FI94750C - Menetelmä antibakteeristen karboksyylihappojohdannaisten valmistuksessa käyttökelpoisten välituotteiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

94750

Menetelmä antibakteeristen karboksyylihappojohdannaisten valmistuksessa käyttökelpoisten välituotteiden valmistamiseksi (Jakamalla erotettu hakemuksesta n:o 903696) US-patentissa 4,341,784 esitetään tiettyjä, substituoituja 7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro- 4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoja, joilla on yleinen kaava

O

F C02H

rxxx v ί.·.

NHR

Yhdisteillä on esitetty olevan antibakteerinen aktiivisuus.

Julkaisu The Journal of Medicinal Chemistry, 22., 1358 (1980) käsittelee tiettyjä, substituoituja kinoliini-3-karboksyylihappoja, joiden rakennekaava on 0

Fs<i?vVC0!"

rXXJ

c2h5 jossa -N^ voi olla pyrrolidinyyli. Katso myös US-pa- tentti 4,146,719. Yhdisteillä on esitetty olevan antibak- ;, teerinen aktiivisuus.

» · ·

Tietyt, 7-heterosykliset, substituoidut 1,8-naftyridiinit on esitetty julkaisussa Eur.J.Med.Chem. - Chemica Thera-peutica, 29, 27 (1977). US-patenteissa 3,753,993 ja 3,907,808 esitetään tiettyjä 7-pyridyylikinoIoneja.

2 94750

Eurooppalaiset patenttihakemukset 229,635 ja 206,101 kattavat tietyt, 1,8-silloittuneet 1,4-dihydro-4-kinolinonit, joilla on kaava

Xs 0

Xl C02H

2 (CRiR2) m

(CR3R<I„—I^A

EVB

jossa on vety, N02, l-3C-alkyyli tai halogeeni, X2 on halogeeni, l-3C-alkyyli, l-3C-alkyylisulfenyyli tai mahdollisesti substituoitu fenyylisulfenyyli, X5 on vety, halogeeni tai metyyli.

US-patentissa 4,774,246 esitetään tiettyjä, substituoituja 1-fenyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsi-nyyli)-kinoliini-3-karboksyylihappoja, joilla on yleinen kaava

S O

rxrc-oRi l i

F R

US-patentissa 4,704,459 kuvataan menetelmä tiettyjen, 1- substituoitujen aryyli-l,4-dihydro-4-oksonaftyridiinijoh- . . dannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava • · · 0 ,Xy ψ

F

3 94750 US-patentissa 4,649,144 käsitellään tiettyjä 1,8-naftyri-diinijohdannaisia, joilla on yleinen kaava rXir

RlNH

US-patentti 4,571,396 koskee tiettyjä naftyridiini-, kino-liini- ja bentsoksatsiinikarboksyylihappoja, joissa on silloittunut sivuketju 7-asemassa.

Rinnakkaisessa US-patenttihakemuksessa 080,113 esitetään tiettyjä naftyridiini-, kinoliini- ja bentsoksatsiinikar-boksyylihappoja, joissa on silloittunut sivuketju 7-asemassa ja vety, fluori tai amino 5-asemassa.

Viitteissä esitetään näiden yhdisteiden omaavan antibak-teerisen aktiivisuuden.

Antibakteerinen on myös kaavan I mukainen yhdiste R3 0 fsAX'c 00ri

XXJ

r2 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditio- tai ., emässuola, jossa kaavassa Z on 4 P4750 NRsR« / \ (CR5R6)n_ R4-N n— tai 1-\ v _/ [/_/"

Rn* Rn' r«-nQ~\— -<Z>- r,~<Xn- r,"nSn_ <<D- *s N ^N— a joissa R4 on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 3-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, R# on vety, hydroksyyli, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, fenyyli tai fenyyli, joka ; , on substituoitu halogeenilla, alkyylillä tai alkoksilla, n • · · on kokonaisluku 0-4, R5 ja R6 ovat kumpikin toisistaan riippumatta vety, alempialkyyli tai sykloalkyyli, X on CH, CF, CC1, CBr, N, CCF3, CNH2, CN02, CR tai COR", joissa R on alempialkyyli ja RM on vety tai alempialkyyli, R3 on alempi, suoraketjuinen, haarautunut tai syklinen, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R2 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, li 5 94750 vinyyli, haloalkyyli, 2-4 hiiliatomia sisältävä hydroksial- . kyyli, 3-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu halogeenilla, alkyylillä, NH2:lla tai OH: 11a, on vety, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai kationi.

Edullisia antibakteerisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa X on CH, CF, CCl tai N, R2 on syklopropyy-li, etyyli tai 2,4-difluorifenyyli, R-j on metyyli, etyyli, isopropyyli tai syklopropyyli, R1 on vety tai farmaseuttisesti hyväksyttävä emässuola, kuten metalli- tai amiinisuo-la, Z on (CRsR6) n ’•-ψ- p- -

Rn* *«' joissa R4 on vety tai metyyli, R' on vety tai metyyli, n on 0 tai l, R5 ja R6 ovat kumpikin toisistaan riippumatta vety tai metyyli.

.. Erityisen edullisia ovat yhdisteet, joissa Z on ryhmä

/-v /-V

HN N— CH3N^ N

i. ch3 %x)—\ _ HN N— HN.

ciC CH3 6 94750 CH3 *”20-. - u-, -O-. "2C-.

fXCH3 /CV

JL/e- , 101CH3 L/_ - h2n -St> , - ‘·ΧΓ-

Kaikkein edullisimpia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa X on CH, CF, CC1, R2 on syklopropyyli, R3 on CH3, Et, R3 on H ja Z on / / V H2NV^ HN N— HN N— I N— tai CH L N — ) / ' N / CH3 ; Erityisen edullisia antibakteerisia yhdisteitä ovat: • · 7 94750 l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-5-metyyli-4-okso- 7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo; 7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-l-syklopropyyli-6,8-difluori- 1.4- dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo; 1-syklopropyyli-7-[3-[(etyy1iamino)metyy1i]-1-pyrrolid i-nyyli]-6,8-difluori-l,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo ; 7-[3-(aminometyyli)-3-metyyli-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6 ,8-difluori-l,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo ; l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-5-metyyli-7-[3-metyyli-l-piperatsinyyli]-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happo; l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-3-kinoliinikarboksyylihappo; l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-5-metyyli-7-(3-metyy-1i-1-piperats inyyli)-4-okso-3-kinoli inikarboksyy1ihappo; 7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-l-syklopropyyli-6-fluori- 1.4- dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo; 6- fluori-l-(2,4-difluorifenyyli)-1,4-dihydro-5-metyyli-7- (3-metyyli-l-piperatsinyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo; 7- (3-amino-l-pyrrolidinyyli)-6-fluori-l-(2,4-difluorifenyyli )-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo; 7-[3-(aminometyyli)-3-metyyli-l-pyrrolidinyyli]-6-fluori- 1-(2,4-difluorifenyyli)-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo; 7-[3-(endo-amino)-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-8-yyli]-8-kloo-ri-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-5-metyyli-4-okso- 3-kinoliinikarboksyylihappo; ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio-tai emässuolat.

8 94750 Välituotteina edellä kuvattujen yhdisteiden valmistuksessa saadaan muun muassa seuraavia yhdisteitä: 1- syklopropyyli-6,7,8-trifluori-l,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon etyyliesteri, 2.3.4.5- tetrafluori-6-metyylibentsoehappo; 2.3.4.5- tetrafluori-6-metyylibentsoyylikloridi; etyyli-3-(2,3,4,5-tetrafluori-6-metyylifenyyli)-β-oksopro-panoaatti; etyyli-(2,3,4,5-tetrafluori-6-metyylibentsoyyli)-3-etoksi-akrylaatti; 2- (2,4,5-trifluori-3-trimetyylisilyylifenyyli)-4,4-dime-tyyli-2-oksatsoliini; etyyli-2-(2,3,4,5-tetrafluori-6-metyylibentsoyyli)-3-syk-lopropyyliaminoakrylaatti; 2-(2,4,5-trifluori-6-metyyli-3-trimetyylisilyylifenyyli)- 4.4— dimetyyli-2-oksatsoliini; 2-(2,4,5-trifluori-6-metyylifenyyli)-4,4-dimetyyli-2-oksatsoliini; 2-(3-kloori-2,4,5-trifluori-6-metyylifenyyli)-4,4-dime-tyyli-2-oksatsoliini; 2-(3-bromi-2,4,5-trifluori-6-metyylifenyyli)-4,4-dimetyy-li-2-oksatsoliini; 2-(2,4,5-trifluori-3-hydroksi-6-metyylifenyyli)-4,4-dime-tyyli-2-oksatsoliini; 2-(2,4,5-trifluori-6-metyyli-3-nitrofenyyli)-4,4-dimetyy-li-2-oksatsoliini; 2-(2,4,5-trifluori-3,6-dimetyylifenyyli)-4,4-dimetyyli-2-oksatsoliini; 2- [2,4,5-trifluori-3-(trifluorimetyyli)-6-metyylifenyyli]- 4.4- dimetyyli-2-oksatsoliini; 2,6-dikloori-5-fluori-4-metyyli-3-pyridiinikarboksyyli-happo; 3- kloori-2,4,5-trifluori-6-metyylibentsoehappo; 3-bromi-2,4,5-trifluori-6-metyylibentsoehappo; 2.4.5- trifluori-6-metyyli-3-nitrobentsoehappo j a 2.4.5- trifluori-3,6-dimetyylibentsoehappo.

Il 94750 o

Kaavan I mukaiset yhdisteet

R3 O

f-^Mn/C00Ri

Xm r2 jossa R^ R2, R3, R4, R5, Rg, Z, n ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan valmistaa menetelmällä, jossa kaavan II mukainen yhdiste

R3 O

:xYr COORi L χ N R2 saatetaan reagoimaan ryhmää Z vastaavan amiinin kanssa, jossa kaikki tähteet tarkoittavat samaa kuin edellä kaavassa I ja L on poistoryhmä, joka voi mieluimmin olla fluori tai kloori.

Tämä keksintö koskee menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, ,. joilla on kaava • ·« • a

R

P^Jx^COOH

Λ*,

H

* jossa R on alkyyli, jossa menetelmässä (a) yhdiste, jonka kaava on 10 94750 Λ xc saatetaan reagoimaan emäksen ja trimetyylisilyylikloridin kanssa yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on

SiMe3 (b) tämä yhdiste saatetaan reagoimaan emäksen ja alkyyliha-logenidin kanssa yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on :#·

SiMe3 (c) SiMe3-ryhmä poistetaan ja (d) muodostunut yhdiste hydrolysoidaan.

Kaavan I mukaiset naftyridiinit voidaan valmistaa (a) saattamalla yhdiste, jonka kaava on

II

11 94750 'rxY'-

Cl^N^tT

R2 reagoimaan oksalyylikloridin ja dimetyyliformamidin kanssa ja reaktio sammutetaan alkoholilla vastaavan esterin tuottamiseksi, jonka kaava on 'ny- ci^N^*r r2 (b) kaksoissidos pelkistetään yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on χύ^ i r2 : ; (c) vaiheessa (b) saatu yhdiste käsitellään emäksellä, jonka • jälkeen metyylijodidilla alkyloidun yhdisteen valmistamisek si, jonka kaava on

CH3 o O

;*y·- r2 (d) muodostetaan uudestaan kaksoissidos ja muodostunut naf-tyridiini saatetaan reagoimaan halutun amiinin kanssa tunnetuilla menetelmillä.

12 94750

Kaavan II mukaisten lähtöaineiden synteesit on kuvattu seuraavissa kaavioissa.

Kaaviossa l on esitetty l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-5-alkyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon valmistus.

F F

III IV

R 0 ' RO Q

FvJvC0^H 11 * Q yC°2 r T cic-cci Γ B C1 Q < fA^f dmf . f'^Y^f COzEt -

F F

V VI

R O 0 R O O

F HC (OEt) 3 F ilx A™2

Yjf'^OEt ac2o YYy® Etoa F^F F*^Y^F ^OEt

F F

VII VIII

. R O O R O O

as ΓχΥ^°κ i>hci

F F A F A

IX X

13 94750 R ° o ;)^ν.....

F λ

XI

Edellä esitetyssä kaaviossa 1 kaavan III mukainen 2-penta-fluorifenyyli-4,4-dimetyyli-2-oksatsoliini saatetaan reagoimaan alkyylilitiumin kanssa -20 *C:ssa - + 25 eC:ssa, jolloin saadaan kaavan IV mukainen 2-(2,3,4,5-tetrafluori- 6-alkyylifenyyli)-4,4-dimetyyli-2-oksatsoliini, joka hydrolysoidaan happo-olosuhteissa (mieluimmin keittäen palautus jäähdyttäen laimeassa kloorivetyhapossa), saadaan vastaava, kaavan V mukainen bentsoehappo. Kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan oksalyylikloridin kanssa ja tuote kondensoidaan monoetyylimalonaatin dianionin kanssa (valmistettu monoetyylimalonihaposta ja n-butyylilitiumis-ta THFcssä), saadaan kaavan VII mukainen ketoesteri. Tämä ketoesteri käsitellään trietyyliortoformiaatilla asetan-hydridissä kaavan Vili mukaisen adduktin saamiseksi. Kaa- * · ϊ·: van Vili mukaisen yhdisteen reaktio syklopropyyliamiinin kanssa tert.-butanolissa tai eetterissä tuottaa kaavan IX mukaisen enamiinin, muita primäärisiä amiineja voidaan käyttää tässä reaktiossa, kuten alifaattisia amiineja (etyyliamiinia, jne.) ja aromaattisia amiineja (p-fluori-aniliinia, 2,4-difluorianiliinia, jne.). Enamiini saate-: . taan reagoimaan kalium-tert.-butoksidin kanssa kuivassa tert.-butanolissa halutun, syklisoidun, kaavan X mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, joka voidaan hydrolysoida keittäen palautusjäähdyttäen hapossa, jolloin saadaan kaavan XI mukainen yhdiste.

14 94750

Kaaviossa 2 kuvataan 5-alkyyli,8-X-kinoliinien synteesit (X * F).

XC —- XII CH*C1*

XIII

ΎΎ^0 2 cisittej rrrK * *** F^V^F STEP 4

XIV

'JJ& 'JJ&

F^^S^F DMF / HjO FJv^kF

SiMej *VI 100' XVII

F^H Kl^. ^ XVIII ^ «s~3T^r ^ #c.....;ΦΥ· FY-kAo C1 C1 ^

F \^F V

SiMej R R O O

-1 \ Br2 <>HC1 ^CO, fJyUvoH

m°*| \«„o»c,. A^r ~~ r\V

,. - \ Bt Br A

1| HC1 I XXI XXII

: ' v TFA

xr — -fr- F^|' OH OR 1

NO, /A

XXIII XXIV

XXV

R O O (R - H, CHj) ' 'tV/'”· f-^V^n^ xxvi N(Ri>2/^ (Ri - O, H)

II

15 94750

Edellä esitetyssä kaaviossa 2 kaavan XII mukainen happo muutetaan sen happokloridiksi reaktiolla oksalyylikloridin kanssa ja happokloridi käsitellään 2-amino-2-metyyli-l-propanolilla N-(2-hydroksi-l,1-dimetyylietyyli)-2,4,5-tri-fluorikarboksamidin (kaavan XIII mukainen yhdiste) saamiseksi. Tämä amidi syklisoidaan kaavan XIV mukaiseksi, välttämättömäksi välituote-oksatsoliiniksi reaktiolla tio-nyylikloridin kanssa kloroformissa. Sen jälkeen kaavan XIV mukainen yhdiste käsitellään emäksellä, mieluimmin litium-di-isopropyyliamidilla, THF:ssä tai eetterissä -78 *C:ssa ja reaktio sammutetaan trimetyylisilyylikloridilla kaavan XV mukaisen, silyloidun oksatsoliinin valmistamiseksi.

Kaavan XV mukainen yhdiste käsitellään emäksellä (taas mieluimmin litiumdi-isopropyyliamidilla) THF:ssä tai eetterissä 0-20 eC:ssa, jonka jälkeen reaktio sammutetaan alkyylijodidilla ja saadaan jatkotyöskentelyn jälkeen kaavan XVI mukainen, alkyloitu välituote. Trimetyylisilyyli-ryhmän poistaminen suoritetaan käsittelemällä cesiumfluo-ridilla vesipitoisessa DMF:ssä, saatu kaavan XVII mukainen yhdiste hydrolysoidaan vastaavaksi, kaavan XVIII mukaiseksi bentsoehapoksi keittämällä palautusjäähdyttäen laimeassa kloorivetyhapossa. Tämä bentsoehappoa muutetaan 1-syk-lopropyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-5-alkyyli-4-okso-3-ki-noliinikarboksyylihapoksi käyttäen aikaisemmin kaaviossa 1 kuvattua menetelmää.

Vaihtoehtoisesti silyloitu, kaavan XVI mukainen välituote voidaan muuttaa erilaisiksi, 3-substituoiduiksi yhdisteiksi trimetyylisilyyliryhmään kohdistuvalla "ipso"-reaktiolla. Esimerkiksi kaavan XVI mukainen yhdiste saatetaan rea-; goimaan kloorin kanssa rautajauheen läsnäollessa, jonka jälkeen hydrolysoidaan keittäen palautusjäähdyttäen laimeassa hapossa, jolloin saadaan kaavan XIX mukainen 3-kloo-ri-2,4,5-trifluori-6-alkyylibentsoehappo, tätä happoa käsitellään kuten edellä on esitetty, kaavan XX mukaisen ki-noliinin saamiseksi. Samalla tavalla kaavan XVI mukainen 16 94750 oksatsoliini käsitellään N-bromisukkinimidillä kloroformissa (tai pyridiniumbromidiperbromidilla dikloorimetaa-nissa), jolloin saadaan vastaava 3-bromioksatsoliini, joka hydrolysoidaan ja valmistetaan kaavan XXII mukaiseksi yhdisteeksi. Kaavan XVI mukaisen välituotteen reaktio lyijy-tetra-asetaatin ja trifluorietikkahapon kanssa, jota reaktiota seuraa happohydrolyysi, tuottaa 2,4,5-trifluori-3-hydroksi-6-alkyylibentsoehapon, jonka kaava on XXIII; fenoli voidaan muuttaa metyylieetteriksi reaktiolla metyyli-jodidin ja kaliumkarbonaatin kanssa asetonissa. Tämä 2,4,5-trifluori-3-metoksi-6-alkyylibentsoehappo muutetaan kaavan XXIV mukaiseksi 8-metoksikinoliiniksi (jossa R = CHj), edelleen käsittely HBrrllä lohkaisee pois metyyli-eetterin ja saadaan vastaava, kaavan XXIV mukainen 8-hyd-roksikinoliini (jossa R = H). Lopuksi kaavan XVI mukaisen, silyloidun yhdisteen nitraus typpihapolla rikkihapossa ja muodostuneen yhdisteen hydrolyysi tuottaa kaavan XXV mukaisen typpihapon, joka edelleen käsitellään ja saadaan kaavan XXVI mukainen l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4-di-hydro-5-alkyyli-8-nitro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo (jossa Rj^ = O). Nitroryhmän pelkistys aminoryhmäksi voidaan tehdä käyttäen Raney-nikkeliä, jolloin saadaan kaavan XXVI mukainen kinoliini (jossa Rj^ = H).

• i

• f I I

• »

II

17 94750

Kaaviossa 2A on esitetty vaihtoehtoinen menetelmä 5-alkyy-li, 8-kloori-kinoliinien valmistamiseksi.

vk o n-4t 2. CI3CCCI3 ΓγγΑ'° 2i R?Ä

F F F'^V’^F

Cl

XIV XXXVIII

R r F^J^° 11 HC1 C1 Tl

XXXiX XIX

R O O

FxxVk°H

,·· ci A

XX

Edellä olevassa kaaviossa 2A kaavan XIV mukainen oksatso-liini käsitellään emäksellä, mieluimmin litiumdi-isopro-pyyliamidilla, THF:ssä -78 eC:ssa ja reaktio sammutetaan heksaklooriasetonilla, jolloin saadaan kaavan XXXVIII mukainen kloorioksatsoliini. Kaavan XXXVIII mukainen yhdiste käsitellään taas emäksellä, mieluimmin litiumdi-isopropyy-liamidilla, THF:ssä 0 eC:ssa ja reaktio sammutetaan alkyy- .. lijodidilla, saadaan jatkotyöskentelyn jälkeen kaavan • « 1 8 94750 XXXIX mukainen välituote. Oksatsoliiniosan hydrolyysi, joka tapahtuu keittäen palautusjäähdyttäen laimeassa kloo-rivetyhapossa, tuottaa kaavan XIX mukaisen bentsoehapon. Tämä happo valmistetaan kaavan XX mukaiseksi 8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-5-alkyyli-4-okso- 3-kinoliinikarboksyylihapoksi.

• · « li 19 94750

Kaaviossa 3 on kuvattu 5,8-dialkyylikinoliinien synteesit.

n^C

E\ 1- LDA F JL. ' 1. LDA

Yjf 0 2* ** VV0 2. R-X

fA,Af "

R

XIV XXVII

R' N R’ jl F vJ\^c°2h tavalliseen | 0 «f HC1 Il ^P3311

F^y^F F/y'F

R R

xxviii xxix R* o O jossa R täi/ja R· = CH3, Et, F. .Js. JL propyyli.

Il II 0H

A

xxx

Kaaviossa 3 kaavan XIV mukainen oksatsoliini (valmistettu kaaviossa 2) käsitellään emäksellä, mieluimmin litiumdi-isopropyyliamidilla, THF:ssä -78 *C:ssa ja reaktio sammutetaan alkyylihalogenidilla (kuten metyylijodidilla, etyy-. lijodidilla, jne.), jolloin saadaan kaavan XXVII mukainen yhdiste, jossa R on alkyyli. Käsittelemällä edelleen emäksellä (mieluimmin litiumdi-isopropyyliamidilla) eetterissä 0 *C:ssa, jonka jälkeen lisäämällä alkyylihalogenidia, saadaan dialkyylioksatsoliinit, kuten kaavan XXVIII mukaiset yhdisteet. Välituotteet hydrolysoidaan ja työskentelyä • · 20 94750 jatketaan edellä esitetyllä tavalla, jolloin saadaan kaavan XXX mukainen 5,8-dialkyyli-l-syklopropyyli-6,7-difluo-ri-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo.

II

21 94750

Kaavio 4 kuvaa 5-alkyylinaftyridiinien synteesiä.

R

F\A/C02Et YT J£L· -SL· Yjf

Cl^N^Cl CI^Kj^CI

XXXI XXXII

o o

Il II

1) C1C-CC1 Λ 1) AC2O,

R 2) 002^ HC (OEt) 3 1) -f-OK

I I HC1 FY*YC°2H Q<C02Et 2>A/nH, 2, <) HC1

Cl^N^Cl XXXIII R O O

v XXX jossa R = CH3, Et, 0H propyy 1 i.

c‘A

XXXIV

TAI O O

i H H U

1) ClOCCl FYYC°2H 2> H2NXoh soci2 fyyl°

Cl^N^Cl Cl^N^Cl

XXXV XXXVI

lm RMgBr^ i \ HC1 [ FnJv.C02H

Cl^N^Xl Cl "'n Cl

XXXIII

XXXVII

22 94750

Edellä esitetyssä kaaviossa 4 kaavan XXXI mukainen pyri-diiniesteri (Chem.Pharm.Bull. 35 (1987), s. 2280) saatetaan reagoimaan emäksen, kuten litiumdi-isopropyyliamidin, kanssa THF:ssä alhaisessa lämpötilassa, jonka jälkeen seuraa reaktio alkyylihalogenidin, kuten etyylijodidin tai metyylijodidin kanssa, hydrolysoimalla esteri laimeassa hapossa saadaan kaavan XXXIII mukainen yhdiste.

vaihtoehtoisesti kaavan XXXI mukainen esteri voidaan hydrolysoida laimeassa hapossa, jolloin saadaan kaavan XXXV mukainen pyridiinihappo, joka puolestaan muutetaan vastaavaksi oksatsoliiniksi tavalliseen tapaan (katso kaavio 2). Tämä oksatsoliini (kaavan XXXVI mukainen yhdiste) saatetaan reagoimaan alkyyliiitlumin (kuten metyylilitiumin) kanssa, jonka jälkeen yhdiste tehdään uudestaan aromaattiseksi DDQ:lla tai kloraniliinilla. Reaktioiden tämä osa tuottaa kaavan XXXVII mukaisen alkyyli-substituoidun pyri-diinin, josta saadaan, happohydrolyysin jälkeen, tarvittava, kaavan XXXIII mukainen välituote.

Kaavan XXXIII mukainen yhdiste valmistetaan 5-alkyyli-7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapoksi tavanomaiseen tapaan.

II

23 9 4 7 5 0

Kaavio 5 'rxV'- —- rrxV^ C1 « f

* A , A

NaBH3CN

N+ CH3 ° O 0 0

FrVSA°^υ sBuLi thf"7°'c Fviv^vJlxo·^-

C1 N N 2) CH3I Cl^N^tT

, A , A

1) NaH

2) PhSeCl 3> h202

ί**3 j? n /s. NHBOC CH3 O O

:*y ^ c!*y - AEt3N, CH3CN \ f N i

V, A

nh2 24 9 4 7 5 0 Tällä menetelmällä valmistettiin myös

Ch3 o o O Λ

H

£

Edellä esitetyssä kaaviossa 5 tunnettu naftyridiinihappo _l (US-patentti 4,663,457, 1987) saatetaan reagoimaan oksa-lyylikloridin ja DMF:n kanssa, jonka jälkeen reaktio sammutetaan absoluuttisella etanolilla ja saadaan esteri 2. Kaksoissidoksen pelkistäminen suoritetaan natriumsyanoboo-rihydridillä, jolloin saadaan yhdiste 2/ joka sen jälkeen käsitellään sek.-butyylilitiumilla -78 eC:ssa. Tämä dian-ioni käsitellään metyylijodidilla, saadaan alkyloitu välituote 4. Kaksoissidos tuodaan yhdisteeseen uudestaan reak-tiosarjalla: ensin käsitellään natriumhydridillä, jonka jälkeen lisätään fenyyliselenyylikloridia ja hapetetaan vetyperoksilla. Lopullinen esteri 5 voidaan sen jälkeen saattaa reagoimaan erilaisten amiinien kanssa tavalliseen tapaan.

f « » • · «

II

25 9 4 7 5 0

Kaaviossa 6 esitetään 5-alkyyli-8-trifluorimetyylijohdan-naisten synteesit.

1. LDA/THF

FS^yBr -78'C F\^vN^Br HF/SF«

2. C02/Et20 F^'y'^F 120*C

84% C02H 8hr* 88% XL 0 0

Il II

o 1. C1C-CC1

Fy^YBr 1. BuLi/Et20 FV"Y^°H NH2-f-CH3 ΛΑ ~r~^—- Ai, —^ CF3 89% 'CFs

XLI

XLII

o N*^C

F ___ ,CH3 1. S0C12 P ^ I / 1. LDA

'V*!#^jp^NH-AcH3 2. NaH y^f° 2‘ RI

fAjAf Loh f^S

: CF3 cf3

XLIII XLIV

R R o O

_- F jossa R = CH3 Et F^y^F f^5|Ns? cf3 cf3 rx

XLV XLVI

26 94750

Kaavion 6 alussa 2,4,5-trifluoribromibentseeni käsitellään emäksellä, mieluimmin litiumdi-isopropyyliamidilla, THF: ssä -78 °C:ssa. Tämä anionireaktio sammutetaan hiilidiok-silla, saadaan hapotuksen jälkeen, kaavan XL mukainen happo. Tämä happo saatetaan reagoimaan HF/SF4:n kanssa 120 °C:ssa, saadaan kaavan XLI mukainen trifluorimetyylijohdannainen. Tarpeellinen happofunktionaalisuus aikaansaadaan halogeeni-metalli-vaihdolla (mieluimmin butyylili-tlumilla eetterissä -78 eC:ssa), jonka jälkeen hiilidioksidi sammuttaa reaktion ja reaktioseos hapotetaan. Sen jälkeen kaavan XLII mukainen yhdiste käsitellään oksalyy-likloridilla happokloridin muodostamiseksi ja lisätään 2-amino-2-metyyli-l-propanoliin kloroformissa 0 °C:ssa kaavan XLIII mukaisen hydroksiamidin valmistamiseksi. Kaavan XLIX mukaiseksi, avainasemassa olevaksi välituote-ok-satsoliiniksi syklisoiminen tapahtuu tavalliseen tapaan, t.s. käsittelemällä tionyylikloridilla, jonka jälkeen nat-riumhydridillä. Kaavan XLIV mukaisen yhdisteen suojauksen poistaminen litiumdi-isopropyyliamidilla -78 °C:ssa ja anionin reaktio alkyylijodidin kanssa tuottaa täysin subs-tituoidun, kaavan XLV mukaisen oksatsoliinin, joka voidaan valmistaa kaavan XLVI mukaiseksi kohde-kinoliiniksi käyttäen aikaisemmin julkaistuja menetelmiä.

* • <

Keksinnössä esiintyvät alkyyliryhmät ovat sekä suoraket-juisia että haarautuneita, 1-6 hiiliatomia sisältäviä hii-liketjuja. Tyypillisiä tällaisia ryhmiä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli ja vastaavat.

Käsite haloalkyyli tarkoittaa halogeenilla substituoituja, suoraketjuisia tai haarautuneita, 2-4 hiiliatomia sisältäviä hiiliketjuja. Alan ammattimies voi todeta, että halo-geenisubstituentti ei voi esiintuä ketjun a-hiiliatomissa. Tyypillisiä tällaisia ryhmiä ovat /3-fluorietyyli, /3-kloo-rietyyli, 0,/3-dikloorietyyli, jS-klooripropyyli, 0-kloori-: 2-propyyli, 7-jodibutyyli ja vastaavat.

27 , . 94750 Käsitteellä halogeeni tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia ja jodia ellei toisin mainita.

Seuraavat, ei-rajoittavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaista menetelmää sekä siihen läheisesti liittyviä menetelmiä muiden lähtöaineiden ja välituotteiden sekä edelleen antibakteeristen yhdisteiden valmistamiseksi.

Vaatimuksen mukaista menetelmää kuvataan esimerkeissä K, L, O ja R.

Lähtöaineiden valmistaminen Esimerkki A

2-(2.3.4.5-tetrafluori-6-metvvlifenvvli)-4.4-dimetvvli-2-oksatsoliini

Liuos, jossa oli 21,2 g (80,0 mmoolia) 2-(pentafluorife-nyyli)-4,4-dimetyyli-2-oksatsoliinia (Bull.Chem.Soc. Jpn., 57, 225 (1984)) 300 ml:ssa kuivaa eetteriä, jäähdytettiin -20 °C:seen argonatmosfäärissä ja käsiteltiin 60 ml:11a 1,6 M metyylilitiumia (96,0 mmoolia). Liuosta sekoitettiin -20 °C:ssa kaksi tuntia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Seos laimennettiin vedellä ja orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin, saatiin 20,8 g otsikossa mainittua yhdistettä oranssina öljynä.

Esimerkki B

2.3.4.5-tetrafluori-6-metvvlibentsoehappo

Seosta, jossa oli 20,5 g (73,4 mmoolia) 2-(2,3,4,5-tetra-fluori-6-metyylifenyyli)-4,4-dimetyyli-2-oksatsoliinia 200 ml:ssa 6 N kloorivetyhappoa, keitettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia, jonka jälkeen jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin. Jäännös suspendoitiin veteen, joka tehtiin emäksiseksi (pH 11) 1 M natriumhydroksidillä ja uutettiin eetterillä, ve- 94750 28 sifaasi hapotettiin (pH 2) IN kloorivetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin, jolloin saatiin 8,4 g otsikossa mainittua yhdistettä kullanruskeana, kiinteänä aineena, jonka sul.p. oli 80-82 °C.

Esimerkki C

2.3.4.5-tetraf luori-6-metwlibentsowlikloridi

Liuos, jossa oli 8,2 g (39,4 mmoolia) 2,3,4,5-tetrafluori- 6-metyylibentsoehappoa, 6,0 g (47,2 mmoolia) oksalyyliklo-ridia ja 100 ml dikloorimetaania, käsiteltiin kolmella tipalla DMF:ää. Liuosta sekoitettiin 3 tuntia, jonka jälkeen se konsentroitiin ja saatiin 8,8 g otsikossa mainittua yhdistettä keltaisena nesteenä. Tuote käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

Esimerkki D

Etwli-3- (2.3.4.5-tetraf luori-6-metwlifenwlil -fi-okso-propanoaatti

Liuos, jossa oli 10,1 g (76,5 mmoolia) malonihapon mono-etyyliesterin bipyridyyliä (katalyyttinen) ja 200 ml kuivaa THF:ää, jäähdytettiin -35 °C:seen argonatmosfäärissä, ·· käsiteltiin 52 ml:11a 1,5 M n-butyylilitiumia (78 mmoolia) ja lämmitettiin -5 °C:seen. Tähän seokseen lisättiin 52 ml 1,5 M n-butyylilitiumia (78 mmoolia) kunnes vaalea vaaleanpunainen väri säilyi 10 minuutin ajan. Suspensio jäähdytettiin -78 °C:seen ja käsiteltiin liuoksella, jossa oli 8,8 g (38,8 mmoolia) 2,3,4,5-tetrafluori-6-metyylibentso-yylikloridia 100 ml:ssa kuivaa THFrää. Reaktioseosta sekoitettiin -78 °C:ssa 45 minuuttia, jonka jälkeen se lämmitettiin -35 eC:seen ja kaadettiin jään ja 1 N kloorive-tyhapon (77 ml) seokseen. Orgaaninen kerros pestiin 5%: isella natriumbikarbonaattiliuoksella, 3 M kloorivetyha-. . polla ja vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Kon-

II

29 94750 sentroimalla saatiin oranssi öljy, joka kromatografoitiin piihappogeelillä (E.Merck 230-400 Mesh), eluointiaineena oli kloroformin ja etyyliasetaatin 80:20-seos, saatiin 8,2 g otsikossa mainittua yhdistettä.

Esimerkki E

Etwli-2- (2.3.4.5-tetraf luori-6-metwlibentsowlil -3-etoksiakrvlaatti

Liuosta, jossa oli 8,1 g (29,1 mmoolia) etyyli-3-(2,3,4,5-tetrafluori-6-metyylifenyyli)-0-okso-propanoaattia, 7,2 g (43,3 mmoolia) trietyyli-ortoformiaattia ja 70 ml asetan-hydridiä, keitettiin palautusjäähdyttäen 3,5 tuntia. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja konsentroitiin suur-tyhjössä, saatiin 9,1 g otsikossa mainittua yhdistettä.

Tuote käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa

Esimerkki F

Etwli-2- (2.3.4.5-tetraf luori-6-metwlibentsowli) -3-svklopropvvliaminoakrvlaatti

Liuokseen, jossa oli 9,0 g (27,0 mmoolia) etyyli-2-(2,3,4,5-tetrafluori-6-metyylibentsoyyli)-3-etoksiakry-laattia 30 ml:ssa absoluuttista etanolia 5 °C:ssa, lisät-tiin 1,68 g (29,4 mmoolia) syklopropyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 5 °C:ssa 1,5 tuntia ja huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. Liuos konsentroitiin öljyksi, joka trituroi-tiin heksaanin kanssa, saatiin kullanruskea, kiinteä aine. Raakatuote kiteytettiin uudestaan heksaanista, saatiin 9,07 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 72-74 °C.

94750 30

Esimerkki G

Etwli-l-svkloproPwli-6.7.8-trif luori-1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso-3-kinoliinikarboksvlaatti

Seokseen, jossa oli 9,05 g (26,3 mmoolia) etyyli-2-(2,3,4,5-tetrafluori-6-metyylibentsoyyli)-3-syklopropyyli-aminoakrylaattia 100 ml:ssa kuivaa tert.-butanolia, lisättiin liete, jossa oli 3,25 g (29,0 mmoolia) kalium-tert.-butoksidia 20 ml:ssa kuivaa tert.-butanolia, ja seosta sekoitettiin 60 °C:ssa 4 tuntia. Suspensio jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja konsentroitiin tahnaksi, joka jaettiin dikloorimetaaniin ja 1 N kloorivetyhappoon. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin. Kiteyttämällä uudestaan etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, saatiin 4,70 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 176-177 °C.

Esimerkki H

l-svklopropwli-6.7. β-trif luori-1.4-dihvdro-5-roetwli-4-okso-3-kinoliinikarbokswlihappo

Seosta, jossa oli 4,6 g (14,1 mmoolia) etyyli-l-syklopro-pyyli-6,7,8-trifluori-l,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kino-liinikarboksylaattia 100 ml:ssa 6 M kloorivetyhappoa, kei-’1 tettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kiinteät aineet suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, saatiin 3,9 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 234-235 °C.

Samalla tavalla valmistettiin l-syklopropyyli-5-etyyli- 6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happo ja l,5-disyklopropyyli-6,7,8-trifluori-l,4-dihydro- 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo.

II

« • 4 31 94750

Esimerkki I

N- f2-hvdroksi-l, l-dimetwlietwli) -2.4,5-trif luori-bentsamidi

Liuos, jossa oli 19,4 g (110 mmoolia) 2,4,5-trifluoribent-soehappoa (JP 58,150,543 (Cl. C07C69) syysk.7, 1983), 15,2 g (120 mmoolia) oksalyylikloridia ja 250 ml dikloorimetaa-nia, käsiteltiin 4 tipalla DMF:ää ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Seos konsentroitiin öljyksi ja liuotettiin uudestaan 100 ml:aan dikloorimetaania. Tämä liuos lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 19,6 g (240 mmoolia) 3-amino-2-metyyli-l-propanolia 200 ml:ssa dikloorimetaania 5 °C:ssa, ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Kiinteät aineet suodatettiin ja suodos pestiin 5%:isella natriumbikarbonaatilla, 1 N kloorivetyhapolla ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin, saatiin 24,5 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 114-116 °C.

Esimerkki J

2- f 2.4.5-trif luorif envvlil -4.4-dimetwli-2-oksatsoliini

Liuokseen, jossa oli 24,4 g (98,7 mmoolia) N-(2-hydroksi- l,l-dimetyylietyyli)-2,4,5-trifluorikarboksamidia 200 ml: « ssa kloroformia, lisättiin tipoittain 25 ml (342 mmoolia) tionyylikloridia. Liuosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen konsentroitiin puoleen tilavuuteen. Seos laimennettiin eetterillä ja kiinteä aine poistettiin suodattamalla. Tämä kiinteä aine liuotettiin veteen, tehtiin emäksiseksi (pH 8) 10%:isella natriumhyd-roksidilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin, saatiin 19,0 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 53-54 °C.

94750 32

Esimerkki K

2- (2.4.5-trif luori-3-trimetyYlisilwlif envvli^ -4.4-dimetwli-2-oksatsoliini

Liuos, jossa oli 8,7 ml (62,1 mmoolia) di-isopropyyliamii-nia 100 ml:ssa kuivaa THF:ää argonatmosfäärissä, jäähdytettiin -78 °C:seen ja käsiteltiin 28,3 ml:lla (56,6 mmoolia) 2,0 M n-butyylilitiumia. LDA-liuosta sekoitettiin -78 °C:ssa 15 minuuttia. Tähän liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 11,8 g (51,5 mmoolia) 2-(2,4,5-trifluorifenyyli)- 4.4- dimetyyli-2-oksatsoliinia 50 ml:ssa THF:ää, ja reak-tioseosta sekoitettiin yksi tunti -78 °C:ssa. Reaktioseok-seen lisättiin 13 ml (102,5 mmoolia) klooritrimetyylisi-laania ja liuos lämmitettiin huoneen lämpötilaan. Lisättiin vettä, orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin. Raakatuote kromatografoitiin pii-happogeelillä (E.Merck 230-400 Mesh), eluointiaineena oli kloroformin ja etyyliasetaatin 80:20-seos, saatiin 12,9 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 71-72 °C.

Esimerkki L

2- (2.4.5-trif luori-e-metwli-S-trimetwlisilwlifenwli) - 4.4- dimetwli-2-oksatsoliini t « " Liuos, jossa oli 0,64 ml (4,57 mmoolia) di-isopropyyli- amiinia 20 ml:ssa kuivaa THF:ää argonatmosfäärissä, jäähdytettiin -78 eC:seen ja käsiteltiin 2,1 ml:lla (4,20 mmoolia) 2,0 N n-butyylilitiumia. LDA-liuosta sekoitettiin -78 °C:ssa 15 minuuttia, jonka jälkeen lämmitettiin 0 °C: seen. Tähän liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 1,05 g (3,5 mmoolia) 2-(2,4,5-trifluori-3-trimetyylisilyylifenyy-li)-4,4-dimetyyli-2-oksatsoliinia 5 mlrssa THF:ää, reak-tioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 45 minuuttia, jonka jälkeen reaktio sammutettiin 1,50 g:11a (10,6 mmoolia) metyyli jodidia. Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 ; < tuntia ja laimennettiin vedellä. Orgaaninen kerros pestiin

II

33 94750 vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin, saatiin 1,00 g otsikossa mainittua yhdistettä öljynä.

Samalla tavalla valmistettiin l-syklopropyyli-5-etyyli- 6.7- difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoli inikarboksyylihap-po ja l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-5-iso-propyy1i-3-kino1i inikarboksyy1ihappo.

Vaihtoehtoisesti trimetyylisilyyliryhmä korvattiin kloorilla (Chem.Abstr. M/ 20932 (1960)) tai bromilla (J.Am. Chem.Soc. 70, 433 (1948)) ja oksatsoliini hydrolysoitiin, jolloin saatiin 3-kloori-2,4,5-trifluori-6-metyylibentsoe-happo ja vastaavasti 3-bromi-2,4,5-trifluori-6-metyyli-bentsoehappo. Näistä välituotteista valmistettiin 8-kloo-ri-l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo, 8-bromi-l-syklopropyyli- 6.7- difluori-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappo.

Lisäksi trimetyylisilyyliryhmä saatettiin reagoimaan lyi-jytetra-asetaatti/trifluorietikkahapon kanssa hydroksyyli-ryhmän liittämiseksi (Tet.Lett. 10, 853 (1974)) ja se saatettiin myös reagoimaan typpihapon kanssa nitroryhmän liittämiseksi (J.Chem.Soc. 498 (1957)).

Käyttäen tavanomaisia menetelmiä valmistettiin seuraavat yhdisteet: l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-8-hyd-roksi-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo; 1-syk-lopropyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-8-metoksi-5-metyyli- 4-okso-3-kinoliinikarboksyy1ihappo; l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-5-metyyli-8-nitro-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappo ja 8-amino-l-syklopropyyli-6,7-difluori- 1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyy1ihappo. 1 * 34 94750

Esimerkki M

7-kloori-l-svklopropvvli-6-fluori-1.4-dihvdro-5-metwli- 4-okso-l.8-naftvridiini-3-karboksvvlihappo

Etyyli-2,6-dikloori-5-fluorinikotinaatti (Chem.Pharm.Bull. 35(6), 2280 (1987)) käsiteltiin litiumdi-isopropyyliami-dilla ja reaktio sammutettiin metyylijodidilla, saatiin, jatkotyöskentelyn jälkeen, etyyli-2,6-dikloori-5-fluori- 4-metyyUnikotinaatti. Tämä yhdiste hydrolysoitiin, jolloin saatiin vastaava happo, joka jatkokäsiteltiin tavalliseen tapaan, saatiin 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyy-lihappo. Samalla tavalla syntetisoitiin 7-kloori-l-syklo-propyyli-5-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-nafty-ridiini-3-karboksyylihappo.

Esimerkki N

2.4.5-trifluori-3.6-dimetvvlibentsoehappo 2-(2,4,5-trifluorifenyyli)-4,4-dimetyyli-2-oksatsoliini käsiteltiin myös litiumdi-isopropyyliamidilla, jonka jälkeen metyylijodidilla, saatiin 2-(2,4,5-trifluori-3-metyy-lifenyyli)-4,4-dimetyyli-2-oksatsoliini. Tämä välituote , puolestaan käsiteltiin litiumdi-isopropyyliamidilla, jonka '1 jälkeen metyylijodidilla, saatiin 2-(2,4,5-trifluori-3,6- dimetyylifenyyli)-4,4-dimetyyli-2-oksatsoliini. Oksatso-liinin hydrolyysi tuotti 2,4,5-trifluori-3,6-dimetyyli-bentsoehapon, joka muutettiin l-syklopropyyli-6,7-difluori-1, 4-dihydro-5, 8-dimetyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyy-lihapoksi tavalliseen tapaan.

* » li 35 94750

Esimerkki O

2-(2.4.5-trif luori-6-metwlifenwli) -4.4-dimetwli- 2-oksatsoliini

Liuosta, jossa oli 12,0 g (38,0 mmoolia) 2-[2,4,5-trifluo-ri-6-metyyli-3-(trimetyylisilyyli)fenyyli]-4,4-dimetyyli- 2-oksatsoliinia, 5,85 g (38,5 mmoolia) cesiumfluoridia, 110 ml dimetyyliformamidia ja 15 ml vettä, sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin, saatiin 9,1 g nestettä.

Esimerkki P

2- {3-kloori-2.4.5-trif luorif envvli) -4.4-dimetwli-2-oksatsoliini

Liuos, jossa oli 7,6 ml (54,2 mmoolia) di-isopropyyliamii-nia 100 ml:ssa kuivaa THF:ää, jäähdytettiin -78 °C:seen argonatmosfäärissä ja käsiteltiin 20,5 ml:11a (47,2 mmoolia) 2,3 M n-butyylilitiumia ja sekoitettiin 15 minuuttia.

Tähän liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 10,3 g (45,0 mmoolia) 2-(2,4,5-trifluorifenyyli)-4,4-dimetyyli-2-oksat-soliinia 100 ml:ssa kuivaa THF:ää. Reaktioseosta sekoitet-tiin -78 °C:ssa 45 minuuttia. Tähän seokseen lisättiin 26,5 g (100 mmoolia) heksaklooriasetonia ja liuos lämmitettiin huoneen lämpötilaan. Lisättiin vettä, orgaaninen faasi pestiin vedellä, 1 N kloorivetyhapolla ja 5%:isella natriumbikarbonaatilla ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Konsentroimalla saatiin tumma öljy, joka kromatografoitiin piihappogeelillä, saatiin 7,05 g otsikossa mainittua yhdistettä keltaisena öljynä.

36 94750

Esimerkki O

2- (3-kloori-2.4.5-trif luor i-6-metwli-4.4-dimetwli-2-oksatsoliini

Liuos, jossa oli 5,5 ml (39,2 mmoolia) di-isopropyyliamii-nia 125 ml:ssa kuivaa THF:ää, jäähdytettiin -78 °C:seen argonatmosfäärissä ja käsiteltiin 13,8 ml:11a (31,7 mmoolia) 2,3 M n-butyylilitiumia ja sekoitettiin 15 minuuttia.

Tähän liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 7,00 g (26,5 mmoolia) 2-(3-kloori-2,4,5-trifluorifenyyli)-4,4-dimetyy-li-2-oksatsoliinia 75 ml:ssa kuivaa THF:ää. Seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 30 minuuttia ja 0 °C:ssa 60 minuuttia.

Tähän liuokseen lisättiin 11,3 g (79,6 mmoolia) metyylijo-didia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Lisättiin vettä, orgaaninen faasi pestiin 1 N Helillä, 5%: isella natriumbikarbonaatilla ja vedellä. Liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin öljyksi, joka kro-matografoitiin piihappogeelillä, saatiin 6,3 g kirkasta, oranssia öljyä.

Esimerkki R

2.4.5-trif luori-6-metwlibentsoehappo

Seosta, jossa oli 9,1 g (37,4 mmoolia) 2-(2,4,5-trifluori- 6-metyylifenyyli)-4,4-dimetyyli-2-oksatsoliinia 200 ml:ssa 6 M kloorivetyhappoa, keitettiin palautusjäähdyttäen yön yli, jonka jälkeen jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Liuos uutettiin etyyliasetaatilla ja uute pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin. Jäännös suspendoitiin veteen, joka tehtiin emäksiseksi (pH 11) 1 N NaOH:lla, pestiin eetterillä ja hapotettiin (pH 2) IN HClrllä. Liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin, saatiin 5,8 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 108-110 °C.

• . .1 ·

II

37 94750

Esimerkki S

3-kloori-2.4.5-trif luori-6-metwlibentsoehappo

Esimerkissä D esitetyllä tavalla otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin 2-(3-kloori-2,4,5-trifluori-6-metyylife-nyyli)-4,4-dimetyyli-2-oksatsoliinista ja 6 N kloorivety-haposta. Haluttu happo saatiin kullanruskeana, kiinteänä aineena, jonka sul.p. oli 104-106 °C.

Esimerkki T

2.4.5-trif luori-6-metwlibentsovvlikloridi

Liuos,jossa oli 5,8 g (30,5 mmoolia) 2,4,5-trifluori-6-me-tyylibentsoehappoa, 4,7 g (37,0 mmoolia) oksalyylikloridia ja 100 ml dikloorimetaania, käsiteltiin kolmella tipalla DMF:ää. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, jonka jälkeen se konsentroitiin, saatiin 6,3 g otsikossa mainittua yhdistettä öljymäisenä, kiinteänä aineena. Tuote käytettiin "sellaisenaan" seuraavassa vaiheessa.

Esimerkki U

3-kloori-2.4.5-trifluori-6-metwlibentsovvlikloridi

Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin 3-kloori-2,4,5-trifluori-6-metyylibentsoehaposta ja oksalyylikloridistä, noudattaen esimerkissä F esitettyä menetelmää.

Esimerkki V

Etvvli-3-f2.4.5-trifluori-6-metvvlibentsowli)-fi-okso-propanoaatti

Liuos, jossa oli 8,0 g (60,5 mmoolia) roalonihapon mono-etyyliesterin bipyridyyliä (katalyyttinen) ja 200 ml kuivaa THFrää, jäähdytettiin -35 °C:seen argonatmosfäärissä ja käsiteltiin 32 ml:11a 1,9 M n-butyylilitiumia (60,8 .. mmoolia) ja lämmitettiin -5 °C:seen. Tähän suspensioon li- 38 94750 sättiin vielä 32 ml 1,9 M n-butyylilitiumia kunnes vaalea vaaleanpunainen väri säilyi 10 minuutin ajan. Seos jäähdytettiin -78 °C:seen. Tähän seokseen lisättiin liuos, jossa oli 6,3 g (30,2 mmoolia) 2,4,5-trifluori-6-metyylibentso-yylikloridia 75 ml:ssa kuivaa THF:ää, ja reaktioseosta sekoitettiin -78 °C:ssa yksi tunti. Sen jälkeen liuos lämmitettiin -35 °C:seen, kaadettiin jään ja 1 N kloorivetyha-pon (70 ml) seokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin 5%:isella natriumbikarbonaatilla, 3 M kloorivetyhapolla ja vedellä ja sekoitettiin magnesiumsulfaatin kanssa. Konsentroimalla saatiin öljy, joka kromatografoitiin piihappogeelillä (E.Merck 230-400 Mesh), eluointiaineena kloroformin ja etyyliasetaatin 80:20-seos, saatiin 7,2 g otsikossa mainittua yhdistettä.

Esimerkki W

Etwli-3- f 3-kloori-2.4.5-trif luori-6-metwlibentsowli) -8-oksopropanoaatti

Esimerkissä H esitettyä menetelmää käytettiin otsikossa mainitun yhdisteen valmistamiseksi malonihapon monoetyy-liesterin dianionista ja 3-kloori-2,4,5-trifluori-6-metyy-libentsoyylikloridista. Raakatuote myös kromatografoitiin piihappogeelillä, saatiin haluttu tuote oranssina öljynä.

Esimerkki X

Etvvli-2-(2.4.5-trifluori-6-metvvlibentsovvli)-3-etoksi-akrvlaatti

Liuosta, jossa oli 7,1 g (27 mmoolia) etyyli-3-(2,4,5-trif luori-6-metyylibentsoyyli)-j8-oksopropanoaattia, 6,8 g (41 mmoolia) trietyyli-ortoformiaattia ja 60 ml asetanhyd-ridiä, keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja konsentroitiin, saatiin 8,4 g otsikossa mainittua yhdistettä. Raakatuote käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

39 94750

Esimerkki Y

Etwli-2-f 3-kloori-2.4.5-trif luori-6-metvvlibentsowlil - 3-etoksiakrvlaatti

Esimerkissä J esitettyä menetelmää käyttäen valmistettiin otsikossa mainittu yhdiste etyyli-3-(3-kloori-2,4,5-tri-fluori-6-metyylibentsoyyli) -/3-oksopropanoaatista, trietyy-li-ortoformiaatista ja asetanhydridistä.

Esimerkki Z

Btwli-2-f2.4.5-trif luori-6-metwlibentsowli) -3-svklo-propwliaminoakrvlaatti

Liuokseen, jossa oli 8,3 g (26 mmoolia) etyyli-2-(2,4,5-trifluori-6-metyylibentsoyyli)-3-etoksiakrylaattia 30 ml: ssa absoluuttista etanolia 5 °C:ssa, lisättiin 1,64 g (29 mmoolia) syklopropyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitettiin 5 °C:ssa 90 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 2 tuntia.

Liuos konsentroitiin, saatiin ruskea öljy, joka liuotettiin heksaaniin ja konsentroitiin uudestaan, saatiin kullanruskea, kiinteä aine. Kiteyttämällä uudestaan heksaa-nista, saatiin 7,2 g värittömiä kiteitä, joiden sul.p. oli 69-72 °C.

Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla sopivasta etoksiakrylaatista: a) etvvli-2-f3-kloori-2.4.5-trifluori-6-metvvlibentsowli)- 3-svklopropwliaminoakrvlaatti. sul.p. 77-80 °C; b) etvvli-2-(2.3.4.5-tetrafluori-6-metvvlibentsoyvli)-3-etvvliaminoakrvlaatti. hygroskooppinen, kiinteä aine; c) etvvli-3-(2.4-difluorianilino^-2-(2.3.4.5-tetrafluori- 6-metwlibentsowli}akrvlaatti. viskoosinen öljy; d) etvvli-3-(2-bromietvvliamino)-2-(2.3.4.5-tetrafluori- 6-metwlibentsowli)akrvlaatti. sul.p. 95-100 °C; e) etvvli-3-(etvvliamino)-2-(2.4.5-trifluori-6-metvvli- ·· bentsovvli)akrvlaatti. hygroskooppinen, kiinteä aine; 40 94750 f) etwli-3-(2.4-difluorianilino)-2-(2.4.5-trifluori-6-metwlibentsowlil akrvlaatti. sul.p. 79-83 °C ja g) etwli-3-(2-bromietwliamino) -2-(2.4.5-trifluori-6-metwlibentsowliiakrvlaatti.

Esimerkki AA

Etwli-l-svklopropwli-6.7-dif luori-1.4-dihvdro-4-okso-3-kinoliinikarboksvlaatti

Liuos, jossa oli 7,2 g (22 mmoolia) etyyli-2-(2,4,5-tri-fluori-5-metyy1ibentsoyy1i)-3-syklopropyy1iaminoakrylaat-tia 100 ml:ssa kuivaa tert.-butanolia, käsiteltiin annoksittain 2,8 g:11a (25 mmoolia) kalium-tert.-butoksidia ja reaktioseosta sekoitettiin 60 °C:ssa 5 tuntia. Suspensio jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja konsentroitiin. Jäännös jaettiin dikloorimetaaniin ja 1 N kloorivetyhappoon, orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin. Raakatuote lietettiin kiehuvaan etanoliin, suodatettiin ja kuivattiin ilmassa, saatiin 4,2 g otsikossa mainittua yhdistettä.

Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla ja puhdistettiin esitetyllä tavalla: a) etYvli-8-kloori-l-svklopropwli-6.7-difluori-1.4-di-fluori-1.4-dihvdro-5-metvvli-4-okso-3-kinoliinikarboksv-laatti, sul.p. 151-153 °C (kromatografoitiin piihappogee-lillä); b) etvvli-l-etwli-6.7.8-trif luori-1.4-dihvdro-5-metwli- 4- okso-3-kinoliinikarboksvlaatti. sul.p. 185-187 °C (kiteytettiin uudestaan etyyliasetaatista); c) etvvli-1-(2-bromietvvli)-6.7.8-trifluori-1.4-dihvdro- 5- metwli-4-okso-3-kinoliinikarboksYlaatti. sul.p. 149-150 °C (kiteytettiin uudestaan etyyliasetaatti/heksaanis-ta); 41 94750 d) etwli-l-etwli-6.7-difluori-1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso-3-kinoliikarboksvlaatti. sul.p. 189-191 °C.

Esimerkki BB

Etwli-6.7.8-trif luori-1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso-l-vinwli-3-kinoliinikarboksvlaatti

Suspensiota, jota sekoitettiin nopeasti ja jossa oli 1,98 g (5,08 mmoolia) etyyli-l-(2-bromietyyli)-6,7,8-trifluori- l,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksylaattia, 3,50 g (25,3 mmoolia) jauhettua kaliumkarbonaattia ja 40 ml DMF:ää, kuumennettiin 80 °C:ssa argonatmosfäärissä 4 tuntia. Suspensio konsentroitiin ja jäännös jaettiin mety-leenikloridiin ja veteen. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin, saatiin 1,52 g otsikossa mainittua yhdistettä DMF-kompleksina, jonka sul.p. oli 150-152 °C.

Esimerkki CC

Etwli-6.7.8-trif luori-1- f 2.4-dif luorif enwli) -1.4-dihvdro- 5-metwli-4-okso-3-kinoliinikarboksvlaatti

Kylmään (5 °C) liuokseen, jossa oli 2,77 g (6,64 mmoolia) . etyyli-3-(2,4-difluorianilino)-2-(2,3,4,5-tetrafluori-6- metyylibentsoyyli)akrylaattia 60 ml:ssa kuivaa THF:ää, lisättiin 0,32 g 60%:ista natriumhydridiä. Liuosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se konsentroitiin oranssiksi vaahdoksi. Jäännös jaettiin mety-leenikloridiin ja 1 N HClrään. Orgaaninen faasi pestiin • vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin oranssiksi, kiinteäksi aineeksi, joka kiteytettiin uudestaan (etyyliasetaatti/heksaanista), saatiin 1,55 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 152-154 °C.

I · 42 94750

Esimerkki DP

Etwli-6.7-dif luori-1- (2.4-dif luorif enwli) -1.4-dihvdro- 5-metwli-4-okso-3-kinol·iinikarboksvlaatti Käytettiin esimerkissä AA esitettyä menetelmää otsikossa mainitun yhdisteen valmistamiseksi etyyli-3-(2,4-difluori-anilino)-2-(2,4,5-trifluori-6-metyylibentsoyyli)akrylaa-tista, sul.p. oli 161-164 °C.

Esimerkki EE

l-svklopropwli-6.7-difluori-1.4-dihvdro-4-okso-3-kinoliinikarboksvvlihappo

Suspensiota, jossa oli 4,1 g (13,3 mmoolia) etyyli-l-syk-lopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-boksylaattia 150 ml:ssa 6 N kloorivetyhappoa, keitettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia, sen jälkeen jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Kiinteät aineet suodatettiin, pestiin vedellä ja eetterillä ja kuivattiin, saatiin 3,2 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli >300 eC.

Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla: a) l-etvvli-6.7-8-trifluori-1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso- 3-kinoliinikarbokswlihappo. sul.p. 199-201 °C; > b) l-etvvli-6.7-difluori-1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso- 3-kinoliinikarbokswlihappo. sul.p. >300 °C; c) 8-kloori-l-svklopropwli-6.7-difluori-1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso-3-kinoliinikarboksvvlihappo. sul.p. 212 -214 °C.

Esimerkki FF

7-kloori-l-svklopropvvli-6-fluori-l.4-dihvdro-4-okso-l.8-naftvridiini-3-karboksvvlihapon etvvliesteri 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo (US-patentti 4,663,457) 43 94750 (20,0 g, 71 mmoolia) ja dimetyyliformamidi (0,5 ml) lisättiin dikloorimetaaniin (750 ml), saatiin kullanruskea liete. Tähän lietteeseen lisättiin yhden minuutin kuluessa oksalyylikloridia (7,4 ml, 85 mmoolia) ja reaktioseosta sekoitettiin 90 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin vielä 2,0 ml oksalyylikloridia ja sekoittamista jatkettiin 60 minuuttia. Muodostuneeseen, ruskeaan liuokseen lisättiin absoluuttista etanolia (4,3 ml, 78 mmoolia) ja seosta sekoitettiin 4 tuntia, jonka jälkeen jäähdytettiin 0 eC:seen ja varastoitiin yön yli. Reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin vielä 2 ml absoluuttista etanolia ja sekoittamista jatkettiin 3 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin ruskeaksi, kiinteäksi aineeksi. Kiinteää ainetta kuumennettiin THF:ssä, suodatettiin ja jäähdytettiin 0 eC:seen. Muodostuneet kiteet kerättiin ja kuivattiin, saatiin otsikossa mainittu yhdiste (11.1 g, 50 %).

Esimerkki GG

7^1οοΓΐ-1-5ν^οΡΓθρνν1ί-6-£ luori-1.2.3.4-tetrahvdro-4-okso-l.8-naftvridiini-3-karbokswlihapon etvvliesteri. 3

Absoluuttiseen etanoliin (200 ml) suspendoitiin esimerkissä FF valmistettu yhdiste (3,0 g, 9,6 mmoolia) ja natrium-syanoboorihydridi (0,7 g, 10 mmoolia) ja lisättiin 3 tippaa konsentroitua HCl:ää, saatiin kirkkaan keltainen liuos. Reaktio eteni ja sitä seurattiin TLCrllä (piihappogee-li, CH2CI2/CH3OH, 9:1, til./til.), tarvittaessa lisättiin konsentroitua HCl:ää reaktion etenemisen ylläpitämiseksi.

Kuuden tunnin jälkeen reaktio sammutettiin lisäämällä se • 300 mlraan vettä. Reaktioseos uutettiin useita kertoja 0Η2012:1ΐ3 ja yhdistetyt, orgaaniset kerrokset kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin keltaiseksi, kiinteäksi aineeksi. Tämä kiinteä aine suodatettiin piihappogeelin lävitse CH2Cl2:n avulla ja haihdutuksen jälkeen kiinteä aine kiteytettiin isopropyylieetteristä. Kerätyt kiteet puhdis-tettiin edelleen pylväskromatografisesti piihappogeelillä, 44 94750 eluointlaineena CH2C12, saatiin otsikossa mainittu yhdiste (2,2 g, 73 %).

Seuraava yhdiste valmistettiin samalla tavalla: a) 7-kloori-6-f luori-1- (2.4-dif luorif enwli) -1.2.3.4-tetrahvdro-4-okso-l.8-naftvridiini-3-karbokswlihapon etvvliesteri.

Esimerkki HH

7-kloori-l-svklopropwli-6-f luori-1.2.3.4-tetrahvdro-5-metwli-4-okso-l. 8-naftvridiini-3-karbokswlihapon etvvliesteri ,

Yhdiste GG (4,5 g, 14 mmoolia) liuotettiin THF:ään (170 ml) ja jäähdytettiin <-70 °C:seen. Sen jälkeen lisättiin tipoittain 30 minuutin kuluessa sek.-butyylilitiumia (22,2 ml, 28 mmoolia, 1,3 M), sisälämpötila pidettiin koko ajan <-70 °C. Sekoitettiin -70 °C:ssa 1 tunti, jonka jälkeen lisättiin metyylijodidia (0,9 ml, 14 mmoolia) ja re-aktioseosta sekoitettiin -70 °C:ssa 7 tuntia. Reaktioastia siirrettiin Dewariin, jossa oli kuivajäätä/isopropanolia, ja annettiin seistä 17 tuntia. Tämän ajanjakson lopussa reaktiolämpötila oli kohonnut -25 °C:seen. Reaktio sammutettiin lisäämällä kyllästettyä NH4Cl-liosta (50 ml) ja reaktioseos laimennettiin yhtä suurella tilavuudella CH2Cl2:ta. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi. Tämä öljy puhdistettiin pylväskromato-grafisesti piihappogeelillä, eluointiaineena CH2C12, saatiin sopivien fraktioiden yhdistämisen ja haihduttamisen jälkeen, otsikossa mainittu yhdiste (3,91 g, 85 %).

11 li 45 94750

Esimerkki II

7-kloori-l-svklopropwli-6-f luori-1.4-dihvdro-5-metwli- 4-okso-1.8-naftvridiini-3-karboksyvlihapon etvyliesteri Käyttäen menetelmää, jonka ovat esittäneet Reich et ai., julkaisussa J.Amer.Chem.Soc., (1975) 97, 5434, muutettiin esimerkissä HH valmistettu yhdiste (0,68 g, 2,1 mmoolia) otsikossa mainituksi yhdisteeksi (0,44 g, 64 %). Puhdistaminen tapahtui kiteyttämällä isopropyylieetteristä.

Esimerkki JJ

3-bromi-2.5.6.-trifluoribentsoehappo

Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (8,89 g, 88 mmoolia) THF:ssä (80 ml) ja jota sekoitettiin typpiatmos-fäärissä 0 °C:ssa, lisättiin 10 minuutin kuluessa n-butyy-lilitiumia (2,6 M heksaanissa, 32 ml, 84 mmoolia). Kun 10 minuutttia oli kulunut 0 °C:ssa, liuos siirrettiin katetrilla 40 minuutin kuluessa liuokseen, jossa oli 2,4,5-tri-fluoribromibentseeniä (16,88 g, 80 mmoolia) THF:ssä (200 ml) ja jota sekoitettiin typpiatmosfäärissä -78 °C:ssa. 15 minuutin kuluttua liuos puhallettiin katetrin läpi noin 2 minuutin kuluessa lietteeseen, jossa oli co2:ta (noin 200 : ml) eetterissä (400 ml), samalla voimakkaasti sekoittaen.

Sen jälkeen, kun C02 oli haihtunut, liete pestiin laimealla HCl:llä (1 M, 200 ml) ja vedellä (100 ml). Orgaaninen faasi uutettiin laimella NaOH:lla (0,5 M, 2 x 100 ml). Ve-sifaasi uutettiin eetterillä (2 x 100 ml) ja yhdistetyt, orgaaniset faasit pestiin vedellä (100 ml), kyllästetyllä suolaliuoksella (100 ml) ja kuivattiin (MgS04). Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, saatiin 3-bromi-2,5,6-trifluoribentsoehappo (17,25 g, 84,5 %) valkoisina, mikro-kiteisinä neulasina, sul.p. oli 114-116 °c (sublimoitu).

46 94750

Esimerkki KK

l-bromi-2.4.5-trifluori-3-(trifluorimetyyli)bentseeni 3-bromi-2,5,6-trifluoribentsoehappoa (16,92 g, 66 mmoolia) kuumennettiin SF4:n (60 g) ja HF:n (30 g) kanssa ruostumatonta terästä olevassa pommissa 120 °C:ssa 8 tuntia. Sen jälkeen, kun reaktioseos oli jäähtynyt 25 °C:seen, haihtu-tavat aineet poistuivat KOH-lukkojen kautta ja kun kaasun kehittyminen oli loppunut, astia uutettiin C^C^tlla (150 ml). Tämä liuos pestiin laimealla NaHC03-liuoksella (kyl-lästetty/2, 50 ml), kyllästetyllä suolaliuoksella (50 ml) ja kuivattiin (MgS04). Liuotin poistettiin tislaamalla 15 cm:n Vigreux-kolonnin läpi ja jäännös tislattiin typpiat-mosfäärissä lyhyen tislauskolonninn lävitse 147-150 °C:ssa, saatiin l-bromi-2,4,5-trifluori-3-(trifluorimetyyli)bentseeni (15,79 g, 83 %) vaaleankeltaisena öljynä.

NMR (CDC13): 67,67 (1H, t:n d, Jd = 6 Hz, Jt = 8,1 Hz, aromaattinen).

Esimerkki LL

2.4.5- trifluori-3-(trifluorimetyyli)bentsoehappo

Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia (2,6 M heksaanissa, . 9,6 ml, 25 mmoolia), lisättiin tipoittain lisäyssuppilon kautta 15 minuutin kuluessa liuokseen, jossa oli 1-bromi- 2.4.5- trifluori-3-(trifluorimetyyli)bentseeniä (7,00 g, 25 mmoolia) eetterissä (100 ml) ja jota sekoitettiin typ-piatmosfäärissä -78 °C:ssa. 5 minuutin kuluttua seos puhallettiin nopeasti katetrilla suspensioon, jossa oli kuiva jäätä (100 g) eetterissä (100 ml). 5 minuutin kuluttua tähän liuokseen lisättiin TFA:ta (2 ml). Kun liuos oli lämmennyt 20 °C:seen, se pestiin laimealla HCl:llä (0,5 M, 20 ml) ja uutettiin laimealla emäksellä (0,5 N, 2 x 50 ml). Yhdistetyt, emäksiset uutteet pestiin eetterillä (25 ml), hapotettiin konsentroidulla HClrllä (noin 4 ml) ja uutet- : tiin eetterillä (3 x 50 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet 47 94750 pestiin vedellä (50 ml), kyllästetyllä suolaliuoksella (50 ml) ja kuivattiin (MgS04). Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, saatiin 2,4,5-trifluori-3-(trifluorimetyyli)-bentsoehappo (4,21 g, 69 %) valkoisina, mikroskooppisina neulaisina, sul.p. oli 87-90 eC.

NMR (CDCl-j): 511,80 (1H, leveä s, OH), 8,05 (1H, t:n d,

Jd = 6 Hz, J-j. * 9 Hz aromaattinen).

Esimerkki MM

N-(2-hvdroksi-l.l-dimetvvlietvvlil-2.4.5-trifluori-3-(trifluorimetvvli)bentsamidi

Liuos, jossa oli 4,88 g (20,0 mmoolia) 2,4,5-trifluori-3-(trifluorimetyyli)bentsoehappoa, 2,80 g (22,0 mmoolia) ok-salyylikloridia ja 50 ml metyleenikloridia, käsiteltiin yhdellä tipalla DMF:ää ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Liuos konsentroitiin keltaiseksi öljyksi, joka liuotettiin metyleenikloridiin (20 ml) ja lisättiin kylmään (jäähaude) liuokseen, jossa oli 2,53 g (25 mmoolia) trietyyliamiinia, 1,96 g (22 mmoolia) 2-amino-2-me-tyyli-l-propanolia ja 40 ml metyleenikloridia. Seoksen annettiin lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan yön aikana.

Liuos kaadettiin 50 ml:aan 1 N HCl:ää ja orgaaninen kerros . erotettiin ja pestiin vedellä. Liuos kuivattiin magnesium- sulfaatilla ja konsentroitiin, saatiin 5,81 g otsikossa mainittua yhdistettä keltaisena öljynä.

Esimerkki NN

2-(2,4.5-trifluori-3-(trifluorimetvvli)fenvylil-4,4-di-metwli-2-oksatsoliini

Liuos, jossa oli 5,81 g (18,4 mmoolia) N-(2-hydroksi-l,1-dimetyylietyyli)-2,4,5-trifluori-3-(trifluorimetyyli)-bentsamidia 100 ml:ssa kloroformia 0 °C:ssa, käsiteltiin tipoittain 5 ml:11a tionyylikloridia. Seoksen annettiin : lämmetä huoneen lämpötilaan yön aikana. Liuos konsentroi- 48 94750 tiin keltaiseksi öljyksi, joka liuotettiin 20 ml:aan DMF: Mä ja käsiteltiin 0,8 g:lla (21,6 mmoolia) 60%:ista natri-umhydridiä. Tätä reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia, jonka jälkeen se kaadettiin 50 ml:aan laimeaa NaHC03:a. Liuos uutettiin etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Konsentroimalla tyhjössä saatiin oranssi öljy, joka kromatografoitiin piihappogeelillä, eluointiaineena 2%:inen metanoli kloroformissa, saatiin 2,62 g keltaista öljyä.

Esimerkki 00 2- Γ2.4.5-trif luori-3- ftrif luorimetwli) -6-metwlifenwli1- 4,4-dimetwli-2-oksatsoliini

Liuos, jossa oli 1,12 g (11,0 mmoolia) di-isopropyyliamii-nia 5 ml:ssa THFrää, jäähdytettiin 0 °C:seen typpiatmos-fäärissä ja käsiteltiin 4,0 ml:11a 2,5 M n-butyylilitiumia ja sekoitettiin 10 minuuttia. Tämä litiumdi-isopropyyli-amidiliuos lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 2,36 g (8 mmoolia) 2-[2,4,5-trifluori-3-(trifluorimetyyli)fe-nyyli]-4,4-dimetyyli-2-oksatsoliinia 5 ml:ssa THF:ää -78 °C:ssa. Liuosta sekoitettiin -78 °C:ssa yksi tunti, jonka jälkeen reaktio sammutettiin 2,24 g:11a (16 mmoolia) metyyli jodidia. Seoksen annettiin lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan, sekoitettiin yksi tunti ja kaadettiin 10 ml: aan 1 N HCl:ää. Tämä liuos uutettiin eetterillä ja uute pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin, saatiin 2,28 g otsikossa mainittua yhdistettä.

Esimerkki PP

3- fekso-amino)-8-atsabisvklof3.2.11 oktaanin dihvdrokloridi

Seosta, jossa oli 4,6 g (20 mmoolia) 8-(fenyylimetyyli)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-3-onin oksiimia [J.R.Bagley ja T.N.Riley, J.Heterocyclic Chem., 19, 485 (1982)], 0,5 g 49 94750 10%:ista rodium/hiili-katalysaattoria ja 100 ml etikkahap-poa, hydrattiin kunnes riittävä määrä vety oli kulunut. Reaktioseos suodatettiin ja siihen lisättiin kaksi ekvivalenttia HCl:ää. Kiinteä aine suodatettiin, saatiin 2,80 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli >300 eC.

Esimerkki 00 3-(endo-aminoi-8-atsabisvkloΓ 3.2♦11oktaanin dihydrokloridi

Liuosta, jossa oli 7,33 g (25 mmoolia) 3-(endo-amino)-8-(fenyylimetyyli)-8-atsabisylo[3.2.l]oktaanin dihydroklori-dia [P.Dostert et ai., Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther., 19, 105 (1984)], 1,0 g 20%:ista palladium/hiili-katalysaattoria ja 100 metanolia, hydrattiin kunnes riittävä määrä vetyä oli kulunut. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin, saatiin 4,5 g otsikossa mainittua yhdistettä, joka käytettiin puhdistamattomana.

Esimerkki 1 l-svklopropwli-6.8-dif luori-1,4-dihvdro-5-metwli-4-okso- 7-(1-pjperatsinvvli)-3-kinoliinikarbokswlihappo

Suspensiota, jossa oli 0,85 g (2,85 mmoolia) 1-syklopro-pyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappoa, 1,00 g (11,6 mmoolia) vedetöntä piperatsiinia ja 20 ml asetonitriiliä, keitettiin palautus jäähdyttäen 5 tuntia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja asetonitriilillä ja kuivattiin, saatiin 0,91 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 205-206 °C.

50 94750

Esimerkki 2 7-(3-amino-l-pvrrolidinwli) -l-svklopropwli-6,8-dif luori- 1.4-dihvdro-5-metVYli-4-okso-3-kinoliinikarboksyvlihappo

Seosta, jossa oli 1,00 g (3,36 mmoolia) 1-syklopropyyli- 6.7.8- trifluori-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappoa 0,63 g (3,38 mmoolia) 3-(tert.-butoksi-karbonyyli)aminopyrrolidiinia, 1,00 g (9,91 mmoolia) tri-etyyliamiinia ja 35 ml asetonitriiliä, keitettiin palautus jäähdyttäen 5 tuntia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Sakka suodatettiin ja pestiin asetonitriilillä ja eetterillä. Raakatuote suspendoitiin 20 ml:aan 6 M kloorivetyhappoa ja 20 ml:aan jääetikkaa ja sitä kuumennettiin 60 °C:ssa 2 tuntia. Liuos konsentroitiin öljyksi, joka trituroitiin isopropanolin kanssa.

Kiinteä aine suodatettiin ja pestiin eetterillä, saatiin 1,04 g otsikossa mainittua yhdistettä hydrokloridisuolana, jonka sul.p. oli >300 °C.

Esimerkki 3 l-svklopropwli-7-Γ 3-Γ(etvvliamino)metyyli1-l-pvrrolidi-nwlil -6.8-dif luori-1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso-3-kino-liinikarboksvvlihappo

Seosta, jossa oli 0,80 g (2,70 mmoolia) 1-syklopropyyli- 6.7.8- trifluori-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappoa, 0,41 g (3,20 mmoolia) N-etyyli-3-pyrro-lidiinimetaaniamiinia, 0,82 g (8,10 mmoolia) trietyyli-amiinia ja 25 ml asetonitriiliä, keitettiin palautusjääh-dyttäen 4 tuntia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Sakka suodatettiin, pestiin asetonitriilillä ja eetterillä ja kuivattiin, saatiin 0,90 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 198-199 °C.

51 94750

Esimerkki 4 7-Γ3-(aminometwlil -3-metwli-l-Pvrrolidinvvlil -1-svklo-propwli-6.8-dif luori-1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso-3-kino-liinikarboksvvlihappo

Seosta, jossa oli 0,60 g (2,02 mmoolia) 1-syklopropyyli- 6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappoa, 0,28 g (2,45 mmoolia) 3-metyyli-3-pyr-rolidiinimetaaniamiinia, 0,61 g (6,06 mmoolia) trietyyli-amiinia ja 20 ml asetonitriiliä, keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Sakka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, saatiin 0,61 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 182-184 °C.

Esimerkki 5 l-svklopropvvli-6.8-difluori-1.4-dihvdro-5-metwli-7-r3- metwli-l-piperatsinvylil^-okso-S-kinoliinikarbokswli- happo

Suspensiota, jossa oli 0,80 g (2,69 mmoolia) 1-syklopro-pyy1i-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappoa, 1,08 g (10,8 mmoolia) 2-metyyli-piperatsiinia ja 20 ml asetonitriiliä, keitettiin palau-i tusjäähdyttäen 3 tuntia, jonka jälkeen jäähdytettiin jää- hauteessa. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja aseto-nitriilillä ja kuivattiin, saatiin 0,76 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 187-188 °C.

Esimerkki 6 l-svklopropvvli-6-fluori-1,4-dihvdro-5-metwli-4-okso-7-(1-piperatsinvvlil -3-kinoliinikarbokswlihappo

Suspensiota, jossa oli 0,70 g (2,50 mmoolia) 1-syklopro-pyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinolii-nikarboksyylihappoa, 0,86 g (10,0 mmoolia) vedetöntä pipe- 52 94750 ratsiinia ja 20 ml asetonitriiliä, keitettiin palautus-jäähdyttäen 5 tuntia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja asetonitriilillä ja kuivattiin, saatiin 0,85 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 226-228 eC.

Esimerkki 7 l-svklopropwli-6-f luori-1.4-dihvdro-5-metwli-7- (3-metvv-1i-l-pjperats invvliΐ-4-okso-3-k inoli inikarboksvvlihappo

Seosta, jossa oli 0,75 g (2,68 mmoolia) 1-syklopropyyli- 6.7- difluori-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappoa, 1,07 g (10,4 mmoolia) 2-metyylipiperatsii-nia ja 30 ml asetonitriiliä, keitettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä/etanolilla ja asetonitriilillä ja kuivattiin, saatiin 0,42 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 189-192 °C.

Esimerkki 8 7-f3-amino-l-pvrrolidinwli) -l-svklopropwli-6-f luori-1,4-dihvdro-5-metwli-4-okso-3-kinoliinikarbokswlihappo ' Seosta, jossa oli 0,70 g (2,50 mmoolia) 1-syklopropyyli- 6.7- difluori-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappoa, 0,56 g (3,00 mmoolia) 3-(tert.-butoksikar-bonyyli)aminopyrrolidiinia, 0,76 g (7,52 mmoolia) trietyy-liamiinia ja 25 ml asetonitriiliä, keitettiin palautus-jäähdyttäen 4,5 tuntia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Kiinteät aineet suodatettiin ja pestiin asetonitriilillä ja eetterillä. Raakatuote liuotettiin 20 mitään 6 N kloorivetyhappoa ja 20 mitään etikka-happoa ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Liuos konsentroitiin öljyksi, joka trituroitiin eetterin ja : isopropanolin 2tl-seoksen kanssa. Kiinteät aineet suoda- 53 94750 tettiin ja pestiin eetterillä, saatiin 0,95 g otsikossa mainittua yhdistettä hydrokloridisuolana, jonka sul.p. oli >300 ec.

Esimerkki 9 7- Γ 3-(aminometyvli)-3-metvvli-l-Pvrrolidinwli Ί-1-syklo-propvyli-6-?f luori-1.4-dihvdro-5-metvvli-4-okso-3-kinolii-nikarboksvvlihappo

Seosta, jossa oli 0,61 g (2,18 mmoolia) l-syklopropyyli- 6,7-difluori-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappoa, 0,56 g (2,61 mmoolia) 3-[(tert.-butoksi-karbonyyli)aminometyyli]-3-metyylipyrrolidiinia, 0,66 g (6,54 mmoolia) trietyyliamiinia ja 25 ml asetonitriiliä, keitettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Sakka suodatettiin ja pestiin asetonitriilillä ja eetterillä. Raakatuote suspendoitiin 20 ml:aan 6 N kloorivetyhappoa ja 20 ml:aan jääetikkaa ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia.

Liuos konsentroitiin ja jäännös trituroitiin eetterin kanssa. Kiinteä aine suodatettiin ja pestiin eetterillä, saatiin 0,61 g otsikossa mainittua yhdistettä hydroklori-dina, jonka sul.p. oli 250-252 °C.

« # «

Esimerkki 10 8- kloori-l-svklopropvYli-6-fluori-1.4-dihvdro-5-metyyli-4-okso-7-f l-pjperatsinwlil -3-kinoliinikarbokswlihappo

Suspensiota, jossa oli 0,38 g (1,21 mmoolia) 8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso- 3-kinoliinikarboksyylihappoa, 0,42 g (4,88 mmoolia) pipe-ratsiinia ja 20 ml asetonitriiliä, keitettiin palautus-jäähdyttäen 4 tuntia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja asetonitriilillä, saatiin 0,32 g otsikossa mainittua : yhdistettä, jonka sul.p. oli 234-235 °C.

54 94750

Esimerkki 11 7— (3—amino—1-pvrrolidinwli) -8-kloori—1-svklopropwli—6— f luori-1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso-3-kinoliinikarboksw-lihappo

Seosta, jossa oli 0,50 g (1,60 mmoolia) 8-kloori-l-syklo-propyyli-6/7-difluori-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappoa, 0,36 g (1,93 mmoolia) 3-(tert.-bu-toksikarbonyyli)aminopyrrolidiinia, 0,48 g (4,75 mmoolia) trietyyliamiinia ja 20 ml asetonitriiliä, keitettiin palautus jäähdyttäen 4 tuntia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Liuos konsentroitiin ja jäännös trituroitiin eetterin ja heksaanin l:l-seoksen kanssa ja suodatettiin. Kiinteä aine pestiin vedellä ja heksaanilla. Raakatuote suspendoitiin 15 ml:aan dikloori-metaania ja 1,5 ml:aan trifluorietikkahappoa ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Liuos konsentroitiin kullanväriseksi, kiinteäksi aineeksi, joka suspendoitiin veteen, tehtiin emäksiseksi (pH 11) 10%:isella natriumhyd-roksidilla ja suodatettiin. Sen jälkeen liuos neutraloitiin (pH 7,10) ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä, saatiin 0,29 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 124-126 °C.

« 4

Esimerkki 12 l-etwli-6.8-dif luori-1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso-7- (1-pjperatsinvvli)-3-kinoliinikarboksvvlihappo

Seosta, jossa oli 0,45 g (1,58 mmoolia) l-etyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihappoa, 0,54 g (6,27 mmoolia) vedetöntä piperatsiinia ja 20 ml asetonitriiliä, keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, jonka jälkeen jäähdytettiin huoneen lämpötilaan.

Kiinteät aineet suodatettiin ja pestiin vedellä, aseto-nitriiliillä ja eetterillä, saatiin 0,48 g otsikossa mai-: nittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 223-225 °C.

55 94750

Esimerkki 13 7- (3-amino-l-pvrrolidinwli) -l-etwli-6.8-difluori-1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso-3-kinoliinikarbokswlihappo

Seosta, jossa oli 0,36 g (1,25 mmoolia) l-etyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihappoa, 0,26 g (1,39 mmoolia) 3-(tert.-butoksikarbo-nyyli)aminopyrrolidiinia, 0,38 g (3,76 mmoolia) trietyyli-amiinia ja 20 ml asetonitriiliä, keitettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Kiinteät aineet suodatettiin ja pestiin asetonitriilillä ja eetterillä. Raakatuote liuotettiin 5 ml:aan 6 N kloorivetyhappoa ja 5 ml:aan jääetikkaa ja sitä sekoitettiin 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos konsentroitiin kiinteäksi aineeksi, joka suspendoitiin veteen, tehtiin emäksiseksi (pH 12), suodatettiin lasikuitukerrok-sen lävitse ja neutraloitiin (pH 6,8). Kiinteät aineet suodatettiin ja pestiin vedellä, saatiin 0,32 g valkoista, kiinteää ainetta, jonka sul.p. oli 218-220 °C.

Esimerkki 14 6.8-difluori-1-(2.4-difluorifenvvli)-1.4-dihvdro-5-metw-li-4-okso-7-fl-piperatsinvvli)-3-kinoliinikarbokswlihappo

Liuosta, jossa oli 0,43 g (1,08 mmoolia) etyyli-6,7,8-tri-fluori-l-(2,4-difluorifenyyli)-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 0,37 g (4,30 mmoolia) vedetöntä piperatsiinia ja 20 ml asetonitriiliä, keitettiin palautusjäähdyttäen yön yli, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja konsentroitiin. Jäännös otettiin talteen 10 ml:aan 6 N kloorivetyhappoa ja keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seos jäähdytettiin ja kiinteät aineet suodatettiin. Raakatuote suspendoitiin veteen, tehtiin emäksiseksi (pH 12), suodatettiin lasikuitukerroksen lävitse ja neutraloitiin (pH 6,5). Kiinteät aineet suodatettiin ja ;* pestiin vedellä ja eetterillä, saatiin 0,37 g otsikossa » mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 283-284 °C.

56 94750

Seuraava yhdiste valmistettiin samalla menetelmällä: a) 6.8-dif luori-1- f2.4-dif luorifenwli) -1.4-dihvdro-5-metwli-7- f 3.5-dimetwli-l-piperatsinwli) -4-okso-3-kino-liinikarboksvvlihappo. sul.p. 240-242 °C.

Esimerkki 15 7— (3-amino-l-pvrrolidinwli)-6.8-difluori-1-f2.4-difluori-fenwli)-1.4-dihvdro-5-metvvli-4-okso-3-kinoliinikarbok- syylihappo

Liuosta, jossa oli 0,40 g (1,00 mmoolia) etyyli-6,7,8-tri-fluori-1-(2,4-difluorifenyyli)-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 0,22 g (1,18 mmoolia) 3-(ter.-butoksikarbonyyli)aminopyrrolidiinia, 0,30 g (3,00 mmoolia) trietyyliamiinia ja 15 ml asetonitriiliä, keitettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Seos jäähdytettiin ja konsentroitiin. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan 6 N kloori-vetyhappoa, keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia ja jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Kiinteät aineet suodatettiin, pestiin vedellä ja eetterillä ja suspendoitiin veteen. Suspensio tehtiin emäksiseksi (pH 12) ja suodatettiin lasikuitukerroksen lävitse ja suodos neutraloitiin pH-arvoon 6,7. Kiinteät aineet suodatettiin ja pestiin . vedellä ja eetterillä, saatiin 0,38 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 230-232 °C.

Esimerkki 16 6.8-difluori-1.4-dihvdro-5-metvvli-4-okso-7-(l-pjperatsi-nwli)-l-vinvvli-3-kinoliinikarboksvvlihappo

Liuosta, jossa oli 0,69 g (1,80 mmoolia) etyyli-6,7,8-tri-fluori-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-l-vinyyli-3-kinoliini-karboksylaattia, 0,62 g (7,2 mmoolia) vedetöntä piperat-siinia ja 20 ml asetonitriiliä, keitettiin palautusjääh-dyttäen 18 tuntia, jäähdytettiin ja konsentroitiin. Jään-: nös suspendoitiin 25 ml:aan 1 N natriumhydroksidia ja kuu- 57 94750 mennettiin 80 °C:ssa 90 minuuttia. Kirkas, keltainen liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin ja neutraloitiin (pH 6,8) 6 N kloorivetyhapolla. Kiinteät aineet suodatettiin, pestiin vedellä ja eetterillä ja kuivattiin, saatiin 0,32 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka SUl.p. Oli 222-225 °C.

Seuraava yhdiste valmistettiin samalla tavalla: a) 6.8-difluori-l.4-dihydro-5-metwli-7-(3-metyyli-1-oipe- ratsinvvli)-l-vinwli-3-kinoliinikarboksvvlihappo. sul.p.

232-235 °C.

Esimerkki 17

6- fluori-l-(2.4-difluorifenvvlil-1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso-7-fl-oiperatsinwli)-3-kinoliinikarboksvvlihaPDQ

Liuosta, jossa oli 0,76 g (2,00 mmoolia) etyyli-6,7-di-fluori-l-(2,4-difluorifenyyli)-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksylaattia, 0,69 g (8,00 mmoolia) vedetöntä piperatsiinia ja 30 ml asetonitriiliä, keitettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia, jäähdytettiin ja konsentroitiin. Jäännös liuotettiin 20 ml:aan 6 N kloorivetyhap-poa ja keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Suspensio : jäähdytettiin, konsentroitiin puoleen tilavuuteen ja suo- t datettiin ja kiinteät aineet pestiin vedellä. Raakatuote suspendoitiin veteen, tehtiin emäksiseksi (pH 12), suodatettiin ja neutraloitiin pH-arvoon 6,8. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, saatiin 0,58 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 198-200 °c.

Seuraavat yhdisteet valmistettiin olennaisesti samaa menetelmää käyttäen: a) 6-fluori-l-(2.4-difluorifenvyli)-1.4-dihvdro-5-metwli- 7— f 3-metwli—l-pjperatsinvvli)-4-okso-3-kinoliinikarbok-svvlihappo. sul.p. 188-191 °C; 58 94750 b) 6—fluori—1— (2. 4-dif luorifenwlii -1.4-dihvdro-5-metwli-7-(3.5-dimetwli-l-piperatsinwlil -4-okso-3-kinoliinikar-boksyy1ihappo. sul.p. 213-215 °C; c) 7-f3-amino-l-pvrrolidinwlil-6-fluori-l-(2.4-difluori-fenwlii -1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso-3-kinoliinikarbok-swlihappo. sul.p. 232-234 °C; d) 7-Γ3-(etvvliaminolroetvvli-l-pvrrolidinvvlil-6-fluori- 1-(2.4-dif luorifenwlil -1.4-dihvdro-5-metvvli-4-okso-3-kinoliinikarboksvylihappo. sul.p. 196-198 °C ja e) 7-Γ3-(aminometvvlil-3-metvvli-l-pvrrolidinwlil-6-fluori-l- (2 . 4-dif luorifenwlil -1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso-3-kinoliinikarboksvvlihappo. sul.p. 181-184 °C.

Esimerkki 18 7-(3—amino-l—pvrrolidinvvlil-l-svklopropwli-6-fluori- 1.4- dihvdro-5-metvvli-4-okso-l.8-naftvridiini-3-karboksw-1ihappo

Trietyyliamiini (0,17 ml, 1,2 mmoolia), 3-(l,l-dimetyyli-etoksikarbonyyliamino)-pyrrolidiini (0,22 g, 2,1 mmoolia) ja 0,39 g (1,2 mmoolia) 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori- 1.4- dihydro-5-metyyli-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyy-lihapon etyyliesteri liuotettiin asetonitriiliin (10 ml) . ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia, jon- " ka jälkeen jäähdytettiin ja laimennettiin eetterillä (50 ml). Tämä liuos pestiin kyllästetyillä KHC03- ja NaCl-liuoksilla ja kuivattiin Na2S04:llä. Cl^C^-lisäys oli tarpeen liuoksen homogeenisyyden säilyttämiseksi. Suodatettiin ja haihdutettiin, jonka jälkeen saatu tuote liuotettiin eetteriin ja sen annettiin seistä. Muodostuneet kiteet kerättiin, saatiin 0,56 g välituote-esteriä. Välituotteena saatu esteri liuotettiin etikkahappoon (15 ml) ja lisättiin 6 N HCl:ää (1 ml) ja seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 2 tuntia, jonka jälkeen se haihdutettiin kumiksi. Tämä kumi liuotettiin etanoliin (10 ml) ja lisät-: tiin 5 N NaOH:ta (2 ml) ja seosta sekoitettiin 2 tuntia.

59 94750

Reaktioseos haihdutettiin kumiksi ja liuotettiin veteen (60 ml), saatiin liuos, jonka pH oli 12. pH säädettiin arvoon 6,5 ja muodostunut, kiinteä aine kerättiin ja pestiin vedellä ja kuivattiin, saatiin otsikossa mainittu yhdiste (0,38 g).

Esimerkki 19 l-svklopropwli-6-f luori-1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso-7-(1-pjperatsinwlii -1.8-naftyridiini-3-karbokswlihappo Käytettiin esimerkissä 18 esitettyä menetelmää ja valmistettiin otsikossa mainittu yhdiste 58 %:n saannolla.

Esimerkki 20 l-etwli-6-f luori-1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso- (1-pjperat-sinwli) -3-kinoliinikarbokswlihappo

Suspensiota, jossa oli 0,67 g (2,50 mmoolia) l-etyyli-6,7-di fluori-1,4-dihydro-5-metyy1i-4-okso-3-kino1iinikarbok-syylihappoa, 0,86 g (10,0 mmoolia) vedetöntä piperatsiinia ja 25 ml asetonitriiliä, keitettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia, sen jälkeen jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Kiinteät aineet suodatettiin, pestiin vedellä ja eette-: rillä ja kuivattiin, saatiin 0,58 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 225-227 °C.

Seuraavat yhdisteet valmistettiin käyttäen olennaisesti samaa menetelmää: a) l-etvvli-7-Γ3 — Γ(etwliamino)metyyli1-1-pvrrolidinvvlil- 6-fluori-1.4-dihvdro-5-metvvli-4-okso-3-kinoliinikarbok- swlihappo. sul.p. 180-182 °C; b) 7-f3—amino-l-pvrrolidinvvli)-l-etvvli-6-fluori-1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso-3-kinoliinikarboksvvlihappo. sul.p. 210-213 °C; c) l-etwli-6-fluori-1.4-dihvdro-5-metwli-7-(3-metwli- : l-pjperatsinvvli)-4-okso-3-kinoliinikarbokswlihappo.

60 94750 SUl.p. 228-231 °C; d) l-etwli-6-f luori-1. 4-dihvdro-5-metwli-7-(3.5-dimetw-li-l-pjperatsinwli) -4-okso-3-kinoliinikarbokswlihappo. sul.p. 219-221 °C; e) 7-r3-(aminoroetwli) -3-metwli-l-pvrrolidinwli1-l-etwli-6-f luori-1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso-3-kinoliini-karbokswlihappo. sul.p. 223-225 °C.

Esimerkki 21 7-Γ3-(endo-amino)-8-atsabisvklor3.2.11okt-8-wlil-8-kloo-ri-l-svklopropwli-6-f luori-1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso- 3- kinoliinikarbokswlihappo

Seosta, jossa oli 0,50 g (1,6 mmoolia) 8-kloori-l-syklo-propyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappoa, 0,36 g (1,8 mmoolia) 3-(endo-ami-no)-8-atsabisyklo[3.2.l]oktaanidihydrokloridia, 0,72 ml (4,8 mmoolia) 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenia ja 15 ml asetonitriiliä, keitettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Suspensio jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, laimennettiin eetterillä ja jäähdytettiin. Muodostunut, kiinteä aine suodatettiin, pestiin etanolilla ja eetterillä ja kuivattiin, saatiin otsikossa mainittu yhdiste.

•

Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla:

Esimerkki a: 7-[3-(endo-amino)-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-8-yyli]-6,8-difluori-1-(2,4-difluorifenyyli)-l,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo.

Esimerkki b: 7-[3-(endo-amino)-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-8-yyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-5-metyyli- ♦ 4- okso-3-kinoli inikarboksyy1ihappo.

Il

Claims (1)

1. 94750 Patenttivaatimus Menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava R F^Jv^COOH ,9. H jossa R on alkyyli, tunnettu siitä, että (a) yhdiste, jonka kaava on Λ saatetaan reagoimaan emäksen ja trimetyylisilyylikloridin kanssa yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on t Λ SiMe3 (b) tämä yhdiste saatetaan reagoimaan emäksen ja alkyyli-halogenidin kanssa yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on ,jj3 SiMe3 (c) SiMe3-ryhmä poistetaan ja • (d) muodostunut yhdiste hydrolysoidaan. 94750 Förfarande för framställning av föreningar med formeln R F^L,COOH H väri R är alkyl, kännetecknat därav, att (a) föreningen med formeln »x xc omsättes med en bas och trimetylsilylklorid för framställning av föreningen med formeln , Λ > SiMe3 « (b) denna förening omsättes med en bas och alkylhalogenid för framställning av en förening med formeln . i# SiMe3 (c) SiMej-gruppen avlägsnas och : (d) den bildade föreningen hydrolyseras.