MXPA99010715A - Derivados de aminocicloalquilpirrolidina cis-disubstituidos - Google Patents

Abstract

Se describen agentes antimicrobianos, los cuales son excelentes en la actividad antibacteriana y comprenden compuestos representados por la fórmula general (1), sus sales o sus hidratos, en donde R1 representa hidrógeno o alquilo;R2 representa hidrógeno o alquilo;R3 y R5 representan cada uno hidrógeno;R4 representa hidroxi, halógeno, carbamoilo, alquilo, alcoxi o alquiltio;R6 y R7 representan cada uno hidrógeno o alquilo;n es un entero de 1 a 3;R4 y el substituyente sobre el anillo de pirrolidina de la fórmula general (111) están dispuestos en la configuración cis;y Q es una estructura parcial representada por la fórmula general (a). (Ver Fórmula).

Description

DERIVADOS DE AM I NOCIC LOALQUILPI RROLI DI N A CIS- DISUBSTITUIDOS CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a compuestos antimicrobianos, lo cuales son útiles como fármacos, fármacos para uso veterinario, fármacos para pesca, fármacos marinos y conservadore antimicrobianos y preparaciones antimicrobianas que contienen esto compuestos.

TÉCNICA ANTERIOR: Ya que la norfloxacina se descubrió, se han hecho intento para mejorar las actividades antimicrobianas y farmacocinéticas d agentes antimicrobianos de quinolona sintéticos. Como resultado está clínicamente disponible un número de compuestos en l actualidad como fármacos quimioterapéuticos eficaces contr enfermedades infecciosas sistémicas. En los últimos años, sin embargo, las bacterias hiposensibles estos fármacos se ha incrementado en el campo de la medicin clínica. Además, algunas bacterias tolerantes a fármacos diferente a estos agentes antimicrobianos de quinolona sintéticos se ha vuelto hiposensibles a los mismos, por ejemplo, Staphylococcu Aureus (MRSA) insensible a los antibióticos de ß-lactama. Por l tanto, urgentemente se requiere el desarrollo de fármacos altament eficaces en el campo de la medicina clínica.

Además, se reporta que algunos agentes antimicrobianos a veces inducen convulsión cuando se administran junto con fármacos anti-inflamatorios no esteroidales o tienen algunos efectos laterales tales como fototoxicidad. De esta manera, se necesita desarrollar quinolonas con seguridad elevada.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN: Bajo estas circunstancias, los inventores de la presente han conducido extensos estudios para proporcionar compuestos que satisfagan los requerimientos antes mencionados. Como resultado, han encontrado exitosamente que los derivados de aminocicloalquil-pirrolidina cis-substituida-substituida representados por la siguiente fórmula (I), sus sales y sus hidratos tienen amplios espectros antibacterianos, en particular, potentes actividades antimicrobianas sobre bacterias tolerantes a quinolona, incluyendo bacterias gram positivas, en particular, MRSA y, al mismo tiempo, una farmacocinética favorable y alta seguridad, completando así la presente invención. Por consiguiente, la presente invención se refiere a compuestos representados por la siguiente fórmula (I), sus sales sus hidratos: en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo teniendo de 1 a 6. átomos de carbono, siempre que el grupo alquilo pueda tener uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, y un grupo alcoxilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 y R5 representan cada uno un átomo de hidrógeno; R4 representa un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo carbamoilo, un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi teniendo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquiltio teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, siempre que el grupo alquilo pueda tener uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno y un grupo alcoxi teniendo de 1 a 6 átomos de carbono; y R4 y el substituyente sobre el anillo de pirrolidina de la siguiente fórmula: están ubicados en la configuración cis; R6 y R7 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono; n es un entero de 1 a 3; y Q representa una estructura parcial representada por la siguiente fórmula: en donde R8 representa un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo teniendo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo haiógenoalquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo cíclico substituido o no substituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo arilo substituido o no substituido, un grupo heteroarilo substituido o no substituido, un grupo alcoxilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilamino teniendo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquiltio teniendo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R8 juntos pueden formar con una parte del núcleo madre, una estructura cíclica opcionalmente conteniendo un átomo de azufre como un átomo constituyente del mismo y opcionalmente teniendo un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como un substituyente; R 0 representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo halógenometilo, un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo teniendo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo teniendo de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, siempre que el grupo amino pueda tener uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo formilo, un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo acilo teniendo de 2 a 5 átomos de carbono; X1 representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno; A1 representa un átomo de nitrógeno o una estructura parcial representada por la siguiente fórmula (II): (II) x2 en donde X2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo halógenometilo, un grupo halógenometoxilo, un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo teniendo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo teniendo de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, siempre que el grupo amino pueda tener uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo formilo, un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo acilo teniendo de 2 a 5 átomos de carbono; y X2 y R8 pueden formar junto con una parte del núcleo madre, una estructura cíclica opcionalmente conteniendo un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre como un átomo constituyente del mismo y opcionalmente teniendo un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como un substituyente; A2 y A3 cada uno representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, siempre que A2, A3 y el átomo de carbono al cual están unidos puedan formar junto con los enlaces entre ellos, expresados en líneas punteadas, una estructura parcial representada por la siguiente fórmula: >C = C(A?=)-N(RB)- o >N-C(A1=) = C(Ra)- Y representa un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloíloximetilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo colina, un grupo dimetiaminoetilo, un grupo 5-indanilo, un grupo ftalid inilo , un grupo 5-alquil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-ilmetilo, un grupo 3-acetoxi-2-oxibutilo, un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo teniendo de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo fenilalquilo compuesto de un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenilo. La presente invención además proporciona: los compuestos de la fórmula (I), en donde Q tiene una estructura representada por la siguiente fórmula, sus sales u sus hidratos: o la siguiente fórmula: en donde R8, R9, R10, A1, X1 e Y son como se definieron anteriormente; los compuestos de la fórmula (I), en donde Q tiene una estructura representada por la siguiente fórmula, sus sales y sus hidratos: en donde R8, R9, R10, A1, X1 e Y son como se definieron anteriormente; los compuestos de la fórmula (I), en donde Q es un grupo 6- carboxi-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de] [1 ,4]benzoxazin-1 O-ilo (siguiente fórmula), sus sales y sus hidratos: el compuesto de la fórmula (I), en donde Q es 8-amino-6-carboxi-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1 ,4]benzoxazin-1 O-ilo (siguiente fórmula), sus sales y sus hidratos: los compuestos de la fórmula (I), en donde Q es un grupo 5-amino-3-carboxi-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-7-ilo (siguiente fórmula), sus sales y sus hidratos: los compuestos de la fórmula (I), en donde Q es un grupo 5-amino-3-carboxi-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-7-ilo (siguiente fórmula), sus sales y sus hidratos: los compuestos de la fórmula (I), en donde Q es un grupo 3-carboxi-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-7-ilo (siguiente fórmula), sus sales y sus hidratos: el, compuesto de la fórmula (I), en donde el substituyente R4 es un átomo de halógeno, sus sales y sus hidratos; los compuestos de la fórmula (I), en donde el substituyente R4 es un átomo de flúor, sus sales y sus hidratos; los compuestos de la fórmula (I), en donde n es 1 o 2, sus sales y sus hidratos; los compuestos de la fórmula (I), en donde n es 1, sus sales y sus hidratos; los compuestos de la fórmula (I), en donde el substituyente R4 es un átomo de flúor y n es 1 o 2, sus sales y sus hidratos; los compuestos de la fórmula (I), en donde el substituyente R4 es un átomo de flúor y n es 1, sus sales y sus hidratos; los compuestos de la fórmula (I), en donde el substituyente R8 es un grupo de halógenociclopropilo, sus sales y sus hidratos; los compuestos de la fórmula (I), en donde R8 es un grupo 1,2-cis-2-halógenociclopropiio, sus sales y sus hidratos; los compuestos de la fórmula (I), en donde el substituyente R8 es uno estereoquímicamente puro, sus sales y sus hidratos; los compuestos de la fórmula (I), en donde el substituyente R8 es un grupo (1 R,2S)-2-halógenociclopropilo, sus sales y sus hidratos; los compuestos de la fórmula (I), en donde el substituyente R8 es un grupo (1 R,2S)-2-fluorociclopropilo, sus sales y sus hidratos; los compuestos representados por la fórmula (I), los cuales son esteroquímícamente puros, sus sales y sus hidratos; los compuestos de la fórmula (I), en donde el substituyente X1 es un átomo de halógeno, sus sales y sus hidratos; los compuestos de la fórmula (I), en donde el substituyente X1 es un átomo de flúor, sus sales y sus hidratos; ácido 10-[4-(R)-(1-aminociclopropil)-3-(S)-fluoro-1 -pirro lidinil]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1 ,4]benzoxazin-6-carboxílico, sus sales y sus hidratos; ácido 8-amino-10-[4-(R)-(1-aminociclopropil)-3-(S)-fluoro-1-pirro[idinil]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1 ,4]benzoxazin-6-carboxílico, sus sales y sus hidratos; ácido 5-amino-7-[4-(R)-(1-aminociclopropil)-3-(S)-flucro-1-pirroIidinil]-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1 ,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, sus sales y sus hidratos; ácido 5-amino-7-[4-(R)-(1-aminociclopropil)-3-(S)-f!uoro-1-pirroIidinil]-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-cicloprop¡l]-1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico, sus sales y sus hidratos; ácido 7-[4-(R)-(1 -aminociclopropil)-3-(S) -fluoro -1 -pirro I id i n il]-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico, sus sales y sus hidratos; fármacos que contienen como ingrediente activo los compuestos antes mencionados, sus hidratos, sales de los compuestos o hidratos de las sales; agentes antimicrobianos que contienen como ingrediente activo los compuestos antes mencionados, sus hidratos, sales de los compuestos o hidratos de las sales; etc. La presente invención además se refiere a compuestos representados por la siguiente fórmula, sus sales y sus hidratos: en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, siempre que el grupo alquilo pueda tener uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno y un grupo alcoxilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 y R5 representan cada uno un átomo de hidrógeno; R4 representa un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo carbamoilo, un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquiltio teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, siempre que el grupo alquilo pueda tener uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, y un grupo alcoxiio teniendo de 1 a 6 átomos de carbono; y R4 y el substituyente de la siguiente fórmula: están ubicados en la configuración cis; Rd y R7, cada uno independientemente, representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono; y n es un entero de 1 a 3. La presente invención además se refiere a los compuestos antes mencionados, en donde el substituyente R4 es un átomo de halógeno, sus sales y sus hidratos; los compuestos anteriormente mencionados, en donde el substituyente R4 es un átomo de flúor, sus sales y sus hidratos; los compuestos anteriormente mencionados, en donde n es 1 o 2, sus sales y sus hidratos; los compuestos anteriormente mencionados, en donde n es 1, sus sales y sus hidratos; los compuestos anteriormente mencionados, en donde el substituyente R4 es un átomo de flúor y n es 1 o 2, sus sales y sus hidratos; los compuestos anteriormente mencionados, en donde el substituyente R4 es un átomo de flúor y n es 1 , sus sales y sus hidratos; 4-(R)-(1 -aminociclopropil)-3-(S)-fluoro-1 -pirrolidina, sus sales y sus hidratos; etc. Ahora, los substituyentes en los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) serán explicados. El substituyente R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono. Este grupo alquilo puede ser ya sea lineal o ramificado, uno teniendo de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen los grupos metilo, etilo, n-propiio e isopropilo. R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono. Este grupo alquilo puede tener uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquiltio teniendo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxi teniendo de 1 a 6 átomos de carbono. Este grupo alquilo puede ser ya sea lineal o ramificado, uno teniendo de 1 a 6 átomos de carbono. Sus ejemplos preferidos incluyen los grupos metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Cuando este grupo alquilo es substituido por un grupo hidroxilo, el grupo alquilo puede ser ya sea lineal o ramificado, uno teniendo de 1 a 6 átomos de carbono y el grupo hidroxilo preferiblemente está unido al átomo de carbono terminal del grupo alquilo. Los ejemplos preferidos del grupo alquilo teniendo un grupo h?droxilo incluyen los grupos hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo y 3-hidroxipropilo. Cuando este grupo alquilo es substituido por un átomo de halógeno, el grupo alquilo puede ser ya sea lineal o ramificado, uno teniendo de 1 a 6 átomos de carbono y un átomo de flúor es preferible como un átomo de halógeno. Cuando este grupo alquilo es substituido por un grupo alquiltio, el grupo alquilo puede" ser ya sea lineal o ramificado, uno teniendo de 1 a 6 átomos de carbono. También, el grupo alquiltio puede ser ya sea lineal o ramificado, uno teniendo de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo alquilo teniendo un grupo alquiltio incluyen los grupos alquiltiometilo, alqui Itioetilo y alquiltiopropilo. Se prefiere que el grupo aiquiltio tenga hasta 3 átomos de carbono, también.

Principalmente, otros ejemplos muy preferidos incluyen los grupos metiltiometilo, etiltiometilo y metiltioetilo. Cuando este grupo alquilo es substituido por un grupo alcoxilo, el grupo alquilo puede ser ya sea lineal o ramificado, uno teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, también. El grupo alcoxilo puede ser ya sea uno lineal o ramificado teniendo de 1 a 6 átomos de carbono.

Los ejemplos del grupo alquilo teniendo un grupo alcoxilo incluyen grupos alcoximetilo, alcoxietilo y alcoxipropilo. ES preferible que el grupo alcoxilo tenga hasta 3 átomos de carbono, también. Principalmente, otros ejemplos muy preferidos de los mismos incluyen grupos metoximetilo, etoximetilo y metoxietilo. Los substituyentes R3 y R4, cada representa un átomo de hidrógeno. Estos átomos de hidrógeno están ubicados en la configuración cis con respecto al anillo de pirrolidina. El substituyente R4 representa un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo carbamoilo, un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquiltio teniendo de 1 a 6 átomos de carbono.

Este grupo alquilo puede tener uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno y un grupo alcoxi teniendo de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos preferidos del átomo de halógeno son átomos de flúor y cloro. Aunque el grupo alquilo puede ser uno ya sea lineal o ramificado teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, los ejemplos preferidos incluyen grupos metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Aunque el grupo alcoxilo puede ser uno ya sea lineal o ramificado teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, sus ejemplos preferidos incluyen grupos metoxilo y etoxilo. Aunque el grupo alquiltio puede ser uno ya sea lineal o ramificado teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, sus ejemplos preferidos incluyen grupos metiltio y etiltio. Cuando este grupo alquilo es substituido por un grupo hidroxilo, el grupo alquilo puede ser uno ya sea lineal o ramificado teniendo de 1 a 6 átomos de carbono y el grupo hidroxilo preferiblemente está unido al átomo de carbono terminal del grupo alquilo. Los ejemplos preferidos del grupo alquilo hidroxilado teniendo de 1 a 6 átomos de carbono incluyen grupos hidroximetilo, 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo. Cuando este grupo alquilo es substituido por un átomo de halógeno, los ejemplos preferidos del átomo de halógeno incluyen átomos de flúor y cloro, y el átomo de flúor es aún muy preferido. El grupo alquilo puede ser uno ya sea lineal o ramificado teniendo de 1 a 6 átomos de carbono. Cuando este grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono es substituido por un grupo alcoxi, cada porción alquilo puede ser una ya sea lineal o ramificada teniendo de 1 a 6 átomos de carbono. Sus ejemplos preferidos incluyen grupos alcoximetilo o alcoxietilo y aún muy preferidos son los grupos metoximetilo, etoximetilo y 2- metoxietilo. El substituyente R4 y el substituyente sobre el anillo de pirrolidina de la siguiente fórmula: están ubicados en la configuración cis, la cual es una de las características de los compuestos de la presente invención. Los substituyentes R6 y R7 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono. Aunque el grupo alquilo puede ser uno ya sea lineal o ramificado teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, sus ejemplos preferidos incluyen grupos metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. n es un entero de 1 a 3. Particularmente, el anillo puede variar de un anillo de ciclopropano a un anillo de ciciopentano. En los compuestos de la presente invención, esta porción tiene una estructura cíclica, la cual es otra característica de ia presente invención. Es particularmente preferido que n sea 1. Q es una estructura parcial de un heterociclo fusionado representado por la fórmula: El substituyente R8 representa un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo teniendo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo halógenoalquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo cíclico substituido o no substituido teniendo de 3 a 6 átomos de carbono; un grupo arilo substituido o no substituido, un grupo heteroarilo substituido o no substituido, un grupo alcoxilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilamino teniendo de 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo etilo es particularmente preferido como el grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo vinilo o 1-isopropen?lo es preferido como el grupo alquenilo teniendo de 2 a 6 átomos de carbono. Un grupo 2-fluoroetilo es preferido como el grupo halógenoalquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos ciclopropilo y 2-halógenociclopropilo son preferidos como el grupo cíclico substituido o no substituido teniendo de 3 a 6 átomos de carbono. Como el átomo de halógeno en el grupo 2-halógenociclopropilo, se prefiere en particular un átomo de flúor.

Los ejemplos del grupo arilo substituido o no substituido incluyen un grupo fenilo, etc., opcionalmente teniendo de 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro o bromo), un grupo alquilo inferior teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo alcoxilo inferior teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, etc. Sus ejemplos preferidos incluyen grupos fenilo, 2-fluorofenilo, 4-f luorofenilo, 2,4-difluorofenilo y 2-fluoro-4-hidroxifenilo. Un grupo heteroarilo es un substituyente derivado de un compuesto heterocíclico aromático que contiene por lo menos un átomo heterogéneo seleccionado de entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre. Sus ejemplos incluyen grupos piridilo y pirimidilo. Los ejemplos preferidos de los substituyentes sobre estos anillos incluyen un grupo alquilo y un átomo de halógeno. Se prefiere un grupo metoxilo como el grupo alcoxilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, mientras que un grupo metilamino se prefiere como el grupo alquilamino teniendo de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos preferidos del substituyente R8 incluyen un grupo alquilo cíclico y un grupo halógenocicloalquilo. Entre estos substituyentes, es preferido un grupo ciclopropilo o un grupo 2-halógenociclopropilo. Como el átomo de halógeno, se prefiere un átomo de flúor. Ei substituyente R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquiltio teniendo de 1 a 6 átomos de carbono.

Alternativamente, R9 y R8 pueden formar junto con una parte del núcleo madre (conteniendo A2 al cual R8 está unido y el átomo de carbono al cual está unido R9) una estructura cíclica. El anillo así formado puede contener un átomo de azufre como un átomo constituyente del mismo y tiene un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono como un substituyente. El anillo así formado es uno de 4 a 6 miembros, uno de los cuales está ya sea saturado, parcialmente saturado o insaturado. El substituyente X1 representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno. Cuando es un átomo de halógeno, se prefiere para el mismo un átomo de flúor. Entre todos, se prefiere como este substituyente un átomo de flúor o de hidrógeno. El substituyente R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo halógenometilo, un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo teniendo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo teniendo de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo amino puede tener uno más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo formilo, un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo acilo teniendo de 2 a 6 átomos de carbono. Aunque el grupo alquilo puede ser uno ya sea lineal o ramificado teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, sus ejemplos preferidos incluyen grupos metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. El grupo alquenilo es uno ya sea lineal o ramificado teniendo de 2 a 6 átomos de carbono y un grupo vínilo es preferible para el mismo. Aunque el grupo alquinilo puede ser uno ya sea lineal o ramificado teniendo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo etinilo es preferible para el mismo. Uno de los tres átomos de flúor son particularmente preferidos como el halógeno en el grupo halógenometilo. Aunque el grupo alcoxilo puede ser uno que tenga de 1 a 6 átomos de carbono, se prefiere un grupo metoximetilo. Los ejemplos preferidos del substituyente R10 incluyen grupos alquilo y amino. Entre todos, un grupo metilo y un grupo amino no substituido son particularmente preferidos para el mismo. Cuando el substituyente R10 es un grupo amino, hidroxilo o un grupo tiol, éste puede ser protegido por grupos protectores usualmente empleados en la técnica. Los ejemplos de dichos grupos protectores incluyen grupos alcoxícarbonílo (por ejemplo, ter-butoxicarbonilo y 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo), grupos aralquiloxicarbonilo (por ejemplo, benziloxicarbonilo, p-metoxibenziloxícarbonilo y p-nitrobenziloxicarbonilo), grupos acilo (por ejemplo, acetilo, metoxiacetilo, trifluoroacetilo, cloroacetilo, pivaloilo, formilo y benzoilo), grupos alquilo o aralquilo (por ejemplo, ter-butilo, bencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo y trifenilmetilo), éteres (por ejemplo, metoximetilo, ter-butoximetilo, tetrahidropiranilo y 2,2,2-tricloroetoximetilo) y grupos sililo substituidos (por ejemplo, trimetilsililo, isopropildimetilsililo, ter-butildimetilsililo, tribencilsililo y ter-butildifenilsililo). Los compuestos que llevan substituyentes protegidos por estos grupos son preferidos particularmente como intermediarios en procesos particulares. Cuando A1 representa una estructura parcial representada por la siguiente fórmula: X2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo halógeno metilo, un grupo halógenometoxi, un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo teniendo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo teniendo de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo amino puede tener uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo formilo, un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo acilo teniendo de 2 a 6 átomos de carbono. Aunque el grupo alquilo puede ser uno lineal o ramificado teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, se prefieren para el mismo grupos metilo y etilo. Aunque el grupo alquenilo puede ser uno ya sea lineal o ramificado teniendo de 2 a 6 átomos de carbono, se prefiere para el mismo un grupo vinilo. Aunque el grupo alquinilo puede ser uno ya sea lineal o ramificado teniendo de 2 a 6 átomos de carbono, se prefiere para el mismo un grupo etinilo. De uno a tres átomos de flúor son particularmente preferidos como el halógeno en el grupo halógenometilo. Aunque el grupo alcoxilo puede ser uno que tenga de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo metoxilo es preferible para el mismo. De uno a tres átomos de flúor son particularmente preferidos como el halógeno en el grupo halógenometoxilo. Entre los tres substituyentes, se prefiere un grupo alquilo o alcoxilo, y aún muy preferidos son los grupos metilo o metoxilo. X2 y R8 pueden formar junto con una parte del núcleo madre (conteniendo A2 al cual está unido R8 y los átomos de carbono a los cuales X2 está unido) una estructura cíclica, la cual es un anillo de 4 a 7 miembros siendo ya sea saturada, parcialmente saturada o insaturado. Este anillo puede contener un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre como un átomo constituyente del mismo y opcionalmente tiene un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono como un substituyente. Como un ejemplo del sistema de anillo fusionado así formado, la estructura de ácido 2,3-dihidro-7-oxo-7H-pirido[1 ,2,3-de][1 ,4]benzoxazin-6-carboxílico es la preferida y el compuesto 3(S)-metilo es particularmente preferido. Cuando A1 es una estructura parcial representad por la siguiente fórmula: los ejemplos de la combinación preferida de R10 con X2 incluyen aquellos en donde R10 es un grupo amino, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono y X2 es un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo halógenometoxilo o un átomo de hidrógeno. Los ejemplos de la combinación muy preferida son aquellos en donde R 0 es un grupo amino, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo metilo y X2 es un grupo metilo, un grupo metoxilo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo difluorometoxilo o un átomo de hidrógeno, Los ejemplos de la combinación particularmente preferida son aquellos en donde R10 es un grupo amino, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo metilo y X2 es un grupo metilo o un grupo metoxilo. Los ejemplos preferidos de R10 y X2 son los citados anteriormente. Por otro lado, se prefiere un átomo de flúor para X1. Cuando los substituyentes X1 y X2 son cada uno un átomo de halógeno, es particularmente preferido que X1 sea un átomo de flúor y X2 es un átomo de flúor o cloro. Enseguida, el grupo halógenociclopropilo representado por R8 será explicado. Los ejemplos del átomo de halógeno como el substituyente incluyen átomos de flúor o cloro, siendo particularmente preferido un átomo de flúor. Con respecto a al ambiente estereoquímico en esta porción, es particularmente preferido que el átomo de halógeno y la porción de carboxilato de piridona está ubicados en la configuración cis considerando el anillo de ciclopropano. Existen los así llamados enantiómeros con respecto a la porción cis-2-halógenociclopropilo de R8. Estos isómeros cada uno muestra una potente actividad antimicrobiana y una alta seguridad. Los compuestos de la presente invención muestran excelentes características en cuanto al substituyente representado por la siguiente fórmula (lll) ubicada cobre el anillo de pirrolidina: Los compuestos de la presente invención además se caracterizan porque este substituyente y el substituyente R4 están ubicados en la configuración cis. (Cosa común, los substituyentes R3 y R5 están ubicados en la configuración cis, también). Se ha aclarado que los compuestos de la presente invención tienen excelentes características en seguridad, ya que estos substituyentes están ubicados en la configuración cis. Es decir, de esta manera se confirman propiedades favorables tales como una reducción en la toxicidad aguda y la negatividad en la prueba micronuclear. Especialmente, se ha aclarado que los compuestos de la presente invención, los cales se caracterizan porque el substituyente de la fórmula (lll) y el substituyente R4 están ubicados en la configuración cis, son superiores en una reducción en la toxicidad aguda según comparado con aquellos compuestos que tienen el substituyente de la fórmula (lll) y el substituyente R4 en la configuración trans. Las excelentes características en seguridad de los compuestos de la presente invención son obvias cuando la porción cíclica en el substituyente representado por la fórmula (lll) es un anillo de 3 miembros. También, estas características se hacen obvias cuando el substituyente R4 es un átomo de flúor. Como ejemplos preferidos de ios compuestos de acuerdo con la presente invención, particularmente, aquellos en donde n es 1 y el substituyente R4 es un átomo de flúor, son ejemplificados. En los compuestos representados por la fórmula (I) de ia presente invención, el substituyente R4 y el substituyente que tiene una estructura cíclica de la fórmula (lll) están ubicados en la configuración cis. Hablando en particular, los siguientes dos isómeros ocurres con respecto a esta porción cis: Los inventores de la presente consideran que el isómero representado por la siguiente fórmula es preferido entre otros: Cuando un compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención tiene una estructura que permite la existencia de los diastereómeros, se .prefiere que un compuesto que consiste de un diastereómero individual sea administrado a un ser humano o animales. El término "que consiste de un diastereómero individual", como se utiliza en la presente, significa no solamente uno que esté completamente libre de otro(s) diastereómero(s), sino que también uno que tenga cierto grado de pureza química. Es decir, puede contener otro(s) diastereómero(s) siempre que ni las constantes físicas ni las actividades fisiológicas del mismo sean de esta manera afectadas. También, el término "estereoquímicamente puro", como se utiliza en la presente, significa un compuesto que consiste de uno de los isómeros, cuando el compuesto tiene dos o más isómeros debido al átomo(s) de carbono asimétrico contenido en el mismo. El término "puro" de este caso puede ser entendido de la misma manera como el caso anteriormente mencionado. Los derivados de ácido piridoncarboxílico de la presente invención pueden estar en un estado libre. Alternativamente, pueden ser convertidos a sales de adición de ácido o sus carboxilatos. Los ejemplos de ias sales de adición de ácido incluyen sales de ácido inorgánico (por ejemplo, clorhidrato, sulfato, nitrato, bromhídrato, yodhidrato y fosfato) y sales de ácido orgánico (por ejemplo, acetato, metansulfonato, bencensulfonato, toluensulfonato, citrato, maleato, fumarato y lactato). Los ejemplos de los carboxilatos incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sal de litio, sal de sodio y sal de potasio), sales de metal alcalinotérreo (por ejemplo, sal de magnesio y sal de calcio), sal de amonio, sal de trietilamonio, sal de N-metilglucamina y sal de tris-(hidroximetil)aminometano. Ya sea las sales inorgánicas o las sales orgánicas son utilizables para los mismos. Estos derivados de ácido piridoncarboxílico libre o sus sales de adición de ácido o carboxilatos pueden ocurrir como sus hidratos. Por otro lado, los derivados de quinolona, en donde la porción carboxilato (-COOY) es un éster, son útiles como intermediarios en la síntesis o profármacos. Por ejemplo, los esteres alquílicos, esteres bencílicos, esteres alcoxialquílicos, esteres fenilalquílicos y • esteres fenílico son útiles como intermediarios en la síntesis. Los esteres que se pueden utilizar como profármacos son aquellos que son fácilmente desdoblados in vivo para formar así carboxilatos libres. Sus ejemplos incluyen éster acetoxímetílico, éster pivaloiloximetílico, éster etoxicarbonílico, éster de colina, éster dimetilaminoetílico, éster 5-indanílico y esteres oxoalquílicos, tales como éster ftalidinílico, éter 5-alquil-2-oxo-1 ,3-dioxoI-4-ilmetílico y éster 3-acetoxi-2-oxobutílico y similares. Los compuestos representados por la fórmula (I) de la presente invención pueden ser producidos a través de varios métodos. Un ejemplo preferido de este método comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula (IV): en donde X3 representa un grupo que sirve como un grupo saliente, tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo fenilsulfonilo substituido o no substituido o un grupo alquilsulfonilo substituido o no substituido teniendo de 1 a 3 átomos de carbono; Y1 significa Y como se definió en la fórmula (I) anterior o un grupo que contiene boro representado por la siguiente fórmula: •BÍY^Y -12 en donde Y11 e Y12 representan cada uno un átomo de flúor o un grupo alquilcarboniloxi teniendo de 2 a 4 átomos de carbono; y R8, R9, R10, A1 y X1 son como se definieron en la fórmula (I) anterior; o un compuesto representado por la siguiente fórmula (V): en donde X3 representa un grupo que sirve como un grupo saliente tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo fenilsulfonilo substituido o no substituido o un grupo alquilsulfonilo substituido o no substituido teniendo de 1 a 3 átomos de carbono; y R8, R9, R10, A1, X1, e Y son como se definieron en la fórmula (I) anterior; con un compuesto representado por la siguiente fórmula (VI) o sus sales de adición de ácido: en donde R111 tiene el mismo significado de R1 como se definió en la fórmula (I) anterior o representa un grupo protector del grupo amino; y R2, R3, R4, R5, R6, R7, y n son como se definieron en la fórmula (I) anterior; siempre que el substituyente R4 y el substituyente que contiene la estructura cíclica unida al átomo de carbono adyacente al átomo de carbono al cual es substituyente R4 está unido, estén ubicados en la configuración cis. Los ejemplos de la sal de adición de ácido incluyen sales de ácido inorgánico y sales de ácido orgánico. Más particularmente, se ¡lustran sales de ácido orgánico (por ejemplo, clorhidrato, sulfato, nitrato, bromhidrato, yodhidrato y fosfato) y sales de ácido orgánico (por ejemplo, sulfonatos tales como metansulfonato, bencensulfonato y toluensulfonato, y carboxilatos tales como acetato, citrato, maleato, fumarato y lactato). La reacción puede ser realizada con el uso de un solvente o sin el uso del solvente. En la reacción cualquier solvente puede ser utilizado, siempre que permanezca inerte bajo las condiciones de reacción. Por ejemplo, como solventes se pueden ilustrar, sulfóxido de dimetilo, piridina, acetonitrilo, etanol, cloroformo, dimetilformamida, dimetiiacetamida, N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano, agua, 3-metoxibutanol y mezclas de los mismos. Se prefiere que la reacción se realice en presencia de un aceptor de ácido tal como una base inorgánica o una base de ácido orgánico (por ejemplo, carbonato de metal alcalino o metal alcalinotérreo o carbonato ácido, trietilamina, piridina o 1,8-diazabicicloundeceno). La temperatura de reacción usuaimente varía de temperatura ambiente a 200°C, de preferencia de aproximadamente 25°C a 150°C. La reacción se continúa durante 15 minutos a 48 horas. En general, puede ser completada en aproximadamente 30 minutos a 15 horas. El grupo protector del grupo amino puede ser uno arbitrario generalmente empleado en la técnica. Sus ejemplos incluyen grupos alcoxicarbonilo opcionalmente substituidos (por ejemplo, terbutoxicarbonilo y 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo), grupos aralquiloxicarbonilo opcionalmente substituido (por ejemplo, benziloxicarbonilo, p-metoxibenziloxicarbonilo y p-nitrobenziloxicarbonilo), gripos acilo opcionalmente substituidos (por ejemplo, acetilo, metoxiacetilo, trifluoroacetilo, cloroacetilo, pivaloilo, formilo y benzoilo), grupos alquilo opcionalmente substituido y grupos aralquilo opcionalmente substituido (por ejemplo, ter- butilo, bencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo y trifenilmetilo), éteres (por ejemplo, metoximetilo, ter-butoximetilo, tetrahidropiranilo y 2,2,2-tricloroetoximetilo) y grupos sililo (por ejemplo, tri metilsil ilo , isopropildimetilsililo, ter-butildimetilsililo, tribencilsililo y ter-butildifenilsililo). Cuando Y e Y1 representan cada uno un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo teniendo de 2 a 7 átomos de carbono o un grupo fenilalquilo compuesto de un grupo alquileno teniendo de 1 a 6 átomos de carbono con un grupo fenilo, el compuesto puede ser convertido al ácido carboxílico correspondiente tratando bajo condiciones acidas o básicas generalmente empleados en la hidrólisis de carboxilatos.

Cuando Y1 es una estructura representada por la siguiente fórmula: el compuesto de la fórmula (IV) se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula (VI) y después se trata bajo condiciones acidas o básicas para convertir así el producto de reacción en el ácido carboxílico correspondiente. Cuando la desprotección es necesaria, el grupo protector es removido bajo un procedimiento apropiado conocido en la técnica para el grupo protector utilizado para dar así el compuesto objetivo de la fórmula (I). El compuesto representado por la fórmula (VI) puede ser formado removiendo Q' de un compuesto representado por la siguiente fórmula (Vil): en donde R111 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo protector de grupo amino; R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, siempre que el grupo alquilo pueda tener uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de. un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno y un grupo alcoxi teniendo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 y R5, cada uno representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo carbamoilo, un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi teniendo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquiltio teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, siempre que ei grupo alquilo pueda tener uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno y un grupo alcoxi teniendo de 1 a 6 átomos de carbono; y R4 y el substituyente sobre el anillo de pirrolidina de la siguiente fórmula: están ubicados en la configuración cis (cosa común en, los substituyentes R3 y R5 están ubicados en la configuración cis, también); R6 y R7, cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono; n es un entero de 1 a 3; y Q representa un grupo protector para el grupo amino seleccionado del grupo que consiste de grupos alcoxicarbonilo opcionalmente substituido, grupos aralquiloxicarbonilo opcionalmente substituido, grupos aciio opcionalmente substituido, grupos alquilo opcionalmente substituido, grupos aralquilo opcionalmente substituidos y grupos sililo substituido. El compuesto representado por la fórmula (Vil) se puede presentar como sales o hidratos del mismo o hidratos de las sales. Los ejemplos de las sales de adición de ácido incluyen sales de ácido inorgánico y sales de ácido orgánico. Más particularmente, se ¡lustran las sales de ácido inorgánico (por ejemplo, clorhidrato, sulfato, nitrato, bromhidrato, yodhidrato y fosfato) y las sales de ácido orgánico (por ejemplo, sulfonatos, tales como metansulfonato, bencensulfonato y toluensulfonato, y carboxilatos tales como acetato, citrato, maleato, fumarato y lactato). Cuando R111 y Q' ambos son un grupo protector del grupo amino, éstos pueden ser ya sea iguales o diferentes entre sí. Para producir el compuesto (I), es ventajoso que estos grupos protectores para el grupo amino sean aquellos que sean removidos bajo diferentes condiciones de reacción. Los ejemplos de los grupos protectores para R111 y Q' incluyen grupos alcoxicarbonilo opcionalmente substituido, grupos aralquiloxicarbonilo opcionalmente substituido, grupos acilo opcionalmente substituido, grupos alquilo opcionalmente substituido, grupos aralquilo opcionalmente substituido y grupos sililo substituido. Sus ejemplos particulares incluyen grupos alcoxicarbonilo opcionalmente substituido (por ejemplo, ter-butoxicarbonilo y 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo), grupos aralquiloxicarbonilo opcionalmente substituido (por ejemplo, benziloxicarbonilo, p-metoxibenziloxicarbonilo y p-nitrobenziloxicarbonilo), grupos acilo opcionalmente substituido (por ejemplo, acetilo, metoxiacetilo, trifluoroacetilo, cloroacetilo, pivaloilo, formilo y benzoilo), grupos alquilo opcionalmente substituido y grupos aralquilo opcionalmente substituido (por ejemplo, ter-butilo, bencilo, p-nitrobencilo, p-metox?bencilo y trifenilmetilo), éteres (por ejemplo, metoximetilo, ter-butoximetilo, tetrahidropiranilo y 2,2,2-tricloroetoximetilo) y grupos sililo substituido (por ejemplo, trimetilsililo, isopropildimetilsililo, ter-butildimetilsililo, tribencilsililo y ter-butild if en i I s i I i 1 o . El compuesto de la fórmula (Vil) puede ser producido como el compuestos cis formando un compuesto (derivado de pirrolina), en donde el átomo de carbono al cual el substituyente R4 está unido y el átomo de carbono adyacente se une a través de un doble enlace seguido por reducción catalítica. Alternativamente, el compuesto cis puede ser producido una vez formando un compuesto en donde el substituyente R4 y la porción substituyente teniendo la estructura cíclica están ubicados en la configuración trans y después invirtiendo la configuración del substituyente R4. Ya que tienen potentes efectos antimicrobianos, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar como fármacos para seres humano, animales y peces o conservadores para químicos agrícolas y alimentos. Cuando se utilizan como fármacos para seres humanos, los compuestos de la presente invención son administrados a un adulto en una dosis de 50 mg a 1 g por día, de preferencia de 100 mg a 300mg por día. Cuando se utilizan como fármacos para animales, la dosis de los compuestos de la presente invención varía dependiendo del propósito (uso terapéutico o prevención, etc.) de la administración, el tipo y el tamaño del animal que será tratado, la bacteria patogénica y la severidad de la infección. En general, una dosis diaria varía de 1 mg a 200 mg por peso del cuerpo, preferiblemente de 5 mg a 100 mg por kg. Dicho compuesto es administrado en la dosis diaria anterior de una a 4 veces al día. Si es necesario, se puede administrar en una dosis que exceda el nivel antes mencionado. Los compuestos de la presente invención son eficaces contra microorganismos infecciosos sobre una amplia variedad de escalas y pueden tratar, evitar o mitigar enfermedades causadas por estos microorganismos. Los ejemplos de las bacterias y microorganismos de tipo bacteria contra los cuales los compuestos de la presente invención son eficaces, incluyen Staphylococcus, Streptococcus pyogenes, estreptococo hemolítico, enterococo, pneumoncoco, el género peptoestreptococo, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, el género citrobacteria, el género shigella, Klebsiell pneumoniae, el género enterobacter, el género serratia, el género proteus, Pseudomonas aeruginosa, virus de influenza, el género acinetobacter, el género campylobacter y Chlamydia trachomatis. Ejemplos de las enfermedades inducidas por estos microorganismo patogénicos incluyen foliculitis, forúnculo, carbunclo, erisipelas, flemón, linfatitis, linfnoditis, pararitium (felón), tumor subcutáneo, hidrosadenitis, acné agregado, ateroma infeccioso, abscesos anales, mastitis, infección secundaria superficial tal como trauma, quemadura y herida operativa, faringolaringitis, bronquitis aguda, tonsilitis, bronquitis crónica, bronquioectasis, bronquiolitis difusa, infección secundaria en enfermedades crónicas respiratorias, neumonía, pielonefritis, cistitis, prostatitis, epididimitis, uretritis gonococal, uretritis no gonococal, colecistitis, coiangitis, disentería bacilar, enteritis, adnexitis uterina, infección intrauterina, bartoiinitis, tarsitis, hordeolum, dacriocistitis, tarsadenitis, úlcera de córnea, otitis media, sinusitis, inflamación periodontal, pericoronitis, inflación de la quijada, peritonitis, endocarditis, sepsis, meningitis y enfermedades infecciosas de la piel. Los compuestos de la presente invención también son eficaces contra microorganismos que ocasionan enfermedades infecciosas en animales, por ejemplo, escherichia, salmonela, pasteurela, hemofilia, bórdetela, estafilococo y micoplasma. Los ejemplos particulares de las enfermedades causadas por estos microorganismo incluyen enfermedades de aves (por ejemplo, infección por E. coli, enfermedad de pullorum (diarrea blanca bacilar de los pollos), para tifoide avícola, cólera avícola, coriza infecciosa, infección por estafilococo e infección por micoplasma), enfermedades de porcinos (por ejemplo, infección por E. coli, salmonelosis, pasteurelosis, infección hemofílica, rinitis atrófica, inflamación superfacial exudante e infección de micoplasma), enfermedades de bovino (por ejemplo, infección por E. coli, salmonelosis, septicemia hemorrágica, infección de micoplasma, pleuroneumonía de bovino y mastitis bovina), enfermedades caninas (por ejemplo, coliemia, salmonelosis, septicemia hemorrágica, empiema uterino y cistitis) y enfermedades de felinos (por ejemplo, pleuresía exudante, cistitis, rinitis crónica, infección por Haemophilus, diarrea de gato pequeño e infección de mícoplasma) . Los agentes antimicrobianos que comprenden los compuestos de la presente invención pueden ser procesados a preparaciones apropiadas dependiendo del método de administración utilizando varios procesos comúnmente empleados en la técnica. Los ejemplos de las formas de dosis de las preparaciones antimicrobianas para uso oral que contienen los compuestos de la presente invención como agente principal incluyen tabletas, polvos, granulos, cápsulas, soluciones, jarabes, elíxires, y suspensiones oleosas y acuosas. Cuando se emplean como inyecciones, las preparaciones pueden contener estabilizadores, antisépticos y solubilizantes. Una solución conteniendo opcionalmente estos compuestos auxiliares puede ser empacada en un recipiente y procesada a una preparación sólida a través de secado por congelación, etc., para dar un producto que será preparado antes de procesamiento. Dicha preparación puede ser empacada en un recipiente en una dosis individual. Alternativamente, puede ser empacada en un recipiente Individual en un número de dosis. Los ejemplos de preparaciones externas incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, ungüentos, geles, cremas, lociones y aspersiones. Las preparaciones sólidas pueden ser producidas mezclando los compuestos activos con aditivos farmacéuticamente aceptables, apropiadamente seleccionados de entre excipientes, llenadores, aglutinantes, agentes de desintegración, aceleradores de disolución, agentes humectantes, lubricantes, etc., seguido por procesamiento.

Los ejemplos de preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener agentes de suspensión, emulsificantes, etc., como aditivos. Los métodos para administrar los compuestos de la presente invención a animales incluyen un método de administración oral que comprende agregar directamente a la alimentación; un método de administración que comprende una vez preparadas las soluciones seguido por la administración directa o la adición al agua para beber o alimentación; y un método de inyección. Para administrar a animales, los compuestos de la presente invención puede ser procesada a polvos, subtilasas finas, polvos solubles, jarabes, soluciones o inyecciones a través de técnicas comúnmente empleadas en la técnica. A continuación se presentaran ejemplos de formulación.

Ejemplo de Formulación 1 [Cápsula]: Compuesto del Ejemplo 3 100.0 mg Almidón de maíz 23.0 mg CMC de calcio 22.5 mg Hidroximetilcelulosa 3.0 mg Estearato de magnesio 1.5 mg Total 150.0 mg Ejemplo de Formulación 2 [Solución]: Compuesto del Ejemplo 5 1 - 10 g Ácido acético o hidróxido de sodio 0.5 - 2 g Parahidroxibenzoato de etilo 0.1 g Agua purificada 87.9 - 98.4 g Total 100 g Ejemplo de Formulación 3 TPolvo que se agregará a alimento de animal]: Compuesto del Ejemplo 7 1 - 10 g Almidón de maíz 98.5 - 89.5 g Anhídrido silícico suave 0.5 g Total 100 g MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN: Para ilustrar más la presente invención y con más detalle, y no a manera de limitación, se proporcionarán los siguientes Ejemplos. La actividad antimicrobiana de cada compuesto objetivo fue evaluada de acuerdo con el método estándar especificado por Japan Society of Chemotherapy y expresada en MIC (µg/ml).

TEjemplo de Referencia 1-1] 3-(1 -Ter-butox¡carbonilaminociclopropil)propiolato de etilo Bajo una atmósfera de nitrógeno, se suspendió cloruro de clorometiltrlmetilfosfonio (5.156 g, 14.85 mmoles) en 30 ml de tetrahidrofurano seco. Después de enfriar la suspensión para dar una temperatura interna de -55°C, una solución de 1.68 M de litio n-butílico en n-hexano (8.87 g, 14.90 mmoles) se introdujo en la misma durante 5 minutos. Después, la suspensión de reacción se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 3 horas más seguido por el enfriamiento para dar una temperatura interna de -55°C. A esta suspensión de reacción se le introdujo una solución de carbaldehído de 1-ter-butoxicarbonílaminociclopropano (2.49 g, 13.50 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano seco durante 10 minutos y la mezcla resultante se agitó a -50°C durante 1 hora y después bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos más. La suspensión de reacción se enfrió a -78°C y una solución de 1.68 M de litio n-butílico en n-hexano (17.68 ml, 29.70 mmoles) se introdujo en la misma durante 10 minutos seguido por agitación a -78°C durante 20 minutos. Enseguida, se agregó cloroformiato de etilo (1.61 ml, 16.88 mmoles) a esta suspensión de reacción seguido por agitación a -78°C durante 1.5 horas y después bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora. Bajo enfriamiento con hielo, se agregaron 30 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio a la suspensión de reacción y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (30 ml x 2) y la capa orgánica combinada se lavó con 30 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice de vaporización instantánea (eluyente: n-hexano: acetato de etilo = 5:1) para dar 2.178 g (63.9%) del compuesto del título como una substancia oleosa incolora. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d: 5.04 (brs, 1H), 4.27 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.16 Hz, 3H), 1.15 (m, 2H), 1.06 (m, 2H). fEjemplo de Referencia 1-2] 1 -Bencil -4 -( -t er-butoxicarbonilaminociclopropil)-3-pirrolin-3-carboxilato de etilo Se disolvieron N-bencil-N-(n-butoximetil)trimetilsililmetilamina (2.006 g, 7.176 mmoles) y 3-(1 -ter-butoxicarbonilaminociclopropil) propiolato de etilo (1.136 g, 4.485 mmoles) en 9 ml de diclorometano seco. Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se agregó a la misma una solución de 1.0 M de ácido trifluoroacético en diclorometano (0.72 ml, 0.72 mmoles) y la mezcla de reacción líquida se agitó durante 3 horas. Después se agregaron 20 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción líquida seguido por extracción con diclorometano (20 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con 30 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice de vaporización instantánea (eluyente: cloroformo) para dar 1.449 g (83.6%) del compuesto del título como una substancia oleosa incolora. 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) d: 7.40 - 7.11 (m, 5H), 5.17 (brs, 1H), 4.12 (q, J = 6.83 Hz, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.24 (t, J = 6.83 Hz, 3H), 1.14 (m, 2H), 1.01 (m, 2H).

TEjemplo de Referencia 1-3] Cis-1-bencil-4-(1-ter-butoxicarbonMaminociclopropil)-pirrolidin-3-carboxilato de etilo Bajo una corriente de gas nitrógeno, se disolvieron perclorato de bis(biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno)rodio (I) (54.5 mg, 0.14 mmoles) y 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano (67.4 mg, 0.17 mmoles) en 25 ml de metal desgasificado y se agitaron a temperatura ambiente durante 10 minutos. A esta solución de catalizador se le agregó una solución de 1-bencil-4-(1-ter-butoxicarbonilaminociclopropil)-3-pirrolidin-3-carboxilato de etilo (1-090 g, 2.820 mmoles) en 15 ml de metanol seco y desgasificado. La mezcla de reacción líquida obtenida después se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 kg/cm2) a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Después de agregar 1 g de carbono activado, la mezcla de reacción líquida se dejó reposar a temperatura ambiente durante 30 minutos y después de filtró a través de Celite (se lavó con metanol). El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice de vaporización instantánea (eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 5:1) para dar 1.071 g (97.8%) del compuesto del título como cristales incoloros. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d: 7.40-7.19 (m, 5H), 5.07 (brs, 1H), 4.13 (q, J = 7.33 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.79 (m, 1H),1.46 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.33 Hz, 3H), 0.85 (m, 2H), 0.69 (m, 2H). fEiemplos de Referencia 1-4] C¡s-1-bencil-4-(1-ter-butoxicarbonilaminociclopropil)-3-h¡droxi metilpirrolidina Bajo una corriente de gas nitrógeno, se suspendió hidruro de litio-aluminio (195.6 mg, 5.135 mmoles) en 40 ml de tetrahidrofurano seco. Bajo agitación a -15°C, una solución de cis-1 -bencil-4-(1 -ter- butox¡carbonilaminocicloprop¡l)-pirrolidin-3-carboxilato de etilo (1.001 g, 2.577 mmoles) en 10 ml de tetrahidrofurano seco se introdujo durante 15 minutos. Después de agitar la suspensión de reacción bajo un enfriamiento con hielo durante 3.5 horas, se agregaron lentamente 5 ml de agua de enfriamiento a la misma y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos más. La suspensión de reacción se filtró a través de Celite (lavada con éter dietílico). El filtrado se concentró bajo presión reducida y se secó para dar 833.9 mg (93.4%) del compuesto del título como una substancia oleosa incolora. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d: 7.39-7. 00 (M, 5H), 5.10 (brs, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.94 (brs, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.90 (m, 1H), 0.74 - 0.61 (m, 3H). ÍEjemplo de Referencia 1-5] Cis-4-d -ter-butoxicarbonilaminociclopropip-3-hidroximetil-pirrolidina Se disolvió, en 50 ml de metanol, cis-1 -bencil-4-(1 -ter- butoxicarbonilaminoc i cloprop i l)-3-h i drox i metilpirrolidina (820.1 mg, 2.376 mmoles). Después de agregar un catalizador de paladio-carbono al 5% (contenido de humedad: 55.6%, 750 mg), la mezcla se agitó bajo presión elevada de hidrógeno (4.5 kg/cm2) durante día y noche. Después de la filtración del catalizador a través de Celite (lavado con metanol), el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 578.8 mg (91.0%) del compuesto del título como una substancia amorfa blanca. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d: 5.05 (brs, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 1.94 (br, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.92 (m, 2H), 0.82 (m, 1H), 0.61 (m, 1H).

[Ejemplo 1] Ácido 5-amino-7-rcis-4-(1-aminociclopropil)-3-hidroximetil-1 p¡rrol¡dinin-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carbox ílico Se disolvió cis-4-(1 -ter-butoxicarbonilaminociclopropil)-3-hidroximetilpirrolidina (550.1 mg, 2.146 mmoles) en 15 ml de sulfóxido de dimetilo y se agregaron a la misma 3.5 ml de trietilamina y ácido 5-amino-1-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquínolin-3-carboxílico (300.2 mg, 1.020 mmoles). Después de mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno en un baño de aceite a 150°C durante 22 horas. Después de dejar enfriar, el sulfóxido de dimetilo se evaporó. El residuo se disolvió en 100 ml de cloroformo, se lavó sucesivamente con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (100 ml) y 50 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. Bajo enfriamiento con hielo, se introdujeron 10 ml de ácido clorhídrico al residuo seguido por agitación durantel hora. La mezcla de reacción líquida se lavó con diclorometano (20 ml x 4) y el valor del pH de la capa acuosa se ajustó a 12 con una solución acuosa al 15% de hidróxido de sodio seguido por lavado con diclorometano (20 ml x 2). El valor del pH de esta solución acuosa se ajustó a 7.2 con ácido clorhídrico 1N seguido por la extracción con cloroformo (100 ml x 4). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el producto crudo así obtenido se recristalizó a partir de un sistema de 2-propanol/éter diisopropílico. Los cristales así obtenidos se secaron bajo presión reducida a 70°C durante 18 horas para dar 112.4 mg (25.6%) del compuesto del título como cristales amarillos. Punto de Fusión: 158.8 - 159.9°C (desc.). 1H-NMR (400 MHz, 0.1 N-NaOD) d: 8.39 (s, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 11.23, 5.37 Hz, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.51 (d, J = 7.32, 2H), 3.41 (t, J = 7.81 Hz, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.71 (q, J = 7.81, 1H), 1.18 (m, 2H), 0.74 (m, 1H), 0.70 (m, 1H), 0.55 (m, 4H). Datos de análisis elemental: como C22H27FN40 Cale: C, 61.31; H, 6.32; N, 13.02 Encontrado: C, 61.25; H, 6.32; N, 12.74. fEiemplo de Referencia 2-1] 4-(S)-(1-Etoxicarbonilciclopropin-3-(R)-fluoro-1-p-(S)-fen¡let¡p-2-pirrolidona Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disolvió diisopropilamina (3.99 ml, 30.4 moles) en 50 ml de tetrahidrofurano seco. Después de enfriar la solución a -78°C, una solución de 1.68 M de litio n-butílico en n-hexano (18.1 ml, 30.4 mmoles) se introdujo a la misma durante 10 minutos. Después, la mezcla de reacción líquida se agitó a -10°C durante 20 minutos y se enfrió a -78°C. Después, una solución de 4-(S)-(1 -e toxica rbonilciclopropil)-1-[1-(S)-f eniletil] -2 -pirrolidona (7.052 g, 23.40 mmoles) en 30 ml de tetrahidrofurano seco se introdujo a la misma durante 15 minutos. La mezcla de reacción líquida se agitó a -78°C durante 1 hora. Después una solución de N- fluorobencendisulfonimida (11.81 g, 37.44 mmoles) en 60 ml de tetrahidrofurano seco se introdujo a la misma temperatura durante 25 minutos. La mezcla de reacción líquida se agitó a -78°C durante 2 horas y después se alent.ó a temperatura ambiente seguido por agitación durante 20 minutos más. Bajo enfriamiento con hielo, se agregó una solución acuosa saturada de 200 ml de cloruro de amonio a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (200 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con agua (200 ml x 3) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice de vaporización instantánea (eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar 5.276 g (70.6%) del compuesto del título como una substancia oleosa incolora. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d: 0.76-0.81 (1H, m), 0.89-0.93 (1H, m), 1.09 (3H, t, J = 6.84 Hz), 1.24-1.34 (2H, m), 1.58 (3H, d, J = 7.33 Hz), 2.23 (1H, dq, J =28.32, 8.30 Hz), 2.88-2.93 (1H, m), 3.48 (1H, t, J = 9.28 Hz), 3.92-4.08 (2H, m), 5.14 (1H, dd, J = 53.71, 7.81 Hz), 5.54 (1H, q, J = 7.33 Hz), 7.27-7.34 (5H, m).

[Ejemplos de Referencia 2-2] 4-(S)-(1-etoxicarbonilc¡clopropil)-3-(S)-fluoro-1-ri-(S)-fenilet¡p-2-pirrolidona Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disolvió diisopropilamina (7.22 ml, 51.52 mmoles) en 100 ml de tetrahidrofurano seco. Después de enfriar la solución a -78°C, una solución de 1.68 M de litio n-butílico en n-hexano (28.1 ml, 47.21 mmoles) se introdujo a la misma durante 15 minutos. Después la mezcla de reacción líquida se agitó a 0°C durante 10 minutos y se enfrió a -78°C. Enseguida, una solución de 4-(S)-(1-e toxica rbonilciclopropil)-3-(R)-f luo ro-1-[1-(S)-feniletii]-2-pirrolidona (13.72 g, 42.96 mmoles) en 40 ml de tetrahidrofurano seco se introdujo a la misma durante 20 minutos. La mezcla de reacción líquida se agitó a -78°C durante 20 minutos. Después una solución de 2,6-di-ter-butilfenol (10.63 g, 51.5 mmoles) en 40 ml de tetrahidrofurano seco se introdujo a la mism durante 20 minutos. La mezcla de reacción líquida se agitó a -78° durante 10 minutos y después se calentó a temperatura ambiente. Bajo enfriamiento con hielo, se agregaron, a la mezcla de reacció líquida, 200 ml de una solución acuosa saturada de cloruro d amonio. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo co éter díetílico (200 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con agua (400 ml x 2) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se cometió a cromatografía de columna de gel de sílice de vaporización instantánea (eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar 10.19 g (74.2%) del compuesto del título como una substancia oleosa incolora. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d: 0.57-0.63 (1H, m), 0.78-0.84 (1H, m), 1.07-1.13 (1H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.09 Hz), 1.23-1.29 (1H, m), 1.54 (3H, d, J = 7.32 Hz), 2.59 (1H, t, J = 9.77 Hz), 3.05 (1H, dq, J = 28.81, 8.30 Hz), 3.25 (1H, t, J = 9.77 Hz), 4.00-4.16 (2H, m), 5.15 (1H, dd, J = 52.73, 6.35 Hz), 5.53 (1H, q, J = 7.32 Hz), 7.27-7.38 (5H, m).

[Ejemplo de Referencia 2-3] 4-(S)-(1-etoxicarbonilciclopropil)-3-(S)-fluoro-1-[1-(S)-feniletil]-2-pirrolidintiona ~\ Se disolvió 4-(S)-(1-etoxicarbonilciclopropil)-3-(S)-fluoro-1-[1-(S)-feniletil]-2-pirrolídona (6.86 g, 21.48 mmoles) en 100 ml de tolueno seco. Después de agregar el reactivo de Lawesson (5.21 g, 12.89 mmoles), la mezcla se calentó a 60°C durante 30 minutos. Después de dejar que la mezcla de reacción se enfriara, el tolueno se evaporó bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice de vaporización instantánea (eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar 6.49 g (90.1%) del compuesto del título como una substancia oleosa amarillo pálido. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d: 0.59-0.66 (1H, m), 0.86-0.92 (1H, m), 1.08-1.15 (1H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.33 Hz),1.24 1.31 (1H, m), 1.60 (3H, d, J = 7.32 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 11.23, 9.28 Hz), 3.16 (1H, dq, J = 30.27, 8.30 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 11.23, 9.28 Hz), 4.04-4.15 (2H, m), 5.32 (1H, dd, J = 52.73, 5.38 Hz), 6.28 - 6.34 (1H, m), 7.30-7.41 (5H, m). fEiemplo de Referencia 2-41 4-(S)-(1-Etox¡carbon¡lc¡clopropil)-3-(S)-fluoro-1-f1-(S.-fenilet¡p pirrolidina Se disolvió 4-(S)-(1-etoxicarbonilciclopropil)-3-(S)-fluoro-1-[1-(S)-feniletil]-2-pirrolidintiona (6.49 g, 19.35 mmoles) en 150 ml de tetrahidrofurano seco. Después de agregar el catalizador de níquel Raney (15 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de eliminar el catalizador filtrando a través de Celite (lavado con tetrahidrofurano), el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 200 ml de éter dietílico y la solución obtenida se lavó con una solución acuosa al 10% de amoniaco (200 ml x 2) y 150 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 5.08 g (86.0 %) del compuesto del título como una substancia oleosa incolora. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d: 0.54-0.60 (1H, m), 0.95-1.08 (2H, m), 1.22 (3H, t, J = 7.33 Hz), 1.25-1.32 (1H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.35 Hz), 1.99 (1H, t, J = 9.28 Hz), 2.42 (1H, t, J = 8.30 Hz), 2.63 (1H, ddd, J = 33.21, 11.72, 1.95 Hz), 2.99 (1H, dm, J = 28.32 Hz), 3.25-3.37 (2H, m), 4.03-4.16 (2H, m), 5.33 (1H, dm, J = 55.67 Hz), 7.21-7.36 (5H, m).

[Ejemplo de Referencia 2-5] 1-benziloxicarbonil-4-(S)-(1-etoxicarbonilciclopropil)-3-(S)-fluoropirrolidina Se disolvió 4(S)-(1-etoxicarbonilciclopropil)-3-(S)-fluoro-1-[1-(S)-feniletil]pirrolidina (5.08 g, 16.63 mmoles) en 50 ml de diclorometano seco. Bajo enfriamiento con hielo, se introdujo cloroformiato de bencilp (3.56 ml, 25.0 mmoles) a esta solución. Después la mezcla de reacción líquida se calentó bajo reflujo durante 1 hora y el diclorometano se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice de vaporización instantánea (eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar 4.67 g (83.7 %) del compuesto del título como una substancia oleosa incolora. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d: 0.71-0.78 (1H, m), 1.11-1.23 (2H, m), 1.24 (3H, t, J = 6.84 Hz), 1.29-1.37 (1H, m), 2.93-3.00 (1H, m), 3.10 (1H, dm, J = 34.67 Hz), 3.54-3.84 (2H, m), 4.09-4.18 (2H, m), 5.14 (2H, s), 5.34 (1H, ddm, J = 53.71, 16.6 Hz), 7.29-7.38 (5H, m).

[Ejemplo de Referencia 2-6] Ácido 1-[1-benziloxicarbonil-4-(S)-fluoro-3-(S)-pirrolidin¡l]-ciclo-propancarboxílico Se disolvió 1-benziloxicarbon?l-4-(S)-(1-etox¡carbonilciclopropil) 3-(S)-fiuoropirrolidina (4.67 g, 13.92 mmoles) en 50 ml de etanol. Después, se introdujo una solución acuosa de 1N de hidróxido de sodio (50 ml) a esta solución. Después la mezcla de reacción líquida se agitó a 40°C durante 1.5 horas y el etanol se evaporó bajo presión reducida. Se agregaron 50 ml de agua al residuo seguido por el lavado con 100 ml de cloroformo. La capa acuosa se separó y se acidificó introduciendo 1 N de ácido clorhídrico a la misma. Enseguida, se extrajo sucesivamente con cloroformo (200 ml x 2) y éter dietílico (100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 3.94 g (92.1%) del compuesto del título como una substancia amorfa incolora. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d: 0.79 - 0.89 (1H, m), 1.18-1.35 (2H, m), 1.37-1.47 (1H, m), 2.90-3.18 (2H, m), 3.50-3.84 (3H, m), 5.13 (2H, s), 5.31 (1H, ddm, J = 53.22, 15.13 Hz), 7.26 - 7.42 (5H, m).

[Ejemplo de Referencia 2-7] 1-Benz¡loxicarbonil-4-(R)-(1-ter-butoxicarbonilaminociclopropil)- 3-(S)-fluoropiridina Se disolvió ácido 1 -[1 -benziloxicarbonil-4-(S)-fluoro-3-(S)-pírrolidiniljciclopropancarboxílico (3.22 g, 10.48 mmoles) en 80 ml de acetonitrilo seco. Después de agregar N,N'-carbonildiimidazol (2.55 g, 15.73 mmoles), la mezcla de reacción líquida se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Enseguida, se hizo burbujear gas amoniaco a la misma temperatura. Después la mezcla de reacción líquida se concentró bajo presión reducida. Se agregaron 80 ml de agua al residuo seguido por la extracción con cloroformo (80 ml x 2). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 100 ml de alcohol terbutílico y se agregó al mismo tetraacetato de plomo (7.93 g, 15.70 mmoles). Después de calentar bajo reflujo durante 30 minutos, la mezcla de reacción líquida se dejó enfriar y se agregaron a la misma 50 ml de éter dietílico y 10 g de carbonato ácido de sodio. Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. Después de agregar 150 ml de acetato de etilo al residuo, la mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice de vaporización instantánea (eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 3:2) para dar 3.216 g (81.2%) del compuesto del título como una substancia oleosa incolora. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d: 0.65-0.74 (1H, m), 0.70-0.84 (1H, m), 0.85-1.00 (2H, m), 1.42 (9H, s), 2.21 (1H, ddm, J = 80.57, 36.14 Hz), 3.08-3.24 (2H, ), 3.48-3.84 (3H, m), 5.02 (1H, brs), 5.13 (2H, s), 5.15 (1H, brd, J 53.72 Hz), 7.28-7.38 (5H, m).

[Ejemplo 2] Clorhidrato de ácido 5-amino-7-f4-(R)-(1 -aminociclopropil)-3-(S)- fluoro-1 -pirro lidiniil-6-f luoro-1-[2-(S)-f luoro-1-( R)-c¡clopropil]- 1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico I0 Se disolvió 1 -benziloxicarbonil-4-(R)-(1 -ter-butoxicarbonil- amínociclopropil)-3-(S)-fluoropirrolidina (1.43 g, 3.78 mmoles) en 60 ml de etanol. Después de agregar un catalizador de paladio-carbono al 5% (contenido de humedad: 55.6%, 1.5 g), la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. Después de la filtración del catalizador a través de Celite (lavado con metanol), el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo así obtenido se disolvió en sulfóxido de dimetilo (12 ml) y se agregaron al mismo ácido 5- amino-6, 7-di fluoro -1-[2-(S)-fl uoro -1-(R)-ciclopro pil]- 1 ,4-di hidro -8- metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico (1.18 g, 3.78 mmoles) y 3 ml de trietilamina. Después la mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 130°C durante 3 días. Después de dejar enfriar, el sulfóxido de dimetilo se evaporó. El residuo se disolvió en 80 ml de cloroformo, se lavó sucesivamente con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (80 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice de vaporización instantánea (eluyente: cloroformo: metanoi = 9:1) seguido por la concentración del producto eluído bajo presión reducida. Bajo enfriamiento con hielo, se introdujeron 10 ml de ácido clorhídrico al residuo seguido por agitación a temperatura ambiente durante 50 minutos. Después de agregar 30 ml de ácido clorhídrico 1 N, la mezcla de reacción líquida se lavó con cloroformo (50 ml x 2) y su valor de pH se ajustó a 12.0 con una solución acuosa de hidróxido de sodio seguido por el lavado con 100 ml de cloroformo. El valor de pH de esta solución acuosa se ajustó a 7.4 con ácido clorhídrico 1 N seguido por la extracción con cloroformo (150 ml x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se introdujeron 2.0 ml de ácido clorhídrico 1 N al residuo bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar a la misma temperatura durante 5 minutos, la mezcla de reacción líquida se concentró bajo presión reducida (destilación azeotrópica con etanol, repetidamente). El residuo se recristalizó a partir de etanol y se secó bajo presión reducida para dar 230 mg (12.1%) del compuesto del título como un polvo amarillo. Punto de Fusión: 213 - 218°C (desc.). 1H-NMR (400 MHz, 0.1 N-NaOD) d: 0.55-0.71 (4H, m), 1-2.35 (1H, m), 3.32 (1H, t, J = 8.79 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 25.88, 12.21 Hz), 3.85-3.97 (2H, m), 4.11 (1H, ddm, J = 40.77, 12.45 Hz), 4.97 (1H, dm, J = 70.31 Hz), 5.49 (1H, brd, J = 55.18 Hz), 8.27 (1H, d, J = 3.42 Hz). Datos de análisis elemental: como C21H23F3N403 HCI 1.25H20 Cale; C, 50.40; H, 5.33; N, 10.87 Encontrado: C, 50.45; H, 5.44; N, 11.21 [Ejemplo 3] Ácido 5-am¡no-7-[4-(R)-(1-aminociclopropil)-3-(S)-fluoro-1-pirrolidiniM-ß -fluoro -1-r-2-(S) -fluoro -1-(R)-ciclopro pill-1, 4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico Se disolvió 1 -benziloxicarbonil-4-(R)-(1 -ter-butoxicarbonil-aminociclopropil)-3-(S)-fluoropirrolidína (400 mg, 1.06 mmoles) en 20 ml de etanol. Después de agregar un catalizador de paladio-carbono al 5% (contenido de humedad: 55.6%, 500 mg), la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. Después de la filtración del catalizador a través de Celite (lavado con metanol), el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo así obtenido se disolvió en 8 ml de sulfóxido de dimetilo y se agregaron al mismo 5-amino-6,7-difiuoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico (289 mg, 0.88 mmoles) y 2 ml de trietilamina. Después la mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 26 horas. Después de enfriar, el sulfóxido de dimetilo se evaporó. El residuo se disolvió en 80 ml de cloroformo, se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (80 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice de vaporización instantánea (eluyente: cloroformo: metanol = 9:1) seguido por la concentración del producto eluído bajo presión reducida. Bajo enfriamiento con hielo, se introdujeron 5 ml de ácido clorhídrico concentrado al residuo seguido por agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después de agregar 30 ml de ácido clorhídrico 1 N, la mezcla de reacción líquida se lavó con cloroformo (50 ml x 2) y su valor de pH se ajustó a 12.0 con una solución acuosa de hidróxido de sodio seguido por el lavado con cloroformo (100 ml x 2). El valor de pH de esta solución acuosa se ajustó a 7.4 con ácido clorhídrico 1 N seguido por extracción con cloroformo (200 ml x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se recristalizó a partir de etanoi y se secó bajo presión reducida para dar 170 mg (42.6%) del compuesto del título como un polvo amarillo. Punto de Fusión: 211 - 213°C (desc.). 1H-NMR (400 MHz, 0.1 N-NaOD) d: 0.57-0.74 (4H, m), 1.12-1.27 (1H, m), 1.36-1.48 (1H, m), 2.24 (1H, dm, J = 37.60 Hz), 3.46 (3H, s), 3.53 (1H, t, J = 8.79 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 25.40, 12.21 Hz), 3,86-3.94 (2H, m), 4.10 (1H, ddm, J = 42.48, 12.70 Hz), 5.00 (1H, dm, J = 63.97 Hz), 5.49 (1H, brd, J = 54.69 Hz), 8.19 (1H, d, J = 3.91 Hz). Datos de análisis elemental: como C2.H23F3N 04 Cale: C, 55.75; H, 5.12; N, 12.38 Encontrado: C, 55.78; H, 5.20; N, 12.28.

TEjemplo 4] Ácido 10-[4-(R)-(1-aminociclopropil)-3-(S)-fluoro-1-p¡rrolidinil]-9-fluoro-2.3-d¡hidro-3-(S)-met¡l-7-oxo-7H-pirido[1,2.3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxílico Se disolvió 1 -benziloxicarbonil-4-(R)-(1 -ter-butoxicarbonil-aminocíclopropil)-3-(S)-fluoropirrolidina (913 mg, 2.14 mmoles) en 50 ml de etanol. Después de agregar un catalizador de paladio-carbono al 5% (contenido de humedad: 55.6%, 1.0 g), la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. Después de la filtración del catalizador a través de Celite (lavado con metanol), el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo así obtenido se disolvió en 15 ml de sulfóxido de dimetilo y se agregaron ácido 9, 1 O-difluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxílico-quelato BF2 (661 mg, 2.01 mmoles) y trietilamina (336 µl, 2.41 mmoles). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Después de la concentración, la mezcla de reacción líquida bajo presión reducida, se agregó agua al residuo. Los cristales amarillos así precipitados se recogieron a través de filtración y se lavaron con agua. Los cristales así obtenidos se suspendieron en una solución de 200 ml de metanohagua = 1:1. Después de agregar 4 ml de trietilamina, la mezcla se calentó bajo reflujo durante 4 horas. Después de dejar enfriar, la mezcla de reacción líquida se concentró bajo presión reducida u el residuo se disolvió en 200 ml de cloroformo y se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. Después del enfriamiento con hielo, se introdujeron 10 ml de ácido clorhídrico en el residuo seguido por agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de agregar 30 ml de ácido clorhídrico 1N, la mezcla de reacción líquida se lavó con cloroformo (50 ml x 2) y su pH se ajustó a 12.0 con una solución acuosa de hidróxido de sodio. El valor de pH de esta solución acuosa se ajustó a 7.4 con ácido clorhídrico 1 N seguido por la extracción con cloroformo (500 ml x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se recristalizó a partir de etanol y se secó bajo presión reducida para dar 459 mg (56.4%) del compuesto del título como cristales amarillo pálido. Punto de Fusión: 230 - 231°C (desc.). 1H-NMR (400 MHz, 0.1 N-NaOD) d: 0.55-0.75 (4H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.84 Hz), 2.25 (1H, dm, J = 36.62 Hz), 3.49 (1H, t, J = 8.79 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 26.37, 11.72 Hz), 3.88 (1H, t, J = 8.79 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 40.53, 12.70 Hz), 4.30 (1H, d, J = 9.27 Hz), 4.50 (1H, d, J = 9.28 Hz), 4.55-4.65 (1H, m), 5.47 (1H, dt, J = 55.17, 3.42 Hz), 7.53 (1H, d, J = 14.16 Hz), 8.33 (1H, s).

[Ejemplo de Referencia 3-11 1 -Acetilciclopropancarboxilato de etilo Se disolvió acetoacetato de etilo (100 g, 0.77 moles) en 500 ml de acetona. A la solución obtenida se ie agregó dibromoetano (361 g, 1.92 moles) y carbonato de potasio (266 g, 1.92 moles) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 4 días. Después de la filtración de las materias insolubles, el filtrado se destiló bajo presión reducida (80°C/8 mm Hg) para dar 78.1 g (65.1%) del compuesto del título como una substancia oleosa incolora. 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1.29 (3H, t, J = 7.33 Hz), 1.47 (4H, s), 2.47 (3H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.33 Hz).

[Ejemplo de Referencia 3-21 3-(1-Etoxicarbonilcicloprop¡p-2-fluoro-2-butenoato de etilo A una solución de 1500 ml de 1 -acetilciclopropancarboxilato de etilo (124.5 g, 0.797 mmoles) en benceno se le agregó polvo de zinc (156.4 g, 2.39 mmoles). Mientras se calentaba a reflujo, se agregó una cantidad catalítica de yoduro a la misma. Subsecuentemente, una solución de bromofluoroacetato de etilo (94.23 ml, 0.797 moles) en 200 ml de benceno se introdujo a la misma durante 1 hora seguido por calentamiento bajo reflujo durante 1 hora. Después del enfriamiento con hielo, se agregaron 1000 ml de ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción líquida y la mezcla se agitó durante 1 hora. La capa orgánica se recogió a través de la separación de fase, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N, agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en píridina (387 mi, 4.78 moles). Después de agregar cloruro de tionilo (69.8 ml, 0.957 moles) a -10°C, la mezcla resultante se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 3 horas. Después del enfriamiento con hielo, la mezcla de reacción líquida se vació a 2000 ml de ácido clorhídrico 1 N y se agregaron 1500 ml de acetato de etilo. La capa orgánica recogida mediante la separación de fase se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N, agua y una solución acuosa y saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 500 ml de diclorometano. Después del enfriamiento con hielo, se introdujo 1,8-azabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (131 ml, 0.877 moles) y después la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Después de agregar 2000 ml de ácido clorhídrico 1 N y 1000 ml de cloroformo, la capa orgánica recogida mediante la separación de fase se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo así obtenido se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice de vaporización instantánea (eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 4:1), 152.78 g (78.5%) del compuesto del título como una substancia oleosa. El compuesto así obtenido, el cual era una mezcla de isómeros geométricos (aproximadamente 1:1), no se separó pero se empleó en la reacción subsecuente como tal.

[Ejemplo de Referencia 3-3] 4-Bromo-3-(1-etoxicarbonilciclopropil)-2-fluoro-2-butenoato de (E)-etilo A una solución de 3-(1 -etoxicarbonilciclopropil)-2-fluoro-2-butenoato de etilo (152.78 g, 0.625 moles) en 1500 ml de cloroformo se agregaron N-bromosuccinimida (111.33 g, 0.625 moles) y una cantidad catalítica de 2,2'-azobis-(isobutironitrilo) y después la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 16 horas. Después, la mezcla de reacción líquida se enfrió y se concentró bajo presión reducida. Después de agregar 300 ml de benceno, las materias insolubles se filtraron y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice de vaporización instantánea (eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar 100.5 g (49.7%) del compuesto del título como una substancia oleosa amarilla. Por otro lado, se obtuvieron 75 g (37.1%) de 4-bromo-3-(1 -etoxicarbonilciclopropil)-2-fluoro-2-butenoato de (Z)-etilo (el isómero geométrico del compuesto del título) como una substancia oleosa amarilla con el uso de otro eluyente (n-hexano:acetato de etilo = 2:1). (E)-isómero: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1.23 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.52-1.62 (4H, br), 4.11 (2H, q, J = 7.08 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.08 Hz), 4.54 (2H, s). (Z)-isómero: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1.21 (3H, t, J = 7. 08 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.52-1.62 (4H, br), 4.11 (2H, q, J = 7.08 Hz), 4.13 (2H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.08 Hz).

[Ejemplo de Referencia 3-4] 4-(1-Etoxicarbonilc¡cloprop¡p-3-fluoro-1-[1 -( S) -fen i I eti I] -3-pirrolin-2-ona A una solución de 4-bromo-3-(1 -etoxicarbonilciclopropil)-2-fluoro-2-butenoato de (E)-etilo (143 mmoles) en 1000 ml de etanol se le agregó carbonato ácido de sodio (30.08 g, 358 mmoles). Después de introducir 1 -(S)-feniletilamina (20.31 ml, 158 mmoles) a la misma a temperatura ambiente, la mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 horas. Después la mezcla de reacción líquida se enfrió y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice de vaporización instantánea (eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 2:1) para dar 36.95 g (81.2%) del compuesto del título como una substancia oleosa. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1.16 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.22-1.30 (2H, m), 1.55-1.59 (2H, m), 1.62 (3H, d, J = 7.33 Hz), 3.76 (2H, ddd, J = 128.42, 18.07, 5.37 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.08 Hz), 5.56 (1H, q, J = 7.33 Hz). fEiemplo de Referencia 3-51 4-(S)-(1 -etoxi carbo ni Icic lopropi h-3-(S)-f luo ro-1 -M -(S)-fen itetiH-2-pirrolidona A una solución 4-(1 -etoxicarbonilciclopropil)-3-fluoro-1 -[1 -(S)-feniletil]-3-pirrolin-2-ona (587 mg, 1.85 mmoles) en 5 ml de etanol se agregó níquel Raney (R-100, 2 ml). Bajo una atmósfera de hidrógeno de 5 kg/cm2, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Enseguida, se agregó más níquel Raney (R-100, 3 ml) y la agitación se continuó bajo las mismas condiciones durante 2.5 horas. Después de eliminar el catalizador filtrando a través de Celite (lavado con etanoi), el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice de vaporización instantánea (eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar 382 mg (64.6%) del compuesto del título como una substancia oleosa incolora. Los datos del 1H-NMR de este compuesto estuvieron de acuerdo con los datos del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 2-2. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d: 0.57-0.63 (1H, m), 0.78-0.84 (1H, m), 1.07-1.13 (1H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.09 Hz), 1.23-1.29 (1H, m), 1.54 (3H, d, J = 7.32 Hz), 2.59 (1H, t, J = 8.30 Hz), 3.05 (1H, dq, J = 28.81, 8.30 Hz), 3.25 (1H, t, J = 8.30 Hz), 4.00-4.16 (2H, m), 5.15 (1H, dd, J = 52.73, 6.35 Hz), 5.53 (1H, q, J = 7.32 Hz), 7.27-7.38 (5H, m).

[Ejemplo de Referencia 3-6] 4-(S)-(1-carboxiciclopropiH-3-(S)-fluoro-1-[1-(S)-fenilet¡n-2-pirrolidona Se disolvió 4-(S)-(1-etoxicarbonilciclopropil)-3-(S)-fluoro-1-[1-(S)-feniletil]-2-pirrolidona (12.56 g, 39.33 mmoles) en 120 ml de etanol y se agregaron a la misma 120 ml de una solución acuosa de 1 N de hidróxido de sodio. Después de agitar a 40°C durante 6 horas, el etanol se evaporó bajo presión reducida. El residuo se lavó con cloroformo (100 ml x 2). Después de enfriamiento con hielo, la capa acuosa separada se acidificó introduciendo a la misma ácido clorhídrico 1 N y después se extrajo sucesivamente con cloroformo (300 ml x 2) y 300 ml de éter dietílico. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida .para dar 10.24 g (89.4%) del compuesto del título como agujas incoloras. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d: 0.65-0.75 (1H, m), 0.85-0.95 (1H, m), 1.15-1.25 (1H, m), 1.26-1.36 (1H, 1.54 (3H, d, J = 7.32 Hz), 2.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.01 (1H, dq, J = 27.83, 7.81 Hz), 3.28 (1H, t, J = 7.81 Hz), 5.16 (1H, dd, J = 52.74, 6.35 Hz), 5.53 (1H, q, J = 7.32 Hz), 7.27-7.38 (5H, m).

[Ejemplo de Referencia 3-7] 4-(R)-(1-ter-butoxicarbonilaminoc¡cloprop¡l)-3-(S)-fluoro-1-[1-(S)-feniletil]-2-pirrolidona Proceso por redisposición de Hoffman A una solución de 4-(S)-(1 -carboxiciclopropil)-3-(S)-fluoro-1 -[1 -(S)-feniletil]-2-pirrolidona (11.90 g, 40.85 mmoles) en 160 ml de acetonitrilo se le agregó 1 , 1 '-carbonildiimidazol (13.25 g, 81.70 ml). La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después a 40°C durante 30 minutos más. Después de enfriar la mezcla de reacción líquida a temperatura ambiente, se hizo burbujear gas amoniaco en la misma durante 30 minutos. Después de destilar el solvente, se agregaron 500 ml de cloroformo al residuo seguido por lavado con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo así obtenido se disolvió en 200 ml de alcohol ter-butílico y se calentó a 70°C. Después se agregó tetraacetato de plomo (pureza de 90% o más, 24.15 g, 49.02 mmoles) y ia mezcla se calentó bajo reflujo durante 20 minutos. Después de enfriamiento, se agregó carbonato ácido de sodio seguido por dilución con 300 ml de acetato de etilo. Después las materias insolubles se filtraron y el filtrado se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 10.52 g (71.7%) del compuesto del título.

Proceso por redisposición de Curtís: Bajo una corriente de gas nitrógeno, se agregaron 100 ml de tolueno a 4-(S)-(1-carboxiciclopropil)-3-(S)-fluoro-1-[1-(S)-feniletil]-2-pirrolidona (3.66 g, 12.56 mmoles). Enseguida, se introdujo trietilamina (3.50 ml, 25.13 mmoles) a temperatura ambiente. Cuando la mezcla de reacción líquida se vuelve un sistema homogéneo, se agregó azida de ácido difenilfosfórico (2.71 ml, 12.56 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Después, se agregaron 100 ml de alcohol ter-butílico a la mezcla de reacción líquida y la mezcla se calentó adicionalmente bajo reflujo durante 21 horas. La mezcla de reacción líquida se enfrió y se concentró bajo presión reducida. El residuo así obtenido se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice de vaporización instantánea (eluyente: n- hexano:acetato de etilo = 1:1) para dar 3.30 g (72.5%) del compuesto del título como una substancia oleosa incolora. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d: 0.58-0.66 (1H, m), 0.70-0.82 (2H, m), 0.88-0.96 (1H, m), 1.31 (9H, s), 1.54 (3H, d, J = 7.33 Hz), 2.36-2.52 (1H, m), 2.86 (1H, t, J = 8.30 Hz), 3.32 (1H, t, J = 8.30 Hz), 4.99 (1H, dd, J = 52.73, 6.35 Hz), 4.99 (1H, s), 5.46 (1H, q, J = 7.33 Hz), 7.27-7.42 (5H, m).

[Ejemplo de Referencia 3-8] 4-(R)-(1-ter-butoxicarbonilaminocicloprop¡l)-3-(S)-fluoro-1-f1-(S)-feniletill pirrol idina Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de 1 M de un complejo de borano-tetrahidrofurano (120 ml) se introdujo bajo enfriamiento con hielo a una solución de 4-(R)-(1 -ter-butoxicarbonilaminociclopropil)-3-(S)-fluoro-1-[1-(S)-feniletil] pirrolidona (120 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de evaporar el solvente bajo presión reducida, se agregaron 200 ml de una mezcla de solvente de etanol con agua (4:1) y 20 ml de trietilamina al residuo seguido por calentamiento bajo reflujo durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción líquida se concentró bajo presión reducida y se agregaron 400 ml de cloroformo al residuo. Después del lavado con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice de vaporización instantánea (eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 1:2) para dar 7.84 g (99.4%) del compuesto del título como una substancia oleosa incolora. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d: 0.54-0.62 (1H, m), 0.70-0.95 (3H, 1.35 (3H, d, J = 6.35 Hz), 1.42 (9H, s), 2.27-2.45 (2H, 2.46-2.56 (1H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 3.00-3.15 (1H, m), 3.29 (1H, q, J = 6.35 Hz), 5.06 (1H, s), 5.05-5.20 (1H, m), 7.20-7.32 (5H, m).

[Ejemplo 51 Ácido 7-[4-(R)-(1-am¡nociclopropil)-3-(S)-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-cicloprop¡n-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico Se disolvió 4-(R)-(1 -ter-butoxicarbonilaminociclopropil)-3-(S)-fluoro-1-[1-(S)-feniletil]pirrolidina (6.32 g, 18.14 mmoles) en 150 ml de etanol. Después de agregar un catalizador de paladio-carbono al % (contenido de humedad: 50.2%, 6.0 g), la mezcla se agitó a 40°C bajo una atmósfera de hidrógeno durante 36 horas. Después de la filtración del catalizador a través de Celite (lavado con etanol), el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo así obtenido se disolvió en 20 ml de sulfóxido de dimetilo y se agregaron a la misma ácido 6,7-difluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico-quelato BF2 (4.37 g, 12.09 mmoles) y trietilamina (5.05 ml, 36.23 mmoles). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción líquida bajo presión reducida, se agregó agua al residuo. La materia sólida así precipitada se recogió a través de filtración y se lavó con agua. El sólido así obtenido se suspendió en 400 ml de una solución de metanohagua = 10:1. Después de agregar 20 ml de trietilamina, la mezcla se calentó bajo reflujo durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción líquida se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 500 ml de cloroformo y se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (500 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. Bajo enfriamiento con hielo, se introdujeron 30 ml de ácido clorhídrico al residuo seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de agregar 30 ml de ácido clorhídrico 1 N, la mezcla de reacción líquida se lavó con cloroformo (100 ml x 2) y su valor de pH se ajustó a 12.0 con una solución acuosa de hidróxido de sodio. El valor de pH de esta solución acuosa se ajustó a 7.4 con ácido clorhídrico 1 N seguido por extracción con cloroformo (500 ml x 4). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se recristalizó a partir de etanol y se secó bajo presión reducida para dar 4.09 g (77.3%) del compuesto del título como cristales amarillo pálido. Punto de Fusión: 218.5 - 219.8°C (desc.). 1H-NMR (400 MHz, 0.1 N-NaOD) d: 0.57-0.74 (4H, m), 1.32-1.45 (1H, m), 1.48-1.60 (1H, m), 2.20-2.38 (1H, m), 3.53-3.58 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.72 (1H, dd, J = 25.88, 13.19 Hz), 3.86-3. 93, (1H, m), 4.00-4.18 (2H, m), 5.50 (1H, dm, J = 63.96 Hz), 5.51 (1H, brd, J = 54.68 Hz), 7.68 (1H, d, 14.16 Hz), 8.19 (1H, d, J = 3.91 Hz). Datos de análisis elemental: como C2?H22F3N304 Cale: C, 57.66; H, 5.07; N, 9.61 Encontrado: C, 57.52; H, 5.02; N, 9.48 [Ejemplo 6] Clorhidrato de ácido 10-[4-(R)-(1 -aminoc¡cloprop¡l)-3-(S)-f luoro-1 -pirrol idin i I] -9-f I uoro-2,3-dih id ro-3-(S,-metil-7-oxo-7H- iridof 1.2.3-deiri.41benzoxazin-6-carboxílico Se disolvió 4-(R)-(1 -ter-butoxicarbonilaminociclopropil)-3-(S)-fluoro-1-[1-(S)-feniletiI]pirrolidina (1.12 g, 3.21 mmoles) en 20 ml de etanol. Después de agregar un catalizador de paladio-carbono al 10% (contenido de humedad: 50.2%, 1.12 g), la mezcla se agitó a 40°C bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. Después de la filtración del catalizador a través de Celite (lavado con etanol), el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo así obtenido se disolvió en 10 ml de sulfóxido de dimetilo y se agregaron al mismo ácido 9,10-difluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1 ,4]benzoxazin-6-carboxílico-quelato BF2 (705 mg, 2.14 mmoles) y trietilamina (0.60 ml, 4.29 mmoles). Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción líquida bajo presión reducida, se agregó agua al residuo. Los cristales amarillos así precipitados se recogieron a través de filtración y se lavó con agua. Los cristales obtenidos se suspendieron en metanol (contenido de humedad: 10%, 100 ml). Después de agregar 5 ml de trietilamina, la mezcla se calentó bajo reflujo durante 14 horas. Después de dejar enfriar, la mezcla de reacción líquida se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 200 ml de cloroformo y se lavó con una solución acuosa al 10% de 200 ml de ácido cítrico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. Bajo enfriamiento con hielo, se introdujeron 10 ml de ácido clorhídrico concentrado al residuo seguido por agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de agregar 30 ml de ácido clorhídrico 1 N, la mezcla de reacción líquida se lavó con cloroformo (500 ml x 2) y su valor de pH se ajustó a 12.0 con una solución acuosa de hidróxido de sodio. El valor de pH de esta solución acuosa se ajustó a 7.4 con ácido clorhídrico 1 N seguido por extracción con cloroformo (500 ml x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se introdujeron 5.0 ml de ácido clorhídrico 1 N en el residuo bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar a la misma temperatura durante 5 minutos, la mezcla de reacción líquida se concentró bajo presión reducida (destilación azeotrópica con etanol, repetidamente). El residuo se recristalizó a partir de etanol y secó bajo presión reducida para dar 685 mg (68.9%) del compuesto del título como un polvo amarillo pálido.

Punto de Fusión: 197 - 199°C (dése). 1H-NMR (400 MHz, 0.1 N-NaOD) d: 0.59-0.68 (4H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.84 Hz), 2.39 (1H, dt, J = 29.30, 7.81 Hz), 3.37 (1H, t, J = 7.81 Hz), 3.74 - 3.90 (3H, m), 3.95 (1H, t, J = 9.76 Hz), 4.36 (1H, d, J = 10.26 Hz), 4.53 (1H, d, J = 11.23 Hz), 4.62 (1H, q, J = 6.84 Hz), 5.34 (1H, brd, 54.02 Hz), 7.57 (1H, d, J = 13.67 Hz), 8.35 (1H, s). Datos de análisis elemental: como C20H21F2N3O4 HCl 1.25H2O Cale: C, 51.73; H, 5.32; N, 9.05 Encontrado: C, 51.97; H, 5.34; N, 9.10.

[Ejemplo 7] Clorhidrato de ácido 5-amino-7-[4-(R)-(1 -aminociclopropil)-3-(S)-fluoro-1-p¡rroHd¡n¡H-6-fluoro-1-r2-_S--fluoro-1-R_-ciclopropM1-1.4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carbox ílico Se disolvió 4-(R)-(1 -ter-butoxicarbonilaminocicIopropil)-3-(S)-fluoro-1 -[1 -(S)-feniletil]pirrolidina (2.11 g, 6.06 mmoles) en 40 ml de etanol. Después de agregar un catalizador de paladio-carbono ai 10% (contenido de humedad: 50.2%, 2.11 g), la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. Después de la filtración del catalizador a través de Celite (lavado con etanol), el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo asó obtenido se disolvió en 6 ml de sulfóxido de dimetilo y se agregaron al mismo ácido 5-amino-6,7-difluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-cic!opropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico (1.26 g, 4.04 mmoles) y 14 ml de trietilamina. Después la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno en un baño de aceite a 150°C durante 8 días. Después de dejar enfriar, el sulfóxido de dimetilo se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 80 ml de cloroformo y se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (80 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. Bajo enfriamiento con hielo, se introdujeron 10 ml de ácido clorhídrico en el residuo seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de agregar 30 ml de ácido clorhídrico 1 N, la mezcla de reacción líquida se lavó con cloroformo (50 ml x 2) y su valor de pH se ajustó a 12.0 con una solución acuosa de hidróxido de sodio. El valor de pH de esta solución acuosa se ajustó a 7.4 con ácido clorhídrico 1N a través de la extracción con cloroformo (500 ml x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se introdujeron 5.0 ml de ácido clorhídrico 1 N en el residuo bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar a la misma temperatura durante 5 minutos, la mezcla de reacción líquida se concentró bajo presión reducida (destilación azeotrópica con etanol, repetidamente). El residuo se recristalizó a partir de etanol y se secó bajo presión reducida para dar 561 mg (28.8%) del compuesto del título como un polvo amarillo pálido. 'H-NMR (400 MHz, 0.1 N-NaOD) d: 0.55-0.71 (4H, m), 1.10-1.21 (1H, m), 1.46-1.58 (1H, m), 2.30 (3H. s), 2.21-2.35 (1H, m), 3.32 (1H, t, J = 8.79 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 25.88, 12.21 Hz), 3.85-3.97 (2H, m), 4.11 (1H, ddm, J = 40.77, 12.45 Hz), 4.97 (1H, dm, J = 70.31 Hz), 5.49 (1H, brd, J = 55.18 Hz), 8.27 (1H, d, J = 3.42 Hz). Datos de análisis elemental: como C2.H23F.3N4O3 HCl O 5H20 Cale: C, 52.34; H, 5.23; N, 11.63 Encontrado: C, 52.32; H, 5.36; N, 11.76 [Ejemplo 8] Ácido 8-amino-10-r4-(R)-(1-aminociclopropil)-3-(S)-fluoro-1-pirrol idini l]-9-f luoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-piridoM,2,3-de](1,4]benzoxazin-6-carbox?lico Se disolvió 4-(R)-(1 -ter-butoxicarboniIaminociclopropil)-3-(S)-fluoro-1 -[1 -(S)-feniletil]pirrolidina (900 mg, 2.58 mmoles)en 20 ml de etanol. Después de agregar un catalizador de paladio-carbono al 10% (contenido de humedad: 50.2%, 900 mg), la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. Después de la filtración del catalizador a través de Celite (lavado con etanol), el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo así obtenido se disolvió en 20 ml de sulfóxido de dimetilo y se agregaron al mismo ácido 8-amino-9,10-difluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1 ,4]benzoxazin-6-carboxílico (593 mg, 2.00 mmoles) y 3 ml de trietilamína. Después la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno en un baño de aceite a 100°C durante 25 horas. Después de dejar enfriar, el sulfóxido de dimetilo se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 100 ml de cloroformo y se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (80 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, ei filtrado se concentró bajo presión reducida. Bajo enfriamiento con hielo, se introdujeron 10 ml de ácido clorhídrico en el residuo seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de agregar 30 ml de ácido clorhídrico 1 N, la mezcla de reacción líquida se lavó con cloroformo (50 ml x 4) y su valor de pH se ajustó a 12.0 con una solución acuosa de hidróxido de sodio. El valor de pH de esta solución acuosa se ajustó a 7.4 con ácido clorhídrico 1 N seguido por la extracción con cloroformo (500 ml x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se recristalizó a partir de etanol y se secó bajo presión reducida para dar 640 mg (76.0%) del compuesto del título como un polvo amarillo. Punto de Fusión: 247 - 250°C (dése). 1H-NMR (400 MHz, 0.1 N-NaOD) d: 0.53-0.68 (4H, m), 1.45 (3H, d, J = 6.98 Hz), 2.18 (1H, dt, J = 36.14, 7.81 Hz), 3.38 (1H, t, J = 7.81 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 25.63, 12.94 Hz), 3.82 (1H, t, J = 10.01 Hz), 3.99 4.12 (3H, m), 4.32 (1H, d, J = 11.24 Hz), 4.44 (1H, d, J = 6.98 Hz), 5.43 (1H, d, J = 54.69 Hz), 8.13 (1H, s). Datos de análisis elemental: como C2oH22F2N40 Cale: C, 57.14; H, 5.27; N, 13.33 Encontrado: C, 56.86; H, 5.26; N, 13.39 [Ejemplo de Referencia 4-1] 1 -Aceti iciclobutancarboxilato de etilo EtOOC COOH O EtOOC !__. <> Se disolvió 1 , 1-ciclobutancarboxilato ácido de etilo (64.43 g, 374 mmoles) en 500 ml de cloruro de metileno. Bajo enfriamiento con hielo, se agregó a la misma cloruro de oxalilo (65.29 ml, 748 mmoles) seguido por la adición de una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. Después, la mezcla de resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de evaporar el solvente, el residuo se sometió a destilación azeotrópica junto con tolueno dos veces para dar cloruro ácido. Por otro lado, se suspendió yoduro de cobre (85.52 g, 449 mmoles) en 1 litro de tetrahidrofurano bajo una corriente de gas nitrógeno. A -20°C, se introdujo una solución de 1.4 M (294 ml) de litio metílico en éter dietílico y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Subsecuentemente, el cloruro ácido antes mencionado se disolvió en 300 ml de tetrahidrofurano y se introdujo a la misma temperatura seguido por agitación durante 1.5 horas. Después del término de la reacción, la temperatura de reacción se regresó a temperatura ambiente y se agregó a la mezcla una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (500 ml). Después de la evaporación del tetrahidrofurano, se agrego 1 litro de acetato de etilo al residuo. Después, las materias insolubles se filtraron y el residuo se lavó sucesivamente con una solución acuosa al 5% de tiosulfato de sodio (300 ml) y una solución acuosa saturada de 300 ml de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de evaporar el solvente, el residuo obtenido se someti.ó a cromatografía de columna de gel de sílice de vaporización instantánea (eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar 56.70 g (89%) del compuesto del título como una substancia oleosa. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1.27 (3H, t, J = 7. 33 Hz), 1.82-2.01 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.45-2.55 (4H, m), 4.20-4.24 (2H, m).

[Ejemplo de Referencia 4-2] 1 -Etoxicarbonil-ß-hidroxi-metilciclobutilpropanoato de etilo EtOOC __L Se disolvió 1 -acetilciclobutancarboxilato de etilo (13.79 g, 81 mmoles) en 50 ml de tetrahidrofurano y se agregaron 10.59 g de polvo de zinc y una cantidad catalítica de yoduro. Mientras se calentaba bajo reflujo, se agregó una solución de 100 ml de bromoacetato de etilo (13.48 ml, 121 mmoles) en tetrahidrofurano. Después, la mezcla de reacción líquida se calentó bajo reflujo durante 1 hora más y se dejó enfriar. Después de agregar 100 ml de ácido clorhídrico 1 N, el solvente se evaporó y se agregaron 500 ml de acetato de etilo. Las materias ¡nsolubles se filtraron, se lavaron con una solución acuosa saturada de 300 ml de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la evaporación del solvente, el compuesto del título se obtuvo en una cantidad cuantitativa como una substancia oleosa. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1.24-1.32 (9H, m), 1.73-1.87 (2H, m), 2,21-2.34 (2H, m), 2.41-2.57 (5H, m), 4.16-4.21 (4H, m).

[Ejemplo de Referencia 4-3] 3-(1 -EtoxicarbonilciclobutiD-2-butenoato de (E)-etilo Se disolvió 1-etoxicarbonil-ß-hidroxi-ß-metilciclobutilpropanoato de etilo (22.27 g, 86 mmoles) en 42 ml de piridina y se introdujo cloruro de tionilo (8.18 ml, 112 mmoles) a -10°C. Después de terminar la reacción, la mezcla de reacción líquida se vació en 250 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con 100 ml de ácido clorhídrico 1 N y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de evaporar el solvente, el residuo así obtenido se disolvió en 250 ml de cloruro de metileno. Después, se introdujo al mismo 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (12.89 ml) a 0°C y la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después del término de la reacción, el solvente se evaporó. Se agregaron 100 ml de agua de hielo al residuo seguido por la extracción con acetato de etilo (200 ml x 3). La capa orgánica combinada se lavó con 100 ml de ácido clorhídrico 1 N y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la evaporación del solvente, el residuo se cometió a cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar 16.91 g (82%) del compuesto del título como una substancia oleosa. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1.24 (3H, t, J = 6. 83 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.74-1.80 (2H, m), 1.94-2.04 (1H, m), 2.07 (3H, d, J = 1.47 Hz), 2.12-2.30 (2H, 2.12-2.30 (2H, m), 2.50-2.57 (2H, m), 4.13-4.20 (4H, m).

[Ejemplo de Referencia 4-4] 4-(1-Etoxicarbon¡lciclobutil)-1-ri-(S)-feniletil]-3-p¡rrolin-2-ona EtOOC Se disolvió 3-(1 -etoxicarbonilciclobutil)-2-butenoato de (E)-etilo (16.91 g, 70 mmoles) en 180 ml de cloroformo y se agregaron al mismo N-bromosuccínimida (12.53 g, 70 mmoles) y una cantidad catalítica de azobisisobutironitrilo. La mezcla obtenida se calentó bajo reflujo durante 18 horas. Después del término de la reacción, el solvente se evaporó y se agregaron al residuo 100 ml de tetracloruro de carbono. Después, las materias insolubles fueron filtradas y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en 100 ml de etanol y se agregó al mismo carbonato ácido de sodio (11.82 g, 140 mmoles). Enseguida, se introdujo (S)-feniletiIamina (9.87 ml, 77 mmoles) a temperatura ambiente. Después del término de la adición, la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 3 horas. Después del término de la reacción, el solvente se evaporó y se agregaron al residuo 300 ml de cloruro de metileno. Las materias insolubles se filtraron y el solvente se evaporó. El residuo así obtenido se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 1:1) para dar 19.57 g (43%) del compuesto del título como una substancia oleosa. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1.17 (3H, t, J = 7.33 Hz), 1.74-1.80 (2H, m), 1.59 (3H, d, J = 6.84 Hz), 1.84-2.01 (2H, m), 2.15-2.28 (2H, m), 2.60-2.69 (2H, m), 3.56 (2H, d, J = 9.04 Hz), 3.88 (2H, d, J = 9.04 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.32 Hz), 5.50-5.59 (1H, m), 6.03 (2H, s), 7.26-7.35 (5H, m).

[Ejemplo de Referencia 4-5] 4-(1-Etoxicarbonilciclobutil)-1 -[(S)-feniletil1-2-pirrolidona > -cCOOEt Se disolvió 4-(1-etoxicarbonilciclobutil)-1-[(S)-feniletil]-3- pirroIin-2-ona (9.57 g, 31 mmoles) en 150 ml de etanol y se agregaron a la misma 230 mg de óxido de platino. La mezcla obtenida se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. Después del término de la reacción, la mezcla de reacción líquida se filtró y se concentró. El residuo así obtenido se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice, repetidamente (eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 1:1) para dar 2.3 g (24%) de un isómero óptico A del compuesto del título y 7.1 g (74%) de otros isómero óptico B del mismo, cada uno como una substancia oleosa. Isómero Óptico A: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.26 (3H, t, J = 6. 83 Hz), 1.49 (2H, d, J = 7.32 Hz), 1.83-1.95 (4H, m), 2.38-2.54 (4H, m), 2.66-2.74 (1H, m), 3.01 (1H, t, 8.30 Hz), 3.14 (1H, d, J = 5.86, 9.77 Hz), 4.09-4.18 (2H, m), 5.48 (1H, dd, J = 7.32, 14.16 Hz), 7.27-7.35 (5H, m). Isómero Óptico B: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1. 17 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.52 (2H, d, J = 7.33 Hz), 1.68-1.92 (4H, m), 2.23-2.43 (3H, m), 2.50-2.57 (1H, m), 2.73-2.86 (2H, m), 3.37 (1H, t, J = 8.30 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.32 Hz), 5.50 (1H, dd, J = 7.32, 14.16 Hz), 7.24-7.35 (5H, m).

TEjemplo de Referencia 4-61 Trans-4-(1-etoxicarbonilciclobutil)-3-fluoro-1-p-(S)-feniletin-2-pirrolidona (isómero óptico B) Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disolvió diisopropilamina (2.55 ml, 18.2 mmoles) en 120 ml de tetrahidrofurano seco. Después de enfriar la solución a -78°C, se introdujo una solución de 1.63 M de litio n-butílico en n-hexano (11.2 ml, 18.2 mmoles) durante 10 minutos. Después, la mezcla de reacción líquida se agitó a 0°C durante 15 minutos y se enfrió a -78°C. Enseguida, una solución (30 ml) de 4-(1-e toxica rbonilciclopropil)-1-[1-(S) -fe nil etil]-2-pirrolidona (isómero óptico B; 4.42 g, 14.01 mmoles) en tetrahidrofurano seco se introdujo durante 15 minutos. La mezcla de reacción líquida se agitó a -78°C durante 1 hora. Después, una solución (25 ml) de N-fluorobencendisulfonamida (7.07 g, 22.42 mmoles) en tetrahidrofurano seco se introdujo durante 5 minutos. La mezcla de reacción líquida se agitó a -78°C durante 30 minutos y después se calentó a temperatura ambiente seguido por agitación durante 20 minutos más. Bajo enfriamiento con hielo, se agregó una solución acuosa saturada de 200 ml de cloruro de amonio a la mezcla de reacción líquida. Después de la evaporación del tetrahidrofurano, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con agua (200 ml x 3), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (elµyente: n-hexano:acetato de etilo = 1:1) para dar 3.88 g (83%) del compuesto el título como una substancia oleosa. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1.14 (3H, t, J = 6.83 Hz), 1.57 (2H, d, J = 6.83 Hz), 1.88-2.08 (4H, 2.33-2.58 (3H, m), 2.81-2.92 (1H, m), 3.42 (1H, t, J = 9.77 Hz), 3.93-4.07 (2H, m), 5.18 (1H, dd, J = 6.83, 53.22 Hz), 5.51 (1H, dd, J = 7.32, 14.16 Hz), 7.25-7.34 (5H, m).

[Ejemplo de Referencia 4-7] cis 4-(1-etoxicarbonilciclobutil)-3-fluoro-1-[1-(S)-feniletil]-2-pirrolidona (isómero óptico B) Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disolvió diisopropilamina (2.97 ml, 21.19 mmoles) en 30 ml de tetrahidrofurano seco. Después de enfriar la solución a -78°C, una solución de 1.63 M de litio n-butílico en n-hexano (10.8 ml, 17.60 mmoles) se introdujo durante 5 minutos. Después, la mezcla de reacción líquida se agitó a 0°C durante 15 minutos y se enfrió a -78°C. Enseguida, una solución (30 ml) de trans 4-(1 -etoxicarbonilciclopropil)-3-fluoro-1 -[1 -(S)-fen iletil]-2-pirrolidona (isómero óptico B; 4.71 g, 14.13 mmoles) en tetrahidrofurano seco durante 5 minutos. La mezcla de reacción líquida se agitó a -78°C durante 3 minutos. Después, se introdujo a una solución (40 ml) de 2,6-di-ter-butilfenol (4.37 g, 21.18 mmoles) en tetrahidrofurano seco durante 5 minutos. La mezcla de reacción líquida se agitó a -78°C durante 10 minutos y se agregó a la misma una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml). Después, la mezcla de reacción líquida se regresó a temperatura ambiente y la capa orgánica se recogió. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (100 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con agua (100 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice para dar 1.96 g (42%) del compuesto de partida (eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 2:1) y 1.79 g (38%) del compuesto del título (eluyente: n-hexano:acetato de etilo = 3:2) cada uno como una substancia oleosa. H-NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1.22 (3H, t, J = 6.83 Hz), 1.56-1.58 (3H, d, J = 6.83 Hz), 1.84-2.42 (6H, m), 2.832.97 (1H, m), 3.15-3.24 (1H, m), 3.36-3.43 (1H, m), 4.11-4.17 (2H, m), 5.07 (1H, dd, J = 6.83, 52.24 Hz), 5.56 (1H, q, J = 7.33 Hz), 7.26-7.36 (5H, m).

[Ejemplo de Referencia 4-8] Cis-4-(1-carboxiciclobutil)-3-fluoro-1-[1-(S)-fen¡let¡l]-2-pirrolidona (isómero óptico B) Se disolvió cis-4-(1-etoxicarbonilciclobutil)-3-fluoro-1-[1-(S)-feniletil]-2-pirrolidona (isómero óptico B; 1.79 g, 5.37 mmoles) en 10 ml de metanol y se introdujo una solución acuosa de 1 N de hidróxido de sodio. La mezcla de reacción líquida se agitó a 40°C durante 18 horas y después el metanol se evaporó bajo presión reducida. Se agregaron 50 ml de agua al residuo seguido por lavado con 100 ml de cloroformo. La capa acuosa así separada se acidificó haciendo gotear ácido clorhídrico 1 N y después se extrajo con cloroformo (100 mi x 2). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título en una cantidad cuantitativa como un producto crudo.

[Ejemplo de Referencia 4-91 Cis-4- -ter-butoxicarbonilaminoc¡clobutil)-3-fluoro-1 -[1 -(SI-feniletin-2-pirrolidona (isómero óptico B) Boc Se disolvió cis 4-(1 -carboxiciclobutiI)-3-fluoro-1 -[1 -(S)-feniIetil]-2-pirrolidona (isómero óptico B; 1.92 g, 6.29 mmoles) en 30 ml de acetonitrilo seco y se agregó N,N'-carbonildiimidazol (1.33 g, 8.20 mmoles). La mezcla de reacción líquida se agitó a 60°C durante 1 hora. Después se hizo burbujear amoniaco a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de concentrar la mezcla de reacción líquida bajo presión reducida, se agregaron 100 ml de agua al residuo seguido por lavado con cloroformo (100 ml x 2). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo así obtenido se disolvió en 50 ml de alcohol ter-butílico. Después de agregar tetraacetato de plomo (6.32 g, 14.25 mmoles), la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción líquida después se dejó enfriar seguido por la adición de 50 ml de éter dietílico y 6 g de carbonato ácido de sodio. Enseguida, se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se agregaron al residuo 100 ml de acetato de etilo. La mezcla obtenida se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar 1.74 g (65%) del compuesto del título como una substancia oleosa. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1.40 (9H, s), 1.92-2.21 (6H, m), 3.04- 3.12 (1H, m), 3.31-3.38 (1H, m), 4.87 (1H, brs), 5.01 (1H, dd, J = 5.86, 52.73 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 7.32, 14.16 Hz), 7.30-7.38 (5H, m).

[Ejemplo de Referencia 4-10] Cis 1 -[1 -(S)-feniletil1-4-(1-ter-butoxicarbonilaminoc¡clobutil)-3 l? fluoropirrolidona (isómero óptico B) I5 Se disolvió cis 4-(ter-butiloxicarbonilaminociclobutil)-3-fluoro-1 -[1 - (S)-feniletil]-2-pirrolidona (isómero óptico B; 1.74 g, 4.62 mmoles) en 30 mi de tetrahidrofurano. A 0°C, se agregaron 13.86 ml de la sal del complejo de borano-tetrahidrofurano y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Después del término de la reacción, el solvente se evaporó y se agregaron al residuo 50 ml de agua seguido por extracción con cloroformo (100 x 2). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo así obtenido se disolvió en 40 ml de metanol conteniendo un 80% de humedad.

Después de agregar 10 ml de trietilamina, la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de evaporar el solvente, el residuo así obtenido se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano:acetato de tilo = 2:1) para dar 1.13 g (67%) del compuesto del título como una substancia oleosa. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1.37 (3H, d, J = 6.35 Hz), 1.44 (9H, s), 1.65-2.58 (7H, m), 2.70-2.92 (4H, m), 3.27-3.32 (1H, m), 5.14 (1H, brd), 5.53 (1H, brs), 7.22-7.33 (5H, m).

[Ejemplo 9] Ácido 5-amino-7-fcís 4-(1 -a minociclobutil.-3 -fluoro -1 -pirro lidinil]-6-fluoro-1-f2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1.4-dihidro-8-metil-4-oxoq uinolin-3-carboxí lico (isómero óptico B) Se disolvió cis 1 -[1 -(S)-feniletil]-4-(1 -ter-butoxicarbonilamino-ciclobutil)-3-fluoropirrolidina (isómero óptico B; 1.13 g, 3.12 mmoles) en 20 ml de etanol. Después de agregar un catalizador de paladio-carbono al 10% (contenido de humedad: 55.6%, 1.0 g), la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 50°C durante 18 horas. Después de la filtración a través de Celite (lavado con metanol), el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo así obtenido se disolvió en 10 ml de sulfóxido de dimetilo y se agregaron al mismo ácido 5-amino-6,7-difluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico (1.18 g, 3.78 mmoles) y 5 ml de trietilamina. Después la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 140°C durante 4 días. Después de dejar enfriar, el sulfóxido de dimetilo se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 50 ml de cloroformo y se lavó sucesivamente con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (50 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo después se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice de vaporización instantánea (eluyente: cloroformo:metanol = 9:1) y el producto eluído se concentró bajo presión reducida. Bajo enfriamiento con hielo, se introdujeron al residuo 5 ml de ácido clorhídrico concentrado seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de agregar 30 ml de ácido clorhídrico 1 N, la mezcla de reacción líquida se lavó con cloroformo (50 ml x 2) y su pH se ajustó a 12.0 con una solución acuosa de hidróxido de sodio. La mezcla de reacción líquida se lavó con 100 ml de cloroformo y después su valor de pH se ajustó a 7.4 con ácido clorhídrico 1 N seguido por la extracción con cloroformo (150 ml x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Ei filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó a través de TLC de preparación (desarrollado en la capa de fondo de cloroformo:metanol:agua = 7:3:1) para dar el compuesto del título como un producto crudo. Después de recristalizarse a partir de etanol/éter, se obtuvieron 157 mg (17%) del compuesto del título. Punto de Fusión: 177 - 184°C. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d: 1.16-2.34 (13H, m), 2.47-2.60 (1H, m), 3.35 (1H, t, J = 8.79 Hz), 3.53 (1H, q, J = 12.21 Hz), 3.78-3.83 (1H, m), 4.09-4.21 (2H, m), 4.76-4.95 (1H, m), 5.42 (1H, dt, J = 3.41, 55.18 Hz), 6.53 (2H, brs), 8.60 (1H, d, J = 3.41 Hz). Datos de análisis elemental: como C22H25F3N4?30.5H2O Cale: C, 57.51; H, 5.70; N, 12.19 Encontrado: C, 57.59; H, 5.52; N, 11.89 ."Toxicidad Aguda] Una solución de clorhidrato de ácido 5-amino-7-[4-(R)-(1 aminociclop ropil)-3-(S)-fl uoro -1-pirrolidinil]-6- fluoro -1-[2-(S)-fl uoro -1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico (abreviado como cis) (Ejemplo 2) o clorhidrato de ácido 5-amino-7 [4-(R)-(1-aminociclopropil)-3-(R)-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico (abreviado como trans) en agua destilada para inyección, se administró intravenosamente a ratones macho Sleddy (cinco ratones por grupo) y se observaron los síntomas. Los resultado fueron como sigue.

Resultados Compuesto Dosis Número de Muertes Cis 150 mg/kg 0/5 Trans 150 mg/kg 2/2* Trans 100 mg/kg 2/2 Trans 50 mg/kg 0/5 "*": el ratón murió inmediatamente después de termina la administración. La prueba se detuvo cuando murió el segundo ratón.

El mismo resultado se obtuvo para los otros compuestos (Ejemplos 1, 3, 4, 5, 8 y 9) de la presente invención a una dosis de 150 mg/kg en la prueba ¡lustrada anteriormente.

Cepa/Compuesto (Ejemplo No.) 2 3 5 E. coli, NIHJ < 0.003 0.006 <.0.003 S. flexneli, 2A 5503 ^0.003 0.006 0.006 Pr. vuigaris, 08601 0.013 0.05 0.006 Pr. mirabilis, iFO-3849 0.025 0.10 0.05 Ser. marcescens, 10100 0.05 0.20 0.10 Ps. aeruginosa, 32104 0.10 0.39 0.20 Ps. aeruginosa, 32121 0.05 0.20 0.10 X. maltophilia, 11D-1275 0.05 0.20 0.20 S. aureus, 209P < 0.003 <.0.003 < 0.003 S. epidermidis, 56500 < 0.003 0.006 0.013 Str. pyogenes, G-36 < 0.003 0.013 0.006 Str. faecalis, ATCC-19433 0.025 0.05 0.025 S. aureus, 870307 0.025 0.025 0.025 Cepa /Compuesto (Ejemplo No.) 6 8 E. coli, NIHJ 0.010 0.006 S. flexneli, 2A 5503 0.010 0.013 Pr. vulgaris, 08601 0.025 0.10 Pr. mirabilis, IFO-3849 0.10. 0.10 Ser. marcescens, 10100 0.10 0.20 Ps. aeruginosa, 32104 0.39 0.39 Ps. aeruginosa, 32121 0.10 0.20 X. maltophilia, 11D-1275 0.39 0.39 S. aureus, 209P 0.006 0.006 S. epidermidis, 56500 0.025 0.013 Str. pyogenes, G-36 0.010 0.025 Str. faecalis, ATCC-19433 0.05 0.05 S. aureus, 870307 0.20 0.20 APLICABILIDAD INDUSTRIAL Debido a que son excelentes en la actividad antimicrobiana y seguridad, los compuestos de la presente invención son útiles como fármacos.

Claims (37)

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto representado por la fórmula (I), sus sales y sus hidratos: en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, siempre que el grupo alquilo pueda tener uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, y un grupo alcoxilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 y R5 representan cada uno un átomo de hidrógeno; R4 representa un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo carbamoilo, un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi teniendo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquiltio teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, siempre que el grupo alquilo pueda tener uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno y un grupo alcoxi teniendo de 1 a 6 átomos de carbono; y R4 y el substituyente sobre el anillo de pirrolidina de la siguiente fórmula: están ubicados en la configuración cis; R6 y R7 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono; n es un entero de 1 a 3; y Q representa una estructura parcial representada por la siguiente fórmula: en donde R8 representa un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo teniendo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo halógenoalquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo cíclico substituido o no substituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo arilo substituido o no substituido, un grupo heteroarilo substituido o no substituido, un grupo alcoxilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilamino teniendo de 1 a 6 átomos de carbono;

R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquiltio teniendo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 y R8 juntos pueden formar con una parte del núcleo madre, una estructura cíclica opcionalmente conteniendo un átomo de azufre como un átomo constituyente del mismo y opcionalmente teniendo un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como un substituyente; R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo halógenometilo, un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo teniendo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo teniendo de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, siempre que el grupo amino pueda tener uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo formilo, un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo acilo teniendo de 2 a 5 átomos de carbono; X1 representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno;

A1 representa un átomo de nitrógeno o una estructura parcial representada por la siguiente fórmula (ll): en donde X2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo halógenometilo, un grupo halógenometoxilo, un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo teniendo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo teniendo de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, siempre que el grupo amino pueda tener uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo formilo, un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo acilo teniendo de 2 a 5 átomos de carbono; y X2 y R8 pueden formar junto con una parte del núcleo madre, una estructura cíclica opcionalmente conteniendo un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre como un átomo constituyente del mismo y opcionalmente teniendo un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como un substituyente; A2 y A3 cada uno representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, siempre que A2, A3 puedan formar junto con el átomo de carbono al cual están unidos, una estructura parcial representada por la siguiente fórmula: >C = C(A1=)-N(R8)-o una estructura parcial representada por la siguiente fórmula: >N-C(A1 = ) = C(RB)-; e

Y representa un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo colina, un grupo dimetiaminoetilo, un grupo 5-indanilo, un grupo ftalidinilo, un grupo 5-alquil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-ilmetilo, un grupo 3-acetoxi-2-oxibutilo, un grupo alquilo teniendo de í a 6 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo teniendo de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo fenilalquilo compuesto de un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenilo. 2.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q en la fórmula (I) tiene una estructura representada por las siguientes fórmulas, sus sales y sus hidratos; en donde R8, R9, R10, A1, X1 e Y con cada uno como se definieron anteriormente. 3.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q en la fórmula (I) tiene una estructura representada por la siguiente fórmula, sus sales y sus hidratos: en donde R8, R9, R10, A1, X1 e Y con cada uno como se definieron anteriormente. 4.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde Q en la fórmula (I) es un grupo 6-carboxi-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazin-10-ilo, sus sales y sus hidratos.

5.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde Q en la fórmula (I) es un grupo 8-amino-6-carboxi-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazin-10-ilo, sus sales y sus hidratos.

6.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde Q en la fórmula (I) es un grupo 5-amino-3-carboxi-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-7-ilo, sus sales y sus hidratos.

7.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde Q en la fórmula (I) es un grupo 5-amino-3-carboxi-6-f!uoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-7-ilo, sus sales y sus hidratos.

8.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde Q en la fórmula (I) es un grupo 3-carboxi-6-fluoro-1 -[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquínolin-7-ilo, sus sales y sus hidratos.

9.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde el substituyente R4 es un átomo de halógeno, sus sales y sus hidratos.

10.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde el substituyente R4 es un átomo de flúor, sus sales y sus hidratos.

11.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde n es 1 ó 2, sus sales y sus hidratos.

12.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde n es 1, sus sales y sus hidratos.

13.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde el substituyente R4 es un átomo de flúor y n es 1 ó 2, sus sales y sus hidratos.

14.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde el substituyente R4 es un átomo de flúor y n es 1, sus sales y sus hidratos.

15.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde el substituyente R8 es grupo halógenociclopropilo, sus sales y sus hidratos.

16.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde el substituyente R8 es grupo 1 ,2-cis-2-halógenociclopropilo, sus sales y sus hidratos.

17.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde uno estereoquímicamente puro, sus sales y sus hidratos.

18.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde el substituyente R8 es grupo (1R-2S)-2-halógenociclopropilo, sus sales y sus hidratos.

19.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde el substituyente R8 es grupo (1 R-2S)-2-fluorociclopropilo, sus sales y sus hidratos.

20.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde el substituyente X1 es un átomo de halógeno, sus sales y sus hidratos.

21.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en donde dicho átomo de halógeno es un átomo de flúor, sus sales y sus hidratos.

22.- El compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, el cual es uno estereoquímicamente puro, sus sales y sus hidratos.

23.- Ácido 10-[4-(R)-(1-aminociclopropil)-3-(S)-fluoro-1-p¡ rrolidinil]-9 -fluoro -2, 3-d ihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1, 2,3-de][1 ,4]benzoxazin-6-carboxílico, sus sales y sus hidratos.

24.- Ácido 8-amino-10-[4-(R)-(1 -aminociclopropil)-3-(S)-fluoro-1-pirrolidinil]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1 ,4]benzoxazin-6-carboxílico, sus sales y sus hidratos.

25.- Ácido 5-amino-7-[4-(R)-(1 -aminociclopropil)-3-(S)-fluoro-1-pirrolidinil]-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1 , 4-di h i dro -8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, sus sales y sus hidratos.

26.- Ácido 5-amino-7-[4-(R)-(1 -aminociclopropil)-3-(S)-f luoro- 1 -pirrol id i ni I] -6-f luoro- 1-[2-(S)-f I uoro- 1 -(R) -cid o prop i I]- 1 , 4-d ihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico, sus sales y sus hidratos.

27.- Ácido 7-[4-(R)-(1-aminociclopropil)-3-(S)-fluoro-1-pirrolidin i l]-6-f luoro- 1-[2-(S)-f luoro- 1 -(R) -cid o prop i I]- 1 ,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico, sus sales y sus hidratos.

28.- Un fármaco que contiene como ingrediente activo el compuesto de la reivindicación 1, 2 ó 3, sus hidratos, sales de dicho compuesto o hidratos de dichas sales.

29.- Un agente antimicrobiano que contiene como el ingrediente activo el compuesto de la reivindicación 1, 2 ó 3, sus hidratos, sales de dicho compuesto o hidratos de dichas sales.

30.- Un compuesto representado por la siguiente fórmula, sus sales y sus hidratos: en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, siempre que el grupo alquilo pueda tener uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, y un grupo alcoxilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 y R5 representan cada uno un átomo de hidrógeno; R4 representa un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo carbamoilo, un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi teniendo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquiltio teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, siempre que el grupo alquilo pueda tener uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno y un grupo alcoxi teniendo de 1 a 6 átomos de carbono; y R4 y el substituyente sobre el anillo de pirrolidina de la siguiente fórmula: están ubicados en la configuración cis; R6 y R7 cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono; n es un entero de 1 a 3.

31.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el substituyente R4 es un átomo de halógeno, sus sales y sus hidratos.

32.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el substituyente R4 es un átomo de flúor, sus sales y sus hidratos.

33.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, 31 ó 32, en donde n es 1 ó 2, sus sales y sus hidratos.

34.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, 31 ó 32, en donde n es 1, sus sales y sus hidratos.

35.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el substituyente R4 es un átomo de flúor y n es 1 ó 2, sus sales y sus hidratos.

36.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el substituyente R4 es un átomo de flúor y n es 1, sus sales y sus hidratos.

37.- 4-(R)-(1 -aminociclopropil)-3-(S)-fluoro-1 -pirrolidina, sus sales y sus hidratos. * «-. * 110 RESUMEN Se describen agentes antimicrobianos, los cuales son excelentes en la actividad antibacteriana y comprenden compuestos representados por la fórmula general (I), sus sales o sus hidratos, en donde R1 representa hidrógeno o alquilo; R2 representa hidrógeno o alquilo; R3 y R5 representan cada uno hidrógeno; R4 representa hidroxi, halógeno, carbamoilo, alquilo, alcoxi o alquiltio; R6 y R7 representan cada uno hidrógeno o alquilo; n es un entero de 1 a 3; R4 y el substituyente sobre el anillo de pirrolidina de la fórmula general (lll) están dispuestos en la configuración cis; y Q es una estructura parcial representada por la fórmula general (a). I5