｇ（９８.７ミリモル）の溶液に、塩
化チオニル２５ml（３４２ミリモル）を滴加する。溶液
を室温で一夜撹拌しそれから¹/₂に濃縮する。混合物を
エーテルでうすめそして固体を濾過によって除去する。
この固体を水に溶解し、１０％水酸化ナトリウムで塩基
性(pH８)となしそして酢酸エチルで抽出する。有機層を
硫酸マグネシウム上で乾燥し次に濃縮して標記化合物１
９.０ｇを得た。融点５３〜５４℃。

【００４４】実施例３（式XVの化合物の製造） ２−（２,４,５−トリフルオロ−３−トルメチルシリル
フェニル）−４,４−ジメチル−２−オキサゾリン 乾燥ＴＨＦ １００ml中のジイソプロピルアミン８.７ml
（６２.１ミリモル）の溶液を、アルゴン下で−７８℃
に冷却しそして２.０Ｍ ｎ−ブチルリチウム２８.３ml
（５６.６ミリモル）で処理する。ＬＤＡ溶液を−７８
℃で１５分撹拌する。この溶液に、ＴＨＦ ５０ml中の
２−（２,４,５−トリフルオロフェニル）−４,４−ジ
メチル−２−オキサゾリン１１.８ｇ（５１.５ミリモ
ル）の溶液を加えそして反応混合物を−７８℃で１時間
撹拌する。この反応混合物に、クロロトリメチルシラン
１３ml（１０２.５ミリモル）を加えそして溶液を室温
に加温する。水を加え、有機層を硫酸マグネシウム上で
乾燥し次に濃縮する。粗生成物を、溶離剤として８０：
２０のクロロホルム：酢酸エチルを使用して、シリカゲ
ル（E. Merck ２３０〜４００メッシュ）上でクロマト
グラフィー処理して標記化合物１２.９ｇを得た。融点
７１〜７２℃。

【００４５】実施例４（式XVIの化合物の製造） ２−（２,４,５−トリフルオロ−６−メチル−３−トリ
メチルシリルフェニル）−４,４−ジメチル−２−オキ
サゾリン 乾燥ＴＨＦ ２０ml中のジイソプロピルアミン０.６４ml
（４.５７ミリモル）の溶液を、アルゴン下で−７８℃
に冷却しそして２.０Ｎ ｎ−ブチルリチウム２.１ml
（４.２ミリモル）で処理する。ＬＤＡ溶液を−７８℃
で１５分撹拌し、それから０℃に加温する。この溶液
に、ＴＨＦ ５ml中の２−（２,４,５−トリフルオロ−
３−トリメチルシリルフェニル）−４,４−ジメチル−
２−オキサゾリン１.０５ｇ（３.５ミリモル）の溶液を
加え、反応混合物を０℃で４５分撹拌しそれから沃化メ
チル１.５０ｇ（１０.６ミリモル）でクエンチする。溶
液を室温で３時間撹拌し、そして水でうすめる。有機層
を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮
して標記化合物１.００ｇを油として得た。同様な方法
で、１−シクロプロピル−５−エチル−６,７−ジフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸および１−シクロプロピル−６,７−ジフルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−５−ｉ−プロピル
−３−キノリンカルボン酸を製造した。このようにする
代わりに、トリメチルシリル基を塩素〔Chem. Abstr. 5
4, 20932 (1960)〕または臭素〔J. Am. Chem. Soc. 70,
433 (1948)〕で置換しそしてオキサゾリンを加水分解
してそれぞれ３−クロロ−２,４,５−トリフルオロ−６
−メチル安息香酸および３−ブロモ−２,４,５−トリフ
ルオロ−６−メチル安息香酸を得た。これらの中間体を
８−クロロ−１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ
−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸および８−ブロモ−１−シクロプロピ
ル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸にする。さら
に、トリメチルシリル基を四酢酸鉛／トリフルオロ酢酸
と反応させてヒドロキシル基を導入〔Tet. Lett. 10, 8
53 (1974)〕しそしてまた硝酸と反応させてニトロ基を
導入〔J. Chem. Soc. 498 (1957)〕した。通常の操作に
よって、次の化合物を製造した。１−シクロプロピル−
６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ
−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６,７−ジフ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−８−ニトロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、および８−アミ
ノ−１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−
ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸。

【００４６】実施例５（式XVIIの化合物の製造） ２−（２,４,５−トリフルオロ−６−メチルフェニル）
−４,４−ジメチル−２−オキサゾリン ２−〔２,４,５−トリフルオロ−６−メチル−３−（ト
リメチルシリル）フェニル〕−４,４−ジメチル−２−
オキサゾリン１２.０ｇ（３８.０ミリモル）、弗化セシ
ウム５.８５ｇ（３８.５ミリモル）、ジメチルホルムア
ミド１１０mlおよび水１５mlの溶液を、室温で１８時間
撹拌する。反応混合物を水に注加しそして酢酸エチルで
抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し次に濃縮して液体９.１ｇを得た。

【００４７】実施例６（式XVIIIの化合物の製造） ２,４,５−トリフルオロ−６−メチル安息香酸 ６Ｍ塩酸２００ml中の２−（２,４,５−トリフルオロ−
６−メチルフェニル）−４,４−ジメチル−２−オキサ
ゾリン９.１ｇ（３７.４ミリモル）の混合物を、一夜還
流し、それから室温に冷却する。溶液を、酢酸エチルで
抽出しそして抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し次に濃縮する。残留物を、水に懸濁し、これを１
Ｎ ＮａＯＨで塩基性（pH１１）となし、エーテルで洗
浄しそして１Ｎ ＨＣｌで酸性（pH２）にする。溶液を
酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し次に濃縮して標記化合物５.８ｇを
得た。融点１０８〜１１０℃。

【００４８】式Ｉの化合物の製造： 参考例１ １−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−３−キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸０.８５ｇ（２.８５ミリモル）、無水のピペラ
ジン）１.００ｇ（１１.６ミリモル）およびアセトニト
リル２０mlの懸濁液を、５時間還流しそれから室温で一
夜撹拌する。沈澱を濾過し、水およびアセトニトリルで
洗浄し次に乾燥して標記化合物０.９１ｇを得た。融点
２０５〜２０６℃。

【００４９】参考例２ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メ
チル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸１.００ｇ（３.３６ミリモル）、３−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノピロリジン０.６３ｇ（３.３
８ミリモル）、トリエチルアミン１.００ｇ（９.９１ミ
リモル）およびアセトニトリル３５mlの混合物を、５時
間還流しそれから室温で一夜撹拌する。沈澱を濾過しそ
してアセトニトリルおよびエーテルで洗浄する。粗製生
成物を６Ｍ塩酸２０mlおよび氷酢酸２０mlに懸濁しそし
て６０℃で２時間加熱する。溶液を濃縮して油を得、こ
の油をイソプロパノールとともにすりつぶす。固体を濾
過しそしてエーテルで洗浄して標記化合物１.０４ｇ
を、塩酸塩として得た。融点＞３００℃。

【００５０】参考例３ １−シクロプロピル−７−〔３−〔（エチルアミノ）メ
チル〕−１−ピロリジニル〕−６,８−ジフルオロ−１,
４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸 １−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸０.８０ｇ（２.７０ミリモル）、Ｎ−エチル−
３−ピロリジンメタンアミン０.４１ｇ（３.２０ミリモ
ル）、トリエチルアミン０.８２ｇ（８.１０ミリモル）
およびアセトニトリル２５mlの混合物を、４時間還流
し、それから室温で一夜撹拌する。沈澱を濾過し、アセ
トニトリルおよびエーテルで洗浄しそして乾燥して標記
化合物０.９０ｇを得た。融点１９８〜１９９℃。

【００５１】参考例４ ７−〔３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリ
ジニル〕−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−
１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸 １−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸０.６０ｇ（２.０２ミリモル）、３−メチル−
３−ピロリジンメタンアミン０.２８ｇ（２.４５ミリモ
ル）、トリエチルアミン０.６１ｇ（６.０６ミリモル）
およびアセトニトリル２０mlの混合物を、４時間還流
し、それから室温で一夜撹拌する。沈澱を濾過し、エー
テルで洗浄し次に乾燥して標記化合物０.６１ｇを得
た。融点１８２〜１８４℃。

【００５２】参考例５ １−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−５−メチル−７−〔３−メチル−１−ピペラジニ
ル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸０.８０ｇ（２.６９ミリモル）、２−メチルピ
ペラジン１.０８ｇ（１０.８ミリモル）およびアセトニ
トリル２０mlの懸濁液を、３時間還流し、それから氷浴
中で冷却する。沈澱を濾過し、水およびアセトニトリル
で洗浄し次に乾燥して標記化合物０.７６ｇを得た。融
点１８７〜１８８℃。

【００５３】参考例６ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−５−メチル−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−３−キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸０.７０ｇ（２.５０ミリモル）、無水のピペラジン
０.８６ｇ（１０.０ミリモル）およびアセトニトリル２
０mlの懸濁液を、５時間還流し、それから室温で一夜撹
拌する。沈澱を濾過し、水およびアセトニトリルで洗浄
し次に乾燥して標記化合物０.８５ｇを得た。融点２２
６〜２２８℃。

【００５４】参考例７ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−５−メチル−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸０.７５ｇ（２.６８ミリモル）、２−メチル−ピペラ
ジン１.０７ｇ（１０.４ミリモル）およびアセトニトリ
ル３０mlの混合物を、５時間還流し、それから室温で一
夜撹拌する。沈澱を濾過し、水／エタノールおよびアセ
トニトリルで洗浄し次に乾燥して標記化合物０.４２ｇ
を得た。融点１８９〜１９２℃。

【００５５】参考例８ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸０.７０ｇ（２.５０ミリモル）、３−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノピロリジン０.５６ｇ（３.００ミリ
モル）、トリエチルアミン０.７６ｇ（７.５２ミリモ
ル）およびアセトニトリル２５mlの混合物を、４.５時
間還流し、それから室温で一夜撹拌する。固体を濾過し
そしてアセトニトリルおよびエーテルで洗浄する。粗製
生成物を、６Ｎ塩酸２０mlおよび酢酸２０mlに溶解しそ
して室温で３時間撹拌する。溶液を濃縮して油を得、こ
の油を２：１のエーテル：イソプロパノールとともにす
りつぶす。固体を濾過しそしてエーテルで洗浄して標記
化合物０.９５ｇを塩酸塩として得た。融点＞３００
℃。

【００５６】参考例９ ７−〔３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリ
ジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸 １−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸０.６１ｇ（２.１８ミリモル）、３−〔（ｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノメチル〕−３−メチルピロリジン
０.５６ｇ（２.６１ミリモル）、トリエチルアミン０.
６６ｇ（６.５４ミリモル）およびアセトニトリル２５m
lの混合物を、６時間還流し、それから室温で一夜撹拌
する。沈澱を濾過しそしてアセトニトリルおよびエーテ
ルで洗浄する。粗製生成物を、６Ｎ塩酸２０mlおよび氷
酢酸２０mlに懸濁しそして室温で３時間撹拌する。溶液
を濃縮しそして残留物をエーテルとともにすりつぶす。
固体を濾過し次にエーテルで洗浄して標記化合物０.６
１ｇを塩酸塩として得た。融点２５０〜２５２℃。

【００５７】参考例１０ ８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニル）−３−キノリンカルボン酸 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ
−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸０.３８ｇ（１.２１ミリモル）、ピペ
ラジン０.４２ｇ(４.８８ミリモル)およびアセトニトリ
ル２０mlの懸濁液を、４時間還流し、それから室温で一
夜撹拌する。沈澱を濾過し次に水およびアセトニトリル
で洗浄して標記化合物０.３２ｇを得た。融点２３４〜
２３５℃。

【００５８】参考例１１ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ
−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸０.５０ｇ（１.６０ミリモル）、３−
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン０.３６
ｇ（１.９３ミリモル）、トリエチルアミン０.４８ｇ
（４.７５ミリモル）およびアセトニトリル２０mlの混
合物を、４時間還流してそれから室温で一夜撹拌する。
溶液を濃縮しそして残留物をエーテル：ヘキサン（１：
１）とともにすりつぶしそして濾過する。固体を、水お
よびヘキサンで洗浄する。粗製生成物をジクロロメタン
１５mlおよびトリフルオロ酢酸１.５mlに懸濁しそして
室温で４時間撹拌する。溶液を濃縮して金色の固体を
得、これを水に懸濁し、１０％水酸化ナトリウムで塩基
性(pH１１)となし、次に濾過する。次に、溶液を中和
（pH７.１０）する。沈澱を濾過しそして水で洗浄して
標記化合物０.２９ｇを得た。融点１２４〜１２６℃。

【００５９】参考例１２ １−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５
−メチル−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３
−キノリンカルボン酸 １−エチル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
０.４５ｇ(１.５８ミリモル)、無水のピペラジン０.５
４ｇ（６.２７ミリモル）およびアセトニトリル２０ml
の混合物を、３時間還流しそれから室温に冷却する。固
体を濾過しそして水、アセトニトリルおよびエーテルで
洗浄して標記化合物０.４８ｇを得る。融点２２３〜２
２５℃。

【００６０】参考例１３ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル−１−エチル−
６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−エチル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
０.３６ｇ（１.２５ミリモル）、３−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノピロリジン０.２６ｇ（１.３９ミリモ
ル）、トリエチルアミン０.３８ｇ（３.７６ミリモル）
およびアセトニトリル２０mlの混合物を、５時間還流
し、それから室温で一夜撹拌する。固体を濾過しそして
アセトニトリルおよびエーテルで洗浄する。粗製生成物
を、６Ｎ塩酸５mlおよび氷酢酸５mlに溶解しそして室温
で５時間撹拌する。溶液を濃縮して固体を得、これを水
に懸濁し、塩基性（pH１２）となし、ガラス繊維床を通
して濾過し次に中和（pH６.８）する。固体を濾過しそ
して水で洗浄して白色の固体０.３２ｇを得た。融点２
１８〜２２０℃。

【００６１】参考例１４ ６,８−ジフルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７
−(１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸 エチル６,７,８−トリフルオロ−１−（２,４−ジフル
オロフェニル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸０.４３ｇ（１.０８ミ
リモル）、無水のピペラジン０.３７ｇ（４.３０ミリモ
ル）およびアセトニトリル２０mlの溶液を、一夜還流
し、室温に冷却しそして濃縮する。残留物を６Ｎ塩酸１
０mlにとりそして２時間還流する。混合物を冷却しそし
て固体を濾過する。粗生成物を、水に懸濁し、これを塩
基性（pH１２）となし、ガラス繊維床を通して濾過し次
に中和（pH６.５）する。固体を濾過しそして水および
エーテルで洗浄して標記化合物０.３７ｇを得た。融点
２８３〜２８４℃。同じ方法を使用して、次に化合物を
製造した。 (ａ) ６,８−ジフルオロ−１−（２,４−ジフルオロフ
ェニル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３,５
−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、融点２４０〜２４２℃。

【００６２】参考例１５ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６,８−ジフ
ルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,４−
ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸 エチル６,７,８−トリフルオロ−１−（２,４−ジフル
オロフェニル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸０.４０ｇ（１.００ミ
リモル）、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジ
ン０.２２ｇ（１.１８ミリモル）、トリエチルアミン
０.３０ｇ（３.００ミリモル）およびアセトニトリル１
５mlの溶液を、１８時間還流する。混合物を冷却しそし
て濃縮する。残留物を６Ｎ塩酸１０mlに溶解し、３時間
還流しそして室温に冷却する。固体を濾過し、水および
エーテルで洗浄しそして水に懸濁する。懸濁液を塩基性
（pH１２）となし、ガラス繊維床を通して濾過しそして
濾液を中和してpH６.７にする。固体を濾過し次に水お
よびエーテルで洗浄して標記化合物０.３８ｇを得た。
融点２３０〜２３２℃。

【００６３】参考例１６ ６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４
−オキソ−７−(１−ピペラジニル）−１−ビニル−３
−キノリンカルボン酸 エチル６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−５
−メチル−４−オキソ−１−ビニル−３−キノリンカル
ボキシレート０.６９ｇ（１.８０ミリモル）、無水のピ
ペラジン０.６２ｇ（７.２ミリモル）およびアセトニト
リル２０ミリモルの溶液を１８時間還流し、冷却しそし
て濃縮する。残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム２５mlに懸
濁しそして８０℃で９０分加熱する。透明な黄色の溶液
を室温に冷却し、濾過し次に６Ｎ塩酸で中和（pH６.
８）する。固体を濾過し、水およびエーテルで洗浄し次
に乾燥して標記化合物０.３２ｇを得た。融点２２２〜
２２５℃。同じ方法で、次の化合物を製造した。 (ａ) ６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチ
ル−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１−ビニ
ル−３−キノリンカルボン酸、融点２３２〜２３５℃。

【００６４】参考例１７ ６−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−
１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（１
−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸 エチル６,７−ジフルオロ−１−（２,４−ジフルオロフ
ェニル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ
−３−キノリンカルボキシレート０.７６ｇ（２.００ミ
リモル）、無水のピペラジン０.６９ｇ（８.００ミリモ
ル）およびアセトニトリル３０mlの溶液を、１８時間還
流し、冷却しそして濃縮する。残留物を６Ｎ塩酸２０ml
に溶解しそして３時間還流する。懸濁液を冷却し、¹/₂
に濃縮し、濾過しそして固体を水で洗浄する。粗生成物
を水に懸濁し、塩基性(pH１２)にし、濾過し次に中和し
てpH６.８にする。沈澱を濾過しそして中和してpH６.８
にする。沈澱を濾過し、水で洗浄し次に乾燥して標記化
合物０.５８ｇを得る。融点１９８〜２００℃。また、
本質的に同じ操作によって次の化合物を製造した。 (ａ) ６−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、融点１８８〜１９１℃、 (ｂ) ６−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３,５−ジ
メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸、融点２１３〜２１５℃、 (ｃ) ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フ
ルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,４−
ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、融点２３２〜２３４℃、 (ｄ) ７−〔３−（エチルアミノ）メチル−１−ピロリ
ジニル〕−６−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロフ
ェニル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、融点１９６〜１９８℃およ
び (ｅ) ７−〔３−（アミノメチル）−３−メチル−１−
ピロリジニル〕−６−フルオロ−１−（２,４−ジフル
オロフェニル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点１８１〜１８４
℃。

【００６５】参考例１８ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル
−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸 トリエチルアミン（０.１７ml、１.２ミリモル）、３−
（１,１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−ピロ
リジン（０.２２ｇ、２.１ミリモル）および７−クロロ
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒド
ロ−５−メチル−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルエステル０.３９ｇ（１.２ミリモ
ル）を、アセトニトリル（１０ml）に溶解しそして混合
物を、４時間加熱還流し、冷却しそしてエーテル（５０
ml）でうすめる。この溶液を、ＫＨＣＯ₃の飽和溶液お
よびＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し次にＮａ₂ＳＯ₄上で乾
燥する。均質な溶液を保持するためにＣＨ₂Ｃｌ₂を加え
ることが必要である。濾過および蒸発後に、生成物をエ
ーテルに溶解しそして放置させる。形成した結晶を集め
て中間体エステル０.５６ｇを得る。この中間体エステ
ルを、酢酸（１５ml)に溶解し、６Ｎ ＨＣｌ（１ml）を
加えそして混合物を２時間加熱還流し、それから蒸発し
てゴム状物を得る。このゴム状物をエタノール（１０m
l）に溶解し、５Ｎ ＮａＯＨ（２ml）を加えそして混合
物を２時間撹拌する。反応混合物を蒸発してゴム状物を
得そして水（６０ml）に溶解してpH１２の溶液を得る。
pHを６.５に調節しそして形成した固体を集め次に水で
洗浄しそして乾燥して標記化合物（０.３８ｇ）を得
た。

【００６６】参考例１９ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−５−メチル−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸 参考例１８で使用した操作を使用して、標記化合物を５
８％の収率で製造した。

【００６７】参考例２０ １−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メ
チル−４−オキソ−１−ピペラジニル）−３−キノリン
カルボン酸 １−エチル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５
−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０.６
７ｇ（２.５０ミリモル）、無水のピペラジン０.８６ｇ
（１０.０ミリモル）およびアセトニトリル２５mlの懸
濁液を、６時間還流し、それから室温に冷却する。固体
を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、そして乾燥して
標記化合物０.５８ｇを得た。融点２２５〜２２７℃。
本質的に同じ操作によって、次の化合物を製造した。 (ａ) １−エチル−７−〔３−〔（エチルアミノ）メチ
ル〕−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、融点１８０〜１８２℃、 (ｂ) ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エ
チル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点２１０〜２
１３℃、 (ｃ) １−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−
５−メチル−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点２２８〜２
３１℃、 (ｄ) １−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−
５−メチル−７−（３,５−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点２１
９〜２２１℃、 (ｅ) ７−〔３−（アミノメチル）−３−メチル−１−
ピロリジニル〕−１−エチル−６−フルオロ−１,４−
ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、融点２２３〜２２５℃。

【００６８】参考例２１ ７−〔３−（エンド−アミノ）−８−アザビシクロ
〔３.２.１〕オクト−８−イル〕−８−クロロ−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−
メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ
−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸０.５０ｇ（１.６ミリモル）、３−
（エンド−アミノ）−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オ
クタンジ塩酸塩０.３６ｇ（１.８ミリモル）、１,８−
ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデク−７−エン０.７
２ml（４.８ミリモル）およびアセトニトリル１５mlの
混合物を、１８時間加熱還流する。懸濁液を室温に冷却
し、エーテルでうすめそして冷却する。得られた固体を
濾過し、エタノールおよびエーテルで洗浄し次に乾燥し
て標記化合物を得る。

【００６９】同じ方法で、次の化合物を製造した。 参考例（ａ） ７−〔３−（エンド−アミノ）−８−アザビシクロ
〔３.２.１〕−オクト−８−イル〕−６,８−ジフルオ
ロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,４−ジヒ
ドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸 参考例（ｂ） ７−〔３−（エンド−アミノ）−８−アザビシクロ
〔３.２.１〕−オクト−８−イル〕−１−シクロプロピ
ル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１４ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１４Ａ 471/08 471/08 519/00 ３１１ 519/00 ３１１ (72)発明者 キーリー，ジヨン・ステイーブン アメリカ合衆国ミシガン州48103．アン アーバー．サンセツトコート4138 (56)参考文献 特開 昭59−210046（ＪＰ，Ａ) Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐ ｎ．，Ｖｏｌ．57，（1984），Ｐ．225 −231 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍ ｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏ ｃｉｅｔｙ，Ｖｏｌ．97，Ｎｏ．25．, Ｄｅｃｅｍｂｅｒ10，1975，Ｐ．7383− 7385 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，Ｖｏｌ．84，Ｎｏ．３（1976）, Ｐ．425，ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｏ. 16902ｒ (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 63/70 C07C 51/06 C07C 51/363 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 (ａ) 式 【化１】 の化合物を塩基およびトリメチルシリルクロライドと反
   応させて式 【化２】 の化合物を生成させ、 (ｂ) この化合物を塩基およびハロゲン化アルキルと反
   応させて式 【化３】 の化合物を生成させ、 (ｃ) ＳｉＭｅ₃を除去しそして (ｄ) 得られた化合物を加水分解することからなる、式 【化４】 （式中、Ｒはアルキルである）の化合物の製造方法。