CN1350527A

CN1350527A - 芳香族取代基取代的氨基甲基吡咯烷衍生物

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Publication number: CN1350527A
Application number: CN00807357A
Authority: CN
Inventors: 竹村真; 高桥寿; 川上胜浩; 武田聪之; 宫内理江
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-03-10
Filing date: 2000-03-09
Publication date: 2002-05-22
Anticipated expiration: 2020-03-09
Also published as: CN1258531C; EP1182202A4; ATE268329T1; EP1182202B1; WO2000053594A1; US20040209940A1; EP1182202A1; US6762181B1; AU2940300A; NO322011B1; US7186843B2; RU2255938C2; NO20014374D0; KR20010102560A; DE60011264D1; DE60011264T2; NO20014374L

Abstract

提供一种对包括耐药性菌在内的各种菌具有强效抗菌力的喹诺酮衍生物,它是下式表示的化合物、其盐或它们的水合物,其中取代基R¹为可以具有取代基的芳香族取代基。式中,R²、R³:氢原子、烷基;R⁴、R⁵、R⁶:氢原子、羟基、卤素原子等;R⁷、R⁸:氢原子、烷基;R⁹:烷基、烯基、卤代烷基等;R¹⁰:氢原子、烷硫基;R¹¹:氢原子、氨基、羟基等;X¹:卤素原子、氢原子;A¹:氮原子、C－X²;X²:氢原子、氨基、卤素原子等;A²、A³:>C=C(－A¹=)－N(－R⁹)－、>N－C(－A¹=)=C(－R⁹)－;R¹⁰和R⁹、R⁹个X²可以连成一体形成环状结构;Y:氢原子、成酯基团。

Description

芳香族取代基取代的氨基甲基吡咯烷衍生物

技术领域

本发明涉及作为医药、兽药、水产用药和抗菌性保存剂有用的喹诺酮类合成抗菌剂。

也就是说，本发明涉及喹诺酮母核的7位或相当于其位置(例如，1，4-二氢-4-氧代喹啉骨架的7位；2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1.4〕苯并噁嗪骨架的10位等)的取代基的结构对抗菌活性影响大的喹诺酮类合成抗菌药中，具有可以赋予优良抗菌活性结构的3-〔1-氨基-1-芳香族取代基取代〕甲基吡咯烷-1-基作为取代基的喹诺酮衍生物，以及含有该化合物的抗菌药、抗菌性制剂。

而且，还涉及喹诺酮类合成抗菌药中，具有可以赋予优良抗菌活性的结构，作为制备中间体有用的3-〔1-氨基-1-芳香族取代基取代〕甲基吡咯烷及其被保护的化合物。

背景技术

喹诺酮类合成抗菌剂自发现诺氟沙星以来，抗菌活性和药动学得到大幅度改善，发展成几乎对全身的感染症有效的化学治疗药，多数化合物已用于临床领域。

近年来，临床上对喹诺酮类合成抗菌药敏感性低的菌日益增加。例如，象革兰氏阳性菌中对β-内酰胺类抗生素不敏感的金黄色葡萄球菌(MRSA)或肺炎球菌(PRSP)，以及对氨基糖苷类抗菌药不敏感的肠球菌(VRE)那样对喹诺酮类合成抗菌药以外的药物具有耐药性的菌中，甚至对喹诺酮类合成抗菌剂敏感性变低的菌也不断增加。因此，临床上期望出现有效性更高的药物。

另外，已知由于与非甾体类抗炎药一起服用诱发痉挛的副作用或光毒性等副作用，也需要开发安全性更高的喹诺酮类合成抗菌剂。

另一方面，已知喹诺酮类合成抗菌剂的抗菌活性、药动学和安全性与7位和1位取代基的结构关系密切。已经得知具有3-(氨基甲基)吡咯烷基作为7位取代基的喹诺酮衍生物对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌显示较强的抗菌活性。例如，7-〔3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基〕喹诺酮甲酸衍生物〔Journal of Medicinal Chemistry，第29卷，445页(1986年)〕。而且，作为3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基的氨基甲基上具有取代基的喹诺酮甲酸衍生物，已知7-〔3-(1-氨基乙基)吡咯烷-1-基〕喹诺酮甲酸衍生物〔Journal ofMedicinal Chemistry，第36卷，871页(1993年)〕、7-〔3-(1-氨基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基〕喹诺酮甲酸衍生物〔Journalof Medicinal Chemistry，第37卷，733页(1994年)〕、7-〔3-(1-氨基烷基)吡咯烷-1-基〕喹诺酮甲酸衍生物〔Chemical &Pharmaceutical Bulletin，第42卷，1442页(1994年)〕等。

但是，以前3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基的氨基甲基上的取代基仅仅是烷基，具有芳香族取代基的本发明涉及的喹诺酮化合物尚不知道。

而且，作为例举3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基的氨基甲基上具有环状取代基的喹诺酮甲酸衍生物的文献，例如有特表平3-502452号公报，其中记载了如下所示2个通式表示的化合物。但是，其中记载的3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基的氨基甲基上的环状取代基仅仅是环状烷基，并没有涉及本发明的3-〔1-氨基-1-芳香族取代基取代〕甲基吡咯烷-1-基的公开。〔式中，R¹²为1～4个碳原子的烷基、乙烯基、卤代烷基、2～4个碳原子的羟基烷基、3～6个碳原子的环烷基、苯基或被卤素、烷基、NH₂或OH取代的苯基，R¹⁴为1～3个碳原子的低级直链状、支链状或环状烷基，X³为CH、CF、CCl、CBr、N、CCF₃、CNH₂、CNO₂、CR或COR’(式中，R为低级烷基，而且R’是氢或低级烷基)。〕

上述式中，Z为下式所示基团，

(式中，m为0至4的整数，取代基R¹⁵和R¹⁶分别独立，为氢、低级烷基或环烷基)。另外，上述2个通式中取代基等的定义即使使用相同符号，也与本发明的化合物无关。

而且，特表平9-503783号公报中公开下式所示的4H-4-氧代喹嗪酮骨架等的2-吡啶酮甲酸衍生物。但是，其中并没有例举本发明涉及的在3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基的氨基甲基部分具有芳香族取代基的喹诺酮化合物。

发明公开

鉴于上述情况，本发明人为了得到优良的喹诺酮化合物，进行了悉心地研究。结果，完全出乎意料地发现下述式(I)表示的芳香族取代基取代的氨基甲基吡咯烷衍生物、其盐以及它们的水合物对于包括耐药性菌在内的革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌具有广谱强效的抗菌活性，完成了本发明。

本发明人发现在安全性优良的2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1.4〕苯并噁嗪骨架的10位、或6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉骨架的7位引入芳香族取代基取代的氨基甲基吡咯烷衍生物得到的式(I)表示的化合物、其盐以及它们的水合物对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均显示广谱的优良抗菌活性。与此同时，还发现对包括MRSA、PRSP和VRE在内的耐药性革兰氏阳性菌也具有强效的抗菌能力，这是本发明之前未曾预料到的。

也就是说，本发明涉及下述式(I)表示的化合物、其盐以及它们的水合物。{式中，R¹表示碳原子数6～10的芳基或杂芳基，

该杂芳基为5元环或6元环，可以含有1个至4个从氮原子、氧原子和硫原子中任选的杂原子，

这些芳基和杂芳基也可以具有选自碳原子数1至6的烷基、卤素原子、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、苯基、碳原子数1至6的烷氧基、碳原子数1至6的烷硫基、碳原子数2至6的烷氧基羰基、碳原子数2至5的酰基和杂芳基(该杂芳基为5元环或6元环，含有1个至4个从氮原子、氧原子和硫原子中任选的杂原子。)中的1个以上基团作为取代基，

其中的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、酰基、苯基和杂芳基也可以具有选自卤素原子、羟基、碳原子数1至6的烷氧基和碳原子数1至6的烷硫基中的1个以上基团作为取代基，

而且，氨基也可以具有选自甲酰基、碳原子数1至6的烷基、碳原子数2至5的酰基和碳原子数2至5的烷氧基羰基中的1或2个基团作为取代基，

R²和R³分别独立地表示氢原子或碳原子数1至6的烷基，

该烷基也可以具有选自羟基、卤素原子、碳原子数1至6的烷硫基和碳原子数1至6的烷氧基中的1个以上基团作为取代基，

R⁴、R⁵和R⁶分别独立地表示氢原子、羟基、卤素原子、氨基甲酰基、碳原子数1至6的烷基、碳原子数1至6的烷氧基或碳原子数1至6的烷硫基，

其中烷基也可以具有选自羟基、卤素原子和碳原子数1至6的烷氧基中的1个以上基团作为取代基，

R⁷和R⁸分别独立地表示氢原子或碳原子数1至6的烷基，

Q表示下式表示的部分结构。

〔式中，R⁹表示碳原子数1至6的烷基、碳原子数2至6的烯基、碳原子数1至6的卤代烷基、可以具有取代基的碳原子数3至6的环状烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、碳原子数1至6的烷氧基或碳原子数1至6的烷基氨基，

R¹⁰表示氢原子或碳原子数1至6的烷硫基，

该R¹⁰与上述R⁹也可以与母核的一部分连成一体，形成环状结构，这样形成的环也可以含有硫原子作为成环原子，而且该环也可以具有碳原子数1至6的烷基作为取代基，

R¹¹表示氢原子、氨基、羟基、巯基、卤代甲基、碳原子数1至6的烷基、碳原子数2至6的烯基、碳原子数2至6的炔基或碳原子数1至6的烷氧基，

其中，氨基也可以具有选自甲酰基、碳原子数1至6的烷基和碳原子数2至6的酰基中的1或2个基团作为取代基。

R¹¹为氨基、羟基或巯基的场合，也可以被保护基保护。

X¹表示卤素原子或氢原子，

A¹表示氮原子或式(II)表示的部分结构。

〔式中，X²表示氢原子、氨基、卤素原子、氰基、卤代甲基、卤代甲氧基、碳原子数1至6的烷基、碳原子数2至6的烯基、碳原子数2至6的炔基或碳原子数1至6的烷氧基，

其中，氨基也可以具有选自甲酰基、碳原子数1至6的烷基和碳原子数2至5的酰基中的1或2个基团作为取代基，

而且，该X²与上述R⁹也可以与母核的一部分连成一体，形成环状结构，这样形成的环也可以含有氧原子、氮原子或硫原子作为成环原子，而且该环也可以具有碳原子数1至6的烷基作为取代基。〕

A²和A³分别表示氮原子或碳原子，A²和A³以及与之结合的碳原子形成下述部分结构

＞C＝C(-A¹＝)-N(-R⁹)-或下述部分结构

＞N-C(-A¹＝)＝C(-R⁹)-(式中，“＞”表示氮原子或碳原子上具有2个键。以下同样。)

Y表示氢原子、苯基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙氧基羰基、胆碱基、二甲氨基乙基、5-二氢化茚基、肽基(phthalidinyl)、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、碳原子数1至6的烷基、碳原子数2至7的烷氧基甲基或苯基烷基(由碳原子数1至6的亚烷基与苯基构成)。〕}

而且，本发明还涉及式(I)的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中Q具有下述2种结构式表示的结构；

或(式中，A¹、R⁹、R¹⁰、R¹¹、X¹和Y与上述定义相同。)

式(I)的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中Q具有下述结构式表示的结构；(式中，A¹、R⁹、R¹⁰、R¹¹、X¹和Y与上述定义相同。)

式(I)的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中Q为6-羧基-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1.4〕苯并噁嗪-10-基〔如下式所示〕；

式(I)的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中Q为8-氨基-6-羧基-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1.4〕苯并噁嗪-10-基〔如下式所示〕；

式(I)的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中Q为3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-7-基〔如下式所示〕；

式(I)的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中Q为3-羧基-8-氯-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-7-基〔如下式所示〕；

式(I)的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中Q为3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-7-基〔如下式所示〕；

式(I)的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中Q为3-羧基-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-7-基〔如下式所示〕；

式(I)的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中Q为3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-7-基〔如下式所示〕；

式(I)的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中Q为3-羧基-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-7-基〔如下式所示〕；

式(I)的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中Q为3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-7-基〔如下式所示〕；

式(I)的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中Q为5-氨基-3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-7-基〔如下式所示〕；

式(I)的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中Q为5-氨基-3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-7-基〔如下式所示〕；

式(I)的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中Q为5-氨基-3-羧基-6，8-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-7-基〔如下式所示〕；

式(I)的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中R¹为可以具有取代基的碳原子数6至10的芳基；

式(I)的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中R¹为可以具有取代基的碳原子数6至10的芳基，其芳基部分为苯基或萘基；

式(I)的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中R¹为可以具有取代基的杂芳基；

式(I)的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中R¹为可以具有取代基的杂芳基，其杂芳基部分为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基或四嗪基；

式(I)的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)的化合物为立体化学上单一的化合物；

式(I)的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，R⁹为具有卤素原子作为取代基的环丙基；

式(I)的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，具有卤素原子作为取代基的环丙基为1，2-顺-卤代环丙基；

式(I)的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，具有卤素原子作为取代基的环丙基为立体化学上单一的取代基；

式(I)的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，具有卤素原子作为取代基的环丙基为(1R，2S)-2-卤代环丙基；

式(I)的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，具有卤素原子作为取代基的环丙基的卤素原子为氟；

式(I)的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸均为氢原子；

式(I)的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中R¹为可以具有取代基的碳原子数6至10的芳基，或含有1个至4个从氮原子、氧原子和硫原子中任选的杂原子的5元环或6元环的可以具有取代基的杂芳基；

式(I)的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，R¹为苯基或萘基；

式(I)的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，R¹为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基或四嗪基；

药物，其特征在于含有式(I)的化合物、其盐或它们的水合物作为有效成分；

抗菌药，其特征在于含有式(I)的化合物、其盐或它们的水合物作为有效成分；

感染症的治疗药，其特征在于含有式(I)的化合物、其盐或它们的水合物作为有效成分；

疾病的治疗方法，其特征在于给予式(I)的化合物、其盐或它们的水合物；

感染症的治疗方法，其特征在于给予式(I)的化合物、其盐或它们的水合物；

药物的生产方法，其特征在于配合式(I)的化合物、其盐或它们的水合物作为有效成分；

抗菌药的生产方法，其特征在于配合式(I)的化合物、其盐或它们的水合物作为有效成分；

感染症治疗药的生产方法，其特征在于配合式(I)的化合物、其盐或它们的水合物作为有效成分；

式(I)的化合物、其盐或它们的水合物在生产药物中的应用；

式(I)的化合物、其盐或它们的水合物在生产抗菌药中的应用；

式(I)的化合物、其盐或它们的水合物在生产感染症治疗药中的应用等。

本发明还分别涉及下述内容。即，下式表示的化合物、其盐或它们的水合物，

〔式中，R¹表示碳原子数6～10的芳基或杂芳基，

这些芳基和杂芳基也可以具有选自卤素原子、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、苯基、碳原子数1至6的烷基、碳原子数1至6的烷氧基、碳原子数1至6的烷硫基、碳原子数2至6的烷氧基羰基、碳原子数2至5的酰基和杂芳基(该杂芳基为5元环或6元环，含有1个至4个从氮原子、氧原子和硫原子中任选的杂原子。)中的1个以上基团作为取代基，

R²²²表示氢原子、碳原子数1至6的烷基或氨基的保护基，

R³表示氢原子或碳原子数1至6的烷基，

其中，R²²²和R³的烷基也可以具有选自羟基、卤素原子、碳原子数1至6的烷硫基和碳原子数1至6的烷氧基中的1个以上基团作为取代基，

R⁷和R⁸分别独立地表示氢原子或碳原子数1至6的烷基，

Q’表示氨基的保护基。〕；

上述结构式的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，氨基的保护基为选自可以具有取代基的烷氧基羰基、可以具有取代基的芳烷氧基羰基、可以具有取代基的酰基、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳烷基和取代甲硅烷基中的保护基；

上述结构式的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，氨基的保护基为选自叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等烷氧基羰基，苯甲氧基羰基、对甲氧基苯甲氧基羰基、对硝基苯甲氧基羰基等芳烷氧基羰基，乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基、苯甲酰基等酰基，叔丁基、苯甲基、对硝基苯甲基、对甲氧基苯甲基、三苯基甲基等烷基或芳烷基，甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氢吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基甲基等醚类，三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等取代甲硅烷基中的保护基；

上述结构式的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，R²²²和Q’不同；

上述结构式的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，R¹为可以具有取代基的碳原子数6至10的芳基；

上述结构式的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，R¹为可以具有取代基的碳原子数6至10的芳基，其芳基部分为苯基或萘基；

上述结构式的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，R¹为可以具有取代基的杂芳基；

上述结构式的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，R¹为可以具有取代基的杂芳基，其杂芳基部分为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基或四嗪基；

上述结构式的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸均为氢原子等。

而且，本发明还分别涉及下述内容。即，下式表示的化合物、其盐或它们的水合物，〔式中，R¹表示碳原子数6～10的芳基或杂芳基，

R²²²表示氢原子、碳原子数1至6的烷基或氨基的保护基，

R³表示氢原子或碳原子数1至6的烷基，

R⁷和R⁸分别独立地表示氢原子或碳原子数1至6的烷基。〕；

上述结构式的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，氨基的保护基为选自叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等烷氧基羰基，苯甲氧基羰基、对甲氧基苯甲氧基羰基、对硝基苯甲氧基羰基等芳烷氧基羰基，乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基、苯甲酰基等酰基，叔丁基、苯甲基、对硝基苯甲基、对甲氧基苯甲基、三苯基甲基等烷基或芳烷基，甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氢吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基甲基等醚类，三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等甲硅烷基类中的保护基；

而且，本发明还涉及喹诺酮化合物的制备方法，其特征在于，将下式表示的化合物、其盐或它们的水合物中的Q’除去，根据需要分离精制后，与化合物(III)或式(V)表示的化合物在碱存在下反应，进一步根据需要进行脱保护，

〔式中，R¹表示碳原子数6～10的芳基或杂芳基，

R²²²表示氢原子、碳原子数1至6的烷基或氨基的保护基，

R³表示氢原子或碳原子数1至6的烷基，

R⁷和R⁸分别独立地表示氢原子或碳原子数1至6的烷基，

Q’表示氨基的保护基。〕〔式中，X¹表示卤素原子或氢原子，

X⁴表示氟原子、氯原子、溴原子、取代或未取代的苯基磺酰基、或碳原子数1至3的取代或未取代的烷基磺酰基等发挥离去基团功能的取代基，

Y¹表示氢原子、苯基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙氧基羰基、胆碱基、二甲氨基乙基、5-二氢化茚基、肽基、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、碳原子数1至6的烷基、碳原子数2至7的烷氧基甲基或苯基烷基(由碳原子数1至6的亚烷基与苯基构成)，或式(IV)表示的含硼取代基，

-B(Y¹¹)Y¹² IV(式中，Y¹¹和Y¹²表示氟原子或碳原子数2至4的烷基羰基氧基。)

R⁹表示碳原子数1至6的烷基、碳原子数2至6的烯基、碳原子数1至6的卤代烷基、可以具有取代基的碳原子数3至6的环状烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、碳原子数1至6的烷氧基或碳原子数1至6的烷基氨基，

R¹⁰表示氢原子或碳原子数1至6的烷硫基，

R¹¹为氨基、羟基或巯基的场合，也可以被保护基保护。

A¹表示氮原子或式(II)表示的部分结构。

(式中，X²表示氢原子、氨基、卤素原子、氰基、卤代甲基、卤代甲氧基、碳原子数1至6的烷基、碳原子数2至6的烯基、碳原子数2至6的炔基或碳原子数1至6的烷氧基，

而且，该X²与上述R⁹也可以与母核的一部分连成一体形成环状结构，这样形成的环也可以含有氧原子、氮原子或硫原子作为成环原子，而且该环也可以具有碳原子数1至6的烷基作为取代基。)〕

(式中，X¹、X⁴、R⁹、R¹⁰、R¹¹、A¹和Y与上述定义相同。)

另外，本发明还涉及喹诺酮化合物的制备方法，其特征在于，使下式表示的化合物、其盐或它们的水合物与化合物(III)或式(V)表示的化合物在碱存在下反应，进一步根据需要进行脱保护，

〔式中，R¹表示碳原子数6～10的芳基或杂芳基，

R²²²表示氢原子、碳原子数1至6的烷基或氨基的保护基，

R³表示氢原子或碳原子数1至6的烷基，

R⁷和R⁸分别独立地表示氢原子或碳原子数1至6的烷基。〕

〔式中，X¹表示卤素原子或氢原子，

Y¹表示氢原子、苯基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙氧基羰基、胆碱基、二甲氨基乙基、5-二氢化茚基、肽基、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、碳原子数1至6的烷基、碳原子数2至7的烷氧基甲基或由碳原子数1至6的亚烷基与苯基构成的苯基烷基，或式(IV)表示的含硼取代基，

R¹⁰表示氢原子或碳原子数1至6的烷硫基，

R¹¹为氨基、羟基或巯基的场合，也可以被保护基保护。

A¹表示氮原子或式(II)表示的部分结构。

而且，该X²与上述R⁹也可以与母核的一部分连成一体，形成环状结构，这样形成的环也可以含有氧原子、氮原子或硫原子作为成环原子，而且该环也可以具有碳原子数1至6的烷基作为取代基。)〕

(式中，X¹、X⁴、R⁹、R¹⁰、R¹¹、A¹和Y与上述定义相同。)

发明的实施方式

以下，说明本发明式(I)表示的化合物的取代基。

取代基R¹是芳香族取代基(aromatic substituent)。本发明化合物的特征在于该位置上存在芳香族取代基。该芳香族取代基可以是烃类(芳基)、杂环类(杂芳基)中任意一种。烃类的场合，可以是单环式或双环式。杂环的场合也可以是单环式或双环式。杂环类单环式的场合，为5元环或6元环，杂环类环双式的场合，可以例举苯并稠合环类或此外的6-5稠合环类或6-6稠合环类。另外，杂环类的场合，作为含有的杂原子，是从氮原子、氧原子和硫原子中任选的1至4个。

也就是说，取代基R¹是芳香族取代基中碳原子数6至10的芳基或杂芳基。

其中，杂芳基为5元环或6元环，可以含有1个至4个从氮原子、氧原子和硫原子中任选的杂原子。

这些芳基和杂芳基也可以具有选自卤素原子、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、苯基、碳原子数1至6的烷基、碳原子数1至6的烷氧基、碳原子数1至6的烷硫基、碳原子数2至6的烷氧基羰基、碳原子数2至5的酰基和杂芳基(为5元环或6元环，含有1个至4个从氮原子、氧原子和硫原子中任选的杂原子。)中的1个以上基团作为取代基。

芳基或杂芳基上作为取代基的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、酰基、苯基和杂芳基也可以进一步具有选自卤素原子、羟基、碳原子数1至6的烷氧基和碳原子数1至6的烷硫基中的1个以上基团作为取代基。

另外，氨基也可以具有选自甲酰基、碳原子数1至6的烷基、碳原子数2至5的酰基和碳原子数2至5的烷氧基羰基中的1或2个基团作为取代基。

作为芳香族取代基的碳原子数6至10的芳基例如苯基、并环戊二烯基、萘基、环戊并环庚五烯基等，优选苯基、1-萘基和2-萘基。

作为芳香族取代基的含有1至4个从氮原子、氧原子和硫原子中任选的杂原子的5元环或6元环的杂芳基例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基等。其中优选2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-三噻吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、2-咪唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基。更优选2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、2-噁唑基、2-噻唑基、2-咪唑基、2-吡啶基、4-吡啶基。

这些芳基和杂芳基的环上的取代基可以选自卤素原子、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、苯基、碳原子数1至6的烷基、碳原子数1至6的烷氧基、碳原子数1至6的烷硫基、碳原子数2至6的烷氧基羰基、碳原子数2至5的酰基和杂芳基(该杂芳基为5元环或6元环，含有1个至4个从氮原子、氧原子和硫原子中任选的杂原子)。其中优选烷基、烷氧基、烷硫基、卤素原子、羟基、氨基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、苯基，特别优选的取代基为烷基、烷氧基、烷硫基、卤素原子、羟基、氨基。

以下，说明芳基和杂芳基的环上的取代基优选烷基、烷氧基、烷硫基、卤素原子、羟基、氨基时的取代芳基和取代杂芳基。

芳基和杂芳基具有烷基作为取代基时，该烷基可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。

该烷基进一步具有卤素原子作为取代基时，烷基可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷基，取代的卤素原子优选氟原子。另外，氟原子的数目可以是单取代至全氟取代任一种。例如一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等。

烷基进一步具有羟基作为取代基时，烷基可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷基。羟基的取代位置没有特别的限定，更优选在烷基的末端碳原子上取代。作为具有羟基的烷基，优选碳原子数不超过3，优选羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基等。

烷基进一步具有烷氧基作为取代基时，烷基可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷基，取代的烷氧基也可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷氧基。烷氧基的取代位置没有特别的限定，更优选在烷基的末端碳原子上取代。具有烷氧基的烷基优选烷氧基甲基、烷氧基乙基、烷氧基丙基，更优选烷氧基的碳原子数也不超过3。更优选的基团例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基。

烷基进一步具有烷硫基作为取代基时，烷基可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷基，取代的烷硫基也可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷硫基。烷硫基的取代位置没有特别的限定，更优选在烷基的末端碳原子上取代。具有烷硫基的烷基优选烷硫基甲基、烷硫基乙基、烷硫基丙基，更优选烷硫基的碳原子数也为1至3。更优选的基团例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、甲硫基乙基。

具有上述“可以具有取代基的烷基”作为取代基的芳基和杂芳基中，其烷基的数目可以是单取代至全烷基取代。存在多个烷基时，这些烷基可以相同或不同。烷基取代优选一-、二-或三-取代。

芳基和杂芳基具有烷氧基作为取代基时，烷氧基可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷氧基，优选甲氧基、乙氧基。

该烷氧基进一步具有卤素原子作为取代基时，烷氧基可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷氧基，卤素原子优选氟原子。另外，氟原子的数目可以是单取代至全氟取代。例如一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基等。

烷氧基进一步具有羟基作为取代基时，烷氧基可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷氧基。羟基的取代位置可以是任何位置，更优选在烷氧基的末端碳原子上取代。作为具有羟基的烷氧基，最好碳原子数不超过3，优选1-羟基乙氧基、2-羟基乙氧基、2-羟基丙氧基、3-羟基丙氧基等。

烷氧基进一步具有烷氧基作为取代基时，烷氧基可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷氧基，取代的烷氧基也可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷氧基。烷氧基的取代位置可以是任何位置，更优选在烷氧基的末端碳原子上取代。具有烷氧基的烷氧基优选烷氧基乙氧基，更优选烷氧基的碳原子数也不超过3。更优选的基团例如2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基。

烷氧基进一步具有烷硫基作为取代基时，烷氧基可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷氧基，取代的烷硫基也可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷硫基。烷硫基的取代位置可以是任何位置，更优选在烷氧基的末端碳原子上取代。具有烷硫基的烷氧基优选烷硫基乙氧基，更优选烷硫基的碳原子数也为1至3。更优选的基团例如2-甲硫基乙氧基、2-乙硫基乙氧基。

具有上述“可以具有取代基的烷氧基”作为取代基的芳基或杂芳基中，烷氧基的数目可以是单取代至全烷氧基取代。存在多个烷氧基时，这些烷氧基可以相同或不同。烷氧基取代优选一-、二-或三-取代。

芳基和杂芳基具有烷硫基作为取代基时，烷硫基可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷硫基，优选甲硫基、乙硫基。

该烷硫基进一步具有卤素原子作为取代基时，烷硫基可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷硫基，卤素原子优选氟原子。另外，氟原子的数目可以是单取代至全氟取代。例如一氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、2，2，2-三氟乙硫基等。

烷硫基进一步具有羟基作为取代基时，烷硫基可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷硫基。羟基的取代位置可以是任何位置，更优选在烷硫基的末端碳原子上取代。作为具有羟基的烷硫基，最好碳原子数不超过3，优选羟基甲硫基、1-羟基乙硫基、2-羟基乙硫基、2-羟基丙硫基、3-羟基丙硫基等。

烷硫基进一步具有烷氧基作为取代基时，烷硫基可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷硫基，取代的烷氧基也可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷氧基。烷氧基的取代位置可以是任何位置，更优选在烷硫基的末端碳原子上取代。具有烷氧基的烷硫基优选烷氧基乙硫基，更优选烷氧基的碳原子数也不超过3。更优选的基团例如2-甲氧基乙硫基、2-乙氧基乙硫基。

烷硫基进一步具有烷硫基作为取代基时，烷硫基可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷硫基，取代的烷硫基也可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷硫基。烷硫基的取代位置可以是任何位置，更优选在烷硫基的末端碳原子上取代。具有烷硫基的烷硫基优选烷硫基乙硫基，更优选烷硫基的碳原子数也为1至3。更优选的基团例如2-甲硫基乙硫基、2-乙硫基乙硫基。

具有上述“可以具有取代基的烷硫基”作为取代基的芳基或杂芳基中，烷硫基的数目可以是单取代至全烷硫基取代。存在多个烷硫基时，这些烷硫基可以相同或不同。烷硫基取代优选单取代。

芳基和杂芳基具有卤素原子作为取代基时，卤素原子优选氟原子、氯原子、溴原子。特别优选氟原子，这时氟原子的数目可以是单取代至全氟取代。

可以例举2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、3，4，5-三氟苯基、2，3，5，6-四氟苯基、五氟苯基、4-氟-1-萘基、7-氟-1-萘基、3-氟-2-吡啶基、6-氟-2-吡啶基、2，4，5，6-四氟-3-吡啶基、2，3，5，6-四氟-4-吡啶基等。

芳基和杂芳基具有羟基作为取代基时，优选被羟基取代的芳基，特别优选取代苯基。例如2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2，4-二羟基苯基等。

芳基和杂芳基具有氨基作为取代基时，优选氨基取代芳基，特别优选氨基取代苯基。这时的氨基也可以具有选自甲酰基、碳原子数1至6的烷基、碳原子数2至5的酰基和碳原子数2至5的烷氧基羰基中的1或2个取代基，优选一烷基氨基取代苯基、二烷基氨基取代苯基(这时的烷基可以相同或不同)、酰氨基取代苯基。

可以例举2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-甲氨基苯基、4-甲氨基苯基、2-二甲氨基苯基、4-二甲氨基苯基、4-乙酰氨基苯基等。

芳基和杂芳基具有2个以上取代基时，其组合可以是从卤素原子、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、苯基、碳原子数1至6的烷基、碳原子数1至6的烷氧基、碳原子数1至6的烷硫基、碳原子数2至6的烷氧基羰基、碳原子数2至5的酰基和杂芳基(为5元环或6元环，含有1个至4个从氮原子、氧原子和硫原子中任选的杂原子。)中任选的组合，优选其中一方从烷基、烷氧基、卤素原子、羟基和氨基中选择。卤素原子特别优选氟原子。

作为芳基和杂芳基具有2个以上取代基时的例子，可以例举2-氟-4-羟基苯基、3-氨基-4，6-二氟苯基、4，6-二氟-3-甲氨基苯基、2，6-二氟-4-甲氧基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-羟基-3，5-二甲基苯基、3，5-二甲基-4-甲氧基苯基、6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基、5-氯-6-甲基-4-吡啶基等。

另外，R¹结合的碳原子会成为手性碳，产生异构体，这些异构体也包括在本发明中。

而且，R¹的取代基为(取代)苯基或者含有从氮原子、氧原子和硫原子中任选的1至4个杂原子的5元环或6元环(取代)杂芳基(“(取代)”是指可以具有取代基)的二芳基型时，会产生来源于轴手性的异构体，这些异构体也包括在本发明中。

取代基R²和R³分别独立地表示氢原子或碳原子数1至6的烷基，该烷基也可以具有选自羟基、卤素原子、碳原子数1至6的烷硫基和碳原子数1至6的烷氧基中的1个以上基团作为取代基。

其中，烷基优选碳原子数1至6的直链状或支链状烷基，优选甲基、乙基、正丙基和异丙基。

烷基进一步具有羟基作为取代基时，烷基可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷基。羟基的取代位置可以是任何位置，更优选在烷基的末端碳原子上取代。作为具有羟基的烷基，最好碳原子数不超过3，优选羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基等。

烷基进一步具有卤素原子作为取代基时，烷基可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷基，卤素原子优选氟原子。另外，氟原子的数目可以是单取代至全氟取代。例如一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等。

烷基进一步具有烷硫基作为取代基时，烷基可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷基，取代的烷硫基也可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷硫基。烷硫基的取代位置可以是任何位置，更优选在烷基的末端碳原子上取代。具有烷硫基的烷基优选烷硫基甲基、烷硫基乙基、烷硫基丙基，更优选烷硫基的碳原子数也为1至3。更优选的基团例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、甲硫基乙基。

烷基进一步具有烷氧基作为取代基时，烷基可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷基，取代的烷氧基也可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷氧基。烷氧基的取代位置可以是任何位置，更优选在烷基的末端碳原子上取代。具有烷氧基的烷基优选烷氧基甲基、烷氧基乙基、烷氧基丙基，更优选烷氧基的碳原子数也不超过3。更优选的基团例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基。

R⁴、R⁵和R⁶分别独立地表示氢原子、羟基、卤素原子、氨基甲酰基、碳原子数1至6的烷基、碳原子数1至6的烷氧基、碳原子数1至6的烷硫基，其中烷基也可以具有选自羟基、卤素原子和碳原子数1至6的烷氧基中的1个以上基团作为取代基。而且，R⁵和R⁶也可以连成一体，形成碳原子数3至6的聚亚甲基链(与吡咯烷环一起形成螺环)、羟基亚氨基或碳原子数1至6的烷氧基亚氨基。

卤素原子优选氟原子或氯原子。

烷基可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷基，优选甲基、乙基、正丙基和异丙基。

烷氧基可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷氧基，优选甲氧基、乙氧基。

烷硫基可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷硫基，优选甲硫基、乙硫基。

羟基作为碳原子数1至6的烷基上的取代基存在时，烷基可以是直链状或支链状的烷基。羟基的取代位置可以是任何位置，更优选在烷基的末端碳原子上取代。羟基取代的碳原子数1至6的烷基优选例如羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基。

具有卤素原子的烷基上的卤素原子优选氟、氯原子，特别优选氟原子。烷基可以是直链状或支链状的烷基。

具有烷氧基的碳原子数1至6的烷基中，任何烷基部分均可以是直链状或支链状，优选烷氧基甲基或烷氧基乙基。更优选甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基。

取代基R⁵和R⁶连成一体形成聚亚甲基链时，对于吡咯烷环增加新的3至6元环，形成螺环状结构。该新形成的环的大小优选碳原子数2或3的环丙基环、环丁基环。

另外，R⁵和R⁶连成一体形成下式表示的烷氧基亚氨基时，烷基可以是直链状或支链状烷基。烷氧基亚氨基优选甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基。

＝N-O-Alkyl

取代基R⁷和R⁸分别独立地表示氢原子或碳原子数1至6的烷基。烷基可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷基，优选甲基、乙基、正丙基和异丙基。其中优选均为氢原子的场合。

Q表示下式表示的部分结构。

该结构式中，A²和A³分别表示氮原子或碳原子，A²和A³以及与之结合的碳原子形成下述部分结构

＞C＝C(-A¹＝)-N(-R⁹)-或下述部分结构

＞N-C(-A¹＝)＝C(-R⁹)-

作为Q优选的结构为下述2种结构式表示的稠合杂环类的部分结构。

或

取代基R⁹为碳原子数1至6的烷基、碳原子数2至6的烯基、碳原子数1至6的卤代烷基、可以具有取代基的碳原子数3至6的环状烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、碳原子数1至6的烷氧基或碳原子数1至6的烷基氨基。

其中，碳原子数1至6的烷基特别优选乙基。碳原子数2至6的烯基优选乙烯基或1-异丙烯基。碳原子数1至6的卤代烷基优选2-氟乙基。环状烷基特别优选环丙基，作为该环状烷基的取代基优选卤素原子，卤素原子特别优选氟原子。

作为可以具有取代基的芳基，例如可以具有选自氟原子、氯原子、溴原子等卤素原子、羟基、氨基、硝基、碳原子数1至6的烷基、碳原子数1至6的烷氧基等中的1至3个基团作为取代基的苯基，优选苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-羟基苯基、3-氨基-4，6-二氟苯基和4，6-二氟-3-甲氨基苯基。该芳基可以与取代基R¹的芳基相同，也可以不同。

杂芳基是由含有选自氮原子、氧原子、硫原子的1个以上杂原子的5元环或6元环芳香族杂环化合物衍生得到的化合物。该杂芳基可以与取代基R¹的杂芳基相同，也可以不同。取代基R⁹的杂芳基例如吡啶基、嘧啶基等。这些环上的取代基优选烷基和卤素原子等。特别优选6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基。

碳原子数1至6的烷氧基优选甲氧基。碳原子数1至6的烷基氨基优选甲氨基。

取代基R⁹优选环状烷基或卤代环烷基。其中优选环丙基或2-卤代环丙基。该卤素原子优选氟原子。

R¹⁰表示氢原子或碳原子数1至6的烷硫基，或者R⁹与R¹⁰也可以与母核的一部分连成一体(即，包括R¹⁰结合的碳原子和A²)形成烃类的环状结构。这样形成的环也可以含有硫原子作为成环原子，而且该环也可以具有碳原子数1至6的烷基作为取代基。其中，形成的环最好是4元环至6元环的大小，而且该环可以是饱和或不饱和的环。这样形成的稠合环结构例如以下所示的结构。

取代基X¹是卤素原子或氢原子，卤素原子的场合优选氟原子。其中优选氟原子或氢原子作为取代基。

R¹¹表示氢原子、氨基、羟基、巯基、卤代甲基、碳原子数1至6的烷基、碳原子数2至6的烯基、碳原子数2至6的炔基或碳原子数1至6的烷氧基，其中，氨基也可以具有选自甲酰基、碳原子数1至6的烷基和碳原子数2至6的酰基中的1或2个基团作为取代基。

烷基可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷基，优选甲基、乙基、正丙基和异丙基。烯基可以是碳原子数2至6的直链状或支链状烯基，优选乙烯基。炔基可以是碳原子数2至6的直链状或支链状炔基，优选乙炔基。卤代甲基的卤素特别优选氟原子，其数目可以是1至3。烷氧基可以是碳原子数1至6的烷氧基，优选甲氧基。

取代基R¹¹优选氢原子、烷基或氨基，其中优选甲基或未取代的氨基。

R¹¹为氨基、羟基或巯基的场合，这些基团也可以被通常使用的保护基保护。

作为这种保护基的例子，可以例举叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等(取代)烷氧基羰基，苯甲氧基羰基、对甲氧基苯甲氧基羰基、对硝基苯甲氧基羰基等(取代)芳烷氧基羰基，乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基、苯甲酰基等(取代)酰基，叔丁基、苯甲基、对硝基苯甲基、对甲氧基苯甲基、三苯基甲基等(取代)烷基或(取代)芳烷基，甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氢吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基甲基等(取代)醚类，三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等(烷基和/或芳烷基)取代甲硅烷基。具有被这些取代基保护的取代基的化合物作为制备中间体特别优选。

A¹为式(II)的部分结构时，X²表示氢原子、氨基、卤素原子、氰基、卤代甲基、卤代甲氧基、碳原子数1至6的烷基、碳原子数2至6的烯基、碳原子数2至6的炔基或碳原子数1至6的烷氧基，其中，氨基也可以具有选自甲酰基、碳原子数1至6的烷基和碳原子数2至5的酰基中的1或2个基团作为取代基。

烷基可以是碳原子数1至6的直链状或支链状烷基，优选甲基、乙基、正丙基和异丙基。烯基可以是碳原子数2至6的直链状或支链状烯基，优选乙烯基。炔基可以是碳原子数2至6的直链状或支链状炔基，优选乙炔基。卤代甲基的卤素特别优选氟原子，其数目可以是1至3。烷氧基可以是碳原子数1至6的烷氧基，优选甲氧基。卤代甲氧基的卤素特别优选氟原子，其数目可以是1至3。

这些取代基中，优选烷基或烷氧基。更优选甲基和乙基。这些取代基在Q为下式表示的部分结构时是特别优选的取代基。

而且，该X²与上述R⁹也可以与母核的一部分连成一体(即，包括X²结合的碳原子和A²)形成烃类的环状结构(环的大小为4元环至7元环，可以是饱和的，也可以是不饱和的)，这样形成的环也可以含有氧原子、氮原子或硫原子作为成环原子，而且该环也可以具有碳原子数1至6的烷基作为取代基。这样形成的稠合环结构例如以下所示的结构。

这些稠合环中，优选2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1.4〕苯并噁嗪-6-甲酸-10-基，特别是3位(S)-甲基体。

Q优选下式的部分结构。而且，这时A¹优选式(II)的部分结构。

Q为上述部分结构，A¹为式(II)的部分结构时，R¹¹与X²的组合优选R¹¹为氨基、氢原子、羟基或碳原子数1至6的烷基，X²为碳原子数1至6的烷基、碳原子数1至6的烷氧基、卤代甲氧基或氢原子的场合。

更优选的组合是R¹¹为氨基、氢原子、羟基或甲基，X²为甲基、甲氧基、二氟甲氧基或氢原子的场合。

特别优选的组合是R¹¹为氨基、氢原子、羟基或甲基，X²为甲基或甲氧基的场合。

对于这些R¹¹和X²，X¹优选氟原子。

取代基R¹和X²分别为素原子时，R¹特别优选氟原子，X²优选氟原子或氯原子。

Q优选下式表示的部分结构，A¹优选式(II)的部分结构时，R¹¹与X²的组合优选R¹¹为氨基、氢原子、羟基或碳原子数1至6的烷基，X²为碳原子数1至6的烷基、碳原子数1至6的烷氧基、卤代甲氧基或氢原子的场合。

取代基X¹和X²均为卤素原子时，X¹特别优选氟原子，X²优选氟原子或氯原子。

以下，说明R⁹的卤代环丙基。

作为取代的卤素原子，例如氟原子和氯原子，特别优选氟原子。

这一部分的立体环境特别优选卤素原子和吡啶酮甲酸部分对于环丙烷环为顺式构型。

仅该R⁹的顺-2-卤代环丙基部分存在所谓对映关系的异构体，确认这些异构体均具有强抗菌活性和高安全性。

本发明的化合物由于具有以下所示结构的吡咯烷基取代基，显示优良的特征。

该取代基中，存在来源于取代基-CH(-R¹)N(-R²)-R³和取代基R⁴结合的吡咯烷环上的手性碳，以及取代基R¹结合的手性碳的上述4种异构体。

另一方面，7-〔3-(1-氨基乙基)吡咯烷-1-基〕喹诺酮甲酸衍生物中，来源于7位取代基立体构型的4种光学活性体的结构活性关系记载于Chemical & Pharmaceutical Bulletin，第42卷，1442页(1994年)。其中记载了3-(S)-〔1-(R)-氨基乙基〕吡咯烷-1-基在4种光学异构体中抗菌活性最高。

本发明人认为具有上述结构的4种光学异构体中，下述结构更优选。

也就是说，式(I)表示的芳香族取代基取代的氨基甲基吡咯烷衍生物、其盐以及它们的水合物对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌显示广谱强效的抗菌活性，特别是对包括MRSA、PRSP和VRE在内的革兰氏阳性菌的耐药性菌也显示强效的抗菌活性，这是本发明化合物的特征。

特别是在安全性优良的2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1.4〕苯并噁嗪骨架的10位或6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉骨架的7位上，引入上述结构的芳香族取代基取代的氨基甲基吡咯烷衍生物得到的式(I)表示的化合物、其盐以及它们的水合物对包括耐药性菌在内的革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均显示广谱的优良抗菌活性，这是本发明之前没有预料到的。

本发明化合物——式(I)的化合物为存在非对映异构体的结构的场合，将本发明化合物给予人或动物时，优选给予由单一的非对映异构体构成的物质。所述“由单一的非对映异构体构成”解释为不仅仅包括完全不含其它非对映异构体的场合，也包括化学纯程度的场合。也就是说，只要对物理常数和生理活性没有影响，也可以含有其它非对映异构体。

另外，“立体化学上单一的”是指由于化合物等中含有手性碳，存在异构体关系的多种化合物时，仅由其中1种构成的物质。这时，关于所述“单一性”，作与上述相同的理解。

本发明的吡啶酮甲酸衍生物可以是游离体，也可以形成酸加成盐或羧基的盐。酸加成盐的场合，例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等无机酸盐类，或醋酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐等有机酸盐类。

另外，羧基的盐例如锂盐、钠盐、钾盐等碱金属盐，镁盐、钙盐等碱土金属盐，铵盐以及三乙胺盐、N-甲基葡糖胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐等无机盐类、有机盐类中任何一种。

另外，这些本发明化合物的游离体、酸加成盐、羧基的盐有时存在水合物。

另一方面，羧酸部分为酯的喹诺酮衍生物作为合成中间体或前体药物是有用的。例如，烷基酯类、苯甲基酯类、烷氧基烷基酯类、苯基烷基酯类和苯基酯类作为合成中间体是有用的。

另外，用作前体药物的酯是在生物体内容易断裂生成羧酸游离体的酯，例如乙酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯、乙氧基羰基酯、胆碱酯、二甲氨基乙酯、5-二氢化茚基酯和肽基酯、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯以及3-乙酰氧基-2-氧代丁酯等氧代烷基酯。

式(I)表示的本发明化合物可以采用各种方法制备，例举其中优选的一个实例，例如可以通过使式(III)表示的化合物或式(V)表示的化合物与式(VI)表示的化合物或其加成盐反应制备。

〔式中，X⁴表示氟原子、氯原子、溴原子、取代或未取代的苯基磺酰基、或碳原子数1至3的取代或未取代的烷基磺酰基等发挥离去基团功能的取代基，

Y¹为式(I)中定义的Y，或表示式(IV)表示的含硼取代基，

-B(Y¹¹)Y¹² IV(式中，Y¹¹和Y¹²表示氟原子或碳原子数2至4的烷基羰基氧基)R⁹、R¹⁰、R¹¹、A¹和X¹与式(I)中的定义相同。〕

(式中，X⁴表示氟原子、氯原子、溴原子、取代或未取代的苯基磺酰基、或碳原子数1至3的取代或未取代的烷基磺酰基等发挥离去基团功能的取代基，R⁹、R¹⁰、R¹¹、A¹、X¹和Y与式(I)中的定义相同。)〔式中，R²²²与式(I)中定义的R²相同，或表示氨基的保护基，R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸与式(I)中的定义相同。〕

反应可以使用溶剂或不使用溶剂进行。反应中使用的溶剂只要在反应条件下是惰性溶剂即可，例如二甲基亚砜、吡啶、乙腈、乙醇、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、水、3-甲氧基丁醇或其混合物。

反应优选在无机碱或有机碱等酸受体，例如碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，或三乙胺、吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳烯、N，N-二异丙基乙胺等有机碱性化合物的存在下进行。

反应温度通常可以在室温至200℃的温度范围内实施，优选25～150℃。反应时间可以在30分钟至48小时的范围内，通常30分钟至2小时左右结束。

氨基的保护基只要是本领域通常使用的保护基即可，例如叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等(取代)烷氧基羰基，苯甲氧基羰基、对甲氧基苯甲氧基羰基、对硝基苯甲氧基羰基等(取代)芳烷氧基羰基，乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基、苯甲酰基等(取代)酰基，叔丁基、苯甲基、对硝基苯甲基、对甲氧基苯甲基、三苯基甲基等(取代)烷基或(取代)芳烷基，甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氢吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基甲基等(取代)醚类，三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等(烷基和/或芳烷基)取代甲硅烷基。

Y和Y¹为碳原子数1至6的烷基、碳原子数2至7的烷氧基甲基或由碳原子数1至6的亚烷基和苯基构成的苯基烷基时，一般可以通过在羧酸酯水解时采用的酸性或碱性条件下处理，转变成相应的羧酸。

Y¹为式(IV)的结构时，可以通过式化合物(VI)对化合物(III)或化合物(V)反应后，在酸性或碱性条件下处理，转变成相应的羧酸。

另外，需要脱去保护基的场合，可以通过在与保护基相对应的适当条件下除去保护基，得到式(I)表示的目的化合物。

式(VI)的化合物可以采用各种方法制备，作为其中优选的一个实例，可以按照参考例所示的方法合成，但是并不限于此。

式(VI)的化合物可以通过从下式表示的化合物中除去Q’生成。〔式中，R²²²与式(I)中定义的R²相同，或表示氨基的保护基，R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸与式(I)中的定义相同。

另外，Q’为氨基的保护基。

氨基的保护基可以选自(取代)烷氧基羰基、(取代)芳烷氧基羰基、(取代)酰基、(取代)烷基、(取代)芳烷基以及取代甲硅烷基。〕

该上述化合物也可以存在盐、水合物或盐的水合物。作为酸加成盐的例子，可以例举无机酸盐和有机酸盐。作为这些盐的具体实例，可以例举盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等无机酸盐类，或甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐(磺酸盐类)、醋酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐(羧酸盐类)等有机酸盐类。

R²²²与Q’均为氨基的保护基时，它们可以相同或不同，为了制备化合物(I)，能够分别根据不同的反应条件断裂是较理想的。

氨基的保护基R²²²和Q’可以例举下述基团。即，(取代)烷氧基羰基、(取代)芳烷氧基羰基、(取代)酰基、(取代)烷基、(取代)芳烷基以及取代甲硅烷基。

具体而言，是叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等(取代)烷氧基羰基，苯甲氧基羰基、对甲氧基苯甲氧基羰基、对硝基苯甲氧基羰基等(取代)芳烷氧基羰基，乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基、苯甲酰基等(取代)酰基，叔丁基、苯甲基、对硝基苯甲基、对甲氧基苯甲基、三苯基甲基等(取代)烷基或(取代)芳烷基，甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氢吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基甲基等(取代)醚类，三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等取代甲硅烷基。

使用具有保护基Q’的上述化合物制备化合物(I)时，有必要除去保护基Q’进行反应。这时，除去保护基之后，通常可以在同一容器(one pot)中与化合物(III)或(V)反应，也可以除去保护基，分离出化合物(VI)后使之反应。

合成单一异构体构成的式(I)的化合物时，优选的单一异构体构成的顺-2-氟环丙胺例如可以按照特开平2-231475号记载的方法合成。以这样得到的光学活性顺-2-氟环丙胺衍生物为原料合成单一异构体构成的式(I)的化合物，可以按照特开平2-231475号记载的方法实施。

本发明化合物具有很强的抗菌活性，因此可以用作人体、动物和鱼类用的药物，或者用作农药、食品的保存剂。

本发明化合物用作人体用药物时，给药量为成人每天50mg至1g，优选100mg至500mg。

另外，作为动物用的给药量根据给药的目的(治疗或预防)、所要处置的动物种类或大小、感染的病原菌种类、程度而不同，一日给药量一般为每1kg动物体重1mg至200mg，优选5mg至100mg。

上述一日给药量可以一日1次，或分2至4次给药。另外，一日给药量根据需要也可以超出上述量。

本发明化合物对引起各种感染的广范围微生物类具有活性，可以治疗、预防或减轻这些病原体引起的疾病。

作为本发明化合物有效的细菌类或细菌样微生物类，可以例举葡萄球菌属、化脓性链球菌、溶血链球菌、肠球菌、肺炎球菌、消化链球菌属、淋病球菌、大肠杆菌、柠檬酸杆菌属、志贺氏菌属、肺炎杆菌、肠杆菌属、沙雷氏菌属、变形菌属、绿脓杆菌、流感杆菌、不动杆菌属、弯曲杆菌属、砂眼衣原体等。

另外，作为这些病原体引起的疾病，可以例举毛囊炎、疖、痈、丹毒、蜂窝织炎、淋巴管(结)炎、瘭疽、皮下脓肿、汗腺炎、聚会性痤疮、感染性粉瘤、直肠周脓肿、乳腺炎、外伤·烫伤·手术创伤等浅表性二次感染、咽喉炎、急性支气管炎、扁桃体炎、慢性支气管炎、支气管扩张、弥漫性细支气管炎、慢性呼吸疾病的二次感染、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、附睾炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、细菌性痢疾、肠炎、子宫附件炎、子宫内感染、前庭大腺炎、眼睑炎、麦粒肿、泪囊炎、睑板腺炎、角膜溃疡、中耳炎、鼻窦炎、牙周炎、冠周炎、颚炎、腹膜炎、心内膜炎、败血症、髓膜炎、皮肤感染等。

另外，对于引起动物感染的各种微生物，例如埃希氏杆菌属、沙门氏菌属、巴斯德氏菌属、嗜血菌属、博德特氏菌属、葡萄球菌属、支原体属等有效。

作为具体的疾病名称，鸟类的场合例如大肠杆菌病、鸡白痢、鸟副伤寒、家禽霍乱、传染性鼻炎、葡萄球菌病、支原体属感染等，猪的场合例如大肠杆菌病、沙门氏菌病、巴斯德氏菌病、嗜血菌感染、萎缩性鼻炎、渗出性表皮炎、支原体感染等，牛的场合例如大肠杆菌病、沙门氏菌病、出血性败血症、支原体感染、牛胸膜肺炎、乳房炎等，狗的场合例如大肠杆菌性败血症、沙门氏菌感染、出血性败血症、子宫积脓症、膀胱炎等，而且猫的场合例如渗出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、嗜血菌感染、仔猫腹泻、支原体感染等。

本发明化合物构成的抗菌制剂可以根据给药方法选择适当的制剂，按照通常使用的各种制剂的配制方法制备。以本发明化合物作为主药的抗菌制剂的剂型，作为口服制剂，例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、油性或水性的悬浊液等。作为注射剂，有时在制剂中使用稳定剂、防腐剂、溶解助剂，也可以将有时含有这些助剂的溶液存贮在容器中后，通过冷冻干燥等制成固体制剂，得到用时配制的制剂。另外，可以将一次给药量存贮于容器中，也可以将多次给药量存贮在同一容器中。

另外，作为外用制剂，可以例举溶液剂、悬浊液、乳浊液、软膏、凝胶剂、霜剂、洗剂、喷雾剂等。

作为固体制剂，可以含有活性化合物以及制剂学上允许的添加剂，能够根据需要选择例如填充剂或增量剂、粘合剂、崩解剂、溶解促进剂、润湿剂、润滑剂等，进行混合，制成制剂。

作为液体制剂，例如溶液、悬浊液、乳液等，作为添加剂也可以含有悬浮剂、乳化剂等。

作为将本发明化合物给予动物的方法，例如直接或在饲料中混合口服给药的方法；制成溶液后，直接或添加到饮用水、饲料中口服给药的方法；通过注射给药的方法等。作为用于将本发明化合物给予动物的制剂，可以按照本领域中通常采用的技术，适当制成散剂、细粒剂、可溶性粉剂、糖浆剂、溶液剂或注射剂。

以下，给出制剂处方例。表1

制剂例1(胶囊剂)：

实施例2的化合物 100.0mg

玉米淀粉 23.0mg

CMC钙 22.5mg

羟甲基纤维素 3.0mg

硬脂酸镁 1.5mg

合计 150.0mg制剂例2(溶液剂)：

实施例2的化合物 1～10g

醋酸或氢氧化钠 0.5～2g

对羟基苯甲酸乙酯 0.1g

蒸馏水 88.9～98.4g

合计 100g制剂例3(饲料混合用散剂)

实施例2的化合物 1～10g

玉米淀粉 98.5～89.5g

轻质硅酸酐 0.5g

合计 100g发明的最佳实施方式

以下结合实施例和参考例说明本发明，但本发明并不限于此。〔参考例1〕N-甲基-N-甲氧基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-5-氧代吡咯烷-3-(R)-甲酰胺

冰冷条件下，向1-〔1-(R)-苯乙基〕-5-氧代吡咯烷-3-(R)-甲酸(11.66g，0.05mol)的二氯甲烷溶液(200ml)中加入草酰氯(6.54ml，0.075mol)、二甲基甲酰胺(3滴)，室温下搅拌1夜。减压蒸馏除去溶剂后，加入甲苯(100ml)，再次减压蒸馏除去溶剂。向残留物中加入二氯甲烷(200ml)、N，O-甲基羟胺盐酸盐(5.47g，0.055mol)，冰冷、搅拌条件下，用15分钟滴加三乙胺(17.4ml，0.125mol)的二氯甲烷溶液(50ml)。冰冷条件下搅拌30分钟后，室温下搅拌3小时。依次用10％枸橼酸水溶液(100ml)、水(100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤反应液，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理残留物。用氯仿∶甲醇(50∶1)至(20∶1)洗脱，得到褐色油状的标题化合物11.32g(82％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.54(3H，d，J＝6.84Hz)，2.65(1H，dd，J＝9.77，7.09Hz)，2.77(1H，dd，J＝8.79，7.09Hz)，3.12-3.18(1H，m)，3.20(3H，s)，3.37-3.48(1H，m)，3.55-3.64(1H，m)，3.65(3H，s)，5.50(1H，q；J＝6.84Hz)，7.28-7.37(5H，m)。〔参考例2〕4-(R)-苯基羰基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮

氮气环境下，向N-甲基-N-甲氧基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-5-氧代吡咯烷-3-(R)-甲酰胺(2.49g，9.0mmol)的四氢呋喃溶液(50ml)中滴加溴化苯基镁(3mol/l乙醚溶液，15ml)后，室温下搅拌30分钟。冰冷条件下，向反应液中加入1mol/l盐酸(50ml)，用乙酸乙酯(8ml×2)萃取。用饱和食盐水(100ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理残留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到淡黄色油状的标题化合物2.36g(89％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.55(3H，d，J＝6.83Hz)，2.79(1H，dd，J＝17.09，9.77Hz)，2.81(1H，dd，J＝17.09，7.81Hz)，3.23(1H，dd，J＝9.76，8.79Hz)，3.71(1H，dd，J＝9.76，6.35Hz)，3.97-4.05(1H，m)，5.54(1H，q，J＝6.83Hz)，7.27-7.38(5H，m)，7.42-7.50(2H，m)，7.55-7.61(1H，m)，7.88-7.90(2H，m).〔参考例3〕4-(R)-〔1-羟基-1-苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2〕

冰冷条件下，向4-(R)-苯基羰基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮(2.17g，7.40mmol)的无水乙醇(40ml)溶液中加入硼氢化钠(280mg)，相同温度下搅拌1小时。冰冷条件下，向反应液中加入10％枸橼酸(50ml)，减压蒸馏除去乙醇。用氯仿(80ml×2)萃取残留物，用饱和食盐水(100ml)洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理残留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶3)至乙酸乙酯(100％)洗脱，得到低极性的标题化合物〔F1〕892mg(41％)，接着得到高极性的标题化合物〔F2〕1.163g(53％)，均为淡黄色油状物。[F1]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.46(3H，d，J＝6.84Hz)，2.03-2.14(2H，m)，2.44-2.54(1H，m)，3.05-3.09(1H，m)，3.36-3.40(1H，m)，3.47(1H，brs)，4.45(1H，d，J＝7.81Hz)，5.38(1H，q，J＝6.84Hz)，7.22-7.31(10H，m).[F2]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.37(3H，d，J＝7.32Hz)，2.26-2.32(1H，m)，2.40-2.55(2H，m)，2.73-2.77(1H，m)，3.00-3.04(1H，m)，4.32(1H，brs)，4.42(1H，d，J＝6.8Hz)，5.33(1H，q，J＝7.32Hz)，7.15-7.27(10H，m).〔参考例4〕4-(R)-〔1-叠氮基-1-苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2〕

冰冷条件下，向4-(R)-〔1-羟基-1-苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(738mg，2.50mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(0.46ml)和甲磺酰氯(217μl，2.80mmol)，相同温度下搅拌1小时。冰冷条件下，向反应液中加入10％枸橼酸(20ml)，用氯仿(30ml×2)萃取。用饱和食盐水(100ml)洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将残留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入叠氮化钠(488mg，7.50mmol)，60℃下加热1.5小时。放冷后，向反应液中加入水(50ml)，用乙酸乙酯(70ml×3)萃取，用饱和食盐水(150ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理残留物。用正己烷∶乙酸乙酯(3∶2)洗脱，得到无色油状的标题化合物701mg(87％)。

对于4-(R)-〔1-羟基-1-苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同样进行反应(77％)。[ F1 ]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.46(3H，d，J＝7.32Hz)，2.53-2.66(3H，m)，2.82(1H，d d，J＝9.76，7.81Hz)，2.94(1H，dd，J＝9.76，5.86Hz)，4.37(1H，d，J＝7.81Hz)，5.47(1H，q，J＝7.32Hz)，7.21-7.42(10H，m).[F2] ；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.54(3H，d，J＝7.33Hz)，2.14(1H，dd，J＝17.09，7.81Hz)，2.26(1H，dd，J＝17.09，8.78Hz)，2.55-2.65(1H，m)，3.14(1H，dd，J＝10.26，7.81Hz)，3.32(1H，dd，J＝10.26，6.34Hz)，4.36(1H，d，J＝9.28Hz)，5.49(1H，q，J＝7.33Hz)，7.26-7.43(10H，m).〔参考例5〕4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2〕

向4-(R)-〔1-叠氮基-1-苯甲基〕-1-〔 1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(641mg，2.0mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入10％钯碳催化剂(水分53.8％，600mg)，室温、常压下进行催化加氢6小时。过滤反应液，减压蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于二氯甲烷(20ml)，加入二碳酸二叔丁酯(655mg)和三乙胺(560μl)，室温下搅拌13小时。向反应液中加入氯仿(50ml)，用10％枸橼酸(8ml)、水(8ml)对其进行洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理残留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)至(2∶3)洗脱，得到无色晶体状的标题化合物629mg(80％)。

对于4-(R)-〔1-叠氮基-1-苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同样进行反应(76％)。[F1]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.41(9H，s)，1.46(3H，d，J＝7.32Hz)，2.47-2.76(3H，m)，2.76-2.89(1H，m)，2.95-3.08(1H，m)，4.62-4.73(1H，m)，4.99-5.11(1H，m)，5.47(1H，q，J＝7.32Hz)，7.20-7.34(10H，m).[F2]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.37(9H，s)，1.51(3H，d，J＝7.32Hz)，2.08-2.26(2H，m)，2.52-2.65(1H，m)，3.06-3.18(1H，m)，3.24-3.32(1H，m)，4.52-4.66(1H，m)，5.01-5.11(1H，m)，5.47(1H，q，J＝7.32Hz)，7.19-7.35(10H，m).〔参考例6〕3-(R)〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷〔F1〕

氮气环境中，冰冷条件下，向4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(600mg，1.52mmol)的四氢呋喃溶液(10ml)中滴加1M硼烷-四氢呋喃络合物(4.6ml)后，室温下搅拌13小时。减压蒸馏除去溶剂后，向残留物中加入80％含水乙醇(15ml)、三乙胺(3ml)，加热回流5小时。放冷后减压蒸馏除去溶剂，向残留物中加入氯仿(30ml)。用水(10ml)和饱和食盐水(10ml)对其进行洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理残留物。用氯仿∶甲醇(20∶1)洗脱，得到无色晶体状的标题化合物510mg(88％)。

对于4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同样进行反应(86％)。[F1] ；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.34(3H，d，J＝6.35Hz)，1.47(9H，s)，1.60-1.78(2H，m)，2.18-2.39(3H，m)，2.42-2.54(1H，m)，2.83-2.95(1H，m)，3.11(1H，q，J＝6.35Hz)，4.47-4.57(1H，m)，6.06-6.18(1H，m)，7.16-7.33(10H，m).[F2]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.41(3H，d，J＝6.35Hz)，1.46(9H，s)，1.67-1.78(1H，m)，1.89-2.02(1H，m)，2.04-2.17(1H，m)，2.17-2.28(1H，m)，2.37-2.50(2H，m)，3.01-3.19(2H，m)，4.48-4.58(1H，m)，6.62-6.73(1H，m)，7.07-7.34(10H，m).〔参考例7〕3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯甲基〕吡咯烷〔F1〕

向3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷〔F1〕(495mg，1.30mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入10％钯碳催化剂(水分53.8％，500mg)，在外部温度50℃下加热，同时在常压下进行催化加氢4小时。过滤反应液，减压蒸馏除去溶剂，得到无色晶体状的粗制标题化合物359mg(定量)。不进行精制，直接用于以下的反应。

对于3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷〔F2〕也同样进行反应(定量)。〔实施例1〕5-氨基-7-〔3-(R)-(1-氨基-1-苯甲基)-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸〔F1〕

向5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(S)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸(316mg，1.0mmol)的乙腈悬浊液(15ml)中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯甲基〕吡咯烷〔F1〕(332mg，1.2mmol)，在三乙胺(2ml)存在的条件下加热回流14小时。放冷后减压蒸馏除去溶剂，将残留物溶解于氯仿(50ml)中。用10％枸橼酸(30ml×2)、饱和食盐水(20ml)对其进行洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，向残留物中加入浓盐酸(15ml)，室温下搅拌10分钟。用氯仿(20ml×3)洗涤该盐酸溶液后，冰冷条件下，加入30％氢氧化钠水溶液使液体显碱性，室温下搅拌1小时。向该悬浊液中加入浓盐酸和1mol/l盐酸，调节液体至pH7.6后，用氯仿(100ml×3)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。将其用乙醇-乙醚的混合溶剂重结晶精制，得到淡黄色晶体状的标题化合物214mg(51％)。¹H-NMR(400MHz，0.1mol/1NaOD)δ：1.28-1.43(2H，m)，1.53-1.66(1H，m)，2.16-2.28(1H，m)，2.31-2.42(1H，m)，2.86-2.96(1H，m)，3.09-3.20(1H，m)，3.39-3.50(2H，m)，3.58-3.70(2H，m)，4.64-4.71(0.5H，m)，47.8-4.96(0.5H，m)，7.27-7.40(5H，m)，8.10(1H，s).熔点：111.8-114.3℃(分解)元素分析值：C₂₄H₂₃F₃N₄O₃·0.25H₂O

理论值：C，60.44；H，4.97；N，11.75.

实测值：C，60.31；H，4.92；N，11.74.〔实施例2〕5-氨基-7-〔3-(R)-(1-氨基-1-苯甲基)-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸〔F2〕

向5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(S)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸(316mg，1.0mmol)的乙腈悬浊液(15ml)中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯甲基〕吡咯烷〔F2〕(332mg，1.2mmol)，在三乙胺(2ml)存在的条件下加热回流14小时。放冷后减压蒸馏除去溶剂，将残留物溶解于氯仿(50ml)中。用10％枸橼酸(30ml×2)、饱和食盐水(20ml)对其进行洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，向残留物中加入浓盐酸(15ml)，室温下搅拌10分钟。用氯仿(20ml×3)洗涤该盐酸溶液后，冰冷条件下，加入30％氢氧化钠水溶液使液体显碱性，室温下搅拌1小时。向该悬浊液中加入浓盐酸和1mol/l盐酸，调节液体至pH7.6后，用氯仿(100ml×3)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。将其用乙醇-乙醚的混合溶剂重结晶精制，得到淡黄色晶体状的标题化合物388mg(82％)。

¹H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ：1.19-1.58(

5H，m)，2.27-2.43(1H，m)，3.27-3.41(1H，m

)，3.46-3.74(4H，m)，4.71-5.12(1H，m)，7.

21-7.41(5H，m)，8.18(1H，s).

熔点：202.3-205.1℃ (分解)

元素分析值：C₂₄H₂₃F₃N₄O₃·0.25H₂O

理论值：C，60.44；H，4.97；N，11.75.

实测值：C，60.31；H，4.89；N，11.84.〔实施例3〕7-〔3-(R)-(1-氨基-1-苯甲基)-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸〔F2〕

向6，7-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸BF₂螯合物(325mg，0.9mmol)的二甲基亚砜(3ml)溶液中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯甲基〕吡咯烷〔F2〕(304mg，1.1mmol)、三乙胺(0.42ml)，30℃下搅拌19小时。减压蒸馏除去溶剂，向残留物中加入80％含水乙醇(10ml)、三乙胺(2ml)，加热回流3小时。放冷后，蒸馏除去溶剂，向残留物中加入氯仿(50ml)，用10％枸橼酸(40ml×2)、水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥后蒸馏除去溶剂。向残留物中加入浓盐酸(10ml)，室温下搅拌10分钟后，用氯仿(20ml×3)洗涤该水层，冰冷条件下用30％氢氧化钠水溶液调节至碱性。向其中加入浓盐酸和1mol/l盐酸，调节液体至pH7.6后，用氯仿(80ml×3)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。将其用乙醇重结晶精制，得到淡黄色晶体状的标题化合物294mg(70％)。¹H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ：1.23-1.61(5H，m)，2.42-2.57(1H，m)，3.32-3.44(1H，m)，3.51(3H，s)，3.54-3.64(1H，m)，3.69-3.79(2H，m)，3.93-4.03(1H，m)，4.85-4.93(0.5H，m)，4.99-5.09(0.5H，m)，7.26-7.44(5H，m)，7.65(1H，d，J＝14.16Hz)，8.40(1H，s)熔点：141.8-144.2℃(分解)元素分析值：C₂₅H₂₅F₂N₃O₄·0.5H₂O

理论值：C，62.75；H，5.48；N，8.78.

实测值：C，63.00；H，5.35；N，8.78.〔实施例4〕10-〔3-(R)-(1-氨基-1-苯甲基)-1-吡咯烷基〕-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸〔F2〕

向9，10-二氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-甲酸BF₂螯合物(296mg，0.9mmol)的二甲基亚砜(3ml)溶液中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯甲基〕吡咯烷〔F2〕(304mg，1.1mmol)、三乙胺(0.42ml)，30℃下搅拌19小时。减压蒸馏除去溶剂，向残留物中加入80％含水乙醇(10ml)、三乙胺(2ml)，加热回流3小时。放冷后，蒸馏除去溶剂，向残留物中加入氯仿(50ml)，用10％枸橼酸(40ml×2)、水(50ml)对其进行洗涤，用硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。向残留物中加入浓盐酸(10ml)，室温下搅拌10分钟后，用氯仿(20ml×3)洗涤该水层，冰冷条件下用30％氢氧化钠水溶液调节至碱性。加入浓盐酸和1mol/l盐酸，调节液体至pH7.6后，用氯仿(80ml×3)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。将其用乙醇重结晶精制，得到淡黄色晶体状的标题化合物158mg(40％)。

¹H-NMR(400MHz，0.1mol/1NaOD)δ：1.35-1.61(

5H，m)，2.48-2.61(1H，m)，3.29-3.38(1H，m

)，3.53-3.77(4H，m)，4.21-4.29(1H，m)，4.

41-4.48(1H，m)，4.52-4.61(1H，m)，7.28-7

.42(5H，m)，7.51(1H，d，J＝13.18Hz)，8.32(

1H，s).

熔点：169.3-171.0℃(分解)

元素分析值：C₂₄H₂₄FN₃O₄·0.25H₂O

理论值：C，65.22；H，5.59；N，9.51.

实测值：C，65.50；H，5.50；N，9.52.〔实施例5〕5-氨基-7-〔3-(R)-(1-氨基-1-苯甲基)-1-吡咯烷基〕-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸〔F2〕

向5-氨基-6，7-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(312mg，1.0mmol)的二甲基亚砜(3ml)溶液中，加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯甲基〕吡咯烷〔F2〕(414mg，1.5mmol)、三乙胺(2ml)，在氮气环境中130℃下搅拌5天。蒸馏除去溶剂，向残留物中加入氯仿(60ml)，用10％枸橼酸(40ml×2)对其进行洗涤，用硫酸钠干燥后蒸馏除去溶剂。向残留物中加入浓盐酸(10ml)，室温下搅拌10分钟后，用氯仿(30ml×3)洗涤该水层，冰冷条件下用30％氢氧化钠水溶液调节至碱性。加入浓盐酸和1mol/l盐酸，调节液体至pH7.6后，用氯仿(80ml×3)萃取。用硫酸钠干燥有机层后，蒸馏除去溶剂，用制备TLC处理残留物。用氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1的下层展开，进行分离精制，得到粗制的标题化合物148mg(32％)。将其用乙醇-己烷的混合溶剂重结晶精制，得到淡黄色晶体状物质79mg(17％)。

¹H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ：0.90-1.09(

2H，m)，1.22-1.51(3H，m)，2.16(3H，s)，2.3

4-2.49(1H，m)，2.99-3.09(1H，m)，3.35-3.

46(1H，m)，3.46-3.62(1H，m)，3.62-3.73(1

H，m)，3.78-3.89(1H，m)，4.79-4.88(0.5H，

m)，4.94-5.04(0.5H，m)，7.22-7.41(5H，m)

，8.26(1H，s).

熔点：179.4-183.6℃(分解)

元素分析值：C₂₅H₂₆F₂N₄O₃

理论值：C，64.09；H，5.59；N，11.96.

实测值：C，63.91；H，5.40；N，11.96.〔实施例6〕7-〔3-(R)-(1-氨基-1-苯甲基)-1-吡咯烷基〕-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸〔F2〕

向7-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸(266mg，0.9mmol)的二甲基亚砜(5ml)溶液中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯甲基〕吡咯烷〔F2〕(304mg，1.1mmol)、三乙胺(1ml)，100℃下搅拌14小时。减压蒸馏除去溶剂，向残留物中加入氯仿(50ml)，用10％枸橼酸(40ml×2)、水(50ml)对其进行洗涤，用硫酸钠干燥后蒸馏除去溶剂。向残留物中加入浓盐酸(10ml)，室温下搅拌10分钟后，用氯仿(20ml×3)洗涤该水层，冰冷条件下用30％氢氧化钠水溶液调节至碱性。加入浓盐酸和1mol/l盐酸，调节液体至pH7.2后，用氯仿(80ml×3)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。将其用乙醇-己烷的混合溶剂重结晶精制，得到淡黄色晶体状的标题化合物274mg(67％)。¹H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ：1.25-1.67(4H，m)，2.48-2.61(1H，m)，3.30-3.49(3H，m)，3.49(3H，s)，3.61-3.71(1H，m)，3.71-3.79(1H，m)，3.94-4.02(1H，m)，4.88-4.94(0.5H，m)，5.03-5.10(0.5H，m)，7.00(1H，d，J＝9.28Hz)，7.31-7.43(5H，m)，7.92(1H，d，J＝9.28Hz)，8.39(1H，s).熔点：116.8-120.4℃(分解)元素分析值：C₂₅H₂₆FN₃O₄·0.25H₂O

理论值：C，65.85；H，5.86；N，9.21.

实测值：C，66.14；H，5.80；N，9.18.〔参考例8〕4-(R)-(2-甲氧基)苯基羰基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮

氮气环境下，向N-甲基-N-甲氧基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(6.20g，22.4mmol)的四氢呋喃溶液(50ml)中滴加由2-溴苯甲醚制备的1mol/l 2-甲氧基苯基溴化镁(38ml)后，室温下搅拌5分钟。冰冷条件下，向反应液中加入1mol/l盐酸(40ml)，用乙酸乙酯(80ml×2)萃取。用饱和食盐水(100ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理残留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶2)至(1∶3)洗脱，得到淡黄色油状的标题化合物2.45g(33％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.54(3H，d，J＝6.8

4Hz)，2.73(2H，d，J＝8.30Hz)，3.18(1H，dd，

J＝8.79，9.77Hz)，3.66(1H，dd，J＝6.34，9.7

7Hz)，3.82(3H，s)，4.04(1H，dd，J＝6.34，8.

79Hz)，5.51(1H，q，J＝6.84Hz)，6.94(1H，d，

J＝8.30Hz)，7.00-7.04(1H，m)，7.27-7.38(

5H，m)，7.47-7.51(1H，m)，7.68-7.70(1H，m

).〔参考例9〕4-(R)-〔1-叠氮基-1-(2-甲氧基)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2〕

冰冷条件下，向4-(R)-(2-甲氧基)苯基羰基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮(2.45g，7.57mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入硼氢化钠(150mg)，相同温度下搅拌20分钟。向反应液中加入水(30ml)，室温下搅拌30分钟后，用氯仿(80ml×3)萃取。用饱和食盐水(100ml)洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理残留物。用2％甲醇-氯仿洗脱，得到无色油状的合成中间体4-(R)-〔1-(2-甲氧基)苯基-1-羟甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮1.97g(6.05mmol)无色油状物(1∶1的异构体混合物)。将其制成二氯甲烷(35ml)的溶液，冰冷条件下加入甲磺酰氯(900mg，7.87mmol)和三乙胺(1.8ml)后，室温下搅拌50小时。用水(30ml)和饱和食盐水(50ml)洗涤反应液后，用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中，加入叠氮化钠(2.11g)，80℃下加热13小时。放冷后向反应液中加入水(50ml)，用乙酸乙酯(70ml×3)萃取，用饱和食盐水(150ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理残留物。用正己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到低极性的标题化合物〔F1〕621mg(29％)，接着得到高极性的标题化合物〔F2〕1.0g(47％)，均为无色油状物

[F1]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.47(3H，d，J＝6.83Hz)，2.49-2.55(2H，m)，2.66-2.73(1H，m)，2.85-2.94(1H，m)，2.97-3.05(1H，m)，3.83(3H，s)，4.95(1H，d，J＝7.81Hz)，5.49(1H，q，J＝6.83Hz)，6.92(1H，d，J＝8.30Hz)，6.97-7.01(1H，m)，7.23-7.34(7H，m).

[F2]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.55(3H，d，J＝6.84Hz)，2.18-2.34(2H，m)，2.63-2.74(1H，m)，3.10(1H，dd，J＝8.30，10.25Hz)，3.30(1H，dd，J＝6.84，10.25Hz)，3.84(3H，s)，4.94(1H，d，J＝9.28Hz)，5.49(1H，q，J＝6.84Hz)，6.92(1H，d，J＝8.30Hz)，6.98-7.01(1H，m)，7.25-7.36(7H，m).〔参考例10〕4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-甲氧基)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2〕

向4-(R)-〔1-叠氮基-1-(2-甲氧基)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(621mg，1.77mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入10％钯碳催化剂(水分53.8％，700mg)，室温、常压下催化加氢1小时。过滤反应液，减压蒸馏除去滤液。将残留物溶解于二氯甲烷(40ml)中，加入二碳酸二叔丁酯(600mg)和三乙胺(1ml)，室温下搅拌15小时。减压浓缩反应液，向残留物中加入氯仿(20ml)，用水(10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(硅胶，20g)处理残留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶2)洗脱，得到无色无定形的标题化合物〔F1〕589mg(78％)。

对于4-(R)-〔1-叠氮基-1-(2-甲氧基)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同样进行反应(80％)。[F1]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.42(9H，s)，1.47(3H，d，J＝6.84Hz)，2.50-2.54(2H，m)，2.70-2.86(2H，m)，2.92-3.01(1H，m)，3.82(3H，s)，4.73-4.80(1H，m)，5.45-5.56(2H，m)，6.85-6.93(2H，m)，7.12-7.30(7H，m).[F2]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.41(9H，s)，1.54(3H，d，J＝7.33Hz)，2.03-2.15(2H，m)，2.68-2.81(1H，m)，3.00-3.13(1H，m)，3.22-3.35(1H，m)，3.84(3H，s)，4.60-4.72(1H，m)，5.39-5.56(2H，m)，6.79-6.96(2H，m)，7.05-7.38(7H，m).〔参考例11〕3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-甲氧基)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F1〕、〔F2〕

氮气环境中冰冷条件下，向4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-甲氧基)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(589mg，1.39mmol)的四氢呋喃溶液(20ml)中滴加1M硼烷-四氢呋喃络合物(5.5ml)后，室温下搅拌17小时。冰冷条件下加入甲醇(10ml)，室温下搅拌20分钟后，减压蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于80％含水乙醇(40ml)中，在三乙胺(3ml)存在的条件下，加热回流30分钟。放冷反应液后，减压蒸馏除去溶剂，向残留物中加入氯仿(30ml)。用水(10ml)和饱和食盐水(10ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理残留物。用3％甲醇-氯仿洗脱，得到无色油状的标题化合物488mg(86％)。

对于4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-甲氧基)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同样进行反应(99％)。[F1]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.32(3H，d，J＝6.34Hz)，1.45(9H，s)，1.66-1.74(2H，m)，2.18-2.31(3H，m)，2.70-2.85(2H，m)，3.11(1H，q，J＝6.34Hz)，3.79(3H，s)，4.70(1H，t，J＝7.32Hz)，6.17(1H，brd，J＝6.35Hz)，6.80-6.91(2H，m)，7.17-7.33(7H，m).[F2]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.40(3H，d，J＝6.83Hz)，1.45(9H，s)，1.80-1.92(1H，m)，2.17-2.30(2H，m)，2.32-2.42(1H，m)，2.53-2.61(1H，m)，2.75-2.82(1H，m)，2.89-2.98(1H，m)，3.10-3.18(1H，m)，3.79(3H，s)，4.74(1H，t，J＝6.83Hz)，6.78(1H，d，J＝7.81Hz)，6.97-7.35(8H，m).〔参考例12〕3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-甲氧基)苯甲基〕吡咯烷〔F1〕、〔F2〕

向3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-甲氧基)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F1〕(488mg，1.19mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入10％钯碳催化剂(水分53.8％，500mg)，在外部温度50℃下加热，同时在常压下进行催化加氢3小时。过滤反应液，减压蒸馏除去滤液，得到无色晶体状的粗制标题化合物353mg(97％)。不进行精制，直接用于以下的反应。

对于3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-甲氧基)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F2〕也同样进行反应(97％)。〔实施例7〕5-氨基-7-〔3-(R)-(1-氨基-1-(2-甲氧基)苯甲基)-1-吡咯烷基〕-6， 8-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸〔F1〕

向5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸(316mg，1.0mmol)的乙腈悬浊液(15ml)中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-甲氧基)苯甲基〕吡咯烷〔F1〕(353mg，1.15mmol)，在三乙胺(3ml)存在的条件下，加热回流11小时。放冷后减压蒸馏除去反应液的溶剂，将残留物溶解于氯仿(50ml)中。用10％枸橼酸(30ml×2)和饱和食盐水(20ml)对其进行洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，向残留物中加入浓盐酸(3ml)，室温下搅拌5分钟。用氯仿(20ml×3)洗涤该盐酸溶液后，冰冷条件下，加入30％氢氧化钠水溶液使液体显碱性，室温下搅拌1小时。向该悬浊液中加入浓盐酸和1mol/l盐酸，调节液体至pH7.4后，用氯仿(80ml×3)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂，得到粗制的标题化合物482mg。将其用甲醇-乙醚的混合溶剂重结晶精制，得到标题化合物213mg。¹H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ：1.18-1.38(2H，m)，1.41-1.55(1H，m)，2.05-2.18(1H，m)，2.28-2.40(1H，m)，2.77-2.88(1H，m)，3.02-3.16(1H，m)，3.15-3.33(2H，m)，3.43-3.52(1H，m)，3.64(3H，s)，3.78-3.85(1H，m)，4.48-4.55(0.5H，m)，4.65-4.73(0.5H，m)，6.84-6.88(2H，m)，7.12-7.20(2H，m)，8.08(1H，s).熔点：114.8-126.6℃元素分析值：C₂₅H₂₅F₃N₄O₄·1.25H₂O

理论值：C，57.19；H，5.28；N，10.67.

实测值：C，57.18；H，5.12；N，10.61.〔实施例8〕5-氨基-7-〔3-(R)-(1-氨基-1-(2-甲氧基)苯甲基)-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸〔F2〕

向5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸(316mg，1.0mmol)的乙腈悬浊液(15ml)中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-甲氧基)苯甲基〕吡咯烷〔F2〕(353mg，1.15mmol)，在三乙胺(3ml)存在的条件下加热回流11小时。放冷后减压蒸馏除去溶剂，将残留物溶解于氯仿(50ml)中。用10％枸橼酸(30ml×2)和饱和食盐水(20ml)对其进行洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，向残留物中加入浓盐酸(3ml)，室温下搅拌5分钟。用氯仿(20ml×3)洗涤该盐酸溶液后，冰冷条件下，加入30％氢氧化钠水溶液使液体显碱性，室温下搅拌1小时。向该悬浊液中加入浓盐酸和1mol/l盐酸，调节液体至pH7.4后，用氯仿(80ml×3)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂，得到粗制的标题化合物468mg。将其用甲醇-乙醇的混合溶剂重结晶精制，得到标题化合物226mg。¹H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ：1.05-1.48(4H，m)，2.19-2.38(1H，m)，3.05-3.58(5H，m)，3.52(3H，s)，3.72-3.80(1H，m)，4.52-4.60(0.5H，m)，4.70-4.79(0.5H，m)，6.65-6.80(2H，m)，6.94-7.10(2H，m)，8.12(1H，s).熔点：251.1-253.2℃元素分析值：C₂₅H₂₅F₃N₄O₄

理论值：C，59.76；H，5.01；N，11.15.

实测值：C，59.89；H，5.05；N，11.12.〔参考例13〕4-(R)-(2，4-二氟)苯基羰基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮

氮气环境下，向N-甲基-N-甲氧基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(5.50g，19.9mmol)的四氢呋喃溶液(110ml)中滴加由2，4-二氟溴苯制备的1mol/l 2，4-二氟苯基溴化镁(54.3ml)后，50℃下搅拌4小时。冰冷条件下，向反应液中加入1mol/l盐酸(150ml)，用乙酸乙酯(150ml×2)萃取，用饱和食盐水(100ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理残留物。用正己烷∶乙酸乙酯(2∶1)至(1∶1)洗脱，得到淡黄色油状的标题化合物2.00g(29％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.55(3H，d，J＝6.83Hz)，2.70-2.85(2H，m)，3.21(1H，t，J＝9.28Hz)，3.71-3.75(1H，m)，3.85-3.90(1H，m)，5.52(1H，q，J＝6.83Hz)，6.85-6.91(1H，m)，6.98-7.03(1H，m)，7.26-7.92(5H，m)，7.94-7.97(1H，m).〔参考例14〕4-(R)-〔1-叠氮基-1-(2，4-二氟)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2〕

冰冷条件下，向4-(R)-(2，4-二氟)苯基羰基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮(2.89g，8.78mmol)的甲醇(60ml)溶液中加入硼氢化钠(332mg，8.77mmol)，相同温度下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(3ml)，室温下搅拌30分钟。用乙酸乙酯(80ml×3)萃取，用饱和食盐水(100ml)洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理残留物。用正己烷∶乙酸乙酯(2∶1)至(1∶2)洗脱，得到无色油状的合成中间体4-(R)-〔1-(2，4-二氟)苯基-1-羟甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮2.09g(72％)(1∶1的异构体混合物)。冰冷条件下，将其中1.76g(5.30mmol)溶解于二氯甲烷(35ml)中，加入三乙胺(1.04ml，7.46mmol)和甲磺酰氯(492μl ，6.36mmol)后，相同温度下搅拌30分钟。用饱和氯化铵水溶液(30ml)和饱和食盐水(50ml)洗涤反应液后，用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(17ml)中，加入叠氮化钠(862mg，13.3mmol)，50℃下加热14小时。冰冷后，向反应液中加入水(50ml)，用乙酸乙酯(70ml×2)萃取，用水(50ml×3)和饱和食盐水(150ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理残留物。用正己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到低极性的标题化合物〔F1〕913mg(40％)，接着得到高极性的标题化合物〔F2〕894mg(39％)，均为无色油状物。[F1]¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(3H，d，J＝7.32Hz)，2.53-2.65(3H，m)，2.86-2.91(1H，m)，2.96-2.99(1H，m)，4.77(1H，d，J＝8.30Hz)，5.49(1H，q，J＝7.32Hz)，6.85-6.90(1H，m)，6.93-6.97(1H，m)，7.23-7.36(6H，m).[F2]¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.55(3H，d，J＝7.32Hz)，2.17(1H，dd，J＝8.06，16.85Hz)，2.31(1H，dd，J＝9.04，16.85Hz)，2.61-2.67(1H，m)，3.13(1H，dd，J＝8.06，10.25Hz)，3.29(1H，dd，J＝6.35，10.25Hz)，4.75(1H，d，J＝9.28Hz)，5.49(1H，q，J＝7.32Hz)，6.65-6.91(1H，m)，6.93-6.97(1H，m)，7.26-7.36(6H，m)〔参考例15〕4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2，4-二氟)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2〕

向4-(R)-〔1-叠氮基-1-(2，4-二氟)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(913mg，2.56mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入10％钯碳催化剂(水分53.8％，900mg)，室温、常压下进行催化加氢1小时。过滤反应液，减压蒸馏除去滤液中的溶剂。将残留物溶解于二氯甲烷(20ml)，加入二碳酸二叔丁酯(647μl，2.82mmol)和三乙胺(464μl，3.33mmol)，室温下搅拌24小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法处理残留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到无色无定形的标题化合物〔F1〕567mg(52％)。

对于4-(R)-〔1-叠氮基-1-(2，4-二氟)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同样进行反应(84％)。[F1]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.41(9H，s)，1.48(3H，d，J＝6.84Hz)，2.44-2.95(5H，m)，4.78-4.80(1H，m)，5.04-5.07(1H，m)，5.49(1H，q，J＝6.84Hz)，6.78-6.87(2H，m)，7.18-7.32(6H，m).[F2]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.40(9H，s)，1.55(3H，d，J＝7.33Hz)，2.08(1H，dd，J＝8.06，17.09Hz)，2.22(1H，dd，J＝8.79，17.09Hz)，2.65-2.67(1H，m)，3.10-3.14(1H，m)，3.25-3.29(1H，m)，4.70-4.72(1H，m)，4.99-5.01(1H，m)，5.49(1H，q，J＝7.33Hz)，6.79-6.89(2H，m)，7.26-7.37(6H，m).〔参考例16〕3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2，4-二氟)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F1〕、〔F2〕

氮气环境中冰冷条件下，向4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2，4-二氟)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(560mg，1.30mmol)的四氢呋喃溶液(12ml)中滴加1M硼烷-四氢呋喃络合物(9.60ml)后，室温下搅拌17小时。减压蒸馏除去溶剂后，将残留物溶解于80％含水乙醇(10ml)中，在三乙胺(1ml)存在的条件下，加热回流1小时。放冷反应液后，减压蒸馏除去溶剂，向残留物中加入氯仿(30ml)，用饱和氯化铵水溶液(10ml)和饱和食盐水(10ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理残留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到无色油状的标题化合物485mg(90％)。

对于4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2，4-二氟)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同样进行反应(82％)。[F1]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.37(3H，d，J＝6.84Hz)，1.48(9H，s)，1.67-1.69(1H，m)，2.20-2.24(1H，m)，2.36-2.39(1H，m)，2.57-2.59(1H，m)，3.01-3.15(2H，m)，4.67-4.72(1H，m)，6.35-6.39(1H，m)，6.71-6.83(2H，m)，7.22-7.36(6H，m).[F2] ；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.41(3H，d，J＝6.84Hz)，1.48(9H，s)，1.74-1.76(1H，m)，2.01-2.04(2H，m)，2.19-2.23(1H，m)，2.35-2.44(1H，m)，3.14-3.17(2H，m)，4.71-4.73(1H，m)，6.68-6.70(1H，m)，6.89-6.95(2H，m)，7.26-7.34(6H，m).〔参考例17〕3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2，4-二氟)苯甲基〕吡咯烷〔F1〕、〔F2〕

向3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2，4-二氟)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F1〕(243mg，0.58mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入10％钯碳催化剂(水分53.8％，245mg)，在外部温度50℃下加热，同时在常压下进行催化加氢2小时。过滤反应液，减压蒸馏除去滤液中的溶剂，得到无色晶体状的粗制标题化合物200mg。不进行精制，直接用于以下的反应。

对于3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2，4-二氟)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F2〕也同样进行反应。〔实施例9〕5-氨基-7-〔3-(R)-(1-氨基-1-(2，4二氟)苯甲基)-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1.4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸〔F1〕

向5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸(183mg，0.58mmol)的乙腈悬浊液(10ml)中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2，4-二氟)苯甲基〕吡咯烷〔F1〕(0.58mmol)，在三乙胺(0.5ml)存在的条件下，加热回流15小时。放冷后减压蒸馏除去反应液的溶剂。将残留物溶解于氯仿(50ml)中。将其用10％枸橼酸(30ml)和饱和食盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。冰冷条件下，向残留物中加入浓盐酸(5ml)，再在室温下加入1mol/l盐酸水溶液(5ml)后，用氯仿(50ml×3)洗涤，过滤除去不溶物。冰冷条件下，向该盐酸溶液中加入10mol/l氢氧化钠水溶液使液体显碱性，室温下搅拌1小时。向该悬浊液中加入浓盐酸和1mol/l盐酸，调节液体至pH7.4后，用氯仿(80ml×3)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色晶体状的粗制标题化合物。将其用乙醇重结晶精制，得到标题化合物125mg(42％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.40-1.51(2H，m)

，1.84-1.89(1H，m)，2.28-2.29(1H，m)，2.5

7-2.59(1H，m)，3.35-3.90(5H，m)，4.13(1H

，d，J＝9.28Hz)，4.79(1H，brd，J＝62.50Hz)，

6.38(1H，s)，6.79-6.91(2H，m)，7.37-7.41

(1H，m)，8.51(1H，s).

熔点：182-183℃

元素分析值：C₂₄H₂₁F₅N₄O₃·0.25H₂O

理论值：C，56.20；H，4.22；N，10.92.

实测值：C，56.30；H，4.39；N，10.77.〔实施例10〕5-氨基-7-〔3-(R)-(1-氨基-1-(2，4-二氟)苯甲基)-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R )-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸〔F2〕

向5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸(158mg，0.50mmol)的乙腈悬浊液(7ml)中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2，4-二氟)苯甲基〕吡咯烷〔F2〕(0.50mmol)，在三乙胺(0.5ml)存在的条件下加热回流15小时。放冷后减压蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于氯仿(50ml)中，用10％枸橼酸(30ml)和饱和食盐水(20ml)对其进行洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。冰冷条件下，向残留物中加入浓盐酸(5ml)，再在室温下加入1mol/l盐酸水溶液(5ml)后，用氯仿(50ml×3)洗涤，过滤除去不溶物。冰冷条件下，向该盐酸水溶液中加入10mol/l氢氧化钠水溶液使液体显碱性，室温下搅拌1小时。向该悬浊液中加入浓盐酸和1mol/l盐酸，调节液体至pH7.4后，用氯仿(80ml×3)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色晶体状的粗制标题化合物。将其用乙醇重结晶精制，得到标题化合物165mg(65％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.53-1.60(3H，m)，1.69-1.71(1H，m)，2.52-2.58(1H，m)，3.66-3.91(5H，m)，4.08(1H，d，J＝9.76Hz)，4.83(1H，brd，J＝62.75Hz)，6.42(1H，s)，6.80-6.93(2H，m)，7.34-7.40(1H，m)，8.54(1H，s).

熔点：218-220℃(分解)

元素分析值：C₂₄H₂₁F₅N₄O₃

理论值：C，56.69；H，4.16；N，11.02.

实测值：C，56.20；H，4.22；N，10.92.〔参考例18〕4-(R)-(2-呋喃基)羰基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮

氮气环境下，向N-甲基-N-甲氧基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(8.30g，30.0mmol)的四氢呋喃溶液(160ml)中滴加由呋喃制备的0.5mol/l 2-呋喃基溴化镁(180ml)后，搅拌30分钟。冰冷条件下，向反应液中加入1mol/l盐酸(200ml)，用乙酸乙酯(200ml×2)萃取，用饱和食盐水(100ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理残留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)至(1∶2)洗脱，得到淡黄色油状的标题化合物3.94g(46％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.55(3H，d，J＝6.84Hz)，2.72-2.87(2H，m)，3.20-3.25(1H，m)，3.67(1H，dd，J＝6.83，9.77Hz)，3.80-3.89(1H，m)，5.53(1H，q，J＝6.84Hz)，6.57(1H，dd，J＝1.46，3.42Hz)，7.18-7.38(6H，m)，7.60(1H，d，J＝0.98Hz).〔参考例19〕4-(R)-〔1-氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2〕

冰冷条件下，向4-(R)-(2-呋喃基)羰基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮(3.90g，13.8mmol)的甲醇(80ml)溶液中加入硼氢化钠(522mg，13.8mmol)，相同温度下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50ml)，室温下搅拌30分钟后，用氯仿(100ml×3)萃取。用饱和食盐水(100ml)洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理残留物。用甲苯∶乙酸乙酯(1∶2)洗脱，得到无色油状的合成中间体4-(R)-〔1-(2-呋喃基)-1-羟甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮3.64g(12.7mmol)(1∶1的异构体混合物)。将其制成二氯甲烷(90ml)溶液，冰冷条件下，加入三乙胺(5.97ml，42.8mmol)和甲磺酰氯(2.83ml，36.7mmol)后，室温下搅拌24小时。用饱和氯化铵水溶液(100ml)和饱和食盐水(100ml)洗涤反应液后，用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(45ml)中，加入叠氮化钠(4.97g，76.45mmol)，50℃下加热3小时。冰冷后，向反应液中加入水(100ml)，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，用水(80ml×3)和饱和食盐水(100ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理残留物。用正己烷∶乙酸乙酯(2∶1)至(1∶1)洗脱，得到无色油状的合成中间体4-(R)-〔1-叠氮基-1-(2-呋喃基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮4.02g(12.7mmol)(1∶1异构体混合物)。将其制成乙醇(100ml)溶液，加入10％钯碳催化剂(水分53.8％，4.80mg)，室温、常压下进行催化加氢2小时。过滤反应液，减压蒸馏除去滤液中的溶剂。用硅胶柱色谱法处理残留物。用氯仿∶甲醇(98∶2)至(95∶5)洗脱，得到低极性的标题化合物〔F2〕1.42g(39％)，接着得到高极性的标题化合物〔F1〕1.75g(49％)，均为无色油状物。[F1] ；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.46(3H，d，J＝6.84Hz)，2.47-2.65(3H，m)，2.93-2.91(1H，m)，3.13(1H，dd，J＝5.86，9.76Hz)，3.87(1H，d，J＝6.84Hz)，5.46(1H，q，J＝6.84Hz)，6.14(1H，d，J＝2.93Hz)，6.29-6.31(1H，m)，7.26-7.34(6H，m).[F2]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.50(3H，d，J＝7.32Hz)，2.28(1H，dd，J＝7.81，17.09Hz)，2.41(1H，dd，J＝8.79，17.09Hz)，2.54-2.59(1H，m)，3.17(1H，dd，J＝8.30，10.01Hz)，3.32(1H，dd，J＝6.35，10.01Hz)，3.79(1H，d，J＝8.30Hz)，5.48(1H，q，J＝7.32Hz)，6.13(1H，d，J＝2.93Hz)，6.30(1H，dd，J＝1.96，2.93Hz)，7.26-7.36(6H，m).〔参考例20〕4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2〕

向4-(R)-〔1-氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(2.00g，7.03mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.95ml，8.44mmol)和三乙胺(1.38ml，9.84mmol)，室温下搅拌8小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法处理残留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到无色无定形的标题化合物〔F1〕2.32g(86％)。

对于4-(R)-〔1-氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同样进行反应(78％)。[F1] ；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.44(9H，s)，1.47(3H，d，J＝7.32Hz)，2.43(1H，dd，J＝7.08，17.33Hz)，2.56(1H，dd，J＝9.04，17.33Hz)，2.44-2.77(1H，m)，2.97-2.99(1H，m)，3.12-3.14(1H，m)，4.82-4.92(2H，m)，5.47(1H，q，J＝7.32Hz)，6.18(1H，d，J＝3.41Hz)，6.29-6.31(1H，m)，7.26-7.33(6H，m).[F2] ；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(9H，s)，1.49(3H，d，J＝6.84Hz)，2.27(1H，dd，J＝7.32，17.09Hz)，2.41(1H，dd，J＝8.79，17.09Hz)，2.67-2.69(1H，m)，3.05-3.06(1H，m)，3.23(1H，dd，J＝5.86，10.25Hz)，4.75-4.84(2H，m)，5.47(1H，q，J＝6.84Hz)，6.21(1H，s)，6.31(1H，dd，J＝1.95，2.93Hz)，7.26-7.36(6H，m).〔参考例21〕3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F1〕、〔F2〕

氮气环境中冰冷条件下，向4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(2.03g，5.28mmol)的四氢呋喃溶液(40ml)中滴加1M硼烷-四氢呋喃络合物(14.8ml)后，室温下搅拌17小时。减压蒸馏除去溶剂后，将残留物溶解于80％含水乙醇(40ml)中，在三乙胺(1ml)存在的条件下，加热回流1小时。放冷反应液后，减压蒸馏除去溶剂，向残留物中加入氯仿(100ml)，用饱和氯化铵水溶液(80ml)和饱和食盐水(80ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理残留物。用氯仿至氯仿∶甲醇(97∶3)洗脱，得到白色晶体状的标题化合物1.54g(79％)。

对于4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同样进行反应(63％)。[F1]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.35(3H，d，J＝6.84Hz)，1.47(9H，s)，1.67-1.73(1H，m)，1.83-1.85(1H，m)，2.25-2.31(3H，m)，2.45-2.47(1H，m)，2.60-2.62(1H，m)，2.76-2.78(1H，m)，3.13-3.15(1H，m)，4.60-4.62(1H，m)，5.64-5.66(1H，m)，6.13(1H，s)，6.27(1H，dd，J＝1.965，2.93Hz)，7.22-7.31(6H，m).[F2]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.38(3H，d，J＝6.34Hz)，1.46(9H，s)，1.63-1.65(1H，m)，1.90-1.99(1H，m)，2.30-2.59(4H，m)，2.85-2.87(1H，m)，3.16-3.18(1H，m)，4.60-4.62(1H，m)，6.01(1H，s)，6.22(1H，dd，J＝1.95，2.93Hz)，7.23-7.32(6H，m).〔参考例22〕3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕-1-苯甲氧基羰基吡咯烷〔F1〕、〔F2〕

氮气环境中冰冷条件下，向3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F1〕(658mg，1.77mmol)的二氯乙烷溶液(15ml)中滴加氯甲酸苯甲酯(761μl，5.31mmol)后，加热回流30分钟。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法处理残留物。用氯仿至氯仿∶甲醇(97∶3)洗脱，得到白色晶体状的标题化合物526mg(74％)。

对于3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F2〕也同样进行反应(定量)。[F1]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(9H，s)，1.76-1.87(1H，m)，2.03-2.05(1H，m)，2.55-2.65(1H，m)，3.05-3.13(1H，m)，3.32-3.59(2H，m)，4.70-4.72(1H，m)，4.92-4.94(1H，m)，5.11(2H，s)，6.18(1H，s)，6.31(1H，s)，7.26-7.38(6H，m).[F2]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(9H，s)，1.58-1.61(1H，m)，1.84-1.86(1H，m)，2.26-2.29(1H，m)，3.24-3.34(2H，m)，3.52-3.64(2H，m)，4.76-4.78(1H，m)，4.89-4.91(1H，m)，5.13(2H，s)，6.19(1H，s)，6.30(1H，s)，7.26-7.36(6H，m).〔参考例23〕3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕吡咯烷〔F1〕、〔F2〕

向3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕-1-苯甲氧基羰基吡咯烷〔F1〕(507mg，1.37mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入10％钯碳催化剂(水分53.8％，500mg)，室温、常压下进行催化加氢4小时。过滤反应液，减压蒸馏除去滤液中的溶剂，得到无色晶体状的粗制标题化合物358mg。不进行精制，直接用于以下的反应。

对于3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕-1-苯甲氧基羰基吡咯烷〔F2〕也同样进行反应。〔实施例11〕5-氨基-7-{3-(R)-〔1-氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕-1-吡咯烷基}-6，8-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸〔F1〕

向5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸(316mg，1.00mmol)的乙腈悬浊液(10ml)中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕吡咯烷〔F1〕(1.30mmol)，在三乙胺(0.5ml)存在的条件下，加热回流19小时。放冷后减压蒸馏除去反应液的溶剂。将残留物溶解于氯仿(150ml)中，用10％枸橼酸(80ml)和饱和食盐水(80ml)对其进行洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。冰冷条件下，向残留物中加入浓盐酸(10ml)，再在室温下加入1mol/l盐酸水溶液(5ml)后，用氯仿(50ml×4)洗涤，过滤除去不溶物。冰冷条件下，向该盐酸溶液中加入10mol/l氢氧化钠水溶液使液体显碱性，室温下搅拌1小时。向该悬浊液中加入浓盐酸和1mol/l盐酸，调节液体至pH7.4后，用氯仿(150ml×3)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色晶体状的粗制标题化合物。将其用乙醇重结晶精制，得到标题化合物294mg(64％)。

¹H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ：1.34-1.56(

3H，m)，2.35-2.39(1H，m)，2.06-2.08(1H，m

)，3.18-3.20(2H，m)，3.40-3.42(1H，m)，3.

48-3.50(1H，m)，3.58-3.60(1H，m)，3.69(1

H，d，J＝9.28Hz)，4.76(1H，br.d，J＝62.50Hz

)，6.18(1H，d，J＝3.42Hz)，6.34(1H，s)，7.3

7(1H，s)，8.07(1H，s).

熔点：188-189℃

元素分析值：C₂₂H₂₁F₃N₄O₄

理论值：C，57.14；H，4.58；N，12.12.

实测值：C，57.14；H，4.78；N，12.07.〔实施例12〕5-氨基-7-{3-(R)-〔1-氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕-1-吡咯烷基}-6，8-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸〔F2〕

向5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸(215mg，0.681mmol)的乙腈悬浊液(10ml)中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-呋喃基)甲基〕吡咯烷〔F2〕(0.749mmol)，在三乙胺(0.5ml)存在的条件下加热回流19小时。放冷后减压蒸馏除去反应液的溶剂。将残留物溶解于氯仿(150ml)中，用10％枸橼酸(80ml)和饱和食盐水(80ml)对其进行洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。冰冷条件下，向残留物中加入浓盐酸(10ml)，再在室温下加入1mol/l盐酸水溶液(5ml)后，用氯仿(50ml×4)洗涤，过滤除去不溶物。冰冷条件下，向该盐酸水溶液中加入10mol/l氢氧化钠水溶液使液体显碱性，室温下搅拌1小时。向该悬浊液中加入浓盐酸和1mol/l盐酸，调节液体至pH7.4后，用氯仿(150ml×3)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色晶体状的粗制标题化合物。将其用乙醇重结晶精制，得到标题化合物120mg(38％)。

¹H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ：1.24-1.43(

3H，m)，1.57-1.59(1H，m)，2.27-2.29(1H，m

)，3.27-3.29(1H，m)，3.35-3.37(1H，m)，3.

51-3.56(3H，m)，3.63(1H，d，J＝8.79Hz)，4.

79(1H，br.d，J＝62.99Hz)，6.13(1H，d，J＝2.

93Hz)，6.31(1H，s)，7.34(1H，s)，8.09(1H，

s).

熔点：187-188℃

元素分析值：C₂₂H₂₁F₃N₄O₄·0.5H₂O

理论值：C，56.05；H，4.70；N，11.88.

实测值：C，56.06；H，4.89；N，11.62.〔参考例24〕4-(R)-(噻唑-2-基)羰基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮

氮气环境中-78℃下，用10分钟向2-溴噻唑(4.92g，30.0mmol)的四氢呋喃溶液(200ml)中滴加正丁基锂(20.4ml，30.0mmol，1.47M己烷溶液)后，相同温度下搅拌1小时。用10分钟向其中滴加N-甲基-N-甲氧基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(6.91g，25.0mmol)的四氢呋喃溶液(50ml)后，-78℃下搅拌30分钟，冰冷条件下搅拌1小时。冰冷条件下，向反应液中加入1mol/l盐酸(150ml)，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，用饱和食盐水(300ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理残留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到淡黄色油状的标题化合物2.70g(36％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.55(3H，d，J＝7.32Hz)，2.04-2.92(2H，m)，3.33-3.38(1H，m)，3.63-3.68(1H，m)，4.26-4.35(1H，m)，5.53(1H，q，J＝7.32Hz)，7.27-7.38(5H，m)，7.73(1H，d，J＝2.93Hz)，8.00(1H，d，J＝2.93Hz)〔参考例25〕4-(R)-〔1-羟基-1-(噻唑-2-基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2 〕

冰冷条件下，向4-(R)-(噻唑-2-基)羰基-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮(3.24g，10.80mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入硼氢化钠(409mg)，相同温度下搅拌30分钟。冰冷条件下，向反应液中加入10％枸橼酸(50ml)，减压蒸馏除去乙醇后，用氯仿(80ml×2)萃取。用饱和食盐水(100ml)洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理残留物。用乙酸乙酯洗脱，得到淡黄色晶体状的低极性标题化合物〔F1〕1.28g(39％)，接着得到淡黄色油状的高极性标题化合物〔F2〕1.38g(42％)。[F1]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.47(3H，d，J＝7.32Hz)，2.46(1H，dd，J＝9.77，7.09Hz)，2.61(1H，dd，J＝7.32，7.09Hz)，2.73-2.83(1H，m)，3.06(1H，dd，J＝10.26，8.30Hz)，3.40(1H，dd，J＝10.26，6.34Hz)，3.55(1H，d，J＝5.37Hz)，4.98(1H，t，J＝5.37Hz)，5.46(1H，q，J＝7.32Hz)，7.26-7.35(6H，m)，7.73(1H，d，J＝2.93Hz).〔F2]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.48(3H，d，J＝6.84Hz)，2.49(2H，d，J＝8.30Hz)，2.79-2.88(1H，m)，2.96-3.01(1H，m)，3.38(1H，dd，J＝9.77，5.86Hz)，4.97(1H，dd，J＝5.37，4.96Hz)，5.27(1H，brs)，5.43(1H，q，J＝6.84Hz)，7.23-7.32(6H，m)，7.66(1H，d，J＝3.42Hz).〔参考例26〕4-(R)-〔1-叠氮基-1-(噻唑-2-基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2〕

冰冷条件下，向4-(R)-〔1-羟基-1-(噻唑-2-基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(1.21g，4.00mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，加入三乙胺(725μl)和甲磺酰氯(341μl，4.40mmol)后，相同温度下搅拌1小时。冰冷条件下向反应液中加入10％枸橼酸(30ml)，用氯仿(30ml×2)萃取，用饱和食盐水(100ml)洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将残留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，加入叠氮化钠(780mg，12.0mmol)，60℃下加热15小时。放冷后，向反应液中加入水(70ml)，用乙酸乙酯(80ml×3)萃取，用饱和食盐水(200ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理残留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶2)至(1∶3)洗脱，得到淡黄色油状的标题化合物1.263g(96％)。

对于4-(R)-〔1-羟基-1-(噻唑-2-基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同样进行反应(85％)。[F1]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.52(3H，d，J＝7.32Hz)，2.37(1H，dd，J＝7.32，7.09Hz)，2.52(1H，dd，J＝8.79，7.09Hz)，2.84-2.96(1H，m)，3.13(1H，dd，J＝10.25，8.30Hz)，3.36(1H，dd，J＝10.25，6.35Hz)，4.81(1H，d，J＝7.81Hz)，5.48(1H，q，J＝7.32Hz)，7.26-7.37(5H，m)，7.39(1H，d，J＝3.42Hz)，7.81(1H，d，J＝3.42Hz).[F2]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.48(3H，d，J＝7.32Hz)，2.60(2H，d，J＝7.81Hz)，2.82-2.91(1H，m)，3.05(1H，dd，J＝10.25，8.30Hz)，3.22(1H，dd，J＝10.25，5.86Hz)，4.81(1H，d，J＝7.81Hz)，5.48(1H，q，J＝7.32Hz)，7.25-7.34(5H，m)，7.38(1H，d，J＝3.41Hz)，7.80(1H，d，J＝3.41Hz).〔参考例27〕4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(噻唑-2-基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2〕

向4-(R)-〔1-叠氮基-1-(噻唑-2-基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(1.18g，3.60mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入10％钯碳催化剂(水分53.8％，1.20g)，室温、常压下进行催化加氢3小时。过滤反应液，减压蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于二氯甲烷(30ml)，加入二碳酸二叔丁酯(1.179g)和三乙胺(1ml)，室温下搅拌14小时。向反应液中加入氯仿(50ml)，用10％枸橼酸(80ml)、水(80ml)对其进行洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理残留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶3)洗脱，得到无色无定形的标题化合物1.205g(83％)。

对于4-(R)-〔1-叠氮基-1-(噻唑-2-基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同样进行反应(75％)。[F1]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.44(9H，s)，1.51(3H，d，J＝6.84Hz)，2.38(1H，dd，J＝17.09，7.82Hz)，2.49(1H，dd，J＝17.09，9.28Hz)，2.83-2.95(1H，m)，3.08(1H，dd，J＝9.77，8.30Hz)，3.28(1H，dd，J＝9.77，6.84Hz)，5.01-5.09(1H，m)，5.19-5.26(1H，m)，5.48(1H，q，J＝6.84Hz)，7.26-7.35(6H，m)，7.73(1H，d，J＝2.93Hz).[F2]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.44(3H，d，J＝7.33Hz)，1.45(9H，s)，2.42(1H，dd，J＝17.09，6.84Hz)，2.56(1H，dd，J＝17.09，9.28Hz)，2.90-3.00(1H，m)，3.09(1H，dd，J＝9.76，8.79Hz)，3.28(1H，dd，J＝9.76，5.85Hz)，5.07-5.13(1H，m)，5.38-5.46(1H，m)，5.45(1H，q，J＝7.33Hz)，7.25-7.34(6H，m)，7.71(1H，d，J＝2.92Hz).〔参考例28〕3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(噻唑-2-基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F1〕、〔F2〕

氮气环境中冰冷条件下，向4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(噻唑-2-基)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(1.084g，2.70mmol)的四氢呋喃溶液(20ml)中滴加1M硼烷-四氢呋喃络合物(8.1ml)后，室温下搅拌14小时。减压蒸馏除去溶剂后，向残留物中加入80％含水乙醇(20ml)、三乙胺(4ml)，加热回流4小时。放冷后，减压蒸馏除去溶剂，向残留物中加入氯仿(30ml)，用水(10ml)和饱和食盐水(10ml)对其进行洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理残留物。用氯仿∶甲醇(20∶1)洗脱，得到无色油状的标题化合物984mg(94％)。

对于4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(噻唑-2-基)苯甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同样进行反应(85％)。[F1]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.40(3H，d，J＝6.35Hz)，1.51(9H，s)，1.58-1.71(2H，m)，1.76-1.89(1H，m)，2.02-2.30(2H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.74-2.85(1H，m)，3.08-3.23(2H，m)，4.82-4.90(1H，m)，7.09(1H，d，J＝3.42Hz)，7.20-7.32(5H，m)，7.63(1H，d，J＝3.42Hz).[F2]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.38(3H，d，J＝6.35Hz)，1.52(9H，s)，1.68-1.82(2H，m)，2.11-2.23(1H，m)，2.23-2.34(1H，m)，2.45-2.55(1H，m)，2.79-2.92(1H，m)，3.03-3.21(2H，m)，4.83-4.91(1H，m)，6.64-6.73(1H，m)，7.20(1H，d，J＝3.41Hz)，7.22-7.32(5H，m)，7.70(1H，d，J＝3.41Hz).〔参考例29〕3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(噻唑-2-基)甲基〕-1-苯甲氧基羰基吡咯烷〔F1〕、〔F2〕

氮气环境中冰冷条件下，向3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(噻唑-2-基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F1〕(852mg，2.20mmol)的二氯甲烷溶液(15ml)中滴加氯甲酸苯甲酯(628μl，4.40mmol)后，加热回流16小时。放冷后，向反应液中加入氯仿(50ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理残留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到无色油状的标题化合物646mg(70％)。

对于3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(噻唑-2-基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F2〕也同样进行反应(83％)。[F1]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(9H，s)，1.65-1.84(1H，m)，1.84-2.00(1H，m)，2.75-2.91(1H，m)，3.22-3.39(2H，m)，3.47-3.68(2H，m)，4.98-5.12(1H，m)，5.12(2H，s)，5.53-5.62(1H，m)，7.24-7.35(6H，m)，7.71(1H，d，J＝3.42Hz).[F2] ；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(9H，s)，1.74-1.91(1H，m)，1.95-2.09(1H，m)，2.76-2.89(1H，m)，3.14-3.22(1H，m)，3.29-3.39(1H，m)，3.49-3.64(2H，m)，4.97-5.09(1H，m)，5.11(2H，s)，5.38-5.47(1H，m)，7.25-7.35(6H，m)，7.71(1H，d，J＝3.42Hz).〔参考例30〕3-(R)-〔1-氨基-1-(噻唑-2-基)甲基〕吡咯烷二(三氟乙酸)盐〔F1〕、〔F2〕

向3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(噻唑-2-基)甲基〕-1-苯甲基氧基羰基吡咯烷〔F1〕(480mg，1.15mmol)中加入三氟乙酸(10ml)，室温下搅拌1小时后，加热回流17小时。放冷后，减压蒸馏除去溶剂，向残留物中加入甲苯(10ml)。再次减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状的粗制标题化合物473mg(定量)。不进行精制，直接用于以下的反应。

对于3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(噻唑-2-基)甲基〕-1-苯甲氧基羰基吡咯烷〔F2〕也同样进行反应。〔实施例13〕5-氨基-7-〔3-(R)-(1-氨基-1-(噻唑-2-基)甲基)-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸〔F1〕

向5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸(253mg，0.8mmol)的乙腈悬浊液(10ml)中加入3-(R)-〔1-氨基-1-(噻唑-2-基)甲基〕吡咯烷二(三氟乙酸)盐〔F1〕(473mg，1.15mmol)，在三乙胺(3ml)存在的条件下，加热回流18小时。放冷后，减压蒸馏除去反应液的溶剂，向残留物中加入浓盐酸(15ml)，室温下搅拌5分钟。用氯仿(20ml×3)洗涤该盐酸溶液后，冰冷条件下，加入30％氢氧化钠水溶液使液体显碱性。向该悬浊液中加入浓盐酸和1mol/l盐酸，调节液体至pH7.6后，用氯仿(100ml×3)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。将其用乙醇进行2次重结晶精制，得到淡黄色晶体状的标题化合物73mg(19％)。

¹H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ：1.46-1.62(

2H，m)，1.74-1.86(1H，m)，1.89-2.00(1H，m

)，2.71-2.84(1H，m)，3.51-3.88(5H，m)，4.

85-4.92(0.5H，m)，5.01-5.08(0.5H，m)，5.

15(1H，d，J＝9.27Hz)，7.50(1H，d，J＝3.42Hz

)，7.72(1H，d，J＝3.42Hz)，8.19(1H，s).

熔点：237.2-241.6℃(分解)

元素分析值：C₂₁H₂₀F₃N₅O₃S·1.25H₂O

理论值：C，50.25；H，4.52；N，13.95.

实测值：C，50.10；H，4.52；N，14.09.〔实施例14〕5-氨基-7-〔3-(R)-(1-氨基-1-(噻唑-2-基)甲基)-1-吡咯烷基〕-6，8-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸〔F2〕

向5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸(253mg，0.8mmol)的乙腈悬浊液(10ml)中加入3-(R)-〔1-氨基-1-(噻唑-2-基)甲基〕吡咯烷二(三氟乙酸)盐〔F2〕(473mg，1.15mmol)，在三乙胺(3ml)存在的条件下，加热回流18小时。放冷后，减压蒸馏除去反应液的溶剂，向残留物中加入浓盐酸(15ml)，室温下搅拌5分钟。用氯仿(20ml×3)洗涤该盐酸溶液后，冰冷条件下，加入30％氢氧化钠水溶液使液体显碱性。向该悬浊液中加入浓盐酸和1mol/l盐酸，调节液体至pH7.6后，用氯仿(100ml×3)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。将其用乙醇进行2次重结晶精制，得到淡黄色晶体状的标题化合物113mg(29％)。

¹H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ：1.46-1.62(

2H，m)，1.74-1.86(1H，m)，1.90-2.00(1H，m

)，2.73-2.85(1H，m)，3.58-3.88(5H，m)，4.

84-4.92(0.5H，m)，5.01-5.08(0.5H，m)，5.

15(1H，d，J＝9.27Hz)，7.50(1H，d，J＝3.42Hz

)，7.72(1H，d，J＝3.42Hz)，8.19(1H，s).

熔点：236.4-239.8℃(分解)

元素分析值：C₂₁H₂₀F₃N₅O₃S·1.0H₂O

理论值：C，50.70；H，4.46；N，14.08.

实测值：C，50.90；H，4.42；N，14.16.〔参考例31〕1-〔1-(R)-苯乙基〕-4-(R)-〔(2-吡啶基)羰基〕-2-吡咯烷酮

氮气环境中-78℃下，向2-溴吡啶(1.94ml，19.9mmol)的四氢呋喃溶液(40ml)中，滴加正丁基锂(1.5mol/l四氢呋喃溶液；13.2ml，19.9mmol)后，搅拌10分钟。再在-78℃下，滴加N-甲基-N-甲氧基1-〔1-(R)-苯乙基〕-5-氧代吡咯烷-3-(R)-甲酰胺(3.66g，13.2mmol)的四氢呋喃溶液(20ml)后，搅拌30分钟。向反应液中加入1mol/l盐酸(200ml)，升温至室温后，用乙醚(200ml×2)萃取。用饱和食盐水(100ml)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(硅胶100g)处理残留物。用正己烷∶乙酸乙酯(3∶1)至(1∶1)洗脱，得到淡黄色油状的标题化合物1.97g(52％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.54(3H，d，J＝7.08Hz)，2.80-2.83(2H，m)，3.35(1H，t，J＝9.37Hz)，3.61(1H，dd，J＝6.35，9.37Hz)，4.49-4.54(1H，m)，5.54(1H，q，J＝7.08Hz)，7.25-7.38(5H，m)，7.47-7.50(1H，m)，7.86(1H，dt，J＝1.71，7.81Hz)，8.08(1H，d，J＝7.81Hz)，8.64-8.65(1H，m).〔参考例32〕4-(R)-〔1-叠氮基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2〕

冰冷条件下，向1-〔1-(R)-苯乙基〕-4-(R)-〔(2-吡啶基)羰基〕-2-吡咯烷酮(1.81g，6.15mmol)的甲醇(40ml)溶液中加入硼氢化钠(233mg，6.15mmol)，相同温度下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50ml)，室温下搅拌30分钟后，用氯仿(100ml×3)萃取。用饱和食盐水(50ml)洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状的4-(R)-〔1-羟基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮2.23g(定量)(1∶1的异构体混合物)。将其制成二氯甲烷(40ml)溶液，冰冷条件下，加入三乙胺(1.20ml，8.61mmol)和甲磺酰氯(0.571ml，7.38mmol)后，室温下搅拌30分钟。用饱和氯化铵水溶液(50ml)和饱和食盐水(50ml)洗涤反应液后，用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中，加入叠氮化钠(1.00g，15.4mmol)，50℃下加热15小时。用冰冷却后，向反应液中加入水(50ml)，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，用水(40ml×3)和饱和食盐水(40ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(硅胶：100g)处理残留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)至(1∶3)洗脱，得到低极性的标题化合物〔F1〕754mg(38％)，接着得到高极性的标题化合物〔F2〕651mg(33％)，均为无色油状物。[ F1 ]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.48(3H；d，J＝7.20Hz)，2.52-2.55(2H，m)，2.86-2.95(2H，m)，3.13(1H，dd，J＝5.62，9.28Hz)，4.50(1H，d，J＝7.32Hz)，5.47(1H，q，J＝7.20Hz)，7.23-7.34(7H，m)，7.75(1H，dt，J＝1.71，7.69Hz)，8.58-8.60(1H，m).[F2]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.53(3H，d，J＝7.21Hz)，2.23(1H，dd，J＝7.81，17.09Hz)，2.34(1H，dd，J＝9.03，17.09Hz)，2.86-2.96(1H，m)，3.13(1H，dd，J＝8.06，10.13Hz)，3.36(1H，dd，J＝6.35，10.13Hz)，4.45(1H，d，J＝8.55Hz)，5.48(1H，q，J＝7.21Hz)，7.26-7.36 (7H，m)，7.75(1H，dt，J＝1.71，7.69Hz)，8.62(1H，d，J＝3.91Hz).〔参考例33〕4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2〕

向4-(R)-〔1-叠氮基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(619mg，1.93mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入10％钯碳催化剂(水分53.8％，620mg)，室温、常压下进行催化加氢20分钟。过滤反应液，减压蒸馏除去滤液中的溶剂。向残留物的二氯甲烷(20ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(463mg，2.12mmol)和三乙胺(350μl，2.51mmol)，室温下搅拌17小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(硅胶，40g)处理残留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)至(1∶3)洗脱，得到无色无定形的标题化合物〔F1〕750mg(87％)。

对于4-(R)-〔1-叠氮基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同样进行反应(50％)。〔F1]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：1.39(3H，d，J＝7.20Hz)，1.44(9H，s)，2.37-2.42(1H，m)，2.48-2.54(1H，m)，2.77-2.79(1H，m)，2.89-2.94(1H，m)，3.25-3.27(1H，m)，4.82-4.84(1H，m)，5.40(1H，q，J＝7.20Hz)，5.89(1H，d，J＝7.32Hz)，7.19-7.32(7H，m)，7.65(1H，dt，J＝1.79，7.69Hz)，8.53(1H，d，J＝4.39Hz).[F2] ；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.42(9H，s)，1.52(3H，d，J＝7.10Hz)，2.24-2.26(1H，m)，2.66-2.72(1H，m)，3.01(1H，dd，J＝8.33，10.04Hz)，3.35(1H，dd，J＝6.61，10.04Hz)，4.72(1H，t，J＝8.33Hz)，5.46(1H，q，J＝7.10Hz)，5.61(1H，d，J＝8.33Hz)，7.19-7.34(7H，m)，7.64(1H，dt，J＝1.72，7.72Hz)，8.52-8.54(1H，m).〔参考例34〕3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F1〕、〔F2〕

氮气环境中冰冷条件下，向4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(668mg，1.69mmol)的四氢呋喃溶液(15ml)中滴加1M硼烷-四氢呋喃络合物(6.76ml，6.76mmol)后，室温下搅拌16小时。减压蒸馏除去溶剂后，将残留物溶解于80％含水乙醇(15ml)中，在三乙胺(1ml)存在的条件下，加热回流4小时。放冷反应液后，减压蒸馏除去溶剂，向残留物中加入氯仿(50ml)，用水(40ml)和饱和食盐水(40ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(硅胶，20g)处理残留物。用氯仿∶甲醇(100∶0)至(95∶5)洗脱，得到白色晶体状的标题化合物600mg(93％)。

对于4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同样进行反应(87％)。[F1] ；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.34(3H，d，J＝6.43Hz)，1.47(9H，s)，1.67-1.70(1H，m)，2.23-2.35(4H，m)，2.67-2.69(1H，m)，2.86-2.91(1H，m)，3.13(1H，q，J＝6.43Hz)，4.62(1H，t，J＝6.00Hz)，6.35(1H，s)，7.10-7.13(1H，m)，7.13-7.33(6H，m)，7.57-7.62(1H，m)，8.50(1H，d，J＝4.16Hz).[F2] ；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.39(3H，d，J＝6.61Hz)，1.46(9H，s)，1.71-1.74(1H，m)，1.91-1.94(1H，m)，2.22-2.36(3H，m)，2.66(1H，s)，2.94-2.95(1H，m)，3.15-3.17(1H，m)，4.60-4.63(1H，m)，6.60-6.69(1H，m)，7.04-7.08(1H，m)，7.21-7.32(6H，m)，7.51(1H，dt，J＝1.71，7.72Hz)，8.47(1H，d，J＝4.16Hz)〔参考例35〕3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-苯甲氧基羰基吡咯烷〔F1〕、〔F2〕

氮气环境中冰冷条件下，向3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F1〕(648mg，1.70mmol)的二氯乙烷溶液(20ml)中滴加氯甲酸苯甲酯(728μl，5.09mmol)后，加热回流30小时。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法(硅胶，40g)处理残留物。用氯仿∶甲醇(100∶0)至(97∶3)洗脱，得到白色晶体状的标题化合物500mg(72％)。

对于3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F2〕也同样进行反应(61％)。[F1]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.40-1.45(1H，m)，1.42(9H，s)，1.86-1.94(1H，m)，2.59-2.62(1H，m)，3.04-3.11(1H，m)，3.22-3.33(2H，m)，3.54-3.58(1H，m)，4.66-4.72(1H，m)，5.09(2H，s)，5.71-5.73(1H，m)，7.16-7.34(7H，m)，7.63(1H，dt，J＝1.71，7.59Hz)，8.53(1H，d，J＝3.92Hz).[F2]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.42(9H，s)，1.58-1.67(2H，m)，2.61-2.67(1H，m)，3.27-3.55(4H，m)，4.70-4.80(1H，m)，5.10(1H，s)，5.12(1H，s)，5.71-5.78(1H，m)，7.17-7.36(7H，m)，7.60-7.63(1H，m)，8.55(1H，s).〔参考例36〕3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕吡咯烷〔F1〕、〔F2〕

向3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-苯甲氧基羰基吡咯烷〔F1〕(500mg，1.22mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入10％钯碳催化剂(水分53.8％，500mg)，室温、常压下进行催化加氢18小时。过滤反应液，减压蒸馏除去滤液中的溶剂，得到无色晶体状的粗制标题化合物。不进行精制，直接用于以下的反应。

对于3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-苯甲氧基羰基吡咯烷〔F2〕也同样进行反应。〔实施例15〕5-氨基-7-{3-(R)-〔1-氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-吡咯烷基}-6，8-二氟-1-〔(1R，2S)-2-氟环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸

向5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸(316mg，1.00mmol)的乙腈悬浊液(10ml)中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕吡咯烷〔F1〕(339mg，1.22mmol)，在三乙胺(0.5ml)存在的条件下，加热回流14小时。放冷后减压蒸馏除去反应液的溶剂。将残留物溶解于氯仿(150ml)中，用10％枸橼酸(80ml)和饱和食盐水(80ml)对其进行洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。冰冷条件下，向残留物中加入浓盐酸(10ml)，再在室温下加入1mol/l盐酸水溶液(5ml)后，用氯仿(50ml×4)洗涤，过滤除去不溶物。向该盐酸水溶液中加入10mol/l氢氧化钠水溶液使液体显碱性。向该悬浊液中加入浓盐酸和1mol/l盐酸，调节液体至pH7.4后，用氯仿(150ml×4)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色晶体状的粗制标题化合物。将其用乙醇重结晶精制，得到标题化合物316mg(67％)。¹H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ：1.45-1.47(2H，m)，1.75-1.77(1H，m)，2.25-2.27(1H，m)，2.48-2.50(1H，m)，2.97-3.00(1H，m)，3.30-3.83(5H，m)，4.76(1H，br.d，J＝62.50Hz)，7.35-7.44(2H，m)，8.52(1H，t，J＝7.81Hz)，8.12(1H，s)，8.46(1H，d，J＝4.39Hz).

熔点：194-196℃

元素分析值：0.5H₂O·0.5EtOH·C₂₃H₂₂F₃N₅O₃ 理论

值：C，57.03；H，5.18；N，13.85.

实测值：C，57.03；H，5.11；N，13.85.〔实施例16〕5-氨基-7-{3-(R)-〔1-氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-吡咯烷基)-6，8-二氟-1-〔(1R，2S)-2-氟环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸

向5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸(169mg，0.534mmol)的乙腈悬浊液(5ml)中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕吡咯烷〔F2〕(0.535mmol)，在三乙胺(0.5ml)存在的条件下加热回流19小时。放冷后减压蒸馏除去反应液的溶剂。将残留物溶解于氯仿(50ml)中，用10％枸橼酸(40ml)和饱和食盐水(40ml)对其进行洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。冰冷条件下，向残留物中加入浓盐酸(5ml)，再在室温下加入1mol/l盐酸水溶液(5ml)后，用氯仿(50ml×5)洗涤。向该盐酸水溶液中加入10mol/l氢氧化钠水溶液使液体显碱性，室温下搅拌1小时。向该悬浊液中加入浓盐酸和1mol/l盐酸，调节液体至pH7.4后，用氯仿(150ml×3)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色晶体状的粗制标题化合物。将其用乙醇重结晶精制，得到标题化合物136mg(54％)。¹H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ：1.52-1.54(3H，m)，2.49-2.51(2H，m)，3.41-3.86(6H，m)，4.69-4.77(1H，m)，7.35-7.42(2H，m)，7.82-7.86(1H，m)，8.17(1H，s)，8.46(1H，s).

熔点：178-180℃

元素分析值：0.75H₂O·C₂₃H₂₂F₃N₅O₃

理论值：C，56.73；H，4.86；N，14.38.

实测值：C，56.50；H，4.81；N，14.29.〔实施例17〕5-氨基-7-{3-(R)-〔1-氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-吡咯烷基)-6-氟-1-〔(1R，2S)-2-氟环丙基〕-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(F2：D91-5400)

向5-氨基-6，7-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(284mg，0.910mmol)的二甲基亚砜悬浊液(3ml)中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕吡咯烷〔F2〕(1. 00mmol)，在N-甲基哌啶(0.146ml，1.09mmol)存在的条件下，80℃下搅拌93小时。放冷后减压蒸馏除去反应液的溶剂。将残留物溶解于氯仿(50ml)中，将其用10％枸橼酸(50ml)和饱和食盐水(40ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(硅胶，40g)处理残留物，用氯仿∶甲醇(100∶0)至(98∶2)洗脱，减压蒸馏除去洗脱部分的溶剂。冰冷条件下，向残留物中加入浓盐酸(5ml)，再在室温下加入1mol/l盐酸水溶液(5ml)后，用氯仿(50ml×4)洗涤。向该盐酸水溶液中加入10mol/l氢氧化钠水溶液使液体显碱性。向该悬浊液中加入浓盐酸和1mol/l盐酸，调节液体至pH7.4后，用氯仿(150ml×3)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂后，用PTLC(Whatman，PLK5F，150)对残留物进行粗精制，得到淡黄色晶体状的粗制标题化合物。将其用异丙醇重结晶精制，得到标题化合物70.0mg(16％)。

¹H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ：1.02-1.11(

1H，m)，1.46-1.59(2H，m)，2，20-2.26(1H，m

)，2.23(3H，s)，2.58-2.61(1H，m)，3.13-3.

17(1H，m)，3.45-3.64(3H，m)，3.87-3.92(2

H，m)，4.78-4.83(1H，m)，7.34-7.45(2H，m)

，7.85-7.87(1H，m)，8.27(1H，s)，8.45(1H，

s).

熔点：127-129℃

元素分析值：1.25H₂O·C₂₄H₂₅F₂N₅O₃

理论值：C，58.59；H，5.63；N，14.23.

实测值：C，58.69；H，5.52；N，14.25.〔参考例37〕1-〔1-(R)-苯乙基〕-4-(R)-〔(3-吡啶基)羰基〕-2-吡咯烷酮

氮气环境中-78℃下，向3-溴吡啶(2.61ml，27.2mmol)的四氢呋喃溶液(200ml)中，滴加正丁基锂(1.5mol/l四氢呋喃溶液；18.1ml，27.2mmol)后，搅拌10分钟。再在-78℃下，滴加N-甲基-N-甲氧基1-〔1-(R)-苯乙基〕-5-氧代吡咯烷-3-(R)-甲酰胺(5.00g，18.1mmol)的四氢呋喃溶液(15ml)后，搅拌30分钟。向反应液中加入1mol/l盐酸(100ml)，升温至室温后，用氯仿(200ml×2)萃取，用饱和食盐水(100ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(硅胶100g)处理残留物。用正己烷∶乙酸乙酯(1∶4)至(0∶100)洗脱，得到淡黄色油状的标题化合物2.16g(41％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.56(3H，d，J＝7.32Hz)，2.82(2H，d，J＝7.32Hz)，3.20-3.27(1H，m)，3.70-3.74(1H，m)，3.97-4.01(1H，m)，5.51-5.55(1H，m)，7.26-7.47(6H，m)，8.21(1H，d，J＝8.06Hz)，8.81(1H，d，J＝4.39Hz)，9.09(1H，s).〔参考例38〕4-(R)-〔1-叠氮基-1-(3-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2〕

冰冷条件下，向1-〔1-(R)-苯乙基〕-4-(R)-〔(3-吡啶基)羰基〕-2-吡咯烷酮(4.51g，15.3mmol)的甲醇(90ml)溶液中加入硼氢化钠(580mg，15.3mmol)，相同温度下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(50ml)，搅拌30分钟后，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。用饱和食盐水(50ml)洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状的合成中间体4-(R)-〔1-羟基-1-(3-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮3.88g(86％)。将其制成二氯甲烷(100ml)溶液，冰冷条件下，加入三乙胺(3.10ml，22.3mmol)和甲磺酰氯(1.52ml，19.7mmol)后，室温下搅拌30分钟。用饱和氯化铵水溶液(100ml)和饱和食盐水(100ml)洗涤反应液后，用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。将残留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，加入叠氮化钠(2.49g，32.8mmol)，40℃下加热14小时。用冰冷却后，向反应液中加入水(100ml)，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，用水(80ml×3)和饱和食盐水(80ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(硅胶：100g)处理残留物。用正己烷∶乙酸乙酯(3∶5)至乙酸乙酯至氯仿∶甲醇(90∶10)洗脱，得到低极性的标题化合物〔F1〕976mg(23％)，接着得到高极性的标题化合物〔F2〕1.73g(41％)，均为无色油状物。[F1]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.48(3H，d，J＝7.08Hz)，2.54-2.64(3H，m)，2.82-2.86(1H，m)，2.96(1H，dd，J＝5.86，10.01Hz)，4.44(1H，d，J＝7.33Hz)，5.48(1H，q，J＝7.08Hz)，7.21-7.62(6H，m)，7.64(1H，d，J＝6.10Hz)，8.54(1H，d，J＝1.95Hz)，8.63(1H，dd，J＝1.47，4.86Hz).[F2]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.54(3H，d，J＝7.08Hz)，2.11-2.18(1H，m)，2.26-2.33(1H，m)，2.56-2.68(1H，m)，3.13-3.20(2H，m)，4.43(1H，d，J＝9.28Hz)，5.46-5.53(1H，m)，7.24-7.38(6H，m)，7.63(1H，dt，J＝1.95，7.81Hz)，8.57(1H，d，J＝2.20Hz)，8.64(1H，dd，J＝1.71，4.88Hz).〔参考例39〕4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(3-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕、〔F2〕

向4-(R)-〔1-叠氮基-1-(3-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(976mg，3.04mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入10％钯碳催化剂(水分53.8％，1.00g)，室温、常压下进行催化加氢1小时。过滤反应液，减压蒸馏除去滤液的溶剂。向残留物的二氯甲烷(20ml)溶液中加入二碳酸叔丁酯(729mg，3.34mmol)和三乙胺(551μl，3.95mmol)，室温下搅拌16小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(硅胶，20g)处理残留物。用氯仿∶甲醇(100∶0)至(95∶5)洗脱，得到无色无定形的标题化合物〔F1〕654mg(54％)。

对于4-(R)-〔1-叠氮基-1-(3-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同样进行反应(36％)。[F1]；¹H-NMR(400MHz，CDCI₃)δ：1.41(9H，s)，1.47(3H，d，J＝7.32Hz)，2.44-2.50(1H，m)，2.57-2.64(1H，m)，2.63-2.67(1H，m)，2.83-2.87(1H，m)，2.97-3.01(1H，m)，4.68-4.72(1H，m)，4.91-4.95(1H，m)，5.48(1H，q，J＝7.32Hz)，7.21-7.32(6H，m)，7.55(1H，d，J＝7.81Hz)，8.52-8.55(2H，m).[F2] ；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.39(9H，s)，1.53(3H，d，J＝7.17Hz)，2.13(1H，dd，J＝8.08，16.9Hz)，2.27(1H，dd，J＝8.57，16.4Hz)，2.61-2.65(1H，m)，3.11-3.16(1H，m)，3.25-3.30(1H，m)，4.62-4.66(1H，m)，4.77-4.81(1H，m)，5.48(1H，q，J＝7.17Hz)，7.26-7.36(6H，m)，7.54(1H，d，J＝7.35Hz)，8.54(2H，dd，J＝1.71，4.90Hz).〔参考例40〕3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(3-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F1〕、〔F2〕

氮气环境中冰冷条件下，向4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(3-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F1〕(612mg，1.55mmol)的四氢呋喃溶液(12ml)中滴加1M硼烷-四氢呋喃络合物(7.74ml，7.74mmol)后，室温下搅拌18小时。减压蒸馏除去溶剂后，将残留物溶解于80％含水乙醇(20ml)中，在三乙胺(1ml)存在的条件下，加热回流4小时。放冷反应液后，减压蒸馏除去溶剂，向残留物中加入氯仿(40ml)，用水(30ml)和饱和食盐水(30ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(硅胶，10g)处理残留物。用氯仿∶甲醇(100∶0)至(97∶3)洗脱，得到白色晶体状的标题化合物461mg(78％)。

对于4-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(3-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕-2-吡咯烷酮〔F2〕也同样进行反应(71％)。[F1]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.37(3H，d，J＝6.59Hz)，1.49(9H，s)，2.17-2.25(2H，m)，2.42-2.45(2H，m)，2.95-3.16(2H，m)，4.53-4.57(1H，m)，6.44-6.48(1H，m)，7.21-7.35(6H，m)，7.52-7.54(1H，m)，8.46(1H，dd，J＝1.47，4.88Hz)，8.50(1H，s).[F2]；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.41(3H，d，J＝6.59Hz)，1.47(9H，s)，2.00-2.04(2H，m)，2.20-2.26(1H，m)，2.36-2.41(2H，m)，3.14-3.21(2H，m)，4.53-4.56(1H，m)，6.99-7.01(1H，m)，7.10-7.13(1H，m)，7.26-7.35(6H，m)，8.35-8.39(2H，m).〔参考例41〕3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(3-吡啶基)甲基〕吡咯烷〔F1〕、〔F2〕

向3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(3-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F1〕(105mg，0.275mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入10％钯碳催化剂(水分53.8％，105mg)，40℃、常压下进行催化加氢23小时。过滤反应液，减压蒸馏除去滤液的溶剂，得到无色晶体状的粗制标题化合物。直接用于以下的反应。

对于3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(3-吡啶基)甲基〕-1-〔1-(R)-苯乙基〕吡咯烷〔F2〕也同样进行反应(94％)。〔实施例18〕5-氨基-7-{3-(R)-〔1-氨基-1-(3-吡啶基)甲基〕-1-吡咯烷基}-6，8-二氟-1-〔(1R，2S)-2-氟环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸

向5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸(87.0mg，0.275mmol)的乙腈悬浊液(3ml)中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(3-吡啶基)甲基〕吡咯烷〔F1〕(70mg，0.252mmol)，在三乙胺(0.3ml)存在的条件下，加热回流19小时。放冷后减压蒸馏除去反应液的溶剂。将残留物溶解于氯仿(50ml)中，用10％枸橼酸(40ml)和饱和食盐水(40ml)对其进行洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。冰冷条件下，向残留物中加入浓盐酸(2ml)，再在室温下加入1mol/l盐酸水溶液(2ml)后，用氯仿(30ml×4)洗涤，过滤除去不溶物。向该盐酸水溶液中加入10mol/l氢氧化钠水溶液使液体显碱性。向该悬浊液中加入浓盐酸和1mol/l盐酸，调节液体至pH7.4后，用氯仿(150ml×3)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色晶体状的粗制标题化合物。将其用乙醇-氨水重结晶精制，得到标题化合物65.1mg(54％)。

¹H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ：1.32-1.38(

2H，m)，1.54-1.58(1H，m)，2.19-2.21(1H，m

)，2.30-2.35(1H，m)，2.79-2.81(1H，m)，3.

08-3.10(1H，m)，3.34-3.69(41H，m)，4.77-

4.81(1H，dm)，7.43(1H，d，J＝7.57Hz)，7.79

(1H，d，J＝7.57Hz)，8.12(1H，s)，8.43-8.45

(2H，m).熔点：263-265℃(分解)

元素分析值：25H2O·C₂₃H₂₂F₃N₅O₃

理论值：C，57.80；H，4.74；N，14.65.

实测值：C，57.62；H，4.81；N，14.30.〔实施例19〕5-氨基-7-{3-(R)-〔1-氨基-1-(2-吡啶基)甲基〕-1-吡咯烷基}-6，8-二氟-1-〔(1R.2S)-2-氟环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸

向5-氨基-6，7，8-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸(156mg，0.493mmol)的乙腈悬浊液(5ml)中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(3-吡啶基)甲基〕吡咯烷〔F2〕(0.461mmol)，在三乙胺(0.5ml)存在的条件下加热回流19小时。放冷后减压蒸馏除去反应液的溶剂。将残留物溶解于氯仿(50ml)中，用10％枸橼酸(40ml)和饱和食盐水(40ml)对其进行洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。冰冷条件下，向残留物中加入浓盐酸(5ml)，再在室温下加入1mol/l盐酸水溶液(5ml)后，用氯仿(50ml×5)洗涤。向该盐酸水溶液中加入10mol/l氢氧化钠水溶液使液体显碱性，再加入浓盐酸和1mol/l盐酸，调节液体至pH7.4后，用氯仿(150ml×3)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色晶体状的粗制标题化合物。将其用乙醇重结晶精制，得到标题化合物71.5mg(32％)。¹H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ：1.36-1.45(2H，m)，1.53-1.59(2H，m)，2.42-2.47(1H，m)，3.40-3.81(6H，m)，4.95-5.01(1H，dm)，7.46(1H，d，J＝6.35Hz)，7.83(1H，d，J＝7.57Hz)，8.18(1H，s)，8.44-8.48(2H，m).

熔点：123-126℃

元素分析值：1H₂O·C₂₃H₂₂F₃N₅O₃

理论值：C，56.21；H，4.92；N，14.25.

实测值：C，56.43；H，4.87；N，14.05.〔实施例20〕5-氨基-7-{3-(R)-〔1-氨基-1-(3-吡啶基)甲基〕-1-吡咯烷基}-6-氟-1-〔(1R.2S)-2-氟环丙基〕-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸

向5-氨基-6，7-三氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(427mg，1.33mmol)的二甲基亚砜悬浊液(3ml)中加入3-(R)-〔1-叔丁氧基羰基氨基-1-(3-吡啶基)甲基〕吡咯烷〔F2〕(1.60mmol)，在N-甲基哌啶(0.356ml，2.93mmol)存在的条件下，80℃下搅拌161小时。放冷后减压蒸馏除去反应液的溶剂。将残留物溶解于氯仿(100ml)中，将其用10％枸橼酸(50ml)和饱和食盐水(40ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。冰冷条件下，向残留物中加入浓盐酸(5ml)，再在室温下加入1mol/l盐酸水溶液(5ml)后，用氯仿(30ml×4)洗涤。向该盐酸水溶液中加入10mol/l氢氧化钠水溶液使液体显碱性。向该悬浊液中加入浓盐酸和1mol/l盐酸，调节液体至pH7.4后，用氯仿(150ml×3)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂后，用PTLC(Whatman，PLK5F，150)对残留物进行粗精制，得到淡黄色晶体状的粗制标题化合物100mg。将其用异丙醇重结晶精制，得到标题化合物62.2mg(10％)。

¹H-NMR(400MHz，0.1mol/lNaOD)δ：1.04-1.06(

1H，m)，1.11-1.13(1H，m)，1.45-1.49(2H，m

)，1.58-1.60(1H，m)，2.23(3H，s)，2.56-2.

59(1H，m)，3.14-3.16(1H，m)，3.49-3.51(1

H，m)，3.59-3.62(2H，m)，3.85-3.89(2H，m)

，4.88-5.04(1H，dm)，7.46(1H，s)，7.86(1H

，d，J＝7.34Hz)，8.27(1H，s)，8.45(1H，d，J＝

4.89Hz)，8.51(1H，s).

熔点：213-215℃

元素分析值：0.5H₂O·C₂₄H₂₅F₂N₅O₃

理论值：C，60.24；H，5.48；N，14.64.

实测值：C，60.46；H，5.46；N，14.55.

本发明化合物抗菌活性的测定方法按照日本化学疗法学会指定的标准方法进行，其结果用MIC(μg/ml)表示于下表中。另外，作为本发明化合物的MIC值的比较，同时表示左氧氟沙星(LVFX)、环丙沙星(CPFX)和WO9623782中记载的5-氨基-7-〔3-(R)-〔1-(S)-氨基乙基〕吡咯烷-1-基〕-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸(对照药1)的MIC值。表抗菌活性菌/化合物(实施例号) 1 2 3 4 5 6 8 10 11E.coli NIHJ ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 0.006 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003S.flexneri 2A 5503 0.006 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 0.013 0.006 ≤0.003 ≤0.003Pr.vulgaris 08601 0.1 0.025 0.025 0.013 0.013 0.1 0.2 0.1 0.05K.pneumoniae TYPE1 0.05 0.013 0.025 0.025 0.013 0.05 0.05 0.013 0.025Ser.marcescens 10100 0.1 0.05 0.05 0.025 0.025 0.1 0.2 0.1 0.05Ps.aaruginosa 32104 0.2 0.1 0.1 0.1 0.1 0.2 0.2 0.2 0.2Ps.aeruginosa 32121 0.1 0.025 0.05 0.05 0.025 0.1 0.1 0.1 0.05X.maltophilia llD 1275 0.1 0.025 0.025 0.05 0.025 0.1 0.2 0.05 0.05S.aureus FDA 209P ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003S.epidermidis 56500 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 0.006 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003Str.pyogenes G-36 0.013 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 0.013E.faecalis ATCC 19433 0.05 0.008 0.013 0.006 0.008 0.025 0.025 0.025 0.025S.aureus 870307 0.025 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 0.013 0.013 0.006 0.025Str.pneumoniae J24 0.008 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 0.006菌/化合物(实施例号) 12 16 17 19 20 LVFX CPFX 对照药1E.coli NIHJ ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 0.006 0.013 ≤0.003 0.006S.flexneri 2A 5503 ≤0.003 ≤0.003 0.006 ≤0.003 0.006 0.025 0.006 0.006Pr.vulgaris 08601 0.013 0.025 0.05 0.025 0.025 0.13 ≤0.003 0.013K.pneumoniae TYPE1 0.025 0.025 0.05 0.025 0.05 0.1 0.025 0.05Ser.marcescens 10100 0.025 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.025 0.1Ps.aeruginosa 32104 0.1 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.05 0.1Ps.aeruginosa 32121 0.05 0.05 0.1 0.05 0.05 0.1 0.025 0.05X.maltophilia IID 1275 0.05 0.1 0.05 0.1 0.2 0.39 0.78 0.2S.aureusFDA 209P ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 0.2 0.1 ≤0.003S.epidermidis 56500 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 0.39 0.2 ≤0.003Str.pyogenesG-36 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 0.2 1.56 ≤0.003E.faecalisATCC 19433 0.006 0.013 0.025 0.025 0.025 0.78 0.78 0.025S.aurous B70307 ≤0.003 0.006 0.013 0.025 0.05 ＞6.25 3.13 0.025Str.pneumoniae J24 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003 0.78 0.1 ≤0.003

工业实用性

本发明化合物是取代基R¹为芳香族取代基的下式所示喹诺酮化合物，

进一步说，是下述2种结构式表示的喹诺酮化合物，或它对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌，甚至各种耐药性菌具有优良的抗菌活性，作为抗菌化合物有用。

Claims

1、下述式(I)表示的化合物、其盐以及它们的水合物，式中，R¹表示碳原子数6～10的芳基或杂芳基，

这些芳基和杂芳基也可以具有选自卤素原子、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、苯基、碳原子数1至6的烷基、碳原子数1至6的烷氧基、碳原子数1至6的烷硫基、碳原子数2至6的烷氧基羰基、碳原子数2至5的酰基和杂芳基(该杂芳基为5元环或6元环，含有1个至4个从氮原子、氧原子和硫原子中任选的杂原子)中的1个以上基团作为取代基，

R²和R³分别独立地表示氢原子或碳原子数1至6的烷基，

R⁷和R⁸分别独立地表示氢原子或碳原子数1至6的烷基，

Q表示下式表示的部分结构，

式中，R⁹表示碳原子数1至6的烷基、碳原子数2至6的烯基、碳原子数1至6的卤代烷基、可以具有取代基的碳原子数3至6的环状烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、碳原子数1至6的烷氧基或碳原子数1至6的烷基氨基，

R¹⁰表示氢原子或碳原子数1至6的烷硫基，

其中，氨基也可以具有选自甲酰基、碳原子数1至6的烷基和碳原子数2至6的酰基中的1或2个基团作为取代基，

R¹¹为氨基、羟基或巯基的场合，也可以被保护基保护，

X¹表示卤素原子或氢原子，

A¹表示氮原子或式(II)表示的部分结构，式中，X²表示氢原子、氨基、卤素原子、氰基、卤代甲基、卤代甲氧基、碳原子数1至6的烷基、碳原子数2至6的烯基、碳原子数2至6的炔基或碳原子数1至6的烷氧基，

而且，该X²与上述R⁹也可以与母核的一部分连成一体，形成环状结构，这样形成的环也可以含有氧原子、氮原子或硫原子作为成环原子，而且该环也可以具有碳原子数1至6的烷基作为取代基，

＞C＝C(-A¹＝)-N(-R⁹)-或下述部分结构

＞N-C(-A¹＝)＝C(-R⁹)-

Y表示氢原子、苯基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙氧基羰基、胆碱基、二甲氨基乙基、5-二氢化茚基、肽基(phthalidinyl)、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、碳原子数1至6的烷基、碳原子数2至7的烷氧基甲基或由碳原子数1至6的亚烷基与苯基构成的苯基烷基。

2、如权利要求1所述的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中Q具有下述2种结构式表示的结构，

或式中，A¹、R⁹、R¹⁰、R¹¹、X¹和Y与上述定义相同。

3、如权利要求1所述的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中Q具有下式表示的结构，

式中，A¹、R⁹、R¹⁰、R¹¹、X¹和Y与上述定义相同。

4、如权利要求1所述的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中Q为6-羧基-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1.4〕苯并噁嗪-10-基。

5、如权利要求1所述的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中Q为8-氨基-6-羧基-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1.4〕苯并噁嗪-10-基。

6、如权利要求1所述的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中Q为3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-7-基。

7、如权利要求1所述的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中Q为3-羧基-8-氯-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-7-基。

8、如权利要求1所述的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中Q为3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-7-基。

9、如权利要求1所述的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中Q为3-羧基-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-7-基。

10、如权利要求1所述的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中Q为3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-7-基。

11、如权利要求1所述的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中Q为3-羧基-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-7-基。

12、如权利要求1所述的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中Q为3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-7-基。

13、如权利要求1所述的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中Q为5-氨基-3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-7-基。

14、如权利要求1所述的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中Q为5-氨基-3-羧基-6-氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-7-基。

15、如权利要求1所述的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中Q为5-氨基-3-羧基-6，8-二氟-1-〔2-(S)-氟-1-(R)-环丙基〕-1，4-二氢-4-氧代喹啉-7-基。

16、如权利要求1至15中任意一项所述的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中R¹为可以具有取代基的碳原子数6至10的芳基。

17、如权利要求16所述的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中R¹为可以具有取代基的碳原子数6至10的芳基，其芳基部分为苯基或萘基。

18、如权利要求1至15中任意一项所述的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中R¹为可以具有取代基的杂芳基。

19、如权利要求18所述的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)中R¹为可以具有取代基的杂芳基，其杂芳基部分为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基或四嗪基。

20、如权利要求1至19中任意一项所述的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，式(I)的化合物为立体化学上单一的化合物。

21、如权利要求1、2、3、16、17、18或19所述的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，R⁹为具有卤素原子作为取代基的环丙基。

22、如权利要求21所述的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，具有卤素原子作为取代基的环丙基为1，2-顺-卤代环丙基。

23、如权利要求22所述的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，具有卤素原子作为取代基的环丙基为立体化学上单一的基团。

24、如权利要求23所述的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，具有卤素原子作为取代基的环丙基为(1R，2S)-2-卤代环丙基。

25、如权利要求24所述的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，具有卤素原子作为取代基的环丙基的卤素原子为氟原子。

26、如权利要求1至25中任意一项所述的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸均为氢原子。

27、如权利要求26所述的化合物、其盐以及它们的水合物，其中，R¹为可以具有取代基的碳原子数6至10的芳基，或含有1个至4个从氮原子、氧原子和硫原子中任选的杂原子的为5元环或6元环的可以具有取代基的杂芳基。

28、一种药物，其特征在于含有权利要求1至28中任意一项所述的化合物、其盐或它们的水合物作为有效成分。

29、一种抗菌药，其特征在于含有权利要求1至28中任意一项所述的化合物、其盐或它们的水合物作为有效成分。

30、一种感染症的治疗药，其特征在于含有权利要求1至28中任意一项所述的化合物、其盐或它们的水合物作为有效成分。

31、一种疾病的治疗方法，其特征在于给予权利要求1至28中任意一项所述的化合物、其盐或它们的水合物。

32、一种感染症的治疗方法，其特征在于给予权利要求1至28中任意一项所述的化合物、其盐或它们的水合物。

33、一种药物的生产方法，其特征在于配合权利要求1至28中任意一项所述的化合物、其盐或它们的水合物作为有效成分。

34、一种抗菌药的生产方法，其特征在于配合权利要求1至28中任意一项所述的化合物、其盐或它们的水合物作为有效成分。

35、一种感染症治疗药的生产方法，其特征在于配合权利要求1至28中任意一项所述的化合物、其盐或它们的水合物作为有效成分。

36、权利要求1至28中任意一项所述的化合物、其盐或它们的水合物在药物生产中的应用。

37、权利要求1至28中任意一项所述的化合物、其盐或它们的水合物在抗菌药生产中的应用。

38、权利要求1至28中任意一项所述的化合物、其盐或它们的水合物在感染症治疗药生产中的应用等。