JPS61282362A - キノロンカルボン酸エステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明のキノロンカルボン酸エステル、その製造方法及
び該化合物を含有する非経口用途のための抗バクテリア
剤（ａｎｔｉｂａｅｔｅｒｉａｌ　ａｇｅｎｔｓ）に関
する。

式（Ｉ）または（ＩＩ） 式中、 Ａは窒′ＸまたはＣ−Ｒ’を表わし、 Ｒ４は水素、フッ素、塩素またはメチルを表わし、 を表わし、そして更に ＢはＲ１がシクロプロピルを表わさぬ場合、Ｒ’ Ｒ５は水素または炭素原子１〜４個を有し且つ随時ヒド
ロキシルもしくはメトキシ基で置換されていてもよい分
枝鎖状または直鎖状アルキル基を表わし、 Ｒ６は水素、メチルまたはフェニルを表わし、Ｒ７は水
素またはメチルを表わし、 Ｒ”は水素、ヒドロキシル、アミ／、アルキル基に炭素
原子１個または２個を有するアル４ｎ−−Ｊ、１ノ！４
μコナマｎ−ｋｎ−１：ノ１−ＶＭ４ジメチル、アミ／
メチルまたはアルキル基に炭素原子１個または２＠を有
するフルキル−もしくはノアルキルアミノメチルを表わ
し、Ｒ’は炭素原子１〜３個を有するアルキル基、シク
ロプロピル、２−フルオロエチル、メトキシ、４−フル
オロフェニルまたはメチルアミノを表わし、 Ｒ２は炭素原子１〜６個を有し且つ随時メトキシまたは
２−メト斗ジェトキシで置換されていてもよいアルキル
、またはシクロヘキシル、ベンノル、２−オキソプロビ
ル、７エナシル、エトキシカルボニルメチルもしくはピ
バロイルオキシメチルを表わし、 Ｒ３は水素、メチルまたはエチルを表わし、そして Ｚは酸素、メチルらしくはフェニルで置換された窒素、
またはＣＨ２を表わす、 のキノロンカルボン酸エステル並びにその製薬学的に使
用可能な水和物及び酸付加塩は強い抗バクテリア活性を
有し、そして殊に非経口用途に適することが見出された
。対応するカルボン酸と対比して、これらのものは極め
てよく許容され、従って医薬及び獣医薬における非経口
用調製物に対して殊に有利に用いることができる。

本発明は好ましくは式（Ｉ　ａ） 式中、 を表わし、そして Ａ、Ｒ”、Ｈａ、Ｒａ及びＲ７は上記の意味を有する、 の新規なキノロンカルボン酸エステル並びにその製薬学
的に使用可能な水和物及び酸付加塩に関する。

殊に本発明は式（Ｉ　ａ） 式中、 Ｒ２は炭素原子１〜４個を有し且つ随時メトキシで置換
されていてもよいアルキル、またはベンクル、２−オキ
ソプロピル、７エナシルもしくはエトキシカルボニルメ
チルを表わし、 を表わし、 Ｒ５は水素、メチルまたはエチルを表わし、Ｒ６は水素
またはメチルを表わし、 Ｒ１は水素またはメチルを表わし、モしてＡは上記の意
味を有する、 の新規な〜ノロンカルボン酸並びにその製薬学的に使用
可能な水和物及び酸付加塩に関する。

更に、式（１）及！／（ＩＩ　）の化合物は、対応する
キノロンカルボンｌ１ｌ（ＩＩＩ）＊たは（ｆｆ）式中
、Ａ、Ｂ、ＲＩＳＲコ及（／Ｚは上記の意味を有する、 を、強酸の存在下において、式（Ｖ） Ｒ２−ＯＨ（Ｖ） 式中、Ｒ２は上記の意味を有する、 のアルコールと反応させる際に得られることが見出され
た（方法Ａ）。

また、本発明における式（１）及び（ＩＩ）の化合物は
、式（Ｖｌ）及び（■） 式中、 Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及ｖｚは上記ノ意Ｉ１１有し、
そして Ｘはハロゲン、好ましくは７７索または塩素を表わす、 のキノロンカルボン酸エステルを、適当ならば酸結合剤
の存在下において、式（■） Ｂ−Ｈ（■） 式中、Ｂは上記の意味を有する、 のアミンと反応させる方法によって得ることができる（
方法Ｂ）。

また、本発明による式（１）及び（ＩＩ）の化合物は、
式（［）及び（Ｘ） 式中、 Ａ、ＢＳＲ’、Ｒ３及びＺは上記の意味を有し、そして ＭΦはＮ・■、ＫＯ１％Ｃ・・■またはＡｇ■を表わす
、 のカルボンの塩を式（ＸＩ） Ｒ２−Ｙ　　　　　　　（ＸＩ） 式中、 Ｒ２は上記の意味を有し、そして Ｙはハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素を表
わす、 の化合物と反応させる方法によって得ることがでさる（
方法Ｃ）。

方法Ａにおける出発物質として、１−シクロプロピル・
７−（４・エチル−１−ピペラジニル）−６〜フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキンーキ／リン−３−カル
ボン酸及びエチルアルコールを用いる場合、その反応過
程は次の反応式によって表わすことがで慇る： 例えば方法Ｂによる反応において出発物質とし？、７−
クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸及び
１−エチルピベラノンを用いる場合、その反応過程は次
の反応式によって表わすことができる： 例えば方法Ｃによる反応において出発物質として、１−
ンクロブロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７
−（３，５−シメチルモルホリ／）−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸のナトリウム塩及びクロロアセＦン
を用いる場合、その反応過程は次の反応式によって表わ
すことができる： 方法Ａにおいて出発物質として用いる式（ＩＩＩ）及び
（１’／）の斗ノロンカルポン酸並Ｖに方法Ｂにおいで
出発物質としで用いるキノロンカルボン酸エステル（Ｖ
Ｉ）及び（■）は公知のものであるか、或いは公知の方
法によってｇ１造することがで終る。

挙げ得る例は次のものである：１−エチルー６−フルオ
ロー１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラ
ジニル）−キ／リン−３−カルボン酸、１−エチル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−４−オキソ−キノリン−３−カルボ
ン酸、１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−す７
チリジン・３−カルボン酸、９−フルオロ−３−メチル
−１ｏ−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドｏ−７．４−ピリド［ｌ−２−３−
ｄｅｌ−１ｔ４−ベンズオキサノン−６−カルボン酸、
９−フルオロ−５−メチル−８−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−６，７−シヒドロー１−オキソ−ＩＨ，
５Ｈ−ベンゾ（ｉ、ｊｌキ／リシン−２−カルボン酸、
６−フルオロ−１−（４・フルオロフェニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−
キノリン−３−カルボン酸、６−フルオロ−１−（２−
フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（１−ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸、
１−エチル−６，８−ジフルオロ−１゜４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−
ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸、１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（４−エチル−１−ピペラジニル）−キノリ
ン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６，８−７
フルオロー１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−
ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸、１−ンク
ロブロビル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
キノリン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−８−
クロロ−６−フルオロ−１，４−７ヒドロー４−オキソ
−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−キノリン−
３−カルボン酸、１−シクロプロピル−８−クロロ−６
−フルオロ−１，４−／ヒドロー４−オキソ−７−＜４
−１チル−１−ピペラジニル）−キノリン・３−カルボ
ン酸、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ〜？−（３，５−ジメチルモルホリ
ノ）−キノリン−３−カルボン酸、７−クロロ−１−エ
チル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ・４−オキソ−
斗ノリンー３−カルボン酸エチル、１−エチル−６，７
−りフルオロー１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリ
ン−３−カルボン酸エチル、７−クロロ−１−エチル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−す７チリジンー３−カルボン酸エチル、９．１０−ジ
フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ
−７，４−ピリド［１，２，３−ｃｌｅｌ−１，４−ベ
ンズオキサジン−６−カルボン酸エチル、８，９−ジフ
ルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−
Ｉ　Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ、ｊｌキノリシン−２−カル
ボン酸エチル、７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−
フルオロフェニル）−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボン酸エチル、６，７．８−）ルフ
ルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチル、
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
エチル、７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カ
ルボン酸エチル、７−クロロ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１ｔ４−ジヒドロー４−オキソ−キノリン
−３−カルボンＩｌｌ　ｎ　−ブチル、１−シクロプロ
ピル−６，７−シフルオロー１．４−ジヒドロ−４−オ
キソ−キノリン−３−カルボン酸エチル、１−シクロプ
ロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチル、８−
クロロ−１−シクロプロピル−６會７−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸エチル及び１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−す７
チリノンー３−カルボン酸エチル。

出発物質として用いる式（■）のアミンは同様に公知の
ものである［米国特許第４，１６６，１８０号及びジャ
ーナル・オプ・メティシナル・ケミスト　リ　−　Ｊ、
　　Ｍｅｄ、　　Ｃｈｅｗ、　　２　６．　　１　１　
１　６（１９８３）］。

挙げ得る例は次のものである：ピペラジン、Ｎ−メチル
ビベラジン、Ｎ−エチルピペラジノン、Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）−ピペラジン、Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）−ピペラジン、Ｎ−プロピルビベラノン、Ｎ−イソ
プロピルビベラノン、Ｎ−ブチルビベラノン、Ｎ−（ｓ
ｅｃ、−ブチル）−ピペラジン、２−メチルビベラクン
、シスー及シトランスー２，６−ノメチルビベラジン、
２−フェニルピペラジン、２−（４−フルオロフェニル
）−ピペラジン、２−（４−クロロフェニル）−ピペラ
ジン、２−（４−メチルフェニル）−ピペラジン、２−
（４−メトキシフェニル）−ピペラノン、２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−ピペラジン、２−（２−チェニル
）−ピペラジン、ピロリクン、３−アミノピロリノン、
３−メチｌレアミノ−ピロリジン、３−７ミノメチル−
ビロリジン、３−メチルアミノメチルーピロリジン、３
−ツメチルアミ／メチル−ピロリノン、３−エチルアミ
ノメチル−ピロリジン及び３−ヒドロキシ−ピロリジン
。

方法Ａによる式（ＩＩＩ）または（■）と式（Ｖ）との
反応は好ましくは希釈剤として過剰量のアルコール（Ｖ
）中で行われる。

安価のアルコールの場合には、５〜１００倍過剰量を用
いる。

強酸とは硫酸、無水塩化水素、スルホン酸例えばメタン
スルホンｗｌマたはｐ−）ルエンスルホン陵、及Ｖｅイ
オン交換樹脂を意味するものとして理解されよう。

反応温度は２０乃至２００℃間、好ましくは６０乃至１
６０℃間である。

反応を常圧下で、しかし本た外圧下で６行うことができ
る。一般に反応は約１乃至１００バール問、好ましくは
１乃至１５バ一ル間で行われる。

また反応水を飛沫同伴剤としてクロロホルム、四塩化炭
素またはベンゼンと共に共沸蒸留によって除去すること
ができる。

方法Ｂによる式（ＶＩ）または（■）と式（■）との反
応は好ましくは希釈剤、例えばジメチルスルホキシド、
スルホラン、Ｎ−メチルとロリドン、Ｎ、Ｎ−シメルチ
ホルムアミド、ヘキサメチル−リン酸トルスアミド、ピ
リジン、ジオキサンまたはテトラヒドロ７ラン中で行わ
れる。

使用し得る酸結合剤は全ての普通の第三級有機アミン及
びアミジンである。殊に適するものとして特に挙げ得る
酸結合剤は次のものであるニトリエチルアミン、１，４
−ノアザビンクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ
）、１，８−ノアザビシクロ［５，４，Ｏｌウンデク−
７−エン（ＤＢＵ）及び過剰量のアミン（■）。

反応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般
に反応は約２０乃至２００℃間、好ましくは８０乃至１
８０℃間の温度で行われる。

反応を常圧下で、しかしまた昇圧下でも行うことができ
る。一般に反応は約１乃至１００バール間、好ましくは
１乃至１０バール間の圧力下で行われる。

本発明による方法を行う際に、エステル（■）＊たけ（
■）１モル当りアミン（■）１〜６モル、好ましくは１
〜２モルを用いる。

方法Ｃにおいて出発物質として用いる式（ＩＭ）及１／
（Ｘ）の塩は公知のものであるか、或いは公知の方法に
よってこれに基づくカルボン酸から、アルカリ金属水酸
化物、アルカリ土類金属水酸化物または水酸化銀を用い
て得ることができる。

出発物質として用いる式（ＸＩ）のハロゲン化合物は公
知のものである。ＪＰげ得る例は次のものである：クロ
ロアセトン、ブロモアセトン、７エナシルプロマイド、
ベンジルクロライド、ブロモ？ｔＦＦｌｔエチル、ピバ
ロイルオキシメチルクロライド及１３−クロロメチル−
２（３Ｈ）−ベンズオキサシロン。

方法Ｃによる式（［）または（Ｘ）と式（ＸＩ）との反
応は好ましくは希釈剤としてツメチルホルムアミド、ツ
メチルアセトアミドまたはツメチルスルホキシド中で行
われる。

反応温度は約０℃乃至１５０℃間、好ましくは１０℃乃
至５０″Ｃ間である。

この反応を常圧下で、しかしまた昇圧下で行うこともで
きる。一般に反応は常圧下で行われる。

本発明による方法を行う際に、塩（ｆｆ）または（Ｘ０
モル当りハロゲン化合物（ＸＩ）１〜５モル、好ましく
は１〜２モルを用いる。

本発明による化合物の酸付加塩は普通の方法において、
例えばエステル（Ｉ）＊たは（Ｉｔ）を対応するアルコ
ール、塩化メチレン、クロロホルム、ノエチルエーテル
、ツメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトニトリル
またはテトラヒドロ７ランに溶解または懸濁させ、そし
て少なくとも化学量論的量の対応する酸で、適当ならば
エーテルを添加して沈Ｒさせることによって製造される
。またエステル（１）または（ＩＩ）を過剰量の水性酸
に溶解し、そして水利性有機溶媒（メタノール、エタノ
ール、アセトン＊たはアセト二Ｙリル）によって塩を沈
′Ｉａ？！−せることもできる。製薬学的に有用な塩と
は、例えば塩化水素酸、硫酸、酢酸、グリコール酸、乳
酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、〃ラクトウ
ロン酸、グルコン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸ま
たはエムボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃａｃｉｄ）の塩である
ものとして理解されたい。

実施例に述べた化合物に加えて、特に挙げ得る活性化合
物は次のものである：１−エチルー６−フルオロー１．
４−ジヒドロ−４−オ斗ソー７−（１−ピペラジニル）
−キノリン−３−カルボン酸エチル、１−エチル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４〜オキソ−７−（１−
ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸メチル、１
−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（１−ピペラジニル）−キノリン−３−カルボ
ン酸ｎ−ブチル、１−エチル−６−フルオロ−１ｔ４−
ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４
−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチル、１−エチ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（１−ピベラジニル）−１，８−す７チリジンー３−
カルボン酸エチル、９−フルオロ−３−メチル−１０−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−７，４−ピリド［１，２，３−ｄｅｌ−
１，４−ベンズオキサノン−６−カルボン酸エチル、９
−フルオロ−５〜）・チル−８−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−６゜７−シヒドロー１−オ午ソーＩＨ，
５Ｈ−ベンゾ［ｉ、ｊｌキ／リシン−２−ｆＪルボン酸
エチル、６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）
−１，４−７ヒドロー４−オキソ−７−（１−ピペラジ
ニル）−キノリン−３−カルボン酸エチル、６−フルオ
ロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−キノリン−３
−カルボン酸エチル、トエチル・６．８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキンー７−（１−ピペラジニ
ル）−キノリン−３−カルボン酸エチル、１−エチル−
６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−キノリン−３
−カルボン１Ｉｎ−プロピル、１−シクロブロビル−６
，８−りフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（１−ピペラジニル）−キノリン−３〜カルボン酸エ
チル、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−キ／リン−３−カルボン酸エチル、１−
シクロプロピル−６，８−りフルオａ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル
）−キノリン−３−カルボンｆＩｌｎ−ブチル、１−シ
クロプロピル−８−クロロ−６−フルオロ−１゜４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（４−エチル−１−ピペラジ
ニル）−キノリン−３・カルボン酸エチル、１−シクロ
ブａピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−８−メチル−７−（４−メチル−１−ピペラジニル
）−キ／リン−３−カルボン酸メチル及び１−エチル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（
３−７ミノー１−ピロリジニル）−キノリン−３−カル
ボン酸エチル。

本発明における化合物は、低毒性に加えて、グラム陽性
及びグラム陰性細菌に対して、殊に腸内薗科（Ｅ　ｎｔ
ｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）に対して；並ゾにま
たなかでも、種々な抗生物質、例えばべ二ンリン、セフ
７スポリン、アミノグリコシド、スルホンアミド及びテ
トラサイクリンに対して耐性のある細首ｔ◆骨１ヂ中い
蛤＋ｚｈ停−１マツΔ々ＬＭ−も千十これらの有用な特
性が医薬における化学療法の活性化合物として、そして
無機及び有機物質、殊に全てのタイプの有機物質、例え
ば重合体、潤滑剤、室料、繊維、皮革、祇及び木材、並
びに食料品及び水の保存に対する物質としての用途を可
能にする。

本発明における化合物は微生物の極めて広いスペクトル
に対して活性である。その助けによって、グラム陽性及
びグラム陰性バクテリア並１にバクテリ様微生物を防除
することができ、そしてこれらの病原体に起因する病気
を予防、回復及び／または治癒することができる。

本発明における化合物はバクテリア及びバクテリア様微
生物に対して殊に活性である。従って本化合物は医薬及
び獣医薬としてこれらの病原体に起因する局部的及び全
身的感染の予防及び化学療法に対して殊に適する。

例えば下記の病原体または下記の病原体の混合物によっ
て引き起こされる局部的及び／または全身的病気を処置
及び／または予防することがでさる： グラム陽性球菌、例えばブドウ球菌（Ｓ　ｔａｐｈｙｌ
。

ｃｏｃｃｉ）［黄色ブドウ球菌（Ｓ　ｔａｐｈ、　　ａ
ｕｒｅｕｓ）及び表皮ブドウ球菌（Ｓ　ｔａｐｈ、　ｅ
ｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）］並びに連連鎖縁属（Ｓ　ｔｒ
ｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）［ストレプトコッカス・７ガラク
チアエ（Ｓ　ｔｒｅｐｔ、　ａｌ（ａｌａｅｔｉａｅ）
、大便連鎖球菌（Ｓ　ｔｒｅｐｔ、　ｆａｅｃａｌｉｓ
）、ストレプトコツカスープニューモニアエ（Ｓ　ｔｒ
ｅｐｔ、　ｐｎｅｕｓ＋ｏｎｉａｅ）及び化膿連鎖縁［
（Ｓ　ｔｒｅｐｔ、　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）］：ダラム陰
性球菌［淋＠　（Ｎ　ｅｉｓｓｅｒｉａ　　ｇｏｎｏｒ
ｒｈｏｅａｅ）］及１グラム陰性棒状桿菌属（ｒｏｄ−
ｓｈａｐｅｄ　ｂａｃｉｌｌｉ）、例えば腸内薗科（Ｅ
　ｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、例えば大腸
菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　　ｃｏｌｉ）、インフル
エンザ薗（Ｈａｅｗｏｐｈｉｌｕｓ　　１ｎｆｌｕｅｎ
ｚａｅ）、シトロバクター菌（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ
）［シトロバクタ−・７０インデイ（Ｃｉｔｒ。

ｂ、　ｆｒｅｕｎｃｌｉｉ）及びシトロバクタ−・ジベ
ルニス（Ｃ１ｔｒｏｂ、　ｄｉｖｅｒｎｉｓ）］、サル
モネラ属（Ｓ　ａｌｉｓｏｎｅｌｌａ）及び赤痢菌属（
Ｓ　ｈｉｇｅｌｌａ）”、更にクレブシェラ属（Ｋ　１
ｅｂｓｉｅｌｌａｅ）（Ｊ１９炎桿菌（Ｋ　１ｅｂｓ、
　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及びクレブシェラ・オキシト
力（Ｋ　１ｅｂｓ、　ｏｘｙｔ。

ｃａ）］、］エンテロバクター菌　Ｅ　ｎｔｅｒｏｂａ
ｃｔｅｒ）［エンテロバクタ−・アエａデネス（Ｅｎｔ
、　ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）及びエンテ、ロバター・アグ
ロメランス（Ｅｎｔ、　ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ）］、
ハフニア属（Ｈａｆｎｉａ）、セラチア属（Ｓ　ｅｒｒ
ａｔｉａ）［霊菌（Ｓ　ｅｒｒ、　ｍａｒｃｅｓｃｅｎ
ｓ）］、プロテウス属（Ｐ　ｒｏｔｅｕｓ）（奇怪変形
菌（Ｐｒ、　ｗ＋１ｒａｂｉｌｉｓ）、レットデル変形
菌（Ｐ　ｒ、　ｒｅＬｔｇｅｒｉ）及び尋常変形菌（Ｐ
　ｒ、　ｖｕｌｇａｒｉｓ）］、プロビデンシア属（Ｐ
ｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、エルゾニア属（Ｙ　ｅｒｓｉ
ｎｉａ）及びアシネトバクタ−属（ｇｅｎｕｓ　　Ａｃ
１ｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、更に抗バクテリアスペクト
ルにはプソイドモナス属（ｇｅｎｕｓＰ　５ｅｕｄｏｓ
ｏｎａｓ）［緑膿菌（Ｐ　ｓ、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）
及びプソイドモナスΦマルトフイリア（Ｐｓ、　ｍａｌ
ｔｏｐｈｉｌｉａ）］及び厳密に嫌気性バクテリア、例
えばバクテロイデス・７ラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄ
ｅｓ　　ｆｒａｇｉｌｉＳ）、ベブトコツカス属（Ｐ　
ｅｐｔｏｃｏｃｅｕｓ）、ベプトストレブトコツカス属
（Ｐ　ｅｐｔｏｓＬｒｅｐｔｏｃｏａｃｕｓ）及びクロ
ストリジウム属（Ｃ１ｏｓｔｒｉｄｉｕ−）の代表的な
もの；更にミコプラズマ（Ｍｙｋａｐｌａｓ鎗ａ）［ミ
コプラズマφプニューモニアｚ（Ｍ、　ｐｎｅｕｍｏｎ
ｉａｅ）、ミコプラズマ・ホミニス（Ｍ、　ｈｏｍｉｎ
ｉｓ）及びミコプラズマ・ウレアリチカム（Ｍ　、　ｕ
ｒｅａｌｙｔｉｅｕｍ）並１にミコバクテリウム属（Ｍ
　ｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）、例えば結核菌（Ｍ　ｙｃ
ｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）
が含まれる。

上記の病原体リストは単に説明のためのものであり、決
して限定するものと解釈すべきではない。

本発明における化合物によって予防、回復及び／または
治癒することができる挙げ得る病気の例は次のものであ
る：耳炎；咽頭炎；肺炎；腹膜炎；腎孟腎炎；膀胱炎；
心内膜炎；全身的感染；気管支炎；関節炎；局部的感染
；及び腐敗性の病気。

本発明には、無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤
に加えて、１種またはそれ以上の本発明による化合物を
含有するか、或いは１種またはそれ以上の本発明による
化合物からなる非経腸用製薬学的調製物及び該１１１ｇ
ｌ物の９１遣方法が含まれる。

また、本発明には投与単位における製薬学的調製物が含
まれる。これは調製物が個々の部分の形態、例えばアン
プル剤であることを意味し、その活性化合物の含有量は
個々の投薬量の分数または倍数に対応する。投薬単位は
例えば個々の投薬量の１．２．３＊たけ４倍或いは個々
の投薬量のに、％または％を含有することができる。個
々の投薬量は好ましくは１回に投与する活性化合物の量
、そして通常１日当りの投薬量の全部、半分、３Ａまた
は％に対応する量を含有する。

無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、液体の
希釈剤、充填剤及びあらゆる種類の調製物用補助剤であ
ると理解されたい。

好ましい製薬学的調製物として溶液、懸濁液及び乳液を
挙げることができる。

溶液及び乳液には、活性化合物の１種または複数種に加
えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤、
例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール
、炭酸エチル、酢酸エチル、ペンシルアルコール、安息
香酸ベンノル、プロピレングリコール、１，３−ブチレ
ングリコール、ツメチルホルムアミド、油、特に綿実油
、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ
油及びゴマ油、グリセリン、グリセリン−ホルマール、
テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリ
コール並びにソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれ
らの物質の混合物を含ませることができる。

非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等張
である無菌の状態であることができる。

懸濁液には、活性化合物の１種または複数種に加えて、
普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エチル
アルコールもしくはプロピレングリコール、懸濁剤、例
えばエトキシル化されたインステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル
、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベン
トナイト、寒天及びトラ〃カント、或いはこれらの物質
の混合物を含ませることができる。

治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤調製物中
に全混合物の約０．１〜９９．５重量％、好ましくは約
０．５〜９５重量％の濃度で存在すべきである。

また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化合
物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。

上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の１種または複数種を賦形剤の１
種または複数種と混合することによって製造される。

活性化合物または薬剤調製物を好ましくは非経口的、例
えば静脈内または筋肉内に投与することができる。

一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の或禾を得
るために、本発明における活性化合物の１種または複数
種を場合によっては数回に分けて２４時間当り合計的０
．５〜５００　ｍｇｌ　ｋｇ体重、好ましくは５〜１０
０　ｍｇｌ　ｋｇ体重の量を投与することが有利である
ことがわかった０個々の投与量は好ましくは約１〜約２
５０、特に３〜６０＋ｓｇ／に、体重の量で活性化合物
またはその複数を含有する。しかしながら、上記の投薬
量からはずれる必要があり、特にそのことは処置を受け
る患者の性質及び体重、病気の性質及び重さ、調製物及
び薬剤の投与の特質並びに投与を行う時点または間隔に
依存するであろう、かくして、成る場合には活性化合物
の上記の最少当薬量より少ない量を用いて十分であり、
一方他の場合には、活性化合物の上記量を超えなければ
ならないこともある。特定の必要な最適投薬量及び活性
化合物の投与タイプは当該分野に精通せる者にとっては
その専門知識によって容易に決定することができる。

また本発明における化合物を好ましくは動物生産を質的
及び量的に改善するために非経口的に用いることができ
る。

本発明における化合物は、遊離カルボン酸と対比して、
例えば次の皮下投与に対してすぐれた局所的許容性を示
す。この試験のために、１日２回に５日間、１００　Ｈ
／　ｋｇ〜３００　ｅｅｇ／　ｋｇの投与量に対応する
活性化合物の１〜１０％溶液でマウスを皮下的に処置し
た。この動物を処置期間中及び処置終了後に観察した。

本発明による化合物、例えば実施例１による化合物で処
置したマウスは注示さぬが、対応する遊離カルボン酸に
より皮ふ及び連結岨總下の層の極めてきびしい壊死的変
化及び硬化を誘発することが見出された。かくして、本
発明における化合物は対応する遊離カルボン酸よりも、
局部的に明らかに良好な許容性を有し、そして上記の濃
度範囲の溶液を、良好な局部的許容性をもって、数回使
用することができる。マウス保護実験（腹腔内感染、皮
下投与によって感染して３０分後に治療）においでは、
本物質は、該エステルの局部的許容性の増加に伴って、
非経腸投ケに従って良好な保護効果を有することを示す
ことができる。かくして、本発明における化合物は、明
らかに許容性の乏しい遊離カルボン酸と同一の投薬量で
保護作用を有する。

第１表 本物質の保護作用を動物実験において調べたＥＤ、。−
１００ ｍ／ｋ ｒ Ａ２．５ Ｂ２．５ 以下の実施例は本発明をさらに説明するものである： 実施例１ ａ）塩化水素法： エタノール２７５０社中の１〜シクロプロピル・７−（
４・エチル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ・キノリン−３−カルボン酸
１８４ｇの懸濁液に室温で攪拌しながら乾燥塩化水素を
通した０次に混合物を更に塩化水素を通しながら、約１
４時間還流させ、透明な溶液を真空下で濃縮し、残渣を
氷水２２００−に溶解し、この溶液を６Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液８００ＪでｐＨ値１２〜１４にした。沈殿物を
速かに吸引炉別し、氷水で洗浄し、真空下にて１００℃
で乾燥した。トルエン７５０−βから再結晶させ、軽ベ
ンノン７５０−の添加後、融点１６〜１８７℃の１−シ
クロブロビル−６−フルオロ−７−（４−エチル−１−
ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リン−３−カルボン酸エチル１４０．１ｇ（理論量の７
０．６％）が得られた。

ｂ）硫酸法： エタノール１２０＋１中の１−シクロプロピル−７−（
４−エチル−１−ピペラジニル’）−６−フルオロ−１
ｔ４−ジヒドロ−４−オキンーキノリン−３−カルボン
酸１８ｇの懸濁液に９６％硫酸２４ｇを滴下した。混合
物を１２時間還流させ、過剰量のアルコールを真空下で
ストリッピングし、残渣を氷水２０〇−に溶解した。氷
で冷却しながら水１０〇−中の水酸化ナトリフム１９．
２ｇの冷溶液でｐＨ値１２〜１４にし、生じた沈殿物を
吸引炉別し、水で洗浄し、真空下にて１００℃で乾燥し
た。トルエン／軽ベンジンから再結晶させた後、融点１
８７〜１８９℃の１−シクロプロピル−７−（４−エチ
ル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−キンリン−３−カルボン酸エチル１
０ｇ（Ｊｌ論量の５２．５％）が得られた。

ｃ）　　７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キンリン−３−カ
ルボン酸エチルと１−エチルーピペラノンとの反応ジメ
チルスルホキシド６０−中の７−クロロ−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−７ヒドロー４−オキソ
−キンリン−３−カルボン酸エチル１５゜５ｇの溶液に
１−エチル−ピペラジン１１．８ｇを加え、次にこの混
合物を１５０°Ｃに５時間加熱した。

この熱溶液を氷上に注ぎ、沈殿物を吸引炉別し、水で十
分にすすぎ、真空下にて１００°Ｃで乾燥しン／軽ベン
ジンから再結晶させた後、融点１８５〜１８７℃の１−
シクロプロピル−７−（４−エチル−１−ピペラジニル
）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キ
ノリン−３−カルボン酸エチル１２゜２ｇが得られた。

実施例２ 実施例１（ｂ）と同様にして、メタノール中でエステル
化を行い、融点２１８〜２２０℃の１−シクロプロピル
−７−（４−エチル−１−ピペラジニル）−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カ
ルボン酸メチルが収率７８％で得られた。

実施例３ 実施例１（ｂ）と同様にして、ｎ−プロパツール中でエ
ステル化を行い、５時間還流させた後、融点１６８〜１
６９℃の１−シクロプロピル−７−（４−エチル−１−
ピペラジニル）−６−フルオロ−１，４−７ヒドロー４
−オキソ−キノリン−３−カルボン１！！ｎ−プロピル
が収率５８％で得られた。

実施例４ 実施例１（ｂ）と同様にして、ｎ−ブタノール中で　”
エステル化を行い、３時間還流させた後、融点１５９〜
１６１℃の１−シクロプロピル−７−（４−エチル−１
−ピペラジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸ｎ−ブチルが収
率５６％で得られた。

実施例５ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリ
ンカルボンｌ１６．６ｇ（２０ミリモル）を無水メタノ
ール１５０−に懸濁させ、ＨＣｌの乾燥気流を還流温度
で４時間通し、その際、黄色溶液が生じた。

この溶液を濃縮し、油状残渣（放置した際に完全に精品
化する）を直ちに水に溶解させ、氷で冷却しながら、ｐ
Ｈ値を注意して冷希釈水酸化ナトリウムで８〜９にした
１分離した沈殿物を速かに吸引炉別し、氷水で洗浄し、
そして乾燥した。融点２４７〜２４９℃（メタノールか
ら再結晶後、融点２４９〜２５１℃）の１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１，４−ノヒ
ドロー４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キ
ノリンカルボン酸メチル３．７ｇ（理論量の５４％）が
得られた。

実施例６ 実施例５と同様にして、エタノール中でニスチル化を行
い、融点２２８〜２３０℃の１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−
ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸エチルが得ら
れた。

実施例７ 反応を２−メトキシエタノール中で実施例５と同様にし
て行い、融点１４０〜１４２℃の１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（
１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸２−メ）
キシエチルを得た。

実施例８ 反応を２−（２−メトキシエトキシ）−エタノール（ジ
エチレングリコールモノメチルエーテル）中で実施例５
と同様にして行い、融点１８２〜１９０℃の１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン
酸２−（２−メトキシエトキシ）−エチルを得た。

実施例９ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸を実施例５と同様にし
てエタノールでエステル化した。融点１８６〜１８７℃
の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１゜４・ジヒド
ロ−７−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルが得られた。

この反応に必要な１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ノヒドロー７−（４−イソプロピル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸は次
の経路によって得られた： １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
・４〜オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリ
ンカルボン酸６．６ｇ（２０ミリモル）をヨウ化イソプ
ロピル６．８ｇ（２０ミリモル）及びトリエチルアミン
４．２ｇと共にジメチルホルムアミド１００ｍβ中で７
０〜８０℃に２．５時間加熱した。この溶液を真空下で
濃縮し、残渣を水６０ｍ１と共に攪拌し、融点２８８〜
２９１℃（分解を伴う）の１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−イソプロピル−
１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸ヨウ化水素酸塩を９Ｈ値〜５で単離した。

ベタインに転化するために、水８０社中の上記のヨウ化
水素酸塩７．７ｇに水２０社中の重炭酸ナトリウム１７
ｇの溶液を加え、この混合物を２０℃で３時間攪拌した
。沈殿物を吸引枦別し、水で洗浄し、そして乾燥した。

融点２２４〜２２７℃（分解を伴う）の１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−イ
ソプロピル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸４．２ｇを得た。

塩酸塩に転化するために、該ベタイン１０．４ｇを水５
０ｍ１に溶解し、製塩ｆｌ１２５　ｄを加え、混合物を
９０℃に１５分間加熱した。この溶液を濾過し、エタノ
ール２００−を加え、冷却後、沈殿した塩を吸引枦別し
、エタノールで洗浄し、そして乾燥した。融点〉３３０
℃（分解を伴う）の１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−７ヒドロー７−（４〜イソプロピル−１−ピ
ペラジニル）−４−ｔキ”／−３−キノリンカルボン酸
塩酸塩８゜８ｇが得られた。

実施例１０ ａ）１−シクロプロピル−７−クロロ−８−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ７りンカルボン
酸５，６ｇ（２０ミリモル）をジメチルスルホキシド７
０ｍ１中にて、２，６−ジメチルモルホリン２゜５３ｇ
（２２ミリモル）及び１，４−ジアザビシクロ［２，２
，２］オクタン４．４ｇと共に１２０℃に６時間加熱し
た。この混合物を高真空下で濃縮し、残渣を水３０ａｌ
ｌと共に攪拌し、沈殿物を吸引枦別し、水で洗浄し、グ
リコールモノメチルエーテルから再結晶させた。融点２
５３〜２５７℃（分解を伴う）の１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（
３，５−ツメチルモルホリノ）−３−キメリンカルボン
酸２．４　ｇ（理論量の３３％）が得られた。

ｂ）１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−７ヒ
ドロー４−オキソ−７−（３，５−ジメチルモルホリフ
）−３−キノリンカルボンｆｉ１．８ｇ（５ミリモル）
を水５ａＩｇ中のＮａ０ＨＯ，２ｇ（５ミリモル）の溶
液で溶解し、この溶液を濾過し、炉液を濃縮乾固させた
。微量水以外を除去するために、塩化メチレン各５−を
加え、混合物を３回濃縮した。

１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（３，５−ジメチルモルホリノ）−
３−キノリンカルボン酸のナトリウム塩が実際に定量的
収量で得られた。

ｃ）　　１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
７ヒドロー４−オキソ−７−（３，５−ジメチルモルホ
リノ）−３−キノリンカルボン酸のナトリウム塩３．８
ｇ（１０ミリモル）を無水ツメチルホルムアミド１００
−に懸濁させ、この懸濁液をクロロアセトン２．７ｇと
共に２５℃で２４４時間攪拌た。この混合物を高真空下
で濃縮し、残渣を水１００−と共に攪拌し、沈殿物を吸
引枦別し、水及びメタノールで洗浄し、真空下で乾燥し
、融点２０６〜２１０℃（分解を伴う）の１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−７−（３，５−ノメチルモルホリノ）−３−キノリン
カルボン酸２−オキソプロピル２　、８　ｇ（理論量の
６７％）を得た。

実施例１１ 実施例１０ｃ）と同様にして、ブロモ酢酸エチルによっ
て融点１８１〜１８３℃の１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３，５
−ジメチルモルホリノ）−３−キ７リンカルボン酸エト
キシカルボニルメチルが得られた。

実施例１２ 実施例１０ｃ）と同様にして、ペンツルクロライドによ
って融点１９５〜１９８℃（分解を伴う）の１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（３，５−ジメチルモルホリ／）−３−キノリ
ンカルボン酸ペンシルが得られた。

実施例１３ 実施例１０ｃ）と同様にして、３−クロロメチル−２（
３Ｈ）−ベンズオキサシロンによって融点１９２〜１９
５℃（分解を伴う）の１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３゜５−ジ
メチルモルホリノ）−３−キノリンカルボン酸２（３Ｈ
）−ベンズオキサシロン−３−イルメチルが得られた。

実施例１４ 実施例ｉｂ）と同様の方法において、次の化合物を製造
した： また化合物１４ｅ）を実施例１ｅ）に方法によって製造
した。

特許出願人　バイエル・アクチェンゲゼルシャ７ト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）または（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、 Ａは窒素またはＣ−Ｒ＾４を表わし、 Ｒ＾４は水素フッ素、塩素またはメチルを表わし、 Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
   化学式、表等があります▼ を表わし、そして更に ＢはＲ＾１がシクロプロピルを表わさぬ場合、▲数式、
   化学式、表等があります▼を表わし、 Ｒ＾５は水素または炭素原子１〜４個を有し且つ随時ヒ
   ドロキシルもしくはメトキシ基で置換されでいてもよい
   分枝鎖状または直鎖状アルキル基を表わし、 Ｒ＾６は水素、メチルまたはフェニルを表わし、Ｒ＾７
   は水素またはメチルを表わし、 Ｒ＾８は水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキル基に炭
   素原子１個または２個を有するアルキル−もしくはジア
   ルキルアミノ、ヒドロキシメチル、アミノメチルまたは
   アルキル基に炭素原子１個または２個を有するアルキル
   −もしくはシアルキルアミノメチルを表わし、Ｒ＾１は
   炭素原子１〜３個を有するアルキル基、シクロプロピル
   、２−フルオロエチル、メトキシ、４−フルオロフェニ
   ルまたはメチルアミノを表わし、 Ｒ＾２は炭素原子１〜６個を有し且つ随時メトキシまた
   は２−メトキシエトキシで置換されていてもよいアルキ
   ル、またはシクロヘキシル、ベンジル、２−オキソプロ
   ピル、フェナシル、エトキシカルボニルメチルもしくは
   ピバロイルオキシメチルを表わし、 Ｒ＾３は水素、メチルまたはエチルを表わし、そして Ｚは酸素、メチルもしくはフェニルで置換されている窒
   素、またはＣＨ＿２を表わす、 のキノロンカルボン酸エステル並びにその製薬学的に使
   用可能な水和物及び酸付加塩。 ２、式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 式中、Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼または▲
   数式、化学式、表等があります▼ を表わし、そして Ａ、Ｒ＾２、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７は特許請求の範
   囲第１項記載の意味を有する、 のキノロンカルボン酸エステル並びにその製薬学的に使
   用可能な水和物及び酸付加塩である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ３、式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 式中、Ｒ＾２は炭素原子１〜４個を有し且つ随時メトキ
   シで置換されていてもよいアルキル、またはベンジル、
   ２−オキソプロピル、フェナシルもしくはエトキシカル
   ボニルメチルを表わし、 Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
   化学式、表等があります▼ を表わし、 Ｒ＾５は水素、メチルまたはエチルを表わし、Ｒ＾６は
   水素またはメチルを表わし、 Ｒ＾７は水素またはメチルを表わし、そしてＡは特許請
   求の範囲第１項記載の意味を有する、 のキノロンカルボン酸エステル並びにその製薬学的に使
   用可能な水和物及び酸付加塩である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼及び ▲数式、化学式、表等があります▼ よりなる群からの特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
   −オキソ−７−（１−ピペラジニル）−キノリン−３−
   カルボン酸エチル、１−エチル−６−フルオロ−１，４
   −ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−
   キノリン−３−カルボン酸メチル、１−エチル−６−フ
   ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピ
   ペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸ｎ−ブチル、
   １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（
   ４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−キノリ
   ン−３−カルボン酸エチル、１−エチル−６−フルオロ
   −１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジ
   ニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
   、９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１
   −ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
   ，４−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンズオ
   キサジン−６−カルボン酸エチル、９−フルオロ−５−
   メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６，
   ７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，
   ｊ］キノリシン−２−カルボン酸エチル、６−フルオロ
   −１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
   ４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−キノリン−３
   −カルボン酸エチル、６−フルオロ−１−（２−フルオ
   ロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１
   −ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸エチル、
   １−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
   ４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−キノリン−３
   −カルボン酸エチル、１−エチル−６，８−ジフルオロ
   −１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−
   １−ピペラジニル）−キノリン−３−カルボン酸ｎ−プ
   ロピル、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１
   ，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル
   ）−キノリン−３−カルボン酸エチル、１−シクロプロ
   ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
   キソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−キノリ
   ン−３−カルボン酸エチル、１−シクロプロピル−６，
   ８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
   （３−メチル−１−ピペラジニル）−キノリン−３−カ
   ルボン酸ｎ−ブチル、１−シクロプロピル−８−クロロ
   −６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
   （４−エチル−１−ピペラジニル）−キノリン−３−カ
   ルボン酸エチル、１−シクロプロピル−６−フルオロ−
   １，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−メチル−７−（４
   −メチル−１−ピペラジニル）−キノリン−３−カルボ
   ン酸メチル及び１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジ
   ヒドロ−４−オキソ−７−（３−アミノ−１−ピロリジ
   ニル）−キノリン−３−カルボン酸エチルよりなる群か
   らの特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、式（ I ）または（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、 Ａは窒素またはＣ−Ｒ＾４を表わし、 Ｒ＾４は水素、フッ素、塩素またはメチルを表わし、 Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
   化学式、表等があります▼ を表わし、そして更に ＢはＲ＾１がシクロプロピルを表わさぬ場合、▲数式、
   化学式、表等があります▼を表わし、 Ｒ＾５は水素または炭素原子１〜４個を有し且つ随時ヒ
   ドロキシルもしくはメトキシ基で置換されていてもよい
   分枝鎖状または直鎖状アルキル基を表わし、 Ｒ＾６は水素、メチルまたはフェニルを表わし、Ｒ＾７
   は水素またはメチルを表わし、 Ｒ＾８は水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキル基に炭
   素原子１個または２個を有するアルキル−もしくはジア
   ルキルアミノ、ヒドロキシメチル、アミノメチルまたは
   アルキル基に炭素原子１個または２個を有するアルキル
   −もしくはジアルキルアミノメチルを表わし、Ｒ＾１は
   炭素原子１〜３個を有するアルキル基、シクロプロピル
   、２−フルオロエチル、メトキシ、４−フルオロフェニ
   ルまたはメチルアミノを表わし、 Ｒ＾２は炭素原子１〜６個を有し且つ随時メトキシまた
   は２−メトキシエトキシで置換されていてもよいアルキ
   ル、またはシクロヘキシル、ベンジル、２−オキソプロ
   ピル、フェナシル、エトキシカルボニルメチルもしくは
   ピバロイルオキシメチルを表わし、 Ｒ＾３は水素、メチルまたはエチルを表わし、そして Ｚは酸素、メチルもしくはフェニルで置換されている窒
   素、またはＣＨ＿２を表わす、 のキノロンカルボン酸エステル並びにその製薬学的に使
   用可能な水和物及び酸付加塩を製造するにあたり、対応
   する式（III）または（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、Ａ、Ｂ、Ｒ＾１、Ｒ＾３及びＺは上記の意味を有
   する、 のキノロンカルボン酸を、強酸の存在下において、式、
   （Ｖ） Ｒ＾２−ＯＨ（Ｖ） 式中、Ｒ＾２は上記の意味を有する、 のアルコールと反応させるか、式（VI）及び（VII）▲
   数式、化学式、表等があります▼（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 式中、 Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、及びＺは上記の意味を有
   し、そして Ｘはハロゲン、好ましくはフッ素または塩素を表わす、 のキノロンカルボン酸エステルを、適当ならば酸結合剤
   の存在下において、式（VIII） Ｂ−Ｈ（VIII） 式中、Ｂは上記の意味を有する、 のアミンと反応させるか、或いは式（IX）及び（Ｘ）▲
   数式、化学式、表等があります▼（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 式中、 Ａ、Ｂ、Ｒ＾１、Ｒ＾３及びＺは上記の意味を有し、そ
   して Ｍ＾■はＮａ＾■、Ｋ＾■、１／２Ｃａ＾２＾■または
   Ａｇ＾■を表わす、 のカルボンの塩を式（Ｘ I ） Ｒ＾２−Ｙ（Ｘ I ） 式中、 Ｒ＾２は上記の意味を有し、そして Ｙはハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素を表
   わす、 の化合物と反応させることを特徴とする前記式（ I ）
   または（II）のキノリンカルボン酸エステル並びにその
   製薬学的に使用可能な水和物及び酸付加塩の製造方法。 ７、式（ I ）または（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、 Ａは窒素またはＣ−Ｒ＾４を表わし、 Ｒ＾４は水素、フッ素、塩素またはメチルを表わし、 Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
   化学式、表等があります▼ を表わし、そして更に ＢはＲ＾１がシクロプロピルを表わさぬ場合、▲数式、
   化学式、表等があります▼を表わし、 Ｒ＾５は水素または炭素原子１〜４個を有し随時ヒドロ
   キシルもしくはメトキシ基で置換されていてもよい分枝
   鎖状または直鎖状アルキル基を表わし、 Ｒ＾６は水素、メチルまたはフェニルを表わし、Ｒ＾７
   は水素またはメチルを表わし、 Ｒ＾８は水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキル基に炭
   素原子１個または２個を有するアルキル−もしくはジア
   ルキルアミノ、ヒドロキシメチル、アミノメチルまたは
   アルキル基に炭素原子１個または２個を有するアルキル
   −もしくはジアルキルアミノメチルを表わし、Ｒ＾１は
   炭素原子１〜３個を有するアルキル基、シクロプロピル
   、２−フルオロエチル、メトキシ、４−フルオロフェニ
   ルまたはメチルアミノを表わし、 Ｒ＾２は炭素原子１〜６個を有し且つ随時メトキシまた
   は２−メトキシエトキシで置換されていてもよいアルキ
   ル、またはシクロヘキシル、ベンジル、２−オキソプロ
   ピル、フェナシル、エトキシカルボニルメチルもしくは
   ピバロイルオキシメチルを表わし、 Ｒ＾３は水素、メチルまたはエチルを表わし、そして Ｚは酸素、メチルもしくはフェニルで置換されている窒
   素、またはＣＨ＿２を表わす、 のキノロンカルボン酸エステル並びにその製薬学的に使
   用可能な水和物及び酸付加塩を含有する非経口用薬剤。 ８、殊に非経口用薬剤の製造における式（ I ）または
   （II） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、 Ａは窒素またはＣ−Ｒ＾４を表わし、 Ｒ＾４は水素、フッ素、塩素またはメチルを表わし、 Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
   化学式、表等があります▼ を表わし、そして更に ＢはＲ＾１がシクロプロピルを表わさぬ場合、▲数式、
   化学式、表等があります▼を表わし、 Ｒ＾５は水素または炭素原子１〜４個を有し随時ヒドロ
   キシルもしくはメトキシ基で置換されていてもよい分枝
   鎖状または直鎖状アルキル基を表わし、 Ｒ＾６は水素、メチルまたはフェニルを表わし、Ｒ＾７
   は水素またはメチルを表わし、 Ｒ＾８は水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキル基に炭
   素原子１個または２個を有するアルキル−もしくはジア
   ルキルアミノ、ヒドロキシメチル、アミノメチルまたは
   アルキル基に炭素原子１個または２個を有するアルキル
   −もしくはジアルキルアミノメチルを表わし、Ｒ＾１は
   炭素原子１〜３個を有するアルキル基、シクロプロピル
   、２−フルオロエチル、メトキシ、４−フルオロフェニ
   ルまたはメチルアミノを表わし、 Ｒ＾２は炭素原子１〜６個を有し且つ随時メトキシまた
   は２−メトキシエトキシで置換されていてもよいアルキ
   ル、またはシクロヘキシル、ベンジル、２−オキソプロ
   ピル、フェナシル、エトキシカルボニルメチルもしくは
   ピバロイルオキシメチルを表わし、 Ｒ＾３は水素、メチルまたはエチルを表わし、そして Ｚは酸素、メチルもしくはフェニルで置換されている窒
   素、またはＣＨ＿２を表わす、 のキノロンカルボン酸エステル並びにその製薬学的に使
   用可能な水和物及び酸付加塩の使用。 ９、人間または動物の身体の病気の殊に非経口的防除に
   おける式（ I ）または（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、 Ａは窒素またはＣ−Ｒ＾４を表わし、 Ｒ＾４は水素、フッ素、塩素またはメチルを表わし、 Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
   化学式、表等があります▼ を表わし、そして更に ＢはＲ＾１がシクロプロピルを表わさぬ場合、▲数式、
   化学式、表等があります▼を表わし、 Ｒ＾５は水素または炭素原子１〜４個を有し且つ随時ヒ
   ドロキシルもしくはメトキシ基で置換されていてもよい
   分枝鎖状または直鎖状アルキル基を表わし、 Ｒ＾６は水素、メチルまたはフェニルを表わし、Ｒ＾７
   は水素またはメチルを表わし、 Ｒ＾８は水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキル基に炭
   素原子１個または２個を有するアルキル−もしくはジア
   ルキルアミノ、ヒドロキシメチル、アミノメチルまたは
   アルキル基に炭素原子１個または２個を有するアルキル
   −もしくはジアルキルアミノメチルを表わし、Ｒ＾１は
   炭素原子１〜３個を有するアルキル基、シクロプロピル
   、２−フルオロエチル、メトキシ、４−フルオロフェニ
   ルまたはメチルアミノを表わし、 Ｒ＾２は炭素原子１〜６個を有し且つ随時メトキシまた
   は２−メトキシエトキシで置換されていてもよいアルキ
   ル、またはシクロヘキシル、ベンジル、２−オキソプロ
   ピル、フェナシル、エトキシカルボニルメチルもしくは
   ピバロイルオキシメチルを表わし、 Ｒ＾３は水素、メチルまたはエチルを表わし、そして Ｚは酸素、メチルもしくはフェニルで置換されている窒
   素、またはＣＨ＿２を表わす、 のキノロンカルボン酸エステル並びにその製薬学的に使
   用可能な水和物及び酸付加塩の使用。 １０、動物生産を質的及び／または量的に改善するため
   の式（ I ）または（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、 Ａは窒素またはＣ−Ｒ＾４を表わし、 Ｒ＾４は水素、フッ素、塩素またはメチルを表わし、 Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
   化学式、表等があります▼ を表わし、そして更に ＢはＲ＾１がシクロプロピルを表わさぬ場合、▲数式、
   化学式、表等があります▼を表わし、 Ｒ＾５は水素または炭素原子１〜４個を有し随時ヒドロ
   キシルもしくはメトキシ基で置換されていてもよい分枝
   鎖状または直鎖状アルキル基を表わし、 Ｒ＾６は水素、メチルまたはフェニルを表わし、Ｒ＾７
   は水素またはメチルを表わし、 Ｒ＾８は水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキル基に炭
   素原子１個または２個を有するアルキル−もしくはジア
   ルキルアミノ、ヒドロキシメチル、アミノメチルまたは
   アルキル基に炭素原子１個または２個を有するアルキル
   −もしくはジアルキルアミノメチルを表わし、Ｒ＾１は
   炭素原子１〜３個を有するアルキル基、シクロプロピル
   、２−フルオロエチル、メトキシ、４−フルオロフェニ
   ルまたはメチルアミノを表わし、 Ｒ＾２は炭素原子１〜６個を有し且つ随時メトキシまた
   は２−メトキシエトキシで置換されていてもよいアルキ
   ル、またはシクロヘキシル、ベンジル、２−オキソプロ
   ピル、フェナシル、エトキシカルボニルメチルもしくは
   ピバロイルオキシメチルを表わし、 Ｒ＾３は水素、メチルまたはエチルを表わし、そして Ｚは酸素、メチルもしくはフェニルで置換されている窒
   素、またはＣＨ＿２を表わす、 のキノロンカルボン酸エステル並びにその製薬学的に使
   用可能な水和物及び酸付加塩の使用。 １１、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
   ヒドロ−７−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）
   −４−オキソ−３−キノリンカルボン酸並びにその製薬
   学的に使用可能な水和物及び酸付加塩。 １２、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
   ヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−
   キノリンカルボン酸をアミンの存在下において溶媒中で
   イソプロピルハライドと反応させ、そして適当ならば、
   得られるハロゲン化水素酸塩から遊離酸を単離すること
   を特徴とする１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
   ４−ジヒドロ−７−（４−イソプロピル−１−ピペラジ
   ニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の製造方
   法。 １３、薬剤の製造における１−シクロプロピル−６−フ
   ルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−イソプロピル−
   １−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボ
   ン酸の使用。