FI93360B - Menetelmä antibakteeristen 5-alkyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä antibakteeristen 5-alkyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI93360B
FI93360B FI903696A FI903696A FI93360B FI 93360 B FI93360 B FI 93360B FI 903696 A FI903696 A FI 903696A FI 903696 A FI903696 A FI 903696A FI 93360 B FI93360 B FI 93360B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
oxo
methyl
mmol
dihydro
formula
Prior art date
Application number
FI903696A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI93360C (fi
FI903696A0 (fi
Inventor
John Michael Domagala
John Steven Kiely
Susan Elizabeth Hagen
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of FI903696A0 publication Critical patent/FI903696A0/fi
Priority to FI934053A priority Critical patent/FI100798B/fi
Priority to FI934054A priority patent/FI94750C/fi
Priority to FI942505A priority patent/FI100532B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI93360B publication Critical patent/FI93360B/fi
Publication of FI93360C publication Critical patent/FI93360C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Menetelmä antibakteeristen 5-alkyyli-6-fluori-1,4-dihydro- 4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappojohdannaisten val mistamiseksi 93360 US-patentissa 4,341,784 esitetään tiettyjä, substituoituja 7—(3—amino—1—pyrrolidinyyli)-l-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro- 4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoja, joilla on yleinen kaava
O
fn^N^v^c°2H
r.^vO^ v
NHR
Yhdisteillä on esitetty olevan antibakteerinen aktiivisuus.
Julkaisu The Journal of Medicinal Chemistry, 23, 1358 (1980) käsittelee tiettyjä, substituoituja kinoliini-3-karboksyylihappoja, joiden rakennekaava on
O
0XXX
: ' : c2H5 jossa voi olla pyrrolidinyyli. Katso myös US-pa- tentti 4,146,719. Yhdisteillä on esitetty olevan antibakteerinen aktiivisuus.
Tietyt, 7-heterosykliset, substituoidut 1,8-naftyridiinit on esitetty julkaisussa Eur.J.Med.Chem. - Chemica Thera-peutica, 29., 27 (1977). US-patenteissa 3,753,993 ja 3,907,808 esitetään tiettyjä 7-pyridyylikinoloneja.
Eurooppalaiset patenttihakemukset 229,635 ja 206,101 kat- ··· tavat tietyt, 1,8-silloittuneet 1,4-dihydro-4-kinolinonit, joilla on kaava 93360 2
χ5 O
X 1 CO2 H
χ2 Τ N'^^<CR1R2)m (CR3R4)n—[^Α EV® jossa X2 on vety, N02, l-3C-alkyyli tai halogeeni, X2 on halogeeni, l-3C-alkyyli, l-3C-alkyylisulfenyyli tai mahdollisesti substituoitu fenyylisulfenyyli, X5 on vety, halogeeni tai metyyli.
US-patentissa 4,774,246 esitetään tiettyjä, substituoituja 1-fenyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsi-nyyli)-kinoliini-3-karboksyylihappoja, joilla on yleinen kaava ö °
FY^Trc"0Rl i I
t e · 1 ’ : US-patentissa 4,704,459 kuvataan menetelmä tiettyjen, l- substituoitujen aryyli-1,4-dihydro-4-oksonaftyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava 0 ΓνΝΛ/000Κ'
,OT
ήτ
F
93360 3 US-patentissa 4,649,144 käsitellään tiettyjä 1,8-naftyri-diinijohdannaisia, joilla on yleinen kaava rXÖ~
Rxm US-patentti 4,571,396 koskee tiettyjä naftyridiini-, kino-liini- ja bentsoksatsiinikarboksyylihappoja, joissa on silloittunut sivuketju 7-asemassa.
Rinnakkaisessa US-patenttihakemuksessa 080,113 esitetään tiettyjä naftyridiini-, kinoliini- ja bentsoksatsiinikar-boksyylihappoja, joissa on silloittunut sivuketju 7-ase-massa ja vety, fluori tai amino 5-asemassa.
Viitteissä esitetään näiden yhdisteiden omaavan antibak-teerisen aktiivisuuden.
Tämä keksintö koskee menetelmää kaavan I mukaisen yhdisteen r3 o FV^kvAs.C00R1
AV
r2 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio- tai emässuolan valmistamiseksi, jossa kaavassa Z on 93360 4 nr5R6 /—V (CR5R6) R4-N N— tax ] \ w p-
Rn' Rn' r->3>-
Rs^ joissa R4 on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R' on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, n on kokonaisluku 0 tai 1, R5 ja Rg ovat kumpikin toisistaan riippumatta vety tai alempialkyyli, R3 on alempi, suoraketjuinen tai haarautunut, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R2 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, vinyyli, 3-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, fenyyli tai fenyyli, joka on substitu-oitu halogeenilla, R-j^ on vety tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli.
Keksinnön mukaisia, edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R2 on syklopropyyli, etyyli tai 2,4-difluorifenyyli.
f < · < · ·
Muita, keksinnön mukaisia, edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R3 on metyyli, etyyli tai isopropyyli.
Muita, keksinnön mukaisia, edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R3 on vety tai farmaseuttisesti hyväksyttävä emässuola, kuten metalli- tai amiinisuola.
Muita, keksinnön mukaisia, edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa Z on 93360 5 nr5r6 (CRsR6>n R4—N N— N— tai )/( N —
\ / V—/ HjN'V.V
Rn- An joissa R4 on vety tai metyyli, R' on vety tai metyyli, n on 0 tai 1, R5 ja Rg ovat kumpikin toisistaan riippumatta vety tai metyyli.
Erityisen edullisia ovat yhdisteet, joissa Z on ryhmä ch3 HN N HN N — ' ch3 h/ — Η2ν''~>Γ'^ν__ y—' » CH3l^y ch3 ..... .
/CH2y^ t HV7\-
HNC2H5 ^ tai h" VV
Kaikkein edullisimpia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R2 on syklopropyyli, R3 on CH3, Et, R^ on H ja Z on 6 93360 “£3*- _ "O- 2 Ό- tai H2N20- ch3
Erityisen edullisia, keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat: 7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-l-syklopropyyli-6-fluori-5-metyyli-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happo; l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-5-metyyli-7-(3-metyy-li-l-piperatsinyyli)-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyy-lihappo; l-syklopropyyli-5-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-(1-piperatsinyyli)-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo.
Keksintö koskee siten menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I
r3 o
XXJ
r2 cc ·
C « I
jossa R^, R2/ R3» R4, R5, Rg, Z, n ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä, jossa menetelmässä kaavan II mukainen yhdiste
R3 O
F COORj
LXXT
L N N
R2 saatetaan reagoimaan kaavan ZH mukaisen amiinin kanssa, jossa kaikki tähteet tarkoittavat samaa kuin edellä kaavassa I ja L on fluori tai kloori.
li.
93360 7
Kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttinen koostumus, joka sisältää antibakteerisesti tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa.
Menetelmässä bakteeri-infektioiden hoitamiseksi imettäväisillä annostetaan antibakteerisesti tehokas määrä edellä määriteltyä, farmaseuttista koostumusta sitä tarvitsevalle imettäväiselle.
Keksinnön mukaisesti yhdiste, jolla on rakennekaava I, voidaan valmistaa helposti käsittelemällä vastaava, edellä esitetyn kaavan II mukainen yhdiste halutulla, syklisellä amiinilla, joka on määritelty ZH:na. Tätä reaktiota varten ZH:n alkyyliamiinisubstituentti voi haluttaessa olla suojattuna ryhmällä, joka tekee sen olennaisesti inertiksi reaktio-olosuhteissa. Näin esimerkiksi suojaryhmiä, kuten seuraavia, voidaan käyttää: karboksyyliasyyliryhmät, kuten formyyli, asetyyli, trifluoriasetyyli; alkoksikarbonyyliryhmät, kuten etoksikarbonyyli, tert.-butoksikarbonyyli, /3,/3,/3-trikloori-etoksikarbonyyli, 0-jodietoksikarbonyyli; aryylioksikarbo-nyyliryhmät, kuten bentsyylioksikarbonyyli, p-metoksibent-syylioksikarbonyyli, fenoksikarbonyyli; silyyliryhmät, kuten Γ·* trimetyylisilyyli, ja ryhmät, kuten trityyli, tetrahydropy-ranyyli, vinyylioksikarbonyyli, o-nitrofenyylisulfonyyli, difenyylifosfinyyli, p-tolueenisulfonyyli ja bentsyyli, joita kaikkia voidaan käyttää. Suojaryhmä voidaan haluttaessa poistaa sen jälkeen, kun reaktio edellä määriteltyjen kaavojen II ja ZH mukaisten yhdisteiden välillä on suoritettu, menetelmillä, jotka alan ammattimiehet tuntevat. Esimerkiksi etoksikarbonyyliryhmä voidaan poistaa happo- tai emäshydro-lyysillä ja trityyliryhmä voidaan poistaa hydraamalla.
Reaktio kaavan II mukaisen yhdisteen ja sopivasti suojatun yhdisteen, kuten ZH:na määritellyn yhdisteen, välillä voi- 8 93360 daan suorittaa käyttäen mukana liuotinta tai ilman liuotinta, mieluimmin korotetussa lämpötilassa riittävän aikaa niin, että reaktio tapahtuu käytännöllisesti katsoen täydellisesti. Reaktio suoritetaan mieluimmin happoaksepto-rin, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetällikarbonaatin tai -bikarbonaatin, tertiäärisen amiinin, kuten trietyyli-amiinin, pyridiinin tai pikoliinin, läsnäollessa.
Sopivia liuottimia tähän reaktioon ovat ei-reaktiiviset liuottimet, kuten asetonitriili, tetrahydrofuraani, etanoli, kloroformi, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, pyridiini, pikoliini, vesi ja vastaavat. Voidaan käyttää myös liuotinseoksia.
Sopivat reaktiolämpötilat ovat välillä noin 20 °C - noin 150 °C, korkeammat lämpötilat vaativat tavallisesti lyhyemmät reaktioajat.
Suojaryhmän poistaminen voidaan suorittaa joko ennen kaavan I mukaisen tuotteen eristämistä tai eristämisen jälkeen. Vaihtoehtoisesti suojaryhmää ei tarvitse poistaa ollenkaan.
Keksinnössä käytetyt yhdisteet, joilla on kaava ZH, ovat -**: joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa
tunnetuista lähtöaineista standardimenetelmillä tai niiden muunnoksilla. Esimerkiksi 3-pyrrolidiinimetaaniaraiinit, joilla on kaava D
(-N —H
9 ch2nhr3
D
voidaan valmistaa helposti tunnetusta lähtöaineesta, joka • · · n 93360 9 on metyyli-5-okso-l-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidiinikarbok-sylaatti, A, [J.Org.Chem., 2j5 1519 (1961)], seuraavan re-aktiokaavion mukaisesti: iC02CH3 .CONHR3 nh2r3 I ΐ
I O^N
ch2c6h5 ch2c6h5 h fi ch2nhr3 ch2nhr3 ζΤ - cr H 1 CH2CgH5 β £
Yhdiste, jossa R3 on vety, t.s. 3-pyrrolidiinimetaaniamii-ni, on esitetty julkaisussa J.Org.Chem., 26, 4955 (1961).
**: Näin yhdiste A voidaan muuttaa vastaavaksi amidiksi B kä sittelemällä R3NH2:lla, esimerkiksi etyyliamiinin kyllästetyllä liuoksella alkanolissa, esimerkiksi voidaan käyttää metyylialkoholia. Seuraavaksi diamidi B voidaan pelkistää vastaavan diamiinin C valmistamiseksi. Tämä pelkistys voidaan suorittaa käyttäen litiumaluminiumhydridiä, esimerkiksi tavanomaisessa liuottimessa, kuten tetrahydro-furaanissa. Yhdiste C voidaan sen jälkeen debentsyloida, esimerkiksi käyttäen vetyä ja 20%:ista palladium/hiili-katalysaattoria, diamiinin D valmistamiseksi. Vaihtoehtoisesti, kun R yhdisteessä C on vety, primäärinen amiini-funktio voidaan suojata ryhmällä R4, joka tarkoittaa samaa 10 93360 kuin edellä. Esimerkiksi primäärinen amiinifunktio voidaan asyloida asyylihalogenidilla, kuten asetyylikloridillä, hyvin tunnettuja menetelmiä käyttäen. Yhdisteen C primäärinen amiinifunktio voidaan myös muuttaa karbamaattieste-riksi, kuten etyyliesteriksi, käsittelemällä etyylikloori-formiaatilla vahvan emäksen, kuten 1,8-diatsabisyklo-[5.4.0]undek-7-eenin, läsnäollessa tavanomaisessa liuotti-messa, kuten metyleenikloridissä. Bentsyyliryhmä voidaan seuraavaksi poistaa, esimerkiksi edellä, yhdisteelle C kuvatulla tavalla, jolloin saadaan yhdiste D, jossa R on -C02Et, joka sen jälkeen, kun se on muutettu yhdisteeksi Z, voidaan saattaa reagoimaan kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa, vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen tuottamiseksi. Ryhmä -C02Et voidaan poistaa standardimenetelmillä.
Seuraavissa kaavioissa on kuvattu keksinnön mukaisesti valmistetuille naftyridiiniyhdisteille läheisten kinoliiniyhdis-teiden, jotka eivät kuitenkaan kuulu tämän keksinnön piiriin, lähtöaineiden synteesiä.
' · •« 93360 11
Kaaviossa 1 on esitetty l-syklopropyyli-6,7,8-trifluori- 1,4-dihydro-5-alkyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon valmistus.
F F
III IV
fyVCO!" ciL fyVci °<COi° F\^r ™ _C0;Et .
F F
V VI
FAUoEt ^* _£l
F F
VII VIII
R O O R O O
tBuOK F\^kAvAnrf il || [| °Et tBuOH [ jj 0Et ^ HC1 f'V'f ^nh Fy^N^ F Ä r λ
IX X
R O O
f'^V n F Ä
·: XI
12 93360
Edellä esitetyssä kaaviossa 1 kaavan III mukainen 2-penta-fluorifenyyli-4,4-dimetyyli-2-oksatsoliini saatetaan reagoimaan alkyylilitiumin kanssa -20 °C:ssa - + 25 °C:ssa, jolloin saadaan kaavan IV mukainen 2-(2,3,4,5-tetrafluori- 6-alkyylifenyyli)-4,4-dimetyyli-2-oksatsoliini, joka hydrolysoidaan happo-olosuhteissa (mieluimmin keittäen palautus jäähdyttäen laimeassa kloorivetyhapossa), saadaan vastaava, kaavan V mukainen bentsoehappo. Kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan oksalyylikloridin kanssa ja tuote kondensoidaan monoetyylimalonaatin dianionin kanssa (valmistettu monoetyylimalonihaposta ja n-butyylilitlumista THF:ssä), saadaan kaavan VII mukainen ketoesteri. Tämä ketoesteri käsitellään trietyyliortoformiaatilla asetan-hydridissä kaavan VIII mukaisen adduktin saamiseksi. Kaavan VIII mukaisen yhdisteen reaktio syklopropyyliamiinin kanssa tert.-butanolissa tai eetterissä tuottaa kaavan IX mukaisen enamiinin, muita primäärisiä amiineja voidaan käyttää tässä reaktiossa, kuten alifaattisia amiineja (etyyliamiinia, jne.) ja aromaattisia amiineja (p-fluori-aniliinia, 2,4-difluorianiliinia, jne.). Enamiini saatetaan reagoimaan kalium-tert.-butoksidin kanssa kuivassa tert.-butanolissa halutun, syklisoidun, kaavan X mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, joka voidaan hydrolysoida keittäen palautusjäähdyttäen hapossa, jolloin saadaan kaavan .1 XI mukainen yhdiste.
tl « 93360 13
Kaaviossa 2 kuvataan 5-alkyyli,8-X-kinoliinien synteesit (X * F) .
00 CH 0 r)CC" ciL'ci soc,, ch2ci, f
*H XIII
JL > 1. LDA 1 > 1. LDA
2. ClSiHej Ύ^Υ' '° 2· RI
ΓΛγΛΓ STEP 4
SiMe3 W
XIV
C5f rJJ^ 11 "cl DMF/H20 f-^s/^f
SiMe3 XVI 100- XVII
F^.co,„ KOTENJDEItf
X7I1I A
«s—τι^γ^:Ψγ.....
:·.· fyM-.' C1 C1 A
I XIX XX
F Nv
SiMej χνΐ \> R R 0 0 . \ Br2 11 HC1 Γγ^γ^Η Γγ#^γ^γ^'θΗ HNOl| \pb(OAC4 pjy-p Λ^Τ
\ Br Br A
I I HCl XXI XXII
V TFA 0 •ύτ — XC.....W"· OH OR i.
no2
XXIII XXIV
XXV ‘***. R O O <R = H' CH>'
F^y^>N·^ XXVI
n<Ri)jA lRl " °* H) 14 93360
Edellä esitetyssä kaaviossa 2 kaavan XII mukainen happo muutetaan sen happokloridiksi reaktiolla oksalyylikloridin kanssa ja happokloridi käsitellään 2-amino-2-metyyli-l-propanolilla N-(2-hydroksi-l,1-dimetyylietyyli)-2,4,5-tri-fluorikarboksamidin (kaavan XIII mukainen yhdiste) saamiseksi. Tämä amidi syklisoidaan kaavan XIV mukaiseksi, välttämättömäksi välituote-oksatsoliiniksi reaktiolla tio-nyylikloridin kanssa kloroformissa. Sen jälkeen kaavan XIV mukainen yhdiste käsitellään emäksellä, mieluimmin litium-di-isopropyyliamidilla, THF:ssä tai eetterissä -78 °C:ssa ja reaktio sammutetaan trimetyylisilyylikloridilla kaavan XV mukaisen, silyloidun oksatsoliinin valmistamiseksi.
Kaavan XV mukainen yhdiste käsitellään emäksellä (taas mieluimmin litiumdi-isopropyyliamidilla) THF:ssä tai eetterissä 0-20 °C:ssa, jonka jälkeen reaktio sammutetaan alkyylijodidilla ja saadaan jatkotyöskentelyn jälkeen kaavan XVI mukainen, alkyloitu välituote. Trimetyylisilyyli-ryhmän poistaminen suoritetaan käsittelemällä cesiumfluo-ridilla vesipitoisessa DMF:ssä, saatu kaavan XVII mukainen yhdiste hydrolysoidaan vastaavaksi, kaavan XVIII mukaiseksi bentsoehapoksi keittämällä palautusjäähdyttäen laimeassa kloorivetyhapossa. Tämä bentsoehappoa muutetaan 1-syk-lopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-5-alkyyli-4-okso-3-ki-noliinikarboksyylihapoksi käyttäen aikaisemmin kaaviossa 1 ;'·* kuvattua menetelmää.
Vaihtoehtoisesti silyloitu, kaavan XVI mukainen välituote voidaan muuttaa erilaisiksi, 3-substituoiduiksi yhdisteiksi trimetyylisilyyliryhmään kohdistuvalla "ipso"-reaktiol-la. Esimerkiksi kaavan XVI mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kloorin kanssa rautajauheen läsnäollessa, jonka jälkeen hydrolysoidaan keittäen palautusjäähdyttäen laimeassa hapossa, jolloin saadaan kaavan XIX mukainen 3-kloo-ri-2,4,5-trifluori-6-alkyylibentsoehappo, tätä happoa käsitellään kuten edellä on esitetty, kaavan XX mukaisen ki-noliinin saamiseksi. Samalla tavalla kaavan XVI mukainen • · φ tl 15 93360 oksatsoliini käsitellään N-bromisukkinimidillä kloroformissa (tai pyridiniumbromidiperbromidilla dikloorimetaa-nissa), jolloin saadaan vastaava 3-bromioksatsoliini, joka hydrolysoidaan ja valmistetaan kaavan XXII mukaiseksi yhdisteeksi. Kaavan XVI mukaisen välituotteen reaktio lyijy-tetra-asetaatin ja trifluorietikkahapon kanssa, jota reaktiota seuraa happohydrolyysi, tuottaa 2,4,5-trifluori-3-hydroksi-6-alkyylibentsoehapon, jonka kaava on XXIII; fenoli voidaan muuttaa metyylieetteriksi reaktiolla metyyli-jodidin ja kaliumkarbonaatin kanssa asetonissa. Tämä 2,4,5-trifluori-3-metoksi-6-alkyylibentsoehappo muutetaan kaavan XXIV mukaiseksi 8-metoksikinoliiniksi (jossa R = CH-j) , edelleen käsittely HBr:llä lohkaisee pois metyyli-eetterin ja saadaan vastaava, kaavan XXIV mukainen 8-hyd-roksikinoliini (jossa R = H). Lopuksi kaavan XVI mukaisen, silyloidun yhdisteen nitraus typpihapolla rikkihapossa ja muodostuneen yhdisteen hydrolyysi tuottaa kaavan XXV mukaisen typpihapon, joka edelleen käsitellään ja saadaan kaavan XXVI mukainen l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-di-hydro-5-alkyyli-8-nitro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo (jossa R^ — O). Nitroryhmän pelkistys aminoryhmäksi voidaan tehdä käyttäen Raney-nikkeliä, jolloin saadaan kaavan XXVI mukainen kinoliini (jossa R^ — H).
6 · 16 93360
Kaaviossa 2A on esitetty vaihtoehtoinen menetelmä 5-alkyy- li,8-kloori-kinoliinien valmistamiseksi.
N-V 0 N-V
F ^ JL ' 1 * LDA F JL ' 1 - LDA
O 2. CI3CCCI3 ^11 ° 2. Rl f^Y^f
Cl
Xiv XXXVIII
R N^\ * || HC1 ^C02H kuten edells F-*Y^F ~ F-*Y^F ............"
Cl Cl xxxix xix
R O O
ci A
XX
Edellä olevassa kaaviossa 2A kaavan XIV mukainen oksatso-liini käsitellään emäksellä, mieluimmin litiumdi-isopro-pyyliamidilla, THF:ssä -78 °C:ssa ja reaktio sammutetaan heksaklooriasetonilla, jolloin saadaan kaavan XXXVIII mukainen kloorioksatsoliini. Kaavan XXXVIII mukainen yhdiste käsitellään taas emäksellä, mieluimmin litiumdi-isopropyy-liamidilla, THF:ssä 0 °C:ssa ja reaktio sammutetaan alkyy-lijodidilla, saadaan jatkotyöskentelyn jälkeen kaavan 4 • 1 4 tl 17 93360 XXXIX mukainen välituote. Oksatsoliiniosan hydrolyysi, joka tapahtuu keittäen palautusjäähdyttäen laimeassa kloo-rivetyhapossa, tuottaa kaavan XIX mukaisen bentsoehapon.
Tämä happo valmistetaan kaavan XX mukaiseksi 8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-5-alkyyli-4-okso- 3-kinoliinikarboksyylihapoksi.
Kaaviossa 3 on kuvattu 5,8-dialkyylikinoliinien synteesit.
n-V
„ X / 1. LDA F JL / 1 . LDA
2* ^ yy ° 2·R,x FXJkF - ~
R
XIV XXVII
R' f C 1 X / n F^ J\^C02H tavalliseen lsrii 0 HC1 ii tapaan ............*
R R
XXVIII XXIX
R, q q jossa R tai/ja R' = CH3 , Et, F JL JL JL propyyli.
XXj 0H
r A
XXX
Kaaviossa 3 kaavan XIV mukainen oksatsoliini (valmistettu kaaviossa 2) käsitellään emäksellä, mieluimmin litiumdi-isopropyyliamidilla, THFtssä -78 °C:ssa ja reaktio sammu • · « 18 93360 tetaan alkyylihalogenidilla (kuten metyylijodidilla, etyy-lijodidilla, jne.), jolloin saadaan kaavan XXVII mukainen yhdiste, jossa R on alkyyli. Käsittelemällä edelleen emäksellä (mieluimmin litiumdi-isopropyyliamidilla) eetterissä 0 °C:ssa, jonka jälkeen lisäämällä alkyylihalogenidia, saadaan dialkyylioksatsoliinit, kuten kaavan XXVIII mukaiset yhdisteet. Välituotteet hydrolysoidaan ja työskentelyä jatketaan edellä esitetyllä tavalla, jolloin saadaan kaavan XXX mukainen 5,8-dialkyyli-l-syklopropyyli-6,7-difluo-ri-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo.
Kaavan II mukaisten lähtöaineiden synteesit on kuvattu seuraavissa kaavioissa.
< < · V · · • · · 19 93360
Kaavio 4 kuvaa 5-alkyylinaftyridiinien synteesiä.
R
ΥΎ -2L- TT
Cl^N^Cl Cl^N^Cl
XXXI XXXII
O o
Il II
1) C1C-CC1 o U AC2°' i
R 2) CO2 HC (OEt) 3 : ) -\-OK
Il HC1 'TV”2" Θ<^ 2ΙΔ/νη; : Il hci
Cl XN Cl
XXXIII
R O O
P Il 11 jossa R - CH3r EC, 'T^ Il II propyy 1 1 .
Cl ^ N N
A
XXXIV
TAI O O
Il II
1) C1C-CC1 N—T
T F —OH SOCl2 Il U
Cl Cl Cl^N^Tl
XXXV XXXVI
2· ddq cTTc, Λ,Κ
XXXII I
XXXVII
• · 93360 20
Edellä esitetyssä kaaviossa 4 kaavan XXXI mukainen pyri-diiniesteri (Chem.Pharm.Bull. 35 (1987), s. 2280) saatetaan reagoimaan emäksen, kuten litiumdi-isopropyyliamidin, kanssa THF:ssä alhaisessa lämpötilassa, jonka jälkeen seuraa reaktio alkyylihalogenidin, kuten etyylijodidin tai metyylijodidin kanssa, hydrolysoimalla esteri laimeassa hapossa saadaan kaavan XXXIII mukainen yhdiste.
Vaihtoehtoisesti kaavan XXXI mukainen esteri voidaan hydrolysoida laimeassa hapossa, jolloin saadaan kaavan XXXV mukainen pyridiinihappo, joka puolestaan muutetaan vastaavaksi oksatsoliiniksi tavalliseen tapaan (katso kaavio 2). Tämä oksatsoliini (kaavan XXXVI mukainen yhdiste) saatetaan reagoimaan alkyylilitiumin (kuten metyylilitiumin) kanssa, jonka jälkeen yhdiste tehdään uudestaan aromaattiseksi DDQ:11a tai kloraniliinilla. Reaktioiden tämä osa tuottaa kaavan XXXVII mukaisen alkyyli-substituoidun pyri-diinin, josta saadaan, happohydrolyysin jälkeen, tarvittava, kaavan XXXIII mukainen välituote.
Kaavan XXXIII mukainen yhdiste valmistetaan 5-alkyyli-7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapoksi tavanomaiseen tapaan.
♦ • · 21 93360
Kaavio 5 mv-- :xiy- i A 2 λ
NaBH3CN
N+ CH3 0 O 0 0 ^Τΐΐ'ο//Χ υ sBuLi THF~70’C Γντ^γ^γ^ο"^
C1 NN 2) CH3I Cl^N^lT
* A 2 A
1) NaH
2) PhSeCl (. 3) H2O2
CH3 O O MHROr CH-a O O
V£ A
nh2 • · 22 93360 Tällä menetelmällä valmistettiin myös ch3 o o 'xjcY^
__N N^t^T
O λ
H
£
Edellä esitetyssä kaaviossa 5 tunnettu naftyridiinihappo 1 (US-patentti 4,663,457, 1987) saatetaan reagoimaan oksa-lyylikloridin ja DMF:n kanssa, jonka jälkeen reaktio sammutetaan absoluuttisella etanolilla ja saadaan esteri 2. Kaksoissidoksen pelkistäminen suoritetaan natriumsyanoboo-rihydridillä, jolloin saadaan yhdiste 3.» joka sen jälkeen käsitellään sek.-butyylilitiumilla -78 eC:ssa. Tämä dian-ioni käsitellään metyylijodidilla, saadaan alkyloitu välituote 4. Kaksoissidos tuodaan yhdisteeseen uudestaan reak-tiosarjalla: ensin käsitellään natriumhydridillä, jonka jälkeen lisätään fenyyliselenyylikloridia ja hapetetaan vetyperoksilla. Lopullinen esteri 5 voidaan sen jälkeen saattaa reagoimaan erilaisten amiinien kanssa tavalliseen tapaan.
t 4 • · il : 93360 23
Kaaviossa 6 esitetään 5-alkyyli-8-trifluorimetyylijohdannaisten synteesit.
1. LDA/THF
-78‘C HF/SF<
2. C02/Et20 ^O'C
84% C02H 8hr‘ 88% xi oo
Il II
o l. cic-cci
Il 2· CH3 "YYBr 1. BuLi/Et;0 ΝΗ!ΐ^
F^V^F 2. C02 F^Y^F
cf3 89% cf3
XLI
XLII
o X
F ^ X ,CH3 1. S0C12 p _ I- LDA
NH -A- CH3 2. NaH 2' RI
F^^Y^F °H F^Y^F
cf3 cf3
XLIII XLIV
c · . t · R R 0 0
Frk^0 __ F γ'ΥιΓ^^ nossa R = CH3 Et
F^Y^F F'^Y'^N
cf3 cf3 r3
XLV XLVI
« « ·< 24 93360
Kaavion 6 alussa 2,4,5-trifluoribromibentseeni käsitellään emäksellä, mieluimmin litiumdi-isopropyyliamidilla, THF: ssä -78 °C:ssa. Tämä anionireaktio sammutetaan hiilidiok-silla, saadaan hapotuksen jälkeen, kaavan XL mukainen happo. Tämä happo saatetaan reagoimaan HF/SF4:n kanssa 120 °C:ssa, saadaan kaavan XLI mukainen trifluorimetyylijohdannainen. Tarpeellinen happofunktionaalisuus aikaansaadaan halogeeni-metalli-vaihdolla (mieluimmin butyylili-tiumilla eetterissä -78 °C:ssa), jonka jälkeen hiilidioksidi sammuttaa reaktion ja reaktioseos hapotetaan. Sen jälkeen kaavan XLII mukainen yhdiste käsitellään oksalyy-likloridilla happokloridin muodostamiseksi ja lisätään 2-amino-2-metyyli-l-propanoliin kloroformissa o °C:ssa kaavan XLIII mukaisen hydroksiamidin valmistamiseksi. Kaavan XLIX mukaiseksi, avainasemassa olevaksi välituote-ok-satsoliiniksi syklisoiminen tapahtuu tavalliseen tapaan, t.s. käsittelemällä tionyylikloridilla, jonka jälkeen nat-riumhydridillä. Kaavan XLIV mukaisen yhdisteen suojauksen poistaminen litiumdi-isopropyyliamidilla -78 °C:ssa ja anionin reaktio alkyylijodidin kanssa tuottaa täysin subs-tituoidun, kaavan XLV mukaisen oksatsoliinin, joka voidaan valmistaa kaavan XLVI mukaiseksi kohde-kinoliiniksi käyttäen aikaisemmin julkaistuja menetelmiä.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet pystyvät muodostamaan farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditio- ja/tai emässuoloja. Emässuolat muodostetaan metallien tai amiinien, kuten alkali- ja maa-alkalimetallien tai orgaanisten amiinien, kanssa. Esimerkkejä metalleista, joita käytetään kationeina, ovat natrium, kalium, magnesium, kalsium ja vastaavat. Esimerkkejä sopivista amiineista ovat N,N'-dibentsyyli-etyleenidiamiini, klooriprokaiini, koliini, dietanoliamiini, etyleenidiamiini, N-metyyliglukamiini ja prokaiini.
Farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat muodostetaan orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa.
·· n 93360 25
Esimerkkejä suolan muodostukseen sopivista hapoista ovat kloorivety-, rikki-, fosfori-, etikka-, sitruuna-, oksaa-li-, maloni-, salisyyli-, omena-, glukoni-, fumaari-, meripihka-, askorbiini-, maleiini-, metaanisulfonihappo ja vastaavat. Suolat valmistetaan saattamalla vapaa emäsmuoto kosketukseen riittäväin määrän kanssa haluttua happoa, joko mono- tai di-suolan, jne. valmistamiseksi tavanomaiseen tapaan. Vapaat emäsmuodot voidaan saada uudestaan käsittelemällä suolamuoto emäksellä. Esimerkiksi voidaan käyttää emästen vesipitoisia, laimeita liuoksia. Tähän tarkoitukseen sopivia ovat laimeat, vesipitoiset natriumhydroksidi-, kaliumkarbonaatti-, ammoniakki- ja natriumbikarbonaatti liuokset. Vapaat emäsmuodot eroavat vastaavista suo-lamuodoistaan jonkin verran tietyissä fysikaalisissa ominaisuuksissa, kuten liukoisuudessa polaarisiin liuottimiin, mutta muutoin suolat ovat ekvivalentteja vastaaviin, vapaisiin emäsmuotoihinsa verrattuna keksinnön tarkoituksiin. Käyttämällä ylimäärin emästä, jossa R' on vety, saadaan vastaava, emäksinen suola.
Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste voi olla solvatoi-tumattomissa sekä solvatoituneissa muodoissa, mukaan lukien hydratut muodot. Yleensä solvatoituneet muodot, mukaan lukien hydratut muodot ja vastaavat, ovat ekvivalentteja sol-vatoitumattomiin muotoihin verrattuna tämän keksinnön tarkoituksiin.
Keksinnössä esiintyvät alkyyliryhmät ovat sekä suoraket-juisia että haarautuneita, 1-6 hiiliatomia sisältäviä hii-liketjuja. Tyypillisiä tällaisia ryhmiä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli ja vastaavat.
Keksinnössä esiintyvät sykloalkyyliryhmät ovat sellaisia, joissa on 3-6 hiiliatomia, kuten syklopropyyli, syklobu-tyyli, syklopentyyli ja sykloheksyyli.
26 93360
Keksinnössä käytetyt alkoksiryhmät ovat sekä suoraketjui-sia että haarautuneita, 1-6 hiiliatomia sisältäviä hiili-ketjua, ellei toisin mainita. Tyypillisiä, tällaisia ryhmiä ovat metoksi, etoksi, propoksi, iso-propoksi, tert.-butoksi, heksoksi ja vastaavat.
Käsite haloalkyyli tarkoittaa halogeenilla substituoituja, suoraketjuisia tai haarautuneita, 2-4 hiiliatomia sisältäviä hiiliketjuja. Alan ammattimies voi todeta, että halo-geenisubstituentti ei voi esiintuä ketjun a-hiiliatomissa. Tyypillisiä tällaisia ryhmiä ovat j8-fluorietyyli, |8-kloo-rietyyli, /8,/8-dikloorietyyli, 0-klooripropyyli, /3-kloori- 2-propyyli, 7-jodibutyyli ja vastaavat.
Käsitteellä halogeeni tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia ja jodia ellei toisin mainita.
Keksinnön mukaisesti valmistetut, tietyt yhdisteet voivat olla optisesti aktiivisissa muodoissa. Puhdas D-isomeeri, puhdas L-isomeeri sekä näiden seokset, mukaan lukien rasee-miset seokset, kuuluvat keksinnön mukaisesti valmistettuihin yhdisteisiin. Lisää asymmetrisia hiiliatomeja voi esiintyä substituentissa, kuten alkyyliryhmässä. Kaikki tällaiset isomeerit sekä niiden seokset kuuluvat keksinnön mukaisesti [*.*. valmistettuihin yhdisteisiin.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan annostaa monissa erilaisissa oraalisissa ja parenteraali-sissa annosmuodoissa. Alan ammattimiehille on selvää, että seuraavat annosmuodot voivat sisältää aktiiviaineena joko kaavan I mukaisen yhdisteen tai kaavan I mukaisen yhdisteen vastaavan, farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan.
Farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi tässä keksinnössä kuvatuista yhdisteistä inertit, farmaseuttisesti hyväksyttävät kantoaineet voivat olla joko kiinteitä tai * • · - il, 27 93360 nestemäisiä. Kiinteämuotoisia valmisteita ovat jauheet, tabletit, hajoavat rakeet, kapselit, tärkkelyskapselit ja suppositoriot. Kiinteä kantoaine voi olla yksi tai useampi aine, jotka voivat toimia myös laimennusaineina, makuaineina, liukoiseksi tekevinä aineina, voiteluaineina, sus-pendoivina aineina, sideaineina tai tablettia hajottavina aineina; se voi olla myös kapseloiva aine. Jauheissa kantoaine on hienojakoinen, kiinteä aine, joka on sekoitettu hienojakoisen aktiiviyhdisteen kanssa. Tabletissa aktii-viyhdiste on sekoitettu tarvittavat, sitovat ominaisuudet omaavan kantoaineen kanssa sopivissa suhteissa ja puristettu haluttuun muotoon ja kokoon. Jauheet ja tabletit sisältävät mieluimmin 5-10 %:sta noin 70 %:iin aktiiviainet-ta. Sopivia kiinteitä kantoaineita ovat magnesiumkarbonaatti, magnesiumstearaatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, liivate, tragantti, roe-tyyliselluloosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa, alhaalla sulava vaha, kaakaovoi ja vastaavat. Käsite "valmiste" sisältää aktiivisen yhdisteen ja kantoaineena käytetyn kapselointiaineen yhdistelmän kapselin muodostamiseksi, jossa aktiivikomponentti (muiden kantoaineiden kanssa tai ilman) on ympäröity kantoaineella, joka on siten yhteydessä aktiiviaineeseen. Sama koskee myös tärkkelyskapseleita. Tabletteja, jauheita, tärkkelyskapseleita ja kapseleita . voidaan käyttää oraaliseen annostukseen sopivina, kiintei nä annosmuotoina.
Nestemäisiä valmisteita ovat liuokset, suspensiot ja emulsiot. Esimerkkinä voidaan mainita vesi tai vesipropyleeni-glykoliliuokset parenteraaliseen injektioon. Tällaiset liuokset valmistetaan biologisille systeemeille hyväksytyllä tavalla (isotonisuus, pH, jne.). Nestemäiset valmisteet voidaan valmistaa myös liuoksena vesipitoiseen poly-etyleeniglykoliliuokseen. Oraaliseen käyttöön sopivat, vesipitoiset liuokset voidaan valmistaa liuottamalla aktiivianne veteen ja lisäämällä haluttaessa sopivia väriainei- • · 93360 28 ta, makuaineita, stabiloimisaineita ja sakeuttamisaineita. Oraaliseen käyttöön sopivat, vesipitoiset suspensiot voidaan valmistaa dispergoimalla hienojakoinen aktiiviaine veteen yhdessä viskoosisen aineen, t.s. luonnollisten tai synteettisten kumien, hartsien, metyyliselluloosan, nat-riumkarboksimetyyliselluloosan ja muiden, hyvin tunnettujen suspendoivien aineiden kanssa.
Mieluimmin farmaseuttinen valmiste on yksikköannosmuodos-sa. Sellaisessa muodossa valmiste on edelleen jaettu yk-sikköannoksiin, jotka sisältävät sopivat määrät aktiiviai-netta. Yksikköannosmuoto voi olla pakattu valmiste, pakkauksen sisältäessä erilaiset määrät valmistetta, esimerkiksi pakattuja tabletteja, kapseleita ja jauheita pien-pulloissa tai ampulleissa. Yksikköannosmuoto voi olla myös itse kapseli, tärkkelyskapseli tai tabletti tai se voi olla sopiva määrä mitä tahansa näitä pakattuja muotoja.
Aktiiviaineen määrä valmisteen yksikköannoksessa voi vaihdella tai sitä voidaan säätää l mg:sta 100 mg:aan tietyn annostuksen ja aktiiviaineen tehon mukaan.
Terapeuttisessa käytössä hoidettaessa bakteeri-infektoita, yhdisteitä käytetään keksinnön mukaisessa, farmaseuttises-/·*: sa menetelmässä siten, että aluksi annostetaan noin 3 mg - noin 40 mg kiloa kohti päivässä. Päivittäinen annos, joka on noin 6 mg - noin 14 mg kiloa kohti, on edullinen.
Annokset voivat kuitenkin vaihdella riippuen potilaan vaatimuksista, hoidettavan tilan vakavuudesta ja käytetystä yhdisteestä. Sopivan annoksen määrittäminen tietyssä tilanteessa on alan ammattimiehen tehtävissä. Yleensä hoito aloitetaan pienemmillä annoksilla, jotka ovat vähemmän kuin yhdisteen optimiannos. Sen jälkeen annosta lisätään vähän kerrallaan, kunnes optimi vaikutus niissä olosuhteissa saavutetaan. Mukavuussyistä päivän kokonaisannos ** voidaan haluttaessa jakaa ja annostaa päivän aikana.
93360 29
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on antibak-teerinen aktiivisuus, kun niitä testataan mikrotitraus-laimennusmenetelmällä, jonka ovat kuvanneet Heifetz et ai. julkaisussa Antimicr.Agents & Chemoth., 6, 124 (1974), joka liitetään tähän viitteenä. Käyttäen tätä menetelmää saatiin seuraavat pienimmät, estävät konsentraatioarvot (MIC /1g/ml:ssa) esimerkeissä 1-19 kuvatuille yhdisteille, joista tyypillisiä keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ovat esimerkkien 18 ja 19 yhdisteet.
r f · « • c i L. Λ Λ t 93360 30 Φ m
4J u> LO CO lO iO
w. CM tn in O CM τ—I O CM O
•Hg OOOrH^OOrHOO
····*···· xl tn oooooooooo >h ω <u o m in on on 4j in n o o (N o o
UI . O O »—(CMQOOOOOO
•HE
Γζ3·Η OOOOOOOOOO
x en >h ω O φ n Ä +j on on in on o E-* tn· in rHoogoo
M -HE rHOrHCMOOOOOOO
> Ό -H ..........
o X en oooooooooo z -h >h ω M 4-1 Φ CO <0
O H
O 4-1 CO c m <d <d<n ιθ o on in oooomoooo > in ~ 4J O O iH CM tH O OM O Ή
M C Ή 10 · OOOOOOOOOO
f—| O g «r^ £2 ·····«#♦,,
E-< T3-H OOOOOOOOOO
w o x: en <C 3. >4 ω Z :<Ö ω 4J u
Z ω M
M 0 2 Φ t— W 4-) un in in in m m WC en· n cm n m CMCMinoMin
W -H -HE OOOOCMOOOOO
E-ι e Ό -H ..........
w φ x in oooooooooo <C -h >4 ω
CQ CU
M
iV- I
rH
io co cm i m
CM rH rH CO «O t > O
ο i i cm C' E en cm cm CC r- n cm i O i o >h cd u 2 ω cj <2 PC o ns S r—i S ns in -h en φ Φ tnenin-Ηβφ ojcneö-HoccJrHoc: ΐοο-ΗΜβφφιοειυ υ>βφ·Η>ΗΜυ;3εη Ή ιΟ 00'0'3 3ΦΦΟ ‘ ε o-He+j^(0(d(öd>i w rH f-H P 4-1 ftt 44 ft ft •h υοΦΦΦωιη e OfCMnjppeninen S. ^ ft 0032:3 σ> φ ed (öenooooo ^ 4-*-H(0-Hmooooo
O OÄ-HOCOO O OO
(ÖOrHCOOOOOO Λ-ΗΦΦΕι-HrHOOO O M -H Ό O >i >i 4-> 4-> 4-) M Φ in -H Ό jC XC ftftft ΦΧί,0>Ρ0<ΛΦ ΦΦ ·; 4->ΟΦΟΦ<ι3λ5Μ>η>η — CenrHMin4->4->4->4-)4-)
WW!<ftftWKlWWW
31
9 3 3 6 U
φ *- co uo co ln
4-> «- U3.-(UOUOO<N.-IU30\|UO
co · oooocnooooo •HE ..........
T3 -H oooooooooo x: co
>H W
a) o ld uo
4-> UOCNOOOUOCNOOO
w * OOrHCNCNOOCNi—ICN
•HE ..........
Ό -H oooooooooo x: co X w
Φ OO UO o co CO
4-1 OOOO CMOOOrH
Λ WJ ^HrH^OOOOOrHOO
o -HE ..........
* 'O OOOOrHOOOOO
H XJ CO
M C>H W
>
2 O
m h 0) oo uo uo co uo
r„ tJ 4-1 UOCNOOOOCNO·—(CN
S" 5 m * OOr-trH^rHO^OO
D rc5 -HE ..........
^4 'Ö 'H OOOOOOOOOO
CO +J X3 CO
M C >-. W
> a)
M W
n Ch , (
8 \ fj ^ 1/1 00 UO UO
2 44 Λ; 44 CNi—(UOOOOCNOCNUO
^ -(3¾ -HE OOOCNOOi—(OiHOO
ω ~ xn oooooooooo
2 -U U >H W
H CO H
ω φ ε
R S ^ CO CO UO
SP p Tn rHi—IUOOOOCNUOUOO
' <φ -H E O O O i—I CN t—( O O O '—I
H CM S CO OOOOOOOOOO
Eh >hW
’ 2
r-H
O CO CN I CO
^ CN <H CO O I > O
O I I CN r- PC CO CN
CN PC n (N I O I
ϋ D CJ 2 Φ U
< 2 -h PC 2 (0
2 >—I Γ" flj CO -H CO
ΦΦΓ"Μ10(0 -Η2Φ (UtJinJrHOdPSrHOC «OO H G φ Φ CÖ E Φ CJ>G2 •HUMUKO' 3 <o o oo pj G φ Φ o 5 O-HE-H3(0c0(TJC>( .h .—i h 3 m m un a. a P u o φ φ φ co co ie occnnjpjpjcocnco ^ u a, 4-1 u o g g g £ φφ 4->wuuauu o 4->-ΗΦΦΦοουυυ
w UXJrHl-ifCUOOOO
(0 U i—( ooouuu Χ3·ΗΦ(Λ£γΗγΗΟΟΟ O M Ή pj o >i>i4->4->4-> ΚΦωΦΌχιχιο,αΛ . ΦΧΡΧ34-)30ι&ΦΦΦ ·; 4->ΟΦΟφ(0<0>-Ι>-ΐ4-Ι
CC0rH^icfl4J+J+J+J4J
32 93360
o 10 LT) LT/ LO
„ . MM tn CM
g OOMOMOOOOOMMM
2 M oooooooooo 5h ω
(0 <U 'T
4_J r— -r| C »e·#·»···.
^-j.5 oomcooooomom X en 0 >< w 01 E-·
M
> Φ ^ n,- in in 2 O tn · MO<*<tfCOOMO<tf<3<>3< M H H E ..........
4J T-J ,_| OOOOOOOOOO
ω rt x en D rt > ω
2 X
CO X
> S on M tn .—. X <— LO LT)
M CM tn OOOM^O^MCOOM
En O E HE ..........
^ ΌΗ OOOOMOOOMCO
< tr> X en « a, >n w 2 > — W :rt
2 X U
H tn M 0) CM
01 a>S x r— m m o o M in . ΟΟΟΜ^ιΟΟΟΟΜΜΟΟιΠ W e -HS ..........
E-t H Ό -H OOOOMOOCO OOM
« e x en m < eu >h ω
CQ -H
m oj
EH
2 M
. . <C co 03 cm i en
^ OM M 00 O I > O
CO I I CM Γ" ΓΕ CO OM
OM 3C m OM I ϋ I
O D u s a; u < S M ne 2 rt Sm rt co -h tn rtrtr"tntnen-HC!rt (DCnrtMOddMoc: rt o -h G rt rt rt E rt U>CS HMMUOCT h rt o tr» 3 3 a) rt o E 0-HE-H3rtrtrtC>i en m m 3 x x m o, o< •h υ o rt rt rt en en e cjGC^rt33eninin rtx&x>ou333 ·· tri rt rt χωυυυυυ x x»-Hrt<i;rt o o υ υ υ o uxmxguuooo rt υ m οοουυυ
Λ-HrtWEMMOOO o m -h 3 o ϊχ ίχ χ> χ> X
neueneuTixxaaa.
a> x λ x> e a, a rt <υ rt x>urtortrtrtxxM C tn m x ωχχχχχ WWX^P^WMMW!/) » · · e > li 93360 f}** in en „ . <N rH LT)
“g Ο Ο O CN ^ (N ι—I (N H
2'^ OOOOOOOOOO
>1 W
ω°ο mmm m mm t: ^ h h n mrHmrHcsi ,”g ooo«-i<n<noooo
2 m OOOOOOOOOO
>H w <l) mmm rj m r-H <—i <nj
Oj. ^^COOJrHOOCMOO
^ oooomooooo x in >1 w o υ os <u r-~ _ lrt f., -P t— mm _| {n. mm m^ncvim >> -HB ΟΟτ—((ΝΟΟΟΟΉΟΟ Ό -H ..........
2 Q yj O O O O O O O O O O
M -H >1 W
-P
td ia Xl o ia a> r~- o u -p <- „ co -p tn · ^ mm
I—| G -H B ^CNOOcOcO*—iocoo*—I
> ω xl -h ..........
m tn x tn ooOf-HrHooooo m c m >h ω ^ o e x. \ <c tn <a :ia 3 <U r-~ d"> 2 >—· -p t— mm
W ;(fl tft · (NrH^OOmrHO^OrH
2 -P O -he ..........
M CO M ΌΉ OOOOi—IOOOOO
os ω s x; en w >H w ω e E-ι Ή 2 G <U r— < Φ -P <- m cd -h co mm mm M di -PE OOi—l(N00i—IO(NOr-l E-ι Tl -H ..........
2 X in oooooooooo
< >H W
• · «
rH
m co (N i m ^ (N rP co <o i > o m i i (n Γ" E co m
(N ffi I-H (N I O I
O D osuu < S ή W 2> S i—( e-' ia in -h en a><ur--ininin-HG<u (UtTliarHOdl^'-lOC! fO O -H G <D O) <a E O) . u>gs-hppp3d' -h ns o o> 2 2 <υ <υ o ** E ο·ΗΕ·Η3ΐαιαιαβ>ι in ^h,-p3mpi iwaa -h υ o <υ <υ <υ in tn e UGCniapjaintnin (0 U Oi-P (J CJ 3 3 3 ea m m -Ριηυυυυυ p +->-Ηΐα<υιαοουυυ
O UXJi—IKCOUOOO
flOrp οοουυυ Λ-HOJinEiHrHOOO O M -H 3 O >1 >, +j 4-> -P
p a) in <u v x x λ a, Λ (Uxixjp^ftttaiiuiu •puiuoaifaidppp Gini-iPin+J+j-P-P-P uwxonfXimcommco 93360 34
Seuraavat, ei-rajoittavat esimerkit kuvaavat edullisia menetelmiä keksinnön mukaisten yhdisteiden ja niille läheisten kinoliiniyhdisteiden valmistamiseksi.
Lähtöaineiden valmistaminen
Esimerkki A
2-(2.3.4.5-tetrafluori-6-roetvvlifenvvli)-4.4-dimetwli-2-oksatsoliini
Liuos, jossa oli 21,2 g (80,0 mmoolia) 2-(pentafluorife-nyyli)-4,4-dimetyyli-2-oksatsoliinia (Bull.Chem.Soc. Jpn., 57, 225 (1984)) 300 ml:ssa kuivaa eetteriä, jäähdytettiin -20 °C:seen argonatmosfäärissä ja käsiteltiin 60 ml:11a 1,6 M metyylilitiumia (96,0 mmoolia). Liuosta sekoitettiin -20 °C:ssa kaksi tuntia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Seos laimennettiin vedellä ja orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin, saatiin 20,8 g otsikossa mainittua yhdistettä oranssina öljynä.
Esimerkki B
2.3.4.5-tetrafluori-6-metvvlibentsoehappo ,*··, Seosta, jossa oli 20,5 g (73,4 mmoolia) 2-(2,3,4,5-tetra-fluori-6-metyylifenyyli)-4,4-dimetyyli-2-oksatsoliinia 200 ml:ssa 6 N kloorivetyhappoa, keitettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia, jonka jälkeen jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin.
.!* Jäännös suspendoitiin veteen, joka tehtiin emäksiseksi (pH 11) 1 M natriumhydroksidillä ja uutettiin eetterillä, ve-sifaasi hapotettiin (pH 2) 1 N kloorivetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin, jolloin saatiin 8,4 g otsikossa mainittua yhdistettä kullanruskeana, kiinteänä :’1 aineena, jonka sul.p. oli 80-82 °C.
93360 35
Esimerkki C
2.3.4.5-tetrafluori-6-metyylibentsovvlikloridi
Liuos, jossa oli 8,2 g (39,4 mmoolia) 2,3,4,5-tetrafluori- 6-metyylibentsoehappoa, 6,0 g (47,2 mmoolia) oksalyyliklo-ridia ja 100 ml dikloorimetaania, käsiteltiin kolmella tipalla DMF:ää. Liuosta sekoitettiin 3 tuntia, jonka jälkeen se konsentroitiin ja saatiin 8,8 g otsikossa mainittua yhdistettä keltaisena nesteenä. Tuote käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Esimerkki D
Etwli-3- (2.3.4.5-tetrafluori-6-metvvlifenvvlil-β-okso-propanoaatti
Liuos, jossa oli 10,1 g (76,5 mmoolia) malonihapon mono-etyyliesterin bipyridyyliä (katalyyttinen) ja 200 ml kuivaa THF:ää, jäähdytettiin -35 eC:seen argonatmosfäärissä, käsiteltiin 52 ml:11a 1,5 M n-butyylilitiumia (78 mmoolia) ja lämmitettiin -5 eC:seen. Tähän seokseen lisättiin 52 ml 1,5 M n-butyylilitiumia (78 mmoolia) kunnes vaalea vaaleanpunainen väri säilyi 10 minuutin ajan. Suspensio jäähdytettiin -78 °C:seen ja käsiteltiin liuoksella, jossa oli 8,8 g (38,8 mmoolia) 2,3,4,5-tetrafluori-6-metyylibentso-<··', yylikloridia 100 ml:ssa kuivaa THF:ää. Reaktioseosta sekoitettiin -78 eC:ssa 45 minuuttia, jonka jälkeen se lämmitettiin -35 eC:seen ja kaadettiin jään ja 1 N kloorive-tyhapon (77 ml) seokseen. Orgaaninen kerros pestiin 5%: isella natriumbikarbonaattiliuoksella, 3 M kloorivetyha-polla ja vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Kon-.! sentroimalla saatiin oranssi öljy, joka kromatografoitiin piihappogeelillä (E.Merck 230-400 Mesh), eluointiaineena oli kloroformin ja etyyliasetaatin 80:20-seos, saatiin 8,2 g otsikossa mainittua yhdistettä.
♦ · · 36 93360
Esimerkki E
Etvvli-2-(2.3.4.5-tetrafluori-6-metYvlibentsowlil-3-etoksiakrvlaatti
Liuosta, jossa oli 8,1 g (29,1 mmoolia) etyyli-3-(2,3,4,5-tetraf luori-6-metyylifenyyli)-|8-okso-propanoaattia, 7,2 g (43,3 mmoolia) trietyyli-ortoformiaattia ja 70 ml asetan-hydridiä, keitettiin palautusjäähdyttäen 3,5 tuntia. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja konsentroitiin suur-tyhjössä, saatiin 9,1 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Tuote käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa
Esimerkki F
Etvyli-2-(2.3.4.5-tetraf luori-6-metwlibentsovvli)-3-svkloprodvv1iaminoakrvlaatti
Liuokseen, jossa oli 9,0 g (27,0 mmoolia) etyyli-2-(2,3,4,5-tetrafluori-6-metyylibentsoyyli)-3-etoksiakry-laattia 30 ml:ssa absoluuttista etanolia 5 °C:ssa, lisättiin 1,68 g (29,4 mmoolia) syklopropyyliamiinia. Seosta sekoitettiin 5 °C:ssa 1,5 tuntia ja huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. Liuos konsentroitiin öljyksi, joka trituroi-tiin heksaanin kanssa, saatiin kullanruskea, kiinteä aine. Raakatuote kiteytettiin uudestaan heksaanista, saatiin ·· _ 9,07 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 72-74 °C.
Esimerkki G
Etvvli-l-svklopropwli-6.7.8-trifluori-1,4-dihvdro-5-metwli-4-okso-3-kinoliinikarboksvlaatti * · ·
Seokseen, jossa oli 9,05 g (26,3 mmoolia) etyyli-2-(2,3,4,5-tetrafluori-6-metyylibentsoyyli)-3-syklopropyyli-aminoakrylaattia 100 ml:ssa kuivaa tert.-butanolia, lisättiin liete, jossa oli 3,25 g (29,0 mmoolia) kalium-tert.-butoksidia 20 ml:ssa kuivaa tert.-butanolia, ja seosta se n • · · 37 93360 koitettiin 60 °C:ssa 4 tuntia. Suspensio jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja konsentroitiin tahnaksi, joka jaettiin dikloorimetaaniin ja 1 N kloorivetyhappoon. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin. Kiteyttämällä uudestaan etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, saatiin 4,70 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 176-177 °C.
Esimerkki H
l-svklopropwli-6.7.β-trifluori-1.4-dihvdro-5-metvvli-4-okso-3-kinoliinikarboksvvlihappo
Seosta, jossa oli 4,6 g (14,1 mmoolia) etyyli-l-syklopro-pyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kino-liinikarboksylaattia 100 ml:ssa 6 M kloorivetyhappoa, keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kiinteät aineet suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, saatiin 3,9 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 234-235 °c.
Samalla tavalla valmistettiin l-syklopropyyli-5-etyyli- 6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyyli-happo ja 1,5-disyklopropyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro- 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo.
* · • * ·
Esimerkki I
N-(2-hvdroksi-l.l-dimetvvlietvvlil -2.4.5-trifluori-bentsamidi
Liuos, jossa oli 19,4 g (110 mmoolia) 2,4,5-trifluoribent-soehappoa (JP 58,150,543 (Cl. C07C69) syysk.7, 1983), 15,2 g (120 mmoolia) oksalyylikloridia ja 250 ml dikloorimetaa-nia, käsiteltiin 4 tipalla DMFrää ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Seos konsentroitiin öljyksi ja liuotettiin uudestaan 100 ml:aan dikloorimetaania. Tämä liuos lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 19,6 g i · · · 38 93360 (240 mmoolia) 3-amino-2-metyyli-1-propanolia 200 ml:ssa dikloorimetaania 5 °C:ssa, ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Kiinteät aineet suodatettiin ja suodos pestiin 5%:isella natriumbikarbonaatilla, 1 N kloorivetyhapolla ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin, saatiin 24,5 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 114-116 °C.
Esimerkki J
2-(2.4.5-trifluorifenvvlil-4.4-dimetvvli-2-oksatsoliini
Liuokseen, jossa oli 24,4 g (98,7 mmoolia) N-(2-hydroksi-1,1-dimetyylietyyli)-2,4,5-trifluorikarboksamidia 200 ml: ssa kloroformia, lisättiin tipoittain 25 ml (342 mmoolia) tionyylikloridia. Liuosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen konsentroitiin puoleen tilavuuteen. Seos laimennettiin eetterillä ja kiinteä aine poistettiin suodattamalla. Tämä kiinteä aine liuotettiin veteen, tehtiin emäksiseksi (pH 8) 10%:isella natriumhyd-roksidilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin, saatiin 19,0 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 53-54 °C.
«*“ Esimerkki K
2-(2.4.5-trifluori-3-trimetvvlisilvvlifenvvli)-4.4-dimetvvli-2-oksatsoliini
Liuos, jossa oli 8,7 ml (62,1 mmoolia) di-isopropyyliamii-nia 100 ml:ssa kuivaa THF:ää argonatmosfäärissä, jäähdy-·· tettiin -78 °C:seen ja käsiteltiin 28,3 ml:11a (56,6 mmoolia) 2,0 M n-butyylilitiumia. LDA-liuosta sekoitettiin -78 °C:ssa 15 minuuttia. Tähän liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 11,8 g (51,5 mmoolia) 2—(2,4,5-trifluorifenyyli)- 4,4-dimetyyli-2-oksatsoliinia 50 ml:ssa THF:ää, ja reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti -78 °C:ssa. Reaktioseok- > · ·
Il : 39 93360 seen lisättiin 13 ml (102,5 mmoolia) klooritrimetyylisi-laania ja liuos lämmitettiin huoneen lämpötilaan., Lisättiin vettä, orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin. Raakatuote kromatografoitiin pii-happogeelillä (E.Merck 230-400 Mesh), eluointiaineena oli kloroformin ja etyyliasetaatin 80:20-seos, saatiin 12,9 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 71-72 °C.
Esimerkki L
2-(2.4.5-trif luori-6-metwli-3-trimetwlisilwlifenvvli} - 4,4-dimetwli-2-oksatsoliini
Liuos, jossa oli 0,64 ml (4,57 romoolia) di-isopropyyli-amiinia 20 ml:ssa kuivaa THF:ää argonatmosfäärissä, jäähdytettiin -78 °C:seen ja käsiteltiin 2,1 ml:11a (4,20 mmoolia) 2,0 N n-butyylilitiumia. LDA-liuosta sekoitettiin -78 °C:ssa 15 minuuttia, jonka jälkeen lämmitettiin 0 °C: seen. Tähän liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 1,05 g (3,5 mmoolia) 2-(2,4,5-trifluori-3-trimetyylisilyylifenyy-li)-4,4-dimetyyli-2-oksatsoliinia 5 mlrssa THFrää, reak-tioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 45 minuuttia, jonka jälkeen reaktio sammutettiin 1,50 g:11a (10,6 mmoolia) metyyli jodidia. Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia ja laimennettiin vedellä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin, saatiin 1,00 g otsikossa mainittua yhdistettä öljynä.
Samalla tavalla valmistettiin l-syklopropyyli-5-etyyli- 6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-*· po ja l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-5-iso-propyyli-3-kinoliinikarboksyylihappo.
Vaihtoehtoisesti trimetyylisilyyliryhmä korvattiin kloorilla (Chem.Abstr. M, 20932 (1960)) tai bromilla (J.Am. Chem.Soc. 70, 433 (1948)) ja oksatsoliini hydrolysoitiin, * φ · 93360 40 jolloin saatiin 3-kloori-2,4,5-trifluori-6-metyylibentsoe-happo ja vastaavasti 3-bromi-2,4,5-trifluori-6-metyyli-bentsoehappo. Näistä välituotteista valmistettiin 8-kloo-ri-l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kino1iinikarboksyy1ihappo, 8-bromi-1-syk1opropyy1i- 6,7-difluori-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappo.
Lisäksi trimetyylisilyyliryhmä saatettiin reagoimaan lyi-jytetra-asetaatti/trifluorietikkahapon kanssa hydroksyyli-ryhmän liittämiseksi (Tet.Lett. 10, 853 (1974)) ja se saatettiin myös reagoimaan typpihapon kanssa nitroryhmän liittämiseksi (J.Chem.Soc. 498 (1957)).
Käyttäen tavanomaisia menetelmiä valmistettiin seuraavat yhdisteet: l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-8-hyd-roksi-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo; 1-syk-lopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-8-metoksi-5-metyyli- 4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo; l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-5-metyyli-8-nitro-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappo ja 8-amino-l-syklopropyyli-6,7-difluori- 1.4- dihydro-5-metyy1i-4-okso-3-kino1i inikarboksyy1ihappo.
Esimerkki M
r c · : 7-kloori-l-svklopropyvli-6-fluori-1.4-dihvdro-5-metvvli- 4-okso-l. 8-naftvridiini-3-karbokswlihappo
Etyyli-2,6-dikloori-5-fluorinikotinaatti (Chem.Pharm.Bull. 3^(6), 2280 (1987)) käsiteltiin litiumdi-isopropyyliami-dilla ja reaktio sammutettiin metyylijodidilla, saatiin, • jatkotyöskentelyn jälkeen, etyyli-2,6-dikloori-5-fluori- 4-metyylinikotinaatti. Tämä yhdiste hydrolysoitiin, jolloin saatiin vastaava happo, joka jatkokäsiteltiin tavalliseen tapaan, saatiin 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori- 1.4- dihydro-5-metyyli-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyy-lihappo. Samalla tavalla syntetisoitiin 7-kloori-l-syklo- 41 93360 propyyli-5-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyri d i i n i - 3 -karboksyy 1 ihappo .
Esimerkki N
2.4.5-trifluori-3.6-dimetwlibentsoehappo 2-(2,4,5-trifluorifenyyli)-4,4-dimetyyli-2-oksatsoliini käsiteltiin myös litiumdi-isopropyyliamidilla, jonka jälkeen metyylijodidilla, saatiin 2-(2,4,5-trifluori-3-metyy-lifenyyli)-4,4-dimetyyli-2-oksatsoliini. Tämä välituote puolestaan käsiteltiin litiumdi-isopropyyliamidilla, jonka jälkeen metyylijodidilla, saatiin 2-(2,4,5-trifluori-3,6-dimetyylifenyyli)-4,4-dimetyyli-2-oksatsoliini. Oksatso-liinin hydrolyysi tuotti 2,4,5-trifluori-3,6-dimetyyli-bentsoehapon, joka muutettiin l-syklopropyyli-6,7-difluori-l ,4-dihydro-5,8-dimetyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyy-lihapoksi tavalliseen tapaan.
Esimerkki O
2-(2.4.5-trif luori-6-metwlifenwli) -4.4-dimetwli-2-oksatsoliini
Liuosta, jossa oli 12,0 g (38,0 mmoolia) 2-[2,4,5-trifluo-ri-6-metyyli-3-(trimetyylisilyyli)fenyyli]-4,4-dimetyyli-: ’· 2-oksatsoliinia, 5,85 g (38,5 mmoolia) cesiumfluoridia, 110 ml dimetyyliformamidia ja 15 ml vettä, sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin, saatiin 9,1 g nestettä.
• · 42 93360
Esimerkki P
2- (3-kloori-2.4.5-trif luorifenvvlii -4.4-dimetwli-2-oksatsoliini
Liuos, jossa oli 7,6 ml (54,2 mmoolia) di-isopropyyliamii-nia 100 ml:ssa kuivaa THF:ää, jäähdytettiin -78 °C:seen argonatmosfäärissä ja käsiteltiin 20,5 ml:lla (47,2 mmoolia) 2,3 M n-butyylilitiumia ja sekoitettiin 15 minuuttia. Tähän liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 10,3 g (45,0 mmoolia) 2-(2,4,5-trifluorifenyyli)-4,4-dimetyyli-2-oksat-soliinia 100 ml:ssa kuivaa THF:ää. Reaktioseosta sekoitettiin -78 °C:ssa 45 minuuttia. Tähän seokseen lisättiin 26,5 g (100 mmoolia) heksaklooriasetonia ja liuos lämmitettiin huoneen lämpötilaan. Lisättiin vettä, orgaaninen faasi pestiin vedellä, 1 N kloorivetyhapolla ja 5%:isella natriumbikarbonaatilla ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Konsentroimalla saatiin tumma öljy, joka kromatografoitiin piihappogeelillä, saatiin 7,05 g otsikossa mainittua yhdistettä keltaisena öljynä.
Esimerkki O
2-(3-kloori-2.4.5-trifluori-6-metwli-4.4-dimetvvli-2-oksatsoliini - < « ‘ ' ; Liuos, jossa oli 5,5 ml (39,2 mmoolia) di-isopropyyliamii-nia 125 ml:ssa kuivaa THF:ää, jäähdytettiin -78 °C:seen argonatmosfäärissä ja käsiteltiin 13,8 ml:11a (31,7 mmoolia) 2,3 M n-butyylilitiumia ja sekoitettiin 15 minuuttia. Tähän liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 7,00 g (26,5 mmoolia) 2-(3-kloori-2,4,5-trifluorifenyyli)-4,4-dimetyy-. li-2-oksatsoliinia 75 ml:ssa kuivaa THF:ää. Seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 30 minuuttia ja 0 °C:ssa 60 minuuttia. Tähän liuokseen lisättiin 11,3 g (79,6 mmoolia) metyylijo-didia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Lisättiin vettä, orgaaninen faasi pestiin 1 N HCl:llä, 5%: isella natriumbikarbonaatilla ja vedellä. Liuos kuivattiin • · · 93360 43 magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin öljyksi, joka kro-matografoitiin piihappogeelillä, saatiin 6,3 g kirkasta, oranssia öljyä.
Esimerkki R
2.4.5- trif luori-6-metwlibentsoehappo
Seosta, jossa oli 9,1 g (37,4 mmoolia) 2-(2,4,5-trifluori- 6-metyylifenyyli)-4,4-dimetyyli-2-oksatsoliinia 200 mlrssa 6 M kloorivetyhappoa, keitettiin palautusjäähdyttäen yön yli, jonka jälkeen jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Liuos uutettiin etyyliasetaatilla ja uute pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin. Jäännös suspendoitiin veteen, joka tehtiin emäksiseksi (pH 11) 1 N NaOHrlla, pestiin eetterillä ja hapotettiin (pH 2) 1 N HCl:llä. Liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin, saatiin 5,8 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 108-110 °C.
Esimerkki S
3-kloori-2.4.5-trifluori-6-metwlibentsoehappo
Esimerkissä D esitetyllä tavalla otsikossa mainittu yhdis-- te valmistettiin 2-(3-kloori-2,4,5-trifluori-6-metyylife- nyyli)-4,4-dimetyyli-2-oksatsoliinista ja 6 N kloorivety-haposta. Haluttu happo saatiin kullanruskeana, kiinteänä aineena, jonka sul.p. oli 104-106 °C.
Esimerkki T
2.4.5- trifluori-6-metvvlibentsovvlikloridi
Liuos,jossa oli 5,8 g (30,5 mmoolia) 2,4,5-trifluori-6-me-tyylibentsoehappoa, 4,7 g (37,0 mmoolia) oksalyylikloridia ja 100 ml dikloorimetaania, käsiteltiin kolmella tipalla DMF:ää. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 • · t 44 93360 tuntia, jonka jälkeen se konsentroitiin, saatiin 6,3 g otsikossa mainittua yhdistettä öljymäisenä, kiinteänä aineena. Tuote käytettiin "sellaisenaan" seuraavassa vaiheessa.
Esimerkki U
3-kloori-2.4.5-trif luori-6-metwlibentsowlikloridi
Otsikossa mainittu yhdiste valmistettiin 3-kloori-2,4,5-trifluori-6-metyylibentsoehaposta ja oksalyylikloridistä, noudattaen esimerkissä F esitettyä menetelmää.
Esimerkki V
Etvvli-3- (2.4.5-trif luori-6-metwlibentsowlil -θ-okso-propanoaatti
Liuos, jossa oli 8,0 g (60,5 mmoolia) maIonihapon mono-etyyliesterin bipyridyyliä (katalyyttinen) ja 200 ml kuivaa THF:ää, jäähdytettiin -35 °C:seen argonatmosfäärissä ja käsiteltiin 32 mlrlla 1,9 M n-butyylilitiumia (60,8 mmoolia) ja lämmitettiin -5 °C:seen. Tähän suspensioon lisättiin vielä 32 ml 1,9 M n-butyylilitiumia kunnes vaalea vaaleanpunainen väri säilyi 10 minuutin ajan. Seos jäähdytettiin -78 °C:seen. Tähän seokseen lisättiin liuos, jossa oli 6,3 g (30,2 mmoolia) 2,4,5-trifluori-6-metyylibentso-**' yylikloridia 75 ml:ssa kuivaa THF: ää, ja reaktioseosta sekoitettiin -78 °C:ssa yksi tunti. Sen jälkeen liuos lämmitettiin -35 °C:seen, kaadettiin jään ja 1 N kloorivetyha-pon (70 ml) seokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin 5%:isella natriumbikarbonaatilla, 3 M kloorivetyhapolla ja vedellä ja sekoitettiin magnesiumsulfaatin kanssa. Konsentroimalla saatiin öljy, joka kromatografoitiin piihappogeelillä (E.Merck 230-400 Mesh), eluointiaineena kloroformin ja etyyliasetaatin 80:20-seos, saatiin 7,2 g otsikossa mainittua yhdistettä.
• l 45 93360
Esimerkki W
Etwli-3- (3-kloori-2.4.5-trif luori-6-metwlibentsovvli) -B-oksopropanoaatt i
Esimerkissä H esitettyä menetelmää käytettiin otsikossa mainitun yhdisteen valmistamiseksi malonihapon monoetyy-liesterin dianionista ja 3-kloori-2,4,5-trifluori-6-metyy-libentsoyylikloridistä. Raakatuote myös kromatografoitiin piihappogeelillä, saatiin haluttu tuote oranssina öljynä.
Esimerkki X
Etvvli-2-(2.4.5-trifluori-6-metwlibentsovvlil-3-etoksi-akrvlaatti
Liuosta, jossa oli 7,1 g (27 mmoolia) etyyli-3-(2,4,5-trifluori-6-metyylibentsoyyli) -0-oksopropanoaattia, 6,8 g (41 mmoolia) trietyyli-ortoformiaattia ja 60 ml asetanhyd-ridiä, keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja konsentroitiin, saatiin 8,4 g otsikossa mainittua yhdistettä. Raakatuote käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Esimerkki Y
Etvvli-2-(3-kloori-2.4.5-trifluori-6-metvvlibentsovvli)- te · • ‘ 3-etoksiakrvlaatti
Esimerkissä J esitettyä menetelmää käyttäen valmistettiin otsikossa mainittu yhdiste etyyli-3-(3-kloori-2,4,5-tri-fluori-6-metyylibentsoyyli) -j8-oksopropanoaatista, trietyy-li-ortoformiaatista ja asetanhydridistä.
• · 46 93360
Esimerkki Z
Etwli-2- ί 2.4,5-trif luori-6-metwlibentsowlii -3-svklo-propwliaminoakrvlaatti
Liuokseen, jossa oli 8,3 g (26 mmoolia) etyyli-2-(2,4,5-trifluori-6-metyylibentsoyyli)-3-etoksiakrylaattia 30 ml: ssa absoluuttista etanolia 5 °C:ssa, lisättiin 1,64 g (29 mmoolia) syklopropyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitettiin 5 °C:ssa 90 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 2 tuntia.
Liuos konsentroitiin, saatiin ruskea Öljy, joka liuotettiin heksaaniin ja konsentroitiin uudestaan, saatiin kullanruskea, kiinteä aine. Kiteyttämällä uudestaan heksaa-nista, saatiin 7,2 g värittömiä kiteitä, joiden sul.p. oli 69-72 °C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla sopivasta etoksiakrylaatista: a) etwli-2-(3-kloori-2.4.5-trifluori-6-metvvlibentsovvli)- 3-svklopropwliaminoakrvlaatti. sul.p. 77-80 °C; b) etvvli-2-(2.3.4.5-tetrafluori-6-metwlibentsovvli) -3-etvvliaminoakrvlaatti. hygroskooppinen, kiinteä aine; c) etvvli-3-(2.4-difluorianilino^-2-(2.3.4.5-tetrafluori- 6-metvvlibentsovvli)akrvlaatti. viskoosinen öljy; d) etvvli-3-(2-bromietvvliaminol -2-f2.3.4.5-tetrafluori- c « · * ’ 6-metvvlibentsovvli)akrvlaatti. sul.p. 95-100 °C; e) etvvli-3-fetvvliaminol-2-(2.4.5-trifluori-6-metvvli-bentsovvli)akrvlaatti. hygroskooppinen, kiinteä aine; f) etvvli-3-f2.4-difluorianilino)-2-(2.4.5-trifluori-6-metvvlibentsovvli)akrvlaatti. sul.p. 79-83 °C ja g) etvvli-3-(2-bromietwliamino) -2-(2.4.5-trifluori-6-metwlibentsowli) akrvlaatti.
il • · 47 93360
Esimerkki AA
Etwli-l-svklopropwli-6.7-difluori-1.4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksvlaatti
Liuos, jossa oli 7,2 g (22 mmoolia) etyyli-2-(2,4,5-tri-fluori-5-metyylibentsoyyli)-3-syklopropyyliaminoakrylaat-tia 100 ml:ssa kuivaa tert.-butanolia, käsiteltiin annoksittain 2,8 g:11a (25 mmoolia) kalium-tert.-butoksidia ja reaktioseosta sekoitettiin 60 °C:ssa 5 tuntia. Suspensio jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja konsentroitiin. Jäännös jaettiin dikloorimetaaniin ja 1 N kloorivetyhappoon, orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin. Raakatuote lietettiin kiehuvaan etanoliin, suodatettiin ja kuivattiin ilmassa, saatiin 4,2 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla ja puhdistettiin esitetyllä tavalla: a) etwli-8-kloori-l-svklopropvvli-6.7-difluori-1.4-di-fluori-1.4-dihvdro-5-metvvli-4-okso-3-kinoliinikarboksy-laatti, sul.p. 151-153 °C (kromatografoitiin piihappogee-lillä); b) etvvli-l-etwli-6.7.8-trifluori-1.4-dihvdro-5-metvvli- 4- okso-3-kinoliinikarboksvlaatti. sul.p. 185-187 °C (ki- ·· < teytettiin uudestaan etyyliasetaatista); c) etvvli-l-(2-bromietwli)-6.7.8-trifluori-1.4-dihvdro- 5- metvvli-4-okso-3-kinoliinikarboksvlaatti. sul.p. 149-150 °c (kiteytettiin uudestaan etyyliasetaatti/heksaanis-ta); d) etvvli-l-etwli-6.7-dif luori-1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso-3-kinoliikarboksvlaatti. sul.p. 189-191 °c.
93360 48
Esimerkki BB
Etwli-6.7.8-trifluori-l.4-dihvdro-5-metvvli-4-oKso-l-vinwli-3-kinoliinikarboksvlaatti
Suspensiota, jota sekoitettiin nopeasti ja jossa oli 1,98 g (5,08 mmoolia) etyyli-l-(2-bromietyyli)-6,7,8-trifluori- 1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksylaattia, 3,50 g (25,3 mmoolia) jauhettua kaliumkarbonaattia ja 40 ml DMF:ää, kuumennettiin 80 °C:ssa argonatmosfäärissä 4 tuntia. Suspensio konsentroitiin ja jäännös jaettiin mety-leenikloridiin ja veteen. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin, saatiin 1,52 g otsikossa mainittua yhdistettä DMF-kompleksina, jonka sul.p. oli 150-152 °C.
Esimerkki CC
Etvvli-6.7.8-trif luori-1- (2.4-dif luorifenwlil -1.4-dihvdro- 5-metwli-4-okso-3-kinoliinikarboksvlaatti
Kylmään (5 °C) liuokseen, jossa oli 2,77 g (6,64 mmoolia) etyyli-3-(2,4-difluorianilino)-2-(2,3,4,5-tetrafluori-6-metyylibentsoyyli)akrylaattia 60 ml:ssa kuivaa THF:ää, lisättiin 0,32 g 60%:ista natriumhydridiä. Liuosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se kon-·· < sentroitiin oranssiksi vaahdoksi. Jäännös jaettiin mety- leenikloridiin ja 1 N HCl:ään. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin oranssiksi, kiinteäksi aineeksi, joka kiteytettiin uudestaan (etyyliasetaatti/heksaanista), saatiin 1,55 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 152-154 °C.
93360 49
Esimerkki DP
Etwli-6,7-difluori-1-(2.4-difluorifenvvli)-l.4-dihvdro- 5-metwli-4-okso-3-kinoliinikarboksvlaatti Käytettiin esimerkissä AA esitettyä menetelmää otsikossa mainitun yhdisteen valmistamiseksi etyyli-3-(2,4-difluori-anilino)-2-(2,4,5-trifluori-6-metyylibentsoyyli)akrylastista, sul.p. oli 161-164 eC.
Esimerkki EE
l-svklopropvvli-6.7-difluori-1.4-dihvdro-4-okso-3-kinoliinikarbokswlihappo
Suspensiota, jossa oli 4,1 g (13,3 mmoolia) etyyli-l-syk-lopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-boksylaattia 150 ml:ssa 6 N kloorivetyhappoa, keitettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia, sen jälkeen jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Kiinteät aineet suodatettiin, pestiin vedellä ja eetterillä ja kuivattiin, saatiin 3,2 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli >300 °C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla: a) l-etvvli-6.7-8-trifluori-1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso- 3-kino1iinikarboksvvlihappo. sul.p. 199-201 °C; ·· b) l-etvvli-6.7-difluori-1.4-dihvdro-5-metvvli-4-okso- 3—kinoliinikarboksvvlihappo. sul.p. >300 °C; c) 8-kloori-l-svklopropvvli-6.7-difluori-1.4-dihvdro-5-metvvli-4-okso-3-kinoliinikarbokswlihappo. sul.p. 212 -214 eC.
Esimerkki FF
7-kloori-l-svklopropwli-6-fluori-1.4-dihvdro-4-okso-l.8-naftvridiini-3-karboksvvlihapon etvvliesteri 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo (US-patentti 4,663,457) 93360 50 (20,0 g, 71 mmoolia) ja dimetyyliformamidi (0,5 ml) lisättiin dikloorimetaaniin (750 ml), saatiin kullanruskea liete. Tähän lietteeseen lisättiin yhden minuutin kuluessa oksalyylikloridia (7,4 ml, 85 mmoolia) ja reaktioseosta sekoitettiin 90 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin vielä 2,0 ml oksalyylikloridia ja sekoittamista jatkettiin 60 minuuttia. Muodostuneeseen, ruskeaan liuokseen lisättiin absoluuttista etanolia (4,3 ml, 78 mmoolia) ja seosta sekoitettiin 4 tuntia, jonka jälkeen jäähdytettiin 0 °C:seen ja varastoitiin yön yli. Reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin vielä 2 ml absoluuttista etanolia ja sekoittamista jatkettiin 3 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin ruskeaksi, kiinteäksi aineeksi. Kiinteää ainetta kuumennettiin THF:ssä, suodatettiin ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Muodostuneet kiteet kerättiin ja kuivattiin, saatiin otsikossa mainittu yhdiste (11.1 g, 50 %).
Esimerkki GG
7-^οοΓΪ-1-5ν^οΡΓθΡνν1ί-6-£ luori-1.2.3.4-tetrahvdro-4-okso-1.8-naftvridiini-3-karbokswlihapon etvvliesteri. 3
Absoluuttiseen etanoliin (200 ml) suspendoitiin esimerkissä FF valmistettu yhdiste (3,0 g, 9,6 mmoolia) ja natrium-syanoboorihydridi (0,7 g, 10 mmoolia) ja lisättiin 3 tip-·· ‘ paa konsentroitua HCl:ää, saatiin kirkkaan keltainen liu os. Reaktio eteni ja sitä seurattiin TLC:llä (piihappogee-li, CH2CI2/CH3OH, 9:1, til./til.), tarvittaessa lisättiin konsentroitua HCl:ää reaktion etenemisen ylläpitämiseksi. Kuuden tunnin jälkeen reaktio sammutettiin lisäämällä se 300 ml:aan vettä. Reaktioseos uutettiin useita kertoja CH2Cl2:lla ja yhdistetyt, orgaaniset kerrokset kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin keltaiseksi, kiinteäksi aineeksi. Tämä kiinteä aine suodatettiin piihappogeelin lävitse Cl^C^in avulla ja haihdutuksen jälkeen kiinteä aine kiteytettiin isopropyylieetteristä. Kerätyt kiteet puhdistettiin edelleen pylväskromatografisesti piihappogeelillä, 93360 51 eluointiaineena CH2C12, saatiin otsikossa mainittu yhdiste (2,2 g, 73 %).
Seuraava yhdiste valmistettiin samalla tavalla: a) 7-kloori-6-f luori-1- (2.4-dif luorifenwli) -1.2.3.4-tetrahvdro-4-okso-l.8-naftvridiini-3-karbokswlihapon etwl iester i.
Esimerkki HH
7-kloori-l-svklopropwli-6-fluori-1.2.3.4-tetrahvdro-5-metwli-4-okso-l.8-naftvridiini-3-karboksvvlihapon etvvli-esteri
Yhdiste GG (4,5 g, 14 mmoolia) liuotettiin THF:ään (170 ml) ja jäähdytettiin <-70 eC:seen. Sen jälkeen lisättiin tipoittain 30 minuutin kuluessa sek.-butyylilitiumia (22,2 ml, 28 mmoolia, 1,3 H), sisälämpötila pidettiin koko ajan <-70 eC. Sekoitettiin -70 °C:ssa 1 tunti, jonka jälkeen lisättiin metyylijodidia (0,9 ml, 14 mmoolia) ja re-aktioseosta sekoitettiin -70 eC:ssa 7 tuntia. Reaktioastia siirrettiin Dewariin, jossa oli kuivajäätä/isopropanolia, ja annettiin seistä 17 tuntia. Tämän ajanjakson lopussa reaktiolämpötila oli kohonnut -25 °C:seen. Reaktio sammutettiin lisäämällä kyllästettyä NH4Cl-liosta (50 ml) ja ·· reaktioseos laimennettiin yhtä suurella tilavuudella CH2Cl2:ta. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi. Tämä öljy puhdistettiin pylväskromato-grafisesti piihappogeelillä, eluointiaineena CH2C12, saatiin sopivien fraktioiden yhdistämisen ja haihduttamisen jälkeen, otsikossa mainittu yhdiste (3,91 g, 85 %).
52 93360
Esimerkki II
7-kloori-l-SYklopropwli-6-fluori-1.4-dihvdro-5-metvvli- 4-okso-l.8-naftvridiini-3-karbokswlihaPon etvvliesteri Käyttäen menetelmää, jonka ovat esittäneet Reich et ai., julkaisussa J.Amer.Chem.Soc., (1975) 97, 5434, muutettiin esimerkissä HH valmistettu yhdiste (0,68 g, 2,1 mmoolia) otsikossa mainituksi yhdisteeksi (0,44 g, 64 %). Puhdistaminen tapahtui kiteyttämällä isopropyylieetteristä.
Esimerkki JJ
3-bromi-2.5.6.-trifluoribentsoehappo
Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (8,89 g, 88 mmoolia) THF:ssä (80 ml) ja jota sekoitettiin typpiatmos-fäärissä 0 °C:ssa, lisättiin 10 minuutin kuluessa n-butyy-lilitiumia (2,6 M heksaanissa, 32 ml, 84 mmoolia). Kun 10 minuutttia oli kulunut 0 °C:ssa, liuos siirrettiin katetrilla 40 minuutin kuluessa liuokseen, jossa oli 2,4,5-tri-fluoribromibentseeniä (16,88 g, 80 mmoolia) THF:ssä (200 ml) ja jota sekoitettiin typpiatmosfäärissä -78 °C:ssa. 15 minuutin kuluttua liuos puhallettiin katetrin läpi noin 2 minuutin kuluessa lietteeseen, jossa oli C02:ta (noin 200 ml) eetterissä (400 ml), samalla voimakkaasti sekoittaen.
·· < Sen jälkeen, kun C02 oli haihtunut, liete pestiin laimeal la HCl:llä (1 M, 200 ml) ja vedellä (100 ml). Orgaaninen faasi uutettiin laimella NaOH:lla (0,5 M, 2 x 100 ml). Ve-sifaasi uutettiin eetterillä (2 x 100 ml) ja yhdistetyt, orgaaniset faasit pestiin vedellä (100 ml), kyllästetyllä suolaliuoksella (100 ml) ja kuivattiin (MgS04). Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, saatiin 3-bromi-2,5,6-trifluoribentsoehappo (17,25 g, 84,5 %) valkoisina, mikro-kiteisinä neulasina, sul.p. oli 114-116 eC (sublimoitu).
i c 93360 53
Esimerkki KK
l-bromi-2.4.5-trifluori-3- (trifluorimetyyli) bentseeni 3-bromi-2,5,6-trifluoribentsoehappoa (16,92 g, 66 mmoolia) kuumennettiin SF4:n (60 g) ja HF:n (30 g) kanssa ruostumatonta terästä olevassa pommissa 120 °C:ssa 8 tuntia. Sen jälkeen, kun reaktioseos oli jäähtynyt 25 °C:seen, haihtu-tavat aineet poistuivat KOH-lukkojen kautta ja kun kaasun kehittyminen oli loppunut, astia uutettiin CH2Cl2:lla (150 ml). Tämä liuos pestiin laimealla NaHC03-liuoksella (kyl-lästetty/2, 50 ml), kyllästetyllä suolaliuoksella (50 ml) ja kuivattiin (MgS04). Liuotin poistettiin tislaamalla 15 cm:n Vigreux-kolonnin läpi ja jäännös tislattiin typpiat-mosfäärissä lyhyen tislauskolonninn lävitse 147-150 °C:ssa, saatiin l-bromi-2,4,5-trifluori-3-(trifluorimetyyli)bentseeni (15,79 g, 83 %) vaaleankeltaisena öljynä.
NMR (CDCI3) : hl, 67 (1H, t:n d, Jd = 6 Hz, Jt = 8,1 Hz, aromaattinen).
Esimerkki LL
2.4.5- trifluori-3-(trifluorimetyyli)bentsoehappo
Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia (2,6 M heksaanissa, 9,6 ml, 25 mmoolia), lisättiin tipoittain lisäyssuppilon « kautta 15 minuutin kuluessa liuokseen, jossa oli 1-bromi- 2.4.5- trifluori-3-(trifluorimetyyli)bentseeniä (7,00 g, 25 mmoolia) eetterissä (100 ml) ja jota sekoitettiin typ-piatmosfäärissä -78 °C:ssa. 5 minuutin kuluttua seos puhallettiin nopeasti katetrilla suspensioon, jossa oli kuiva jäätä (100 g) eetterissä (100 ml). 5 minuutin kuluttua tähän liuokseen lisättiin TFA:ta (2 ml). Kun liuos oli lämmennyt 20 °C:seen, se pestiin laimealla HCl:llä (0,5 M, 20 ml) ja uutettiin laimealla emäksellä (0,5 N, 2 x 50 ml). Yhdistetyt, emäksiset uutteet pestiin eetterillä (25 ml), hapotettiin konsentroidulla HCl:llä (noin 4 ml) ja uutettiin eetterillä (3 x 50 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet 93360 54 pestiin vedellä (50 ml), kyllästetyllä suolaliuoksella (50 ml) ja kuivattiin (MgS04). Liuotin poistettiin alennetussa paineessa, saatiin 2,4,5-trifluori-3-(trifluorimetyyli)-bentsoehappo (4,21 g, 69 %) valkoisina, mikroskooppisina neulaisina, sul.p. oli 87-90 °C.
NMR (CDC13): 611,80 (1H, leveä s, OH), 8,05 (1H, t:n d,
Jjj = 6 Hz, Jt = 9 Hz aromaattinen).
Esimerkki MM
N- (2-hvdroksi-l. l-dimetwlietwli) -2.4.5-trifluori-3-(trif luorimetyyli} bentsamidi
Liuos, jossa oli 4,88 g (20,0 mmoolia) 2,4,5-trifluori-3-(trifluorimetyyli)bentsoehappoa, 2,80 g (22,0 mmoolia) ok-salyylikloridia ja 50 ml metyleenikloridia, käsiteltiin yhdellä tipalla DMF:ää ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Liuos konsentroitiin keltaiseksi öljyksi, joka liuotettiin metyleenikloridiin (20 ml) ja lisättiin kylmään (jäähaude) liuokseen, jossa oli 2,53 g (25 mmoolia) trietyyliamiinia, 1,96 g (22 mmoolia) 2-amino-2-me-tyyli-l-propanolia ja 40 ml metyleenikloridia. Seoksen annettiin lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan yön aikana.
Liuos kaadettiin 50 ml:aan 1 N HCl:ää ja orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä. Liuos kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja konsentroitiin, saatiin 5,81 g otsikossa mainittua yhdistettä keltaisena öljynä.
Esimerkki NN
2—Γ 2.4.5-trifluori-3-ftrifluorimetvvli)fenvvlil-4,4-di-metwli-2-oksatsoliini
Liuos, jossa oli 5,81 g (18,4 mmoolia) N-(2-hydroksi-l, 1-dimetyylietyyli)-2,4,5-trifluori-3-(trifluorimetyyli)-bentsamidia 100 ml:ssa kloroformia 0 °C:ssa, käsiteltiin tipoittain 5 ml:11a tionyylikloridia. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan yön aikana. Liuos konsentroi 93360 55 tiin keltaiseksi öljyksi, joka liuotettiin 20 ml:aan DMF: ää ja käsiteltiin 0,8 g:11a (21,6 mmoolia) 60%:ista natri-umhydridiä. Tätä reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia, jonka jälkeen se kaadettiin 50 ml:aan laimeaa NaHCC^za. Liuos uutettiin etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Konsentroimalla tyhjössä saatiin oranssi öljy, joka kromatografoitiin piihappogeelillä, eluointiaineena 2%:inen metanoli kloroformissa, saatiin 2,62 g keltaista öljyä.
Esimerkki 00 2- Γ2.4.5-trifluori-3-(trifluorimetwli)-6-metvvlifenvvlil- 4.4-dimetvvli-2-oksatsoliini
Liuos, jossa oli 1,12 g (11,0 mmoolia) di-isopropyyliamii-nia 5 ml:ssa THF:ää, jäähdytettiin 0 °C:seen typpiatmos-fäärissä ja käsiteltiin 4,0 ml:11a 2,5 M n-butyylilitiumia ja sekoitettiin 10 minuuttia. Tämä litiumdi-isopropyyli-amidiliuos lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 2,36 g (8 mmoolia) 2-[2,4,5-trifluori-3-(trifluorimetyyli)fe-nyyli]-4,4-dimetyyli-2-oksatsoliinia 5 mlrssa THF:ää -78 °C:ssa. Liuosta sekoitettiin -78 °C:ssa yksi tunti, jonka jälkeen reaktio sammutettiin 2,24 g:11a (16 mmoolia) metyyli jodidia. Seoksen annettiin lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan, sekoitettiin yksi tunti ja kaadettiin 10 ml: aan 1 N HCl:ää. Tämä liuos uutettiin eetterillä ja uute pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin, saatiin 2,28 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Esimerkki PP
3— 1ekso-aminol-8-atsabisvkloΓ3.2.11oktaanin dihvdrokloridi
Seosta, jossa oli 4,6 g (20 mmoolia) 8-(fenyylimetyyli)-8-atsabisyklo[3.2.1]oktan-3-onin oksiimia [J.R.Bagley ja T.N.Riley, J.Heterocyclic Chem., 19, 485 (1982)], 0,5 g 56 93360 10%:ista rodium/hiili-katalysaattoria ja 100 ml etikkahap-poa, hydrattiin kunnes riittävä määrä vety oli kulunut. Reaktioseos suodatettiin ja siihen lisättiin kaksi ekvivalenttia HCl:ää. Kiinteä aine suodatettiin, saatiin 2,80 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli >300 °C.
Esimerkki OO
3-(endo-amino)-8-atsabisvkloΓ3.2.11 oktaanin dihvdrokloridi
Liuosta, jossa oli 7,33 g (25 mmoolia) 3-(endo-amino)-8-(fenyylimetyyli)-8-atsabisylo[3.2.1]oktaanin dihydroklori-dia [P.Dostert et ai., Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther., 19, 105 (1984)], 1,0 g 20%:ista palladium/hiili-katalysaattoria ja 100 metanolia, hydrattiin kunnes riittävä määrä vetyä oli kulunut. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin, saatiin 4,5 g otsikossa mainittua yhdistettä, joka käytettiin puhdistamattomana.
Esimerkki 1 l-svklopropvvli-6.8-difluori-1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso- 7-(l-piperatsinwli)-3-kinoliinikarboksvvlihappo
Suspensiota, jossa oli 0,85 g (2,85 mmoolia) 1-syklopro-pyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kino-··* liinikarboksyylihappoa, 1,00 g (11,6 mmoolia) vedetöntä piperatsiinia ja 20 ml asetonitriiliä, keitettiin palautus jäähdyttäen 5 tuntia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja asetonitriilillä ja kuivattiin, saatiin 0,91 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 205-206 °C.
♦ 93360 57
Esimerkki 2 7-(3-amino-l-pvrrolidinwlil-l-svklopropvvli-6.8-difluori- 1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso-3-kinoliinikarboksvvlihappo
Seosta, jossa oli 1,00 g (3,36 mmoolia) 1-syklopropyyli- 6.7.8- trifluori-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappoa 0,63 g (3,38 mmoolia) 3-(tert.-butoksi-karbonyyli)aminopyrrolidiinia, 1,00 g (9,91 mmoolia) tri-etyyliamiinia ja 35 ml asetonitriiliä, keitettiin palautus jäähdyttäen 5 tuntia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Sakka suodatettiin ja pestiin asetonitriilillä ja eetterillä. Raakatuote suspendoitiin 20 ml:aan 6 M kloorivetyhappoa ja 20 ml:aan jääetikkaa ja sitä kuumennettiin 60 °C:ssa 2 tuntia. Liuos konsentroitiin öljyksi, joka trituroitiin isopropanolin kanssa.
Kiinteä aine suodatettiin ja pestiin eetterillä, saatiin 1,04 g otsikossa mainittua yhdistettä hydrokloridisuolana, jonka sul.p. oli >300 °C.
Esimerkki 3 l-svklopropvvli-7-Γ3-Γ(etwliaminoi metyyli1-IrPvrrolidi-nvvli1-6.8-difluori-1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso-3-kino-liinikarboksvvlihappo '·“· Seosta, jossa oli 0,80 g (2,70 mmoolia) l-syklopropyyli- 6.7.8- trifluori-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappoa, 0,41 g (3,20 mmoolia) N-etyyli-3-pyrro-lidiinimetaaniamiinia, 0,82 g (8,10 mmoolia) trietyyli-amiinia ja 25 ml asetonitriiliä, keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Sakka suodatettiin, pestiin asetonitriilillä ja eetterillä ja kuivattiin, saatiin 0,90 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 198-199 °C.
93360 58
Esimerkki 4 7— Γ 3 - f am inome twli) -3-metwli-l-pyrrolidinwli1 -1-syklo-propwli-6.8-dlf luori-1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso-3-kino-liinikarboksvvlihappo
Seosta, jossa oli 0,60 g (2,02 mmoolia) 1-syklopropyyli- 6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappoa, 0,28 g (2,45 mmoolia) 3-metyyli-3-pyr-rolidiinimetaaniamiinia, 0,61 g (6,06 mmoolia) trietyyli-amiinia ja 20 ml asetonitriiliä, keitettiin palautusjääh-dyttäen 4 tuntia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Sakka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, saatiin 0,61 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 182-184 °C.
Esimerkki 5 l-svklopropwli-6.8-difluori-1.4-dihvdro-5-metvvli-7-r3-metwli-l-piperatsinwli1-4-okso-3-kinoliinikarboksvvli-happo
Suspensiota, jossa oli 0,80 g (2,69 mmoolia) l-syklopro-pyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappoa, 1,08 g (10,8 mmoolia) 2-metyyli-piperatsiinia ja 20 ml asetonitriiliä, keitettiin palautus jäähdyttäen 3 tuntia, jonka jälkeen jäähdytettiin jää-hauteessa. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja aseto-nitriilillä ja kuivattiin, saatiin 0,76 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 187-188 °C.
Esimerkki 6 l-svkloproPwli-6-f luori-1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso-7-\ (1-pjperatsinvvlii-3-kinoliinikarboksvvlihappo * Suspensiota, jossa oli 0,70 g (2,50 mmoolia) 1-syklopro- pyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinolii-nikarboksyylihappoa, 0,86 g (10,0 mmoolia) vedetöntä pipe- 93360 59 ratsiinia ja 20 ml asetonitriiliä, keitettiin palautus-jäähdyttäen 5 tuntia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja asetonitriilillä ja kuivattiin, saatiin 0,85 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 226-228 °C.
Esimerkki 7 l-svklopropwli-6-f luori-l. 4-dihvdro-5-metwli-7-f 3-metvv-li-1-pjperatsinwli) -4-okso-3-kinoliinikarbokswlihappo
Seosta, jossa oli 0,75 g (2,68 mmoolia) 1-syklopropyyli- 6.7- difluori-l,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappoa, 1,07 g (10,4 mmoolia) 2-metyylipiperatsii-nia ja 30 ml asetonitriiliä, keitettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä/etano-lilla ja asetonitriilillä ja kuivattiin, saatiin 0,42 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 189-192 °C.
Esimerkki 8 7-f 3-amino-l-Pvrrolidinvyli)-l-svklopropwli-6-fluori-l.4-dihvdro-5-metvvli-4-okso-3-kinoliinikarboksvvlihappo ** Seosta, jossa oli 0,70 g (2,50 mmoolia) 1-syklopropyyli- 6.7- difluori-l,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappoa, 0,56 g (3,00 mmoolia) 3-(tert.-butoksikar-bonyyli)aminopyrrolidiinia, 0,76 g (7,52 mmoolia) trietyy-liamiinia ja 25 ml asetonitriiliä, keitettiin palautus-jäähdyttäen 4,5 tuntia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Kiinteät aineet suodatettiin ja pestiin asetonitriilillä ja eetterillä. Raakatuote liuotettiin 20 ml:aan 6 N kloorivetyhappoa ja 20 ml:aan etikka-happoa ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Liuos konsentroitiin öljyksi, joka trituroitiin eetterin ja isopropanolin 2:l-seoksen kanssa. Kiinteät aineet suoda 93360 60 tettiin ja pestiin eetterillä, saatiin 0,95 g otsikossa mainittua yhdistettä hydrokloridisuolana, jonka sul.p. oli >300 °c.
Esimerkki 9 7- Γ 3-(aminometvvlii-3-metvvli-l-Pvrrolidinwli1 -1-svklo-propwli-6-f luori-1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso-3-kinolii-n ikarboksw1ihappq
Seosta, jossa oli 0,61 g (2,18 mmoolia) 1-syklopropyyli- 6,7-difluori-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappoa, 0,56 g (2,61 mmoolia) 3-[(tert.-butoksi-karbonyyli)aminometyyli]-3-metyylipyrrolidiinia, 0,66 g (6,54 mmoolia) trietyyliamiinia ja 25 ml asetonitriiliä, keitettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Sakka suodatettiin ja pestiin asetonitriilillä ja eetterillä. Raakatuote suspendoitiin 20 ml:aan 6 N kloorivetyhappoa ja 20 ml:aan jääetikkaa ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Liuos konsentroitiin ja jäännös trituroitiin eetterin kanssa. Kiinteä aine suodatettiin ja pestiin eetterillä, saatiin 0,61 g otsikossa mainittua yhdistettä hydroklori-dina, jonka sul.p. oli 250-252 °C.
Esimerkki 10 8- kloori-l-syklopropwli-6-fluori-1.4-dihvdro-5-metyvli-4-okso-7-(l-pioeratsinwlil-3-kinoliinikarboksvvlihappo
Suspensiota, jossa oli 0,38 g (1,21 mmoolia) 8-kloori-l-syklopropyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 0,42 g (4,88 mmoolia) pipe-ratsiinia ja 20 ml asetonitriiliä, keitettiin palautus-jäähdyttäen 4 tuntia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja asetonitriilillä, saatiin 0,32 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 234-235 eC.
61 93360
Esimerkki 11 7-(3-amino-l—pyrrolidinwli)-8-kloori-l-svklopropyyli-6-fluori-l.4-dihvdro-5-metvyli-4-okso-3-kinoliinikarboksw-lihappo
Seosta, jossa oli 0,50 g (1,60 mmoolia) 8-kloori-l-syklo-propyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappoa, 0,36 g (1,93 mmoolia) 3-(tert.-bu-toksikarbonyyli)aminopyrrolidiinia, 0,48 g (4,75 mmoolia) trietyyliamiinia ja 20 ml asetonitriiliä, keitettiin palautus jäähdyttäen 4 tuntia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Liuos konsentroitiin ja jäännös trituroitiin eetterin ja heksaanin l:l-seoksen kanssa ja suodatettiin. Kiinteä aine pestiin vedellä ja heksaanilla. Raakatuote suspendoitiin 15 ml:aan dikloori-metaania ja 1,5 ml:aan trifluorietikkahappoa ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Liuos konsentroitiin kullanväriseksi, kiinteäksi aineeksi, joka suspendoitiin veteen, tehtiin emäksiseksi (pH 11) 10%:isella natriumhyd-roksidilla ja suodatettiin. Sen jälkeen liuos neutraloitiin (pH 7,10) ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä, saatiin 0,29 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 124-126 °C.
Esimerkki 12 l-etwli-6.8-dif luori-l. 4-dihvdro-5-metwli-4-okso-7- (1-piperatsinwlii -3-kinoliinikarbokswlihappo
Seosta, jossa oli 0,45 g (1,58 mmoolia) l-etyyli-6,7,8-trifluori-l,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihappoa, 0,54 g (6,27 mmoolia) vedetöntä piperatsiinia ja 20 ml asetonitriiliä, keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, jonka jälkeen jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Kiinteät aineet suodatettiin ja pestiin vedellä, aseto-nitriiliillä ja eetterillä, saatiin 0,48 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 223-225 °C.
* 93360 62
Esimerkki 13 7-(3-amino-l-pvrrolidinwli)-l-etvvli-6.8-difluori-l.4-dihvdro-5-metwli-4-okso-3-kinoliinikarboksvvlihappo
Seosta, jossa oli 0,36 g (1,25 mmoolia) l-etyyli-6,7,8-trifluori-l,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihappoa, 0,26 g (1,39 mmoolia) 3-(tert.-butoksikarbo-nyyli)aminopyrrolidiinia, 0,38 g (3,76 mmoolia) trietyyli-amiinia ja 20 ml asetonitriiliä, keitettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia, jonka jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Kiinteät aineet suodatettiin ja pestiin asetonitriilillä ja eetterillä. Raakatuote liuotettiin 5 mitään 6 N kloorivetyhappoa ja 5 mitään jääetikkaa ja sitä sekoitettiin 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos konsentroitiin kiinteäksi aineeksi, joka suspendoitiin veteen, tehtiin emäksiseksi (pH 12), suodatettiin lasikuitukerrok-sen lävitse ja neutraloitiin (pH 6,8). Kiinteät aineet suodatettiin ja pestiin vedellä, saatiin 0,32 g valkoista, kiinteää ainetta, jonka sul.p. oli 218-220 °C.
Esimerkki 14 6.8-difluori-l-f2.4-difluorifenvvli)-1.4-dihvdro-5-metw-li-4-okso-7-(l-piperatsinvvli)-3-kinoliinikarboksvvlihappo <:· Liuosta, jossa oli 0,43 g (1,08 mmoolia) etyyli-6,7,8-tri-fluori-l-(2,4-difluorifenyyli)-l,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 0,37 g (4,30 mmoolia) vedetöntä piperatsiinia ja 20 ml asetonitriiliä, keitettiin palautusjäähdyttäen yön yli, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja konsentroitiin. Jäännös otettiin talteen 10 ml:aan 6 N kloorivetyhappoa ja keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seos jäähdytettiin ja kiinteät aineet suodatettiin. Raakatuote suspendoitiin veteen, tehtiin emäksiseksi (pH 12), suodatettiin lasikuitukerroksen lävitse ja neutraloitiin (pH 6,5). Kiinteät aineet suodatettiin ja pestiin vedellä ja eetterillä, saatiin 0,37 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 283-284 °C.
93360 63
Seuraava yhdiste valmistettiin samalla menetelmällä: a) 6.8-difluori-1-(2.4-difluorifenwlii-1.4-dihvdro-5-metyvli-7-f3.S-dimetwli-l-piperatsinvylil-4-okso-3-kino-liinikarboksvvlihappo. sul.p. 240-242 °C.
Esimerkki 15 7-f3-amino-l-pvrrolidinwlii-6.8-difluori-l-(2.4-difluori-f enwli) -1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso-3-kinoliinikarbok-svvlihappo
Liuosta, jossa oli 0,40 g (1,00 mmoolia) etyyli-6,7,8-tri-fluori-1-(2,4-difluorifenyyli)-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa, 0,22 g (1,18 mmoolia) 3-(ter.-butoksikarbonyyli)aminopyrrolidiinia, 0,30 g (3,00 mmoolia) trietyyliamiinia ja 15 ml asetonitriiliä, keitettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Seos jäähdytettiin ja konsentroitiin. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan 6 N kloori-vetyhappoa, keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia ja jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Kiinteät aineet suodatettiin, pestiin vedellä ja eetterillä ja suspendoitiin veteen. Suspensio tehtiin emäksiseksi (pH 12) ja suodatettiin lasikuitukerroksen lävitse ja suodos neutraloitiin pH-arvoon 6,7. Kiinteät aineet suodatettiin ja pestiin vedellä ja eetterillä, saatiin 0,38 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 230-232 eC.
Esimerkki 16 6.8-difluori-1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso-7-(1-pjperatsi-nvvli)-l-vinwli-3-kinoliinikarboksvvlihappo
Liuosta, jossa oli 0,69 g (1,80 mmoolia) etyyli-6,7,8-tri-fluori-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-l-vinyyli-3-kinoliini-karboksylaattia, 0,62 g (7,2 mmoolia) vedetöntä piperat-siinia ja 20 ml asetonitriiliä, keitettiin palautusjääh-dyttäen 18 tuntia, jäähdytettiin ja konsentroitiin. Jäännös suspendoitiin 25 ml:aan 1 N natriumhydroksidia ja kuu- 64 93360 mennettiin 80 °C:ssa 90 minuuttia. Kirkas, keltainen liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin ja neutraloitiin (pH 6,8) 6 N kloorivetyhapolla. Kiinteät aineet suodatettiin, pestiin vedellä ja eetterillä ja kuivattiin, saatiin 0,32 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 222-225 °C.
Seuraava yhdiste valmistettiin samalla tavalla: a) 6.8-difluori-1.4-dihvdro-5-metvvli-7-(3-metvvli-l-pjpe-ratsinvvlii-l-vinwli-3-kinoliinikarboksvvlihappo. sul.p. 232-235 °C.
Esimerkki 17 6- fluori-1-(2.4-difluorifenwli)-1.4-dihvdro-5-metvvli-4-okso-7-(1-pjperatsinvvli)-3-kinoliinikarboksvvlihappo
Liuosta, jossa oli 0,76 g (2,00 mmoolia) etyyli-6,7-di-fluori-1-(2,4-difluorifenyyli)-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksylaattia, 0,69 g (8,00 mmoolia) vedetöntä piperatsiinia ja 30 ml asetonitriiliä, keitettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia, jäähdytettiin ja konsentroitiin. Jäännös liuotettiin 20 ml:aan 6 N kloorivetyhap-poa ja keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Suspensio jäähdytettiin, konsentroitiin puoleen tilavuuteen ja suo-datettiin ja kiinteät aineet pestiin vedellä. Raakatuote suspendoitiin veteen, tehtiin emäksiseksi (pH 12), suodatettiin ja neutraloitiin pH-arvoon 6,8. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, saatiin 0,58 g otsikossa mainittua yhdistettä, jonka sul.p. oli 198-200 °C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin olennaisesti samaa menetelmää käyttäen: a) 6-fluori-1-f2.4-difluorifenvvlil-1.4-dihvdro-5-metwli- 7- (3-metwli-l-pjperatsinwli^ -4-okso-3-kinoliinikarbok-svvlihappo. sul.p. 188-191 °C; • · · il 65 93360 b) 6-f luori-1- (2.4-dif luorif enwli) -1.4-dihvdro-5-metyyli- 7-(3.S-dimetwli-l-piperatsinwlil -4-okso-3.-kinoliinikar-bokswlihappo. sul.p. 213-215 eC; c) 7-(3-amino-l-Pvrrolidinwli)-6-fluori-1-(2.4-difluori-fenwli) -1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso-3-kinoliinikarbok-swlihappo. sul.p. 232-234 eC; d) 7-Γ3—(etwliamino)aetwli-l-pvrrolidinvvli 1 -6-fluori-1-(2.4-difluorifenyvlii-1.4-dihvdro-5-metvvli-4-okso-3-kinoliinikarbokswlihappo. sul.p. 196-198 °C ja e) 7-Γ3-(aminometwli^-3-metvvli-l-Pvrrolidinvvli1-6-fluo-ri-1- (2.4-dif luorif enwli) -1.4-dihvdro-5-metvvli-4-okso-3-kinoliinikarbokswlihappo. sul.p. 181-184 °C.
Esimerkki 18 7-(3-amino-l-pyrrolidinwli)-l-svklopropvvli-6-fluori- 1.4- dihvdro-5-metwli-4-okso-l.8-naftvridiini-3-karboksvv-lihappo
Trietyyliamiini (0,17 ml, 1,2 mmoolia), 3-(1,1-dimetyyli-etoksikarbonyyliamino)-pyrrolidiini (0,22 g, 2,1 mmoolia) ja 0,39 g (1,2 mmoolia) 7-kloori-l-syklopropyyli-6-fluori- 1.4- dihydro-5-metyyli-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyy-lihapon etyyliesteri liuotettiin asetonitriiliin (10 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia, jon- * · ka jälkeen jäähdytettiin ja laimennettiin eetterillä (50 ml). Tämä liuos pestiin kyllästetyillä KHCO3- ja NaCl-liuoksilla ja kuivattiin Na2S04:llä. CH2Cl2-lisäys oli tarpeen liuoksen homogeenisyyden säilyttämiseksi. Suodatettiin ja haihdutettiin, jonka jälkeen saatu tuote liuotettiin eetteriin ja sen annettiin seistä. Muodostuneet kiteet kerättiin, saatiin 0,56 g välituote-esteriä. Välituotteena saatu esteri liuotettiin etikkahappoon (15 ml) ja lisättiin 6 N HCl:ää (1 ml) ja seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 2 tuntia, jonka jälkeen se haihdutettiin kumiksi. Tämä kumi liuotettiin etanoliin (10 ml) ja lisättiin 5 N NaOH:ta (2 ml) ja seosta sekoitettiin 2 tuntia.
l · · 66 93360
Reaktioseos haihdutettiin kumiksi ja liuotettiin veteen (60 ml), saatiin liuos, jonka pH oli 12. pH säädettiin arvoon 6,5 ja muodostunut, kiinteä aine kerättiin ja pestiin vedellä ja kuivattiin, saatiin otsikossa mainittu yhdiste (0,38 g).
Esimerkki 19 l-svklopropwli-6-f luori-1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso-7-(l-pjperatsinvvlil-1.8-naftvridiini-3-karbokswlihappo Käytettiin esimerkissä 18 esitettyä menetelmää ja valmistettiin otsikossa mainittu yhdiste 58 %:n saannolla.
Esimerkki 20 l-etwli-6-fluori-1.4-dihvdro-5-metvvli-4-okso-(1-pjperat-sinwli^ -3-kinoliinikarbokswlihappo
Suspensiota, jossa oli 0,67 g (2,50 mmoolia) l-etyyli-6,7-difluori-1,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihappoa, 0,86 g (10,0 mmoolia) vedetöntä piperatsiinia ja 25 ml asetonitriiliä, keitettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia, sen jälkeen jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Kiinteät aineet suodatettiin, pestiin vedellä ja eetterillä ja kuivattiin, saatiin 0,58 g otsikossa mainittua • cc yhdistettä, jonka sul.p. oli 225-227 °C.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin käyttäen olennaisesti samaa menetelmää: a) l-etwli-7-Γ3-Γ (etwliamino) metwli 1 -1-pvrrolidinvvli 1 - 6-fluori-1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso-3-kinoliinikarbok-svvlihappo. sul.p. 180-182 °C; b) 7-(3-amino-l-pvrrolidinvvli)-l-etvvli-6-fluori-1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso-3-kinoliinikarboksvvlihappo. sul.p. 210-213 °C; c) l-etwli-6-f luori-1.4-dihvdro-5-metwli-7- f 3-metvvli-l-piperatsinwli^-4-okso-3-kinoliinikarboksvvlihappo.
• · 67 93360 sul.p. 228-231 eC; d) l-etwli-6-fluori-1.4-dihvdro-5-metvvli-7-(35-dimetvv-1 i-l-pjperatsinwli) -4-okso-3 -kinoli inikarbokswlihappo. sul.p. 219-221 °C; e) 7-r3-(aminometwli) -3-metwli-l-pvrrolidinvvlil-i-etwli-6-f luori-1.4-dihvdro-5-metwli-4-okso-3-kinoliini-karbokswlihappo. sul.p. 223-225 °C.
Esimerkki 21 7-Γ 3-(endo-aminol-8-atsabisvklo Γ 3.2.11okt-8-vvli1-8-kloo-ri-l-svklopropwli-6-fluori-1.4-dihvdro-5-metvvli-4-okso- 3- kinoliinikarboksvvlihappo
Seosta, jossa oli 0,50 g (1,6 mmoolia) 8-kloori-l-syklo-propyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihappoa, 0,36 g (1,8 mmoolia) 3-(endo-aroi-no)-8-atsabisyklo[3.2.l]oktaanidihydrokloridia, 0,72 ml (4,8 mmoolia) l,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenia ja 15 ml asetonitriiliä, keitettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Suspensio jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, laimennettiin eetterillä ja jäähdytettiin. Muodostunut, kiinteä aine suodatettiin, pestiin etanolilla ja eetterillä ja kuivattiin, saatiin otsikossa mainittu yhdiste.
,rr' Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla:
Esimerkki a: 7-[3-(endo-amino)-8-atsabisyklo[3.2.l]okt-8-yyli]-6,8-difluori-1-(2,4-difluorifenyyli)-l,4-dihydro-5-metyyli-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo.
Esimerkki b: 7-[3-(endo-amino)-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-8-yy1i]-1-syk1opropyy1i-6,8-difluori-1,4-dihydro-5-metyy1i- 4- okso-3-kinoliinikarboksyy1ihappo.
• ·«

Claims (7)

93360
1. Menetelmä antibakteerisen vaikutuksen omaavien 5-alkyyli- 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyyli-happojohdannaisten, joiden kaava on r3 o ITT (i) z Ν'^Ν r2 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio- tai emässuolan valmistamiseksi, jossa kaavassa Z on nr5r6 /-y (CR5R6)nN R4-N n— tai ] \ W [/_/" fV fV -XI- r « · joissa R4 on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R' on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, n on kokonaisluku 0 tai 1, R5 ja Rg ovat kumpikin toisistaan riippumatta vety tai alempialkyyli, R3 on alempi, suoraketjuinen tai haarautunut 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R2 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, vinyyli, 3-6 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, fenyyli tai fenyyli, joka on substi-tuoitu halogeenilla, R^ on vety tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on w · il 93360 R3 O FvvJ\v/^'C00Rl XU r2 jossa L on fluori tai kloori, saatetaan reagoimaan kaavan ZH mukaisen amiinin kanssa ja haluttaessa muodostunut tuote muutetaan sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-tai emässuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on syklopropyyli, etyyli tai 2,4-difluorifenyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on metyyli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on vety, tai tällaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä emässuola. • . ·
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että Z on ryhmä • · 93360 ch3 /—\ \ ™\ /- m/Vi- ' ch3 »("V Η2Ν^νΛΝ_ ) ' ' CH3L^y ch3 **0- . H2NV7\ HNC2H5^[3N , tai H^VV
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-syklopropyyli-7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-6-fluori-5-metyyli-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyyli-hapon etyyliesteri.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-syklopropyyli-7-(1-piperatsinyyli)-6-fluori-5-metyyli- 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri. 93360
FI903696A 1988-01-25 1990-07-23 Menetelmä antibakteeristen 5-alkyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi FI93360C (fi)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI934053A FI100798B (fi) 1988-01-25 1993-09-15 Menetelmä antibakteeristen aineiden valmistuksessa käyttökelpoisten yh disteiden valmistamiseksi
FI934054A FI94750C (fi) 1988-01-25 1993-09-15 Menetelmä antibakteeristen karboksyylihappojohdannaisten valmistuksessa käyttökelpoisten välituotteiden valmistamiseksi
FI942505A FI100532B (fi) 1988-01-25 1994-05-27 Menetelmä antibakteeristen 6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarb oksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14746288A 1988-01-25 1988-01-25
US14746288 1988-01-25
US28092488 1988-12-09
US07/280,924 US4920120A (en) 1988-01-25 1988-12-09 Antibacterial agents
US8900278 1989-01-23
PCT/US1989/000278 WO1989006649A2 (en) 1988-01-25 1989-01-23 Antibacterial agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI903696A0 FI903696A0 (fi) 1990-07-23
FI93360B true FI93360B (fi) 1994-12-15
FI93360C FI93360C (fi) 1995-03-27

Family

ID=26844956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI903696A FI93360C (fi) 1988-01-25 1990-07-23 Menetelmä antibakteeristen 5-alkyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4920120A (fi)
EP (2) EP0398967A1 (fi)
JP (2) JP2815119B2 (fi)
KR (3) KR0130931B1 (fi)
AT (1) ATE109471T1 (fi)
AU (4) AU624118B2 (fi)
CA (1) CA1340492C (fi)
DE (1) DE68917163T2 (fi)
DK (2) DK173057B1 (fi)
ES (1) ES2056963T3 (fi)
FI (1) FI93360C (fi)
IE (1) IE65350B1 (fi)
NO (2) NO178194C (fi)
NZ (1) NZ227680A (fi)
PT (1) PT89520B (fi)
WO (1) WO1989006649A2 (fi)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3685157D1 (de) * 1985-06-26 1992-06-11 Daiichi Seiyaku Co Pyridoncarbonsaeurederivate.
EP0251308B1 (de) * 1986-07-04 1990-11-22 Chemie Linz Gesellschaft m.b.H. 4-Chinolon-3-carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US5290934A (en) * 1987-04-16 1994-03-01 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
US5585491A (en) * 1988-01-25 1996-12-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial agents
US5173484A (en) * 1988-02-05 1992-12-22 Bayer Aktiengesellschaft Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them
US5147873A (en) * 1988-08-23 1992-09-15 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
US5057523A (en) * 1988-09-22 1991-10-15 Abbott Laboratories Dipeptide quinolone derivatives
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
AU5123690A (en) * 1989-03-13 1990-09-13 Bristol-Myers Squibb Company 5-substituted-1,4-dihydro-4-oxo-nephthyridine-3-carboxylate antibacterial agents
DE3910663A1 (de) * 1989-04-03 1990-10-04 Bayer Ag 5-alkylchinoloncarbonsaeuren
US5140033A (en) * 1989-04-03 1992-08-18 Bayer Aktiengesellschaft Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids
DE3934082A1 (de) * 1989-10-12 1991-04-18 Bayer Ag Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel
CA2030217A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-22 Jun Imose Pyridone-carboxylic acid derivatives useful as veterinary medicines
DE4019023A1 (de) * 1990-06-14 1991-12-19 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren
US5258528A (en) * 1990-11-30 1993-11-02 Warner-Lambert Company Individual stereoisomers of pyrrolidine methanamines substituted on the ring nitrogen by a 1-phenylethyl group
WO1992021659A1 (en) * 1991-05-28 1992-12-10 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivative
EP0544981A3 (en) * 1991-11-25 1993-07-14 Warner-Lambert Company Naphthyridone carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them
DE4408212A1 (de) * 1994-03-11 1995-09-14 Bayer Ag 5-Vinyl- und 5-Ethinyl-chinolon- und -naphthyridon-carbonsäuren
DE69509442T2 (de) * 1994-06-16 1999-09-02 Lg Chemical Ltd. Chinolincarbonsäurederivate mit 7-(4-Amino-methyl-3-oxim)-pyrrolidin-Substituenten und Verfahren zu ihrer Herstellung
MX9700497A (es) * 1994-07-18 1997-04-30 Ube Industries Derivado de acido trifluorometilquinolinocarboxilico.
ATE190972T1 (de) * 1994-08-02 2000-04-15 Procter & Gamble Verfahren zur herstellung von antimikrobiellen verbindungen
EP0775145A1 (en) * 1994-08-02 1997-05-28 The Procter & Gamble Company Process for making quinolonyl lactam antimicrobials and novel intermediate compounds
EP0919553B1 (en) 1996-07-12 2005-03-02 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. cis-SUBSTITUTED AMINOCYCLOPROPANE DERIVATIVES
MA24500A1 (fr) 1997-03-21 1998-10-01 Lg Life Sciences Ltd Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine .
US20020032216A1 (en) 1997-03-21 2002-03-14 Lg Chemical Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
US6387928B1 (en) 1997-09-15 2002-05-14 The Procter & Gamble Co. Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
JP4669607B2 (ja) 1997-09-15 2011-04-13 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 抗微生物キノロン類、その組成物およびその使用
ES2235368T3 (es) 1997-10-27 2005-07-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Derivados de amida para tratar alteraciones neurodegenerativas de la retina.
WO2000015596A1 (fr) * 1998-09-14 2000-03-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Procede de preparation d'acides benzoiques fluores
US6509327B1 (en) 1998-09-30 2003-01-21 Alcon Manufacturing, Ltd. Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections
US6395746B1 (en) 1998-09-30 2002-05-28 Alcon Manufacturing, Ltd. Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation
US6716830B2 (en) 1998-09-30 2004-04-06 Alcon, Inc. Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin
DE19850788A1 (de) * 1998-11-04 2000-05-11 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Trifluorbenzoesäuren
CN1173971C (zh) * 1998-11-24 2004-11-03 第一制药株式会社 环烷基取代的氨甲基吡咯烷衍生物
EP1182202B1 (en) 1999-03-10 2004-06-02 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Aminomethylpyrrolidine derivatives having aromatic substituents
GB9920919D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
GB9920917D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
KR100517638B1 (ko) 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
CA2470365C (en) * 2002-11-20 2011-05-17 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
WO2005026147A1 (ja) * 2003-09-10 2005-03-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ７−（４−置換−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体
KR100981351B1 (ko) 2003-10-29 2010-09-10 주식회사 엘지생명과학 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산의 제조방법
CN101437801B (zh) 2006-03-06 2013-02-06 日本烟草产业株式会社 制备4-氧代喹啉化合物的方法
ES2531190T3 (es) 2006-03-06 2015-03-11 Japan Tobacco Inc Método para producir un compuesto de 4-oxoquinolina
WO2007110835A2 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 The Procter & Gamble Company A coupling process for preparing quinolone intermediates
CA2647457C (en) * 2006-03-28 2011-05-24 The Procter & Gamble Company A hydride reduction process for preparing quinolone intermediates
DK2001862T3 (da) * 2006-03-28 2011-08-08 Warner Chilcott Co Llc Malatsalte og polymorfe af (3S,5S)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre
US8222407B2 (en) * 2007-05-24 2012-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position
CN111620806B (zh) * 2020-06-12 2021-05-11 常州瑞明药业有限公司 一种氨氯地平中间体的制备方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1208279A (en) * 1967-05-12 1970-10-14 Ici Ltd Veterinary compositions containing 4-hydroxy-1,8-naphthyridine derivatives
US3907808A (en) 1971-05-17 1975-09-23 Sterling Drug Inc 1,4-Dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinolinecarboxylic acid derivatives
US3753993A (en) 1971-05-17 1973-08-21 Sterling Drug Inc 1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS5649382A (en) * 1979-09-28 1981-05-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt
JPS58150543A (ja) 1982-03-04 1983-09-07 Chisso Corp ２，４，５−トリフルオロ安息香酸トランス−４−（トランス−４′−アルキルシクロヘキシル）シクロヘキシルエステル
US4469885A (en) * 1983-05-09 1984-09-04 G. D. Searle & Co. Halogenated protease inhibitors
CS274601B2 (en) * 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
US4774246A (en) 1984-01-26 1988-09-27 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS6185349A (ja) * 1984-10-04 1986-04-30 Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co Ltd ２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸の製法
US4663457A (en) 1985-01-23 1987-05-05 Warner-Lambert Company 1-cyclopropyl-6,7-dihalo-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and their esters, useful as intermediates for preparing the 7-amine substituted naphthyridines
AT392789B (de) * 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
JPS6245A (ja) * 1985-03-13 1987-01-06 Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co Ltd ２，３，４，５−テトラフルオロ安息香酸の製法
US4684648A (en) * 1985-05-10 1987-08-04 Otsuka Pharmaceutical Company Limited Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds and compositions thereof
DE3522406A1 (de) 1985-06-22 1987-01-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1,8-verbrueckten 4-chinolon-3-carbonsaeuren
DE3685157D1 (de) * 1985-06-26 1992-06-11 Daiichi Seiyaku Co Pyridoncarbonsaeurederivate.
US4772706A (en) * 1986-01-13 1988-09-20 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
DE3600891A1 (de) 1986-01-15 1987-07-16 Bayer Ag 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren und diese enthaltende arzneimittel
EP0242789A3 (en) * 1986-04-25 1990-09-05 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
NO885426L (no) * 1987-12-11 1989-06-12 Dainippon Pharmaceutical Co Kinolinderivater, samt fremgangsmaate ved fremstilling derav.
AU5123690A (en) * 1989-03-13 1990-09-13 Bristol-Myers Squibb Company 5-substituted-1,4-dihydro-4-oxo-nephthyridine-3-carboxylate antibacterial agents
DE3910663A1 (de) * 1989-04-03 1990-10-04 Bayer Ag 5-alkylchinoloncarbonsaeuren
JP2946980B2 (ja) * 1992-12-18 1999-09-13 トヨタ自動車株式会社 内燃機関の排気浄化装置
JPH06200045A (ja) * 1993-01-05 1994-07-19 Sumitomo Electric Ind Ltd 制振材及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
FI93360C (fi) 1995-03-27
DE68917163D1 (de) 1994-09-08
KR0182275B1 (ko) 1999-05-01
DK174690D0 (da) 1990-07-20
EP0326891A2 (en) 1989-08-09
AU659444B2 (en) 1995-05-18
NZ227680A (en) 1991-11-26
WO1989006649A3 (en) 1989-12-28
EP0398967A1 (en) 1990-11-28
PT89520B (pt) 1994-02-28
IE883900L (en) 1989-07-25
KR19980703084A (ko) 1998-09-05
CA1340492C (en) 1999-04-13
NO178194B (no) 1995-10-30
AU624118B2 (en) 1992-06-04
KR900700475A (ko) 1990-08-13
NO942468D0 (no) 1994-06-30
AU674272B2 (en) 1996-12-12
AU2722495A (en) 1995-10-05
PT89520A (pt) 1989-10-04
EP0326891A3 (en) 1990-04-25
EP0326891B1 (en) 1994-08-03
WO1989006649A2 (en) 1989-07-27
NO300263B1 (no) 1997-05-05
NO178194C (no) 1996-02-07
DK173057B1 (da) 1999-12-13
US4920120A (en) 1990-04-24
JPH10291959A (ja) 1998-11-04
ES2056963T3 (es) 1994-10-16
AU2722395A (en) 1995-10-19
JPH03502452A (ja) 1991-06-06
AU1388892A (en) 1992-07-09
NO903286L (no) 1990-07-24
AU3048389A (en) 1989-08-11
NO942468L (no) 1990-07-24
KR0145958B1 (en) 1998-08-17
DK174690A (da) 1990-07-20
FI903696A0 (fi) 1990-07-23
IE65350B1 (en) 1995-10-18
ATE109471T1 (de) 1994-08-15
JP2815119B2 (ja) 1998-10-27
KR0130931B1 (ko) 1998-04-16
DE68917163T2 (de) 1994-12-01
DK140996A (da) 1996-12-09
NO903286D0 (no) 1990-07-24
AU671575B2 (en) 1996-08-29
JP2986154B2 (ja) 1999-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI93360B (fi) Menetelmä antibakteeristen 5-alkyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
JP4111431B2 (ja) キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類
KR900004995B1 (ko) 항균성 카복실산류
US4822801A (en) 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
US4638067A (en) Antibacterial agents
US4777175A (en) Antibacterial agents
US4771054A (en) Antibacterial agents
AU2004272414B2 (en) 7-(4-substituted 3- cyclopropylaminomethyl-1- pyrrolidinyl) quinolonecarboxylic acid derivative
JPH05239051A (ja) ７−イソインドリニル−キノロン−および−ナフチリドンカルボン酸誘導体
US4945160A (en) Preparation of certain 7-substituted quinolones
US5097032A (en) Antibacterial agents - II
US5585491A (en) Antibacterial agents
FI100798B (fi) Menetelmä antibakteeristen aineiden valmistuksessa käyttökelpoisten yh disteiden valmistamiseksi
WO1991016312A1 (en) Quinolinecarboxylic acid antibacterial agents
JPH07300472A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
NZ239717A (en) Fluorinated alkyl benzoic acids and esters and their preparation
IE19970856A1 (en) 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY