DE68917163T2 - Antibakterielle Mittel. - Google Patents

Antibakterielle Mittel.

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Description

  • Aus der US-PS 4 341 784 sind bestimmte substituierte 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro- 4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäuren der allgemeinen Formel:
  • bekannt. Diese Verbindungen sollen eine antibakterielle Aktivität aufweisen.
  • Aus "Journal of Medicinal Chemistry", 23, 1358 (1980) sind bestimmte substituierte Chinolin-3-carbonsäuren der Strukturformel:
  • worin
  • für Pyrrolidinyl stehen kann, bekannt (vgl. auch US-PS 4 146 719). Diese Verbindungen sollen eine antibakterielle Aktivität aufweisen.
  • Bestimmte 7-heterocyclisch substituierte 1,8-Naphthyrictine sind aus "Eur. J. Med. Chem. - Chemica Therapeutica", 29, 27 (1977) bekannt. Aus der US-PS 3 753 993 und 3 907 808 sind bestimmte 7-Pyridylchinolone bekannt.
  • Die europäischen Patentanmeldungen 229 635 und 206 101 schützen bestimmte 1,8-Brücken-1,4-dihydro-4-chinolinone der Formel:
  • worin X&sub1; für Wasserstoff, NO&sub2;, 1-3C Alkyl oder Halogen steht, X&sub2; Halogen, 1-3C-Alkyl, 1-3C-Alkylsulphenyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenylsulphenyl bedeutet und X&sub5; Wasserstoff, Halogen oder Methyl darstellt.
  • Aus der US-PS 4 774 246 sind bestimmte substituierte 1-Phenyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(1-piperazinyl)chinolin-3-carbonsäuren der allgemeinen Formel:
  • bekannt.
  • Aus der US-PS 4 704 459 ist ein Verfahren für bestimmte 1-substituierte Aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivate der allgemeinen Formel:
  • bekannt.
  • Die US-PS 4 649 144 beschreibt bestimmte 1,8-Naphthyridinderivate der allgemeinen Formel:
  • Aus der US-PS 4 571 396 sind bestimmte Naphthyridin-, Chinolin- und Benzoxazincarbonsäuren mit einer Brückenseitenkette in 7-Stellung bekannt.
  • Aus der US-PS 4 920 120 sind bestimmte Naphthyridin-, Chinolin- und Benzoxazincarbonsäuren mit einer Brückenseitenkette in 7-Stellung und Wasserstoff, Fluor oder Amino in 5-Stellung bekannt.
  • Die Literaturstellen lehren, daß diese Verbindungen eine antibakterielle Aktivität aufweisen.
  • Antibakteriell aktive Verbindungen verwandter Struktur sind aus der EP-A-0 287 951, EP-A-0 235 762, EP-A-0 242 789 und EP-A-0 264 050 bekannt. Die genannten Dokumente sind jedoch nicht mit dem Naphthyridinringsystem der vorliegenden Anmeldung befaßt.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel I
  • oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditions- oder Basesalz derselben, worin bedeuten:
  • mit R&sub4; gleich Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, R' gleich Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Phenyl oder durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiertem Phenyl, n gleich einer ganzen Zahl von 0 bis 4 und R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander jeweils gleich Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Cycloalkyl;
  • R&sub3; ein gerad- oder verzweigtkettiges Niedrigalkyl oder Cycloalkyl mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en);
  • R&sub2; Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Vinyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch Halogen, Alkyl, NH&sub2; oder OH substituiertes Phenyl;
  • R&sub1; Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) oder ein Kation.
  • Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche, bei denen R&sub2; für Cyclopropyl, Ethyl oder 2,4-Difluorphenyl steht.
  • Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, worin R&sub3; für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Cyclopropyl steht.
  • Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, bei denen R&sub1; für Wasserstoff oder ein pharmazeutisch akzeptables Basesalz, z.B. ein Metall- oder Aminsalz, steht.
  • Weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, worin Z für
  • mit R&sub4; gleich Wasserstoff oder Methyl oder Cyclopropyl, R' gleich Wasserstoff oder Methyl, n gleich 0, 1 oder 2 und R&sub5; und R&sub6; jeweils unabhängig voneinander gleich Wasserstoff oder Methyl, steht.
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, worin Z aus der Gruppe:
  • ausgewählt ist.
  • Am meisten bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen R&sub2; für Cyclopropyl steht, R&sub2; = CH&sub3; oder Et, R&sub1; H darstellt und Z
  • entspricht.
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen werden wie folgt bezeichnet:
  • 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-5- methyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester.
  • 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-5-methyl-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und
  • 1-Cyclopropyl-5-methyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1- piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.
  • Die Erfindung umfaßt ferner ein neues Zwischenprodukt, nämlich 2,6-Dichlor-5-fluor-4-methyl-3-pyridincarbonsäure.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist das folgende Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, Z, n und R' die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II
  • worin sämtliche Reste die bei Formel I angegebene Bedeutung besitzen und L für eine vorzugsweise aus Fluor oder Chlor bestehende abspaltbare Gruppe steht,
  • mit einem Amin entsprechend der Gruppe Z.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Naphthyridinen der Formel I durch
  • (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • mit Oxalylchlorid und Dimethylformamid und Quenchen mit einem Alkohol zur Herstellung des entsprechenden Esters
  • (b) Reduzieren der Doppelbindung zur Herstellung einer Verbindung der Formel
  • (c) Behandeln der Verbindung aus Stufe (b) mit einer Base und anschließend Methyljodid zur Herstellung der alkylierten Verbindung
  • und
  • (d) Wiedereinführen der Doppelbindung und Umsetzen des gebildeten Naphthyridins mit dem gewünschten Amin in üblicher bekannter Weise.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt auch eine Arzneimittelzubereitung mit einer antibakteriell wirksamen Menge einer Verbindung der Strukturformel I und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, sowie ein Verfahren zur Herstellung solcher Arzneimittelzubereitungen.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung der Strukturformel I Iäßt sich ohne Schwierigkeiten durch Behandeln einer entsprechenden Verbindung der angegebenen Formel II mit dem gewünschten cyclischen Amin entsprechend der Definition Z herstellen. Zum Zwecke dieser Umsetzung kann der Alkylaminsubstituent von Z gewünschtenfalls durch eine Gruppe, die gegenüber den Reaktionsbedingungen im wesentlichen inert macht, geschützt werden. Als Schutzgruppen eignen sich beispielsweise die folgenden:
  • Acylgruppen, z.B. Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl;
  • Alkoxycarbonylgruppen, z .B. Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, &beta;,&beta;,&beta;-Trichlorethoxycarbonyl und &beta;-Jodethoxycarbonyl;
  • Arylcxycarbonylgruppen, z .B. Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl und Phenoxycarbonyl;
  • Silylgruppen, z.B. Trimethylsilyl; und
  • Gruppen, wie Trityl, Tetrahydropyranyl, Vinyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfenyl, Diphenylphosphinyl, p-Toluolsulfonyl und Benzyl. Man kann sich sämtlicher dieser Gruppen bedienen.
  • Die Schutzgruppe kann gewünschtenfalls nach der Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel II und Z in dem Fachmann bekannter Weise entfernt werden. So kann beispielsweise die Ethoxycarbonylgruppe durch Säure- oder Basehydrolyse, die Tritylgruppe durch Hydrogenolyse entfernt werden.
  • Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel II und einer geeignet geschützten Verbindung entsprechend der Definition Z kann mit oder ohne Lösungsmittel, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, während einer ausreichenden Zeit, um die Umsetzung praktisch vollständig ablaufen zu lassen, durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in Gegenwart eines Säureakzeptors, z.B. eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -bicarbonats, oder eines tert. -Amins, z.B. Triethylamin, Pyridin oder Picolin. Andererseits kann ein Überschuß an der Verbindung der Formel VI als Säureakzeptor verwendet werden.
  • Für diese Umsetzung geeignete Lösungsmittel sind nicht-reaktionsfähige Lösungsmittel, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Ethanol, Chloroform, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Pyridin, Picolin, Wasser und dergleichen. Man kann auch Lösungsmittelgemische einsetzen.
  • Geeignete Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von etwa 20º bis etwa 150ºC. Höhere Temperaturen erfordern üblicherweise kürzere Reaktionszeiten.
  • Die Entfernung der Schutzgruppe kann entweder vor oder nach Isolierung des Produkts I bewerkstelligt werden. Andererseits braucht die Schutzgruppe auch nicht entfernt zu werden.
  • Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen Z handelt es sich entweder um bekannte Verbindungen oder sie lassen sich aus bekannten Ausgangsmaterialien in üblicher bekannter Weise oder nach Abwandlungen bekannter Verfahren herstellen. So lassen sich beispielsweise 3-Pyrrolidinmethanamine der Formel D
  • ohne weiteres aus dem bekannten Ausgangsmaterial Methyl-5- oxo-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidincarboxylat A (vgl. "J. Org. Chem.", 26, 1519 (1961)) in folgender Reaktionsabfolge herstellen:
  • Die Verbindung, bei der R&sub3; für Wasserstoff steht, nämlich 3-Pyrrolidinmethanamin, ist aus "J. Org. Chem.", 26, 4955 (1961) bekannt.
  • Somit läßt sich die Verbindung A durch Behandeln mit R&sub3;NH&sub2; in das entsprechende Amid B überführen. Man kann sich beispielsweise einer gesättigten Lösung von Ethylamin in einem Alkanol, wie Methylalkohol, bedienen. Danach kann das Diamid B zur Herstellung des entsprechenden Diamins C reduziert werden. Diese Reduktion kann beispielsweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Anschließend kann die Verbindung C beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff und eines 20%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators zur Herstellung des Diamins D debenzyliert werden. Andererseits kann, wenn R = H in C, die primäre Aminfunktion in der geschilderten Weise mit einer Gruppe R&sub4; geschützt werden. So kann beispielsweise die primäre Aminfunktion mit einem Acylhalogenid, z.B. Acetylchlorid, in üblicher bekannter Weise acyliert werden. Die primäre Aminfunktion von C kann auch durch Behandeln mit Ethylchlorformiat in Gegenwart einer starken Base, wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in einen Carbamatester, z.B. Ethylester, umgewandelt werden. Anschließend kann die Benzylgruppe beispielsweise in der für die Verbindung C beschriebenen Weise entfernt werden, wobei die Verbindung D mit R gleich -CO&sub2;Et erhalten wird. Letztere kann nach Umwandlung in eine Verbindung Z mit einer Verbindung der Formel II umgesetzt werden, wobei eine entsprechende Verbindung der Formel I erhalten wird. Die -CO&sub2;Et-Gruppe kann nach Standardverfahren entfernt werden.
  • Die Synthesen der Ausgangsverbindungen der Formel II lassen sich durch folgende Reaktionsschemata veranschaulichen:
  • Das folgende Reaktionsschema I veranschaulicht die Synthese von 5-Alkylnaphthyridinen. Mit R gleich CH&sub3;, Et, Propyl.
  • Gemäß Reaktionsschema 1 wird der Pyridinester XXXI ("Chem. Pharm. Bull.", 35 (1987), S. 2280) mit einer Base, z.B. Lithiumdiisopropylamid, in THF bei niedriger Temperatur und anschließend einem Alkylhalogenid, wie Ethyljodid oder Methyljodid, umgesetzt. Die Hydrolyse des Esters in verdünnter Säure führt zur Verbindung XXXIII.
  • Andererseits kann der Ester XXXI auch in verdünnter Säure zu der Pyridinsäure XXXV hydrolysiert werden. Letztere wird ihrerseits in üblicher bekannter Weise (vgl. Reaktionsschema 2) in das entsprechende Oxazolin überführt. Dieses Oxazolin (Verbindung XXXVI) wird mit einem Alkyllithium (z.B. Methyllithium) umgesetzt und dann mit DDQ oder Chloranil rearomatisiert. Diese Reaktionsabfolge führt zu dem alkyl-substituierten Pyridin XXXVII, welches bei der Säurehydrolyse das erforderliche Zwischenprodukt XXXIII liefert.
  • Die Verbindung XXXIII kann in üblicher bekannter Weise zu der 5-Alkyl-7-chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäure verarbeitet werden. Reaktionsschema 2
  • Nach diesem Verfahren wird auch
  • hergestellt.
  • Gemäß Reaktionsschema 2 wird die bekannte Naphthyridinsäure 1 (US-PS 4 663 457 aus 1987) mit Oxalylchlorid und DMF umgesetzt und dann mit absolutem Ethanol zu dem Ester 2 gequencht. Eine Reduktion der Doppelbindung mit Natriumcyanoborhydrid führt zur Verbindung 3, die dann mit sec.-Butyllithium bei -78ºC behandelt wird. Dieses Dianion wird mit Methyljodid behandelt, wobei das alkylierte Zwischenprodukt 4 entsteht. Die Doppelbindung wird in einer Reihe von Schritten wieder eingeführt. Zunächst erfolgt eine Behandlung mit Natriumhydrid, dann die Addition von Phenylselenylchlorid und schließlich eine Oxidation mit Wasserstoffperoxid. Der endgültige Ester 5 kann dann mit den verschiedensten Aminen in üblicher bekannter Weise umgesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen vermögen sowohl pharmazeutisch akzeptable Säureadditions- und/oder Basesalze zu liefern. Basesalze entstehen mit Metallen oder Aminen, z.B. Alkali- oder Erdalkalimetallen oder organischen Aminen. Beispiele für als Kationen verwendbare Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und dergleichen. Beispiele für geeignete Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin und Procain.
  • Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze entstehen mit organischen und anorganischen Säuren.
  • Beispiele für zur Salzbildung geeignete Säuren sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Glucon-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein- und Methansulfonsäure und dergleichen. Die Salze erhält man in üblicher bekannter Weise durch Inberührungbringen der freien Base-Form mit einer zur Bildung eines Mono- oder Di- etc. -Salzes ausreichenden Menge der gewünschten Säure. Die freie Base-Formen lassen sich durch Behandeln der Salzform mit einer Base regenerieren. So kann man sich beispielsweise verdünnter Lösungen einer wäßrigen Base bedienen. Zu diesem Zweck eignen sich verdünnte wäßrige Natriumhydroxid-, Kaliumcarbonat-, Ammoniak- oder Natriumbicarbonatlösungen. Die freie Base-Formen unterscheiden sich von ihren entsprechenden Salzformen etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, z.B. der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, ansonsten sind jedoch die Salze für den Erfindungszweck ihren entsprechenden freie Base-Formen äquivalent. Die Verwendung überschüssiger Base mit R' gleich Wasserstofff liefert das entsprechende basische Salz.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in nicht-solvatisierten sowie solvatisierten Formen, einschließlich hydratisierter Formen, vorliegen. Im allgemeinen sind für den Erfindungszweck die solvatisierten Formen, einschließlich der hydratisierten Formen und dergleichen, zu den nicht-solvatisierten Formen äquivalent.
  • Erfindungsgemäß in Betracht gezogene Alkylgruppen umfassen sowohl gerad- als auch verzweigtkettige Kohlenstoffketten mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatom(en). Beispiele für solche Gruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und dergl..
  • Erfindungsgemäß in Betracht gezogene Cycloalkylgruppen sind solche mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Erfindungsgemäß in Betracht gezogene Alkoxygruppen umfassen sowohl gerad- als auch verzweigtkettige Kohlenstoffketten mit - sofern nicht anders angegeben - 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatom(en). Beispiele für solche Gruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Iso-propoxy, tert.-Butoxy, Hexoxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Halogenalkyl" dient dazu, halogensubstituierte gerad- und verzweigtkettige Kohlenstoffketten mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen einzuschließen. Für den Fachmann dürfte es selbstverständlich sein, daß der Halogensubstituent nicht am &alpha;-Kohlenstoffatom der Kette vorhanden sein kann. Beispiele für solche Gruppen sind &beta;-Fluorethyl, &beta;-Chlorethyl, &beta;,&beta;-Dichlorethyl, &beta;-Chlorpropyl, &beta;-Chlor-2-propyl, &gamma;-Jodbutyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Halogen" dient - sofern nicht anders angegeben - zur Bezeichnung von Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • Bestimmte Verbindungen gemäß der Erfindung können in optisch aktiven Formen vorliegen. Erfindungsgemäß werden das reine D-Isomere, das reine L-Isomere sowie Mischungen derselben einschließlich racemischer Gemische in Betracht gezogen. Weitere asymmetrische Kohlenstoffatome können in einem Substituenten, z.B. einer Alkylgruppe, vorhanden sein. Unter die vorliegende Erfindung fallen sämtliche derartigen Isomeren sowie Gemische derselben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu den verschiedensten oralen und parenteralen Verabreichungsformen veraiteitet und in diesen Dosierformen verabreicht werden. Für den Fachmann dürfte es selbstverständlich sein, daß die folgenden Dosierformen als aktive Komponente entweder eine Verbindung der Formel I oder ein entsprechendes pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel I enthalten können.
  • Zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können als inerte, pharmazeutisch akzeptable Träger entweder feste oder flüssige Träger verwendet werden. Zubereitungen in fester Form sind Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Oblatenkapseln und Suppositorien. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanz(en), die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoff(e), Bindemittel oder den Tablettenzerfall fördernde(s) Mittel dienen kann (können), bestehen. Es kann sich hierbei auch um ein Einkapselungsmaterial handeln. In Pulvern besteht der Träger aus dem feinteiligen Feststoff in Mischung mit der feinteiligen aktiven Verbindung. In Tabletten ist die aktive Verbindung mit Trägern mit den erforderlichen Bindeeigenschaften in geeigneten Mengen gemischt und in der gewünschten Form und Größe verfestigt. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis etwa 70% an dem aktiven Bestandteil. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Ausdruck Präparat bzw. "Zubereitung" soll auch eine Formulierung der aktiven Verbindung mit einem Einkapselungsmaterial als ein eine Kapsel liefernder Träger umfassen. In der Kapsel ist dann die aktive Komponente (mit oder ohne sonstige Träger) von einem Träger umgeben. Letzterer steht somit mit der aktiven Komponente in Verbindung. In ähnlicher Weise werden in die Betrachtung auch Oblatenkapseln mit einbezogen. Tabletten, Pulver, Oblatenkapseln und Kapseln können in für eine orale Verabreichung geeigneter fester Dosierform benutzt werden.
  • Flüssige Zubereitungsformen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Als Beispiel seien wäßrige Lösungen oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen zur parenteralen Injektion genannt. Solche Lösungen werden derart zubereitet, daß sie für biologische Systeme akzeptabel sind (Isotonizität, pH- Wert und dergl.). Flüssige Zubereitungen lassen sich auch als Lösung in einer wäßrigen Polyethylenglykol-Lösung bereitstellen. Zum oralen Gebrauch geeignete wäßrige Lösungen erhält man durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und, gewünschtenfalls, zusatzgeeigneter Färbemittel, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und Dickungsmittel. Eine wäßrige Suspension zum oralen Gebrauch erhält man durch Dispergieren der feinteiligen aktiven Komponente in Wasser zusammen mit einem viskosen Material, beispielsweise natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen bekannten Suspendiermitteln.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einheitsdosisform vor. In einer solchen Form ist die Zubereitung in Dosiereinheiten mit geeigneten Mengen an der aktiven Komponente unterteilt. Die Einheitsdosisform kann aus einer verpackten Zubereitung bestehen, wobei die Packung diskrete Mengen an der Zubereitung, z.B. abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver, in Violen oder Ampullen enthält. Ferner kann die Einheitsdosisform aus einer Kapsel, Oblatenkapsel oder der Tablette selbst oder aus einer geeigneten Menge derselben in abgepackter Form bestehen.
  • Die Menge der aktiven Komponente in einer Einheitsdosiszubereitung kann je nach dem speziellen Einsatz und der Stärke des aktiven Bestandteils variieren oder auf 1 mg bis 100 mg eingestellt werden.
  • Beim therapeutischen Einsatz als Mittel zur Behandlung bakterieller Infektionen werden die bei dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Verfahren eingesetzten Verbindungen in einer Anfangsdosis von etwa 3 mg bis etwa 40 mg pro Kilogramm täglich verabreicht. Ein täglicher Dosisbereich von etwa 6 mg bis etwa 14 mg pro Kilogramm Körpergewicht wird bevorzugt. Die Dosierung kann jedoch je nach den Erfordernissen des Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustands und der eingesetzten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung einer geeigneten Dosis für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Fachwissens des Arztes. In der Regel wird die Behandlung mit einer geringeren Dosis unterhalb der für die betreffende Verbindung optimalen Dosis begonnen. Danach wird die Dosis um geringe Inkremente erhöht, bis unter den jeweiligen Umständen die optimale Wirkung erreicht ist. Aus Bequemlichkeitsgründen kann die gesamte tägliche Dosis unterteilt und gewünschtenfalls in Portionen im Laufe des Tages verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen beim Test im Rahmen der von Heifetz und Mitarbeitern in "Antimicr. Agents & Chemoth.", 6, 124 (1974) beschriebenen Mikrotitrationsverdünnungsmethode, auf die hierin Bezug genommen wird, eine antibakterielle Aktivität. Bei Durchführung dieser Methode wurden für repräsentative Verbindungen gemäß der Erfindung folgende Mindesthemmkonzentrationswerte (MIC-Werte in ug/ml) erhalten: ANTIBAKTERIELLE AKTIVITÄT IN VITRO Mindesthemmkonzentration MIC (ug/ml) Organismen Verbindung des Bsp. Enterobacter cloacae MA 2646 Escherichia coli Vogel Klebsiella pneumoniae MGH-2 Proteus rettgeri M 1771 Pseudomonas aeruginosa UI-18 Staphylococcus aureus H 228 Staphylococcus aureus UC-76 Streptococcus faecalis MGH-2 Streptococcus pneumoniae SV-1 Streptococcus pyogenes C-203
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen von den Erfindern bevorzugte Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
    • HERSTELLUNG VON AUSGANGSMATERIALIEN Beispiel A 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure
  • Ethyl-2,6-dichlor-5-fluornicotinat (vgl. "Chem. Pharm. Bull." 35 (6), 2280 (1987)) wurde mit Lithiumdiisopropylamid behandelt und mit Methyljodid gequencht, wobei nach dem Aufarbeiten Ethyl-2,6-dichlor-5-fluor-4-methylnicotinat erhalten wurde. Dieses Material wurde hydrolysiert, wobei die entsprechende Säure erhalten wurde. Letztere wurde in üblicher bekannter Weise zu 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4- dihydro-5-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure verarbeitet. In entsprechender Weise wurde 7-Chlor-1-cyclopropyl-5-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin- 3-carbonsäure hergestellt.
    • Beispiel B 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester
  • 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure (vgl. US-PS 4 663 457) (20,0 g, 71 mmol) und Dimethylformamid 90,5 ml) wurden in Dichlormethan (750 ml) eingetragen, wobei eine lohfarbene Aufschlämmung erhalten wurde. Nach Zugabe von Oxalylchlorid (7,4 ml, 85 mmol) zu dieser Aufschlämmung innerhalb von 1 min werde das Reaktionsgemisch 90 min lang verrührt, dann mit weiteren 2,0 ml Oxalylchlorid versetzt und weitere 60 min verrührt. Die erhaltene braune Lösung wurde mit absolutem Ethanot (4,3 ml, 78 mmol) versetzt, worauf das Gemisch 4 h lang veriührt, dann auf 0ºC gekühlt und über Nacht stehengelassen wurde. Nach dem Erwärmen des Reaktionsgemischs auf Raumtemperatur wird es mit weiteren 2 ml absoluten Ethanols versetzt und weitere 3 h lang verrührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch zu einem braunen Feststoff eingedampft. Dieser wurde in THF erwärmt, filtriert und auf 0ºC gekühlt. Die hierbei ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt und getrocknet, wobei die Titelverbindung (11,1 g, 50%) erhalten wurde.
    • Beispiel C 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester, 3
  • In absolutem Ethanol (200 ml) wurden die in Beispiel B hergestellte Verbindung (3,0 g, 9,6 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (0,7 g, 10 mmol) suspendiert, worauf drei Tropfen konzentrierter HCl zugegeben wurden. Hierbei entstand eine hellgelbe Lösung. Mit fortschreitender und durch TLC (Silikagel, siehe CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH = 9/1 v/v) überwachter Umsetzung wurden weitere aliquote Teile an konzentrierter HCl zugesetzt, um das Fortschreiten der Umsetzung aufrechtzuerhalten. Nach 6 h wurde das Reaktionsgemisch durch Zusatz von 300 ml Wasser gequencht. Hierauf wurde das Gemisch mehrere Male mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet, filtriert und zu einem gelben Feststoff eingedampft. Dieser wurde durch Silikagel mit CH&sub2;Cl&sub2; filtriert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde aus Isopropylether kristallisiert. Die gesammelten Kristalle wurden weiter durch Säulenchromatographie auf Silikagel mit CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt, wobei die Titelverbindung (2,2 g, 73%) erhalten wurde.
  • Die folgende Verbindung wurde in entsprechender Weise hergestellt:
    • a) 7-Chlor-6-fluor-1-(2,4-difluophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester Beispiel D 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-2,3,4-tetrahydro-5-methyl-4- oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester
  • Die Verbindung C (4,5 g, 14 mmol) wurde in THF (170 ml) gelöst und auf < -70ºC gekühlt. Anschließend wurde sec.-Butyllithium (22,2 ml, 28 mmol, 1,3M) innerhalb von 30 min zutropfen gelassen, wobei die Innentemperatur immer < -70ºC gehalten wurde. Nach einstündigem Verrühren bei -70ºC wurde Methyljodid (0,9 ml, 14 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch 7 h lang bei -70ºC verrührt. Anschließend wurde der Reaktionskolben in ein Trockeneis/Isopropanol enthaltendes Dewar-Gefäß überführt und 17 h lang stehengelassen. Nach beendetem Stehenlassen hatte sich die Reaktionstemperatur auf -25ºC erwärmt. Die Reaktion wurde durch Zusatz von gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung (50 ml) gequencht, worauf mit einem gleichen Volumen CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft. Dieses Öl wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel mit CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt. Nach dem Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen erhielt man die Titelverbindung (3,91 g, 85%).
    • Beispiel E 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester
  • Nach dem Verfahren von Reich und Mitarbeitern gemäß "J. Amer. Chem. Soc." (1975), 97, 5434, wurde die in Beispiel D hergestellte Verbindung (0,68 g, 2,1 mmol) in die Titelverbindung (0,44 g, 64%) umgewandelt. Die Reinigung erreichte man durch Kristallisation aus Isopropylether.
    • Beispiel F 3-(Exo-amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octan, Dihydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 4,6 g (20 mmol) 8-(Phenylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on, Oxim [vgl. J. R. Bagley und T. N. Riley in "J. Heterocyclic Chem.", 19, 485 (1982)), 0,5 g 10% Rhodium-auf-Kohle und 100 ml Essigsäure wurde hydriert, bis die erforderliche Menge Wasserstoff aufgenommen war. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und mit zwei Äquivalenten HCl versetzt. Der hierbei gebildete Feststoff wurde abfiltriert, wobei 2,80 g Titelverbindung eines Fp. > 300ºC erhalten wurden.
    • Beispiel G 3(Endo-amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octan, Dihydrochlorid
  • Eine Lösung von 7,33 g (25 mmol) 3-(Endo-amino)-8-(phenylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan, Dihydrochlorid [vgl. P. Dostert und Mitarbeiter in "Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther.", 19, 105 (1984)], 1,0 g 20% Palladium-auf-Kohle und 100 ml Methanol wurde so lange hydriert, bis die erforderliche Menge Wasserstoff aufgenommen war. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei 4,5 g Titelverbindung erhalten wurden. Letztere wurde ohne Reinigung weiterverwendet.
    • Beispiel 1 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro- 5-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • Triethylamin (0,17 ml, 1,2 mmol), 3-(1,1-Dimethylethoxycarbonylamino)-pyrrolidin (0,22 g, 2,1 mmol) und 0,39 g (1,2 mmol) 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-5-methyl- 4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester wurden in Acetonitril (10 ml) gelöst, worauf das Gemisch 4 h lang auf Rückflußtemperatur erwärmt, dann gekühlt und schließlich mit Ether (50 ml) verdünnt wurde. Diese Lösung wurde mit gesättigten Lösungen von KHCO&sub3; und NaCl gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Es war erforderlich, CH&sub2;Cl&sub2; zuzusetzen, um die Lösung homogen zu halten. Nach dem Filtrieren und Eindampfen wurde das Produkt in Ether gelöst und stehengelassen. Die hierbei gebildeten Kristalle wurden gesammelt, wobei 0,56 g des Esterzwischenprodukts erhalten wurden. Das Esterzwischenprodukt wurde in Essigsäure (15 ml) gelöst und mit 6N HCl (1 ml) versetzt. Dann wurde das Gemisch 2 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und schließlich eingedampft, wobei ein Gummi erhalten wurde. Dieser Gummi wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und mit 5N NaOH (2 ml) versetzt. Danach wurde das Gemisch 2 h lang verrührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gummi eingedampft. Letzterer wurde in Wasser (60 ml) gelöst, wobei eine Lösung eines pH-Werts von 12 erhalten wurde. Der pH-Wert wurde auf 6,5 eingestellt. Der hierbei gebildete Feststoff wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (0,38 g) erhalten wurde.
    • Beispiel 2 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-7-(1- piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
  • Die in Beispiel 1 durchgeführten Maßnahmen dienten zur Herstellung der Titelverbindung in 58%iger Ausbeute.

Claims (18)

1. Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditions- oder Basesalz hiervon,
worin bedeuten:
Z
mit R&sub4; gleich Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einem Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, R' gleich Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Phenyl oder durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiertem Phenyl, n gleich einer ganzen Zahl von 0 bis 4 und R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander jeweils gleich Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Cycloalkyl;
R&sub3; niedriges geradkettiges, verzweigtkettiges oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en);
R&sub2; Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Vinyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch Halogen, Alkyl, NH&sub2; oder OH substituiertes Phenyl; und
R&sub1; Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) oder ein Kation.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub2; für Cyclopropyl, Ethyl oder 2,4-Difluorphenyl steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R&sub3; für Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Cyclopropyl steht.
4. Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 3, worin R&sub1; für Wasserstoff oder ein pharmazeutisch akzeptables Basesalz hiervon steht.
5. Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 4, worin Z für
worin bedeuten:
R&sub4; Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl;
R' Wasserstoff oder Methyl;
n 0, 1 oder 2 und
R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Methyl,
steht.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin Z aus der Gruppe:
ausgewählt ist.
7. Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 6, ausgewählt aus der Gruppe 1-Cyclopropyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor- 5-methyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester; 1-Cyclopropyl-7-(piperazinyl)-6-fluor- 5-methyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester und 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-5- methyl-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin- 3-carbonsäure und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
8. Arzneimittelzubereitung, umfassend eine antibakteriell wirksame Menge einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 7 zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditions- oder Basesalzes derselben,
worin bedeuten:
Z
mit R&sub4; gleich Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einem Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, R' gleich Wasserstoff, Hydroxyl, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Phenyl oder durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiertem Phenyl, n gleich einer ganzen Zahl von 0 bis 4 und R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander jeweils gleich Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Cycloalkyl;
R&sub3; niedriges geradkettiges, verzweigtkettiges oder cyclisches Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en);
R&sub2; Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Vinyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch Halogen, Alkyl, NH&sub2; oder OH substituiertes Phenyl; und
R&sub1; Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) oder ein Kation,
durch Umsetzen einer Verbindung der Formel:
worin L für Fluor oder Chlor steht, mit einem Amin entsprechend Z in der angegebenen Bedeutung,
und, gewünschtenfalls, Umwandeln des erhaltenen Produkts in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditions- oder Basesalz derselben in üblicher bekannter Weise.
10. Verfahren nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
mit Oxalylchlorid und Dimethylformamid und Quenchen mit einem Alkohol zur Herstellung des entsprechenden Esters
(b) Reduzieren der Doppelbindung zur Bildung einer Verbindung der Formel:
(c) Behandeln der Verbindung aus Stufe (b) mit einer Base und anschließend Methyljodid zur Bildung der alkylierten Verbindung
und
(d) Wiedereinführen der Doppelbindung und Umsetzen des gebildeten Naphthyridins mit dem gewünschten Amin gemäß Anspruch 9.
11. Verfahren nach Ansprüchen 9 und 10 zur Herstellung einer Verbindung mit R&sub2; gleich Cyclopropyl, Ethyl oder 2,4-Difluorphenyl.
12. Verfahren nach Ansprüchen 9 und 10 zur Herstellung einer Verbindung mit R&sub2; gleich Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Cyclopropyl.
13. Verfahren nach Ansprüchen 9 und 10 zur Herstellung einer Verbindung mit R&sub1; gleich Wasserstoff oder einem pharmazeutisch akzeptablen Basesalz hiervon.
14. Verfahren nach Ansprüchen 9 und 10 zur Herstellung einer Verbindung mit Z gleich
mit R&sub4; gleich Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl; R' gleich Wasserstoff oder Methyl; n gleich 0, 1 oder 2, und R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander jeweils gleich Wasserstoff oder Methyl.
15. Verfahren nach Ansprüchen 9 und 10 zur Herstellung einer Verbindung, worin Z aus der Gruppe:
ausgewählt ist.
16. Verfahren nach Ansprüchen 9 und 10 zur Herstellung einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe 1-Cyclopropyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor- 5-methyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester; 1-Cyclopropyl-7-(piperazinyl)-6-fluor- 5-methyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester und 1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-5- methyl-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin- 3-carbonsäure und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
17. Verwendung einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 7 bzw. einer nach den Ansprüchen 9 bis 16 hergestellten Verbindung zur Zubereitung antibakterieller Arzneimittel.
18. Verfahren zur Herstellung antibakterieller Arzneimittel durch Einarbeiten einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 7 bzw. einer nach Ansprüchen 9 bis 16 hergestellten Verbindung in einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
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