JPS61238779A - キノリン‐３‐カルボン酸抗菌剤の製法 - Google Patents
キノリン‐３‐カルボン酸抗菌剤の製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（発明の背景〕
ベルギー国特許第８９９，３９９号明細書には、７−ビ
ベラシンー１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸について開示されている。
ベラシンー１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸について開示されている。
西独国公開公報第３，３１８，１４５号明細書には、種
々の７−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸について開示されている。さらに欧州特許公報
第１０６，４８９号公報には、７−環状アミン−１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−Ｒ４−ジヒドロ−
４−オキソ−６−キノリンカルボン酸について開示され
ている。
々の７−アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸について開示されている。さらに欧州特許公報
第１０６，４８９号公報には、７−環状アミン−１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−Ｒ４−ジヒドロ−
４−オキソ−６−キノリンカルボン酸について開示され
ている。
上記の全ての化合物は抗菌剤として有用であ水素原子ま
たは低級アルキル基、Ｒ２は１〜３個の炭素原子を有す
るアルキル基または３〜６個の炭素原子を有するシクロ
アルキル基を示す）で示される化合物の７−フッ素原子
を適当なアミンによって置換することによって調製され
ることが記載されている。
たは低級アルキル基、Ｒ２は１〜３個の炭素原子を有す
るアルキル基または３〜６個の炭素原子を有するシクロ
アルキル基を示す）で示される化合物の７−フッ素原子
を適当なアミンによって置換することによって調製され
ることが記載されている。
本発明の目的は上記化合物調製のための改良された製法
を提供することＫあシ、その方法は１−アルキルまたは
シクロアルキル−６，７，８−トリフルオロまたは６，
７−ジフルオロ−１，４−シヒトロー４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸の低級アルキルエステルを、７−フ
ルオロをアミンで置換する置換反応に直接使用し得るそ
のシリルエステルに変換して、最終生成物を得ることよ
シ成る。本方法により高品質物質がよシ少ない精製操作
、−容器内での反応が可能であるため工程の省略ができ
、かつ１−アルキルまたは１−シクロアルキル−６，７
，８−）リフルオロまたは６，７−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸アル
キルエステルから実際に高収率で得られる。
を提供することＫあシ、その方法は１−アルキルまたは
シクロアルキル−６，７，８−トリフルオロまたは６，
７−ジフルオロ−１，４−シヒトロー４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸の低級アルキルエステルを、７−フ
ルオロをアミンで置換する置換反応に直接使用し得るそ
のシリルエステルに変換して、最終生成物を得ることよ
シ成る。本方法により高品質物質がよシ少ない精製操作
、−容器内での反応が可能であるため工程の省略ができ
、かつ１−アルキルまたは１−シクロアルキル−６，７
，８−）リフルオロまたは６，７−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸アル
キルエステルから実際に高収率で得られる。
（発明の要約）
（式中Ａは置換アミノ基、Ｘは水素原子またはフッ素原
子、Ｒ２は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基また
は３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示す
）で示される化合物およびその薬学的に許容され得る酸
付加塩または塩基性塩の製法に関し、 次の段階、すなわち ａ）不活性溶媒中において１．０〜ＡＯ当量のヨードト
リアルキルシランを、式（１） （式中Ｒ２およびＸは上記定義の通りであって、Ｒ１は
１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示す）で示さ
れる化合物と反応させ、反応が完全に終了するまで反応
混合物を３０〜１００℃に加熱し、そのトリアルキルシ
リルエステルを生成させ、 ｂ）非プロトン性溶媒または非プロトン性共溶媒中にお
いて、トリアルキルシリルエステルに少くとも１当量の
適当なアミンを加え、反応が終了するまで反応混合物を
６０℃乃至１２０℃に加熱して、さらに所望によシ、簡
知の方法により式（１）で示される得られる化合物を薬
学的に許容し得るその酸付加塩または塩基性塩に変換す
ることよシなる。
子、Ｒ２は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基また
は３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示す
）で示される化合物およびその薬学的に許容され得る酸
付加塩または塩基性塩の製法に関し、 次の段階、すなわち ａ）不活性溶媒中において１．０〜ＡＯ当量のヨードト
リアルキルシランを、式（１） （式中Ｒ２およびＸは上記定義の通りであって、Ｒ１は
１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示す）で示さ
れる化合物と反応させ、反応が完全に終了するまで反応
混合物を３０〜１００℃に加熱し、そのトリアルキルシ
リルエステルを生成させ、 ｂ）非プロトン性溶媒または非プロトン性共溶媒中にお
いて、トリアルキルシリルエステルに少くとも１当量の
適当なアミンを加え、反応が終了するまで反応混合物を
６０℃乃至１２０℃に加熱して、さらに所望によシ、簡
知の方法により式（１）で示される得られる化合物を薬
学的に許容し得るその酸付加塩または塩基性塩に変換す
ることよシなる。
（詳細な開示）
本発明において、「アルキル基」の用語は一般には１〜
３個の炭素原子を有する直鎖または分校状の炭化水素基
であって、例えばエチル基、１−プロピル基、２−プロ
ピル基および好適にはメチル基を示す。
３個の炭素原子を有する直鎖または分校状の炭化水素基
であって、例えばエチル基、１−プロピル基、２−プロ
ピル基および好適にはメチル基を示す。
「シクロアルキル基」の用語は３〜５員の飽和した炭化
水素環であって、例えばシクロブチル基、シクロはメチ
ル基、シクロヘキシル基および好適にはシクロプロピル
基を示す。
水素環であって、例えばシクロブチル基、シクロはメチ
ル基、シクロヘキシル基および好適にはシクロプロピル
基を示す。
置換されたアミノ基によって、１〜４個の炭素原子を有
し直鎖状または分枝状であってそのアルキル部が場合に
よジヒドロキシ基、アミノ基、メチルアミノ基またはジ
メチルアミノ基によって置換され得るモノまたはジアル
キルアミノ基と；環に酸素原子、イオウ原子のような他
のへテロ原子、−８Ｏ−１−８０２またはＮ−Ｒ，（Ｒ
，は水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
または６〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を
示す）が介在し得る、かつ環が１〜３個の炭素原子を有
するアルキル基、ヒドロキシ基、１〜３個の炭素原子を
有するアルコキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチ
ルアミノ基、アミノメチル基、アミノエチル基、アルキ
ル基が１〜３個の炭素原子を有するアルキルアミノエチ
ル基またはアルキルアミノメチル基によって置換され得
る５員または６員の複素環式アミ７基とが含まれる。
し直鎖状または分枝状であってそのアルキル部が場合に
よジヒドロキシ基、アミノ基、メチルアミノ基またはジ
メチルアミノ基によって置換され得るモノまたはジアル
キルアミノ基と；環に酸素原子、イオウ原子のような他
のへテロ原子、−８Ｏ−１−８０２またはＮ−Ｒ，（Ｒ
，は水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
または６〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を
示す）が介在し得る、かつ環が１〜３個の炭素原子を有
するアルキル基、ヒドロキシ基、１〜３個の炭素原子を
有するアルコキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチ
ルアミノ基、アミノメチル基、アミノエチル基、アルキ
ル基が１〜３個の炭素原子を有するアルキルアミノエチ
ル基またはアルキルアミノメチル基によって置換され得
る５員または６員の複素環式アミ７基とが含まれる。
また置換アミノ基として、式
（式中、Ｒ５は上記定義のとおシであシ、ｎは、１．２
．５または４でらシ、ｎｌは１．２．３ｔたは４であシ
、ｎ＋ｎ’は合計で２．３．４または５であり、ｎｌは
０，１または２であシ、ｎ−は１〜５であり、そしてｎ
Ｉｖは１または２である）で示される基が包含される。
．５または４でらシ、ｎｌは１．２．３ｔたは４であシ
、ｎ＋ｎ’は合計で２．３．４または５であり、ｎｌは
０，１または２であシ、ｎ−は１〜５であり、そしてｎ
Ｉｖは１または２である）で示される基が包含される。
さらＫ、置換アミノ基として、
（式中、Ｒは水素原子、１〜５個の炭素原子を有するア
ルキル基、２または３個の炭素原子を有するヒドロキシ
アルキル基、ベンジル基またはｐ−アミノベンジル基を
有し、Ｒ′は水素原子または１〜３個の炭素原子を有す
るアルカノイル基を示す）よシ選択されるような二環式
アミノ基も包含される。
ルキル基、２または３個の炭素原子を有するヒドロキシ
アルキル基、ベンジル基またはｐ−アミノベンジル基を
有し、Ｒ′は水素原子または１〜３個の炭素原子を有す
るアルカノイル基を示す）よシ選択されるような二環式
アミノ基も包含される。
好適なアミノ基はビイリジン、Ｎ−メチルビは０または
１であり、Ｒ５′は水素原子、メチル基、エチル基、１
−プロピル基また＃ｉ２−プロピル基を示す）で示され
るピロリジン、式 で示されるスピロアミン、または（式中ＲおよびＲ′は
上記定義のとおシである）上記の橋状アミノ基があげら
れる。
１であり、Ｒ５′は水素原子、メチル基、エチル基、１
−プロピル基また＃ｉ２−プロピル基を示す）で示され
るピロリジン、式 で示されるスピロアミン、または（式中ＲおよびＲ′は
上記定義のとおシである）上記の橋状アミノ基があげら
れる。
本発明による方法によって調製される特に好適な７−置
換アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１ｅ４−：）ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸は下記の通シである。
換アミノ−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１ｅ４−：）ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸は下記の通シである。
７−［３−（アミノメチル）−１−ピロリジニルツー１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−６−キノリンカルボン酸１ １−シクロプロピル−７−（３−（（エチルアミノ）メ
チル〕−１−ピロリジニル） −６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸； １−エチル−７−（３−［（エチルアミノ）メチル〕−
１−ピロリジニル］ −６，８−ジフルオロ−１Ａ−’
）ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸； ７−〔３−アミノ−１−ピロリジニル〕−１−シクロプ
ロビル−６＋８−ジフルオロ−Ｃ４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸；１−シクロプロピル−
６＋８− Ｑフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−Ｃ５−
ＣＣメチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸； １−シクロプロピル−７−Ｃ５−Ｃエチルアミノ）−１
−ピロリジニル〕−６＋８− ジフルオロ−１，４−：
）ヒドロ−４−オキノー３−キノリンカルボン酸； １−シクロプロピル−６，８−’）フルオロ−１，４−
ジヒドロ−７−（３−（（（１−メチルエチル）アミノ
〕メチル〕−１−ピロリジニル］−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸； ７− （２，５−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクト
−２−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸１ ７ ＝ （３−（エキンーアミノ）−８−アザビシクロ
〔６，２゜１〕オクト−８−イルツー１−シクロプロピ
ル−６，８−ジフルオロ−Ｃ４−’）ヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸；７− （１，４−ジアザ
ビシクロ〔３゜２，１〕オクト−４−イル）−１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキノー３−キノリンカルボン酸； １−シクロプロピル−６＋８− ？フルオロー１．４−
ジヒドロ−７−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ
（２，２，１：ｌヘプト−２−イル）−４−オキノー３
−キノリンカルボン酸； １−シクロプロピル−７−（２，５−ジアザビシクロ〔
２゜２．１〕ヘプト−２−イル：ｌ −６，８−ジフル
オロ−Ｃ４−：）ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸； およびその薬学的に許容され得る酸付加塩または塩基性
塩。
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−６−キノリンカルボン酸１ １−シクロプロピル−７−（３−（（エチルアミノ）メ
チル〕−１−ピロリジニル） −６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸； １−エチル−７−（３−［（エチルアミノ）メチル〕−
１−ピロリジニル］ −６，８−ジフルオロ−１Ａ−’
）ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸； ７−〔３−アミノ−１−ピロリジニル〕−１−シクロプ
ロビル−６＋８−ジフルオロ−Ｃ４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸；１−シクロプロピル−
６＋８− Ｑフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−Ｃ５−
ＣＣメチルアミノ）メチル〕−１−ピロリジニル〕−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸； １−シクロプロピル−７−Ｃ５−Ｃエチルアミノ）−１
−ピロリジニル〕−６＋８− ジフルオロ−１，４−：
）ヒドロ−４−オキノー３−キノリンカルボン酸； １−シクロプロピル−６，８−’）フルオロ−１，４−
ジヒドロ−７−（３−（（（１−メチルエチル）アミノ
〕メチル〕−１−ピロリジニル］−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸； ７− （２，５−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクト
−２−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸１ ７ ＝ （３−（エキンーアミノ）−８−アザビシクロ
〔６，２゜１〕オクト−８−イルツー１−シクロプロピ
ル−６，８−ジフルオロ−Ｃ４−’）ヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸；７− （１，４−ジアザ
ビシクロ〔３゜２，１〕オクト−４−イル）−１−シク
ロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキノー３−キノリンカルボン酸； １−シクロプロピル−６＋８− ？フルオロー１．４−
ジヒドロ−７−（５−メチル−２，５−ジアザビシクロ
（２，２，１：ｌヘプト−２−イル）−４−オキノー３
−キノリンカルボン酸； １−シクロプロピル−７−（２，５−ジアザビシクロ〔
２゜２．１〕ヘプト−２−イル：ｌ −６，８−ジフル
オロ−Ｃ４−：）ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸； およびその薬学的に許容され得る酸付加塩または塩基性
塩。
前記したように、式（Ｌｌで示される化合物は、ダラム
陽性菌およびダラム陰性菌の両方に対する抗菌剤として
有用である。
陽性菌およびダラム陰性菌の両方に対する抗菌剤として
有用である。
ヨードトリプルキルシラン゛はアルキル鎖内に１〜３個
の炭素原子を有するもので６ｐ、ヨードトリメチルシラ
ンが好適である。ヨードトリアルキルシランは市販され
ておシ、また局知の方法により、例えばトリアルキルシ
リル臭化物もしくは環化物を適当な溶媒し１１えはアセ
トン中において、ヨー化ナトリウムのようなヨー化アル
カリ金属によって処理することにより調製することがで
きる。
の炭素原子を有するもので６ｐ、ヨードトリメチルシラ
ンが好適である。ヨードトリアルキルシランは市販され
ておシ、また局知の方法により、例えばトリアルキルシ
リル臭化物もしくは環化物を適当な溶媒し１１えはアセ
トン中において、ヨー化ナトリウムのようなヨー化アル
カリ金属によって処理することにより調製することがで
きる。
式（Ｉ）で示される化合物の調製方法は、以下の方法に
より行なわれる。
より行なわれる。
エーテル、炭化水素、アセトニトリルまたはハロカーボ
ン、好ましくはジクロロメタンまたはクロロホルムのよ
うな適当な不活性溶媒中において、１−アルキル−また
はシクロアルキル−６，７，８−トリフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸アル
キルエステルの溶液に、無水条件下において１．０−ｉ
０当量のヨードトリアルキルシランを加える。
ン、好ましくはジクロロメタンまたはクロロホルムのよ
うな適当な不活性溶媒中において、１−アルキル−また
はシクロアルキル−６，７，８−トリフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸アル
キルエステルの溶液に、無水条件下において１．０−ｉ
０当量のヨードトリアルキルシランを加える。
反応混、合物を６０〜１００℃に加熱し、薄層クロマト
グラフィーによる測定によって出発物質のエステルの消
失が完全になるまで加熱し続ける。
グラフィーによる測定によって出発物質のエステルの消
失が完全になるまで加熱し続ける。
反応物を冷却し、濃縮し、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ−Ｎ−ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキシドのような溶媒または他の非プロト
ン性溶媒中にその残留物を溶解させる。あるいはまた、
所望の溶媒を予め濃縮せずに直接加えてもよい。この溶
液中に１．０〜五〇当量の適当なアミンを追加し、Ｃ７
において結合させる。反応が薄層クロマトグラフィーに
よって終了するまで６０〜１２０℃において加熱する。
メチルホルムアミド、Ｎ−Ｎ−ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキシドのような溶媒または他の非プロト
ン性溶媒中にその残留物を溶解させる。あるいはまた、
所望の溶媒を予め濃縮せずに直接加えてもよい。この溶
液中に１．０〜五〇当量の適当なアミンを追加し、Ｃ７
において結合させる。反応が薄層クロマトグラフィーに
よって終了するまで６０〜１２０℃において加熱する。
反応物を冷却させ、固型物を許過し、選択された不活性
溶媒で洗浄し、乾燥させて、所望の７−置換アミノ−１
−アルキルまたはシクロアルキルー６．８−ジンルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸を生成させた。
溶媒で洗浄し、乾燥させて、所望の７−置換アミノ−１
−アルキルまたはシクロアルキルー６．８−ジンルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸を生成させた。
トリアルキルシリルエステルを置換反応中にフッ素イオ
ンを生成させることによって除去した。
ンを生成させることによって除去した。
本発明の出発物質は周知であシ、″ｉた新規なものも周
知方法によシ周知の原料より調製し得る。すなわち、エ
チル１−シクロプロピル−６゜７．８−）リフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキ
シレートはベルギー国特許第８９９，３９９号明細書ま
たは西ドイツ国特許第３，３１８，１４５号明細書に開
示されている方法によって調製される。または、２，３
，４．５−テトラフルオロ安息香酸を出発物質とする一
連の反応によシ調製し得る。２，３，４．５−テトラフ
ルオロ安息香酸のナトリウム塩を塩化オキザリルと反応
させ、その生成物をマグネシウム片の存在下でマロン酸
ジエチルによって縄合させると加水分解後に２．３，４
．５−テトラフルオロベンゾイル酢酸、エチルエステル
が生成した。次に、この化合物をオルトギ酸トリエチル
および無水酢酸、次いでシクロプロピルアミンによって
処理すると、 ２− （２，３，４，５−テトラフルオ
ロベンゾイル）−５−シクロプロピルアミノアクリル酸
、エチルエステルが生成され、次いで、閉環して所望の
出発物質が得られる。対応するメチルエステルは、前記
した一連の手順によってマロン酸ジメチルを使用するこ
とにより調製される。
知方法によシ周知の原料より調製し得る。すなわち、エ
チル１−シクロプロピル−６゜７．８−）リフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキ
シレートはベルギー国特許第８９９，３９９号明細書ま
たは西ドイツ国特許第３，３１８，１４５号明細書に開
示されている方法によって調製される。または、２，３
，４．５−テトラフルオロ安息香酸を出発物質とする一
連の反応によシ調製し得る。２，３，４．５−テトラフ
ルオロ安息香酸のナトリウム塩を塩化オキザリルと反応
させ、その生成物をマグネシウム片の存在下でマロン酸
ジエチルによって縄合させると加水分解後に２．３，４
．５−テトラフルオロベンゾイル酢酸、エチルエステル
が生成した。次に、この化合物をオルトギ酸トリエチル
および無水酢酸、次いでシクロプロピルアミンによって
処理すると、 ２− （２，３，４，５−テトラフルオ
ロベンゾイル）−５−シクロプロピルアミノアクリル酸
、エチルエステルが生成され、次いで、閉環して所望の
出発物質が得られる。対応するメチルエステルは、前記
した一連の手順によってマロン酸ジメチルを使用するこ
とにより調製される。
本発明において使用される置換されたアミンは１周知化
合物であるか、または、標準的操作もしくはその変更例
により周知の出発物質から調製し得る。例えば、構造式
り 旦 を有する３−ピロリジン−メタンアミンは周知の出発物
質メチル５−オキソ−１−（フェニルメチル）−５−ピ
ロリジンカルボキシレート、Ａ、（［Ｊ、 Ｏｒｇ、
Ｃｈｅｍ、Ｊ ２６．１５１９ （１９６１））によっ
て、以下の反応順序によって容易に調製されΔ旦 旦９ この化合物Ｄ（式中Ｒ３′は水素原子を示す）、即ち３
−ピロリジンメタンアミンはｒＪ、ｏｒｇ。
合物であるか、または、標準的操作もしくはその変更例
により周知の出発物質から調製し得る。例えば、構造式
り 旦 を有する３−ピロリジン−メタンアミンは周知の出発物
質メチル５−オキソ−１−（フェニルメチル）−５−ピ
ロリジンカルボキシレート、Ａ、（［Ｊ、 Ｏｒｇ、
Ｃｈｅｍ、Ｊ ２６．１５１９ （１９６１））によっ
て、以下の反応順序によって容易に調製されΔ旦 旦９ この化合物Ｄ（式中Ｒ３′は水素原子を示す）、即ち３
−ピロリジンメタンアミンはｒＪ、ｏｒｇ。
Ｃｈｅｍ、Ｊ ２６．４９５５（，１９６１）に報告さ
れている。
れている。
化合物Ａはこのように、Ｒ３′ＮＨ２を用いて処理する
ことによって対応するアミドＢへ変換し得る。たトエば
メチルアルコールのようなアルカノール中において飽和
されたエチルアミン溶液を用いることができる。ジアミ
ンＢは次に還元されて対応するジアミンＣを生じさせる
。この反応は、水素化リチウムアルミニウムを使用して
、例えばテトラヒドロ７ランのような便利な溶媒中で行
うことができる。化合物Ｃをその後例えば水素および炭
素触媒上の２０チパラジウムを用いて脱ベンジル化する
ことによりジアミンＤが生成され得る。またはその代シ
に、Ｒ３が化合物Ｃにおいて水素原子を示す場合、第１
アミン官能基は例えば塩化アセチルのよりなノ・口ゲン
化アシルによるアシル化によって、周知の方法によシ保
護され得る。化合物Ｃの第１アミン官能基はまた、塩化
メチレンのような便利な溶媒中において、１．８−ジア
ザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンのような
塩基の存在下で、クロロ蟻酸エチルによる処理をするこ
とにより、エチルエステルのよりなカーバメートエステ
ルに変換し得る。次にベンジル基は例えば化合物Ｃにつ
いて記載したようＫして除去することができそれによっ
てＲ３が−Ｃｏ２Ｅｔを示す化合物りが生成される。−
〇〇、２Ｅｔ基は標準的操作によシ除去し得る。
ことによって対応するアミドＢへ変換し得る。たトエば
メチルアルコールのようなアルカノール中において飽和
されたエチルアミン溶液を用いることができる。ジアミ
ンＢは次に還元されて対応するジアミンＣを生じさせる
。この反応は、水素化リチウムアルミニウムを使用して
、例えばテトラヒドロ７ランのような便利な溶媒中で行
うことができる。化合物Ｃをその後例えば水素および炭
素触媒上の２０チパラジウムを用いて脱ベンジル化する
ことによりジアミンＤが生成され得る。またはその代シ
に、Ｒ３が化合物Ｃにおいて水素原子を示す場合、第１
アミン官能基は例えば塩化アセチルのよりなノ・口ゲン
化アシルによるアシル化によって、周知の方法によシ保
護され得る。化合物Ｃの第１アミン官能基はまた、塩化
メチレンのような便利な溶媒中において、１．８−ジア
ザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンのような
塩基の存在下で、クロロ蟻酸エチルによる処理をするこ
とにより、エチルエステルのよりなカーバメートエステ
ルに変換し得る。次にベンジル基は例えば化合物Ｃにつ
いて記載したようＫして除去することができそれによっ
てＲ３が−Ｃｏ２Ｅｔを示す化合物りが生成される。−
〇〇、２Ｅｔ基は標準的操作によシ除去し得る。
同様に、スピロアミノ化合物は周知の出発物質５−エト
キシカルボニル−５−オキソ−３−ピロリジン酢酸エチ
ルエステル〔「Ｊ。Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、Ｊ旦、２７５
７ （１９８１）参照〕よシ、以下の反応順序によシ容
易に調製される。
キシカルボニル−５−オキソ−３−ピロリジン酢酸エチ
ルエステル〔「Ｊ。Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、Ｊ旦、２７５
７ （１９８１）参照〕よシ、以下の反応順序によシ容
易に調製される。
穐が水素原子を示す化合物２，７−ジアザスピロ（４，
４）ノナンは前記文献に開示されている。
４）ノナンは前記文献に開示されている。
このように化合物Ｅは水中でＲ３ＮＨ２例えばメチルア
ミンを用いて処理することによって対応するアミドＦに
転換することができ、次いで水素化ナトリウムおよび塩
化ベンジルを用いて実施し得るベンジル化を行なうとと
Ｋよシ化合物Ｇが生成される。ジアミンＨへの還元反応
は、水素化リチウムアルミニウムを使用して行なうこと
ができる。例えば水素および炭素触媒上の２０チパラジ
ウムを用いる次の脱ベンジル化によってジアミンＪが生
成される。
ミンを用いて処理することによって対応するアミドＦに
転換することができ、次いで水素化ナトリウムおよび塩
化ベンジルを用いて実施し得るベンジル化を行なうとと
Ｋよシ化合物Ｇが生成される。ジアミンＨへの還元反応
は、水素化リチウムアルミニウムを使用して行なうこと
ができる。例えば水素および炭素触媒上の２０チパラジ
ウムを用いる次の脱ベンジル化によってジアミンＪが生
成される。
橋状アミノ化合物は周知化合物であるかまたは標準的操
作もしくはその変形例によって周知の出発物質より調製
し得る。例えば構造式にム を有するエキソおよびエンド３−アミノ−８−アザビシ
クロ［３，２，１］オクタンおよび構造式りを有するア
セチル誘導体は周知の出発物質８−（フェニルメチル）
−８−アザビシクロ（３，２，１：１オクタン−３−オ
ンオキシミンＡ、 （ｒ Ｊ、 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ−
１１ｃ Ｃｈｅｎｏ、Ｊ １９．４８５（１９８２）を
参照〕は以下の反応順序によシ容易に調製し得る。
作もしくはその変形例によって周知の出発物質より調製
し得る。例えば構造式にム を有するエキソおよびエンド３−アミノ−８−アザビシ
クロ［３，２，１］オクタンおよび構造式りを有するア
セチル誘導体は周知の出発物質８−（フェニルメチル）
−８−アザビシクロ（３，２，１：１オクタン−３−オ
ンオキシミンＡ、 （ｒ Ｊ、 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ−
１１ｃ Ｃｈｅｎｏ、Ｊ １９．４８５（１９８２）を
参照〕は以下の反応順序によシ容易に調製し得る。
０− 旦
本発明によって調製される化合物は、さらに薬学的に許
容し得る酸付加塩および／または塩基性塩を生成するこ
とができる。塩基性塩はアルカリ金属およびアルカリ土
類金ａｔたは有機アミン類のような金属またはアミンに
よって形成される。カチオンとして使用される金楓の例
はナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムお
よびその類似物があけられる。また、例えば銀、亜鉛、
コバルトおよびセリウムのような重金属の塩も含まれる
。このような重金属塩は特に直接または水分散性で親水
性担体のような生理学的に許容し得る担体と組み合わせ
て、火傷の患部に適用すると、火傷の治療に効果的であ
る。適当なアミンの例としてはＮ、Ｎ’ジベンジルエチ
レンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジェタノー
ルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンお
よびプロカインがあげられる。
容し得る酸付加塩および／または塩基性塩を生成するこ
とができる。塩基性塩はアルカリ金属およびアルカリ土
類金ａｔたは有機アミン類のような金属またはアミンに
よって形成される。カチオンとして使用される金楓の例
はナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムお
よびその類似物があけられる。また、例えば銀、亜鉛、
コバルトおよびセリウムのような重金属の塩も含まれる
。このような重金属塩は特に直接または水分散性で親水
性担体のような生理学的に許容し得る担体と組み合わせ
て、火傷の患部に適用すると、火傷の治療に効果的であ
る。適当なアミンの例としてはＮ、Ｎ’ジベンジルエチ
レンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジェタノー
ルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンお
よびプロカインがあげられる。
薬学的に許容し得る酸付加塩は有機酸および無機酸によ
って生成される。
って生成される。
塩生成のための適当な酸の例としては、塩酸、硫酸、リ
ン酸、醋酸、くえん酸、蓚酸、マロン酸、サリチル酸、
リンゴ酸、グルコン酸、７７−ル酸、？：、Ｉｄ（ｍｌ
、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およ
びその類似物があげられる。これらの塩は遊離塩基形態
物を、充分な量の所望の酸と接触させて、モノまたはジ
等の塩を慣用の方法によシ生成させることによシ調製さ
れる。遊離塩基形態物はそれを塩基で処理することＫよ
って再生し得る。例えば、水性塩基の希釈溶液を用いる
こともできる。希釈水性水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、アンモニア、および重炭酸ナトリウム溶液がこの目
的のためには適当である。この遊離塩基形態物は、その
個々の塩形態物と、例えば極性溶媒中における溶解性の
ようなある物性においていくらか異なるが、それらの塩
は、本発明の目的からみて、その個々の遊離塩基形態物
と均等である。Ｒ′カ水素原子を表わす過剰の塩基を使
用すると対応する塩基性塩が生じる。
ン酸、醋酸、くえん酸、蓚酸、マロン酸、サリチル酸、
リンゴ酸、グルコン酸、７７−ル酸、？：、Ｉｄ（ｍｌ
、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およ
びその類似物があげられる。これらの塩は遊離塩基形態
物を、充分な量の所望の酸と接触させて、モノまたはジ
等の塩を慣用の方法によシ生成させることによシ調製さ
れる。遊離塩基形態物はそれを塩基で処理することＫよ
って再生し得る。例えば、水性塩基の希釈溶液を用いる
こともできる。希釈水性水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、アンモニア、および重炭酸ナトリウム溶液がこの目
的のためには適当である。この遊離塩基形態物は、その
個々の塩形態物と、例えば極性溶媒中における溶解性の
ようなある物性においていくらか異なるが、それらの塩
は、本発明の目的からみて、その個々の遊離塩基形態物
と均等である。Ｒ′カ水素原子を表わす過剰の塩基を使
用すると対応する塩基性塩が生じる。
本発明による化合物は水利形態物を含む溶媒和形態とと
もに非溶媒和形態で存在し得る。一般的に水和形態物を
含む溶媒和形態物およびその他は本発明の目的にとって
は非溶媒和形態物と均等である。
もに非溶媒和形態で存在し得る。一般的に水和形態物を
含む溶媒和形態物およびその他は本発明の目的にとって
は非溶媒和形態物と均等である。
本発明による一定の化合物は場合により活性形態で存在
し得る。純粋なり異性体、純粋なＬ異性体およびそのラ
セミ混合物を含む混合物は、本発明の範囲に含まれる。
し得る。純粋なり異性体、純粋なＬ異性体およびそのラ
セミ混合物を含む混合物は、本発明の範囲に含まれる。
追加的な不斎炭素原子もアルキル基のような置換基中に
存在し得る。
存在し得る。
全てのこのような異性物およびそれらの混合物は本発明
の範囲に含まれるものである。
の範囲に含まれるものである。
以下の実施例は、本発明の化合物の調製法を説明するも
のであるが、これによって本発明の範囲を制限するもの
ではない。
のであるが、これによって本発明の範囲を制限するもの
ではない。
実施例 １
１−シクロプロピル−７−（３−（（エチルアミノ）メ
チルクー１−ピロリジニル） −６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−キノリンカルボン
酸 ジクロロメタン２５−中メチル１−シクロプロピル−６
，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボキシレート１．０．９（５４ミ
リモル）の溶液に、ヨードトリメチルシランＱ、６ｇ／
（０，８，９，４，２ミリモル）を、攪拌しながら室温
において窒素雰囲気下で加えた。
チルクー１−ピロリジニル） −６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−キノリンカルボン
酸 ジクロロメタン２５−中メチル１−シクロプロピル−６
，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボキシレート１．０．９（５４ミ
リモル）の溶液に、ヨードトリメチルシランＱ、６ｇ／
（０，８，９，４，２ミリモル）を、攪拌しながら室温
において窒素雰囲気下で加えた。
反応混合物を還流温度まで加熱し一晩攪拌した。
反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、２５−のアセト
ニトリル中に残留物を溶解させた。得られた懸濁液中に
、Ｎ−エチル−３−ピロリジン−メタンアミン１．１
＆ （ａ ５ミリモル）を加えた。この混合物を４時間
還流温度まで加熱し。
ニトリル中に残留物を溶解させた。得られた懸濁液中に
、Ｎ−エチル−３−ピロリジン−メタンアミン１．１
＆ （ａ ５ミリモル）を加えた。この混合物を４時間
還流温度まで加熱し。
その後室温まで冷却した。生成された沈澱物を濾過しエ
ーテルで洗浄すると、標記化合物１．３２（９８チ）融
点２５４．５〜２５５．５℃が得られた。
ーテルで洗浄すると、標記化合物１．３２（９８チ）融
点２５４．５〜２５５．５℃が得られた。
またその代わシに、エチル１−シクロプロピル−６，７
，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
５−キノリンカルボキシレートは。
，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
５−キノリンカルボキシレートは。
以下のようにして使用し得る。
ジクロロメタン２５−中エチルー１−シクロプロピル−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−６−キノリンカルボキシレー）１．０１３゜２ミ
リモル）の溶液中に、ヨードトリｌ ｆルシラｙ ｃＬ
６ｄ（（Ｌ８．９．４．２ミリモル）を、攪拌しながら
室温において窒素雰囲気下で、加えた。反応混合物を還
流温度まで加熱し一晩攪拌した。
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−６−キノリンカルボキシレー）１．０１３゜２ミ
リモル）の溶液中に、ヨードトリｌ ｆルシラｙ ｃＬ
６ｄ（（Ｌ８．９．４．２ミリモル）を、攪拌しながら
室温において窒素雰囲気下で、加えた。反応混合物を還
流温度まで加熱し一晩攪拌した。
ヨードトリメチルシランをさらに０．２３ ｍ（１，６
ミリモル）加えて、反応を還流温度においてさらに２４
時間続けた。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、２
５−のＣＨ３ＣＮ中に残留物を溶解させた。生成された
溶液中に、窒素雰囲気下で、Ｎ−エチル−３−ピロリジ
ンメタンアミン１゜１．９（ａｓミリモル）を加えた。
ミリモル）加えて、反応を還流温度においてさらに２４
時間続けた。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、２
５−のＣＨ３ＣＮ中に残留物を溶解させた。生成された
溶液中に、窒素雰囲気下で、Ｎ−エチル−３−ピロリジ
ンメタンアミン１゜１．９（ａｓミリモル）を加えた。
混合物を還流温度まで６時間加熱し、室温まで冷却した
。固体を濾過し、ジエチルエーテルによって洗浄して、
標記化合物１．１１ （８８チ〕、融点２５５〜２５６
℃が得られた。
。固体を濾過し、ジエチルエーテルによって洗浄して、
標記化合物１．１１ （８８チ〕、融点２５５〜２５６
℃が得られた。
実施例 ２
７−〔３−アミノ−１−ピロリジニルクー１−シクロプ
ロピル−６，８−’）フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸ジクロロメタン２５
−中メチル１−シクロプロピル−６，７，８−）リフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボキシレート１゜０ 、？ （３，４ミリモル）の溶
液に、ヨードトリメチルシラン０．６ｍ１ＣＣＬ８Ｌ
４．２ミリモル）を攪拌しながら室温において窒素雰囲
気下で加えた。
ロピル−６，８−’）フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸ジクロロメタン２５
−中メチル１−シクロプロピル−６，７，８−）リフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボキシレート１゜０ 、？ （３，４ミリモル）の溶
液に、ヨードトリメチルシラン０．６ｍ１ＣＣＬ８Ｌ
４．２ミリモル）を攪拌しながら室温において窒素雰囲
気下で加えた。
混合物を還流温度まで加熱し、−晩攪拌した。
反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、さらに残留物を
２５１ＰＬｔのアセトニトリル中に溶解させた。得られ
た懸濁液にアセトニトリル１０η中６−プトキシーカル
ボニルアミノピロリジンバイカーボネー）１．６．＠（
ａ５５ミリル）の溶液を窒素雰囲気下で加えた。反応混
合物を還流温度まで４時間加温し、次いで室温まで冷却
した。
２５１ＰＬｔのアセトニトリル中に溶解させた。得られ
た懸濁液にアセトニトリル１０η中６−プトキシーカル
ボニルアミノピロリジンバイカーボネー）１．６．＠（
ａ５５ミリル）の溶液を窒素雰囲気下で加えた。反応混
合物を還流温度まで４時間加温し、次いで室温まで冷却
した。
生成された沈澱を濾過し、アセトニトリルおよびエーテ
ルで洗浄して７−（３−（ブトキシカルボニル）アミノ
−１−ピロリジニルクー１−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−Ｌ４−：）ヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、融点２２８〜２３０℃、１．２６ 、
Ｆ （８２％）が得られた。
ルで洗浄して７−（３−（ブトキシカルボニル）アミノ
−１−ピロリジニルクー１−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−Ｌ４−：）ヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、融点２２８〜２３０℃、１．２６ 、
Ｆ （８２％）が得られた。
トリフルオロ酢酸２５−中７−（３−（ブトキシカルボ
ニル）アミノ−１−ピロリジニルクー１−シクロプロピ
ル−６＋８−ｕフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸１．２６１２．８０ミリモ
ル）の溶液をガス発生が終了するまで室温において攪拌
した。溶媒を真空下で除去し、残留物を１．ＯＮの水酸
化ナトリウムに溶解させた。溶液を２０−に水で希釈し
、６Ｎの塩酸によってｐＨｓ、 ５まで酸性化した。沈
澱物を濾過によシ取シ出し、水、エタノールおよびエチ
ルエーテルによって洗浄した。
ニル）アミノ−１−ピロリジニルクー１−シクロプロピ
ル−６＋８−ｕフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸１．２６１２．８０ミリモ
ル）の溶液をガス発生が終了するまで室温において攪拌
した。溶媒を真空下で除去し、残留物を１．ＯＮの水酸
化ナトリウムに溶解させた。溶液を２０−に水で希釈し
、６Ｎの塩酸によってｐＨｓ、 ５まで酸性化した。沈
澱物を濾過によシ取シ出し、水、エタノールおよびエチ
ルエーテルによって洗浄した。
残留物を真空下で乾燥させ、標記化合物０．９５ｇ（９
７％）融点２９０〜２９２℃、が得られた。
７％）融点２９０〜２９２℃、が得られた。
実施例 ６
１−シクロプロピル−７−（２，５−ジアザビシクロ（
２，２，１）ヘプト−２−イル） −６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸 ジクロロメタン２５−中メチル１−シクロプロピル−６
，７，８−トリフＡ／オロー１ａ４−：）ヒドロ−４−
オキソ−６−キラリンカルボキシレート１゜ＯＪｉ’（
ｉ４４ミリル）の溶液に、ヨードトリメチルシラン０．
６ｄ（０，８１１，４，２ミリモル）を、攪拌しながら
室温において窒素雰囲気下で追加した。反応混合物を還
流温度まで加温し、−晩攪拌した。ヨードトリメチルシ
ランをさらに０．２３Ｎｔｌ（１，６ミリモル）を加え
、溶液をさらに２時間還流し、室温まで冷却し、次いで
濃縮した。残留物をアセトニ）Ｊｌル２〇−中に溶層さ
せた。この溶液に２，５−ジアザビシクロ〔２゜２．１
〕ヘプタン２．２．９（ａ５５ミリル）、ジヒドロブロ
マイド、１．８−ジアゾビシクロ［５，４，０’：ｌ
ウンデス−７−エン２゜７．！ｉ’（１７，９ミリモル
）およびアセトニトリル２０ｆＬ／の混合物を加えた。
２，２，１）ヘプト−２−イル） −６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸 ジクロロメタン２５−中メチル１−シクロプロピル−６
，７，８−トリフＡ／オロー１ａ４−：）ヒドロ−４−
オキソ−６−キラリンカルボキシレート１゜ＯＪｉ’（
ｉ４４ミリル）の溶液に、ヨードトリメチルシラン０．
６ｄ（０，８１１，４，２ミリモル）を、攪拌しながら
室温において窒素雰囲気下で追加した。反応混合物を還
流温度まで加温し、−晩攪拌した。ヨードトリメチルシ
ランをさらに０．２３Ｎｔｌ（１，６ミリモル）を加え
、溶液をさらに２時間還流し、室温まで冷却し、次いで
濃縮した。残留物をアセトニ）Ｊｌル２〇−中に溶層さ
せた。この溶液に２，５−ジアザビシクロ〔２゜２．１
〕ヘプタン２．２．９（ａ５５ミリル）、ジヒドロブロ
マイド、１．８−ジアゾビシクロ［５，４，０’：ｌ
ウンデス−７−エン２゜７．！ｉ’（１７，９ミリモル
）およびアセトニトリル２０ｆＬ／の混合物を加えた。
反応混合物を′２．５時間還流させ、次いで室温寸で冷
却した。形成された沈澱物を濾過し、アセトニトリルお
よびエチルエーテルによって洗浄して標記化合物１．１
３１９２％）、融点２８８〜２９０℃が得られた。
却した。形成された沈澱物を濾過し、アセトニトリルお
よびエチルエーテルによって洗浄して標記化合物１．１
３１９２％）、融点２８８〜２９０℃が得られた。
特許出願人 ワーナーーランバート・コンノミニー外
２名
２名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）次の段階、すなわち （ａ）不活性溶媒中１．０〜３．０当量のヨードトリア
ルキルシランを、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＿１は１〜３個の炭素原子を有するアルキル
基、Ｒ＿２は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、
Ｘは水素原子またはフッ素原子を示す）で示される化合
物と反応させ、反応が終了するまで３０〜１００℃に加
熱してそのトリアルキルシリルエステルを生成させ、 （ｂ）非プロトン性溶媒または非プロトン性共溶媒中で
トリアルキルシリルエステルに少くとも１当量の適当な
アミンを加え、反応が終了するまで反応混合物を６０℃
乃至１２０℃に加熱し、所望により式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａは置換アミノ基を示し、ＸおよびＲ＿２は上記
定義の通りである）で示される得られた化合物をその薬
学的に許容し得る酸付加塩に変換することよりなる上記
式（ I ）で示される化合物およびその薬学的に許容し
得る酸付加塩または塩基性塩の製法。 ２）段階（ａ）において不活性溶媒がエーテル、炭化水
素、アセトニトリルまたはハロカーボンよりなる群より
選択される特許請求の範囲第１項記載の製法。 ３）ジヒドロメタン、クロロホルムまたはアセトニトリ
ルを使用する特許請求の範囲第２項記載の製法。 ４）１−エチルまたは１−シクロプロピル−６，７，８
−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸のメチルまたはエチルエステルを出
発物質として使用する特許請求の範囲第１項記載の製法
。 ５）段階（ａ）においてヨードトリメチルシランを使用
する特許請求の範囲第１項記載の製法。 ６）段階（ｂ）において、非プロトン性溶媒がＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
、ジメチルスルホキシド、およびアセトニトリルよりな
る群より選択される特許請求の範囲第１項に記載の製法
。 ７）式中ＡはＮ−Ｒ＿３が介在し得る５員または６員の
複素環式アミノ基を示し、環が１〜３個の炭素原子を有
するアルキル基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルア
ミノ基、アルキル基が１〜３個の炭素原子を有するアル
キルアミノメチル基またはアルキルアミノエチル基によ
つて置換され得、かつＲ＿３が水素原子または１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基を示す特許請求の範囲第
１項に記載の製法。 ８）Ａがピペラジン、Ｎ−メチルピペラジンまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ＾ｖは０または１、Ｒ＿３は水素原子、メチ
ル基、エチル基、１−プロピル基または２−プロキル基
を示す）で示されるピロリジンである特許請求の範囲第
７項に記載の製法。 ９）Ａは、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３′は水素原子、メチル基、エチル基、１
−プロピル基または２−プロピル基を示す）で示される
特許請求の範囲第１項に記載の製法。 １０）Ａが、式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
す▼ （式中、Ｒは水素原子、メチル基、エチル基、１−プロ
ピル基、２−プロピル基、ヒドロキシエチル基、ベンジ
ル基またはｐ−アミノベンジル基、Ｒ′は水素原子また
はアセチル基を示す）で示される特許請求の範囲第１項
記載の製法。 １１）７−〔３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル
〕−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を製
造するための特許請求の範囲第１項記載の製法。 １２）１−シクロプロピル−７−〔３−〔（エチルアミ
ノ）−メチル〕−１−ピロリジニル〕−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸を製造するための特許請求の範囲第１項記載の
製法。 １３）７−〔３−アミノ−１−ピロリジニル〕−１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を製造するため
の特許請求の範囲第１項記載の製法。 １４）１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−７−〔３−〔（メチルアミノ）メチル〕
−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸を製造するための特許請求の範囲第１項記載の製
法。 １５）１−シクロプロピル−７−〔３−（エチルアミノ
）−１−ピロリジニル〕−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を製
造するための特許請求の範囲第１項記載の製法。 １６）１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−７−〔３−〔〔（１−メチルエチル）ア
ミノ〕メチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸を製造するための特許請求の範囲
第１項記載の製法。 １７）７−（２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オ
クト−２−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸を製造するための特許請求の範囲第１項記載
の製法。 １８）７−〔３−（エキソ−アミノ）−８−アザビシク
ロ〔３．２．１〕オクト−８−イル〕−１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸を製造するための特許請
求の範囲第１項に記載の製法。 １９）７−（１，４−ジアザビシクロ〔３．２．１〕オ
クト−４−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸を製造するための特許請求の範囲第１項記載
の製法。 ２０）１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−７−（５−メチル−２，５−ジアザビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル）−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸を製造するための特許請求の範
囲第１項記載の製法。 ２１）１−シクロプロピル−７−（２，５−ジアザビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル）−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸を製造するための特許請求の範囲第１項記載
の製法。 ２２）１−エチル−７−〔３−（エチルアミノ）メチル
〕−１−ピロリジニル〕−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を製
造するための特許請求の範囲第１項記載の製法。
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