KR20010102560A - 방향족 치환기를 갖는 아미노메틸피롤리딘 유도체 - Google Patents

방향족 치환기를 갖는 아미노메틸피롤리딘 유도체 Download PDF

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KR20010102560A
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다카하시히사시
가와카미가쓰히로
다케다도시유키
미야우치리에
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스즈키 다다시
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Abstract

본 발명은 치환기 R1이 임의로 치환될 수 있는 방향족 치환기인 하기 화학식의 화합물, 이의 염 또는 수화물로써, 약제 내성균을 포함하는 각종의 세균에 대하여 강력한 항균 활성을 갖는 퀴놀론 유도체를 제공한다.
[여기서, R2및 R3는 수소 원자 또는 알킬기이고; R4, R5및 R6은 수소 원자, 하이드록실기 또는 할로겐 원자 등이고; R7및 R8는 수소 원자 또는 알킬기이고; R9는 알킬기, 알케닐기 또는 할로게노알킬기 등이고; R10은 수소 원자 또는 알킬티오기이고; R11은 수소 원자, 아미노기 또는 하이드록실기 등이고; X1은 할로겐 원자 또는 수소 원자이고; A1은 질소 원자 또는 C-X2이고; X2는 수소 원자, 아미노기 또는 할로겐 원자 등이고; A2및 A3는 ＞C=C(-A1=)-N(-R9)- 또는 ＞N-C(-A1=)=C(-R9)-이고; R10, R9, R9및 X2는 환상 구조를 형성하기 위해 융합할 수 있고; Y는 수소 원자 또는 에스테르 형성기이다]

Description

방향족 치환기를 갖는 아미노메틸피롤리딘 유도체{Aminomethylpyrrolidine derivatives having aromatic substituents}
퀴놀론계 합성 항균제는 노르플록사신의 발견 이래, 항균 활성이나 체내 동태가 크게 개선되어, 거의 전신의 감염증에 유효한 화학요법제로 개발되었고, 많은 화합물이 임상 분야에 사용되고 있다.
최근, 임상 분야에서 퀴놀론계 합성 항균제에 대해 감수성이 낮은 세균이 증가하고 있다. 예를 들면, 그램 양성균에 있어서, β-락탐계 항생물질에 비감수성인 황색 포도상구균(Staphylococcus aureus)(MRSA)이나 폐렴구균(Pneumococcus)(PRSP), 그리고 아미노 배당체계 항균제에 비감수성인 장구균(Enterococcus)(VRE)과 같이 퀴놀론계 합성 항균제 이외의 약제에 내성인 균으로써, 또한 퀴놀론계 합성 항균제에 저감수성으로 된 균도 증가하고 있다. 따라서, 임상 분야에 유효성이 더욱 높은 약제가 요구되고 있다.
또한, 비스테로이드계 항염증제와의 복용에 의하여 경련이 유발되는 부작용, 또는 광독성 등의 부작용이 명백해지고 있어, 보다 안정성이 높은 퀴놀론계 합성 항균제의 개발도 요구되고 있다.
한편, 퀴놀론계 합성 항균제의 항균 활성, 체내 동태 및 안전성에는 7 위치 및 1 위치의 치환기의 구조가 크게 관여하는 것이 공지되어 있다. 3-(아미노메틸)피롤리디닐기를 7 위치의 치환기로서 갖는 퀴놀론 유도체가 그램 음성균 및 그램 양성균에 대하여 강한 항균 활성을 나타내는 것은 이미 공지되어 있다. 예를 들면, 7-[3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일]퀴놀론카복실산 유도체[문헌참조: Journal of Medicinal Chemistry vol. 29, p. 445(1986)]이다. 또한, 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일기의 아미노메틸기 위에 치환기를 갖는 퀴놀론카복실산 유도체로서, 7-[3-(1-아미노에틸)피롤리딘-1-일]퀴놀론카복실산 유도체[문헌참조: Journal of Medicinal Chemistry vol. 36, p. 871(1993)], 7-[3-(1-아미노-1-메틸에틸)피롤리딘-1-일]퀴놀론카복실산 유도체[문헌참조: Journal of Medicinal Chemistry vol. 37, p. 733(1994)], 7-[3-(1-아미노알킬)피롤리딘-1-일]퀴놀론카복실산 유도체[문헌참조: Chemical & Pharmaceutical Bulletin, vol. 42, p. 1442(1994)] 등이 공지되어 있다.
그렇지만, 종래의 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일기의 아미노메틸기 위의 치환기는 알킬기가 유일하고, 방향족 치환기를 갖는 본원 발명에 관계하는 퀴놀론 화합물은 공지되어 있지 않다.
또한, 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일기의 아미노메틸기 위에 환상의 치환기를 갖는 퀴놀론카복실산 유도체가 예시된 문헌으로서, 예를 들면, JP-W-3-502452(여기서, "JP-W" 표시는 미심사 공개된 일본 국제 특허원을 의미한다)가 있고, 여기에는 다음에 나타낸 2개의 화학식의 화합물을 기술하고 있다. 그렇지만, 여기에 기재된 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일기의 아미노메틸기 위의 환상의 치환기는 환상 알킬기가 유일하고, 본원 발명에 관계하는 3-[1-아미노-1-방향족 치환기로 치환된]메틸피롤리딘-1-일기는 기술되어 있지 않다.
[여기서, R12는 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬, 비닐, 할로알킬, 2 내지 4개의 탄소 원자의 하이드록시알킬, 3 내지 6개의 사이클로알킬, 페닐 또는 할로겐, 알킬, NH2또는 OH에 의해 치환된 페닐이고, R14는 1 내지 3개의 탄소 원자의 저급의 직쇄, 측쇄 또는 환상의 알킬이고, X3는 CH, CF, CCl, CBr, N, CCF3, CNH2, CNO2, CR 또는 COR'(여기서, R은 저급 알킬이고, R'는 수소 또는 저급 알킬이다)이다]
상기 화학식에 있어서, Z는 화학식
(여기서, m은 0 내지 4의 정수이고, 치환기 R15및 R16은 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 사이클로알킬이다)이다. 또한, 상기 2개의 화학식에 있어서의 치환기 등의 정의는 동일한 기호를 사용하고 있어도 본원 발명 화합물과는 무관하다.
또한, 일본 JP-W-9-503783호에는 다음 화학식의 4H-4-옥소퀴놀리존 골격 등의 2-피리돈카복실산 유도체가 개시되어 있다. 그러나 여기에도 본원 발명에 관계하는 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일기의 아미노메틸기 부분에 방향족 치환기를 갖는본원 발명에 관계하는 퀴놀론 화합물은 예시되어 있지 않다.
본원 발명은 약제, 동물용 약제, 어류용 약제 및 항균성의 방부제로서 유용한 퀴놀론계 합성 항균제에 관한 것이다.
즉 본원 발명은 퀴놀론 모핵의 7 위치 또는 이것에 상응하는 위치(예를 들면, 1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 골격의 7 위치; 2,3-디하이드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1.4]벤즈옥사진 골격의 10 위치 등)의 치환기의 구조가 항균 활성에 대하여 크게 영향을 주는 퀴놀론계 합성 항균제로써, 우수한 항균 활성을 부여할 수 있는 구조인 3-[1-아미노-1-방향족 치환기로 치환된]메틸피롤리딘-1-일기를 치환기로서 갖는 퀴놀론 유도체에 관한 것이고, 그리고 해당 화합물을 함유하는 항균제, 항균성 제제에 관한 것이다.
또는, 퀴놀론계 합성 항균제에 있어서, 우수한 항균 활성을 부여할 수 있는 구조를 갖고, 제조 중간체로서 유용한 3-[1-아미노-1-방향족 치환기로 치환된]메틸피롤리딘 및 이의 보호된 화합물에 관한 것이다.
이러한 사항을 감안하여, 본원 발명자는 우수한 퀴놀론 화합물을 수득하기 위하여, 예의 연구하였다. 그 결과, 전혀 예상외의 것으로, 다음에 기술하는 화학식 I의 방향족 치환기로 치환된 아미노메틸피롤리딘 유도체, 이의 염 및 이들의 수화물이, 약제 내성균을 포함하는 그램 음성균 및 그램 양성균에 대하여 광범위한 강력한 항균 활성을 나타내는 것을 밝혀내어 본 발명을 완성하였다.
본원 발명자는 안전성이 우수한 2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1.4]벤즈옥사진 골격의 10 위치, 또는 6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 골격의 7 위치에 방향족 치환기로 치환된 아미노메틸피롤리딘 유도체를 도입한 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물이, 그램 음성균과 그램 양성균의 어느 것에 대하여도 광범위한 우수한 항균 활성을 나타내는 것을 밝혀내었다. 이와 함께, 본 발명 이전에는 예상되지 않았던 MRSA, PRSP 및 VRE를 포함하는 약제에 대해 내성인 그램 양성균에 대하여도 강력한 항균력을 갖고 있음을 밝혀낸 것이다.
즉 본 발명은 하기의 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은 탄소수 6 내지 10의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내는데, 여기서, 헤테로아릴기는 5원 환 또는 6원 환으로써, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1개 내지 4개 포함할 수 있고,
이들의 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 하이드록실기, 티올기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카복실기, 카바모일기, 페닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 헤테로아릴기(이 헤테로아릴기는 5원 환 또는 6원 환이고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1개 내지 4개 포함한다)로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
이중의 알킬기, 알콕실기, 알킬티오기, 알콕시카보닐기, 아실기, 페닐기 및헤테로아릴기는 할로겐 원자, 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기 및 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
또한 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 1 또는 2의 기를 치환기로서 가질 수 있고;
R2및 R3는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내는데, 여기서, 알킬기는 하이드록실기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있고;
R4, R5및 R6는 각각 독립적으로, 수소 원자, 하이드록실기, 할로겐 원자, 카바모일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기를 나타내는데, 여기서, 알킬기는 하이드록실기, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있고;
R7및 R8은 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고;
Q는 화학식의 부분 구조를 나타내고,
여기서, R9는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기를 나타내고,
R10은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기를 나타내며,
여기서, 이 R10과 상기의 R9는 모핵의 일부를 포함하여 환상 구조를 형성하도록 융합될 수도 있고, 이렇게 하여 형성된 환은 황 원자를 환의 구성 원자로서 포함할 수 있고, 또한 이 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 치환기로서 가질 수 있고,
R11은 수소 원자, 아미노기, 하이드록실기, 티올기, 할로게노메틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기를 나타내는데, 이중의 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 6의 아실기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 1 또는 2개의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
R11이, 아미노기, 하이드록실기 또는 티올기인 경우, 이들은 보호기에 의하여 보호될 수 있고,
X1은 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타내고,
A1은 질소 원자 또는 하기 화학식 II의 부분 구조를 나타내고,
X2는 수소 원자, 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노메틸기, 할로게노메톡실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기를 나타내는데, 이중의 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 1 또는 2의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
여기서, X2와 상기의 R9는 모핵의 일부를 포함하여 환상 구조를 형성하도록 융합될 수도 있고, 이렇게 하여 형성된 환은 산소 원자, 질소 원자, 또는 황 원자를 환의 구성 원자로서 포함할 수 있고, 또한 당해 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 치환기로서 가질 수 있고,
A2및 A3는 각각 독립적으로, 질소 원자 또는 탄소 원자를 나타내는데, A2및A3와 이들이 결합하고 있는 탄소 원자는 부분 구조 ＞C=C(-A1=)-N(-R9)- 또는 부분 구조 ＞N-C(-A1=)=C(-R9)-
(여기서, ＞는 질소 원자 또는 탄소 원자에 2개의 결합이 있는 것을 의미하고, A1및 R9는 위에서 정의한 바와 같다)를 형성하고,
Y는 수소 원자, 페닐기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카보닐기, 콜린기, 디메틸아미노에틸기, 5-인다닐기, 프탈리디닐기, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸기, 3-아세톡시-2-옥소부틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기와 페닐기로 구성된 페닐알킬기를 나타낸다.
또한 본 발명은 화학식 I의 Q가 화학식
또는 화학식
(여기서, A1, R9, R10, R11, X1및 Y는 상기 정의된 바와 같다)
의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
화학식 I의 Q가 화학식
(여기서, A1, R9, R1, R11, X1및 Y는 상기 정의된 바와 같다)
의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
화학식 I의 Q가 6-카복시-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1.4]벤즈옥사진-10-일기[다음 화학식에 이것을 나타낸다]:
인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
화학식 I의 Q가 8-아미노-6-카복시-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1.4]벤즈옥사진-10-일기[다음 화학식에 이것을 나타낸다]:
인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
화학식 I의 Q가 3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프틸리딘-7-일기[다음 식에 이것을 나타낸다]:
인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
화학식 I의 Q가 3-카복시-8-클로로-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-7-일기[다음 식에 이것을 나타낸다]:
인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
화학식 I의 Q가 3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-7-일기[다음 식에 이것을 나타낸다]:
인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
화학식 I의 Q가 3-카복시-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-7-일기[다음 식에 이것을 나타낸다]:
인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
화학식 I의 Q가 3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-7-일기[다음 식에 이것을 나타낸다]:
인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
화학식 I의 Q가 3-카복시-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-7-일기[다음 식에 이것을 나타낸다]:
인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
화학식 I의 Q가 3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-7-일기[다음 식에 이것을 나타낸다]:
인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
화학식 I의 Q가 5-아미노-3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-7-일기[다음 식에 이것을 나타낸다]:
인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
화학식 I의 Q가 5-아미노-3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-7-일기[다음 식에 이것을 나타낸다]:
인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
화학식 I의 Q가 5-아미노-3-카복시-6,8-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-7-일기[다음 식에 이것을 나타낸다]:
인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
화학식 I의 R1이 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
화학식 I의 R1이 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴기이고, 이아릴기 부분이, 페닐기 또는 나프틸기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
화학식 I의 R1이 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
화학식 I의 R1이 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기이고, 이 헤테로아릴기 부분이, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 푸라자닐기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 트리아지닐기, 또는 테트라지닐기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
화학식 I의 화합물이 입체화학적으로 순수한 화합물인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
R9이 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 사이클로프로필기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
할로겐 원자를 치환기로서 갖는 사이클로프로필기가 1,2-시스-할로게노사이클로프로필기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
할로겐 원자를 치환기로서 갖는 사이클로프로필기가, 입체화학적으로 순수한 치환기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
할로겐 원자를 치환기로서 갖는 사이클로프로필기가, (1R, 2S)-2-할로게노사이클로프로필기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
할로겐 원자를 치환기로서 갖는 사이클로프로필기의 할로겐 원자가, 불소 원자인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
화학식 I에서, R4, R5, R6, R7및 R8이 모두 수소 원자인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
화학식 I에서, R1이 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴기이거나, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1개 내지 4개 포함하는 것의, 5원 환 또는 6원 환의, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
R1이 페닐기, 또는 나프틸기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
R1이, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 푸라자닐기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 트리아지닐기, 또는 테트라지닐기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
화학식 I의 화합물, 이의 염, 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 약제;
화학식 I의 화합물, 이의 염, 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 항균제;
화학식 I의 화합물, 이의 염, 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 감염증의 치료제;
화학식 I의 화합물, 이의 염, 또는 이들의 수화물을 투여하는 것을 특징으로 하는 질병의 치료 방법;
화학식 I의 화합물, 이의 염, 또는 이들의 수화물을 투여하는 것을 특징으로 하는 감염증의 치료 방법;
화학식 I의 화합물, 이의 염, 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로서 배합하는 것을 특징으로 하는 약제의 제조 방법;
화학식 I의 화합물, 이의 염, 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로서 배합하는 것을 특징으로 하는 항균제의 제조 방법;
화학식 I의 화합물, 이의 염, 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로서 배합하는 것을 특징으로 하는 감염증 치료제의 제조 방법;
약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 염, 또는 이들의 수화물의 용도;
항균제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 염, 또는 이들의 수화물의 용도;
감염증 치료제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 염, 또는 이들의 수화물의 용도등에 관한 것이다.
본원 발명은 또한 다음 각각에 관한 것이다. 즉, 화학식
[여기서, R1은 탄소수 6 내지 10의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내는데, 이 헤테로아릴기는 5원 환 또는 6원 환이고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1개 내지 4개 포함할 수 있고,
이들의 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 하이드록실기, 티올기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카복실기, 카바모일기, 페닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 헤테로아릴기(헤테로아릴기는 5원 환 또는 6원 환이고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1개 내지 4개 포함한다.)로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
이중의 알킬기, 알콕실기, 알킬티오기, 알콕시카보닐기, 아실기, 페닐기 및 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기 및 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
또한 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
R222는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 또는 아미노기의 보호기를 나타내고,
R3는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내는데,
여기서 R222및 R3의 알킬기는 하이드록실기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
R4, R5및 R6는 각각 독립적으로, 수소 원자, 하이드록실기, 할로겐 원자, 카바모일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기를 나타내는데, 이중의 알킬기는 하이드록실기, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
R7및 R8은 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고,
Q'는 아미노기의 보호기를 의미한다]의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
아미노기의 보호기가, 치환기를 가질 수 있는 알콕시카보닐기, 치환기를 가질 수 있는 아르알킬옥시카보닐기, 치환기를 가질 수 있는 아실기, 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아르알킬기 및 치환 실릴기류로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 보호기인 상기 구조식의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
아미노기의 보호기가, 3급 부톡시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기 등의 알콕시카보닐기류; 벤질옥시카보닐기, 파라메톡시벤질옥시카보닐기, 파라니트로벤질옥시카보닐기 등의 아르알킬옥시카보닐기류; 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 벤조일기 등의 아실기류; 3급 부틸기, 벤질기, 파라니트로벤질기, 파라메톡시벤질기, 트리페닐메틸기 등의 알킬기류 또는 아르알킬기류; 메톡시메틸기, 3급 부톡시메틸기, 테트라하이드로피라닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸기 등의 에테르류; 트리메틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, 3급 부틸디메틸실릴기, 트리벤질실릴기, 3급 부틸디페닐실릴기 등의 치환 실릴기류로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 보호기인 상기 구조식의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
R222및 Q'가 동일하지 않은 상기 구조식의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
R1이 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴기인 상기 구조식의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
R1이 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴기로써, 이 아릴기 부분이, 페닐기, 또는 나프틸기인 상기 구조식의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
R1이 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기인 상기 구조식의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
R1이 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기이고, 이 헤테로아릴기 부분이, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 푸라자닐기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 트리아지닐기, 또는 테트라지닐기인 상기 구조식의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
R4, R5, R6, R7및 R8이 모두 수소 원자인 상기 구조식의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물 등이다.
또한 본원 발명은 다음 각각에 관한 것이다. 즉, 화학식[여기서, R1은 탄소수 6 내지 10의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내는데, 이 헤테로아릴기는 5원 환 또는 6원 환이고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1개 내지 4개 포함할 수 있고,
이들의 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 하이드록실기, 티올기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카복실기, 카바모일기, 페닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 2 내지6의 알콕시카보닐기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 헤테로아릴기(이 헤테로아릴기는 5원 환 또는 6원 환으로써, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1개 내지 4개 포함한다)로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
이중의 알킬기, 알콕실기, 알킬티오기, 알콕시카보닐기, 아실기, 페닐기 및 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기 및 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
또한 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
R222는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 또는 아미노기의 보호기를 나타내고,
R3는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내는데,
여기서 R222및 R3의 알킬기는 하이드록실기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
R4, R5및 R6는 각각 독립적으로, 수소 원자, 하이드록실기, 할로겐 원자, 카바모일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기를 나타내는데, 이중의 알킬기는 하이드록실기, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
R7및 R8은 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타낸다]의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
아미노기의 보호기가, 치환기를 가질 수 있는 알콕시카보닐기, 치환기를 가질 수 있는 아르알킬옥시카보닐기, 치환기를 가질 수 있는 아실기, 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아르알킬기 및 치환 실릴기류로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 보호기인 상기 구조식의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
아미노기의 보호기가, 3급 부톡시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기 등의 알콕시카보닐기류; 벤질옥시카보닐기, 파라메톡시벤질옥시카보닐기, 파라니트로벤질옥시카보닐기 등의 아르알킬옥시카보닐기류; 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 벤조일기 등의 아실기류; 3급 부틸기, 벤질기, 파라니트로벤질기, 파라메톡시벤질기, 트리페닐메틸기 등의 알킬기류 또는 아르알킬기류; 메톡시메틸기, 3급 부톡시메틸기, 테트라하이드로피라닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸기 등의 에테르류; 트리메틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, 3급 부틸디메틸실릴기, 트리벤질실릴기, 3급 부틸디페닐실릴기 등의 실릴기류;로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 보호기인 상기 구조식의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
R1이 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴기인 상기 구조식의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
R1이 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴기이고, 이 아릴기 부분이, 페닐기 또는 나프틸기인 상기 구조식의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
R1이 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기인 상기 구조식의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
R1이 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기이고, 이 헤테로아릴기 부분이, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 푸라자닐기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 트리아지닐기, 또는 테트라지닐기인 상기 구조식의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
R4, R5, R6, R7및 R8이 모두 수소 원자인 상기 구조식의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물등이다.
그리고 본원 발명은
화학식[여기서, R1은 탄소수 6 내지 10의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내는데, 이 헤테로아릴기는 5원 환 또는 6원 환으로써, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1개 내지 4개 포함할 수 있고,
이들의 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 하이드록실기, 티올기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카복실기, 카바모일기, 페닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 헤테로아릴기(이 헤테로아릴기는 5원 환 또는 6원 환이고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1개 내지 4개 포함한다)로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
이중의 알킬기, 알콕실기, 알킬티오기, 알콕시카보닐기, 아실기, 페닐기 및 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기 및 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
또한 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 1 또는 2의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
R222는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 또는 아미노기의 보호기를 나타내고,
R3는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내는데,
여기서 R222및 R3의 알킬기는 하이드록실기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
R4, R5및 R6는 각각 독립적으로, 수소 원자, 하이드록실기, 할로겐 원자, 카바모일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기를 나타내는데, 이중의 알킬기는 하이드록실기, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
R7및 R8은 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고,
Q'는 아미노기의 보호기를 의미한다]의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물 및
Q'를 제거하고, 경우에 따라 분리 정제한 후, 화학식 III의 화합물 또는 화학식 V의 화합물을, 염기 존재하에서 반응시켜, 또한 경우에 따라 탈보호를 실시하는 것을 특징으로 하는 퀴놀론 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
X1은 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타내고,
X4는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 치환 또는 비치환의 페닐설포닐기, 또는 탄소수가 1 내지 3의 치환 또는 비치환의 알킬설포닐기 등의 이탈기로서의 기능을 하는 치환기를 나타내고,
Y1은 수소 원자, 페닐기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카보닐기, 콜린기, 디메틸아미노에틸기, 5-인다닐기, 프탈리디닐기, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸기, 3-아세톡시-2-옥소부틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸기, 또는 페닐알킬기(탄소수 1 내지 6의 알킬렌기와 페닐기로 구성된다)이거나, 또는 하기 화학식 IV의 붕소 함유 치환기이고,
-B(Y11)Y12
Y11및 Y12는 불소 원자 또는 탄소수 2 내지 4의 알킬카보닐옥시기를 나타내고,
R9는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기를 나타내고,
R10은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기를 나타내는데,
이 R10과 상기의 R9는 모핵의 일부를 포함하여 환상 구조를 형성하도록 융합될 수 있고, 이렇게 하여 형성된 환은 황 원자를 환의 구성 원자로서 포함할 수 있고, 또한 이 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 치환기로서 가질 수 있고,
R11은 수소 원자, 아미노기, 하이드록실기, 티올기, 할로게노메틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기, 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기를 나타내는데, 이중의 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 6의 아실기로 이루어지는 군의 기로부터선택되는 1 또는 2의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
R11이, 아미노기, 하이드록실기, 또는 티올기인 경우, 이들은 보호기에 의하여 보호될 수 있고,
A1은 질소 원자 또는 하기 화학식 II의 부분 구조를 나타내고,
화학식 II
X2는 수소 원자, 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노메틸기, 할로게노메톡실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기, 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기를 나타내는데,
이중의 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 1 또는 2의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
또한 이 X2와 상기의 R9는 모핵의 일부를 포함하여 환상 구조를 형성하도록 융합될 수 있고, 이렇게 하여 형성된 환은 산소 원자, 질소 원자, 또는 황 원자를 환의 구성 원자로서 포함할 수 있고, 또한 이 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 치환기로서 가질 수 있다.
또한 본원 발명은 화학식[여기서, R1은 탄소수 6 내지 10의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내는데, 이 헤테로아릴기는 5원 환 또는 6원 환이고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1개 내지 4개 포함할 수 있고,
이들의 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 하이드록실기, 티올기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카복실기, 카바모일기, 페닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 헤테로아릴기(헤테로아릴기는 5원 환 또는 6원 환이고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1개 내지 4개 포함한다)로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
이중의 알킬기, 알콕실기, 알킬티오기, 알콕시카보닐기, 아실기, 페닐기 및 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기 및 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
또한 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 1 또는 2의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
R222는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 또는 아미노기의 보호기를 나타내고,
R3는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내는데,
여기서 R222및 R3의 알킬기는 하이드록실기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
R4, R5및 R6는 각각 독립적으로, 수소 원자, 하이드록실기, 할로겐 원자, 카바모일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기를 나타내는데, 이중의 알킬기는 하이드록실기, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
R7및 R8은 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타낸다]의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물과 화학식 III의 화합물 또는 화학식 V의 화합물을 염기 존재하에서 반응시켜, 또한 경우에 따라 탈보호를 실시하는 것을 특징으로 하는 퀴놀론 화합물의 제조 방법 등에 관한 것이다.
화학식 III
화학식 V
상기식에서,
X1은 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타내고,
X4는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 치환 또는 비치환의 페닐설포닐기, 또는 탄소수가 1 내지 3의 치환 또는 비치환의 알킬설포닐기 등의 이탈기로서 기능을 하는 치환기를 나타내고,
Y1은 수소 원자, 페닐기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카보닐기, 콜린기, 디메틸아미노에틸기, 5-인다닐기, 프탈리디닐기, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸기, 3-아세톡시-2-옥소부틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸기, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기와 페닐기로 구성되는 페닐알킬기이거나, 또는 하기 화학식 IV의 붕소 함유 치환기이고,
화학식 IV
-B(Y11)Y12
Y11및 Y12는 불소 원자 또는 탄소수 2 내지 4의 알킬카보닐옥시기를 나타내고,
R9는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기를 나타내고,
R10은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기를 나타내는데,
이 R10과 상기의 R9는 모핵의 일부를 포함하여 환상 구조를 형성하도록 융합할 수 있는데, 이렇게 하여 형성된 환은 황 원자를 환의 구성 원자로서 포함할 수 있고, 또한 이 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 치환기로서 가질 수 있고,
R11은 수소 원자, 아미노기, 하이드록실기, 티올기, 할로게노메틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기, 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기를 나타내는데, 이중의 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 6의 아실기로 이루어지는 군의 치환기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
R11이 아미노기, 하이드록실기, 또는 티올기인 경우, 이들은 보호기에 의하여보호될 수 있고,
A1은 질소 원자 또는 하기 화학식 II의 부분 구조를 나타내고,
화학식 II
X2는 수소 원자, 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노메틸기, 할로게노메톡실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기, 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기를 나타내는데,
이중의 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 1 또는 2의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
또한 이 X2와 상기의 R9는 모핵의 일부를 포함하여 환상 구조를 형성하도록 융합하여도 좋은데, 이렇게 하여 형성된 환은 산소 원자, 질소 원자, 또는 황 원자를 환의 구성 원자로서 포함할 수 있고, 또한 이 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 치환기로서 가질 수 있다.
(발명의 실시 양태)
본원 발명의 화학식 I의 화합물의 치환기에 대하여 기술한다.
치환기 R1은 방향족 치환기이다. 본원 발명 화합물의 특징은 이 위치에 방향족 치환기가 존재한다는 것이다. 이 방향족 치환기는 탄화 수소계(아릴기), 헤테로사이클릭계(헤테로아릴기)중 하나일 수 있다. 탄화 수소계의 경우에는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭중 하나일 수 있다. 헤테로사이클릭계의 경우도, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 헤테로사이클릭계 모노사이클릭의 경우, 5원 환 또는 6원 환이고, 헤테로사이클릭계 바이사이클릭의 경우는 벤조 축합 환계 또는 이것 외에, 6-5 축합 환계 또는 6-6 축합 환계를 들 수 있다. 또한, 헤테로사이클릭계의 경우에 있어서, 포함되는 헤테로원자로서는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 임의로 선택되는 1개 내지 4개의 원자이다.
즉 치환기 R1은 방향족 치환기이고, 탄소수 6 내지 10의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.
여기서, 헤테로아릴기는 5원 환 또는 6원 환이고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 임의로 선택되는 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함할 수 있다.
이들의 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 하이드록실기, 티올기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카복실기, 카바모일기, 페닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 헤테로아릴기(5원 환 또는 6원 환이고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1개 내지 4개 포함한다.)로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있다.
아릴기 또는 헤테로아릴기 위의 치환기로서의 알킬기, 알콕실기, 알킬티오기, 알콕시카보닐기, 아실기, 페닐기 및 헤테로아릴기는 또한, 할로겐 원자, 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기 및 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있다.
또한 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기를 치환기로서 가질 수 있다.
방향족 치환기로서의 탄소수 6 내지 10의 아릴기로서는 페닐기, 펜타레닐기, 나프틸기, 아줄레닐기 등을 들 수 있는데, 바람직하게는 페닐기, 1-나프틸기 및 2-나프틸기이다.
방향족 치환기로서의 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1개 내지 4개 포함하는 5원 환 또는 6원 환의 헤테로아릴기로서는 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 푸라자닐기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 트리아지닐기, 테트라지닐기 등을 들 수 있다. 이들 중에서 바람직하게는 2-푸릴기, 3-푸릴기, 2-티에닐기, 3-티에닐기, 2-옥사졸릴기, 2-티아졸릴기, 2-이미다졸릴기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 2-피라지닐기, 2-피리미딜기, 4-피리미딜기, 5-피리미딜기, 3-피리다지닐기를 들 수 있다. 더욱 바람직한 것으로서, 2-푸릴기, 3-푸릴기, 2-티에닐기, 2-옥사졸릴기, 2-티아졸릴기, 2-이미다졸릴기, 2-피리딜기, 4-피리딜기를 들 수 있다.
이들의 아릴기 및 헤테로아릴기의 환상의 치환기는 할로겐 원자, 하이드록실기, 티올기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카복실기, 카바모일기, 페닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 헤테로아릴기(헤테로아릴기는 5원 환 또는 6원 환이고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 임의로 선택되는 헤테로원자를 1개 내지 4개 포함한다)로 이루어지는 군의 기로부터 선택될 수 있다. 이들 중에서는 알킬기, 알콕실기, 알킬티오기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노기, 카바모일기, 알콕시카보닐기, 페닐기가 바람직하고, 특히 바람직한 치환기는 알킬기, 알콕실기, 알킬티오기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노기이다.
아릴기 및 헤테로아릴기의 환상의 치환기로서 알킬기, 알콕실기, 알킬티오기, 할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노기가 바람직한 경우인 치환 아릴기 및 치환 헤테로아릴기에 대하여 기술한다.
아릴기 및 헤테로아릴기가 알킬기를 치환기로서 갖는 경우, 이 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 노르말프로필기, 이소프로필기 및 3급 부틸기이다.
이 알킬기가 할로겐 원자를 치환기로서 또한 갖는 경우, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 치환하는 할로겐 원자로서는 불소 원자가 바람직하다. 또한, 불소 원자의 수는 모노 치환으로부터 퍼플루오로 치환중 어느 하나일 수 있다. 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기,2,2,2-트리플루오로에틸기 등을 예시할 수 있다.
알킬기가 하이드록실기를 치환기로서 또한 갖는 경우, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 하이드록실기의 치환 위치는 특별히 한정되지 않지만, 알킬기의 말단의 탄소 원자 위에 치환한 것이 보다 바람직하다. 하이드록실기를 갖는 알킬기로서는 탄소수가 3인 것이 바람직하고, 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기 등이 바람직하다.
알킬기가 알콕실기를 치환기로서 또한 갖는 경우, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 치환하는 알콕실기도 탄소수 1 내지 6의 중 어느 하나일 수 있다. 알콕실기의 치환 위치는 특별히 한정되지 않지만, 알킬기의 말단의 탄소 원자 위에 치환한 것이 보다 바람직하다. 알콕실기를 갖는 알킬기로서는 알콕시메틸기, 알콕시에틸기, 알콕시프로필기가 바람직하고, 또는 알콕실기도 탄소수가 3인 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 것으로서, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 메톡시에틸기를 들 수 있다.
알킬기가 알킬티오기를 치환기로서 또한 갖는 경우, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 치환하는 알킬티오기도 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알킬티오기의 치환 위치는 특별히 한정되지 않지만, 알킬기의 말단의 탄소 원자 위에 치환한 것이 보다 바람직하다. 알킬티오기를 갖는 알킬기로서는 알킬티오메틸기, 알킬티오에틸기, 알킬티오프로필기가 바람직하고, 또는 알킬티오기도 탄소수가 1 내지 3인 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 것으로서, 메틸티오메틸기, 에틸티오메틸기, 메틸티오에틸기를 들 수 있다.
상기와 같은 『치환기를 가질 수 있는 알킬기』를 치환기로서 갖는 아릴기 및 헤테로아릴기에 있어서, 이 알킬기의 수는 모노 치환으로부터 퍼알킬 치환중 중 어느 하나일 수 있다. 복수의 알킬기가 존재하는 때, 이들은 동일하거나 다를 수 있다. 알킬 치환으로서는 일치환, 이치환 또는 삼치환이 바람직하다.
아릴기 및 헤테로아릴기가 알콕실기를 치환기로서 갖는 경우, 알콕실기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄중 어느 하나일 수 있는데, 바람직하게는 메톡실기, 에톡실기이다.
이 알콕실기가 할로겐 원자를 치환기로서 또한 갖는 경우, 알콕실기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 할로겐 원자로서는 불소 원자가 바람직하다. 또한 불소 원자의 수는 모노 치환으로부터 퍼플루오로 치환중 어느 하나일 수 있다. 모노플루오로메톡실기, 디플루오로메톡실기, 트리플루오로메톡실기, 2,2,2-트리플루오로에톡실기 등을 예시할 수 있다.
알콕실기가 하이드록실기를 치환기로서 또한 갖는 경우, 알콕실기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 하이드록실기의 치환 위치는 어느 쪽이라도 좋지만, 알콕실기의 말단의 탄소 원자 위에 치환한 것이 보다 바람직하다. 하이드록실기를 갖는 알콕실기로서는 탄소수가 3인 것이 바람직하고, 1-하이드록시에톡실기, 2-하이드록시에톡실기, 2-하이드록시프로폭실기, 3-하이드록시프로폭실기 등이 바람직하다.
알콕실기가 알콕실기를 치환기로서 또한 갖는 경우, 알콕실기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 치환하는 알콕실기도 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알콕실기의 치환 위치는 어느 쪽이라도 좋지만, 알콕실기의 말단의 탄소 원자 위에 치환한 것이 보다 바람직하다. 알콕실기를 갖는 알콕실기로서는 알콕시에톡실기가 바람직하고, 게다가 알콕실기도 탄소수가 3인 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 것으로서, 2-메톡시에톡실기, 2-에톡시에톡실기를 들 수 있다.
알콕실기가 알킬티오기를 치환기로서 또한 갖는 경우, 알콕실기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 치환하는 알킬티오기도 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알킬티오기의 치환 위치는 어느 쪽이라도 좋지만, 알콕실기의 말단의 탄소 원자 위에 치환한 것이 보다 바람직하다. 알킬티오기를 갖는 알콕실기로서는 알킬티오에톡실기가 바람직하고, 또는 알킬티오기도 탄소수가 1 내지 3인 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 것으로서, 2-메틸티오에톡실기, 2-에틸티오에톡실기를 들 수 있다.
상기와 같은 『치환기를 가질 수 있는 알콕실기』를 치환기로서 갖는 아릴기 또는 헤테로아릴기에 있어서, 알콕실기의 수는 모노 치환으로부터 퍼알콕실 치환중 어느 하나일 수 있다. 복수의 알콕실기가 존재하는 때, 이들은 동일하거나 다를 수 있다. 알콕실 치환으로서는 일치환, 이치환 또는 삼치환이 바람직하다.
아릴기 및 헤테로아릴기가 알킬티오기를 치환기로서 갖는 경우, 알킬티오기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 바람직하게는 메틸티오기, 에틸티오기이다.
알킬티오기가 할로겐 원자를 치환기로서 또한 갖는 경우, 알킬티오기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 할로겐 원자로서는 불소 원자가 바람직하다. 또한, 불소 원자의 수는 모노 치환으로부터 퍼플루오로 치환중 어느 하나일 수 있다. 모노플루오로메틸티오기, 디플루오로메틸티오기, 트리플루오로메틸티오기, 2,2,2-트리플루오로에틸티오기 등을 예시할 수 있다.
알킬티오기가 하이드록실기를 치환기로서 또한 갖는 경우, 알킬티오기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 하이드록실기의 치환 위치는 어느 쪽이라도 좋지만, 알킬티오기의 말단의 탄소 원자 위에 치환한 것이 보다 바람직하다. 하이드록실기를 갖는 알킬티오기로서는 탄소수가 3인 것이 좋고, 하이드록시메틸티오기, 1-하이드록시에틸티오기, 2-하이드록시에틸티오기, 2-하이드록시프로필티오기, 3-하이드록시프로필티오기 등이 바람직하다.
알킬티오기가 알콕실기를 치환기로서 또한 갖는 경우, 알킬티오기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 치환하는 알콕실기도 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알콕실기의 치환 위치는 어느 쪽이라도 좋지만, 알킬티오기의 말단의 탄소 원자 위에 치환한 것이 보다 바람직하다. 알콕실기를 갖는 알킬티오기로서는 알콕시에틸티오기가 바람직하고, 또는 알콕실기도 탄소수가 3인 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 것으로서, 2-메톡시에틸티오기, 2-에톡시에틸티오기를 들 수 있다.
알킬티오기가 알킬티오기를 치환기로서 또한 갖는 경우, 알킬티오기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 치환하는 알킬티오기도 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알킬티오기의 치환 위치는 어느 쪽이라도 좋지만, 알킬티오기의 말단의 탄소 원자 위에 치환한 것이 보다 바람직하다. 알킬티오기를 갖는 알킬티오기로서는 알킬티오에틸티오기가 바람직하고, 또는 알킬티오기도 탄소수 1 내지 3인 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 것으로서, 2-메틸티오에틸티오기, 2-에틸티오에틸티오기를 들 수 있다.
이러한 『치환기를 가질 수 있는 알킬티오기』를 치환기로서 갖는 아릴기 또는 헤테로아릴기에 있어서, 알킬티오기의 수는 모노 치환으로부터 퍼알킬티오 치환중 어느 하나일 수 있다. 복수의 알킬티오기가 존재할 때, 이들은 동일하거나 다를 수 있다. 알킬티오 치환으로서는 일치환이 바람직하다.
아릴기 및 헤테로아릴기가 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 경우, 할로겐 원자로서는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자가 바람직하다. 특히 불소 원자가 바람직하고, 이 경우에 있어서 불소 원자의 수는 모노 치환으로부터 퍼플루오로 치환중 어느 하나일 수 있다.
2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,5-디플루오로페닐기, 2,6-디플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, 2,4,6-트리플루오로페닐기, 3,4,5-트리플루오로페닐기, 2,3,5,6-테트라플루오로페닐기, 펜타플루오로페닐기, 4-플루오로-1-나프틸기, 7-플루오로-1-나프틸기, 3-플루오로-2-피리딜기, 6-플루오로-2-피리딜기, 2,4,5,6-테트라플루오로-3-피리딜기, 2,3,5,6-테트라플루오로-4-피리딜기 등을 예시할 수 있다.
아릴기 및 헤테로아릴기가 하이드록실기를 치환기로서 갖는 경우, 바람직한것은 하이드록실기로 치환된 아릴기이고, 특히 치환 페닐기가 바람직하다. 예를 들면, 2-하이드록시페닐기, 3-하이드록시페닐기, 4-하이드록시페닐기, 2,4-디하이드록시페닐기 등을 들 수 있다.
아릴기 및 헤테로아릴기가 아미노기를 치환기로서 갖는 경우, 아미노 치환 아릴기가 바람직하고, 특히 아미노 치환 페닐기가 바람직하다. 이 경우의 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐기로 이루어지는 군의 치환기로부터 선택되는 1 또는 2의 기를 가질 수 있고, 모노알킬아미노 치환 페닐기, 디알킬아미노 치환 페닐기(이 경우의 알킬기는 동일하거나 다를 수 있다), 아실아미노 치환 페닐기가 바람직하다.
2-아미노페닐기, 3-아미노페닐기, 4-아미노페닐기, 2-메틸아미노페닐기, 4-메틸아미노페닐기, 2-디메틸아미노페닐기, 4-디메틸아미노페닐기, 4-아세톡시아미노페닐기 등을 예시할 수 있다.
아릴기 및 헤테로아릴기가 2 이상의 치환기를 갖는 경우, 이의 조합은 할로겐 원자, 하이드록실기, 티올기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카복실기, 카바모일기, 페닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 헤테로아릴기(5원 환 또는 6원 환이고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1개 내지 4개 포함한다)로 이루어지는 군의 기로부터 임의로 선택되는 조합일 수 있지만, 이중의 한쪽은 알킬기, 알콕실기, 할로겐 원자, 하이드록실기 및 아미노기 중에서 선택되는 것이 바람직하다. 할로겐원자로서는 불소 원자가 특히 바람직하다.
아릴기 및 헤테로아릴기가 2 이상의 치환기를 갖는 경우의 예로서는 2-플루오로-4-하이드록시페닐기, 3-아미노-4,6-디플루오로페닐기, 4,6-디플루오로-3-메틸아미노페닐기, 2,6-디플루오로-4-메톡시페닐기, 4-플루오로-2-메틸페닐기, 4-하이드록시-3,5-디메틸페닐기, 3,5-디메틸-4-메톡시페닐기, 6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리딜기, 5-클로로-6-메틸-4-피리미디닐기 등을 예시할 수 있다.
한편, R1이 결합하는 탄소 원자는 비대칭 탄소가 되어 이성체를 생성하게 되지만, 본원 발명은 모두를 포함된다.
또한 R1의 치환기가 (치환)페닐기 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1개 내지 4개 포함하는 5원 환 또는 6원 환의 (치환)헤테로아릴기(『(치환)』이란, 치환기를 가질 수 있다는 의미이다)인 비아릴형인 경우, 축성(軸性) 키랄리티에 유래하는 이성체를 생성하게 되지만, 본원 발명은 모두를 포함한다.
치환기 R2및 R3는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내는데, 이 알킬기는 하이드록실기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있다.
여기서, 알킬기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 노르말프로필기 및 이소프로필기이다.
알킬기가 하이드록실기를 치환기로서 또한 갖는 경우, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 하이드록실기의 치환 위치는 어느 쪽이라도 좋지만 알킬기의 말단의 탄소 원자 위에 치환한 것이 보다 바람직하다. 하이드록실기를 갖는 알킬기로서는 탄소수가 3인 것이 좋고, 하이드록시메틸기, 2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기 등이 바람직하다.
알킬기가 할로겐 원자를 치환기로서 또한 갖는 경우, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 할로겐 원자로서는 불소 원자가 바람직하다. 또한 불소 원자의 수는 모노 치환으로부터 퍼플루오로 치환중 어느 하나일 수 있다. 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기 등을 예시할 수 있다.
알킬기가 알킬티오기를 치환기로서 또한 갖는 경우, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 치환하는 알킬티오기도 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알킬티오기의 치환 위치는 어느 쪽이라도 좋지만 알킬기의 말단의 탄소 원자 위에 치환한 것이 보다 바람직하다. 알킬티오기를 갖는 알킬기로서는 알킬티오메틸기, 알킬티오에틸기, 알킬티오프로필기가 바람직하고, 또는 알킬티오기도 탄소수가 1 내지 3인 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 것으로서, 메틸티오메틸기, 에틸티오메틸기, 메틸티오에틸기를 들 수 있다.
알킬기가 알콕실기를 치환기로서 또한 갖는 경우, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 치환하는 알콕실기도 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는측쇄일 수 있다. 알콕실기의 치환 위치는 어느 쪽이라도 좋지만 알킬기의 말단의 탄소 원자 위에 치환한 것이 보다 바람직하다. 알콕실기를 갖는 알킬기로서는 알콕시메틸기, 알콕시에틸기, 알콕시프로필기가 바람직하고, 또는 알콕실기도 탄소수가 3인 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 것으로서, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 메톡시에틸기를 들 수 있다.
R4, R5및 R6는 각각 독립적으로, 수소 원자, 하이드록실기, 할로겐 원자, 카바모일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기를 나타내는데, 이중의 알킬기는 하이드록실기, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있다. 또한 R5와 R6가 융합하여, 탄소수 3 내지 6의 폴리메틸렌쇄(피롤리딘 환과 함께 스피로 환계를 형성한다), 하이드록시이미노기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시이미노기일 수 있다.
할로겐 원자로서는 불소 원자 또는 염소 원자가 바람직하다.
알킬기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 노르말프로필기 및 이소프로필기이다.
알콕실기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 바람직하게는, 메톡실기, 에톡실기이다.
알킬티오기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 바람직하게는 메틸티오기, 에틸티오기이다.
하이드록실기가 탄소수 1 내지 6의 알킬기 위의 치환기로서 존재하는 경우, 알킬기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 하이드록실기의 치환 위치는 어느 쪽이라도 좋지만 알킬기의 말단의 탄소 원자 위에 치환한 것이 보다 바람직하다. 하이드록실기의 치환한 탄소수 1 내지 6의 알킬기로서 바람직한 것은 하이드록시메틸기, 2-하이드록시에틸기, 3-하이드록시프로필기를 들 수 있다.
할로겐 원자를 갖는 알킬기의 할로겐 원자로서는 불소, 염소 원자가 바람직하고, 불소 원자가 특히 바람직하다. 알킬기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
알콕실기를 갖는 탄소수 1 내지 6의 알킬기에서는 어느 쪽의 알킬기 부분도 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 알콕시메틸기 또는 알콕시에틸기가 바람직하다. 더욱 바람직하게는 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 2-메톡시에틸기를 들 수 있다.
치환기 R5와 R6가 융합하여 폴리메틸렌쇄가 형성될 때는 피롤리딘 환에 대하여 새로이 3 내지 6원 환의 환이 추가하여 스피로 환상 구조가 형성된다. 이 새로이 형성되는 환의 크기는 탄소수 2 또는 3의 사이클로프로필 환, 사이클로부틸 환이 바람직하다.
또한, R5와 R6가 융합하여 화학식 =N-O-알킬의 알킬옥시이미노기인 경우, 알킬기로서는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알킬옥시이미노기로서 바람직한 것은 메톡시이미노기, 에톡시이미노기이다.
치환기 R7및 R8은 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타낸다. 알킬기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 노르말프로필기 및 이소프로필기이다. 이들 중에서는 각각이 수소 원자인 경우가 바람직하다.
Q는 하기 화학식의 부분 구조를 나타낸다.
이 구조식에 있어서, A2및 A3는 각각, 질소 원자 또는 탄소 원자를 나타내는데, A2및 A3와 이들이 결합하고 있는 탄소 원자는 부분 구조
＞C=C(-A1=)-N(-R9)-
또는 부분 구조
＞N-C(-A1=)=C(-R9)-
를 형성하도록 결합한다.
Q로서 바람직한 구조는 화학식
또는 화학식
의 축합 헤테로사이클릭계의 부분 구조이다.
치환기 R9는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기이다.
여기서, 탄소수 1 내지 6의 알킬기로서는 에틸기가 특히 바람직하다. 탄소수 2 내지 6의 알케닐기로서는 비닐기 또는 1-이소프로페닐기가 바람직하다. 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기로서는 2-플루오로에틸기가 바람직하다. 환상 알킬기로서는 사이클로프로필기가 특히 바람직하고, 이 환상 알킬기의 치환기로서는 할로겐 원자가 좋고, 할로겐 원자로서는 불소 원자가 특히 바람직하다.
치환기를 가질 수 있는 아릴기로서는 예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노기, 니트로기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기 등으로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 1 내지 3의 기를 치환기로서 가질 수 있는 페닐기 등을 들 수 있고, 페닐기, 2-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2-플루오로-4-하이드록시페닐기, 3-아미노-4,6-디플루오로페닐기 및 4,6-디플루오로-3-메틸아미노페닐기가 바람직하다. 이 아릴기는 치환기 R1의 아릴기와 동일하여도 좋지만, 달라도 상관없다.
헤테로아릴기는 질소 원자, 산소 원자, 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 환 또는 6원 환의 방향족 헤테로사이클릭 화합물로부터 유도되는 화합물이다. 이 헤테로아릴기는 치환기 R1의 헤테로아릴기와 동일하여도 좋지만, 달라도 상관없다. 치환기 R9의 헤테로아릴기로서는 예를 들면, 피리딜기, 피리미딜기 등을 들 수 있다. 이들의 환상의 치환기로서는 알킬기나 할로겐 원자 등이 바람직하다. 6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리딜기가 특히 바람직하다.
탄소수 1 내지 6의 알콕실기로서는 메톡실기가 바람직하다. 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기로서는 메틸아미노기가 바람직하다.
치환기 R9로서는 환상 알킬기 또는 할로게노사이클로알킬기가 바람직하다. 이들 중에서도 사이클로프로필기 또는 2-할로게노사이클로프로필기가 바람직하다. 이 할로겐 원자로서는 불소 원자가 바람직하다.
치환기 R10은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기를 나타내거나, 또는 R9와 R10이, 모핵의 일부를 포함하고(즉, R10이 결합하는 탄소 원자 및 A2를 포함하도록 하여) 탄화 수소계의 환상 구조를 형성하도록 융합할 수 있다. 이와 같이 형성된 환은 황 원자를 구성 원자로서 포함하여도 좋고, 또한 이 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 치환기로서 가질 수 있다. 여기서 형성되는 환은 4원 환 내지 6원 환의 크기가 양호하며, 또한 이 환은 포화되거나, 불포화될 수 있다. 이렇게 하여 형성되는 축합 환 구조는 다음과 같이 나타낼 수 있다.
치환기 X1은 할로겐 원자 또는 수소 원자인데, 할로겐 원자인 경우는 불소 원자가 바람직하다. 이들 중에서는 불소 원자 또는 수소 원자가 치환기로서 바람직하다.
치환기 R11은 수소 원자, 아미노기, 하이드록실기, 티올기, 할로게노메틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기를 나타내는데, 이중의 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 6의 아실기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 1 또는 2의 기를 치환기로서 가질 수 있다.
알킬기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄가 양호하고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 노르말프로필기 및 이소프로필기이다. 알케닐기로서는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 바람직하게는 비닐기이다. 알키닐기로서는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 바람직하게는 에티닐기이다. 할로게노메틸기의 할로겐으로서는 특히 불소 원자가 바람직하고, 이의 수는 1 내지 3일 수 있다. 알콕실기로서는 탄소수 1 내지 6일 수 있고, 바람직하게는 메톡실기이다.
치환기 R11은 수소 원자, 알킬기, 또는 아미노기가 바람직하고, 이들 중에서는 메틸기 또는 비치환의 아미노기가 바람직하다.
치환기 R11이, 아미노기, 하이드록실기, 또는 티올기인 경우, 이들은 통상 사용되고 있는 보호기에 의하여 보호될 수 있다.
이러한 보호기의 예로서는 예를 들면, 3급 부톡시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기 등의 (치환)알콕시카보닐기; 벤질옥시카보닐기, 파라메톡시벤질옥시카보닐기, 파라니트로벤질옥시카보닐기 등의 (치환)아르알킬옥시카보닐기; 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 벤조일기 등의 (치환)아실기; 3급 부틸기, 벤질기, 파라니트로벤질기, 파라메톡시벤질기, 트리페닐메틸기 등의 (치환)알킬기, 또는 (치환)아르알킬기; 메톡시메틸기, 3급 부톡시메틸기, 테트라하이드로피라닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸기 등의 (치환)에테르류; 트리메틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, 3급 부틸디메틸실릴기, 트리벤질실릴기, 3급 부틸디페닐실릴기 등의 (알킬 및/또는 아르알킬) 치환 실릴기류를 들 수 있다. 이들의 치환기에 의하여 보호된 치환기를 갖는 화합물은 특히 제조 중간체로서 바람직하다.
A1이 화학식 II의 부분 구조일 수 있다.
화학식 II
상기식에서,
X2는 수소 원자, 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노메틸기, 할로게노메톡실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기, 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기를 나타내는데, 이중의 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 1 또는 2의 기를 치환기로서 가질 수 있다.
알킬기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 노르말프로필기 및 이소프로필기이다. 알케닐기로서는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 바람직하게는 비닐기이다. 알키닐기로서는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 바람직하게는 에티닐기이다. 할로게노메틸기의 할로겐으로서는 특히 불소 원자가 바람직하고, 이의 수는 1 내지 3일 수 있다. 알콕실기로서는 탄소수 1 내지 6일 수 있고, 바람직하게는 메톡실기이다. 할로게노메톡실기의 할로겐으로서는 특히 불소 원자가 바람직하고, 이의 수는 1 내지 3일 수 있다.
이들의 치환기 중에서는 알킬기 또는 알콕실기가 바람직하다. 더욱 바람직한 것은 메틸기 및 에틸기이다. 이들은 특히 Q가 다음 화학식의 부분 구조인 경우 바람직한 치환기이다.
또한 이 X2와 앞서 기술한 R9는 모핵의 일부를 포함하여(즉, X2의 결합하는 탄소 원자 및 A2를 포함하도록 하여) 탄화 수소계의 환상 구조(환의 크기는 4원 환 내지 7원 환이고, 포화되거나 불포화될 수 있다)를 형성하도록 융합할 수 있고, 이렇게 하여 형성된 환은 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자를 구성 원자로서 포함할 수 있고, 또한 이 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 치환기로서 가질 수 있다. 이렇게 하여 형성되는 축합 환 구조는 다음과 같이 나타낼 수 있다.
이들의 축합 환계 중에서는 2,3-디하이드로-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1.4]벤즈옥사진-6-카복실산-10-일기,특히 이의 3위치 (S)-메틸체가 바람직하다.
Q로서는 화학식
의 부분 구조가 바람직하다. 또한 이 경우에 A1이 화학식 II의 부분 구조인 것이 바람직하다.
Q가 상기의 부분 구조이고, A1이 화학식 II의 부분 구조인 경우, R11과 X2의 조합으로서 바람직한 것은 R11이 아미노기, 수소 원자, 하이드록실기, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고, X2가 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 할로게노메톡실기, 또는 수소 원자인 경우이다.
더욱 바람직한 조합으로서는 R11이 아미노기, 수소 원자, 하이드록실기, 또는 메틸기이고, X2가 메틸기, 메톡실기, 디플루오로메톡실기, 또는 수소 원자인 경우이다.
특히 바람직한 조합으로서는 R11이, 아미노기, 수소 원자, 하이드록실기, 또는 메틸기이고, X2가 메틸기 또는 메톡실기인 경우이다.
이들의 R11및 X2에 대하여, X1은 불소 원자가 바람직하다.
치환기 X1및 X2가 각각 할로겐 원자인 경우, X1은 불소 원자가 특히 바람직하고, X2는 불소 원자 또는 염소 원자가 바람직하다.
Q가 화학식의 부분 구조이고, A1이 화학식 II의 부분 구조인 경우, R11과 X2의 조합으로서 바람직한 것은 R11이, 아미노기, 수소 원자, 하이드록실기, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고, X2가, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 할로게노메톡실기, 또는 수소 원자인 경우이다.
더욱 바람직한 조합으로서는 R11이, 아미노기, 수소 원자, 하이드록실기, 또는 메틸기이고, X2가, 메틸기, 메톡실기, 디플루오로메톡실기, 또는 수소 원자인 경우이다.
특히 바람직한 조합으로서는 R11이, 아미노기, 수소 원자, 하이드록실기, 또는 메틸기이고, X2가 메틸기 또는 메톡실기인 경우이다.
치환기 X1및 X2가 각각 할로겐 원자인 경우, X1은 불소 원자가 특히 바람직하고, X2는 불소 원자 또는 염소 원자가 바람직하다.
다음에 R9의 할로게노사이클로프로필기에 대하여 기술한다.
치환하는 할로겐 원자로서는 불소 원자 및 염소 원자를 들 수 있는데, 특히 불소 원자가 바람직하다.
이 부분에서의 입체적인 환경은 사이클로프로판 환에 관하여, 할로겐 원자와 피리돈카복실산 부분이 시스 배치인 것이 특히 바람직하다.
이 R9의 시스-2-할로게노사이클로프로필 잔기로 인해 에난티오머 이성체가 존재하지만, 이들 모두에 강한 항균 활성과 높은 안전성이 있는 것으로 확인되었다.
본원 발명의 화합물은 다음에 나타내는 구조의 피롤리디닐 치환기를 가짐으로써 우수한 특징을 나타낸다.
이 치환기에 있어서, 치환기 -CH(-R1)N(-R2)-R3와 치환기 R4가 결합하는 피롤리딘 환상의 비대칭 탄소 원자, 또한 치환기 R1이 결합하는 비대칭 탄소 원자에 유래하는 상기의 4종류의 이성체가 존재한다.
한편, 7-[3-(1-아미노에틸)피롤리딘-1-일]퀴놀론카복실산 유도체에 있어서, 7위치 치환기의 입체 배치에 유래하는 4종류의 광학 활성체의 구조 활성 관계가 문헌[참조: Chemical & Pharmaceutical Bulletin, vol. 42, p. 1442(1994)]에 기재되어 있다. 이것에는 3-(S)-[1-(R)-아미노에틸]피롤리딘-1-일기가 4종류의 광학이성체 중에서 가장 항균 활성이 높은 것으로 기재되어 있다.
상기에 구조를 나타낸 4종류의 광학이성체 중에서는
의 쪽이 보다 바람직한 것으로 본원 발명자는 간주하였다.
즉, 화학식 I의 방향족 치환기로 치환된 아미노메틸피롤리딘 유도체, 이의 염 및 이들의 수화물이, 그램 음성균 및 그램 양성균에 대하여 광범위한 강력한 항균 활성을 나타내고, 특히 MRSA, PRSP 및 VRE를 포함하는 그램 양성균의 내성균에 대하여 강력한 항균 활성을 나타내는 것이 본원 발명 화합물의 특징이다.
특히, 안전성이 우수한 2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도 [1,2,3-데][1.4]벤즈옥사진 골격의 10 위치, 또는 6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 골격의 7위치에, 앞서 나타낸 구조의 방향족 치환기로 치환된 유도체를 도입한 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물은 본원 발명 이전에는 예상되지 않는 약제 내성균을 포함하는 그램음성균 및 그램 양성균 모두에 광범위한 우수한 항균력을 나타낸다.
본 발명 화합물인 화학식 I의 화합물이 입체이성질체가 존재하는 구조인 경우, 본 발명 화합물을 사람이나 동물에게 투여할 때는 순수한 입체이성질체로 이루어진 것을 투여하는 것이 바람직하다. 이, 『순수한 입체이성질체로 이루어진다』란, 기타의 입체이성질체를 전혀 함유하지 않은 경우뿐만 아니라, 화학적으로 순수(純粹)한 정도의 경우를 포함한다고 해석된다. 즉, 물리 정수나, 생리 활성에 대하여 영향이 없는 정도이면 기타의 디아스테레오머가 포함되어도 좋다고 해석되는 것이다.
또한 『입체화학적으로 단일이다』란, 화합물 등에 있어서 비대칭 탄소 원자가 포함되기 때문에, 이성체 관계가 되는 복수종이 존재하는 경우에 이들 중의 1종만으로써 구성된 것을 의미한다. 이 경우에 있어서도 이 『단일성』에 관해서도 상기와 동일하게 생각한다.
본 발명의 피리돈카복실산 유도체는 유리체 그대로도 좋지만, 산 부가염으로서 또는 카복실기의 염으로서도 좋다. 산 부가염으로 하는 경우의 예로서는 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 인산염 등의 무기산염류, 또는 아세트산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 락트산염 등의 유기산염류를 들 수 있다.
또한 카복실기의 염으로서는 예를 들면 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속염, 암모늄염, 또한 트리에틸아민염이나 N-메틸글루카민염, 트리스(하이드록실메틸)아미노메탄염 등으로 무기염류, 유기염류 모두일 수 있다.
또한 이들의 본 발명 화합물의 유리체나 산 부가염, 카복실기의 염은 수화물로서 존재하는 것도 있다.
한편, 카복실산 부분이 에스테르인 퀴놀론 유도체는 합성 중간체나 전구약물로서 유용하다. 예를 들면, 알킬에스테르류나 벤질에스테르류, 알콕시알킬에스테르류, 페닐알킬에스테르류 및 페닐에스테르류는 합성 중간체로서 유용하다.
또한, 전구약물로서 사용되는 에스테르로서는 생체내에서 용이하게 절단되어 카복실산의 유리체를 생성하는 에스테르이고, 예를 들면, 아세톡시메틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 에톡시카보닐에스테르, 콜린에스테르, 디메틸아미노에틸에스테르, 5-인다닐에스테르 및 프타리디닐에스테르, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸에스테르, 그리고 3-아세톡시-2-옥소부틸에스테르 등의 옥소알킬에스테르를 들 수 있다.
화학식 I의 본 발명의 화합물은 여러가지의 방법에 의해 제조되지만, 이의 바람직한 일례를 들면, 예를 들면, 화학식 III의 화합물 또는 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물 또는 이의 부가염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 III
화학식 IV
-B(Y11)Y12
화학식 V
화학식 VI
상기식에서,
X4는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 치환 또는 비치환의 페닐설포닐기, 또는 탄소수가 1 내지 3의 치환 또는 비치환의 알킬설포닐기 등의 이탈기로서의 기능을 하는 치환기를 나타내고,
Y1은 화학식 I에서 정의한 Y이거나 화학식 IV의 붕소 함유 치환기이고,
Y11및 Y12는 불소 원자 또는 탄소수 2 내지 4의 알킬카보닐옥시기를 나타내고,
R9, R10, R11, A1및 X1은 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
R222는 화학식 I에서 정의한 R2와 동일하거나, 또는 아미노기의 보호기를 나타내고,
R1, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
반응은 용매를 사용하여 또는 용매를 사용하지 않고 실시할 수 있다. 반응에 사용하는 용매는 반응 조건하에서 불활성이면 좋고, 예를 들면 디메틸설폭시드, 피리딘, 아세토니트릴, 에탄올, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 물, 3-메톡시부탄올, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
반응은 무기 염기 또는 유기 염기와 같은 산 수용체, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 탄산 수소염, 또는 트리에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비사이클로운데센, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기성 화합물의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 통상, 실온 내지 200℃의 온도 범위에서 실시할 수 있고, 바람직하게는 25 내지 150℃의 범위이다. 반응 시간은 30분 내지 48시간의 범위로 좋고, 통상은 30분 내지 2시간 정도로 완결한다.
아미노기의 보호기로서는 이 분야에서 통상 사용되고 있는 보호기이면 좋고, 예를 들면, 3급 부톡시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기 등의 (치환)알콕시카보닐기; 벤질옥시카보닐기, 파라메톡시벤질옥시카보닐기, 파라니트로벤질옥시카보닐기 등의 (치환)아르알킬옥시카보닐기; 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 벤조일기 등의 (치환)아실기; 3급 부틸기, 벤질기, 파라니트로벤질기, 파라메톡시벤질기, 트리페닐메틸기 등의 (치환)알킬기, 또는 (치환)아르알킬기; 메톡시메틸기, 3급 부톡시메틸기, 테트라하이드로피라닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸기 등의 (치환)에테르류; 트리메틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, 3급 부틸디메틸실릴기, 트리벤질실릴기, 3급 부틸디페닐실릴기 등의 (알킬 및/또는 아르알킬) 치환 실릴기류를 들 수 있다.
Y 및 Y1이, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸기, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기와 페닐기로부터 구성되는 페닐알킬기의 경우, 일반적으로 카복실산 에스테르의 가수분해에 사용하는 산성 또는 염기성 조건하에서 처리함으로써 상당하는 카복실산으로 변환할 수 있다.
Y1이, 화학식 IV의 구조의 경우, 화합물(III), 또는 화합물(V)에 대하여 화합물(VI)를 반응시킨 후, 산성 또는 염기성 조건하에서 처리함으로써 상당하는 카복실산으로 변환할 수 있다.
또한, 탈보호가 필요한 경우는 보호기에 대응한 적당한 조건으로 보호기를 제거하여 화학식 I로 나타내는 목적 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 여러가지의 방법에 의해 제조되며, 이의 바람직한 일례로서 참고예에 나타내는 방법으로 합성되지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.
화학식 VI의 화합물은 화학식[여기서, R222는 화학식 I에서 정의한 R2와 동일하거나, 또는 아미노기의 보호기를 나타내고, R1, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
또한, Q'는 아미노기의 보호기이고,
아미노기의 보호기는 (치환)알콕시카보닐기, (치환)아르알킬옥시카보닐기, (치환)아실기, (치환)알킬기, (치환)아르알킬기 및 치환 실릴기류로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다]의 화합물로부터 Q'를 제거하여 생성시킬 수 있다.
이 상기의 화합물은 염, 수화물, 또는 염의 수화물로서도 존재할 수 있다. 산 부가염의 예로서는 무기산염 및 유기산염을 들 수 있다. 이들의 구체예로서는 염산염, 황산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 인산염 등의 무기산염류, 또는 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염(설폰산염류), 아세트산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 락트산염(카복실산염류) 등의 유기산염류를 들 수 있다.
R222와 Q'가 어느 것이나 아미노기의 보호기인 때에, 이들은 동일하여도 달라도 좋지만, 각각이 다른 반응 조건에 의해서 절단되는 것인 쪽이 화합물(I)을 제조하기 위해서는 적합하다.
아미노기의 보호기인 R222와 Q'로서는 이하의 것을 들 수 있다. 즉, (치환)알콕시카보닐기, (치환)아르알킬옥시카보닐기, (치환)아실기, (치환)알킬기, (치환)아르알킬기, 치환 실릴기류이다.
구체적으로는 3급 부톡시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기 등의 (치환)알콕시카보닐기; 벤질옥시카보닐기, 파라메톡시벤질옥시카보닐기, 파라니트로벤질옥시카보닐기 등의 (치환)아르알킬옥시카보닐기; 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 벤조일기 등의 (치환)아실기; 3급 부틸기, 벤질기, 파라니트로벤질기, 파라메톡시벤질기, 트리페닐메틸기 등의 (치환)알킬기류 또는 (치환)아르알킬기; 메톡시메틸기, 3급 부톡시메틸기, 테트라하이드로피라닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸기 등의 (치환)에테르류; 트리메틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, 3급 부틸디메틸실릴기, 트리벤질실릴기, 3급 부틸디페닐실릴기 등의 치환 실릴기류이다.
보호기인 Q'를 갖는 상기의 화합물을 사용하여 화합물(I)을 제조하는 때는 보호기 Q'를 제거하여 반응시킬 필요가 있다. 이 때는 보호기의 제거후 즉시, 통상 원포트(one pot)에서, 화합물(III) 또는 (V)과의 반응을 실시하여도 좋고, 또한 보호기를 제거하여 일단 화합물(VI)를 분리한 후에 반응시켜도 좋다.
순수한 이성체로 이루어지는 화학식 I의 화합물의 합성에 바람직한, 단일의 이성체로 이루어지는 시스-2-플루오로사이클로프로필아민은 예를 들면, 일본 공개특허공보 제(평)2-231475호에 기재된 방법으로 합성할 수 있다. 이렇게 하여 수득된 광학 활성인 시스-2-플루오로사이클로프로필아민 유도체를 원료로 하는 단일의 이성체로 이루어지는 화학식 I의 화합물의 합성은 예를 들면, 일본 공개특허공보 제(평)2-231475호에 기재된 방법에 의해서 실시할 수 있다.
본 발명 화합물은 강한 항균 작용을 갖는 점에서 인체, 동물 및 어류용의 약제로서 혹은 농약, 식품의 방부제로서 사용할 수 있다.
본 발명 화합물을 인체용의 약제로서 사용하는 경우, 투여량은 성인 1일당 50mg 내지 1g, 바람직하게는 100mg 내지 500mg의 범위이다.
또한, 동물용으로서의 투여량은 투여의 목적(치료 혹은 예방), 처치해야 할 동물의 종류나 크기, 감염된 병원균의 종류, 정도에 따라서 다르지만, 1일량으로서 일반적으로는 동물의 체중 1kg당 1mg 내지 200mg, 바람직하게는 5mg 내지 100mg의 범위이다.
이 1일량을 하루 1회, 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 또한 1일량은 필요에 따라서는 상기의 량을 초과해도 좋다.
본 발명 화합물은 각종의 감염증의 원인이 되는 광범위한 미생물류에 대하여 활성이고, 이들의 병원체에 의해서 야기되는 질병을 치료하고, 예방하고, 또는 경감시킬 수 있다.
본 발명 화합물이 유효한 세균류 또는 세균 유사 미생물류로서, 스타필로코커스(Staphylococcus)속, 스트렙토코커스 피오겐스(Streptococcus pyogens), 용혈 스트렙토코시(Streptococci), 엔테로코커스(Enterococcus), 뉴모코커스(Pneumococcus), 펩토스트렙토코커스(Peptostreptococcus)속, 네이세리아 고노레아(Neisseria gonorrhoeae), 에스케리차이 콜리(Escherichia coli), 시트로박터(Citrobacter)속, 시겔라(Shigella)속, 클렙시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 엔테로박터(Enterobacter)속, 세라티아(Serratia)속, 프로테우스(Proteus)속, 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 아시네토박터(Asinetobacter)속, 캄필로박터(Champhylobacter)속, 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis)등을 예시할 수 있다.
또한 이들의 병원체에 의하여 야기되는 질병으로서는 모낭염, 절양, 종기, 단독, 봉소염, 임파관(절)염, 생인손, 피하농양, 한선염, 집족성 좌창, 감염성 분류, 항문 주위 농양, 유선염, 외상·열상·수술창 등의 표재성 2차 감염, 인후두염, 급성 기관지염, 편도염, 만성 기관지염, 기관지 확장증, 미만성 범세 기관지염, 만성 호흡질환의 2차 감염, 폐렴, 신우신염, 방광염, 전립선염, 부고환염, 임균성 요도염, 비임균성 요도염, 담낭염, 담관염, 세균성 이질, 장염, 자궁부속기염, 자궁내 감염, 발토린선염, 안검염, 맥립종, 누낭염, 검판선염, 각막 궤양, 중이염, 부비강염, 치주조직염, 치관주위염, 악염, 복막염, 심내막염, 패혈증, 수막염, 피부 감염증 등을 예시할 수 있다.
또한 동물의 감염증의 원인이 되는 각종의 미생물, 예를 들면, 에스케리치아속, 살모네라(Salmonella)속, 파스테우렐라(Pasteurella)속, 헤모필러스속, 보데텔라(Bordetella)속, 스타필로코커스속, 마이코플라즈마(Mycoplasma)속 등에 유효하다.
구체적인 질병명을 예시하면 조류(鳥類)에서는 대장균증, 병아리 백리, 닭 파라티푸스증, 가금 콜레라, 전염성 코리자, 포도구균증, 마이코플라즈마 감염증 등, 돼지에서는 대장균증, 살모넬라증, 파스트렐라증, 헤모필루스 감염증, 위축성 비염, 삼출성 표피염, 마이코플라즈마 감염증 등, 소에서는 대장균증, 살로넬라증, 출혈성 패혈증, 마이코플라즈마 감염증, 우폐역, 유방염 등, 개에서는 대장균성 패혈증, 살모넬라 감염증, 출혈성 패혈증, 자궁 축농증, 방광염 등, 그리고 고양이에서는 삼출성 흉막염, 방광염, 만성 비염, 헤모필루스 감염증, 자묘(仔猫)의 설사, 마이코플라즈마 감염증 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물로 이루어지는 항균제는 투여법에 따라 적당한 제제를 선택하여, 통상 사용되고 있는 각종 제제의 조제법으로써 조제할 수 있다. 본 발명 화합물을 주성분으로서 하는 항균제의 제형으로서는 예를 들면 정제, 산제, 과립제, 캅셀제나, 용액제, 시럽제, 엘릭서제, 유성 내지 수성의 현탁액 등을 경구용 제제로서 예시할 수 있다. 주사제로서는 제제 중에 안정제, 방부제, 용해 보조제를 사용하는 경우도 있고, 이들의 보조제를 포함하는 경우도 있는 용액을 용기에 수납후, 동결건조 등에 의해서 고형 제제로서 용시 조제의 제제로 하여도 좋다. 또한 1투여량을 용기에 수납하여도 좋고, 또한 다투여량을 동일한 용기에 수납하여도 좋다.
또한 외용 제제로서 용액제, 현탁액, 유탁액, 연고, 겔, 크림, 로션, 스프레이 등을 예시할 수 있다.
고형 제제로서는 활성 화합물과 동시에 제제학상 허용되고 있는 첨가물을 포함할 수 있고, 예를 들면, 충전제류나 증량제류, 결합제류, 붕괴제류, 용해촉진제류, 습윤제류, 윤활제류 등을 필요에 따라서 선택하여 혼합하여, 제제화할 수 있다.
액체 제제로서는 용액, 현탁액, 유액제 등을 들 수 있는데 첨가제로서 현탁화제, 유화제 등을 포함하는 일도 있다.
본 발명 화합물을 동물에게 투여하는 방법으로서는 직접 또는 사료 중에 혼합하여 경구적으로 투여하는 방법, 또한 용액으로 한 후, 직접 또는 음용수, 사료 중에 첨가하여 경구적으로 투여하는 방법, 주사에 의해서 투여하는 방법 등을 예시할 수 있다. 본 발명 화합물을 동물에게 투여하기 위한 제제로서는 이 분야에 있어서 통상 사용되고 있는 기술에 의해서, 적절하게 산제, 세립제, 가용 산제, 시럽제, 용액제, 또는 주사제로 할 수 있다.
다음에 제제 처방예를 나타낸다.
제제예 1. (캅셀제):실시예 2의 화합물 100.0mg옥수수 전분 23.0mgCMC 칼슘 22.5mg하이드록시메틸셀룰로스 3.Omg스테아르산마그네슘 1.5mg--------------------------------------------------------총계 150.0mg제제예 2. (용액제):실시예 2의 화합물 1 내지 10g아세트산 또는 수산화나트륨 0.5 내지 2g파라옥시벤조산에틸 0.1g정제수 88.9 내지 98.4g-------------------------------------------------------------계 100g제제예 3. (사료 혼합용 산제):실시예 2의 화합물 1 내지 10g옥수수 전분 98.5 내지 89.5g경질 무수 규산 0.5g--------------------------------------------------------------계 100g
다음에 본 발명을 실시예와 참고예에 의해 설명하지만, 본 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다.
[참고예 1]
N-메틸-N-메톡시-1-[1-(R)-페닐에틸]-5-옥소피롤리딘-3-(R)-카복스아미드
1-[1-(R)-페닐에틸]-5-옥소피롤리딘-3-(R)-카복실산(11.66g, 0.05mol)의 디클로로메탄 용액(200ml)에 빙냉하, 옥살릴 클로라이드(6.54ml, 0.075mol), 디메틸포름아미드(3 방울)를 가하여, 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압하 증류제거후, 톨루엔(100ml)을 가하여 다시 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물에 디클로로메탄(200ml), N,O-메틸하이드록실아민염산염(5.47g, 0.055mol)을 가하고, 빙냉 교반하, 트리에틸아민(17.4ml, 0.125mol)의 디클로로메탄 용액(50ml)을 15분간 걸쳐서 적하하였다. 빙냉에서 30분간 교반후, 실온에서 3시간 교반한다. 반응액을 10% 시트르산 수용액(100ml), 물(100ml), 포화 탄산 수소나트륨 수용액(100ml)으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다. 클로로포름:메탄올 (50:1) 내지 (20:1)로 용출하고, 표제 화합물 11.32g(82%)을 갈색 오일상 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.54 (3H, d, J=6.84Hz), 2.65 (1H, dd, J=9.77, 7.09Hz), 2.77 (1H, dd, J=8.79, 7.09Hz), 3.12-3.18 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.37-3.48 (1H, m), 3.55-3.64 (1H, m), 3.65 (3H, s), 5.50 (1H, q, J=6.84Hz), 7.28-7.37 (5H, m).
[참고예 2]
4-(R)-페닐카보닐-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈
N-메틸-N-메톡시-1-[1-(R)-페닐에틸]-5-옥소피롤리딘-3-(R)-카복스아미드(2.49g, 9.0mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(50ml)에 질소 분위기하, 페닐마그네슘브로마이드(3mol/l 디에틸에테르 용액, 15ml)를 적하한 후, 실온에서 30분간 교반한다. 반응액에, 빙냉하에서 1mol/l 염산(50ml)을 가하여, 에틸 아세테이트(8ml×2)로 추출한다. 유기층을 포화 식염수(100ml)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다. n-헥산:에틸 아세테이트(1:1)로 용출하고, 표제 화합물 2.36g(89%)을 담황색 오일상 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.55 (3H, d, J=6.83Hz), 2.79 (1H, dd, J=17.09, 9.77Hz), 2.81 (1H, dd, J=17.09, 7.81Hz), 3.23 (1H, dd, J=9.76, 8.79Hz), 3.71 (1H, dd, J=9.76, 6.35Hz), 3.97-4.05 (1H, m), 5.54 (1H, q, J=6.83Hz), 7.27-7.38 (5H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.55-7.61 (1H, m), 7.88-7.90 (2H, m).
[참고예 3]
4-(R)-[1-하이드록시-1-페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1],[F2]
4-(R)-페닐카보닐-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈(2.17g, 7.40mmol)의 무수 에탄올(40ml) 용액에, 빙냉하, 수소화붕소나트륨(280mg)을 가하여, 동일 온도에서 1시간 교반한다. 반응액에 빙냉하, 10% 시트르산(50ml)을 가하여 에탄올을 감압하 증류제거한다. 잔류물을 클로로포름(80ml×2)으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수(100ml)로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다. n-헥산:에틸 아세테이트(1:3) 내지 에틸 아세테이트(100%)로 용출하고, 저극성의 표제 화합물[F1]을 892mg(41%), 계속해서 고극성의 표제 화합물[F2] 1.163g(53%)을, 각각 담황색 오일상 물질로서 수득한다.
[F1];
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.46 (3H, d, J=6.84Hz), 2.03-2.14 (2H, m), 2.44-2.54 (1H, m), 3.05-3.09 (1H, m), 3.36-3.40 (1H, m), 3.47 (1H, brs), 4.45 (1H, d, J=7.81Hz), 5.38 (1H, q, J=6.84Hz), 7.22-7.31 (10H, m).
[F2];
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.37 (3H, d, J=7.32Hz), 2.26-2.32 (1H, m), 2.40-2.55 (2H, m), 2.73-2.77 (1H, m), 3.00-3.04 (1H, m), 4.32 (1H, brs), 4.42 (1H, d, J=6.8Hz), 5.33 (1H, q, J=7.32Hz), 7.15-7.27 (10H, m).
[참고예 4]
4-(R)-[1-아미드-1-페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1],[F2]
4-(R)-[1-하이드록시-1-페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1](738mg, 2.50mmol)의 디클로로메탄(10ml) 용액에, 빙냉하, 트리에틸아민(0.46ml)과 메탄설포닐클로라이드(217μl, 2.80mmol)를 가하여, 동일 온도에서 1시간 교반한다. 반응액에 빙냉하 10% 시트르산(20ml)을 가하여, 클로로포름(30ml×2)으로 추출한다. 유기층을 포화 식염수(100ml)로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을, N,N-디메틸포름아미드(10ml)에 용해하고 아지드나트륨(488mg 7.50mmol)을 가하고, 60℃에서 1.5시간 가열한다. 방치하여 냉각시킨후, 반응액에 물(50ml)을 가하여 에틸 아세테이트(70ml×3)로 추출하고, 유기층을 포화 식염수(150ml)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하여 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다. n-헥산:에틸 아세테이트(3:2)로 용출하고, 표제 화합물 701mg(87%)을 무색 오일상 물질로서 수득한다.
4-(R)-[1-하이드록시-1-페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F2]에 관해서도, 동일하게 반응을 실시한다(77%).
[F1];
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.46 (3H, d, J=7.32Hz), 2.53-2.66 (3H, m), 2.82 (1H, dd, J=9.76, 7.81Hz), 2.94 (1H, dd, J=9.76, 5.86Hz), 4.37 (1H, d, J=7.81Hz), 5.47 (1H, q, J=7.32Hz), 7.21-7.42 (10H, m).
[F2];
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.54 (3H, d, J=7.33Hz), 2.14 (1H, dd, J=17.09, 7.81Hz), 2.26 (1H, dd, J=17.09, 8.78Hz), 2.55-2.65 (1H, m), 3.14 (1H, dd, J=10.26, 7.81Hz), 3.22 (1H, dd, J=10.26, 6.34Hz), 4.36 (1H, d, J=9.28Hz), 5.49 (1H, q, J=7.33Hz), 7.26-7.43 (10H, m).
[참고예 5]
4-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1],[F2]
4-(R)-[1-아지드-1-페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1](641mg, 2.0mmol)의 에탄올(30ml) 용액에 10% 팔라듐탄소 촉매(수분 53.8%, 600mg)를 가하여, 실온에서 상압에서 6시간 접촉 수소 첨가를 실시한다. 반응액을 여과하고, 감압하 용매를 증류제거한다. 잔류물을 디클로로메탄(20ml)에 용해하여, 이탄산디3급 부틸(655mg)과 트리에틸아민(560μl)을 가하여 실온에서 13시간 교반한다. 반응액에 클로로포름(50ml)을 가하여, 이것을 10% 시트르산(8ml), 물(8ml)로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다. n-헥산:에틸 아세테이트(1:1) 내지 (2:3)로 용출하고, 표제 화합물 629mg(80%)을 무색 결정으로서 수득한다.
4-(R)-[1-아지드-1-페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F2]에 관해서도, 동일하게 반응을 실시한다(76%).
[F1];
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.41 (9H, s), 1.46 (3H, d, J=7.32Hz), 2.47-2.76 (3H, m), 2.76-2.89 (1H, m), 2.95-3.08 (1H, m), 4.62-4.73 (1H, m), 4.99-5.11 (1H, m), 5.47 (1H, q, J=7.32Hz), 7.20-7.34 (10H, m).
[F2];
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.37 (9H, s), 1.51 (3H, d, J=7.32Hz), 2.08-2.26(2H, m), 2.52-2.65 (1H, m), 3.06-3.18 (1H, m), 3.24-3.32 (1H, m), 4.52-4.66 (1H, m), 5.01-5.11 (1H, m), 5.47 (1H, q, J=7.32Hz), 7.19-7.35 (10H, m).
[참고예 6]
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]
피롤리돈[F1]
4-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1](600mg, 1.52mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(10ml)에 질소 분위기하, 빙냉에서 1M 보란-테트라하이드로푸란 착물(4.6ml)을 적하한 후, 실온에서 13시간 교반한다. 감압하 용매를 증류제거한 후, 잔류물에 80% 함수 에탄올(15ml), 트리에틸아민(3ml)을 가하여, 5시간 가열하여 환류시킨다. 방치하여 냉각시킨후 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물에 클로로포름(30ml)을 가하였다. 이것을 물(10ml)과 포화 식염수(10ml)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하여 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다. 클로로포름:메탄올(20:1)로 용출하고, 표제 화합물 510mg(88%)을 무색 결정으로서 수득한다.
4-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F2]에 관해서도, 동일하게 반응을 실시한다(86%).
[F1];
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.34 (3H, d, J=6.35Hz), 1.47 (9H, s), 1.60-1.78(2H, m), 2.18-2.39 (3H, m), 2.42-2.54 (1H, m), 2.83-2.95 (1H, m), 3.11 (1H, q, J=6.35Hz), 4.47-4.57 (1H, m), 6.06-6.18 (1H, m), 7.16-7.33 (10H, m).
[F2];
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.41 (3H, d, J=6.35Hz), 1.46 (9H, s), 1.67-1.78 (1H, m), 1.89-2.02 (1H, m), 2.04-2.17 (1H, m), 2.17-2.28 (1H, m), 2.37-2.50 (2H, m), 3.01-3.19 (2H, m), 4.48-4.58 (1H, m), 6.62-6.73 (1H, m), 7.07-7.34 (10H, m).
[참고예 7]
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-페닐메틸]피롤리딘[F1]
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘
[F1](495mg, 1.30mmol)의 에탄올(20ml) 용액에 10% 팔라듐탄소 촉매(수분 53.8%, 500mg)를 가하고, 50℃에서 가열하면서 상압에서 4시간 접촉 수소 첨가를 실시한다. 반응액을 여과하고, 감압하 용매를 증류제거하고, 조제(粗製)의 표제 화합물 359mg(정량적)을 무색 결정으로서 수득한다. 이것은 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘
[F2]에 관해서도, 동일하게 반응을 실시한다(정량적).
[실시예 1]
5-아미노-7-[3-(R)-(1-아미노-1-페닐메틸)-1-피롤리디닐]-6,8-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산[F1]
5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(S)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(316mg, 1.0mmol)의 아세토니트릴 현탁액(15ml)에 3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-페닐메틸]피롤리딘[F1](332mg, 1.2mmol)을 가하여, 트리에틸아민(2ml) 존재하, 14시간 가열하여 환류시킨다. 방치하여 냉각시킨후, 용매를 감압하 증류제거하여 잔류물을 클로로포름(50ml)에 용해시킨다. 이것을 10% 시트르산(30ml×2), 포화 식염수(20ml)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물에 진한 염산(15ml)을 가하여, 실온에서 10분간 교반한다. 이 염산 용액을 클로로포름(20ml×3)으로 세정한 후, 빙냉하, 30% 수산화나트륨 수용액을 가하여 액성을 알칼리성으로 하여, 실온에서 1시간 교반한다. 이 현탁액에, 진한 염산 및 1mol/l 염산을 가하여 액성을 pH 7.6으로 조정한 후, 클로로포름(100ml×3)으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압하 증류제거한다. 이것을 에탄올-디에틸에테르의 혼합 용매로부터 재결정 정제하여, 표제 화합물 241mg(51%)을 담황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1㏖/1NaOD) δ : 1.28-1.43 (2H, m), 1.53-1.66 (1H, m), 2.16-2.28 (1H, m), 2.31-2.42 (1H, m), 2.86-2.96 (1H, m), 3.09-3.20 (1H, m), 3.39-3.50 (2H, m), 3.58-3.70 (2H, m), 4.64-4.71 (0.5H, m), 4.78-4.96 (0.5H, m), 7.27-7.40 (5H, m), 8.10 (1H, s).
융점: 111.8-114.3℃(분해)
원소 분석치: C24H23F3N4O3·0.25H2O로서
이론치: C, 60.44; H, 4.97; N, 11.75.
실측치: C, 60.31; H, 4.92; N, 11.74.
[실시예 2]
5-아미노-7-[3-(R)-(1-아미노-1-페닐메틸)-1-피롤리디닐]-6,8-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산[F2]
5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(S)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(316mg, 1.0mmol)의 아세토니트릴 현탁액(15ml)에 3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-페닐메틸]피롤리딘[F2](332mg, 1.2mmol)을 가하여, 트리에틸아민(2ml) 존재하, 14시간 가열하여 환류시킨다. 방치하여 냉각시킨후, 용매를 감압하 증류제거하여 잔류물을 클로로포름(50ml)에 용해시킨다. 이것을 10% 시트르산(30ml×2), 포화 식염수(20ml)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물에 진한 염산(15ml)을 가하여, 실온에서 10분간 교반한다. 이 염산 용액을 클로로포름(20ml×3)으로 세정한 후, 빙냉하, 30% 수산화나트륨 수용액을 가하여 액성을 알칼리성으로 하여, 실온에서 1시간 교반한다. 이 현탁액에, 진한 염산 및 1mol/l 염산을 가하여 액성을 pH 7.6으로 조정한 후, 클로로포름(100ml×3)으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압하 증류제거한다. 이것을 에탄올-디에틸에테르의 혼합 용매로부터 재결정 정제하여, 표제 화합물 388mg(82%)을 담황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1㏖/1NaOD) δ : 1.19-1.58 (5H, m), 2.27-2.43 (1H, m), 3.27-3.41 (1H, m), 3.46-3.74 (4H, m), 4.71-5.12 (1H, m), 7.21-7.41 (5H, m), 8.18 (1H, s).
융점: 202.3-205.1℃(분해)
원소 분석치: C24H23F3N4O3·0.25H2O로서
이론치: C, 60.44; H, 4.97; N, 11.75.
실측치: C, 60.31; H, 4.89; N, 11.84.
[실시예 3]
7-[3-(R)-(1-아미노-1-페닐메틸)-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산[F2]
6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 BF2킬레이트(325mg, 0.9mmol)의 디메틸설폭시드(3ml) 용액에 3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-페닐메틸]피롤리딘 [F2](304mg, 1.1mmol), 트리에틸아민(0.42ml)을 가하고, 30℃에서 19시간 교반한다. 용매를 감압하 증류제거하여 잔류물에 80% 함수 에탄올(10ml), 트리에틸아민(2ml)을 가하여 3시간 가열하여 환류시킨다. 방치하여 냉각시킨후, 용매를 증류제거하여 잔류물에 클로로포름(50ml)을 가하여, 10% 시트르산(40ml×2), 물(50ml)로 세척하여, 황산나트륨으로 건조후 용매를 증류제거한다. 잔류물에 진한 염산(10ml)을 가하여, 실온에서 10분간 교반후 이 수성층을 클로로포름(20ml×3)으로 세척하여, 빙냉하에서 30% 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 한다. 이것에 진한 염산 및 1mol/l 염산을 가하여 액성을 pH 7.6으로 조정한 후, 클로로포름(80ml×3)으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압하 증류제거한다. 이것을 에탄올로부터 재결정 정제하여, 표제 화합물 294mg(70%)을 담황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1㏖/1NaOD) δ : 1.23-1.61 (5H, m), 2.42-2.57 (1H, m), 3.32-3.44 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.54-3.64 (1H, m), 3.69-3.79 (2H, m), 3.93-4.03 (1H, m), 4.85-4.93 (0.5H, m), 4.99-5.09 (0.5H, m), 7.26-7.44 (5H, m), 7.65 (1H, d, J=14.16Hz), 8.40 (1H, s).
융점: 141.8-144.2℃(분해)
원소 분석치: C25H25F2N3O4·0.5H2O로서
이론치: C, 62.75; H, 5.48; N, 8.78.
실측치: C, 63.00; H, 5.35; N, 8.78.
[실시예 4]
10-[3-(R)-(1-아미노-1-페닐메틸)-1-피롤리디닐]-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산[F2]
9,10-디플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산 BF2킬레이트(296mg, 0.9mmol)의 디메틸설폭시드(3ml) 용액에 3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-페닐메틸]피롤리딘 [F2](304mg, 1.1mmol), 트리에틸아민(0.42ml)을 가하여, 30℃에서 19시간 교반한다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물에 80% 함수 에탄올(10ml), 트리에틸아민(2ml)을 가하여 3시간 가열하여 환류시킨다. 방치하여 냉각시킨후, 용매를 증류제거하여 잔류물에 클로로포름(50ml)을 가하여, 이것을 10% 시트르산(40ml×2), 물(50ml)로 세척하여, 황산나트륨으로 건조후 용매를 증류제거한다. 잔류물에 진한 염산(10ml)을 가하여 실온에서 10분간 교반후 이 수성층을 클로로포름(20ml×3)으로 세척하여, 빙냉하에서 30% 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 한다. 진한 염산 및 1mol/l 염산을 가하여 액성을 pH 7.6으로 조정한 후, 클로로포름(80ml×3)으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압하 증류제거한다. 이것을 에탄올로부터 재결정 정제하여, 표제 화합물 158mg(40%)을 담황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1㏖/1NaOD) δ : 1.35-1.61 (5H, m), 2.48-2.61 (1H, m), 3.29-3.38 (1H, m), 3.53-3.77 (4H, m), 4.21-4.29 (1H, m), 4.41-4.48 (1H, m), 4.52-4.61 (1H, m), 7.28-7.42 (5H, m), 7.51 (1H, d, J=13.18Hz), 8.32 (1H, s).
융점: 169.3-171.0℃(분해)
원소 분석치: C24H24FN3O4·0.25H2O로서
이론치: C, 65.22; H, 5.59; N, 9.51.
실측치: C, 65.50; H, 5.50; N, 9.52.
[실시예 5]
5-아미노-7-[3-(R)-(1-아미노-1-페닐메틸)-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산[F2]
5-아미노-6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(312mg, 1.0mmol)의 디메틸설폭시드(3ml) 용액에 3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-페닐메틸]피롤리딘[F2](414mg, 1.5mmol), 트리에틸아민(2ml)을 가하고, 질소 분위기하 130℃에서 5일간 교반한다. 용매를 증류제거하여 잔류물에 클로로포름(60ml)을 가하여, 이것을 10% 시트르산(40ml×2)으로 세척하고 황산나트륨으로 건조후 용매를 증류제거한다. 잔류물에 진한 염산(10ml)을 가하여 실온에서 10분간 교반후, 이 수성층을 클로로포름(30ml×3)으로 세척하여, 빙냉하에서 30% 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 한다. 진한 염산 및 1mol/l 염산을 가하여 액성을 pH 7.6으로 조정한 후, 클로로포름(80ml×3)으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조후 용매를 증류제거하고, 잔류물을 예비 TLC에 적용한다. 클로로포름:메탄올:물=7:3:1의 하층으로 전개하여분리 정제하여, 조제(粗製)의 표기 화합물 148mg(32%)을 수득한다. 이것을 에탄올헥산의 혼합 용매로부터 재결정 정제하여 79mg(17%)을 담황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1㏖/1NaOD) δ : 0.90-1.09 (2H, m), 1.22-1.51 (3H, m), 2.16 (3H, s), 2.34-2.49 (1H, m), 2.99-3.09 (1H, m), 3.35-3.46 (1H, m), 3.46-3.62 (1H, m), 3.62-3.73 (1H, m), 3.78-3.89 (1H, m), 4.79-4.88 (0.5H, m), 4.94-5.04 (0.5H, m), 7.22-7.41 (5H, m), 8.26 (1H, s).
융점: 179.4-183.6℃(분해)
원소 분석치: C25H26F2N4O3로서
이론치: C, 64.09; H, 5.59; N, 11.96.
실측치: C, 63.91; H, 5.40; N, 11.96.
[실시예 6]
7-[3-(R)-(1-아미노-1-페닐메틸)-1-피롤리디닐]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산[F2]
7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(266mg, 0.9mmol)의 디메틸설폭시드(5ml) 용액에 3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-페닐메틸]피롤리딘[F2](304mg, 1.1mmol), 트리에틸아민(1ml)을 가하고, 100℃에서 14시간 교반한다. 용매를 감압하 증류제거하여 잔류물에 클로로포름(50ml)을 가하여, 이것을 10% 시트르산(40ml×2), 물(50ml)로세척하고 황산나트륨으로 건조후 용매를 증류제거한다. 잔류물에 진한 염산(10ml)을 가하여 실온에서 10분간 교반후, 이 수성층을 클로로포름(20ml×3)으로 세척하여, 빙냉하에서 30% 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 한다. 진한 염산 및 1mol/l 염산을 가하여 액성을 pH 7.2으로 조정한 후, 클로로포름(80ml×3)으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압하 증류제거한다. 이것을 에탄올-헥산의 혼합 용매로부터 재결정 정제하여, 표제 화합물 274mg(67%)을 담황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1㏖/1NaOD) δ : 1.25-1.67 (4H, m), 2.48-2.61 (1H, m), 3.30-3.49 (3H, m), 3.49 (3H, s), 3.61-3.71 (1H, m), 3.71-3.79 (1H, m), 3.94-4.02 (1H, m), 4.88-4.94 (0.5H, m), 5.03-5.10 (0.5H, m), 7.00 (1H, d, J=9.28Hz), 7.31-7.43 (5H, m), 7.92 (1H, d, J=9.28Hz), 8.39 (1H, s).
융점: 116.8-120.4℃(분해)
원소 분석치: C25H26FN3O4·0.25H2O로서
이론치: C, 65.85; H, 5.86; N, 9.21.
실측치: C, 66.14; H, 5.80; N, 9.18.
[참고예 8]
4-(R)-(2-메톡시)페닐카보닐-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈
N-메틸-N-메톡시-1-[1-(R)-페닐에틸]-5-옥소피롤리딘-3-카복스아미드(6.20g, 22.4mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(50ml)에 질소 분위기하, 2-브로모아니솔로부터 조제한 1mol/l 2-메톡시페닐마그네슘브로마이드(38ml)를 적하한 후, 실온에서 5분간 교반한다. 반응액에, 빙냉하, 1mol/l 염산(40ml)을 가하여 에틸 아세테이트(80ml×2)로 추출한다. 유기층을 포화 식염수(100ml)로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다. n-헥산:에틸 아세테이트 (1:2) 내지 (1:3)로 용출하고, 표제 화합물을 2.45g(33%) 담황색 오일상 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.54 (3H, d, J=6.84Hz), 2.73 (2H, d, J=8.30Hz), 3.18 (1H, dd, J=8.79, 9.77Hz), 3.66 (1H, dd, J=6.34, 9.77Hz), 3.82 (3H, s), 4.04 (1H, dd, J=6.34, 8.79Hz), 5.51 (1H, q, J=6.84Hz), 6.94 (1H, d, J=8.30Hz), 7.00-7.04 (1H, m), 7.27-7.38 (5H, m), 7.47-7.51 (1H, m), 7.68-7.70 (1H, m).
[참고예 9]
4-(R)-[1-아지드-1-(2-메톡시)페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1],[F2]
4-(R)-(2-메톡시)페닐카보닐-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈(2.45g, 7.57mmol)의 에탄올(30ml) 용액에, 빙냉하, 수소화붕소나트륨(150mg)을 가하여, 동일 온도에서 20분간 교반한다. 반응액에 물(30ml)을 가하여 실온에서 30분간 교반한 후, 클로로포름(80ml×3)으로 추출한다. 유기층을 포화 식염수(100ml)로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다. 2% 메탄올-클로로포름으로 용출하고, 합성 중간체인 4-(R)-[1-(2-메톡시)페닐-1-하이드록시메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈을 1.97g(6.05mmol) 무색 오일상 물질로서 수득한다(1:1의 이성체 혼합물). 이들을 디클로로메탄(35ml) 용액으로 하고, 빙냉하, 메탄설포닐클로라이드(900mg, 7.87mmol)와 트리에틸아민(1.8ml)을 가한 후, 실온에서 50시간 교반한다. 반응액을 물(30ml)과 포화 식염수(50ml)으로 세정후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물을, N,N-디메틸포름아미드(40ml)에 용해하고 아지드나트륨(2.11g)을 가하고, 80℃에서 13시간 가열한다. 방치하여 냉각시킨후, 반응액에 물(50ml)을 가하여 에틸 아세테이트(70ml×3)로 추출하고, 유기층을 포화 식염수(150ml)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다. n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)로 용출하고, 저극성의 표제 화합물[F1]을 621mg(29%), 계속해서 고극성의 표제 화합물[F2]를 1.0g(47%), 각각 무색 오일상 물질로서 수득한다.
[F1];
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.47 (3H, d, J=6.83Hz), 2.49-2.55 (2H, m), 2.66-2.73 (1H, m), 2.85-2.94 (1H, m), 2.97-3.05 (1H, m), 3.83 (3H, s), 4.95 (1H, d, J=7.81Hz), 5.49 (1H, q, J=6.83Hz), 6.92 (1H, d, J=8.30Hz), 6.97-7.01 (1H, m), 7.23-7.34 (7H, m).
[F2];
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.55 (3H, d, J=6.84Hz), 2.18-2.34 (2H, m), 2.63-2.74 (1H, m), 3.10 (1H, dd, J=8.30, 10.25Hz), 3.30 (1H, dd, J=6.84, 10.25Hz), 3.84 (3H, s), 4.94 (1H, d, J=9.28Hz), 5.49 (1H, q, J=6.84Hz), 6.92 (1H, d, J=8.30Hz), 6.98-7.01 (1H, m), 7.25-7.36 (7H, m).
[참고예 10]
4-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-메톡시)페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸 ]-2-피롤리돈[F1],[F2]
4-(R)-[1-아지드-1-(2-메톡시)페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1](621mg, 1.77mmol)의 에탄올(40ml) 용액에 10% 팔라듐탄소 촉매(수분 53.8%, 700mg)을 가하여, 실온에서 상압에서 1시간 접촉 수소 첨가를 실시한다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압하 증류제거한다. 잔류물을, 디클로로메탄(40ml)에 용해하여, 이탄산디3급 부틸(600mg)과 트리에틸아민(1ml)을 가하여 실온에서 15시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축하여, 잔류물에 클로로포름(20ml)을 가하여, 물(10ml)로 세정하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔,20g)에 적용한다. n-헥산:에틸 아세테이트(1:2)로 용출하고, 표제 화합물[F1] 589mg(78%)을 무색 비결정질로서 수득한다.
4-(R)-[1-아지드-1-(2-메톡시)페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F2]에 관해서도, 동일하게 반응을 실시한다(80%).
[F1];
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.42 (9H, s), 1.47 (3H, d, J=6.84Hz), 2.50-2.54 (2H, m), 2.70-2.86 (2H, m), 2.92-3.01 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.73-4.80 (1H, m), 5.45-5.56 (2H, m), 6.85-6.93 (2H, m), 7.12-7.30 (7H, m).
[F2];
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.41 (9H, s), 1.54 (3H, d, J=7.33Hz), 2.03-2.15 (2H, m), 2.68-2.81 (1H, m), 3.00-3.13 (1H, m), 3.22-3.35 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.60-4.72 (1H, m), 5.39-5.56 (2H, m), 6.79-6.96 (2H, m), 7.05-7.38 (7H, m).
[참고예 11]
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-메톡시)페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸 ]피롤리딘[F1],[F2]
4-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-메톡시)페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1](589mg, 1.39mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(20ml)에 질소 분위기하, 빙냉에서 1M 보란-테트라하이드로푸란 착물(5.5ml)을 적하한 후, 실온에서17시간 교반한다. 빙냉하, 메탄올(10ml)을 가하여, 실온에서 20분간 교반한 후, 감압하 용매를 증류제거한다. 잔류물을 80% 함수 에탄올(40ml)에 용해하여, 트리에틸아민(3ml) 존재하, 30분간 가열하여 환류시킨다. 반응액을 방치하여 냉각시킨후, 용매를 감압하 증류제거하여 잔류물에 클로로포름(30ml)을 가하여, 유기층을 물(10ml)과 포화 식염수(10ml)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다. 3% 메탄올-클로로포름으로 용출하고, 표제 화합물 488mg(86%)을 무색 오일상 물질로서 수득한다.
4-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-메톡시)페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F2]에 관해서도, 동일하게 반응을 실시한다(99%).
[F1];
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.32 (3H, d, J=6.34Hz), 1.45 (9H, s), 1.66-1.74 (2H, m), 2.18-2.31 (3H, m), 2.70-2.85 (2H, m), 3.11 (1H, q, J=6.34Hz), 3.79 (3H, s), 4.70 (1H, t, J=7.32Hz), 6.17 (1H, brd, J=6.35Hz), 6.80-6.91 (2H, m), 7.17-7.33 (7H, m).
[F2];
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.40 (3H, d, J=6.83Hz), 1.45 (9H, s), 1.80-1.92 (1H, m), 2.17-2.30 (2H, m), 2.32-2.42 (1H, m), 2.53-2.61 (1H, m), 2.75-2.82(1H, m), 2.89-2.98 (1H, m), 3.10-3.18 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.74 (1H, t, J=6.83Hz), 6.78 (1H, d, J=7.81Hz), 6.97-7.35 (8H, m).
[참고예 12]
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-메톡시)페닐메틸]피롤리딘[F1],[F2]
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-메톡시)페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘[F1](488mg, 1.19mmol)의 에탄올(30ml) 용액에 10% 팔라듐탄소 촉매(수분 53.8%, 500mg)를 가하고, 50℃에서 가열하면서 상압에서 3시간 접촉 수소 첨가를 실시한다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압하 증류제거하고, 조제(粗製)의 표제 화합물 353mg(97%)을 무색 결정으로서 수득한다. 이것은 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-메톡시)페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘[F2]에 관해서도, 동일하게 반응을 실시한다(97%).
[실시예 7]
5-아미노-7-[3-(R)-(1-아미노-1-(2-메톡시)페닐메틸)-1-피롤리디닐]-6,8-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산[F1]
5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(316mg, 1.0mmol)의 아세토니트릴현탁액(15ml)에 3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-메톡시)페닐메틸]피롤리딘 [F1](353mg, 1.15mmol)을 가하여, 트리에틸아민(3ml) 존재하, 11시간 가열하여 환류시킨다. 방치하여 냉각시킨후, 반응액의 용매를 감압하 증류제거하여 잔류물을 클로로포름(50ml)에 용해시킨다. 이것을 10% 시트르산(30ml×2)과 포화 식염수(20ml)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물에 진한 염산(3ml)을 가하여, 실온에서 5분간 교반한다. 이 염산 용액을 클로로포름(20ml×3)으로 세정한 후, 빙냉하, 30% 수산화나트륨 수용액을 가하여 액성을 알칼리성으로 하여, 실온에서 1시간 교반한다. 이 현탁액에, 진한 염산 및 1mol/l 염산을 가하여 액성을 pH 7.4로 조정한 후, 클로로포름(80ml×3)으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압하 증류제거하여 조제(粗製)의 표제 화합물 482mg을 수득한다. 이것을 메탄올-에탄올의 혼합 용매로부터 재결정 정제하여, 표제 화합물 213mg을 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1㏖/1NaOD) δ : 1.18-1.38 (2H, m), 1.41-1.55 (1H, m), 2.05-2.18 (1H, m), 2.28-2.40 (1H, m), 2.77-2.88 (1H, m), 3.02-3.16 (1H, m), 3.15-3.33 (2H, m), 3.43-3.52 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.78-3.85 (1H, m), 4.48-4.55 (0.5H, m), 4.65-4.73 (0.5H, m), 6.84-6.88 (2H, m), 7.12-7.20 (2H, m), 8.08 (1H, s).
융점: 114.8-126.6℃
원소 분석치: C25H25F3N4O4·1.25H2O로서
이론치: C, 57.19; H, 5.28; N, 10.67.
실측치: C, 57.18; H, 5.12; N, 10.61.
[실시예 8]
5-아미노-7-[3-(R)-(1-아미노-1-(2-메톡시)페닐메틸)-1-피롤리디닐]-6,8-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산[F2]
5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(316mg, 1.0mmol)의 아세토니트릴 현탁액(15ml)에 3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-메톡시)페닐메틸]피롤리딘 [F2](353mg, 1.15mmol)을 가하여, 트리에틸아민(3ml) 존재하, 11시간 가열하여 환류시킨다. 방치하여 냉각시킨후, 반응액의 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 클로로포름(50ml)에 용해시킨다. 이것을 10% 시트르산(30ml×2)과 포화 식염수(20ml)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물에 진한 염산(3ml)을 가하여, 실온에서 5분간 교반한다. 이 염산 용액을 클로로포름(20ml×3)으로 세정한 후, 빙냉하, 30% 수산화나트륨 수용액을 가하여 액성을 알칼리성으로 하여, 실온에서 1시간 교반한다. 이 현탁액에, 진한 염산 및 1mol/l 염산을 가하여 액성을 pH 7.4로 조정한 후, 클로로포름(80ml×3)으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압하 증류제거하여 조제(粗製)의 표제 화합물 468mg을 수득한다. 이것을 메탄올-에탄올의 혼합 용매로부터 재결정 정제하여, 표제 화합물 226mg을 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1㏖/1NaOD) δ : 1.05-1.48 (4H, m), 2.19-2.38 (1H, m), 3.05-3.58 (5H, m), 3.52 (3H, s), 3.72-3.80 (1H, m), 4.52-4.60 (0.5H, m), 4.70-4.79 (0.5H, m), 6.65-6.80 (2H, m), 6.94-7.10 (2H, m), 8.12 (1H, s).
융점: 251.1-253.2℃
원소 분석치: C25H25F3N4O4로서
이론치: C, 59.76; H, 5.01; N, 11.15.
실측치: C, 59.89; H, 5.05; N, 11.12.
[참고예 13]
4-(R)-(2,4-디플루오로)페닐카보닐-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈
N-메틸-N-메톡시-1-[1-(R)-페닐에틸]-5-옥소피롤리딘-3-카복스아미드(5.50g, 19.9mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(110ml)에 질소 분위기하, 2,4-디플루오로브로모벤젠으로부터 조제한 1mol/l 2,4-디플루오로페닐마그네슘브로마이드(54.3ml)을 적하한 후, 50℃에서 4시간 교반한다. 반응액에, 빙냉하 1mol/l 염산(150ml)을 가하여 에틸 아세테이트(150ml×2)로 추출하고, 유기층을 포화 식염수(100ml)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다. n-헥산:에틸 아세테이트 (2:1) 내지 (1:1)로 용출하고, 담황색 오일상 물질로서 표제 화합물 2.00g(29%)을 수득한다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.55(3H, d, J=6.83Hz), 2.70-2.85(2H, m), 3.21(1H, t, J=9.28Hz), 3.71-3.75(1H, m), 3.85-3.90(1H, m), 5.52(1H, q, J=6.83Hz), 6.85-6.91(1H, m), 6.98-7.03(1H, m), 7.26-7.92(5H, m), 7.94-7.97(1H, m).
[참고예 14]
4-(R)-[1-아지드-1-(2,4-디플루오로)페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1],[F2]
4-(R)-(2,4-디플루오로)페닐카보닐-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈(2.89g, 8.78mmol)의 메탄올(60ml) 용액에, 빙냉하, 수소화붕소나트륨(332mg, 8.77mmol)을 가하여, 동일 온도에서 30분간 교반한다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(3ml)을 가하여 실온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(80ml×3)로 추출하고, 유기층을 포화 식염수(100ml)로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다. n-헥산:에틸 아세테이트 (2:1) 내지 (1:2)로 용출하고, 무색 오일상 물질로서 합성 중간체인 4-(R)-[1-(2,4-디플루오로)페닐-1-하이드록시메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈을 2.09g(72%) 수득한다(1:1의 이성체 혼합물). 이중 1.76g(5.30mmol)을 디클로로메탄(35ml)에 용해하고, 빙냉하, 트리에틸아민(1.04ml, 7.46mmol)과 메탄설포닐클로라이드(492μl, 6.36mmol)를 가한 후, 동일 온도에서 30분간 교반한다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액(30ml)과 포화 식염수(50ml)으로 세정후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물을, N,N-디메틸포름아미드(17ml)에 용해하고 아지드나트륨(862mg, 13.3mmol)을 가하고, 50℃에서 14시간 가열한다. 빙냉후, 반응액에 물(50ml)을 가하여 에틸 아세테이트(70ml×2)로 추출하고, 유기층을 물(50ml×3) 및 포화 식염수(150ml)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다. n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)로 용출하여, 저극성의 표제 화합물[F1]를 913mg(40%), 계속해서 고극성의 표제 화합물[F2]을 894mg(39%), 각각 무색 오일상 물질로서 수득한다.
[F1]
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.49(3H, d, J=7.32Hz), 2.53-2.65(3H, m), 2.86-2.91(1H, m), 2.96-2.99(1H, m), 4.77(1H, d, J=8.30Hz), 5.49(1H, q, J=7.32Hz), 6.85-6.90(1H, m), 6.93-6.97(1H, m), 7.23-7.36(6H, m).
[F2];
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.55(3H, d, J=7.32Hz), 2.17(1H, dd, J=8.06, 16.85Hz), 2.31(1H, dd, J=9.04, 16.85Hz), 2.61-2.67(1H, m), 3.13(1H, dd, J=8.06, 10.25Hz), 3.29(1H, dd, J=6.35, 10.25Hz), 4.75(1H, d, J=9.28Hz), 5.49(1H, q, J=7.32Hz), 6.65-6.91(1H, m), 6.93-6.97(1H, m), 7.26-7.36(6H, m).
[참고예 15]
4-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2,4-디플루오로)페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1],[F2]
4-(R)-[1-아지드-1-(2,4-디플루오로)페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1](913mg, 2.56mmol)의 에탄올(20ml) 용액에 10% 팔라듐탄소 촉매(수분 53.8%, 900mg)을 가하여, 실온에서 상압에서 1시간 접촉 수소 첨가를 실시한다. 반응액을 여과하고, 여과액의 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물을, 디클로로메탄(20ml)에 용해하고, 이탄산디3급 부틸(647μl, 2.82mmol)과 트리에틸아민(464μl, 3.33mmol)을 가하여 실온에서 24시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축하여, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다. n-헥산:에틸 아세테이트(1:1)로 용출하고, 무색 비결정질로서 표제 화합물[F1] 567mg(52%)을 수득한다.
4-(R)-[1-아지드-1-(2,4-디플루오로)페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F2]에 관해서도, 동일하게 반응을 실시한다(84%).
[F1]
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.41(9H, s), 1.48(3H, d, J=6.84Hz), 2.44-2.95(5H, m), 4.78-4.80(1H, m), 5.04-5.07(1H, m), 5.49(1H, q, J=6.84Hz), 6.78-6.87(2H, m), 7.18-7.32(6H, m).
[F2];
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.40(9H, s), 1.55(3H, d, J=7.33Hz), 2.08(1H, dd, J=8.06, 17.09Hz), 2.2(1H, dd, J=8.79, 17.09Hz), 2.65-2.67(1H, m), 3.10-3.14(1H, m), 3.25-3.29(1H, m), 4.70-4.72(1H, m), 4.99-5.01(1H, m), 5.49(1H, q, J=7.33Hz), 6.79-6.89(2H, m), 7.26-7.37(6H, m).
[참고예 16]
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2,4-디플루오로)페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘[F1],[F2]
4-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2,4­디플루오로)페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1](560mg, 1.30mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(12ml)에 질소 분위기하, 빙냉에서 1M 보란-테트라하이드로푸란 착물(9.60ml)을 적하한 후, 실온에서 17시간 교반한다. 감압하 용매를 증류제거한 후, 잔류물을 80% 함수 에탄올(10ml)에 용해하여, 트리에틸아민(1ml) 존재하, 1시간 가열하여 환류시킨다. 반응액을 방치하여 냉각시킨후, 용매를 감압하 증류제거하여 잔류물에 클로로포름(30ml)을 가하여, 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(10ml)과 포화 식염수(10ml)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다. n-헥산:에틸 아세테이트(1:1)로 용출하고, 무색 오일상 물질로서 표제 화합물 485mg(90%)을 수득한다.
4-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2,4-디플루오로)페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F2]에 관해서도, 동일하게 반응을 실시한다(82%).
[F1];
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.37(3H, d, J=6.84Hz), 1.48(9H, s), 1.67-1.69(1H, m), 2.20-2.24(1H, m), 2.36-2.39(1H, m), 2.57-2.59(1H, m), 3.01-3.15(2H, m), 4.67-4.72(1H, m), 6.35-6.39(1H, m), 6.71-6.83(2H, m), 7.22-7.36(6H, m).
[F2];
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.41(3H, d, J=6.84Hz), 1.48(9H, s), 1.74-1.76(1H, m), 2.01-2.04(2H, m), 2.19-2.23(1H, m), 2.35-2.44(1H, m), 3.14-3.17(2H, m), 4.71-4.73(1H, m), 6.68-6.70(1H, m), 6.89-6.95(2H, m), 7.26-7.34(6H, m).
[참고예 17]
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2,4-디플루오로)페닐메틸]피롤리딘 [F1],[F2]
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2,4-디플루오로)페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘[F1](243mg, 0.58mmol)의 에탄올(10ml) 용액에 10% 팔라듐탄소 촉매(수분 53.8%, 245mg)를 가하여, 50℃로 가열하면서 상압에서 2시간 접촉 수소 첨가를 실시한다. 반응액을 여과하고, 여과액의 용매를 감압하 증류제거하고, 조제(粗製)의 표제 화합물 200mg을 무색 결정으로서 수득한다. 이것은 정제하지 않고서다음 반응에 사용한다.
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2,4-디플루오로)페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘[F2]에 관해서도, 동일하게 반응을 실시한다.
[실시예 9]
5-아미노-7-[3-(R)-(1-아미노-1-(2,4-디플루오로)페닐메틸)-1-피롤리디닐]-6,8-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산[F1]
5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(183mg, 0.58mmol)의 아세토니트릴 현탁액(10ml)에 3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2,4-디플루오로)페닐메틸]피롤리딘[F1](0.58mmol)을 가하고, 트리에틸아민(0.5ml) 존재하, 15시간 가열하여 환류시킨다. 방치하여 냉각시킨후, 반응액의 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물을 클로로포름(50ml)에 용해하고, 이것을 10% 시트르산(30ml)과 포화 식염수(20ml)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물에 빙냉하, 진한 염산(5ml)을 가하여, 실온에서 또한 1mol/l 염산 수용액(5ml)을 가한 후, 클로로포름(50ml×3)으로 세정하고, 불용물을 여과 제거한다. 이 염산 수용액에 10mol/l 수산화나트륨 수용액을 빙냉하에서 가하여 액성을 알칼리성으로 하여, 실온에서 1시간 교반한다. 이 현탁액에, 진한 염산 및 1mol/l 염산을 가하여 액성을 pH 7.4로 조정한 후, 클로로포름(80ml×3)으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압하 증류제거하여 조제(粗製)의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 수득하였다. 이것을 에탄올로부터 재결정 정제하여, 표제 화합물을 125mg(42%) 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.40-1.51(2H, m), 1.84-1.89(1H, m), 2.28-2.29(1H, m), 2.57-2.59(1H, m), 3.35-3.90(5H, m), 4.13(1H, d, J=9.28Hz), 4.79(1H, brd, J=62.50Hz), 6.38(1H, s), 6.79-6.91(2H, m), 7.37-7.41(1H, m), 8.51(1H, s).
융점: 182-183℃
원소 분석치: C24H21F5N4O3·0.25H2O로서
이론치: C, 56.20; H, 4.22; N, 10.92.
실측치: C, 56.30; H, 4.39; N, 10.77.
[실시예 10]
5-아미노-7-[3-(R)-(1-아미노-1-(2,4-디플루오로)페닐메틸)-1-피롤리디닐]-6,8-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산[F2]
5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(158mg, 0.50mmol)의 아세토니트릴 현탁액(7ml)에 3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2,4-디플루오로)페닐메틸]피롤리딘[F2](0.50mmol)을 가하고, 트리에틸아민(0.5ml) 존재하, 15시간 가열하여 환류시킨다. 방치하여 냉각시킨후, 반응액의 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물을 클로로포름(50ml)에 용해하여, 이것을 10% 시트르산(30ml)과 포화 식염수(20ml)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물에 빙냉하, 진한 염산(5ml)을 가하여, 실온에서 또한 1mol/l 염산 수용액(5ml)을 가한 후, 클로로포름(50ml×3)으로 세정하고, 불용물을 여과 제거한다. 이 염산 수용액에 10mol/l 수산화나트륨 수용액을 빙냉하에서 가하여 액성을 알칼리성으로 하고, 실온에서 1시간 교반한다. 이 현탁액에, 진한 염산 및 1mol/l 염산을 가하여 액성을 pH 7.4로 조정한 후, 클로로포름(80ml×3)으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압하 증류제거하여 조제(粗製)의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 수득한다. 이것을 에탄올로부터 재결정 정제하여, 표제 화합물 165mg(65%)을 수득한다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.53-1.60(3H, m), 1.69-1.71(1H, m), 2.52-2.58(1H, m), 3.66-3.91(5H, m), 4.08(1H, d, J=9.76Hz), 4.83(1H, brd, J=62.75Hz), 6.42(1H, s), 6.80-6.93(2H, m), 7.34-7.40(1H, m), 8.54(1H, s).
융점: 218-220℃(분해)
원소 분석치: C24H21F5N4O3으로서
이론치: C, 56.69; H, 4.16; N, 11.02.
실측치: C, 56.20; H, 4.22; N, 10.92.
[참고예 18]
4-(R)-(2-푸릴)카보닐-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈
N-메틸-N-메톡시-1-[1-(R)-페닐에틸]-5-옥소피롤리딘-3-카복스아미드(8.30g, 30.0mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(160ml)에 질소 분위기하, 푸란으로 조정한 0.5mol/l 2-푸릴마그네슘브로마이드(180ml)를 적하한 후, 30분간 교반한다. 반응액에, 빙냉하, 1mol/l 염산(200ml)을 가하여 에틸 아세테이트(200ml×2)로 추출하고, 유기층을 포화 식염수(100ml)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다. n-헥산:에틸 아세테이트 (1:1) 내지 (1:2)로 용출하고, 담황색 오일상 물질로서 표제 화합물을 3.94g(46%) 수득한다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.55(3H, d, J=6.84Hz), 2.72-2.87(2H, m), 3.20-3.25(1H, m), 3.67(1H, dd, J=6.83, 9.77Hz), 3.80-3.89(1H, m), 5.53(1H, q, J=6.84Hz), 6.57(1H, dd, J=1.46, 3.42Hz), 7.18-7.38(6H, m), 7.60(1H, d, J=0.98Hz).
[참고예 19]
4-(R)-[1-아미노-1-(2-푸릴)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1],[F2]
4-(R)-(2-푸릴)카보닐-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈(3.90g, 13.8mmol)의 메탄올(80ml) 용액에, 빙냉하, 수소화붕소나트륨(522mg, 13.8mmol)을 가하여, 동일온도에서 30분간 교반한다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(50ml)을 가하여 실온에서 30분간 교반한 후, 클로로포름(100ml×3)으로 추출한다. 유기층을 포화 식염수(100ml)로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다. 톨루엔:에틸 아세테이트(1:2)로 용출하고, 무색 오일상 물질의 합성 중간체 4-(R)-[1-(2-푸릴)-1-하이드록시메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈을 3.64g(12.7mmol) 수득한다(1:1의 이성체 혼합물). 이들을 디클로로메탄(90ml) 용액으로 하고, 빙냉하, 트리에틸아민(5.97ml, 42.8mmol)과 메탄설포닐클로라이드(2.83ml, 36.7mmol)를 가한 후, 실온에서 24시간 교반한다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액(100ml)과 포화 식염수(100ml)로 세정후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(45ml)에 용해하고, 아지드나트륨(4.97g, 76.45mmol)을 가하고, 50℃에서 3시간 가열한다. 빙냉후, 반응액에 물(100ml)을 가하여 에틸 아세테이트(100ml×2)로 추출하고, 유기층을 물(80ml×3) 및 포화 식염수(100ml)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다. n-헥산:에틸 아세테이트 (2:1) 내지 (1:1)로 용출하고, 무색 오일상 물질의 합성 중간체 4-(R)-[1-아지드-1-(2-푸릴)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈을 4.02g(12.7mmol) 수득한다(1:1의 이성체 혼합물). 이것을 에탄올(100ml) 용액으로 하고, 10% 팔라듐탄소 촉매(수분 53.8%, 4.80mg)를 가하여, 실온에서 상압에서 2시간 접촉 수소 첨가를 실시한다. 반응액을 여과하고, 여과액의 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다. 클로로포름:메탄올(98:2) 내지 (95:5)로 용출하고, 저극성의 표제 화합물[F2]을 1.42g(39%), 계속해서 고극성의 표제 화합물[F1]을 1.75g(49%), 각각 무색 오일상 물질로서 수득한다.
[F1]
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.46(3H, d, J=6.84Hz), 2.47-2.65(3H, m), 2.93-2.91(1H, m), 3.13(1H, dd, J=5.86, 9.76Hz), 3.87(1H, d, J=6.84Hz), 5.46(1H, q, J=6.84Hz), 6.14(1H, d, J=2.93Hz), 6.29-6.31(1H, m), 7.26-7.34(6H, m).
[F2]
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.50(3H, d, J=7.32Hz), 2.28(1H, dd, J=7.81, 17.09Hz), 2.41(1H, dd, J=8.79, 17.09Hz), 2.54-2.59(1H, m), 3.17(1H, dd, J=8.30, 10.01Hz), 3.32(1H, dd, J=6.35, 10.01Hz), 3.79(1H, d, J=8.30Hz), 5.48(1H, q, J=7.32Hz), 6.13(1H, d, J=2.93Hz), 6.30(1H, dd, J=1.96, 2.93Hz), 7.26-7.36(6H, m).
[참고예 20]
4-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-푸릴)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1],[F2]
4-(R)-[1-아미노-1-(2-푸릴)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1](2.00g, 7.03mmol)의 디클로로메탄(40ml) 용액에 이탄산디3급 부틸(1.95ml, 8.44mmol)과 트리에틸아민(1.38ml, 9.84mmol)을 가하여 실온에서 8시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축하여, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다. n-헥산:에틸 아세테이트(1:1)로 용출하고, 무색 비결정질로서 표제 화합물[F1]을 2.32g(86%) 수득한다.
4-(R)-[1-아미노-1-(2-푸릴)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F2]에 관해서도, 동일하게 반응을 실시한다(78%).
[F1]
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.44(9H, s), 1.47(3H, d, J=7.32Hz), 2.43(1H, dd, J=7.08, 17.33Hz), 2.56(1H, dd, J=9.04, 17.33Hz), 2.44-2.77(1H, m), 2.97-2.99(1H, m), 3.12-3.14(1H, m), 4.82-4.92(2H, m), 5.47(1H, q, J=7.32Hz), 6.18(1H, d, J=3.41Hz), 6.29-6.31(1H, m), 7.26-7.33(6H, m).
[F2]
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.43(9H, s), 1.49(3H, d, J=6.84Hz), 2.27(1H, dd, J=7.32, 17.09Hz), 2.41(1H, dd, J=8.79, 17.09Hz), 2.67-2.69(1H, m), 3.05-3.06(1H, m), 3.23(1H, dd, J=5.86, 10.25Hz), 4.75-4.84(2H, m), 5.47(1H, q, J=6.84Hz), 6.21(1H, s), 6.31(1H, dd, J=1.95, 2.93Hz), 7.26-7.36(6H, m).
[참고예 21]
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-푸릴)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘[F1],[F2]
4-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-푸릴)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1](2.03g, 5.28mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(40ml)에 질소 분위기하, 빙냉에서 1M 보란-테트라하이드로푸란 착물(14.8ml)을 적하한 후, 실온에서 17시간 교반한다. 감압하 용매를 증류제거한 후, 잔류물을 80% 함수 에탄올(40ml)에 용해하여, 트리에틸아민(1ml) 존재하, l시간 가열하여 환류시킨다. 반응액을 방치하여 냉각시킨후, 용매를 감압하 증류제거하여 잔류물에 클로로포름(100ml)을 가하여, 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(80ml)과 포화 식염수(80ml)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하여 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다. 클로로포름으로부터 클로로포름:메탄올(97:3)로 용출하고, 백색 결정으로서 표제 화합물 1.54g(79%)을 수득한다.
4-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-푸릴)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F2]에 관해서도, 동일하게 반응을 실시한다(63%).
[F1]
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.35(3H, d, J=6.84Hz), 1.47(9H, s),. 1.67-1.73(1H, m), 1.83-1.85(1H, m), 2.25-2.31(3H, m), 2.45-2.47(1H, m), 2.60-2.62(1H, m), 2.76-2.78(1H, m), 3.13-3.15(1H, m), 4.60-4.62(1H, m), 5.64-5.66(1H, m),6.13(1H, s), 6.27(1H, dd, J=1.965, 2.93Hz), 7.22-7.31(6H, m).
[F2]
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.38(3H, d, J=6.34Hz), 1.46(9H, s), 1.63-1.65(1H, m), 1.90-1.99(1H, m), 2.30-2.59(4H, m), 2.85-2.87(1H, m), 3.16-3.18(1H, m), 4.60-4.62(1H, m), 6.01(1H, s), 6.22(1H, dd, J=1.95, 2.93Hz), 7.23-7.32(6H, m).
[참고예 22]
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-푸릴)메틸]-1-벤질옥시카보닐피롤리딘[F1],[F2]
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-푸릴)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘[F1](658mg, 1.77mmol)의 디클로로에탄 용액(15ml)에 질소 분위기하, 빙냉에서 벤질클로로포르메이트(761μl, 5.31mmol)를 적하한 후, 30시간 가열하여 환류시킨다. 감압하 용매를 증류제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다. 클로로포름으로부터 클로로포름:메탄올(97:3)로 용출하고, 백색 결정으로서 표제 화합물을 526mg(74%) 수득한다.
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-푸릴)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘[F2]에 관해서도, 동일하게 반응을 실시한다(정량적).
[F1]
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.43(9H, s), 1.76-1.87(1H, m), 2.03-2.05(1H, m), 2.55-2.65(1H, m), 3.05-3.13(1H, m), 3.32-3.59(2H, m), 4.70-4.72(1H, m), 4.92-4.94(1H, m), 5.11(2H, s), 6.18(1H, s), 6.31(1H, s), 7.26-7.38(6H, m).
[F2]
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.43(9H, s), 1.58-1.61(1H, m), 1.84-1.86(1H, m), 2.26-2.29(1H, m), 3.24-3.34(2H, m), 3.52-3.64(2H, m), 4.76-4.78(1H, m), 4.89-4.91(1H, m), 5.13(2H, s), 6.19(1H, s), 6.30(1H, s), 7.26-7.36(6H, m).
[참고예 23]
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-푸릴)메틸]피롤리딘[F1],[F2]
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-푸릴)메틸]-1-벤질옥시카보닐피롤리딘[F1](507mg, 1.37mmol)의 에탄올(10ml) 용액에 10% 팔라듐탄소 촉매(수분 53.8%, 500mg)을 가하여, 실온하, 상압에서 4시간 접촉 수소 첨가를 실시한다. 반응액을 여과하고, 여과액의 용매를 감압하 증류제거하고, 조제(粗製)의 표제 화합물 358mg을 무색 결정으로서 수득한다. 이것은 정제하지 않고서 다음 반응에 사용한다.
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-푸릴)메틸]-1-벤질옥시카보닐피롤리딘[F2]에 관해서도, 동일하게 반응을 실시한다.
[실시예 11]
5-아미노-7-{3-(R)-[1-아미노-1-(2-푸릴)메틸]-1-피롤리디닐}-6,8-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산[F1]
5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(316mg, 1.00mmol)의 아세토니트릴 현탁액(10ml)에 3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-푸릴)메틸]피롤리딘[F1] (1.30mmol)을 가하고, 트리에틸아민(0.5ml) 존재하, 19시간 가열하여 환류시킨다. 냉각후, 반응액의 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물을 클로로포름(150ml)에 용해하여, 이것을 10% 시트르산(80ml)과 포화 식염수(80ml)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물에 빙냉하, 진한 염산(10ml)을 가하여, 실온에서 또한 1mol/l 염산 수용액(5ml)을 가한 후, 클로로포름(50ml×4)으로 세정하고, 불용물을 여과 제거한다. 이 염산 수용액에 빙냉하에서 10mol/l 수산화나트륨 수용액을 가하여 액성을 알칼리성으로 하고, 실온에서 1시간 교반한다. 이 현탁액에, 진한 염산 및 1mol/l 염산을 가하여 액성을 pH 7.4로 조정한 후, 클로로포름(150ml×3)으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압하 증류제거하여 조제(粗製)의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 수득한다. 이것을 에탄올로부터 재결정 정제하여, 표제 화합물 294mg(64%)을 수득한다.
1H-NMR(400MHz, 0.1mol/lNaOD)δ: 1.34-1.56(3H, m), 2.35-2.39(1H, m), 2.06-2.08(1H, m), 3.18-3.20(2H, m), 3.40-3.42(1H, m), 3.48-3.50(1H, m), 3.58-3.60(1H, m), 3.69(1H, d, J=9.28Hz), 4.76 (1H, br.d, J=62, 50Hz), 6.18 (1H, d, J=3.42Hz), 6.34 (1H, s), 7.37 (1H, s), 8.07 (1H, s).
융점: 188-189℃
원소 분석치: C22H21F3N4O4로서
이론치: C, 57.14; H, 4.58; N, 12.12.
실측치: C, 57.14; H, 4.78; N, 12.07.
[실시예 12]
5-아미노-7-{3-(R)-[1-아미노-1-(2-푸릴)메틸]-1-피롤리디닐}-6,8-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산[F2]
5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(215mg, 0.681mmol)의 아세토니트릴 현탁액(10ml)에 3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-푸릴)메틸]피롤리딘[F2] (0.749mmol)을 가하고, 트리에틸아민(O.5ml) 존재하, 19시간 가열하여 환류시킨다. 냉각후, 반응액의 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물을 클로로포름(150ml)에 용해하여, 이것을 10% 시트르산(80ml)과 포화 식염수(80ml)으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물에 빙냉하, 진한염산(10ml)을 가하여, 실온에서 또한 1mol/l 염산 수용액(5ml)을 가한 후, 클로로포름(50ml×4)으로 세정하고, 불용물을 여과 제거한다. 이 염산 수용액에 빙냉하에서 10mol/l 수산화나트륨 수용액을 가하여 액성을 알칼리성으로 하여, 실온에서 1시간 교반한다. 이 현탁액에, 진한 염산 및 1mol/l 염산을 가하여 액성을 pH 7.4로 조정한 후, 클로로포름(150ml×3)으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압하 증류제거하여 조제(粗製)의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 수득한다. 이것을 에탄올로부터 재결정 정제하여, 표제 화합물 120mg(38%)을 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1mol/1NaOD) δ : 1.24-1.43 (3H, m), 1.57-1.59 (1H, m), 2.27-2.29 (1H, m), 3.27-3.29 (1H, m), 3.35-3.37 (1H, m), 3.51-3.56 (3H, m), 3.63 (1H, d, J=8.79Hz), 4.79 (1H, br.d, J=62.99Hz), 6.13 (1H, d, J=2.93Hz), 6.31 (1H, s), 7.34 (1H, s), 8.09 (1H, s).
융점: 187-188℃
원소 분석치: C22H21F3N4O4·0.5H2O로서
이론치: C, 56.05; H, 4.70; N, 11.88,
실측치: C, 56.06; H, 4.89; N, 11.62.
[참고예 24]
4-(R)-(티아졸-2-일)카보닐-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈
2-브로모티아졸(4.92g, 30.0mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(200ml)에 질소 분위기, -78℃하, n-부틸리튬(20.4ml, 30.0mmol, 1.47M 헥산 용액)을 10분간 걸쳐서 적하후, 동일 온도에서 1시간 교반한다. 이것에 N-메틸-N-메톡시-1-[1-(R)-페닐에틸]-5-옥소피롤리딘-3-카복스아미드(6.91g, 25.0mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(50ml)을 10분간 걸쳐서 적하한 후, -78℃에서 30분간, 빙냉에서 1시간 교반한다. 반응액에, 빙냉하 1mol/l 염산(150ml)을 가하여 에틸 아세테이트(100ml×2)로 추출하고, 유기층을 포화 식염수(300ml)으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다. n-헥산:에틸 아세테이트(1:1)로 용출하고, 표제 화합물을 2.70g(36%) 담황색 오일상 물질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.55 (3H, d, J=7.32Hz), 2.04-2.92 (2H, m), 3.33-3.38 (1H, m), 3.63-3.68 (1H, m), 4.26-4.35 (1H, m), 5.53 (1H, q, J=7.32Hz), 7.27-7.38 (5H, m), 7.73 (1H, d, J=2.93Hz), 8.00 (1H, d, J=2.93Hz).
[참고예 25]
4-(R)-[1-하이드록시-1-(티아졸-2-일)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1],[F2]
4-(R)-(티아졸-2-일)카보닐-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈(3.24g, 10.80mmol)의 에탄올(50ml) 용액에, 빙냉하, 수소화붕소나트륨(409mg)을 가하여,동일 온도에서 30분간 교반한다. 반응액에 빙냉하, 10% 시트르산(50ml)을 가하여 에탄올을 감압하 증류제거한 후, 클로로포름(80ml×2)으로 추출한다. 유기층을 포화 식염수(100ml)로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트로 용출하고, 저극성의 표제 화합물[F1] 1.28g(39%)을 담황색 결정으로서 수득하고, 계속해서 고극성의 표제 화합물[F2] 1.38g(42%)을 담황색 오일상 물질로서 수득한다.
[F1]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.47 (3H, d, J=7.32Hz), 2.46 (1H, dd, J=9.77, 7.09Hz), 2.61 (1H, dd, J=7.32, 7.09Hz), 2.73-2.83 (1H, m), 3.06 (1H, dd, J=10.26, 8.30Hz), 3.40 (1H, dd, J=10.26, 6.34Hz), 3.55 (1H, d, J=5.37Hz), 4.98 (1H, t, J=5.37Hz), 5.46 (1H,q , J=7.32Hz), 7.26-7.35 (6H, m), 7.73 (1H, d, J=2.93Hz).
[F2]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.48 (3H,d , J=6.84Hz), 2.49 (2H, d, J=8.30Hz), 2.79-2.88 (1H, m), 2.96-3.01 (1H, m), 3.38 (1H, dd, J=9.77, 5.86Hz), 4.97 (1H, dd, J=5.37, 4.96Hz), 5.27 (1H, brs), 5.43 (1H, q, J=6.84Hz), 7.23-7.32 (6H, m), 7.66 (1H, d, J=3.42Hz).
[참고예 26]
4-(R)-[1-아지드-1-(티아졸-2-일)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1],[F2]
4-(R)-[1-하이드록시-1-(티아졸-2-일)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1](1.21g, 4.00mmol)의 디클로로메탄(20ml) 용액에, 빙냉하, 트리에틸아민(725μl)과 메탄설포닐클로라이드(341μl, 4.40mmol)를 가한 후, 동일 온도에서 1시간 교반한다. 반응액에 빙냉하 10% 시트르산(30ml)을 가하여, 클로로포름(30ml×2)으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수(100ml)로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을, N,N-디메틸포름아미드(30ml)에 용해하고 아지드나트륨(780mg, 12.0mmol)을 가하고, 60℃에서 15시간 가열한다. 방치하여 냉각시킨후, 반응액에 물(70ml)을 가하여 에틸 아세테이트(80ml×3)으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수(200ml)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하여 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다. n-헥산:에틸 아세테이트 (1:2) 내지 (1:3)로 용출하고, 표제 화합물 1.263g(96%)을 담황색 오일상 물질로서 수득한다.
4-(R)-[1-하이드록시-1-(티아졸-2-일)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F2]에 관해서도, 동일하게 반응을 실시한다(85%).
[F1]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.52 (3H, d, J=7.32H), 2.37 (1H, dd, J=7.32,7.09Hz), 2.52 (1H, dd, J=8.79, 7.09Hz), 2.84-2.96 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J=10.25, 8.30Hz), 3.36 (1H, dd, J=10.25, 6.35Hz), 4.81 (1H, d, J=7.81Hz), 5.48 (1H, q, J=7.32Hz), 7.26-7.37 (5H, m), 7.39 (1H, d, J=3.42Hz), 7.81 (1H, d, J=3.42Hz).
[F2]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.48 (3H, d, J=7.32Hz), 2.60 (2H, d, J=7.81Hz), 2.82-2.91 (1H, m), 3.05 (1H, dd, J=10.25, 8.30 Hz), 3.22 (1H, dd, J=10.25, 5.86Hz), 4.81 (1H, d, J=7.81Hz), 5.48 (1H, q, J=7.32Hz), 7.25-7.34 (5H, m), 7.38 (1H, d, J=3.41Hz), 7.80 (1H, d, J=3.41Hz).
[참고예 27]
4-(R)-[1-3급부톡시카보닐아미노-1-(티아졸-2-일)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1],[F2]
4-(R)-[1-아지드-1-(티아졸-2-일)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1](1.18g, 3.60mmol)의 에탄올(50ml) 용액에 10% 팔라듐탄소 촉매(수분 53.8%, 1.20g)을 가하여, 실온에서 상압에서 3시간 접촉 수소 첨가를 실시한다. 반응액을 여과하고, 감압하 용매를 증류제거한다. 잔류물을, 디클로로메탄(30ml)에 용해하고, 이탄산디3급 부틸(1.179g)과 트리에틸아민(1ml)을 가하여 실온에서 14시간 교반한다. 반응액에 클로로포름(50ml)을 가하여, 이것을 10% 시트르산(80ml), 물(80ml)로 세정하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다. n-헥산:에틸 아세테이트(1:3)로 용출하고, 표제 화합물 1.205g(83%)을 무색 비결정질로서 수득한다.
4-(R)-[1-아지드-1-(티아졸-2-일)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F2]에 관해서도, 동일하게 반응을 실시한다(75%).
[F1]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.44 (9H, s), 1.51 (3H, d, J=6.84Hz), 2.38 (1H, dd, J=17.09, 7.82Hz), 2.49 (1H, dd, J=17.09, 9.28Hz), 2.83-2.95 (1H, m), 3.08 (1H, dd, J=9.77, 8.30Hz), 3.28 (1H, dd, J=9.77, 6.84Hz), 5.01-5.09 (1H, m), 5.19-5.26 (1H, m), 5.48 (1H, q, J=6.84Hz), 7.26-7.35 (6H, m), 7.73 (1H, d, J=2.93Hz).
[F2]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.44 (3H, d, J=7.33Hz), 1.45 (9H, s), 2.42 (1H, dd, J=17.09, 6.84Hz), 2.56 (1H, dd, J=17.09, 9.28Hz), 2.90-3.00 (1H, m), 3.09 (1H, dd, J=9.76, 8.79Hz), 3.28 (1H, dd, J=9.76, 5.85Hz), 5.07-5.13 (1H, m), 5.38-5.46 (1H, m), 5.45 (1H, q, J=7.33Hz), 7.25-7.34 (6H, m), 7.71 (1H, d, J=2.92Hz).
[참고예 28]
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(티아졸-2-일)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘[F1],[F2]
4-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(티아졸-2-일)페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1](1.084g, 2.70mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(20ml)에 질소 분위기하, 빙냉하에서 1M 보란-테트라하이드로푸란 착물(8.1ml)을 적하한 후, 실온에서 14시간 교반한다. 감압하 용매를 증류제거한 후, 잔류물에 80% 함수 에탄올(20ml), 트리에틸아민(4ml)을 가하여, 4시간 가열하여 환류시킨다. 방치하여 냉각시킨후 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물에 클로로포름(30ml)을 가하여, 이것을 물(10ml)과 포화 식염수(10ml)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다. 클로로포름:메탄올(20:1)로 용출하고, 표제 화합물 984mg(94%)을 무색 오일상 물질로서 수득한다.
4-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(티아졸-2-일)페닐메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F2]에 관해서도, 동일하게 반응을 실시한다(85%).
[F1]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.40 (3H, d, J=6.35Hz), 1.51 (9H, s), 1.58-1.71 (2H, m), 1.76-1.89 (1H, m), 2.02-2.30 (2H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.74-2.85 (1H, m), 3.08-3.23 (2H, m), 4.82-4.90 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=3.42Hz), 7.20-7.32 (5H, m), 7.63 (1H, d, J=3.42Hz).
[F2]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.38 (3H, d, J=6.35Hz), 1.52 (9H, s), 1.68-1.82 (2H, m), 2.11-2.23 (1H, m), 2.23-2.34 (1H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.79-2.92 (1H, m), 3.03-3.21 (2H, m), 4.83-4.91 (1H, m), 6.64-6.73 (1H, m), 7.20 (1H, d, J=3.41Hz), 7.22-7.32 (5H, m), 7.70 (1H, d, J=3.41Hz).
[참고예 29]
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(티아졸-2-일)메틸]-1-벤질옥시카보닐피롤리딘[F1],[F2]
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(티아졸-2-일)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘[F1](852mg, 2.20mmol)의 디클로로메탄 용액(15ml)에 질소 분위기하, 빙냉에서 벤질클로로포르메이트(628μl, 4.40mmol)를 적하한 후, 16시간 가열하여 환류시킨다. 방치하여 냉각시킨후, 반응액에 클로로포름(50ml)을 가하여, 포화 탄산 수소나트륨 수용액(5ml)으로 세정하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다. n-헥산:에틸 아세테이트(1:1)로 용출하고, 표제 화합물 646mg(70%)을 무색 오일상 물질로서 수득한다.
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(티아졸-2-일)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘[F2]에 관해서도, 동일하게 반응을 실시한다(83%).
[F1]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.43 (9H, s), 1.65-1.84 (1H, m), 1.84-2.00 (1H, m), 2.75-2.91 (1H, m), 3.22-3.39 (2H, m), 3.47-3.68 (2H, m), 4.98-5.12 (1H, m), 5.12 (2H, s), 5.53-5.62 (1H, m), 7.24-7.35 (6H, m), 7.71 (1H, d, J=3.42Hz).
[F2]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.43 (9H, s), 1.74-1.91 (1H, m), 1.95-2.09 (1H, m), 2.76-2.89 (1H, m), 3.14-3.22 (1H, m), 3.29-3.39 (1H, m), 3.49-3.64 (2H, m), 4.97-5.09 (1H, m), 5.11 (2H, s), 5.38-5.47 (1H, m), 7.25-7.35 (6H, m), 7.71 (1H, d, J=3.42Hz).
[참고예 30]
3-(R)-[1-아미노-1-(티아졸-2-일)메틸]피롤리딘-디-트리플루오로아세트산염[F1],[F2]
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(티아졸-2-일)메틸]-1-벤질옥시카보닐피롤리딘[F1](480mg, 1.15mmol)에 트리플루오로아세트산(10ml)을 가하여, 실온에서 1시간 교반후 17시간 가열하여 환류시킨다. 방치하여 냉각시킨후, 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물에 톨루엔(10ml)을 가하였다. 다시 감압하 용매를 증류제거하고, 조제(粗製)의 표제 화합물을 473mg(정량적) 무색 오일상 물질로서 수득한다. 이것은 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(티아졸-2-일)메틸]-1-벤질옥시카보닐피롤리딘[F2]에 관해서도, 동일하게 반응을 실시한다.
[실시예 13]
5-아미노-7-[3-(R)-(1-아미노-1-(티아졸-2-일)메틸)-1-피롤리디닐]-6,8-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산[F1]
5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(253mg, 0.8mmol)의 아세토니트릴 현탁액(10ml)에 3-(R)-[1-아미노-1-(티아졸-2-일)메틸]피롤리딘-디-트리플루오로아세트산염[F1](473mg, 1.15mmol)을 가하여, 트리에틸아민(3ml) 존재하, 18시간 가열하여 환류시킨다. 방치하여 냉각시킨후, 반응액의 용매를 감압하 증류제거하여 잔류물에 진한 염산(15ml)을 가하여, 실온에서 5분간 교반한다. 이 염산 용액을 클로로포름(20ml×3)으로 세정한 후, 빙냉하, 30% 수산화나트륨 수용액을 가하여 액성을 알칼리성으로 한다. 이 현탁액에, 진한 염산 및 1mol/l 염산을 가하여 액성을 pH 7.6으로 조정한 후, 클로로포름(100ml×3)으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압하 증류제거한다. 이들을 에탄올로부터 2번 재결정정제하여, 표제 화합물 73mg(19%)을 담황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1mol/1NaOD) δ : 1.46-1.62 (2H, m), 1.74-1.86 (1H, m), 1.89-2.00 (1H, m), 2.71-2.84 (1H, m), 3.51-3.88 (5H, m), 4.85-4.92 (0.5H, m), 5.01-5.08 (0.5H, m), 5.15 (1H, d, J=9.27Hz), 7.50 (1H, d, J=3.42Hz), 7.72 (1H, d, J=3.42Hz), 8.19 (1H, s).
융점: 237.2-241,6℃(분해)
원소 분석치: C21H20F3N5O3S·1.25H2O로서
이론치: C, 50.25; H, 4.52; N, 13.95.
실측치: C, 50.10; H, 4.52; N, 14.09.
[실시예 14]
5-아미노-7-[3-(R)-(1-아미노-1-(티아졸-2-일)메틸)-1-피롤리디닐]-6,8-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산[F1]
5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(253mg, 0.8mmol)의 아세토니트릴 현탁액(10ml)에 3-(R)-[1-아미노-1-(티아졸-2-일)메틸]피롤리딘-디-트리플루오로아세트산염[F2](473mg, 1.15mmol)을 가하여, 트리에틸아민(3ml) 존재하, 18시간 가열하여 환류시킨다. 방치하여 냉각시킨후, 반응액의 용매를 감압하 증류제거하여 잔류물에 진한 염산(15ml)을 가하여, 실온에서 5분간 교반한다. 이 염산 용액을 클로로포름(20ml×3)으로 세정한 후, 빙냉하, 30% 수산화나트륨 수용액을 가하여 액성을 알칼리성으로 한다. 이 현탁액에, 진한 염산 및 1mol/l 염산을 가하여 액성을 pH 7.6으로 조정한 후, 클로로포름(100ml×3)으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압하 증류제거한다. 이것을 에탄올로부터 2번 재결정 정제하여, 표제 화합물 113mg(29%)을 담황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1mol/1NaOD) δ : 1.46-1.62 (2H, m), 1.74-1.86 (1H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.73-2.85 (1H, m), 3.58-3.88 (5H, m), 4.84-4.92 (0.5H, m), 5.01-5.08 (0.5H, m), 5.15 (1H, d, J=9.27Hz), 7.50 (1H, d, J=3.42Hz), 7.72 (1H, d, J=3.42Hz), 8.19 (1H, s).
융점: 236.4-239.8℃(분해)
원소 분석치: C21H20F3N5O3S·1.0H2O로서
이론치: C, 50.70; H, 4.46; N, 14.08.
실측치: C, 50.90; H, 4.42; N, 14.16.
[참고예 31]
1-[1-(R)-페닐에틸]-4-(R)-[(2-피리딜)카보닐]-2-피롤리돈
2-브로모피리딘(1.94ml,19.9mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(40ml)에 질소 분위기하, -78℃에서 n-부틸리튬(1.5mol/l 테트라하이드로푸란 용액; 13.2ml, 19.9mmol)를 적하한 후, 10분간 교반한다. 또한 -78℃에서 N-메틸-N-메톡시-1-[1-(R)-페닐에틸]-5-옥소피롤리딘-3-(R)-카복스아미드(3.66g, 13.2mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(20ml)을 적하한 후, 30분간 교반한다. 반응액에, 1mol/l 염산(200ml)을 가하여 실온까지 승온후, 디에틸에테르(200ml×2)로 추출한다. 유기층을 포화 식염수(100ml)로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 100g)에 적용한다. n-헥산:에틸 아세테이트 (3:1) 내지 (1:1)로 용출하고, 담황색 오일상 물질로서 표제 화합물을 1.97g(52%) 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.54 (3H, d, J=7.08Hz), 2.80-2.83 (2H, m), 3.35 (1H, t, J=9.37Hz), 3.61 (1H, dd, J=6.35, 9.37Hz), 4.49-4.54 (1H, m), 5.54 (1H, q, J=7.08Hz), 7.25-7.38 (5H, m), 7.47-7.50 (1H, m), 7.86 (1H, d, t, J=1.71, 7.81Hz), 8.08 (1H, d, J=7.81Hz), 8.64-8.65 (1H, m).
[참고예 32]
4-(R)-[1-아지드-1-(2-피리딜)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1],[F2]
1-[1-(R)-페닐에틸]-4-(R)-[(2-피리딜)카보닐]-2-피롤리돈(1.81g, 6.15mmol)의 메탄올(40ml) 용액에, 빙냉하, 수소화붕소나트륨(233mg, 6.15mmol)을 가하여, 동일 온도에서 30분간 교반한다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(50ml)을 가하여 실온에서 30분간 교반한 후, 클로로포름(100ml×3)으로 추출한다. 유기층을 포화 식염수(50ml)로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 무색 오일상 물질의 4-(R)-[1-하이드록시-1-(2-피리딜)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈을 2.23g(정량적) 수득한다(1:1의 이성체 혼합물). 이들을 디클로로메탄(40ml) 용액으로 하고, 빙냉하, 트리에틸아민(1.20ml, 8.61mmol)과 메탄설포닐클로라이드(O.571ml, 7.38mmol)을 가한 후, 실온에서 30분간 교반한다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액(50ml)과 포화 식염수(50ml)으로 세정후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물을, N,N-디메틸포름아미드(15ml)에 용해하고, 아지드나트륨(1.00g, 15.4mmol)을 가하고, 50℃에서 15시간 가열한다. 빙냉후, 반응액에 물(50ml)을 가하여 에틸 아세테이트(50ml×2)로 추출하고, 유기층을 물(40ml×3) 및 포화 식염수(40ml)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔:100g)에 적용한다. n-헥산:에틸 아세테이트(1:1) 내지 (1:3)로 용출하고, 저극성의 표제 화합물[F1]을 754mg(38%), 계속해서 고극성의 표제 화합물[F2]을 651mg(33%), 각각 무색 오일상 물질로서 수득한다.
[F1]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.48 (3H, d, J=7.20Hz), 2.52-2.55 (2H, m), 2.86-2.95 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J=5.62, 9.28Hz), 4.50 (1H, d, J=7.32Hz), 5.47 (1H, q, J=7.20Hz), 7.23-7.34 (7H, m), 7.75 (1H, dt, J=1.71, 7.69Hz), 8.58-8.60 (1H, m).
[F2]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.53 (3H, d, J=7.21Hz), 2.23 (1H, dd, J=7.81, 17.09Hz), 2.34 (1H, dd, J=9.03, 17.09Hz), 2.86-2.96 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J=8.06, 10.13Hz), 3.36 (1H, dd, J=6.35, 10.13Hz), 4.45 (1H, d, J=8.55Hz), 5.48 (1H, q, J=7.21Hz), 7.26-7.36 (7H, m), 7.75 (1H, dt, J=1.71, 7.69Hz), 8.62 (1H, d, J=3.91Hz).
[참고예 33]
4-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-피리딜)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1],[F2]
4-(R)-[1-아지드-1-(2-피리딜)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1](619mg, 1.93mmol)의 에탄올(30ml) 용액에 10% 팔라듐탄소 촉매(수분 53.8%, 620mg)를 가하여, 실온에서 상압에서 20분간 접촉 수소 첨가를 실시한다. 반응액을 여과하고, 여과액의 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물의 디클로로메탄(20ml) 용액에 이탄산디3급 부틸(463mg, 2.12mmol)과 트리에틸아민(350μl, 2.51mmol)을 가하여 실온에서 17시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축하여, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 40g)에 적용한다. n-헥산:에틸 아세테이트 (1:1) 내지 (1:3)로 용출하고, 무색 비결정질로서 표제 화합물[F1]을 750mg(87%) 수득한다.
4-(R)-[1-아지드-1-(2-피리딜)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F2]에 관해서도, 동일하게 반응을 실시한다(50%).
[F1]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.39 (3H, d, J=7.20Hz), 1.44 (9H, s), 2.37-2.42 (1H, m), 2.48-2.54 (1H, m), 2.77-2.79 (1H, m), 2.89-2.94 (1H, m), 3.25-3.27 (1H, m), 4.82-4.84 (1H, m), 5.40 (1H, q, J=7.20Hz), 5.89 (1H, d, J=7.32Hz), 7.19-7.32 (7H, m), 7.65 (1H, dt, J=1.79, 7.69Hz), 8.53 (1H, d, J=4.39Hz).
[F2]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.42 (9H, s), 1.52 (3H, d, J=7.10Hz), 2.24-2.26 (1H, m), 2.66-2.72 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J=8.33, 10.04Hz), 3.35 (1H, dd, J=6.61, 10.04Hz), 4.72 (1H, t, J=8.33Hz), 5.46 (1H, q, J=7.10Hz), 5.61 (1H, d, J=8.33Hz), 7.19-7.34 (7H, m), 7.64 (1H, dt, J=1.72, 7.72Hz), 8.52-8.54 (1H, m).
[참고예 34]
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-피리딜)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘[F1],[F2]
4-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-피리딜)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1](668mg, 1.69mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(15ml)에 질소 분위기하, 빙냉하에서 1M 보란-테트라하이드로푸란 착물(6.76ml, 6.76mmol)을 적하한 후,실온에서 16시간 교반한다. 감압하 용매를 증류제거한 후, 잔류물을 80% 함수 에탄올(15ml)에 용해하고, 트리에틸아민(1ml) 존재하, 4시간 가열하여 환류시킨다. 반응액을 방치하여 냉각시킨후, 용매를 감압하 증류제거하여 잔류물에 클로로포름(50ml)을 가하여, 유기층을 물(40ml)과 포화 식염수(40ml)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 20g)에 적용한다. 클로로포름:메탄올(100:0) 내지 (95:5)로 용출하고, 백색 결정으로서 표제 화합물을 600mg(93%) 수득한다.
4-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-피리딜)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F2]에 관해서도, 동일하게 반응을 실시한다(87%).
[F1];
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.34 (3H, d, J=6.43Hz), 1.47 (9H, s), 1.67-1.70 (1H, m), 2.23-2.35 (4H, m), 2.67-2.69 (1H, m), 2.86-2.91 (1H, m), 3.13 (1H, q, J=6.43Hz), 4.62 (1H, t, J=6.00Hz), 6.35 (1H, s), 7.10-7.13 (1H, m), 7.13-7.33 (6H, m), 7.57-7.62 (1H, m), 8.50 (1H, d, J=4.16Hz).
[F2];
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.39 (3H, d, J=6.61Hz), 1.46 (9H, s), 1.71-1.74 (1H, m), 1.91-1.94 (1H, m), 2.22-2.36 (3H, m), 2.66 (1H, s), 2.94-2.95 (1H, m), 3.15-3.17 (1H, m), 4.60-4.63 (1H, m), 6.60-6.69 (1H, m), 7.04-7.08 (1H,m), 7.21-7.32 (6H, m), 7.51 (1H, d, J=1.71, 7.72Hz), 8.47 (1H, d, J=4.16Hz).
[참고예 35]
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-피리딜)메틸]-1-벤질옥시카보닐피롤리딘[F1],[F2]
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-피리딜)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘[F1](648mg, 1.70mmol)의 디클로로에탄 용액(20ml)에 질소 분위기하, 빙냉하에서 벤질클로로포르메이트(728μl, 5.09mmol)를 적하한 후, 30시간 가열하여 환류시킨다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 40g)에 적용한다. 클로로포름:메탄올 (100:0) 내지 (97:3)으로 용출하고, 백색 결정으로서 표제 화합물을 500mg(72%) 수득한다.
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-피리딜)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘[F2]에 관해서도, 동일하게 반응을 실시한다(61%).
[F1];
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.40-1.45 (1H, m), 1.42 (9H, s), 1.86-1.94 (1H, m), 2.59-2.62 (1H, m), 3.04-3.11 (1H, m), 3.22-3.33 (2H, m), 3.54-3.58 (1H, m), 4.66-4.72 (1H, m), 5.09 (2H, s), 5.71-5.73 (1H, m), 7.16-7.34 (7H, m), 7.63 (1H, dt, J=1.71, 7.59Hz), 8.53 (1H, d, J=3.92Hz).
[F2];
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.42 (9H, s), 1.58-1.67 (2H, m), 2.61-2.67 (1H, m), 3.27-3.55 (4H, m), 4.70-4.80 (1H, m), 5.10 (1H, s), 5.12 (1H, s), 5.71-5.78 (1H, m), 7.17-7.36 (7H, m), 7.60-7.63 (1H, m), 8.55 (1H, s).
[참고예 36]
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-피리딜)메틸]피롤리딘[F1],[F2]
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-피리딜)메틸]-1-벤질옥시카보닐피롤리딘[F1](500mg, 1.22mmol)의 에탄올(20ml) 용액에 10% 팔라듐탄소 촉매(수분 53.8%, 500mg)을 가하여, 실온하, 상압에서 18시간 접촉 수소 첨가를 실시한다. 반응액을 여과하고, 여과액의 용매를 감압하 증류제거하고, 조제(粗製)의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득한다. 이것은 정제하지 않고서 그대로 다음 반응에 사용한다.
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-피리딜)메틸]-1-벤질옥시카보닐피롤리딘[F2]에 관해서도, 동일하게 반응을 실시한다.
[실시예 15]
5-아미노-7-{3-(R)-[1-아미노-1-(2-피리딜)메틸]-1-피롤리디닐}-6,8-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(316mg, 1.00mmol)의 아세토니트릴 현탁액(10ml)에 3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-피리딜)메틸]피롤리딘[F1] (339mg, 1.22mmol)을 가하고, 트리에틸아민(0.5ml) 존재하, 14시간 가열하여 환류시킨다. 냉각후, 반응액의 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물을 클로로포름(150ml)에 용해하고, 이것을 10% 시트르산(80ml)과 포화 식염수(80ml)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물에 빙냉하, 진한 염산(10ml)을 가하여, 실온에서 또한 1mol/l 염산 수용액(5ml)을 가한 후, 클로로포름(50ml×4)으로 세정하고, 불용물을 여과 제거한다. 이 염산 수용액에 10mol/l 수산화나트륨 수용액을 가하여 액성을 알칼리성으로 한다. 이 현탁액에, 진한 염산 및 1mol/l 염산을 가하여 액성을 pH 7.4로 조정한 후, 클로로포름(150ml×4)으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압하 증류제거하여 조제(粗製)의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 수득한다. 이것을 에탄올로부터 재결정 정제하여, 표제 화합물 316mg(67%) 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1mol/1NaOD) δ : 1.45-1.47 (2H, m), 1.75-1.77 (1H, m), 2.25-2.27 (1H, m), 2.48-2.50 (1H, m), 2.97-3.00 (1H, m), 3.30-3.83 (5H, m), 4.76 (1H, br.d, J=62.50Hz), 7.35-7.44 (2H, m), 8.52 (1H, t, J=7.81Hz), 8.12 (1H, s), 8.46 (1H, d, J=4.39Hz).
융점: 194-196℃
원소 분석치: 0.5H2O·0.5EtOH·C23H22F3N5O3로서
이론치: C, 57.03; H, 5.18; N, 13.85.
실측치: C, 57.03; H, 5.11; N, 13.85.
[실시예 16]
5-아미노-7-{3-(R)-[1-아미노-1-(2-피리딜)메틸]-1-피롤리디닐}-6,8-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(169mg, 0.534mmol)의 아세토니트릴 현탁액(5ml)에 3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-피리딜)메틸]피롤리딘[F2] (0.535mmol)을 가하고, 트리에틸아민(0.5ml) 존재하, 19시간 가열하여 환류시킨다. 냉각후, 반응액의 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물을 클로로포름(50ml)에 용해하고, 이것을 10% 시트르산(40ml)과 포화 식염수(40ml)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물에 빙냉하, 진한 염산(5ml)을 가하여, 실온에서 또한 1mol/l 염산 수용액(5ml)을 가한 후, 클로로포름(50ml×5)으로 세정한다. 이 염산 수용액에 10mol/l 수산화나트륨 수용액을 가하여 액성을 알칼리성으로 하여, 실온에서 1시간 교반한다. 이 현탁액에, 진한 염산 및 1mol/l 염산을 가하여 액성을 pH 7.4로 조정한 후, 클로로포름(150ml×3)으로 추출한다.유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압하 증류제거하여 조제(粗製)의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 수득한다. 이것을 에탄올로부터 재결정 정제하여, 표제 화합물을 136mg(54%) 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1mol/1NaOD) δ : 1.52-1.54 (3H, m), 2.49-2.51 (2H, m), 3.41-3.86 (6H, m), 4.69-4.77 (1H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.82-7.86 (1H, m), 8.17 (1H, s), 8.46 (1H, s).
융점: 178-180℃
원소 분석치: 0.75H2O·C23H22F3N5O3로서
이론치: C, 56.73; H, 4.86; N, 14.38.
실측치: C, 56.50; H, 4.81; N, 14.29.
[실시예 17]
5-아미노-7-{3-(R)-[1-아미노-1-(2-피리딜)메틸]-1-피롤리디닐}-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(F2:D91-5400)
5-아미노-6,7-트리플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(284mg, 0.910mmol)의 디메틸설폭시드 현탁액(3ml)에 3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(2-피리딜)메틸]피롤리딘[F2] (1.00mmol)을 가하고, N-메틸피페리딘(0.146ml, 1.09mmol) 존재하, 80℃에서 93시간 교반한다. 냉각후, 반응액의 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물을 클로로포름(50ml)에 용해하고, 이것을 10% 시트르산(50ml)과 포화 식염수(40ml)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 40g)에 적용하여, 클로로포름:메탄올 (100:0) 내지 (98:2) 용출부의 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물에 빙냉하, 진한 염산(5ml)을 가하여, 실온에서 또한 1mol/l 염산 수용액(5ml)을 가한 후, 클로로포름(50ml×4)으로 세정한다. 이 염산 수용액에 10mol/l 수산화나트륨 수용액을 가하여 액성을 알칼리성으로 한다. 이 현탁액에, 진한 염산 및 1mol/l 염산을 가하여 액성을 pH 7.4로 조정한 후, 클로로포름(150ml×3)으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압하 증류제거후, 잔류물을 PTLC(Whatman, PLK5F, 150Å)로써 조정제(粗精製)하여, 조제(粗製)의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 수득한다. 이것을 이소프로필알콜로부터 재결정 정제하고, 표제 화합물을 70.0mg(16%) 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1mol/1NaOD) δ : 1.02-1.11 (1H, m), 1.46-1.59 (2H, m), 2.20-2.26 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.58-2.61 (1H, m), 3.13-3.17 (1H, m), 3.45-3.64 (3H, m), 3.87-3.92 (2H, m), 4.78-4.83 (1H, m), 7.34-7.45 (2H, m), 7.85-7.87 (1H, m), 8.27 (1H, s), 8.45 (1H, s).
융점: 127-129℃
원소 분석치: 1.25H2O·C24H25F2N5O3로서
이론치: C, 58.59; H, 5.63; N, 14.23.
실측치: C, 58.69; H, 5.52; N, 14.25.
[참고예 37]
1-[1-(R)-페닐에틸]-4-(R)-[(3-피리딜)카보닐]-2-피롤리돈
3-브로모피리딘(2.61M1,27.2mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(200ml)에 질소 분위기하, -78℃에서 n-부틸리튬(1.5mol/l 테트라하이드로푸란 용액; 18.1ml, 27.2mmol)을 적하한 후, 10분간 교반한다. 또한 -78℃에서 N-메틸-N-메톡시-1-[1-(R)-페닐에틸]-5-옥소피롤리딘-3-(R)-카복스아미드(5.00g, 18.1mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(15ml)을 적하한 후, 30분간 교반한다. 반응액에, 1mol/l 염산(100ml)을 가하여 실온까지 승온후, 클로로포름(200ml×2)으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수(100ml)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 100g)에 적용한다. n-헥산:에틸 아세테이트 (1:4) 내지 (0:100)으로 용출하고, 담황색 오일상 물질로서 표제 화합물을 2.16g(41%) 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.56 (3H, d, J=7.32Hz), 2.82 (2H, d, J=7.32Hz), 3.20-3.27 (1H, m), 3.70-3.74 (1H, m), 3.97-4.01 (1H, m), 5.51-5.55 (1H, m), 7.26-7.47 (6H, m), 8.21 (1H, d, J=8.06Hz), 8.81 (1H, d, J=4.39Hz), 9.09 (1H, s).
[참고예 38]
4-(R)-[1-아지드-1-(3-피리딜)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1],[F2]
1-[1-(R)-페닐에틸]-4-(R)-[(3-피리딜)카보닐]-2-피롤리돈(4.51g, 15.3mmol)의 메탄올(90ml) 용액에, 빙냉하, 수소화붕소나트륨(580mg, 15.3mmol)을 가하여, 동일 온도에서 30분간 교반한다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(50ml)을 가하여 30분간 교반한 후, 에틸 아세테이트(100ml×3)으로 추출한다. 유기층을 포화 식염수(50ml)로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 무색 오일상 물질의 합성 중간체 4-(R)-[1-하이드록시-1-(3-피리딜)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈을 3.88g(86%) 수득한다. 이것을, 디클로로메탄(100ml) 용액으로 하고, 빙냉하, 트리에틸아민(3.10ml, 22.3mmol)과 메탄설포닐클로라이드(1.52ml, 19.7mmol)를 가한 후, 실온에서 30분간 교반한다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액(100ml)과 포화 식염수(100ml)로 세정후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물을, N,N-디메틸포름아미드(30ml)에 용해하고 아지드나트륨(2.49g, 32.8mmol)을 가하여, 40℃에서 14시간 가열한다. 빙냉후, 반응액에 물(100ml)을 가하여 에틸 아세테이트(100ml×2)로 추출하고, 유기층을 물(80ml×3) 및 포화 식염수(80ml)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔: 100g)에 적용한다. n-헥산:에틸 아세테이트(325) 내지 에틸 아세테이트 포름:메탄올(90:10)로 용출하고, 저극성의 표제 화합물[F1]을 976mg(23%), 계속해서 고극성의 표제 화합물[F2]을 1.73g(41%), 각각 무색 오일상 물질로서 수득한다.
[F1];
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.48 (3H, d, J=7.08Hz), 2.54-2.64 (3H, m), 2.82-2.86 (1H, m), 2.96 (1H, dd, J=5.86, 10.01Hz), 4.44 (1H, d, J=7.33Hz), 5.48 (1H, q, J=7.08Hz), 7.21-7.62 (6H, m), 7.64 (1H, d, J=6.10Hz), 8.54 (1H, d, J=1.95Hz), 8.63 (1H, dd, J=1.47, 4.86Hz).
[F2];
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.54 (3H, d, J=7.08Hz), 2.11-2.18 (1H, m), 2.26-2.33 (1H, m), 2.56-2.68 (1H, m), 3.13-3.20 (2H, m), 4.43 (1H, d, J=9.28Hz), 5.46-5.53 (1H, m), 7.24-7.38 (6H, m), 7.63 (1H, dt, J=1.95, 7.81Hz), 8.57 (1H, d, J=2.20Hz), 8.64 (1H, dd, J=1.71, 4.88Hz).
[참고예 39]
4-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(3-피리딜)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1],[F2]
4-(R)-[1-아지드-1-(3-피리딜)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1](976mg, 3.04mmol)의 에탄올(30ml) 용액에 10% 팔라듐탄소 촉매(수분 53.8%, 1.00g)를 가하여, 실온에서 상압에서 1시간 접촉 수소 첨가를 실시한다. 반응액을 여과하고, 여과액의 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물의 디클로로메탄(20ml) 용액에 이탄산3급 부틸(729mg, 3.34mmol)과 트리에틸아민(551μl, 3.95mmol)을 가하여 실온에서 16시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축하여, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 20g)에 적용한다. 클로로포름:메탄올(100:0) 내지 (95:5)로 용출하고, 무색 비결정질로서 표제 화합물[F1]을 654mg(54%) 수득한다.
4-(R)-[1-아지드-1-(3-피리딜)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F2]에 관해서도, 동일하게 반응을 실시한다(36%).
[F1];
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.41 (9H, s), 1.47 (3H, d, J=7.32Hz), 2.44-2.50 (1H, m), 2.57-2.64 (1H, m), 2.63-2.67 (1H, m), 2.83-2.87 (1H, m), 2.97-3.01 (1H, m), 4.68-4.72 (1H, m), 4.91-4.95 (1H, m), 5.48 (1H, q, J=7.32Hz), 7.21-7.32 (6H, m), 7.55 (1H, d, J=7.81Hz), 8.52-8.55 (2H, m).
[F2];
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.39 (9H, s), 1.53 (3H, d, J=7.17Hz), 2.13 (1H, dd, J=8.08, 16.9Hz), 2.27 (1H, dd, J=8.57, 16.4Hz), 2.61-2.65 (1H, m), 3.11-3.16 (1H, m), 3.25-3.30 (1H, m), 4.62-4.66 (1H, m), 4.77-4.81 (1H, m), 5.48(1H, q, J=7.17Hz), 7.26-7.36 (6H, m), 7.54 (1H, d, J=7.35Hz), 8.54 (2H, dd, J=1.71, 4.90Hz).
[참고예 40]
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(3-피리딜)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘[F1],[F2]
4-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(3-피리딜)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F1](612mg, 1.55mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(12ml)에 질소 분위기하, 빙냉하에서 1M 보란-테트라하이드로푸란 착물(7.74ml, 7.74mmol)을 적하한 후, 실온에서 18시간 교반한다. 감압하 용매를 증류제거한 후, 잔류물을 80% 함수 에탄올(20ml)에 용해하여, 트리에틸아민(1ml) 존재하, 4시간 가열하여 환류시킨다. 반응액을 방치하여 냉각시킨후, 용매를 감압하 증류제거하여 잔류물에 클로로포름(40ml)을 가하여, 유기층을 물(30ml)과 포화 식염수(30ml)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10g)에 적용한다. 클로로포름:메탄올 (100:0) 내지 (97:3)으로 용출하고, 백색 결정으로서 표제 화합물을 461mg(78%) 수득한다.
4-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(3-피리딜)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈[F2]에 관해서도, 동일하게 반응을 실시한다(71%).
[F1];
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.37 (3H, d, J=6.59Hz), 1.49 (9H, s), 2.17-2.25 (2H, m), 2.42-2.45 (2H, m), 2.95-3.16 (2H, m), 4.53-4.57 (1H, m), 6.44-6.48 (1H, m), 7.21-7.35 (6H, m), 7.52-7.54 (1H, m), 8.46 (1H, dd, J=1.47, 4.88Hz), 8.50 (1H, s).
[F2];
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.41 (3H, d, J=6.59Hz), 1.47 (9H, s), 2.00-2.04 (2H, m), 2.20-2.26 (1H, m), 2.36-2.41 (2H, m), 3.14-3.21 (2H, m), 4.53-4.56 (1H, m), 6.99-7.01 (1H, m), 7.10-7.13 (1H, m), 7.26-7.35 (6H, m), 8.35-8.39 (2H, m).
[참고예 41]
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(3-피리딜)메틸]피롤리딘[F1],[F2]
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(3-피리딜)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘[F1](105mg, 0.275mmol)의 에탄올(10ml) 용액에 10% 팔라듐탄소 촉매(수분 53.8%, 105mg)를 가하고, 40℃, 상압에서 23시간 접촉 수소 첨가를 실시한다. 반응액을 여과하고, 여과액의 용매를 감압하 증류제거하고, 조제(粗製)의 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득한다. 이것은 그대로 다음 반응에 사용한다.
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(3-피리딜)메틸]-1-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘[F2]에 관해서도, 동일하게 반응을 실시한다(94%).
[실시예 18]
5-아미노-7-{3-(R)-[1-아미노-1-(3-피리딜)메틸]-1-피롤리디닐}-6,8-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(87.0mg, 0.275mmol)의 아세토니트릴 현탁액(3ml)에 3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(3-피리딜)메틸]피롤리딘[F1](70mg, 0.252mmol)을 가하고, 트리에틸아민(0.3ml) 존재하, 19시간 가열하여 환류시킨다. 냉각후, 반응액의 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물을 클로로포름(50ml)에 용해하고, 이것을 10% 시트르산(40ml)과 포화 식염수(40ml)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물에 빙냉하, 진한 염산(2ml)을 가하여, 실온에서 또한 1mol/l 염산 수용액(2ml)을 가한 후, 클로로포름(30ml×4)으로 세정하고, 불용물을 여과 제거한다. 이 염산 수용액에 10mol/l 수산화나트륨 수용액을 가하여 액성을 알칼리성으로 한다. 이 현탁액에, 진한 염산 및 1mol/l 염산을 가하여 액성을 pH 7.4로 조정한 후, 클로로포름(150ml×3)으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압하 증류제거하여 조제(粗製)의 표기 화합물을 담황색 결정으로서 수득한다. 이것을 에탄올-암모니아수로부터 재결정 정제하고, 표제 화합물을 65.1mg(54%) 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1mol/1NaOD) δ : 1.32-1.38 (2H, m), 1.54-1.58 (1H, m), 2.19-2.21 (1H, m), 2.30-2.35 (1H, m), 2.79-2.81 (1H, m), 3.08-3.10 (1H, m), 3.34-3.69 (41H, m), 4.77-4.81 (1H, dm), 7.43 (1H, d, J=7.57Hz), 7.79 (1H, d, J=7.57Hz), 8.12 (1H, s), 8.43-8.45 (2H, m).
융점: 263-265℃(분해)
원소 분석치: 0.25H2O·C23H22F3N5O3로서
이론치: C, 57.80; H, 4.74; N, 14.65.
실측치: C, 57.62; H, 4.81; N, 14.30.
[실시예 19]
5-아미노-7-{3-(R)-[1-아미노-1-(3-피리딜)메틸]-1-피롤리디닐}-6,8-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(156mg, 0.493mmol)의 아세토니트릴 현탁액(5ml)에 3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(3-피리딜)메틸]피롤리딘[F2] (0.461mmol)을 가하고, 트리에틸아민(O.5ml) 존재하, 19시간 가열하여 환류시킨다. 냉각후, 반응액의 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물을 클로로포름(50ml)에 용해하고, 이것을 10% 시트르산(40ml)과 포화 식염수(40ml)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물에 빙냉하, 진한 염산(5ml)을 가하여, 실온에서 또한 1mol/l 염산 수용액(5ml)을 가한 후, 클로로포름(50ml×5)으로 세정한다. 이 염산 수용액에 10mol/l 수산화나트륨 수용액을 가하여 액성을 알칼리성으로 하고, 또한 진한 염산 및 1mol/l 염산을 가하여 액성을 pH 7.4로 조정한 후, 클로로포름(150ml×3)으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압하 증류제거하여 조제(粗製)의 표제 화합물을 담황색 결정으로서 수득한다. 이들을 에탄올로부터 재결정 정제하고, 표제 화합물을 71.5mg(32%) 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1mol/1NaOD) δ : 1.36-1.45 (2H, m), 1.53-1.59 (2H, m), 2.42-2.47 (1H, m), 3.40-3.81 (6H, m), 4.95-5.01 (1H, dm), 7.46 (1H, d, J=6.35Hz), 7.83 (1H, d, J=7.57Hz), 8.18 (1H, s), 8.44-8.48 (2H, m).
융점: 123-126℃
원소 분석치: 1H2O·C23H22F3N5O3로서
이론치: C, 56.21; H, 4.92; N, 14.25.
실측치: C, 56.43; H, 4.87; N, 14.05.
[실시예 20]
5-아미노-7-{3-(R)-[1-아미노-1-(3-피리딜)메틸]-1-피롤리디닐}-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
5-아미노-6,7-트리플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(427mg, 1.33mmol)의 디메틸설폭시드 현탁액(3ml)에 3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노-1-(3-피리딜)메틸]피롤리딘[F2] (1.60mmol)을 가하고, N-메틸피페리딘(0.356ml, 2.93mmol) 존재하, 80℃에서 161시간 교반한다. 냉각후, 반응액의 용매를 감압하 증류제거한다. 잔류물을 클로로포름(100ml)에 용해하고, 이것을 10% 시트르산(50ml)과 포화 식염수(40ml)로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압하 증류제거한다. 진한 염산(5ml)을 가하여, 실온에서 또한 1mol/l 염산 수용액(5ml)을 가한 후, 클로로포름(30ml×4)으로 세정한다. 이 염산 수용액에 10mol/l 수산화나트륨 수용액을 가하여 액성을 알칼리성으로 한다. 이 현탁액에, 진한 염산 및 1mol/l 염산을 가하여 액성을 pH 7.4로 조정한 후, 클로로포름(150ml×3)으로 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압하 증류제거후, 잔류물을 PTLC(Whatman, PLK5F, 150Å)로써 조정제(粗精製)하여, 조제(粗製)의 표제 화합물 100mg을 담황색 결정으로서 수득한다. 이소프로필알콜로부터 재결정 정제하고, 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1mol/1NaOD) δ : 1.04-1.06 (1H, m), 1.11-1.13 (1H, m), 1.45-1.49 (2H, m), 1.58-1.60 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.56-2.59 (1H, m), 3.14-3.16 (1H, m), 3.49-3.51 (1H, m), 3.59-3.62 (2H, m), 3.85-3.89 (2H, m), 4.88-5.04 (1H, dm), 7.46 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=7.34Hz), 8.27 (1H, s), 8.45 (1H, d,J=4.89Hz), 8.51 (1H, s).
융점: 213-215℃
원소 분석치: 0.5H2O·C24H25F2N5O3로서
이론치: C, 60.24; H, 5.48; N, 14.64.
실측치: C, 60.46; H, 5.46; N, 14.55.
본 발명 화합물의 항균 활성의 측정 방법은 일본화학요법학회 지정의 표준법에 준하여 실시하여, 그 결과를 MIC(μg/ml)로 다음 표 2에 나타낸다. 또한, 본 발명 화합물의 MIC값의 비교로서, 레보플록사신(LVFX), 시프로플록사신(CPFX) 및 WO9623782에 기재되어 있는 5-아미노-7-[3-(R)-[1-(S)-아미노에틸]피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(대조구 1)의 MIC값을 함께 나타낸다.
본원 발명 화합물은 치환기 R1이 방향족 치환기인 화학식
의 퀴놀론 화합물이고, 또한, 화학식
또는 화학식
의 퀴놀론 화합물로써, 그램 음성균 및 그램 양성균, 또는 각종의 내성균에 대하여 우수한 항균력을 갖고, 항균 화합물로서 유용하다.

Claims (38)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1은 탄소수 6 내지 10의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내는데, 여기서, 헤테로아릴기는 5원 환 또는 6원 환으로써, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1개 내지 4개 포함할 수 있고,
    이들의 아릴기 및 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 하이드록실기, 티올기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 카복실기, 카바모일기, 페닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 2 내지 6의 알콕시카보닐기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 헤테로아릴기(이 헤테로아릴기는 5원 환 또는 6원 환이고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 임의로 선택되는 헤테로 원자를 1개 내지 4개 포함한다)로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
    이중의 알킬기, 알콕실기, 알킬티오기, 알콕시카보닐기, 아실기, 페닐기 및헤테로아릴기는 할로겐 원자, 하이드록실기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기 및 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
    또한 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 탄소수 2 내지 5의 알콕시카보닐기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 1 또는 2의 기를 치환기로서 가질 수 있고;
    R2및 R3는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내는데, 여기서, 알킬기는 하이드록실기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있고;
    R4, R5및 R6는 각각 독립적으로, 수소 원자, 하이드록실기, 할로겐 원자, 카바모일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기를 나타내는데, 여기서, 알킬기는 하이드록실기, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있고;
    R7및 R8은 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타내고;
    Q는 화학식의 부분 구조를 나타내고,
    여기서, R9는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기를 나타내고,
    R10은 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기를 나타내는데,
    여기서, 이 R10과 상기의 R9는 모핵의 일부를 포함하여 환상 구조를 형성하도록 융합될 수도 있고, 이렇게 하여 형성된 환은 황 원자를 환의 구성 원자로서 포함할 수 있고, 또한 이 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 치환기로서 가질 수 있고,
    R11은 수소 원자, 아미노기, 하이드록실기, 티올기, 할로게노메틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기를 나타내는데, 이중의 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 6의 아실기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 1 또는 2개의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
    R11이 아미노기, 하이드록실기 또는 티올기인 경우, 이들은 보호기에 의하여 보호될 수 있고,
    X1은 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타내고,
    A1은 질소 원자 또는 하기 화학식 II의 부분 구조를 나타내고,
    화학식 II
    X2는 수소 원자, 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노메틸기, 할로게노메톡실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기를 나타내는데, 이중의 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어지는 군의 기로부터 선택되는 1 또는 2의 기를 치환기로서 가질 수 있고,
    여기서, X2와 상기의 R9는 모핵의 일부를 포함하여 환상 구조를 형성하도록 융합될 수도 있고, 이렇게 하여 형성된 환은 산소 원자, 질소 원자, 또는 황 원자를 환의 구성 원자로서 포함할 수 있고, 또한 당해 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 치환기로서 가질 수 있고,
    A2및 A3는 각각 독립적으로, 질소 원자 또는 탄소 원자를 나타내는데, A2및A3와 이들이 결합하고 있는 탄소 원자는 부분 구조 ＞C=C(-A1=)-N(-R9)- 또는 부분 구조 ＞N-C(-A1=)=C(-R9)-
    (여기서, ＞는 질소 원자 또는 탄소 원자에 2개의 결합이 있는 것을 의미하고, A1및 R9는 위에서 정의한 바와 같다)를 형성하고,
    Y는 수소 원자, 페닐기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카보닐기, 콜린기, 디메틸아미노에틸기, 5-인다닐기, 프탈리디닐기, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸기, 3-아세톡시-2-옥소부틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기와 페닐기로 구성된 페닐알킬기를 나타낸다
  2. 제1항에 있어서, Q가 화학식
    또는 화학식
    (여기서, A1, R9, R10, R11, X1및 Y는 제1항에서 정의된 바와 같다)
    의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물.
  3. 제1항에 있어서, Q가 화학식
    (여기서, A1, R9, R10, R11, X1및 Y는 제1항에서 정의된 바와 같다)
    의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물.
  4. 제1항에 있어서, Q가 6-카복시-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1.4]벤즈옥사진-10-일기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물.
  5. 제1항에 있어서, Q가 8-아미노-6-카복시-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1.4]벤즈옥사진-10-일기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물.
  6. 제1항에 있어서, Q가 3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-7-일기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물.
  7. 제1항에 있어서, Q가 3-카복시-8-클로로-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-7-일기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물.
  8. 제1항에 있어서, Q가 3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-7-일기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물.
  9. 제1항에 있어서, Q가 3-카복시-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-7-일기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물.
  10. 제1항에 있어서, Q가 3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-7-일기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물.
  11. 제1항에 있어서, Q가 3-카복시-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-7-일기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물.
  12. 제1항에 있어서, Q가 3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-7-일기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물.
  13. 제1항에 있어서, Q가 5-아미노-3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-7-일기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물.
  14. 제1항에 있어서, Q가 5-아미노-3-카복시-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-7-일기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물.
  15. 제1항에 있어서, Q가 5-아미노-3-카복시-6,8-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-7-일기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환될 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물.
  17. 제16항에 있어서, R1이 치환될 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴기이고, 아릴기 잔기가 페닐기 또는 나프틸기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환될 수 있는 헤테로아릴기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물.
  19. 제18항에 있어서, R1이 치환될 수 있는 헤테로아릴기이고, 헤테로아릴기 잔기가 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 푸라자닐기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 트리아지닐기 또는 테트라지닐기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 입체화학적으로 순수한 화합물임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물.
  21. 제1항 내지 제3항 또는 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R9이 치환기로서 할로겐 원자를 갖는 사이클로프로필기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물.
  22. 제21항에 있어서, 치환기로서 할로겐 원자를 갖는 사이클로프로필기가 1,2-시스-할로게노사이클로프로필기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물.
  23. 제22항에 있어서, 치환기로서 할로겐 원자를 갖는 사이클로프로필기가 입체화학적으로 순수한 치환기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물.
  24. 제23항에 있어서, 치환기로서 할로겐 원자를 갖는 사이클로프로필기가 (1R, 2S)-2-할로게노사이클로프로필기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물.
  25. 제24항에 있어서, 치환기로서 할로겐 원자를 갖는 사이클로프로필기의 할로겐 원자가 불소 원자인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4, R5, R6, R7및 R8이 수소 원자인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물.
  27. 제26항에 있어서, R1이 치환될 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴기이거나, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 임의로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 5원 환 또는 6원 환의, 치환될 수 있는 헤테로아릴기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물.
  28. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물을 활성 성분으로서 함유하는 약제.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물을 활성 성분으로서 함유하는 항균제.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물을 활성 성분으로서 함유하는 감염성 질환 치료제.
  31. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물을 투여함을 포함하는, 질환의 치료 방법.
  32. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물을 투여함을 포함하는, 감염성 질환의 치료 방법.
  33. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물을 활성 성분으로서 제형화함을 포함하는, 약제의 제조 방법.
  34. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물을 활성 성분으로서 제형화함을 포함하는, 항균제의 제조 방법.
  35. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물을 활성 성분으로서 제형화함을 포함하는, 감염성 질환 치료제의 제조 방법.
  36. 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물의 용도.
  37. 항균제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물의 용도.
  38. 감염성 질환 치료제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 수화물의 용도.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1182202B1 (en) * 1999-03-10 2004-06-02 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Aminomethylpyrrolidine derivatives having aromatic substituents
US7384773B1 (en) 2001-05-10 2008-06-10 Pfizer Inc Crystal of HIV protease-cleaved human beta secretase and method for crystallization thereof
US7012144B2 (en) * 2001-12-31 2006-03-14 Korea Research Institute Of Chemical Technology Quinolone carboxylic acid derivatives
US7915418B2 (en) 2003-06-06 2011-03-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Intermediates and process for the production of optically active quinolonecarboxylic acid derivatives
WO2005111030A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-24 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
CN100441580C (zh) * 2006-07-14 2008-12-10 中山大学 喹啉二酮衍生物及其在制备抗菌药物中的应用
FR2928150A1 (fr) * 2008-02-29 2009-09-04 Vetoquinol Sa Sa Nouveaux derives 7-substitues de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, leur preparation et leur application comme anti-bacteriens
EP2145891A1 (en) 2008-07-09 2010-01-20 Vetoquinol S.A. 9-substituted-5-carboxy-oxadiazino-quinolone derivatives, their preparation and their application as anti-bacterials
AU2009322342A1 (en) * 2008-12-05 2011-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Morpholinone compounds as factor IXa inhibitors
US8987242B2 (en) 2008-12-05 2015-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Morpholinone compounds as factor IXA inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3685157D1 (de) * 1985-06-26 1992-06-11 Daiichi Seiyaku Co Pyridoncarbonsaeurederivate.
JPH0723369B2 (ja) * 1986-12-27 1995-03-15 第一製薬株式会社 ピリドンカルボン酸誘導体
US4920120A (en) * 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
MY105136A (en) * 1988-04-27 1994-08-30 Daiichi Seiyaku Co Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives.
US5157128A (en) * 1990-11-30 1992-10-20 Warner-Lambert Company Certain optically active substituted α,α-dialkyl-pyrrolidine-3-methamines useful as intermediates
JP3833738B2 (ja) 1995-11-15 2006-10-18 第一製薬株式会社 置換アミノメチルピロリジン誘導体
JP4323574B2 (ja) * 1995-12-13 2009-09-02 大日本住友製薬株式会社 抗腫瘍剤
EP0898477B1 (en) 1996-05-10 2002-12-18 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Topical administration of premafloxacin for the treatment of systemic bacterial diseases
JPH10324686A (ja) 1997-03-27 1998-12-08 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ７−（ヒドロキシピロリジニル）キノリンカルボン酸誘導体
JPH10287669A (ja) 1997-04-10 1998-10-27 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 置換アミノメチルピロリジン誘導体
EP1182202B1 (en) * 1999-03-10 2004-06-02 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Aminomethylpyrrolidine derivatives having aromatic substituents

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