JPH10291959A - 化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規抗菌剤の原料となる化合物の製造方法を
提供する。 【解決手段】 ペンタフルオロオキサゾリンをアルキル
リチウムと反応させて得られる化合物を酸性加水分解し
て、化合物２,３,４,５−テトラフルオロ−６−アルキ
ル安息香酸を製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】米国特許第４,３４１,７８４号は、一般
式

【化７】 を有するある置換された７−（３−アミノ−１−ピロリ
ジニル）−１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン
酸を開示している。この化合物は、抗菌活性を有するこ
とが開示されている。

【０００２】The Journal of Medical Chemistry, 23,
1358 (1980)は、構造式

【化８】 〔式中、

【化９】 はピロリジニルである〕を有するある置換されたキノリ
ン−３−カルボン酸を開示している。また、米国特許第
４,１４６,７１９号を参照されたい。この化合物は、抗
菌活性を有することが開示されている。

【０００３】ある７−複式環式置換１,８−ナフチリジ
ンが、Eur. J. Med. Chem. -ChemicaTherapeutica, 29,
27 (1977)に開示されている。米国特許第３,７５３,９
９３号および第３,９０７,８０８号は、ある７−ピリジ
ルキノロンを開示している。

【０００４】欧州特許出願２２９,６３５および２０６,
１０１は、式

【化１０】 〔式中、Ｘ₁は水素、ＮＯ₂、１−３Ｃのアルキルまたは
ハロゲンであり、Ｘ₂はハロゲン、１−３Ｃのアルキ
ル、１−３Ｃのアルキルスルフェニルまたは場合によっ
ては置換されたフェニルスルフェニルであり、Ｘ₅は水
素、ハロゲンまたはメチルである〕を有するある１,８
−架橋−１,４−ジヒドロ−４−キノリノンを開示して
いる。

【０００５】米国特許第４,７７４,２４６号は、一般式

【化１１】 のある置換された１−フェニル−６,８−ジフルオロ−
１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−(１−ピペラジニ
ル)−キノリン−３−カルボン酸を開示している。

【０００６】米国特許第４,７０４,４５９号は、一般式

【化１２】 のある１−置換アリール−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソナフチリジン誘導体を開示している。

【０００７】米国特許第４,６４９,１４４号は、一般式

【化１３】 のある１,８−ナフチリジン誘導体を開示している。

【０００８】米国特許第４,５７１,３９６号は、７−位
に架橋側鎖を有するあるナフチリジン−キノリン−およ
びベンゾキサジン−カルボン酸を開示している。米国特
許出願第０８０,１１３号は、７−位に架橋側鎖を有し
そして５−位に水素、弗素またはアミノを有するあるナ
フチリジン−、キノリン−およびベンゾキサジン−カル
ボン酸を開示している。これらの参照文献は、これらの
化合物が抗菌活性を有することを教示している。

【０００９】

【発明の概要】本発明の一見地は、式Ｉ

【化１４】 の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩または
塩基塩である。

【００１０】上記式において、Ｚは、

【化１５】 （式中、Ｒ₄は水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、
または３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、
Ｒ′は水素、ヒドロキシル、１〜４個の炭素原子のアル
キル、フェニルまたはハロゲン、アルキルまたはアルコ
キシにより置換されたフェニルであり、ｎは０〜４の整
数であり、Ｒ₅およびＲ₆はそれぞれ独立して水素、低級
アルキルまたはシクロアルキルである）であり、Ｘは、
ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＢｒ、Ｎ、ＣＣＦ₃、ＣＮＨ₂、
ＣＮＯ₂、ＣＲまたはＣＯＲ″（式中、Ｒは低級アルキ
ルでありそしてＲ″は水素または低級アルキルであ
る″）であり、Ｒ₃は、１〜３個の炭素原子の低級の直
鎖状、分枝鎖状または環状のアルキルであり、Ｒ₂は、
１〜４個の炭素原子のアルキル、ビニル、ハロアルキ
ル、２〜４個の炭素原子のヒドロキシアルキル、３〜６
個の炭素原子のシクロアルキル、フェニルまたはハロゲ
ン、アルキル、ＮＨ₂またはＯＨにより置換されたフェ
ニルであり、Ｒ₁は、水素、１〜６個の炭素原子のアル
キルまたは陽イオンである。

【００１１】本発明の好ましい化合物は、ＸがＣＨ、Ｃ
Ｆ、ＣＣｌまたはＮである化合物である。また、本発明
の好ましい化合物は、Ｒ₂がシクロプロピル、エチルま
たは２,４−ジフルオロフェニルである化合物である。
本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ₃がメチル、エチ
ル、イソプロピルまたはシクロプロピルである化合物で
ある。本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ₁が水素また
は金属またはアミン塩のような薬学的に許容し得る塩基
塩である化合物である。

【００１２】本発明の他の好ましい化合物は、Ｚが

【化１６】 （式中、Ｒ₄は水素またはメチルであり、Ｒ′は水素ま
たはメチルであり、ｎは０、１または２であり、Ｒ₅お
よびＲ₆はそれぞれ独立して水素またはメチルである）
である化合物である。

【００１３】特に好ましい化合物は、Ｚが

【化１７】 からなる群から選択されたものである化合物である。

【００１４】もっとも好ましい化合物は、ＸがＣＨ、Ｃ
Ｆ、ＣＣｌであり、Ｒ₂がシクロプロピルであり、Ｒ₃が
ＣＨ₃、Ｅｔであり、Ｒ₁がＨでありそしてＺが

【化１８】 である化合物を包含する。

【００１５】本発明の特に好ましい化合物は、次の化学
名を有する化合物である。１−シクロプロピル−６,８
−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オ
キソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボ
ン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−
５−メチル−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸、
１−シクロプロピル−７−〔３−〔エチルアミノ）メチ
ル〕−１−ピロリジニル〕−６,８−ジフルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、７−〔３−（アミノメチル）−３−メチル−
１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６,８−ジ
フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６,
８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−７−
〔３−メチル−１−ピペラジニル〕−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−５−メチル−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３−
メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒド
ロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、６−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６
−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,
４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、７〔３−（アミノメチル）−３−メチル−
１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１−（２,４−ジ
フルオルフェニル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−〔３−（エ
ンド−アミノ）−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクト
−８−イル〕−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、およびその薬学的に許容し
得る酸付加塩または塩基塩。

【００１６】本発明の他の好ましい化合物は、次の化学
名を有する化合物である。１−シクロプロピル−６,８
−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−エチル−７−
〔３−メチル−１−ピペラジニル〕−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−５−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−3−キノリンカルボン酸、 ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１,５−ジシ
クロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロ
ピル−７−〔３−〔（エチルアミノ）メチル〕−１−ピ
ロリジニル〕−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−
メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−
〔３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリジニ
ル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−ク
ロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、

【００１７】８−クロロ−１−シクロプロピル−７−
〔３−〔（エチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニ
ル〕−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−クロロ−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−
５−メチル−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−
３−キノリンカルボン酸、８−クロロ−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−
７−（３−メチル−１−ピヘラジニル）−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、７−〔３−（アミノメチル）
−３−メチル−１−ピロリジニル〕−８−クロロ−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５
−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−
（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−ブロモ−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５
−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−
ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−
ジヒドロ−５−メチル−７−（３−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−
〔３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリジニ
ル〕−８−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−８−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−７−〔３
−〔（エチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−
６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−５
−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−８
−ヒドロキシ−５−メチル−4−オキソ−7−（１−ピペ
ラジニル）−３−キノリンカルボン酸、

【００１８】７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−８−メトキシ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸、１−シクロプロピル−７−〔３−〔（エ
チルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−６−フル
オロ−１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−５−メチル−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メトキシ
−７−（３−メチル−１ピペラジニル）−５−メチル−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミ
ノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−８−ニトロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−
７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−８−ニトロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−〔３−（ア
ミノメチル）−３−メチル−１−ピロリジニル〕−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５
−メチル−８−ニトロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、８−アミノ−７−（３−アミノ−１−ピロリジ
ニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−
ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、８−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３−メチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、８−アミノ−７−〔３−（アミノメチル）−３
−メチル−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、

【００１９】７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−５−メチル−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３
−カルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１,４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３−メチル−１
−ピペラジニル）−４−オキソ−１,８−ナフチリジン
−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−５−エチル−
６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（１−ピペラジニル）−１,８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
６,８−ジフルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、６,８−ジフルオロ−１−（２,
４−ジフルオロフェニル）−１,４−ジヒドロ−５−メ
チル−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、７−〔３−（アミノメ
チル）−３−メチル−１−ピロリジニル〕−６,８−ジ
フルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,４
−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１
−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−
メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−エ
チル−７−〔３−〔（エチルアミノ）メチル〕１−ピロ
リジニル〕−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５
−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−
（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６,８−ジフルオ
ロ−１−（２−フルオロエチル）−１,４−ジヒドロ−
５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
６,８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１,
４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニラル）−３−キノリンカルボン酸、

【００２０】７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４
−オキソ−１−ビニル−３−キノリンカルボン酸、６,
８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−
オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１−ビニル−３−
キノリンカルボン酸、６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−５−メチル−７−（３−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−１−ビニル−３−キノリンカルボン
酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フル
オロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,４−ジ
ヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、６−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３,５−ジ
メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）
−１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−
メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−エ
チル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリン
カルボン酸、７−〔３−〔（エチルアミノ）メチル〕−
１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１−（２−フルオ
ロエチル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、６−フルオロ−１−（２
−フルオロエチル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−
７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロ
リジニル）−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチ
ル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリ
ジニル）−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチ
ル−４−オキソ−１−ビニル−３−キノリンカルボン
酸、

【００２１】６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メ
チル−７−（３,５−ジメチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−１−ビニル−３−キノリンカルボン酸、８
−クロロ−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６
−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,
４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、８−クロロ−６−フルオロ−１−（２,４
−ジアルオロフェニル）−１,４−ジヒドロ−５−メチ
ル−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、７−〔３−（アミノメチ
ル）−３−メチル−１−ピロリジニル〕−８−クロロ−
６−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−
１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、８−クロロ−６−フルオロ−１−
（２,４−ジフルオロフェニル）−１,４−ジヒドロ−５
−メチル−７−（３,５−ジメチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−クロ
ロ−１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５
−メチル−４−オキソ−７−ピペラジニル−３−キノリ
ンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）
−８−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、８−クロロ−１−エチル−７−〔３−〔（エチル
アミノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ
−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
ル）−８−クロロ−６−フルオロ−１−（２−フルオロ
エチル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、８−クロロ−６−フルオロ
−１−（２−フルオロエチル）−１,４−ジヒドロ−５
−メチル−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ
−１−ピロリジニル）−８−クロロ−６−フルオロ−
１,４−ジヒドロ−5−メチル−４−オキソ−1−ビニル
−３−キノリンカルボン酸、

【００２２】８−クロロ−６−フルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−１−ビニル−３−キノリンカルボン酸、７−（３
−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５,８−ジメチル−４
−オキソ−3−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５,８−ジメチル
−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリ
ンカルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１,４−ジヒドロ−５,８−ジメチル−７−（３−メチル
−１−ピペラジニル）−4−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、７−〔３−（アミノメチル）−３−メチル−１
−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１,４−ジヒドロ−５,８−ジメチル−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−７−〔３
−〔（エチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−
６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５,８−ジメチル−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ
−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（２,４−
ジフルオロフェニル）−１,４−ジヒドロ−５,８−ジメ
チル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６−フル
オロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,４−ジ
ヒドロ−５,８−ジメチル−７−（３−メチル−１−ピ
ペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
７−〔３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリ
ジニル〕−６−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロフ
ェニル）−１,４−ジヒドロ−５,８−ジメチル−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、７−（３−アミノ−１
−ピロリジニル）−１−エチル−６−フルオロ−１,４
−ジヒドロ−５,８−ジメチル−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、１−エチル−６−フルオロ−１,４−
ジヒドロ−５,８−ジメチル−７−（３−メチル−１−
ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−
１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−キノリン
カルボン酸、

【００２３】１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−
トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−５−メチル−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリン
カルボン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−
トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−５−メチル−
７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、７−〔３−（アミノメチル）
−３−メチル−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１,４−
ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、１−シクロプロピル−７−〔３−〔（エチルア
ミノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−
８−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−５−メチ
ル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−（３−
アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−
（２,４−ジフルオロフェニル）−８−トリフルオロメ
チル−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、６−フルオロ−１−（２,４−
ジフルオロフェニル）−８−トリフルオロメチル−１,
４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３−メチル−１−ピ
ペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
７−〔３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリ
ジニル〕−６−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロフ
ェニル）−８−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ
−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−エチル−
６−フルオロ−８−トリフルオロメチル−１,４−ジヒ
ドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、１−エチル−６−フルオロ−８−トリフルオロメチ
ル−１,４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３−メチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、

【００２４】１−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−
ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（１−ピペラ
ジニル）−３−キノリンカルボン酸、６,８−ジフルオ
ロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,４−ジヒ
ドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−３−キノリンカルボン酸、６,８−ジフルオロ−
１−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,４−ジヒドロ
−５−メチル−７−（３,５−ジメチル−１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボ酸、６−フル
オロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,４−ジ
ヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（１−ピペラジ
ニル）−３−キノリンカルボン酸、および７−〔３−
（エチルアミノ）メチル−１−ピロリジニル〕−６−フ
ルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,４−
ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸。さらに本発明は、次の化学名を有するある新規
な中間体化合物を包含する。１−シクロプロピル−６,
７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル、
２,３,４,５−テトラフルオロ−６−メチル安息香酸、
２,３,４,５−テトラフルオロ−６−メチルベンゾイル
クロライド、エチル３−（２,３,４,５−テトラフルオ
ロ−６−メチルフェニル）−β−オキソ−プロパノエー
ト、エチル２−（２,３,４,５−テトラフルオロ−６−
メチルベンゾイル）−３−エトキシアクリレート、２−
（２,４,５−トリフルオロ−３−トリメチルシリルフェ
ニル）−４,４−ジメチル−２−オキサゾリン、エチル
２−（２,３,４,５−テトラフルオロ−６−メチルベン
ゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリレート、

【００２５】２−（２,４,５−トリフルオロ−６−メチ
ル−３−トリメチルシリルフェニル）−４,４−ジメチ
ル−２−オキサゾリン、２−（２,４,５−トリフルオロ
−６−メチルルフェニル）−４,４−ジメチル−２−オ
キサゾリン、２−（３−クロロ−２,４,５−トリフルオ
ロ−６−メチルフェニル）−４,４−ジメチル−２−オ
キサゾリン、２−（３−ブロモ−２,４,５−トリフルオ
ロ−６−メチルフェニル）−４,４−ジメチル−２−オ
キサゾリン、２−（２,４,５−トリフルオロ−３−ヒド
キシ−６−メチルフェニル）−４,４−ジメチル−２−
オキサゾリン、２−（２,４,５−トリフルオロ−６−メ
チル−３ニトロフェニル）−４,４−ジメチル−２−オ
キサゾリン、２−（２,４,５−トリフルオロ−３,６−
ジメチルフェニル）−４,４−ジメチル−２−オキサゾ
リン、２−〔２,４,５−トリフルオロ−３−（トリフル
オロメチル）−６−メチルフェニル）−４,４−ジメチ
ル−２−オキサゾリン、２,６−ジクロロ−５−フルオ
ロ−４−メチル−３−ピリジンカルボン酸、３−クロロ
−２,４,５−トリフルオロ−６−メチル安息香酸、３−
ブロモ−２,４,５−トリフルオロ−６−メチル安息香
酸、２,４,５−トリフルオロ−６−メチル−３−ニトロ
安息香酸、および２,４,５−トリフルオロ−３,６−ジ
メチル安息香酸。

【００２６】本発明の他の見地は、式II

【化１９】 （記号は、すべて式Ｉにおいて前述したとおりでありそ
してＬは除去基であってこれは好ましくは弗素または塩
素である）の化合物を基Ｚ（式中、Ｚは式Ｉにおいて前
途したとおりである）に相当するアミンと反応させるこ
とからなる式Ｉ

【化２０】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｚ、ｎ、Ｒ′
およびＸは前途した通りである）の化合物を製造する方
法である。

【００２７】本発明のさらに他の見地は、ペンタフルオ
ロオキサゾリンをアルキルチリウムと反応させて式

【化２１】 の化合物を生成させ次いで酸性加水分解することからな
る式

【化２２】 （式中、Ｒはアルキルである）の化合物を製造する方法
である。

【００２８】本発明のさらに他の見地は、（ａ）式

【化２３】 の化合物を塩基およびトリメチルクロライドと反応させ
て式

【化２４】 の化合物を生成させ、（ｂ）この化合物を塩基およびハ
ロゲン化アルキルと反応させて式

【化２５】 の化合物を生成させ、（ｃ）ＳｉＭｅ₃を除去しそして
（ｄ）得られた化合物を加水分解することからなる式

【化２６】 （式中、Ｒはアルキルである）の化合物を製造する方法
である。

【００２９】本発明のさらに他の見地は、（ａ）式

【化２７】 の化合物を塩化オキザリルおよびジメチルホルムアミド
と反応させそしてアルコールでクエンチ（quench）して
相当するエステル

【化２８】 を生成させ、（ｂ）二重結合を還元して式

【化２９】 の化合物を生成させ、（ｃ）工程(ｂ)からの化合物を塩
基で処理し、それから沃化メチルで処理してアルキル化
化合物

【化３０】 を生成させ、（ｄ）二重結合を再導入しそして得られた
ナフチリジンを既知の手段によって所望のアミンと反応
させることによって式Ｉのナフリジンを製造する方法で
ある。

【００３０】本発明はまた、薬学的に許容し得る担体と
組み合わせた構造式Ｉを有する化合物およびその薬学的
に許容し得る塩の抗菌的に有効な量からなる薬学的組成
物を包含する。さらに、本発明は、上述した薬学的組成
物の抗菌的に有効な量を、哺乳動物に投与することから
なる細菌感染を治療する方法を包含する。

【００３１】

【発明の具体的な開示】構造式Ｉを有する本発明の化合
物は、上述した式IIを有する相当する化合物をＺによっ
て定義されるような所望の環式アミンで処理することに
より容易に製造することができる。この反応の目的に対
して、Ｚのアルキルアミン置換分は、必要に応じて実質
的に反応条件に対して不活性にする基により保護するこ
とができる。すなわち、例えば次のような保護基を利用
することができる。

【００３２】カルボン酸基例えば、ホルミル、アセチ
ル、トリフルオロアセチル、アルコキシカルボニル基例
えば、エトキシカルホニル、ｔ−ブトキシカルボニル、
β,β,β−トリクロロエトキシカルボニル、β−ヨード
エキシカルボニル、アリールオキシカルボニル例えば、
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、フェノキシカルボニル、シリル基例え
ば、トリメチルシリルおよびトリチル、テトラヒドロピ
ラニル、ビニルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニル
スルフェニル、ジフェニルホスフィニル、ｐ−トルエン
スルホニルおよびベンジル。

【００３３】保護基は、もし必要ならば、当事者に知ら
れている操作によって、式IIにより定義される化合物と
Ｚとの間の反応後に除去することができる。例えば、エ
トキシカルボニル基は、酸または塩基加水分解によって
除去することができそしてトリチル基は、水素添加分解
によって除去することができる。

【００３４】式IIの化合物とＺにより定義されるような
適当に保護された化合物との間の反応は、溶剤を使用し
または使用することなしに、好ましくは上昇した温度
で、反応が実質的に完了するのに十分な時間遂行するこ
とができる。反応は、好ましくはアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩、第３級アミ
ン、例えばトリエチルアミン、ピリジンまたはピコリン
のような酸受容体の存在下において実施される。このよ
うにする代わりに、式VI化合物の過剰を、酸受容体とし
て利用することができる。

【００３５】この反応に対して有利な溶剤は、非反応性
の溶剤、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、
エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、ピリジン、ピコリン、水などであ
る。溶剤混合物もまた利用することができる。有利な反
応温度は、約２０〜１５０℃の範囲にある。通常温度が
高いほど必要とされる反応時間は短い。保護基の除去
は、生成物Ｉの単離前または単離後に達成することが出
来る。このようにする代わりに、保護基は除去すること
が必要でない場合がある。

【００３６】Ｚの化合物は、既知化合物であるかまたは
これらの化合物は、標準操作によってまたはその変形法
によって既知の出発化合物から製造することができる。
例えば、式Ｄ

【化３１】 を有する３−ピロリジンメタンアミンは、以下の反応順
序によって、既知の出発物質メチル５−オキソ−１−
（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレート
Ａ〔J. Org. Chem., 26, 1519(1961)〕から容易に製造
することができる。

【化３２】

【００３７】Ｒ₃が水素である化合物、すなわち３−ピ
ロリジンメタンアミンは、J. Org. Chem., 26, 4995（1
961）に報告されている。すなわち化合物Ａは、Ｒ₃ＮＨ
₂で処理することにより相当するアミドＢに変換するこ
とができる。例えば、メチルアルコールのようなアルカ
ノール中のエチルアミンの飽和溶液を利用することがで
きる。ジアミドＢは、次に、還元して相当するジアミン
Ｃに変換する。この還元は、例えぱテトラヒドロフラン
のような溶剤中において、リチウムアルミニウム水素化
物を使用して実施することができる。次に、化合物Ｃ
を、例えば水素および２０％パラジウム付炭素触媒を使
用して脱ベンジル化してジアミンＤを生成させる。この
ようにする代わりに、ＣにおいてＲ＝Ｈである場合は、
第１級アミン官能は、前途したような基Ｒ₄で保護する
ことができる。例えば、第１級アミン官能は、よく知ら
れている操作によって塩化アセチルのようなハロゲン化
アシルでアシル化することができる。Ｃの第１級アミン
官能は、また、塩化メチレンのような溶剤中において
１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデク−７−エ
ンのような強塩基の存在下でクロロギ酸エチルで処理す
ることによって、エチルエステルのようなカルバメート
エステルに変換することもできる。次に、ベンジル基
を、例えば化合物Ｃから上途したように除去し、それに
よってＲが−ＣＯ₂Ｅｔである化合物Ｄを得ることがで
きる。この化合物は、Ｚの化合物に変換した後に、式II
を有する化合物と反応させ、それによって式Ｉを有する
相当する化合物を得ることができる。−ＣＯ₂Ｅｔは、
標準操作により除去することができる。

【００３８】式IIにより示される出発化合物の合成は、
次のスキームに示される通りである。以下のスキーム１
は、１−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−
１,４−ジヒドロ−５−アルキル−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸の形成を示すものである。

【００３９】

【化３３】

【００４０】上記スキーム１においては、２−ペンタフ
ルオロフェニル−４,４−ジメチル−２−オキサゾリンI
IIを−２０℃〜＋２５℃でアルキルリチウムと反応させ
て２−（２,３,４,５−テトラフルオロ−６−アルキル
フェニル）−４,４−ジメチル−２−オキサゾリンIVを
得、こりを酸性条件下で(好ましくは、還流稀塩酸)加水
分解して相当する安息香酸Ｖを得る。化合物Ｖを塩化オ
キザリルと反応させそして生成物をモノエチルマロネー
ト（THF中でモノエチルマロン酸およびｎ−ブチルリチ
ウムから製造した）のジアニオンと縮合させてケトエス
テルVIIを生成させる。このケトエステルを、酢酸無水
物中トリエチルオルトホルメートで処理して付加物VIII
を形成させる。ｔ−ブタノールまたはエーテル中での化
合物VIIIとシクロプロピルアミンとの反応は、エナミン
IXを与える。脂肪族アミン（エチルアミンなど）および
芳香族アミン（ｐ−フルオロアニリン、２,４−ジフル
オロアニリンなど）のような他の第１級アミンを、この
反応に使用することができる。エナミンは、乾燥ｔ−ブ
タノール中でカリウムｔ−ブトキシドと反応させて所望
の環化化合物Ｘを形成させる。この環化化合物を還流酸
中で加水分解して化合物XIを得ることができる。以下の
スキーム２は、５−アルキル、８−Ｘキノリン（Ｘ≠
Ｆ）の合成を示す。

【００４１】

【化３４】

【００４２】

【化３５】

【００４３】上記スキーム２においては、酸XIIを、塩
化オキザリルとの反応によりその酸クロライドに変換し
そしてこの酸クロライドを２−アミノ−２−メチル−１
−プロパノールで処理してＮ−（２−ヒドロキシ−１,
１−ジメチルエチル）−２,４,５−トリフルオロカルボ
キサミド（化合物XIII）を得る。このアミドを、クロロ
ホルム中で塩化チオニルと反応させることによって、環
化させて中間体オキサゾリンXIVを得る。次に、化合物X
IVを、−７８℃でＴＨＦまたはエテール中において塩
基、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドで処理し
次にトリメチルシリルクロライドでクエンチしてシリル
化オキサゾリンXVを得る。この化合物ＸＶ合成を、０〜
２０℃でＴＨＦまたはエーテル中において塩基（再び、
好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）で処理しそ
してそれから沃化アルキルでクエンチして、処理後アル
キル化中間体ＸVIを得る。トリメチルシリル基の除去
を、湿潤ＤＭＦ中における弗化セシウムによる処理によ
って達成し、得られた化合物XVIIを、還流稀塩酸中で加
水分解して相当する安息香酸XVIIIを得る。この安息香
酸は、スキーム１に記載した方法を使用して反応を行っ
て１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−５−アルキル−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸を得る。

【００４４】このようにする代わりに、シリル化中間体
XVIを、トリメチルシリル基に対するイプン攻撃によっ
て、種々な３−置換化合物に変換することができる。例
えば、化合物ＸVIを鉄粉の存在下において塩素と反応さ
せ、そして次に稀還流酸中で加水分解して３−クロロ−
２,４,５−トリフルオロ−６−アルキル安息香酸ＸIXを
得、この酸を上述したように反応させてキノリンXXを得
ることができる。同様に、オキサゾリンＸVIを、クロロ
ホルム中でＮ−ブロモサクシンイミド（またはジクロロ
メタン中でピリジニウムブロマイドパーブロマイド）で
処理して類似３−ブロモオキサゾリンを得、これを加水
分解しそして上述したように反応させて化合物ＸXIIを
得ることができる。中間体ＸVIと四酢酸鉛およびトリフ
ルオロ酢酸との反応次いで酸加水分解によって２,４,５
−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−６−アルキル安息香
酸（XXIII)を得、このフェノールを、アセトン中におけ
る沃化メチルおよび炭酸カリウムとの反応によりメチル
エーテルに変換することができる。この２,４,５−トリ
フルオロ−３−メトキシ−６−アルキル安息香酸は、上
述したように反応させて８−メトキシキノリンXXIV（Ｒ
＝ＣＨ₃）にすることができる。また、さらに、ＨＢｒ
で処理してメチルエーテルを開裂して相当する８−ヒド
ロキシキノリンXXIV（Ｒ＝Ｈ）を得ることができる。最
後に、シリル化化合物ＸVIを硫酸中の硝酸でニトロ化し
そして得られた化合物を加水分解して酸XXVを得、この
化合物をさらに上述したように反応させて１−シクロプ
ロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−ア
ルキル−８−ニトロ−４−オキソ−キノリンカルボン酸
XXVI（Ｒ₃＝Ｏ）を得ることができる。アミノ基へのニ
トロ基の還元をラネーニッケルを使用して達成しキノリ
ンXXVI（Ｒ₁＝Ｈ）を得ることができる。以下のスキー
ム２Ａは、５−アルキル、８−クロロキノロンを製造す
る他の方法を示す。

【００４５】

【化３６】

【００４６】上述のスキーム２Ａにおいては、オキサゾ
リンXIVを、＝７８℃でＴＨＦ中において塩基、好まし
くはリチウムジイソプロピルアミドで処理しそしてヘキ
サクロロアセトンでクエンチしてクロロオキサゾリンXX
XVIIIを得る。化合物XXXVIIIを、再び０℃でＴＨＦ中に
おいて塩基好ましくはリチウムジイソプロピルアミドで
処理しそして、処理後、中間体XXXIXを得る。還流稀塩
酸中でオキサゾリン部分を加水分解して安息香酸ＸIXを
得る。この酸は、上述したように反応して、８−クロロ
−１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−５−アルキル−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸（XX）にすることができる。以下のスキーム３
は、５,８−ジアルキルキノリンの合成を示す。

【００４７】

【化３７】

【００４８】上記スキーム３においては、オキサゾリン
ＸIV（スキーム２におけるようにして製造した）を、−
７８℃出ＴＨＦ中において塩基、好ましくはリチウムジ
イソプロピルアミドで処理しそしてハロゲン化アルキル
（例えば沃化メチル、沃化エチルなど）でクエンチして
化合物XXVII（Ｒ＝アルキル）を得る。さらに０℃でエ
ーテル中において塩基（好ましくは、リチウムジイソプ
ロピルアミド）で処理し次いでハロゲン化アルキルを添
加してXXVIIIのようなジアルキルオキサゾリンを得る。
この中間体を加水分解しそして上述したように反応させ
て５,８−ジアルキル−１−シクロプロピル−６,７−ジ
フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸XXXを得る。以下のスキーム４は、５−ア
ルキルナフチリジンの合成を示す。

【００４９】

【化３８】

【００５０】上記スキーム４においては、ピリジンエス
テルXXXI（Chem. Pharm. Bull. 35(1987) 2280頁）を、
低温度においてＴＨＦ中でイチウムジイソプロピルアミ
ドのような塩基と反応させ次いで沃化エチルまたは沃化
メチルのようなハロゲン化アルキルと反応させ、次に稀
酸中でエステルの加水分解を行って化合物XXXIIIを得
る。

【００５１】このようにする代りに、エステルXXXIを稀
酸中で加水分解してピリジン酸XXXVを得、これを通常の
方法（スキーム２を参照されたい）で相当するオキサゾ
リンに変換する。このオキサゾリン（化合物XXXVI）
を、アルキルリチウム（例えばメチルリチウム）と反応
させ、それからＤＤＱまたはクロラニルで再芳香族化す
る。この反応順序によって、アルキル−置換ピリジンXX
XVIIを得る。このものは、酸加水分解によって、必要な
中間体XXXIIIを与える。化合物XXXIIIは、通常の方法で
処理して５−アルキル−７−クロロ−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−１,
８−ナフチリジン−３−カルボン酸を得ることができ
る。

【００５２】

【化３９】

【００５３】また、この方法によって、次の化合物が製
造される。

【００５４】

【化４０】

【００５５】上記スキーム５においては、既知のナフチ
リジン酸１（米国特許第4,663,457号、1987）を塩化オ
キザリルおよびＤＭＦと反応させそしてそれから無水の
エタノールでクエンチしてエステル２を得る。二重結合
の還元をナトリウムシアノボロヒドリドで達成して化合
物３を得、次にこの化合物を−７８℃で第２ブチルリチ
ウムで処理する。このジアニオンを沃化メチルで処理し
てアルキル化中間体４を得る。二重結合を一連の工程で
再導入する。すなわち、はじめに水素化ナトリウムで処
理し、次いで塩化フェニルセレニルを添加しそして過酸
化水素で酸化する。次に最終エステル５を通常の方法で
種々なアミンと反応させることができる。スキーム６
は、５−アルキル、８−トリフルオロメチル誘導体の合
成を示す。

【００５６】

【化４１】

【００５７】スキーム６は、−７８℃でＴＨＦ中におい
て２,４,５−トリフルオロブロモベンゼンを塩基、好ま
しくはリチウムジイソプロピルアミドで処理することか
らはじまる。このアニオンを二酸化炭素でクエンチし
て、酸性化後、酸ＸＬを得る。この酸を１２０℃でＨＦ
／ＳＦ₄と反応させてトリフルオロメチルメチル誘導体
ＸＬＩを得る。ハロゲン−金属交換（好ましくは−７８
℃でエーテル中においてブチルリチウムによって）次い
で二酸化炭素クエンチおよび酸性化によって、必要な酸
官能を導入する。次に、化合物ＸＬIIを、塩化オキザリ
ルで処理して酸クロライドを形成させそして０℃のクロ
ロホルム中の２−アミノ−２−メチル−１−プロパノー
ルに加えてヒドロキシアミドＸＬIIIを生成させる。重
要な中間体オキサゾリンXLIXへの環化は、通常の方法
で、すなわち、塩化チオニル次いで水素化ナトリウムに
よる処理によって達成される。−７８℃におけるリチウ
ムジイソプロピルアミドによるＸＬIVの脱プロトン化お
よび沃化アルキルとこのアニオンとの反応によって、十
分に置換されたオキサゾリンＸＬＶを得、これを上述し
た方法を使用して標的のキノロンＸＬVIを得る。

【００５８】本発明の化合物は、薬学的に許容し得る酸
付加塩および（または）塩基塩を形成することができ
る。塩基塩は、金属またはアミン例えばアルカリおよび
アルカリ土類金属または有機アミンを使用して形成され
る。陽イオンとして使用される金属の例は、ナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。
適当なアミンの例は、Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジ
アミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミ
ン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプ
ロカインである。

【００５９】薬学的に許容し得る酸付加塩は、有機およ
び無機酸を使用して形成される。塩形成に適した酸の例
は、塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、マロン
酸、サリチル酸、リンゴ酸、グルコン酸、フマール酸、
コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホ
ン酸などである。塩は、通常の方法で遊離塩基形態をモ
ノ−またはジ−などの塩を生成するのに十分な量の所望
の酸と接触させることによって製造される。遊離塩基形
態は、塩形態を塩基で処理することによって再生するこ
とができる。例えば、水性塩基の稀溶液を利用すること
ができる。稀水性の水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、
アンモニアおよび重炭酸ナトリウム溶液が、この目的に
対して適している。遊離塩基形態は、極性溶剤中の溶解
度のようなある物理的性質において若干それぞれの塩形
態とは異なっているけれども、本発明の目的に対して塩
はそれぞれの遊離塩基形態と均等である。Ｒ′が水素で
ある過剰な塩基の使用は、相当する塩基性を与える。

【００６０】本発明の化合物は、未溶媒和形態ならびに
水和形態を包含する溶媒和形態で存在することができ
る。一般に、水和形態を包含する溶媒和形態は、本発明
の目的に対して、未溶媒和形態と均等である。本発明に
より企図されるアルキル基は、約１〜６個の炭素原子の
直鎖状および分枝鎖状の炭素鎖からなる。このような基
の代表的なものは、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピルなどである。本発明により企図されるシクロアル
キル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チルおよびシクロヘキシルのような３〜６個の炭素原子
を有するものからなる。本発明により企図されるアルコ
キシ基は、特に説明しない限りは、約１〜６個の炭素原
子の直鎖状および分枝鎖状炭素鎖からなる。このような
基の代表的なものは、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ヘキソキシなどで
ある。

【００６１】ハロアルキルなる用語は、２〜４個の炭素
原子のハロゲン置換された直鎖状および分枝鎖状の炭素
鎖を包含するように企図される。当業者により認識され
るように、ハロゲン置換分は鎖のα−炭素原子上に存在
することができない。このような基の代表的なものは、
β−フルオロエチル、β−クロロエチル、β,β−ジク
ロロエチル、β−クロロプロピル、β−クロロ−２−プ
ロピル、γ−ヨードブチルなどである。ハロゲンなる用
語は、別に説明しない限りは、弗素、塩素、臭素および
沃素を包含するように企図される。

【００６２】本発明のある化合物は、光学的に活性な形
態で存在することができる。純粋なＤ異性体、純粋なＬ
異性体ならびにラセミ体混合物を包含するその混合物
は、すべて本発明に包含される。さらに、不斉炭素はア
ルキル基のような置換分中に存在することができる。こ
のような異性体ならびにその混合物は、すべて、本発明
に包含するように企図される。本発明の化合物は、広範
囲の種々な経口および非経口投与形態で製剤しそして投
与することができる。当業者に明らかであるように、以
下の投与形態は、活性成分として、式Ｉの化合物または
式Ｉの化合物の相当する薬学的に許容し得る塩を含有す
る。

【００６３】本発明の化合物から薬学的組成物を製造す
るに際しては、不活性の薬学的に許容し得る担体は、固
体または液体の何れであってもよい。固体形態の製剤
は、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシエーおよ
び坐剤を包含する。固体の担体は、希釈剤、風味剤、可
溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤とし
ても作用し得る１種またはそれより多くの物質であるこ
とができる。それは、また、封入物質であってもよい。
粉剤においては、担体は、微細な活性化合物と混合され
る微細な固体である。錠剤においては、活性化合物を、
適当な割合で、必要な結合性を有する担体と混合しそし
て圧搾して所望の形状および大きさにする。粉剤および
錠剤は、好ましくは活性成分５または１０〜約７０％を
含有する。適当な固体担体は、炭酸マグネシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペク
チン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガントゴ
ム、メチルセルローズ、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルローズ、低融点ワックス、ココアバターなどである。
“製剤”なる用語は、活性成分（他の担体を有するかま
たは有しない）が担体により囲まれ、その結果担体が活
性成分と一緒になっているカプセルを提供する担体とし
ての封入物質と活性化合物との処方を包含するように企
図される。同様に、カシエーも包含される。錠剤、粉
剤、カシエーおよびカプセルは、経口投与に適した固体
の投与形態として使用することができる。

【００６４】液体形態の製剤は、溶液、懸濁液および乳
濁液を包含する。例として、非経口注射用の水または水
−プロピレングリコール溶液をあげることができる。こ
のような溶液は、生物系に許容されるように（等張性、
pHなど）、製造される。液状製剤は、また、ポリエチレ
ングリコール水溶液中の溶液として処方することができ
る。経口使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解し
そして必要に応じて適当な着色剤、風味料、安定剤およ
び濃化剤を添加することによって製造することができ
る。経口使用に適した水性懸濁液は、微細な活性成分
を、粘稠な物質例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチ
ルセルローズ、ナトリウムカルボキシメチルセルローズ
および他の公知の懸濁剤と一緒に、水に分散することに
よって製造することができる。

【００６５】好ましくは、薬学的製剤は、単位使用形態
にある。このような形態においては、製剤は活性成分の
適当な量を含有する単位投与に細別される。この単位使
用形態は、包装物が不連続量の製剤例えば、包装した錠
剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末を
含有している包装した製剤であることができる。単位使
用形態は、また、カプセル、カシエーまたは錠剤それ自
体であってもよく、また、それはこれらの包装した形態
の何れかの適当な数のものであってもよい。製剤の単位
投与量中の活性化合物の量は、特定の適用および活性成
分の力価によって１〜１００mgに変化または調節するこ
とができる。

【００６６】細菌感染を治療する製剤としての治療的使
用においては、本発明の薬学的方法において利用される
化合物は、１日につき１kg当たり約３〜４０mgの初期投
与量で投与される。１kg当たり約６〜１４mgの１日当た
りの投与量範囲が好ましい。しかしながら、投与量は患
者の必要性、治療される病気の程度および使用される化
合物によって変化することができる。特定の状況に対す
る適当な投与量の決定は、当業者の熟練の範囲にある。
一般に、治療は化合物の最適の投与量より低い少量の投
与量で開始される。その後、情況下における最適の効果
に達するまで、投与量を少量ずつ増加する。便宜上もし
必要ならば、全体の１日当たりの投与量を分割しそして
１日中数回投与することができる。

【００６７】本発明の化合物は、Heifetz等〔Antimicr.
Agents & Chemoth. 6, 124 (1974)に記載されているよ
うなマイクロタイター希釈法によって試験した場合に、
抗菌活性を示す。該文献を参照として本明細書に引用す
る。この方法の使用によって、本発明の代表的化合物に
ついて以下の最小阻止濃度値（ＭＩＣ，μg／ml）が得
られた。

【００６８】

【表１】

【００６９】

【表２】

【００７０】

【表３】

【００７１】

【表４】

【００７２】以下の非限定実施例は、本発明の化合物を
製造する好適な方法を示す。 出発物質の製造 実施例Ａ ２−（２,３,４,５−テトラフルオロ−６−メチルフェ
ニル）−４,４−ジメチル−２−オキサゾリン 乾燥エーテル３００ml中の２−（ペンタフルオロフェニ
ル）−４,４−ジメチル−２−オキサゾリン〔Bull. Che
m. Soc. Jpn. 57, 225 (1984)〕２１.２ｇ（８０.０ミ
リモル）の溶液を、アルゴン下で−２０℃に冷却しそし
て１.６Ｍメチルリチウム６０ml（９６.０ミリモル）で
処理する。溶液を、−２０℃で２時間撹拌し、それから
室温で一夜撹拌する。混合物を、水でうすめそして有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮して標記化
合物２０.８ｇをオレンジ色の油として得た。

【００７３】実施例Ｂ ２,３,４,５−テトラフルオロ−６−メチル安息香酸 ６Ｎ塩酸２００ml中の２−（２,３,４,５−テトラフル
オロ−６−メチルフェニル）−４,４−ジメチル−２−
オキサゾリン２０.５ｇ（７３.４ミリモル）の混合物
を、１８時間還流し、次に室温に冷却する。溶液を、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し次に濃縮する。残留物を水に懸濁し、
これを１Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性（pH１１）となし
そしてエーテルで抽出し、水性相を１Ｎ塩酸で酸性（pH
２）にし次に酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し次に濃縮して標記化合物８.４ｇを
黄褐色の固体として得た。融点８０〜８２℃。

【００７４】実施例Ｃ ２,３,４,５−テトラフルオロ−６−メチルベンゾイル
クロライド ２,３,４,５−テトラフルオロ−６−メチル安息香酸８.
２ｇ（３９.４ミリモル）、塩化オキサゾリル６.０ｇ
（４７.２ミリモル）およびジクロロメタン１００mlの
溶液を、ＤＭＦ ３滴で処理する。溶液を３時間撹拌
し、それから濃縮して標記化合物８.８ｇを黄色の液体
として得た。生成物は、次の工程にそのまま使用する。

【００７５】実施例Ｄ エチル３−（２,３,４,５−テトラフルオロ−６−メチ
ルフェニル）−β−オキソ−プロパノエート マロン酸モノエチルエステル、ビピリジル１０.１ｇ
（７６.５ミリモル）（接触量）、および乾燥ＴＨＦ ２
００mlの溶液を、アルゴン下で−３５℃に冷却し、１.
５Ｍ ｎ−ブチルリチウム５２ml（７８ミリモル）で処
理し次に−５℃に加温する。この混合物に、淡いピンク
色が１０分持続されるまで、１.５Ｍ ｎ−ブチルリチウ
ム５２ml（７８ミリモル）を加える。懸濁液を−７８℃
に冷却しそして乾燥ＴＨＦ １００ml中の２,３,４,５−
テトラフルオロ−６−メチルベンゾイルクロライド８.
８ｇ（３８.８ミリモル）の溶液で処理する。反応混合
物を、−７８℃で４５分撹拌し、それから−３５℃に加
温しそして氷および１Ｎ塩酸の混合物（７７ml）に注加
する。有機層を５％重炭酸ナトリウム溶液、３Ｍ塩酸お
よび水で洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥する。
濃縮してオレンジ色の油を得、これを溶離剤として８
０：２０のクロロホルム：酢酸エチルを使用して、シリ
カゲル（E. Merck ２３０〜４００メッシュ）上でクロ
マトグラフィー処理して標記化合物８.２ｇを得た。

【００７６】実施例Ｅ エチル２−（２,３,４,５−テトラフルオロ−６−メチ
ル−ベンゾイル）−３−エトキシアクリレート エチル３−（２,３,４,５−テトラフルオロ−６−メチ
ルフェニル）−β−オキソ−プロパノエート８.１ｇ
（２９.１ミリモル）、トリエチルオルトホルメート７.
２ｇ（４３.３ミリモル）および酢酸無水物７０mlの溶
液を、３.５時間還流する。溶液を、室温に冷却しそし
て高真空下で濃縮して標記化合物９.１ｇを得た。生成
物は、そのまま次の工程に使用する。

【００７７】実施例Ｆ エチル２−（２,３,４,５−テトラフルオロ−６−メチ
ルベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリレー
ト ５℃の無水エタノール３０ml中のエチル２−（２,３,
４,５−テトラフルオロ−６−メチルベンゾイル）−３
−エトキシアクリレート９.０ｇ（２７.０ミリモル）の
溶液に、シクロプロピルアミン１.６８ｇ（２９.４ミリ
モル）を加える。混合物を、５℃で１.５時間および室
温で２.５時間撹拌する。溶液を濃縮して油を得、この
油をヘキサンとともにすりつぶして黄褐色の固体を得
る。この粗生成物をヘキサンから再結晶して標記化合物
９.０７ｇを得た。融点７２〜７４℃。

【００７８】実施例Ｇ エチル１−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−
１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノ
リンカルボキシレート 乾燥ｔ−ブタノール１００ml中のエチル２−（２,３,
４,５−テトラフルオロ−５−メチルベンゾイル）−３
−シクロプロピルアミノアクリレート９.０５ｇ（２６.
３ミリモル）の混合物に、乾燥ｔ−ブタノール２０ml中
のカリウムｔ−ブトキシド３.２５ｇ（２９.０ミリモ
ル）のスラリーを加えそして混合物を６０℃で４時間撹
拌する。懸濁液を室温に冷却しそして濃縮してペースト
を得、これをジクロロメタンと１Ｎ塩酸との間に分配す
る。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し次に
濃縮する。酢酸エチル：ヘキサンから再結晶して標記化
合物４.７０ｇを得る。融点１７６〜１７７℃。

【００７９】実施例Ｈ １−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸 ６Ｍ塩酸１００ml中のエチル１−シクロプロピル−６,
７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−
４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート４.６ｇ
（４.１ミリモル）の混合物を、４時間還流する。溶液
を室温に冷却しそして固体を濾過し、水で洗浄しそして
乾燥して標記化合物３.９ｇを得た。融点２３４〜２３
５℃。同様な方法で、１−シクロプロピル−５−エチル
−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸および１,５−ジシクロ
プロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を製造した。

【００８０】実施例Ｉ Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）−２,
４,５−トリフルオロ−ベンズアミド ２,４,５−トリフルオロ安息香酸〔JP 58,150,543 (Cl.
CO7C69) Sept. 7. 1983〕１９.４ｇ（１１０ミリモ
ル）、塩化オキザリル１５.２ｇ(１２０ミリモル)およ
びジクロロメタン２５０mlの溶液を、ＤＭＦ ４滴で処
理し次に混合物を室温で４時間撹拌する。混合物を濃縮
して油を得そしてジクロロメタン１００mlに再溶解す
る。この溶液を、５℃のジクロロメタン２００ml中の３
−アミノ−２−メチル−１−プロパノール１９.６ｇ
（２４０ミリモル）の溶液に滴加しそして反応混合物を
室温で一夜撹拌する。固体を濾過しそして濾液を５％重
炭酸ナトリウム、１Ｎ塩酸および水で洗浄する。有機層
を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮して標記化合
物２４.５ｇを得た。融点１１４〜１１６℃。

【００８１】実施例Ｊ ２−（２,４,５−トリフルオロフェニル）−４,４−ジ
メチル−２−オキサゾリン クロロホルム２００ml中のＮ−（２−ヒドロキシ−１,
１−ジメチルエチル）−２,４,５−トリフルオロカルボ
クスアミド２４.４ｇ（９８.７ミリモル）の溶液に、塩
化チオニル２５ml（３４２ミリモル）を滴加する。溶液
を室温で一夜撹拌しそれから¹／₂に濃縮する。混合物を
エーテルでうすめそして固体を濾過によって除去する。
この固体を水に溶解し、１０％水酸化ナトリウムで塩基
性(pH８)となしそして酢酸エチルで抽出する。有機層を
硫酸マグネシウム上で乾燥し次に濃縮して標記化合物１
９.０ｇを得た。融点５３〜５４℃。

【００８２】実施例Ｋ ２−（２,４,５−トリフルオロ−３−トルメチルシリル
フェニル）−４,４−ジメチル−２−オキサゾリン 乾燥ＴＨＦ １００ml中のジイソプロピルアミン８.７ml
（６２.１ミリモル）の溶液を、アルゴン下で−７８℃
に冷却しそして２.０Ｍ ｎ−ブチルリチウム２８.３ml
（５６.６ミリモル）で処理する。ＬＤＡ溶液を−７８
℃で１５分撹拌する。この溶液に、ＴＨＦ ５０ml中の
２−（２,４,５−トリフルオロフェニル）−４,４−ジ
メチル−２−オキサゾリン１１.８ｇ（５１.５ミリモ
ル）の溶液を加えそして反応混合物を−７８℃で１時間
撹拌する。この反応混合物に、クロロトリメチルシラン
１３ml（１０２.５ミリモル）を加えそして溶液を室温
に加温する。水を加え、有機層を硫酸マグネシウム上で
乾燥し次に濃縮する。粗生成物を、溶離剤として８０：
２０のクロロホルム：酢酸エチルを使用して、シリカゲ
ル（E. Merck ２３０〜４００メッシュ）上でクロマト
グラフィー処理して標記化合物１２.９ｇを得た。融点
７１〜７２℃。

【００８３】実施例Ｌ ２−（２,４,５−トリフルオロ−６−メチル−３−トリ
メチルシリルフェニル）−４,４−ジメチル−２−オキ
サゾリン 乾燥ＴＨＦ ２０ml中のジイソプロピルアミン０.６４ml
（４.５７ミリモル）の溶液を、アルゴン下で−７８℃
に冷却しそして２.０Ｎ ｎ−ブチルリチウム２.１ml
（４.２ミリモル）で処理する。ＬＤＡ溶液を−７８℃
で１５分撹拌し、それから０℃に加温する。この溶液
に、ＴＨＦ ５ml中の２−（２,４,５−トリフルオロ−
３−トリメチルシリルフェニル）−４,４−ジメチル−
２−オキサゾリン１.０５ｇ（３.５ミリモル）の溶液を
加え、反応混合物を０℃で４５分撹拌しそれから沃化メ
チル１.５０ｇ（１０.６ミリモル）でクエンチする。溶
液を室温で３時間撹拌し、そして水でうすめる。有機層
を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮
して標記化合物１.００ｇを油として得た。同様な方法
で、１−シクロプロピル−５−エチル−６,７−ジフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸および１−シクロプロピル−６,７−ジフルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−５−ｉ−プロピル
−３−キノリンカルボン酸を製造した。

【００８４】このようにする代わりに、トリメチルシリ
ル基を塩素〔Chem. Abstr. 54, 20932 (1960)〕または
臭素〔J. Am. Chem. Soc. 70, 433 (1948)〕で置換しそ
してオキサゾリンを加水分解してそれぞれ３−クロロ−
２,４,５−トリフルオロ−６−メチル安息香酸および３
−ブロモ−２,４,５−トリフルオロ−６−メチル安息香
酸を得た。これらの中間体を８−クロロ−１−シクロプ
ロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メ
チル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸および８−
ブロモ−１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,
４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸にする。さらに、トリメチルシリル基を四酢
酸鉛／トリフルオロ酢酸と反応させてヒドロキシル基を
導入〔Tet. Lett. 10, 853 (1974)〕しそしてまた硝酸
と反応させてニトロ基を導入〔J. Chem. Soc. 498 (195
7)〕した。通常の操作によって、次の化合物を製造し
た。１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−
ジヒドロ−８−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６,７
−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−８−メトキシ−５−
メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シ
クロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−
５−メチル−８−ニトロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、および８−アミノ−１−シクロプロピル−
６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸。

【００８５】実施例Ｍ ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１,８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸 エチル２,６−ジクロロ−５−フルオロニコチネート〔C
hem. Pharm. Bull. 35(6), 2280 (1987)〕を、リチウム
ジイソプロピルアミドで処理しそして沃化メチルでクエ
ンチして、処理後、エチル２,６−ジクロロ−５−フル
オロ−４−メチルニコチネートを得る。この物質を、加
水分解して相当する酸を得、これを通常の方法で反応さ
せて７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１,８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸を得た。７−クロロ−１−
シクロプロピル−５−エチル−６−フルオロ−１,４−
ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸を、同様な方法で合成した。

【００８６】実施例Ｎ ２,４,５−トリフルオロ−３,６−ジメチル安息香酸 ２−（２,４,５−トリフルオロフェニル）−４,４−ジ
メチル−２−オキサゾリンをリチウムジイソプロピルア
ミドで処理し次いで沃化メチルで処理して２−（２,４,
５−トリフルオロ−３−メチルフェニル）−４,４−ジ
メチル−２−オキサゾリンを得る。次に、この中間体を
リチウムジイソプロピルアミドで処理しそしてそれから
沃化メチルで処理して２−（２,４,５−トリフルオロ−
３,６−ジメチルフェニル）−４,４−ジメチル−２−オ
キサゾリンを得る。このオキサゾリンを加水分解して
２,４,５−トリフルオロ−３,６−ジメチル安息香酸を
得た。このものを、通常の方法で反応させて、１−シク
ロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−
５,８−ジメチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸にする。

【００８７】実施例Ｏ ２−（２,４,５−トリフルオロ−６−メチルフェニル）
−４,４−ジメチル−２−オキサゾリン ２−〔２,４,５−トリフルオロ−６−メチル−３−（ト
リメチルシリル）フェニル〕−４,４−ジメチル−２−
オキサゾリン１２.０ｇ（３８.０ミリモル）、弗化セシ
ウム５.８５ｇ（３８.５ミリモル）、ジメチルホルムア
ミド１１０mlおよび水１５mlの溶液を、室温で１８時間
撹拌する。反応混合物を水に注加しそして酢酸エチルで
抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し次に濃縮して液体９.１ｇを得た。

【００８８】実施例Ｐ ２−（３−クロロ−２,４,５−トリフルオロフェニル）
−４,４−ジメチル−２−オキサゾリン 乾燥ＴＨＦ １００ml中のジイソプロピルアミン７.６ml
（５４.２ミリモル）の溶液を、アルゴン下で−７８℃
に冷却し、２.３Ｍ ｎ−ブチルリチウム２０.５ml（４
７.２ミリモル）で処理しそして１５分撹拌する。この
溶液に、乾燥ＴＨＦ １００ml中の２−（２,４,５−ト
リフルオロフェニル）−４,４−ジメチル−２−オキサ
ゾリン１０.３ｇ（４５.０ミリモル）の溶液を加える。
反応混合物を、−７８℃で４５分撹拌する。この混合物
に、ヘキサクロロアセトン２６.５ｇ（１００ミリモ
ル）を加えそして溶液を室温に加温する。水を加え、有
機相を水、１Ｎ塩酸、および５％重炭酸ナトリウムで洗
浄し次に硫酸マグネシウム上で乾燥する。濃縮して暗色
の油を得、この油をシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理して標記化合物７.０５ｇを黄色の油として得た。

【００８９】実施例Ｑ ２−（３−クロロ−２,４,５−トリフルオロ−６−メチ
ル−４,４−ジメチル−２−オキサゾリン 乾燥ＴＨＦ １２５ml中のジイソプロピルアミン５.５ml
（３９.２ミリモル）の溶液を、アルゴン下で−７８℃
に冷却し、２.３Ｍ ｎ−ブチルリチウム１３.８ml（３
１.７ミリモル）で処理しそして次に１５分撹拌する。
この溶液に、乾燥ＴＨＦ ７５ml中の２−（３−クロロ
−２,４,５−トリフルオロフェニル）−４,４−ジメチ
ル−２−オキサゾリン７.００ｇ（２６.５ミリモル）の
溶液を加える。混合物を−７８℃で３０分そして０℃で
６０分撹拌する。この溶液に、沃化メチル１１.３ｇ
（７９.６ミリモル）を加えそして混合物を室温で一夜
撹拌する。水を加え、有機相を１Ｎ ＨＣｌ、５％重炭
酸ナトリウムおよび水で洗浄する。溶液を、硫酸マグネ
シウム上で乾燥しそして濃縮して油を得、これをシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理して透明なオレンジ色
の油６.３ｇを得た。

【００９０】実施例Ｒ ２,４,５−トリフルオロ−６−メチル安息香酸 ６Ｍ塩酸２００ml中の２−（２,４,５−トリフルオロ−
６−メチルフェニル）−４,４−ジメチル−２−オキサ
ゾリン９.１ｇ（３７.４ミリモル）の混合物を、一夜還
流し、それから室温に冷却する。溶液を、酢酸エチルで
抽出しそして抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し次に濃縮する。残留物を、水に懸濁し、これを１
Ｎ ＮａＯＨで塩基性（pH１１）となし、エーテルで洗
浄しそして１Ｎ ＨＣｌで酸性（pH２）にする。溶液を
酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し次に濃縮して標記化合物５.８ｇを
得た。融点１０８〜１１０℃。

【００９１】実施例Ｓ ３−クロロ−２,４,５−トリフルオロ−６−メチル安息
香酸 実施例Ｄにおけるようにして、２−（３−クロロ−２,
４,５−トリフルオロ−６−メチルフェニル）−４,４−
ジメチル−２−オキサゾリンおよび６Ｎ塩酸から標記化
合物を製造した。所望の酸を、黄褐色の固体として得
た。融点１０４〜１０６℃。

【００９２】実施例Ｔ ２,４,５−トリフルオロ−６−メチルベンゾイルクロラ
イド ２,４,５−トリフルオロ−６−メチル安息香酸５.８ｇ
（３０.５ミリモル）、塩化オキザリル４.７ｇ（３７.
０ミリモル）およびジクロロメタン１００mlの溶液を、
ＤＭＦ ３滴で処理する。反応混合物を、室温で２時間
撹拌し、それから濃縮して標記化合物６.３ｇを油状固
体として得た。生成物は、そのまま次の工程に使用す
る。

【００９３】実施例Ｕ ３−クロロ−２,４,５−トリフルオロ−６−メチルベン
ゾイルクロライド 実施例Ｆで使用した同じ操作によって、３−クロロ−
２,４,５−トリフルオロ−６−メチル安息香酸および塩
化オキザリルから、標記化合物を製造した。

【００９４】実施例Ｖ エチル３−（２,４,５−トリフルオロ−６−メチルベン
ゾイル）−β−オキソ−プロパノエート マロン酸モノエチルエステル、ビピリジル８.０ｇ（６
０.５ミリモル）（接触量）および乾燥ＴＨＦ ２００ml
の溶液を、アルゴン下で−３５℃に冷却し、１.９Ｍ ｎ
−ブチルリチウム３２ml（６０.８ミリモル）で処理し
そして−５℃に加温する。この懸濁液に、淡いピンク色
が１０分持続されるまで、さらに１.９Ｍｎ−ブチルリ
チウム３２mlを加える。混合物を−７８℃に冷却する。
この混合物に、乾燥ＴＨＦ ７５ml中の２,４,５−トリ
フルオロ−６−メチルベンゾイルクロライド６.３ｇ
（３０.２ミリモル）の溶液を加えそして反応混合物を
−７８℃で１時間撹拌する。溶液を、−３５℃に加温
し、氷および１Ｎ塩酸の混合物（７０ml）に注加しそし
て酢酸エチルで抽出する。有機層を、５％重炭酸ナトリ
ウム、３Ｍ塩酸および水で洗浄し次に硫酸マグネシウム
上で撹拌する。濃縮してオレンジ色の油を得、これを溶
離剤として８０：２０のクロロホルム：酢酸エチルを使
用して、シリカゲル（E. Merck ２３０〜４００メッシ
ュ）上でクロマトグラフィー処理して標記化合物７.２
ｇを得た。

【００９５】実施例Ｗ エチル３−（３−クロロ−２,４,５−トリフルオロ−６
−メチル−ベンゾイル）−β−オキソプロパノエート 実施例Ｈに対してのべた操作を使用して、マロン酸モノ
エチルエステルのジアニオンおよび３−クロロ−２,４,
５−トリフルオロ−６−メチルベンゾイルクロライドか
ら標記化合物を製造した。また、粗生成物をシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理してオレンジ色の油として
所望の生成物を得た。

【００９６】実施例Ｘ エチル２−（２,４,５−トリフルオロ−６−メチルベン
ゾイル）−３−エトキシアクリレート エチル３−２（２,４,５−トリフルオロ−６−メチルベ
ンゾイル）−β−オキソ−プロパノエート７.１ｇ（２
７ミリモル）、トリエチルオルトホルメート６.８ｇ
（４１ミリモル）および酢酸無水物６０mlの溶液を、３
時間還流し、室温に冷却しそして濃縮して標記化合物
８.４ｇを得た。この粗製物質は、そのまま次の工程に
使用する。

【００９７】実施例Ｙ エチル２−（３−クロロ−２,４,５−トリフルオロ−６
−メチルベンゾイル）−３−エトキシアクリレート 実施例Ｊにのべた操作にしたがって、エチル３−（３−
クロロ−２,４,５−トリフルオロ−６−メチルベンゾイ
ル）−β−オキソ−プロパノエート、トリエチルオルト
ホルメートおよび酢酸無水物から、標記化合物を製造し
た。

【００９８】実施例Ｚ エチル２−（２,４,５−トリフルオロ−６−メチルベン
ゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリレート ５℃の無水エタノール３０ml中のエチル２−（２,４,５
−トリフルオロ−６−メチルベンゾイル）−３−エトキ
シアクリレート８.３ｇ（２６ミリモル）の溶液に、シ
クロプロピルアミン１.６４ｇ（２９ミリモル）を加え
る。反応混合物を５℃で９０分および室温で２時間撹拌
する。溶液を濃縮して褐色の油を得、この油をヘキサン
に溶解しそして濃縮して黄褐色の固体を得る。ヘキサン
から再結晶して、融点６９〜７２℃の無色の結晶７.２
ｇを得た。

【００９９】同じ方法で適当なエトキシアクリレートか
ら、次の化合物を製造した。 (ａ) エチル２−（３−クロロ−２,４,５−トリフルオ
ロ−６−メチルベンゾイル）−３−シクロプロピルアミ
ノアクリレート、融点７７〜８０℃、(ｂ) エチル２−
（２,３,４,５−テトラフルオロ−６−メチルベンゾイ
ル）−３−エチルアミノアクリレート、吸湿性固体、
(ｃ) エチル３−（２,４−ジフルオロアニリノ）−２
−（２,３,４,５−テトラフルオロ−６−メチルベンゾ
イル）アクリレート、粘稠油、(ｄ) エチル３−（２−
ブロモエチルアミノ）−２−（２,３,４,５−テトラフ
ルオロ−６−メチルベンゾイル）アクリレート、融点９
５〜１００℃、(ｅ) エチル３−（エチルアミノ）−２
−（２,４,５−トリフルオロ−６−メチルベンゾイル）
アクリレート、吸湿性固体、(ｆ) エチル３−（２,４
−ジフルオロアニリノ）−２−（２,４,５−トリフルオ
ロ−６−メチルベンゾイル）アクリレート、融点７９〜
８３℃、および(ｇ) エチル３−（２−ブロモエチルア
ミノ）−２−（２,４,５−トリフルオロ−６−メチルベ
ンゾイル）アクリレート。

【０１００】実施例ＡＡ エチル１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレー
ト 乾燥ｔ−ブタノール１００ml中のエチル２−（２,４,５
−トリフルオロ−５−メチルベンゾイル）−３−シクロ
プロピルアミノアクリレート７.２ｇ（２２ミリモル）
の溶液を、カリウムｔ−ブトキシド２.８ｇ（２５ミリ
モル）で少量ずつで処理しそして反応混合物を６０℃で
５時間撹拌する。懸濁液を、室温に冷却し次に濃縮す
る。残留物をジクロロメタンと１Ｎ塩酸との間に分配
し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
次に濃縮する。粗製生成物を沸騰エタノール中でスラリ
ー化し、濾過し次に空気乾燥して標記化合物４.２ｇを
得た。同様にして、次の化合物を製造しそして精製し
た。 (ａ) エチル８−クロロ−１−シクロプロピル−６,７
−ジフルオロ−１,４−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−
５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレー
ト、融点１５１〜１５３℃(シリカゲル上でクロマトグ
ラフィー処理)、 (ｂ) エチル１−エチル−６,７,８−トリフルオロ−
１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノ
リンカルボキシレート、融点１８５〜１８７℃（酢酸エ
チルから再結晶）、(ｃ) エチル１−（２−ブロモエチ
ル）−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−５
−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレー
ト、融点１４９〜１５０℃（酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶）、(ｄ) エチル１−エチル−６,７−ジフルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−
キノリンカルボキシレート、融点１８９〜１９１℃。

【０１０１】実施例ＢＢ エチル６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−５
−メチル−４−オキソ−１−ビニル−３−キノリンカル
ボキシレート エチル１−（２−ブロモエチル）−６,７,８−トリフル
オロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３
−キノリンカルボキシレート１.９８ｇ（５.０８ミリモ
ル）、粉砕した炭酸カリウム３.５０ｇ（２５.３ミリモ
ル）およびＤＭＦ ４０mlの急速に撹拌した懸濁液を、
アルゴン下で８０℃で４時間加熱する。懸濁液を濃縮し
そして残留物を塩化メチレンと水との間に分配する。有
機層を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮してＤＭ
Ｆ複合体として標記化合物１.５２ｇを得た。融点１５
０〜１５２℃。

【０１０２】実施例ＣＣ エチル６,７,８−トリフルオロ−１−（２,４−ジフル
オロフェニル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−
オキソ−３−キノリンカルボキシレート 乾燥ＴＨＦ ６０ml中のエチル３−（２,４−ジフルオロ
アニリノ）−２−（２,３,４,５−テトラフルオロ−６
−メチルベンゾイル）アクリレート２.７７ｇ（６.６４
ミリモル）の冷却（５℃）溶液に、６０％水素化ナトリ
ウム０.３２ｇを加える。溶液を、室温で一夜撹拌しそ
れから濃縮してオレンジ色のホーム状物を得る。残留物
を、塩化メチレンと１Ｎ ＨＣｌとの間に分配する。有
機相を、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し次に
濃縮してオレンジ色の固体を得る。この固体を再結晶
（酢酸エチル：ヘキサン）して標記化合物１.５５ｇを
得た。融点１５２〜１５４℃。

【０１０３】実施例ＤＤ エチル６,７−ジフルオロ−１−（２,４−ジフルオロフ
ェニル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ
−３−キノリンカルボキシレート 実施例ＡＡにのべた操作を使用して、エチル３−（２,
４−ジフルオロアニリノ）−２−（２,４,５−トリフル
オロ−６−メチルベンゾイル）アクリレートから標記化
合物を製造した。融点１６１〜１６４℃。

【０１０４】実施例ＥＥ １−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ６Ｎ塩酸１５０ml中のエチル１−シクロプロピル−６,
７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボキシレート４.１ｇ（１３.３ミリモル）
の懸濁液を、６時間還流し、次に室温に冷却する。固体
を濾過し、水およびエーテルで洗浄し次に乾燥して標記
化合物３.２ｇを得た。融点＞３００℃。同様な方法
で、次の化合物を製造した。 (ａ) １−エチル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−
ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、融点１９９〜２０１℃、(ｂ) １−エチル−
６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４
−オキソ−キノリンカルボン酸、融点＞３００℃、(ｃ)
８−クロロ−１−シクロプロピル−６,７−ジフルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、融点２１２〜２１４℃。

【０１０５】実施例ＦＦ ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチルエステル ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３
−カルボン酸（米国特許第４,６６３,４５７号)（２０.
０ｇ、７１ミリモル）およびジメチルホルムアミド
（０.５ml）を、ジクロロメタン（７５０ml）に加え黄
褐色のスラリーを得る。塩化オキザリル(７.４ml、８５
ミリモル）を、１分にわたってこのスラリーに加えそし
て反応混合物を９０分撹拌し、それからさらに塩化オキ
ザリル２.０mlを加えそして撹拌を６０分つづける。得
られた褐色の溶液に、無水エタノール（４.３ml、７８
ミリモル)を加えそして混合物を４時間撹拌しそしてそ
れから０℃に冷却しそして一夜貯蔵する。反応混合物を
室温に加温しそしてさらに無水エタノール２mlを加えそ
して撹拌を３時間つづける。反応混合物を蒸発して褐色
の固体を得る。この固体を、ＴＨＦ中で加熱し、濾過し
次に０℃に冷却する。形成した結晶を集めそして乾燥し
て標記化合物（１１.１ｇ、５０％）を得る。

【０１０６】実施例ＧＧ ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
２,３,４−テトラヒドロ−４−オキソ−１,８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル，３無水エタノ
ール（２００ml）中に実施例ＦＦで製造した化合物(３.
０ｇ、９．６ミリモル）を懸濁しそしてシアノ硼水素化
ナトリウム（０.７ｇ、１０ミリモル）および濃ＨＣｌ
３滴を加えて明るい黄色溶液を得る。反応の進行をＴＬ
Ｃ（シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９：１）によ
って監視し、反応の進行を維持するのに必要な濃ＨＣｌ
の量をさらに加える。６時間後に、反応混合物を水３０
０mlに加えることによって、反応をクエンチする。混合
物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂で数回抽出しそして合した有機層を乾
燥し、濾過し次に蒸発して黄色の固体を得る。この固体
を、ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用してシリカゲルを通して濾過しそ
して蒸発後、固体をイソプロピルエーテルから結晶化さ
せる。集めた結晶を、さらにＣＨ₂Ｃｌ₂を使用して、シ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し
て標記化合物（２.２ｇ、７３％）を得た。同様な方法
で、次の化合物を製造した。 (ａ) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（２,４−ジフ
ルオロフェニル）−１,２,３,４−テトラフルオロ−４
−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ルエステル

【０１０７】実施例ＨＨ ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
２,３,４−テトラヒドロ−５−メチル−４−オキソ−
１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル 化合物ＧＧ（４.５ｇ、１４ミリモル）を、ＴＨＦ（１
７０ml）に溶解しそして＜−７０℃に冷却する。それか
ら、内部温度を＜−７０℃に保持しながら、第２ブチル
リチウム（２２.２ml、２８ミリモル、１.３Ｍ）を３０
分にわたって滴加する。−７０℃で１時間撹拌した後、
沃化メチル（０.９ml、１４ミリモル）を加えそして反
応混合物を−７０℃で７時間撹拌する。反応フラスコ
を、ドライアイス／イソプロパノールを含有するテュア
ー（Dewar）びんに移しそして１７時間放置する。この
時間の終わりに、反応温度を加温して−２５℃にする。
反応を、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（５０ml）の添加によりク
エンチしそして等容量のＣＨ₂Ｃｌ₂でうすめる。有機層
を、分離しそして飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、
濾過し次に蒸発して油を得る。この油を、ＣＨ₂Ｃｌ₂を
使用してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理
することにより精製し、ＣＨ₂Ｃｌ₂相を合しそして適当
なフラクションを蒸発した後、標記化合物（３.９１
ｇ、８５％）を得た。

【０１０８】実施例ＩＩ ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−１,８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステル Reich等〔J. Amer. Chem. Soc. (1975) 97, 5434〕の操
作を使用して、実施例ＨＨで製造した化合物（０.６８
ｇ、２.１ミリモル）を、標記化合物（０.４４ｇ、６４
％）に変換した。精製は、イソプロピルエーテルからの
結晶化により達成される。

【０１０９】実施例ＪＪ ３−ブロモ−２,５,６−トリフルオロ安息香酸 ０℃でＮ₂下で撹拌したＴＨＦ（８０ml）中のジイソプ
ロピルアミン（８.８９ｇ、８８ミリモル）の溶液に、
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２.６Ｍ、３２ml、
８４ミリモル）を１０分にわたって加える。さらに、０
℃で１０分後に、溶液を、カテーテルによって、−７８
℃のＮ₂下で撹拌したＴＨＦ（２００ml）中の２,４,５
−トリフルオロブロモベンゼン（１６.８８ｇ、８０ミ
リモル）の溶液に、４０分にわたって移す。さらに、１
５分後に、溶液を、カテーテルによってはげしく撹拌し
ながらエーテル（４００ml）中のＣＯ₂（〜２００ml）
のスラリー上に〜２分にわたって吹きこみ導入する。Ｃ
Ｏ₂が蒸発したときに、スラリーを稀ＨＣｌ（１Ｍ、２
００ml）および水（１００ml）で洗浄する。有機相を稀
ＮａＯＨ（０.５Ｍ、２×１００ml）で抽出する。水性
相をエーテル（２×１００ml）で抽出しそして合した有
機相を水（１００ml）、飽和食塩水(１００ml)で洗浄し
次に乾燥（ＭｇＳＯ₄）する。溶剤を減圧下で除去して
白色の微小結晶性針状物として３−ブロモ−２,５,６−
トリフルオロ安息香酸（１７.２５ｇ、８４.５％）を得
た。融点１１４〜１１６℃（昇華）。

【０１１０】実施例ＫＫ １−ブロモ−２,４,５−トリフルオロ−３−（トリフル
オロメチル）ベンゼン ３−ブロモ−２,５,６−トリフルオロ安息香酸（１６.
９２ｇ、６６ミリモル)を、ステンレス鋼ボンベ中にお
いて、ＳＦ₄（６０ｇ）およびＨＦ（３０ｇ）と一緒に
１２０℃で８時間加熱する。反応混合物を２５℃に冷却
したときに、揮発性物質をＫＯＨトラップを通して排出
しそしてガス発生が止んだときに、容器をＣＨ₂Ｃｌ
₂（１５０ml）で抽出する。この溶液を、稀ＮａＨＣＯ₃
溶液(飽和／２、５０ml）、飽和食塩水（５０ml）で洗
浄しそして次に乾燥（ＭｇＳＯ₄）する。溶剤を、１５c
mのVigreuxカラムを通して蒸留することにより除去しそ
して残留物をＮ₂下で短路スチルヘッド（shortpath sti
llhead）を通して１４７〜１５０℃で蒸留して、淡黄色
の油として１−ブロモ−２,４,５−トリフルオロ−３−
(トリフルオロメチル）ベンゼン（１５.７９ｇ、８３
％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７.６７（１Ｈ，ｔ
のｄ，Ｊ_d＝６Ｈｚ，Ｊ_t＝８.１Ｈｚ，芳香族)。

【０１１１】実施例ＬＬ ２,４,５−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）
安息香酸 ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２.６Ｍ、９.６
ml、２５ミリモル）を、滴下漏斗を通して、１５分にわ
たって、−７８℃でＮ₂下で撹拌するエーテル（１００m
l）中の１−ブロモ−２,４,５−トリフルオロ−３−
（トリフルオロメチル）ベンゼン（７.００ｇ、２５ミ
リモル）の溶液に滴加する。５分後に、混合物をカテー
テルによってエーテル（１００ml）中のドライアイス
（１００ｇ）の懸濁液に急速に吹き込む。５分後に、Ｔ
ＦＡ（２ml）をこれに加える。溶液を２０℃まで加温し
たときに、それを稀ＨＣｌ（０.５Ｍ、２０ml）で洗浄
しそして稀塩基（０.５Ｎ、２×５０ml）で抽出する。
合した塩基性抽出液を、エーテル（２５ml）で洗浄し、
濃ＨＣｌ（〜４ml）で酸性にしそしてエーテル（３×５
０ml）で抽出する。合したエーテル抽出液を、水（５０
ml）、飽和食塩水（５０ml）で洗浄しそして乾燥（Ｍｇ
ＳＯ₄）する。溶剤を減圧下で除去して、２,４,５−ト
リフルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
（４.２１ｇ、６９％)を白色の微視的な針状物として得
た。融点８７〜９０℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１１.８
０（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ）、８.０５（１Ｈ，ｔのｄ，
Ｊ_d＝６Ｈｚ，Ｊ_t＝９Ｈｚ，芳香族）。

【０１１２】実施例ＭＭ Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）−２,
４,５−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミド ２,４,５−トリフルオロ−３−（トリフルオロメチル）
安息香酸４.８８ｇ（２０.０ミリモル）、塩化オキザリ
ル２.８０ｇ（２２.０ミリモル）および塩化メチレン５
０mlの溶液を、ＤＭＦ １滴で処理しそして室温で４時
間撹拌する。溶液を濃縮して黄色の油を得、これを塩化
メチレン（２０ml）に溶解しそしてトリエチルアミン
２.５３ｇ（２５ミリモル）、２−アミノ−２−メチル
−１−プロパノール１.９６ｇ（２２ミリモル）および
塩化メチレン４０mlの冷却（氷浴)溶液に加える。混合
物を、徐々に一夜室温に加温する。溶液を、１Ｎ ＨＣ
ｌ ５０mlに注加しそして有機層を分離しそして水で洗
浄する。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し次に濃縮し
て標記化合物５.８１ｇを黄色の油として得た。

【０１１３】実施例ＮＮ ２−〔２,４,５−トリフルオロ−３−（トリフルオロメ
チル）フェニル〕−４,４−ジメチル−２−オキサゾリ
ン ０℃のクロロホルム１００ml中のＮ−（２−ヒドロキシ
−１,１−ジメチルエチル）−２,４,５−トリフルオロ
−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド５.８１ｇ
(１８.４ミリモル)の溶液を、塩化チオニル５mlで滴加
処理する。混合物を一夜室温に加温する。溶液を、濃縮
して黄色の油を得、これをＤＭＦ ２０mlに溶解しそし
て６０％水素化ナトリウム０.８ｇ（２１.６ミリモル）
で処理する。この反応混合物を、室温で１８時間撹拌
し、それから稀ＮａＨＣＯ₃ ５０mlに注加する。この溶
液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し次に硫酸
ナトリウム上で乾燥する。真空濃縮してオレンジ色の油
を得、この油を、溶離剤としてクロロホルム中の２％メ
タノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィ
ー処理して黄色の油２.６２ｇを得た。

【０１１４】実施例ＯＯ ２−〔２,４,５−トリフルオロ−３−（トリフルオロメ
チル）−６−メチルフェニル〕−４,４−ジメチル−２
−オキサゾリン ＴＨＦ ５ml中のジイソプロピルアミン１.１２ｇ（１
１.０ミリモル）の溶液を、窒素下で０℃に冷却し、２.
５Ｍ ｎ−ブチルリチウム４.０mlで処理しそして１０分
撹拌する。このリチウムジイソプロピルアミド溶液を、
−７８℃のＴＨＦ ５ml中の２−〔２,４,５−トリフル
オロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−４,４
−ジメチル−２−オキサゾリン２.３６ｇ（８ミリモ
ル）の溶液に滴加する。溶液を−７８℃で１時間撹拌
し、それから沃化メチル２.２４ｇ（１６ミリモル）で
クエンチする。混合物を、徐々に室温に加温し、１時間
撹拌し次に１Ｎ ＨＣｌ １０mlに注加する。この溶液
を、エーテルで抽出しそして抽出液を水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し次に濃縮して標記化合物２.２
８ｇを得た。

【０１１５】実施例ＰＰ ３−（エキソ−アミノ）−８−アザビシクロ〔３.２.
１〕オクタンジ塩酸塩 ８−（フェニルメチル）−８−アザビシクロ〔３.２.
１〕オクタン−３−オンオキシム〔J.R. Bagleyおよび
T.N. Riley：J. Heterocyclic Chem. 19, 485 (1982)〕
４.６ｇ（２０ミリモル）、１０％ロジウム付炭素０.５
ｇおよび酢酸１００mlの混合物を、必要な量の水素が吸
収されるまで水素添加する。反応混合物を濾過しそして
２当量のＨＣｌを加える。固体を濾過して標記化合物
２.８０ｇを得た。融点＞３００℃。

【０１１６】実施例ＱＱ ３−（エンド−アミノ）−８−アザビシクロ〔３.２.
１〕オクタンジ塩酸塩 ３−（エンド−アミノ）−８−（フェニルメチル）−８
−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタンジ塩酸塩〔P. Dos
tert等：Eur. J. Med. Chem. -chim. Ther. 19, 105 (1
984)〕７.３３ｇ（２５ミリモル）、２０％パラジウム
付炭素１.０ｇおよびメタノール１００mlの溶液を、必
要な量の水素が吸収されるまで水素添加する。反応混合
物を濾過しそして濾液を蒸発して標記化合物４.５ｇを
得た。このものは、精製することなしに使用する。

【０１１７】実施例１ １−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−３−キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸０.８５ｇ（２.８５ミリモル）、無水のピペラ
ジン）１.００ｇ（１１.６ミリモル）およびアセトニト
リル２０mlの懸濁液を、５時間還流しそれから室温で一
夜撹拌する。沈澱を濾過し、水およびアセトニトリルで
洗浄し次に乾燥して標記化合物０.９１ｇを得た。融点
２０５〜２０６℃。

【０１１８】実施例２ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メ
チル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸１.００ｇ（３.３６ミリモル）、３−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノピロリジン０.６３ｇ（３.３
８ミリモル）、トリエチルアミン１.００ｇ（９.９１ミ
リモル）およびアセトニトリル３５mlの混合物を、５時
間還流しそれから室温で一夜撹拌する。沈澱を濾過しそ
してアセトニトリルおよびエーテルで洗浄する。粗製生
成物を６Ｍ塩酸２０mlおよび氷酢酸２０mlに懸濁しそし
て６０℃で２時間加熱する。溶液を濃縮して油を得、こ
の油をイソプロパノールとともにすりつぶす。固体を濾
過しそしてエーテルで洗浄して標記化合物１.０４ｇ
を、塩酸塩として得た。融点＞３００℃。

【０１１９】実施例３ １−シクロプロピル−７−〔３−〔（エチルアミノ）メ
チル〕−１−ピロリジニル〕−６,８−ジフルオロ−１,
４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸 １−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸０.８０ｇ（２.７０ミリモル）、Ｎ−エチル−
３−ピロリジンメタンアミン０.４１ｇ（３.２０ミリモ
ル）、トリエチルアミン０.８２ｇ（８.１０ミリモル）
およびアセトニトリル２５mlの混合物を、４時間還流
し、それから室温で一夜撹拌する。沈澱を濾過し、アセ
トニトリルおよびエーテルで洗浄しそして乾燥して標記
化合物０.９０ｇを得た。融点１９８〜１９９℃。

【０１２０】実施例４ ７−〔３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリ
ジニル〕−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−
１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸 １−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸０.６０ｇ（２.０２ミリモル）、３−メチル−
３−ピロリジンメタンアミン０.２８ｇ（２.４５ミリモ
ル）、トリエチルアミン０.６１ｇ（６.０６ミリモル）
およびアセトニトリル２０mlの混合物を、４時間還流
し、それから室温で一夜撹拌する。沈澱を濾過し、エー
テルで洗浄し次に乾燥して標記化合物０.６１ｇを得
た。融点１８２〜１８４℃。

【０１２１】実施例５ １−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−５−メチル−７−〔３−メチル−１−ピペラジニ
ル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸０.８０ｇ（２.６９ミリモル）、２−メチルピ
ペラジン１.０８ｇ（１０.８ミリモル）およびアセトニ
トリル２０mlの懸濁液を、３時間還流し、それから氷浴
中で冷却する。沈澱を濾過し、水およびアセトニトリル
で洗浄し次に乾燥して標記化合物０.７６ｇを得た。融
点１８７〜１８８℃。

【０１２２】実施例６ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−５−メチル−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−３−キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸０.７０ｇ（２.５０ミリモル）、無水のピペラジン
０.８６ｇ（１０.０ミリモル）およびアセトニトリル２
０mlの懸濁液を、５時間還流し、それから室温で一夜撹
拌する。沈澱を濾過し、水およびアセトニトリルで洗浄
し次に乾燥して標記化合物０.８５ｇを得た。融点２２
６〜２２８℃。

【０１２３】実施例７ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−５−メチル−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−３−−キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸０.７５ｇ（２.６８ミリモル）、２−メチル−ピペラ
ジン１.０７ｇ（１０.４ミリモル）およびアセトニトリ
ル３０mlの混合物を、５時間還流し、それから室温で一
夜撹拌する。沈澱を濾過し、水／エタノールおよびアセ
トニトリルで洗浄し次に乾燥して標記化合物０.４２ｇ
を得た。融点１８９〜１９２℃。

【０１２４】実施例８ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸０.７０ｇ（２.５０ミリモル）、３−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノピロリジン０.５６ｇ（３.００ミリ
モル）、トリエチルアミン０.７６ｇ（７.５２ミリモ
ル）およびアセトニトリル２５mlの混合物を、４.５時
間還流し、それから室温で一夜撹拌する。固体を濾過し
そしてアセトニトリルおよびエーテルで洗浄する。粗製
生成物を、６Ｎ塩酸２０mlおよび酢酸２０mlに溶解しそ
して室温で３時間撹拌する。溶液を濃縮して油を得、こ
の油を２：１のエーテル：イソプロパノールとともにす
りつぶす。固体を濾過しそしてエーテルで洗浄して標記
化合物０.９５ｇを塩酸塩として得た。融点＞３００
℃。

【０１２５】実施例９ ７−〔３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリ
ジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸 １−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸０.６１ｇ（２.１８ミリモル）、３−〔（ｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノメチル〕−３−メチルピロリジン
０.５６ｇ（２.６１ミリモル）、トリエチルアミン０.
６６ｇ（６.５４ミリモル）およびアセトニトリル２５m
lの混合物を、６時間還流し、それから室温で一夜撹拌
する。沈澱を濾過しそしてアセトニトリルおよびエーテ
ルで洗浄する。粗製生成物を、６Ｎ塩酸２０mlおよび氷
酢酸２０mlに懸濁しそして室温で３時間撹拌する。溶液
を濃縮しそして残留物をエーテルとともにすりつぶす。
固体を濾過し次にエーテルで洗浄して標記化合物０.６
１ｇを塩酸塩として得た。融点２５０〜２５２℃。

【０１２６】実施例１０ ８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,
４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニル）−３−キノリンカルボン酸 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ
−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸０.３８ｇ（１.２１ミリモル）、ピペ
ラジン０.４２ｇ(４.８８ミリモル)およびアセトニトリ
ル２０mlの懸濁液を、４時間還流し、それから室温で一
夜撹拌する。沈澱を濾過し次に水およびアセトニトリル
で洗浄して標記化合物０.３２ｇを得た。融点２３４〜
２３５℃。

【０１２７】実施例１１ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−８−クロロ−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ
−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸０.５０ｇ（１.６０ミリモル）、３−
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノピロリジン０.３６
ｇ（１.９３ミリモル）、トリエチルアミン０.４８ｇ
（４.７５ミリモル）およびアセトニトリル２０mlの混
合物を、４時間還流してそれから室温で一夜撹拌する。
溶液を濃縮しそして残留物をエーテル：ヘキサン（１：
１）とともにすりつぶしそして濾過する。固体を、水お
よびヘキサンで洗浄する。粗製生成物をジクロロメタン
１５mlおよびトリフルオロ酢酸１.５mlに懸濁しそして
室温で４時間撹拌する。溶液を濃縮して金色の固体を
得、これを水に懸濁し、１０％水酸化ナトリウムで塩基
性(pH１１)となし、次に濾過する。次に、溶液を中和
（pH７.１０）する。沈澱を濾過しそして水で洗浄して
標記化合物０.２９ｇを得た。融点１２４〜１２６℃。

【０１２８】実施例１２ １−エチル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５
−メチル−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３
−キノリンカルボン酸 １−エチル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
０.４５ｇ(１.５８ミリモル)、無水のピペラジン０.５
４ｇ（６.２７ミリモル）およびアセトニトリル２０ml
の混合物を、３時間還流しそれから室温に冷却する。固
体を濾過しそして水、アセトニトリルおよびエーテルで
洗浄して標記化合物０.４８ｇを得る。融点２２３〜２
２５℃。

【０１２９】実施例１３ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル−１−エチル−
６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−エチル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
０.３６ｇ（１.２５ミリモル）、３−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノピロリジン０.２６ｇ（１.３９ミリモ
ル）、トリエチルアミン０.３８ｇ（３.７６ミリモル）
およびアセトニトリル２０mlの混合物を、５時間還流
し、それから室温で一夜撹拌する。固体を濾過しそして
アセトニトリルおよびエーテルで洗浄する。粗製生成物
を、６Ｎ塩酸５mlおよび氷酢酸５mlに溶解しそして室温
で５時間撹拌する。溶液を濃縮して固体を得、これを水
に懸濁し、塩基性（pH１２）となし、ガラス繊維床を通
して濾過し次に中和（pH６.８）する。固体を濾過しそ
して水で洗浄して白色の固体０.３２ｇを得た。融点２
１８〜２２０℃。

【０１３０】実施例１４ ６,８−ジフルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７
−(１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸 エチル６,７,８−トリフルオロ−１−（２,４−ジフル
オロフェニル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸０.４３ｇ（１.０８ミ
リモル）、無水のピペラジン０.３７ｇ（４.３０ミリモ
ル）およびアセトニトリル２０mlの溶液を、一夜還流
し、室温に冷却しそして濃縮する。残留物を６Ｎ塩酸１
０mlにとりそして２時間還流する。混合物を冷却しそし
て固体を濾過する。粗生成物を、水に懸濁し、これを塩
基性（pH１２）となし、ガラス繊維床を通して濾過し次
に中和（pH６.５）する。固体を濾過しそして水および
エーテルで洗浄して標記化合物０.３７ｇを得た。融点
２８３〜２８４℃。同じ方法を使用して、次に化合物を
製造した。 (ａ) ６,８−ジフルオロ−１−（２,４−ジフルオロフ
ェニル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３,５
−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、融点２４０〜２４２℃。

【０１３１】実施例１５ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６,８−ジフ
ルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,４−
ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸 エチル６,７,８−トリフルオロ−１−（２,４−ジフル
オロフェニル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸０.４０ｇ（１.００ミ
リモル）、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジ
ン０.２２ｇ（１.１８ミリモル）、トリエチルアミン
０.３０ｇ（３.００ミリモル）およびアセトニトリル１
５mlの溶液を、１８時間還流する。混合物を冷却しそし
て濃縮する。残留物を６Ｎ塩酸１０mlに溶解し、３時間
還流しそして室温に冷却する。固体を濾過し、水および
エーテルで洗浄しそして水に懸濁する。懸濁液を塩基性
（pH１２）となし、ガラス繊維床を通して濾過しそして
濾液を中和してpH６.７にする。固体を濾過し次に水お
よびエーテルで洗浄して標記化合物０.３８ｇを得た。
融点２３０〜２３２℃。

【０１３２】実施例１６ ６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４
−オキソ−７−(１−ピペラジニル）−１−ビニル−３
−キノリンカルボン酸 エチル６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−５
−メチル−４−オキソ−１−ビニル−３−キノリンカル
ボキシレート０.６９ｇ（１.８０ミリモル）、無水のピ
ペラジン０.６２ｇ（７.２ミリモル）およびアセトニト
リル２０ミリモルの溶液を１８時間還流し、冷却しそし
て濃縮する。残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム２５mlに懸
濁しそして８０℃で９０分加熱する。透明な黄色の溶液
を室温に冷却し、濾過し次に６Ｎ塩酸で中和（pH６.
８）する。固体を濾過し、水およびエーテルで洗浄し次
に乾燥して標記化合物０.３２ｇを得た。融点２２２〜
２２５℃。同じ方法で、次の化合物を製造した。 (ａ) ６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチ
ル−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−１−ビニ
ル−３−キノリンカルボン酸、融点２３２〜２３５℃。

【０１３３】実施例１７ ６−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−
１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−（１
−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸 エチル６,７−ジフルオロ−１−（２,４−ジフルオロフ
ェニル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ
−３−キノリンカルボキシレート０.７６ｇ（２.００ミ
リモル）、無水のピペラジン０.６９ｇ（８.００ミリモ
ル）およびアセトニトリル３０mlの溶液を、１８時間還
流し、冷却しそして濃縮する。残留物を６Ｎ塩酸２０ml
に溶解しそして３時間還流する。懸濁液を冷却し、¹／₂
に濃縮し、濾過しそして固体を水で洗浄する。粗生成物
を水に懸濁し、塩基性(pH１２)にし、濾過し次に中和し
てpH６.８にする。沈澱を濾過しそして中和してpH６.８
にする。沈澱を濾過し、水で洗浄し次に乾燥して標記化
合物０.５８ｇを得る。融点１９８〜２００℃。また、
本質的に同じ操作によって次の化合物を製造した。 (ａ) ６−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロフェニ
ル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−７−（３−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、融点１８８〜１９１℃、(ｂ) ６−フルオロ
−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,４−ジヒド
ロ−５−メチル−７−（３,５−ジメチル−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点
２１３〜２１５℃、(ｃ) ７−（３−アミノ−１−ピロ
リジニル）−６−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロ
フェニル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、融点２３２〜２３４℃、
(ｄ) ７−〔３−（エチルアミノ）メチル−１−ピロリ
ジニル〕−６−フルオロ−１−（２,４−ジフルオロフ
ェニル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、融点１９６〜１９８℃およ
び(ｅ) ７−〔３−（アミノメチル）−３−メチル−１
−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１−（２,４−ジフ
ルオロフェニル）−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点１８１〜１８
４℃。

【０１３４】実施例１８ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル
−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸 トリエチルアミン（０.１７ml、１.２ミリモル）、３−
（１,１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−ピロ
リジン（０.２２ｇ、２.１ミリモル）および７−クロロ
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒド
ロ−５−メチル−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルエステル０.３９ｇ（１.２ミリモ
ル）を、アセトニトリル（１０ml）に溶解しそして混合
物を、４時間加熱還流し、冷却しそしてエーテル（５０
ml）でうすめる。この溶液を、ＫＨＣＯ₃の飽和溶液お
よびＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し次にＮａ₂ＳＯ₄上で乾
燥する。均質な溶液を保持するためにＣＨ₂Ｃｌ₂を加え
ることが必要である。濾過および蒸発後に、生成物をエ
ーテルに溶解しそして放置させる。形成した結晶を集め
て中間体エステル０.５６ｇを得る。この中間体エステ
ルを、酢酸（１５ml)に溶解し、６Ｎ ＨＣｌ（１ml）を
加えそして混合物を２時間加熱還流し、それから蒸発し
てゴム状物を得る。このゴム状物をエタノール（１０m
l）に溶解し、５Ｎ ＮａＯＨ（２ml）を加えそして混合
物を２時間撹拌する。反応混合物を蒸発してゴム状物を
得そして水（６０ml）に溶解してpH１２の溶液を得る。
pHを６.５に調節しそして形成した固体を集め次に水で
洗浄しそして乾燥して標記化合物（０.３８ｇ）を得
た。

【０１３５】実施例１９ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−５−メチル−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸 実施例１８で使用した操作を使用して、標記化合物を５
８％の収率で製造した。

【０１３６】実施例２０ １−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メ
チル−４−オキソ−１−ピペラジニル）−３−キノリン
カルボン酸 １−エチル−６,７−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５
−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸０.６
７ｇ（２.５０ミリモル）、無水のピペラジン０.８６ｇ
（１０.０ミリモル）およびアセトニトリル２５mlの懸
濁液を、６時間還流し、それから室温に冷却する。固体
を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、そして乾燥して
標記化合物０.５８ｇを得た。融点２２５〜２２７℃。
本質的に同じ操作によって、次の化合物を製造した。 (ａ) １−エチル−７−〔３−〔（エチルアミノ）メチ
ル〕−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、融点１８０〜１８２℃、(ｂ) ７−（３−アミノ
−１−ピロリジニル）−１−エチル−６−フルオロ−
１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、融点２１０〜２１３℃、(ｃ) １−エ
チル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル−
７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、融点２２８〜２３１℃、(ｄ)
１−エチル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−
メチル−７−（３,５−ジメチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点２１９〜
２２１℃、(ｅ) ７−〔３−（アミノメチル）−３−メ
チル−１−ピロリジニル〕−１−エチル−６−フルオロ
−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、融点２２３〜２２５℃。

【０１３７】実施例２１ ７−〔３−（エンド−アミノ）−８−アザビシクロ
〔３.２.１〕オクト−８−イル〕−８−クロロ−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−５−
メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６,７−ジフルオロ
−１,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸０.５０ｇ（１.６ミリモル）、３−
（エンド−アミノ）−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オ
クタンジ塩酸塩０.３６ｇ（１.８ミリモル）、１,８−
ジアザビシクロ〔５.４.０〕ウンデク−７−エン０.７
２ml（４.８ミリモル）およびアセトニトリル１５mlの
混合物を、１８時間加熱還流する。懸濁液を室温に冷却
し、エーテルでうすめそして冷却する。得られた固体を
濾過し、エタノールおよびエーテルで洗浄し次に乾燥し
て標記化合物を得る。

【０１３８】同じ方法で、次の化合物を製造した。 実施例（ａ） ７−〔３−（エンド−アミノ）−８−アザビシクロ
〔３.２.１〕−オクト−８−イル〕−６,８−ジフルオ
ロ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,４−ジヒ
ドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸 実施例（ｂ） ７−〔３−（エンド−アミノ）−８−アザビシクロ
〔３.２.１〕−オクト−８−イル〕−１−シクロプロピ
ル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−５−メチル
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１ (72)発明者 ハーゲン，スーザン・エリザベス アメリカ合衆国ミシガン州48187．カント ン．パデイングトンロード1035 (72)発明者 キーリー，ジヨン・ステイーブン アメリカ合衆国ミシガン州48103．アンア ーバー．サンセツトコート4138

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ペンタフルオロオキサゾリンをアルキル
   リチウムと反応させて式 【化１】 の化合物を生成させ次いで酸性加水分解することからな
   る式 【化２】 （式中、Ｒはアルキルである）の化合物の製造方法。
2. 【請求項２】 (ａ) 式 【化３】 の化合物を塩基およびトリメチルシリルクロライドと反
   応させて式 【化４】 の化合物を生成させ、(ｂ) この化合物を塩基およびハ
   ロゲン化アルキルと反応させて式 【化５】 の化合物を生成させ、(ｃ) ＳｉＭｅ₃を除去しそして
   (ｄ) 得られた化合物を加水分解することからなる式 【化６】 （式中、Ｒはアルキルである）の化合物の製造方法。