ES2313969T3 - Derivados de pleuromutilino con actividad antibacteriana. - Google Patents
Derivados de pleuromutilino con actividad antibacteriana. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2313969T3 ES2313969T3 ES01954024T ES01954024T ES2313969T3 ES 2313969 T3 ES2313969 T3 ES 2313969T3 ES 01954024 T ES01954024 T ES 01954024T ES 01954024 T ES01954024 T ES 01954024T ES 2313969 T3 ES2313969 T3 ES 2313969T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- acetyl
- hydrogen
- sulfanyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/53—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/93—Spiro compounds
- C07C2603/95—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms
- C07C2603/98—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms containing at least one ring with more than six ring members
- C07C2603/99—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Compuesto seleccionado de entre 14-O-[(cicloalquil-sulfanil)acetil]mutilinas 14-O-[(cicloalquil-alquil-sulfanil)acetil]mutilinas 14-O-[(cicloalcoxi)acetil]mutilinas; o 14-O-[(cicloalquil-alcoxi)acetil]mutilinas.
Description
Derivados de pleuromutilino con actividad
antibacteriana.
La presente invención está relacionada con
productos antibacterianos, más específicamente, con mutilinas. Las
pleuromutilinas son antibióticos de origen natural que presentan
actividad antimicoplasmática y una modesta actividad
antibacteriana.
Se conoce la existencia de derivados
pleuromutilina con actividad antimicrobiana (por ejemplo, H. Egger,
H. Reinshagen, The Journal of Antibiotics, vol. 29, 1976, páginas
915-927, DE 33 14 479A, EP 0153 277 A, WO 98/01127
A).
Hemos localizado mutilinas que tienen la
principal estructura anular de las pleuromutilinas de origen
natural, las cuales presentan una actividad antimicrobiana mejorada,
por ejemplo, la actividad antibacteriana. En un aspecto, la
presente invención proporciona un compuesto seleccionado de entre
14-O-[(cicloalquil-sulfanil)acetil]mutilinas;
14-O-[cicloalquil-alquil-sulfanil)acetil]mutilinas;
14-O-[cicloalcoxi)acetil]-mutilinas;
y
14-O-[cicloalquil-alcoxi)acetil]mutilinas;
tales como
14-O-[aminocicloalquil-sulfanil)-acetil]mutilinas;
14-O-[(aminocicloalquil-alquil-sulfanil)acetil]mutilinas;
14-O-[(aminocicloalcoxi)acetil]mutilinas;
y
14-O-[(aminocicloalquil-alcoxi)acetil]mutilinas;
preferiblemente
14-O-[(aminocicloalquil-sulfanil)acetil]mutilinas;
por ejemplo, cicloalquilo es preferiblemente cicloalquilo
(C_{3-12}); cicloalcoxi es preferiblemente
cicloalcoxi (C_{3-12}); alquilo es preferiblemente
alquilo (C_{1-4}); y alcoxi es preferiblemente
alcoxi (C_{1-4}).
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula:
en donde R es hidrógeno; R_{1} es
hidrógeno o un grupo de
fórmula
en
donde
X es azufre, oxígeno o NR_{10}, en donde
R_{10} es hidrógeno o alquilo; y
R_{9} es amino, alquilo, arilo o
heterociclilo; y, si X es oxígeno, R_{9} es adicionalmente
hidrógeno;
Y es azufre u oxígeno;
R_{2} es hidrógeno o uno o más sustituyentes,
por ejemplo, incluyendo sustituyentes tales como los convencionales
en química orgánica, por ejemplo (pleuro)mutilina; R_{4} es
hidrógeno o alquilo; R_{5} es hidrógeno o alquilo;
R_{3} y R_{3}' son hidrógeno, deuterio o
halógeno; R_{6}, R_{7} y R_{8} son hidrógeno o deuterio; m es
un número seleccionado de entre 0 y 4, n es un número seleccionado
de entre 0 y 10 y p es un número seleccionado de entre 0 y 10, con
la particularidad de que n más p es al menos 1, por ejemplo y
preferiblemente menos de 13.
En la fórmula I, preferiblemente:
R es hidrógeno; R_{1} es hidrógeno o un grupo
de fórmula -C(=X)R_{9}, en donde X es oxígeno; y
R_{9} es alquilo, por ejemplo
alquilo(C_{1-8}), tal como alquilo
(C_{1-4}), por ejemplo alquilo sustituido o no
sustituido, por ejemplo sustituido por grupos convencionales en
química orgánica, por ejemplo, pleuromutilina, por ejemplo uno o
más grupos amino; por ejemplo, si R_{9} es alquilo sustituido por
amino, R_{9} es preferiblemente el resto de un aminoácido, por
ejemplo, incluyendo valina, por ejemplo, el citado resto incluye esa
parte de un aminoácido que permanece si el grupo carboxílico es
separado;
Y es azufre;
R_{2} es hidrógeno;
R_{4}, R_{5}, R_{3}, R'_{3}, R_{6},
R_{7} y R_{8} son hidrógeno;
m es 0;
n es 3 ó 4; y
p es 0 ó 1; por ejemplo y p más n es 3 ó 4.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula
en donde R_{1p} es hidrógeno o el
resto de un aminoácido; por ejemplo, valilo; por ejemplo R_{1p} es
un grupo de fórmula -CO-R_{9p}, en donde R_{9p}
es el resto de un aminoácido que permanece si el grupo carboxílico
es
separado.
En la fórmula I_{p}, un grupo
-NH-R_{1p} puede estar en cualquier posición del
sistema de anillo ciclohexilo y se encuentra preferiblemente en la
posición 2 ó en la posición 3. El término aminoácido en el
significado de R_{1p} incluye cualquier aminoácido,
preferiblemente valina; y R_{1p} es preferiblemente un grupo
-CH(NH_{2})-CH(CH_{3})_{2}.
El grupo amino en el citado resto aminoácido puede estar no
protegido o protegido, por ejemplo, a través de grupos de
protección adecuados, por ejemplo, tales como los convencionales,
por ejemplo tert-butoxicarbonilo; y está
preferiblemente no protegido.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto seleccionado de entre
14-O-[(aminociclohexan-2-il-sulfanil)acetil]mutilina,
14-O-[(aminociclohexan-3-il-sulfanil)acetil]mutilina,
14-O-[(N-valil-aminociclohexan-2-il)sulfanil)acetil]mutilina,
y
14-O-[(N-valil-aminociclohexan-3-il)sulfanil)acetil]-mutilina,
por ejemplo, incluyendo
14-O-[(N-(R)-valil-(R)-aminociclohexan-2(R)-il)acetil]mutilina,
14-O-[(N-(R)-valil-(R)-aminociclohexan-2-(S)-il)sulfanil)acetil]-mutilina,
14-O-[(N-(R)valil-(R)-aminociclohexan-3(R)-il)sulfanil)acetil]mutilina
y
14-O-[(N-(R)-valil-(R)-aminociclohexan-3(S)-il)sulfanilacetil]mutilina,
por ejemplo, en forma de (base) libre o en forma de sal, tal como
clorhidrato.
Un compuesto proporcionado por la presente
invención es designado de ahora en adelante como "un compuesto de
la presente invención". La presente invención incluye un
compuesto de la presente invención, por ejemplo, incluye un
compuesto de las fórmulas I y I_{p} en forma libre (base) y en
forma de sal, por ejemplo, en forma de solvato.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de la presente invención en forma de sal o
en forma de sal y en forma de solvato, o en forma de solvato.
Una sal de un compuesto de la presente invención
incluye una sal farmacéuticamente aceptable, incluyendo, por
ejemplo, una sal metálica o una sal de adición de ácido. Entre las
sales metálicas se incluyen, por ejemplo, sales de metales
alcalinos o alcalinotérreos; entre las sales de adición de ácido se
incluyen las sales de un compuesto de la presente invención con un
ácido, por ejemplo ácido monofumárico, de ácido
naftalin-1,5-sulfónico, de ácido
clorhídrico, de ácido deuteroclorhídrico; preferiblemente de ácido
clorhídrico o de ácido deuteroclorhídrico. Un compuesto de la
presente invención en forma libre puede ser convertido en el
correspondiente compuesto en forma de sal; y viceversa. Un
compuesto de la presente invención en forma libre o en forma de sal
y en forma de solvato puede ser convertido en un correspondiente
compuesto en forma libre o en forma de sal en forma no solvatada; y
viceversa.
Un compuesto de la presente invención puede
existir en forma de isómeros o de mezcla de los mismos, por ejemplo,
un compuesto de la presente invención puede contener átomos de
carbono asimétricos y puede, por tanto, existir en forma de
diastereoisómeros y de mezclas de los mismos.
Por ejemplo, en un compuesto de fórmula I_{p},
en donde el grupo -NH-R_{1p} está en la posición 2
ó 3 del anillo de ciclohexilo, el átomo de carbono del anillo de
ciclohexilo que se encuentra unido a la cadena lateral del anillo
de mutilina; y el átomo de carbono del anillo de ciclohexilo al cual
está unido el grupo -NH-R_{1p;} ambos son átomos
de carbono asimétricos. Un compuesto de fórmula I_{p}, en donde el
grupo -NH-R_{1p} está en la posición 2 ó 3 del
anillo de ciclohexilo puede existir por tanto en configuración (R) y
(S), en relación con ambos átomos de carbono.
Por ejemplo, si R_{1p} es el resto de un
aminoácido, este aminoácido puede comprender átomos de carbono
asimétricos. Por ejemplo, si R_{1p} es valilo, el átomo de carbono
al cual está unido el grupo amino del citado valilo es un átomo de
carbono asimétrico. Un compuesto de fórmula I_{p}, en donde
R_{1p} es valilo, puede existir en configuración (R) y (S), en
relación con el citado átomo de carbono de valilo. Las formas
isómeras y diastereoisómeras pueden ser separadas según
procedimientos adecuados, por ejemplo, según un procedimiento
convencional para obtener isómeros o diastereoisómeros puros,
respectivamente. La presente invención incluye un compuesto de la
presente invención en cualquier forma isómera o diastereoisómera o e
cualquier forma de mezcla isómera o diastereoisómera.
Preferiblemente, la configuración en el anillo de mutilina de un
compuesto de fórmula I es la misma que en una pleuromutilina
producida naturalmente.
Un compuesto de la presente invención puede ser
obtenido de la forma apropiada, por ejemplo, de forma análoga a un
procedimiento convencional.
Por ejemplo, las
14-O-[(cicloalquil-sulfanil)acetil]mutilinas;
14-O-[(cicloalquil-alquil-sulfanil)acetil]mutilinas;
14-O-[cicloalcoxi)acetil]mutilinas; y
14-O-[(cicloalquil-alcoxi)acetil]mutilinas
de la presente invención pueden ser preparadas haciendo reaccionar
una 14-O-[(mercapto)acetil]mutilina ó
una 14-O-[(hidroxi)acetil]mutilina,
respectivamente, con un hidroxicicloalquilo o un
hidroxialquilcicloalquilo, respectivamente, en una forma activada,
por ejemplo, en forma de éster con un ácido sulfónico, y aislando un
compuesto de la presente invención a partir de la mezcla de reacción
obtenida.
Cualquier compuesto de la presente invención y
cualquier intermedio en la preparación de un compuesto de la
presente invención puede ser obtenido, mediante analogía, según un
procedimiento convencional, por ejemplo, o tal como se ha
especificado en el presente documento, incluyendo los ejemplos. Un
compuesto de fórmula I ó I_{p} puede ser obtenido, por ejemplo,
por analogía, según, por ejemplo, un procedimiento para la
preparación de
14-O-[(cicloalquil-sulfanil)acetil]mutilinas;
14-O-[(cicloalquil-alquil-sulfanil)acetil]mutilinas;
14-O-[(cicloalcoxi)acetil]mutilinas y
14-O-[(cicloalquil-alcoxi)acetil]mutilinas.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la producción de un compuesto de
fórmula I, que comprende los pasos de:
a. Hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en donde Y, R_{3}, R'_{3},
R_{4} y R_{5} son lo que se ha definido anteriormente y R_{6},
R_{7} y R_{8} son hidrógeno, con un compuesto de
fórmula
en donde R, R_{1}, R_{2}, m, n
y p son tal y como se ha definido anteriormente, en una forma
activada, por ejemplo, en forma de un éster con ácido
4-toluensulfónico (tosilato) o de un éster con ácido
metilsulfónico mesilato), para obtener un compuesto de fórmula I,
en donde R_{6}, R_{7} y R_{8} son hidrógeno e Y, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R'_{3}, R_{4}, R_{5}, m, n, y p son tal y
como se ha definido anteriormente y, si se
desea,
b. Introducir deuterio en un compuesto de
fórmula I, obtenido en el paso a, para obtener un compuesto de
fórmula I, en donde Y, R_{1}, R, R_{2}, R_{3}, R'_{3},
R_{4}, R_{5}, m, n, y p son tal y como se ha definido
anteriormente y R_{6}, R_{7} y R_{8} son deuterio.
Un compuesto de fórmula II es conocido o puede
ser obtenido, por ejemplo, de forma análoga, a un procedimiento
convencional.
Un compuesto de fórmula III puede ser obtenido,
según resulte adecuado, por ejemplo, mediante analogía con un
procedimiento convencional. Un compuesto de fórmula III puede ser
preferiblemente obtenido según el siguiente procedimiento, por
ejemplo, tal y como se describe en los ejemplos.
Un dihidroxicicloalquilo o un
(hidroxialquil)(hidroxi)cicloalquilo, respectivamente, en
donde R_{2}, m, p y n son lo que se ha definido anteriormente,
puede ser hecho reaccionar en un disolvente inerte, bajo
condiciones de reacción, con anhídrido de ácido
4-toluensulfónico o de ácido metansulfónico, para
obtener el correspondiente
di-tosil/mesil-oxicicloalquilo o
(tosil/mesil)oxialquil)(tosil/mesiloxi)cicloalquilo,
respectivamente; siendo el citado compuesto
di-tosil/mesilo hecho reaccionar nuevamente con
azida sódica para obtener el correspondiente
(tosil/mesiloxi)(azido)cicloalquilo, o un
(tosil/mesiloxialquil)(azido)cicloalquilo, respectivamente.
En un compuesto (tosil/mesiloxi)(azido) obtenido, el grupo azido es
reducido, por ejemplo hidrogenado catalíticamente, para obtener el
correspondiente (tosil/mesiloxi)(amino)cicloalquilo o
(tosil/mesiloxialquil)(amino)cicloalquilo, respectivamente;
que es un compuesto de fórmula III, en la que el grupo hidroxi está
tosilado/mesilado; en donde R y R_{1} son hidrógeno y en donde
R_{2}, m, p y n son lo que se ha definido anteriormente. Si se
desea, el grupo amino obtenido mediante reducción del grupo azido
puede ser hecho reaccionar con
R_{9}-C(=X)OH, en donde R_{9} y X son lo
que se ha definido anteriormente, en forma activada, por ejemplo, si
X es oxígeno, R_{9}-C(=X)OH puede estar en
forma de anhidro, halogenuro; para obtener un compuesto de fórmula
III, en donde R es hidrógeno, R_{1} es un grupo de fórmula
-C(=X)R_{9}, en donde X y R_{9} son tal y como se han
definido anteriormente y en donde R_{2}, m, p, y n son tal como se
ha definido anteriormente.
La sustitución de átomos de hidrógeno en un
compuesto de fórmula I, por ejemplo, en forma de sal, por átomos de
deuterio puede ser llevada a cabo según el procedimiento adecuado,
por ejemplo, mediante analogía con un procedimiento convencional,
por ejemplo, según el procedimiento descrito en el presente
documento; por ejemplo, mediante tratamiento de un compuesto de
fórmula I, por ejemplo, incluyendo un compuesto de fórmula I_{p},
con ácido deuteroclorhídico (DCI), en presencia de un disolvente
(sistema) adecuado y aislamiento de un compuesto de fórmula I, por
ejemplo, en forma de una sal, en donde los átomos de hidrógeno, por
ejemplo, en los significados de R_{6}, R_{7} y R_{8}
sustituidos por átomos de deuterio.
La producción de un compuesto de fórmula I, en
donde R_{3} y R'_{3} son deuterio o halógeno, puede ser llevada
a cabo según procedimiento adecuado, por ejemplo, de forma análoga a
un procedimiento convencional, por ejemplo a través de tratamiento
de un compuesto de fórmula
en donde los átomos de carbono que
soportan R_{3} y R'_{3}, siendo ambos hidrógeno, forman
conjuntamente un doble enlace, el cual es un compuesto conocido,
con deuterio o con hidrógeno, por ejemplo, con F_{2}, Cl_{2},
Br_{2}, para obtener un compuesto de fórmula V, en donde R_{3} y
R'_{3} son deuterio o halógeno, y haciendo reaccionar
adicionalmente un compuesto de fórmula V, en donde R_{3} y
R'_{3} son deuterio o halógeno, según resulte adecuado, por
ejemplo análogamente a un procedimiento convencional, para obtener
un compuesto de fórmula II, en donde R_{3} y R'_{3} son
deuterio o halógeno y R_{6}, R_{7} y R_{8} son
hidrógeno.
Preferiblemente, un compuesto de fórmula II
puede ser obtenido a partir de un compuesto de fórmula V, haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula
en donde Y, R_{4} y R_{5} son
tal como se han definido anteriormente y Hal es halógeno,
preferiblemente bromo, cloro. Un compuesto de fórmula III es
conocido o puede ser obtenido de forma adecuada, por ejemplo, por
analogía con un procedimiento como los
convencionales.
Los compuestos de la presente invención, por
ejemplo, incluyendo un compuesto de fórmulas I y I_{p}, de ahora
en adelante designado como "compuesto(s) activo(s)
de la presente invención", muestran actividad farmacológica y
resultan, por tanto, de utilidad como productos farmacéuticos.
Por ejemplo, los compuestos activos de la
presente invención muestran actividad antimicrobiana, por ejemplo,
antibacteriana, frente a bacterias gram positivas tales como
Staphylococci, por ejemplo Staphylococci aureus,
Streptococci pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Enterococci,
por ejemplo, Enterococcus faecium, al igual que frente a
micoplasmas, Chlamydia y anaeróbicos obligatorios, por ejemplo,
Bacteroides fragilis; in vitro en la prueba de microdilución
o la prueba de dilución en agar, según en National Commitee for
Clinical Laboratory Standars (NCCLS) 1997, Document
M7-A4, Vol. 17, Nº. 2: "Methods for dilution
antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow
aerobically-Fourth Edition, Approved Standard"; y
en el Anaerobic Bacteria TEST según el National Committee for
Clinical Laboratory Standards (NCCLS) VOL 13, Nº. 26,
M11-A4, Methods for antimicrobal susceptibility
testing of anerobic bacteria; approved Standard, Fourth Edition
(1997).
Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 1 muestra
in vitro en la prueba de dilución de agar y/o en la prueba de
microdilución frente a cepas bacterianas, tal y como se ha
mencionado anteriormente, valores MIC de entre 0,01 y 1,0
\mug/ml.
\newpage
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de la presente invención para ser utilizado
como producto farmacéutico, preferiblemente como antimicrobiano, tal
como un antibiótico, por ejemplo, un
anti-anaeróbico.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un compuesto de la presente invención para su
utilización en la preparación de un medicamento para el tratamiento
de enfermedades microbianas, por ejemplo, de enfermedades
provocadas por bacterias, por ejemplo, seleccionadas de entre
Staphylococci, Streptococci; Enterococci, por ejemplo, y de
enfermedades provocadas por Micoplasmas, Chlamydia y anaerobios
aleatorios.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un procedimiento para el tratamiento de enfermedades
microbianas, el cual comprende la administración a un sujeto que
precise de ello, una cantidad eficaz de un compuesto de la presente
invención, por ejemplo, en forma de una composición
farmacéutica.
Para el tratamiento antimicrobiano, la dosis
adecuada dependerá, naturalmente, del compuesto activo de la
presente invención, del huésped, del modo de administración y de la
naturaleza y gravedad de las dolencias que estén siendo tratadas.
No obstante, en general, para obtener resultados satisfactorios en
mamíferos de más edad, por ejemplo humanos, una dosis diaria
indicada en la banda que oscila entre 0,5 y 3 g de un compuesto
activo de la presente invención, convenientemente administrado, por
ejemplo de dosis divididas de hasta 0,5 a 3 g de un compuesto
activo de la presente invención, administrado convenientemente, por
ejemplo, en forma de dosis dividida hasta totalizar entre 4 y 0
días.
Un compuesto activo de la presente invención
puede ser administrado a través de cualquier vía convencional,
preferiblemente por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos,
polvos, cápsulas, suspensiones; incluyendo, por ejemplo,
formulaciones orales no reabsorbibles o a través de la vía
parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables o
suspensiones; o de forma tópica, por ejemplo, en forma de sprays
nasales, soluciones corporales, cremas y gotas para ojos.
Los compuestos activos de la presente invención
pueden ser administrados en forma de sal farmacéuticamente
aceptable, por ejemplo de una sal de adición de ácido o una sal
metálica; o en forma libre; opcionalmente en forma de solvato. Los
compuestos activos de la presente invención en forma de sal muestran
el mismo grado de actividad que los compuestos activos de la
presente invención en forma libre. Los compuestos activos de la
presente invención pueden ser administrados en forma de
composiciones farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la presente invención, por ejemplo, en forma libre o en forma de
una sal farmacéuticamente aceptable; por ejemplo y/o en forma de un
solvato; asociado con al menos un soporte o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
Las citadas composiciones pueden ser fabricadas,
por ejemplo, de forma análoga a un procedimiento convencional. Las
dosis unitarias pueden contener, por ejemplo, entre aproximadamente
100 mg y aproximadamente 1 g.
Los compuestos activos de la presente invención
resultan adicionalmente adecuados como agentes veterinarios, por
ejemplo, como compuestos activos veterinarios, por ejemplo, en la
profilaxis y en el tratamiento de enfermedades microbianas, por
ejemplo enfermedades bacterianas, en animales, tales como, por
ejemplo, aves, cerdos y terneras; y para la dilución de líquidos
para inseminación artificial y para técnicas de inmersión de
huevos.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto para ser utilizado como agente
veterinario.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un compuesto de la presente invención para la
preparación de una composición veterinaria que resulta de utilidad
como agente veterinario.
La presente invención proporciona, además, un
procedimiento veterinario para la profilaxis y en el tratamiento de
enfermedades microbianas, por ejemplo, enfermedades bacterianas, que
comprende la administración del citado tratamiento a un sujeto que
precise de ello, de una cantidad eficaz de un compuesto de la
presente invención, por ejemplo, en forma de composición
veterinaria.
Para la utilización de los compuestos activos de
la presente invención como agentes veterinarios, la dosis variará,
obviamente, en función del tamaño y de la edad del animal y del
efecto deseado; por ejemplo, para tratamiento profiláctico se
administrarían dosis relativamente bajas a lo largo de períodos de
tiempo más largos, por ejemplo, de 1 a 3 semanas. Las dosis
preferidas en agua para beber oscilan entre 0,0125 y 0,05 peso por
volumen, particularmente entre 0,0125 y 0,025; y para artículos
alimentarios entre 20 y 400 g/tonelada métrica, preferiblemente
entre 20 y 200 g/tonelada métrica.
Resulta preferida la administración de los
compuestos activos de la presente invención, como agentes
veterinarios, a gallinas en el agua de bebida, en el caso de cerdos
en los productos de alimentación y, cuando se trata de terneras, por
vía oral o parenteral.
\newpage
En los siguientes ejemplos, los cuales ilustran
las referencias de la invención con la temperatura en grados
Celsius, se utilizan las siguientes abreviaturas:
- DCCI
- diciclohexilcarbodiimida
- BOC
- tert-butoxicarbonil
- DMF
- dimetilformamida
\vskip1.000000\baselineskip
La numeración del ciclo de la mutilina
mencionada en los ejemplos se proporciona en la siguiente
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 11,6 g de
1,3-dihidroxiciclohexano, 6,52 g de anhídrido de
ácido 4-toluensulfónico y 40,4 g de
N-metilmorfolina en 200 ml de cloruro de metileno es
agitada durante aproximadamente 24 horas a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción obtenida es derramada sobre HCl 1N y la mezcla
obtenida extraída con cloruro de metileno. La fase orgánica
obtenida es secada y el disolvente evaporado hasta eliminación. Se
obtienen 38,5 g de
1,3-bis-(4-toluensulfoniloxi)ciclohexano.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 3,9 g de
1,3-bis-(4-toluen-sulfoniloxi)ciclohexano
en 100 ml de DMF se le añaden 0,55 g de azida sódica, en partes. La
mezcla de reacción obtenida es calentada hasta aproximadamente 80ºC
durante aproximadamente 2 horas, se elimina el disolvente al vacío y
se disuelve el resto obtenido en 200 ml de cloruro de metileno,
sometiéndolo a cromatografía. Se obtienen 1,2 g de
1-toluensulfoniloxi-3-azidociclohexano.
H^{1}-NMR(CDCl_{3}):
mezcla de diastereoisómeros: 7,8-7,3 (2xd, 4H, H
arom.), 4,8, 4,4 (2xm, 1H, CHO), 3,2, 3,7 (2xm, 1H, CHN), 2,4 (s,
3H, CH_{3} arom.), 1,2-1,8 (m, 8H,
ciclohexilo).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Una solución de 2,75 g de
1-tolouensulfoniloxi-3-azidociclohexano
en 50 ml de acetato de etilo es hidrogenada en presencia de una
cantidad catalítica de paladio sobre carbono (10%). El catalizador
es eliminado por filtración y al filtrado obtenido se le añaden 2,2
g de N-BOC-(D)-valina y 2 g de DCC.
La mezcla de reacción obtenida es sometida a agitación durante
aproximadamente 15 horas a temperatura ambiente, filtrada y el
disolvente evaporado en su totalidad. El resto obtenido es sometido
a cromatografía. Se obtienen 1,4 g de
1-toluensulfoniloxi-3-(3(R)-tert-butiloxicarbonilamino-2-metil-propancarbonil-amino)ciclohexano.
H^{1}-NMR(CDCl_{3}):
mezcla de disatereoisómeros: 7,8, 7,3 (2xm, 4H, H arom.); 6,5 (m,
1H, NH); 4,8, 4,43 (2xm, 1H, CHO); 3,85, 3,55 (2xm, 1H, CHN); 3,62,
3,7 (2xm, 1H, NCHCO); 2,4 (s, 3H, CH_{3} arom.); 1,82 (m, 1H,
CHC(CH_{3})_{2}); 1,38 (b, 9H, BOC); 0,78 (m, 6H,
CHC(CH_{3})_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1,75 g de
14-mercaptoacetilmutilina y 70 mg de sodio en 100 ml
de etanol, se le añaden 1,4 g de
1-toluensulfoniloxi-3-(3(R)-tert-butiloxicarbonilamino-2-metil-propancarbonilamino)-ciclohexano
y 0,7 ml de N-metilmorfolina. La mezcla obtenida es
calentada durante aproximadamente 8 horas a aproximadamente 90ºC.
La mezcla obtenida es derramada sobre salmuera, extraída con acetato
de etilo y la fase orgánica obtenida es eliminada por evaporación.
El resto obtenido es tratado con una mezcla de ácido
trifluoroacético/cloruro de metileno 1:1 y sometida a
cromatografía. Se obtienen
14-O-[(3-(3-(R)-amino-2-metil-propancarbonilamino)ciclohexan-1-il)sulfanilacetil]mutilina.
H^{1}-NMR(D_{6}DMSO,
350K): mezcla de diastereoisómeros: 7,4(1H,NH);
6,15(m, 1H, H19); 5,55(d, 1H, H14); 5,05(m, 2H,
H20); 4,5(d, 1H, H11); 3,78(2xd, 1H, NCHCO);
3,9(m, 1H, NCH); 3,42(t, 1H, H11);
3,25(m, 2H, SCH_{2}CO); 3,2(m, 1HCHS);
0,9, 0,88(2xd, 6H, (CH_{3})_{2}CH); 10,8,
1,36(2xs, 6H, (CH_{3})_{18},
(CH_{3})_{15}); 0,65, 0,83(2xd, 6H,
(CH_{3})_{16},
(CH_{3})_{17}).
^{1}H-NMR(CDCl_{3}):sistema
ABX (v_{A}= 3,15; v_{B}= 3,22, v_{x}= 1,92, 2H, H_{22}, J=
15,8 Hz, J= 8,2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1,5 g de
trans-2-aminociclohexanol, 2,17 g de
BOC-(R)-valina, 2,06 g de DCC y 1,01 g de
N-metilmorfolina en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} es
mantenida durante un período aproximado de 24 horas a 25ºC. Se
forma un precipitado (urea) y se elimina por filtración. El filtrado
obtenido es extraído con agua, secado, se elimina el disolvente por
evaporación y el resto de evaporación obtenido es sometido a
cromatografía sobre gel de sílice.
Se obtuvieron 710 mg de
N-(R)-(N-BOC(R)-valil)-2(R)-hidroxi-ciclohexilamina.
H^{1}NMR (d_{6}DMSO, mezcla de
diastereoisómeros): 6,1, 6,25 (2xd, 1H, CONH); 5,1, 5,2 (2xb, 1H,
BOC-HN); 3,85 (m, 1H,
\alpha-H-val); 3,3, 3,65 (2xm, 2H,
NCH, OCH).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 710 mg de
N-(R)-(N-BOC-(R)-valil)-2-(R)-hidroxi-ciclohexilamina,
393 mg de anhídrido de ácido metansulfónico y 236 mg de
N-metil-morfolina en 15 ml de
CH_{2}Cl_{2} es sometida a agitación a 25ºC durante un período
aproximado de 12 horas. La mezcla obtenida es extraída con HCl 1N,
secada y el disolvente eliminado por evaporación. Se obtienen 685
mg de
N-(R)-(N-BOC-(R)-2(R)-metansulfoniloxi-ciclohexilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 588 mg de
N-(R)-(N-BOC-(R)-valil-2(R)-metansulfoniloxi-ciclohexilamina,
591 mg de
22-Desoxi-22-pleuromutilintiol
y 35 mg de sodio en 10 ml de etanol anhidro es sometida a agitación
durante un período aproximado de 24 horas a 25ºC y calentada durante
un período de 2 horas a 90ºC. El disolvente es eliminado de la
mezcla de obtenida por evaporación. Al resto obtenido se le añaden
acetato de etilo y agua, las fases obtenidas son separadas y la fase
orgánica es sometida a cromatografía sobre gel de sílice. Se
obtiene
14-O-[(N-(R)-(N-BOC)-(R)-valil)-(R)-aminociclohexan-2(S)-il)sulfanil)acetil]mutilina
y la misma es tratada con HCL etéreo.
H^{1}NMR (D_{6}DMSO), 350K, mezcla de
disatereoisómeros): 6,15 (m, 1h, H_{19}); 5,56, 5,58 (2xd, 1H,
H_{14}); 5,1 (m, 2H, H_{20}); 4,13 (d, 1H, OH, J= 5,5 Hz); 3,43
(t, 1H, H11, J=5,5 Hz); sistema-AB (v_{A=}
3,28_{,} v_{B} = 3,23, 2H, H22, J= 14,7 Hz); 2,95 (m, 1H, CHS);
2,75 (m, CHNH); 0,65, 0,85 (2xd, 6H, (CH_{3})CH, 6,9 Hz);
1,08, 1,37 (2xs, 6H, (CH_{3})_{18},
(CH_{3})_{15}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de forma análoga a la descrita en el
Ejemplo 2, paso C; pero utilizando los materiales de partida
adecuados, es decir
N-(R)-(N-BOC-(R)-valil)-2(S)-metansulfoniloxi-ciclohexilamina
en vez de
N-(R)-(N-BOC-(R)-valil)-2(R)-metansulfonil-ciclohexilamina.
H^{1}NMR (d_{6}DMSO, 350K, mezcla de
diastereoisómeros): 8,0 (b, 3H, NH_{3}); 8,25 (m, 1H, NH); 6,15
(m, 1H, H_{19}); 5,56, 5,58 (2xd, 1H, H_{14}); 5,1 (m, 2H,
H_{20}); 5,1 (m, 2H, H_{20}); 3,2-3,5 (m, 5H,
H_{11}, NHCH, SCH, CH_{2}S); 3,6 (m, 1H,
\alpha-H-val); 2,75 (m, 1H, CHNH);
0,65, 0,85 (2xd, 6H, (CH_{3})CH, 6,9Hz); 1,08, 1,37 (2xs,
6H, (CH_{3})_{18}, (CH_{3})_{15}.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el
máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u
omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este
respecto.
\bullet DE 3314479 A [0002]
\bullet EP 0153277 A [0002]
\bullet WO 9801127 A [0002]
\bullet H. EGGER; H. REINSHAGEN.
The Journal of Antibiotics, 1976, vol. 29,
915-927 [0002]
\bullet Methods for dilution Antimicrobial
Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Fourth
Edition, Approved Standard. Agar Dilution Test or Microdilution Test
according to National Commitee for Clinical Laboratory Standards,
1997, vol. 17 (2 [0019]
\bullet Methods for Antimicrobal
Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria. Anaerobic Bacteria
TEST according to National Committee for Clinical Laboratory
Standards. 1997, vol. 13, M11-A4 [0019]
Claims (9)
1. Compuesto seleccionado de entre
14-O-[(cicloalquil-sulfanil)acetil]mutilinas
14-O-[(cicloalquil-alquil-sulfanil)acetil]mutilinas
14-O-[(cicloalcoxi)acetil]mutilinas;
o
14-O-[(cicloalquil-alcoxi)acetil]mutilinas.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de fórmula
en
donde
R es hidrógeno;
R_{1} es hidrógeno o un grupo de fórmula
en
donde
X es azufre, oxígeno o NR_{10}, en donde
R_{10} es hidrógeno o alquilo; y
R_{9} es amino, alquilo, arilo o
heterociclilo; y, si X es oxígeno, R_{9} es adicionalmente
hidrógeno;
Y es azufre u oxígeno;
R_{2} es hidrógeno o uno o más
sustituyentes,
R_{4} es hidrógeno o alquilo; R_{5} es
hidrógeno o alquilo;
R_{3} y R_{3}' son hidrógeno, deuterio o
halógeno;
R_{6}, R_{7} y R_{8} son hidrógeno o
deuterio;
m es un número seleccionado de entre 0 y 4;
n es un número seleccionado de entre 0 y 10;
y
p es un número seleccionado de entre 0 y 10, con
la salvedad de que n más p es al menos 1.
3. Compuesto de fórmula
en donde R_{1p} es hidrógeno o el
resto de un
aminoácido.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto según la reivindicación 3,
seleccionado de entre
14-O-[(aminociclohexan-2-il-sulfanil)acetil]mutilina,
14-O-[(aminociclohexan-3-il-sulfanil)acetil]mutilina,
14-O-[(N-valil-aminociclohexan-2-il)sulfanil)acetil]-mutilina,
o
14-O-[(N-valil-aminociclohexan-3-il)sulfanil)acetil]-mutilina.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en forma de sal o en forma de una sal y en
forma de un solvato, o en forma de un solvato.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, para ser utilizado como producto
farmacéutico.
7. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, asociado
con al menos un soporte o diluyente farmacéutico.
8. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de enfermedades microbianas.
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, para ser utilizado como agente
veterinario.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0017031.6A GB0017031D0 (en) | 2000-07-11 | 2000-07-11 | Antimicrobials |
| GB0017031 | 2000-07-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2313969T3 true ES2313969T3 (es) | 2009-03-16 |
Family
ID=9895454
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01954024T Expired - Lifetime ES2313969T3 (es) | 2000-07-11 | 2001-07-09 | Derivados de pleuromutilino con actividad antibacteriana. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6753445B2 (es) |
| EP (1) | EP1305282B1 (es) |
| JP (2) | JP4255282B2 (es) |
| KR (1) | KR100893426B1 (es) |
| CN (1) | CN1308301C (es) |
| AR (1) | AR029590A1 (es) |
| AT (1) | ATE408596T1 (es) |
| AU (2) | AU7638901A (es) |
| BR (1) | BRPI0112452B8 (es) |
| CA (1) | CA2412932C (es) |
| CZ (1) | CZ200342A3 (es) |
| DE (1) | DE60135848D1 (es) |
| EC (1) | ECSP024400A (es) |
| ES (1) | ES2313969T3 (es) |
| GB (1) | GB0017031D0 (es) |
| HK (1) | HK1052683B (es) |
| HU (1) | HU229510B1 (es) |
| IL (2) | IL153839A0 (es) |
| MX (1) | MXPA02012828A (es) |
| NO (1) | NO329091B1 (es) |
| NZ (1) | NZ523415A (es) |
| PE (1) | PE20020144A1 (es) |
| PL (1) | PL209305B1 (es) |
| RU (1) | RU2003103101A (es) |
| SI (1) | SI1305282T1 (es) |
| SK (1) | SK292003A3 (es) |
| TW (1) | TWI311552B (es) |
| WO (1) | WO2002004414A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200300280B (es) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0017031D0 (en) | 2000-07-11 | 2000-08-30 | Biochemie Gmbh | Antimicrobials |
| GB0207495D0 (en) * | 2002-03-28 | 2002-05-08 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| GB0209262D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| GB0513058D0 (en) * | 2005-06-27 | 2005-08-03 | Sandoz Ag | Organic compounds |
| EP2298733B1 (en) * | 2005-06-27 | 2016-05-25 | Nabriva Therapeutics AG | Pleuromutilin derivatives containing a hydroxyamino- or acyloxyaminocycloalkyl group |
| GB0515995D0 (en) | 2005-08-03 | 2005-09-07 | Sandoz Ag | Organic compounds |
| EP1808431A1 (en) * | 2006-01-16 | 2007-07-18 | Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH | Mutilin derivatives and their use as pharmaceutical |
| EP1972618A1 (en) * | 2007-03-20 | 2008-09-24 | Nabriva Therapeutics AG | Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes |
| US8222407B2 (en) | 2007-05-24 | 2012-07-17 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position |
| EP2159220A1 (en) * | 2008-09-02 | 2010-03-03 | Nabriva Therapeutics AG | Organic compounds |
| CN101671367B (zh) * | 2008-09-12 | 2012-09-05 | 中国科学院上海药物研究所 | 截短侧耳素磷酸酯类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
| WO2010056855A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of retapamulin via its pleuromutilin-thiol precursor |
| EP2399904A1 (en) * | 2010-05-26 | 2011-12-28 | Nabriva Therapeutics AG | Process for the preparation of pleuromutilins |
| CN103204787B (zh) * | 2012-01-17 | 2014-10-01 | 北京艾百诺科技有限公司 | 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用 |
| CN102924350B (zh) * | 2012-10-31 | 2014-04-09 | 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 | 截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用 |
| TWI762573B (zh) | 2017-02-10 | 2022-05-01 | 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 | 截短側耳素之純化 |
| US11518740B2 (en) * | 2021-04-24 | 2022-12-06 | Shaanxi University Of Science And Technology | Pleuromutilin (phenylthio)acetic acid ester with anti-drug resistant bacteria activity and a method of preparing the same |
| CN115850137B (zh) * | 2022-11-12 | 2024-04-12 | 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 | 一种截短侧耳素衍生化合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT301753B (de) * | 1969-07-25 | 1972-09-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur Herstellung neuer Pleuromutilin-Derivate |
| BE789629A (fr) * | 1971-10-05 | 1973-04-03 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leurapplication en therapeutique |
| BE896512A (fr) * | 1982-04-28 | 1983-10-20 | Sandoz Ag | Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| FR2526019A1 (fr) * | 1982-04-28 | 1983-11-04 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| DE3560511D1 (en) * | 1984-02-17 | 1987-10-01 | Sandoz Ag | Pleuromutilin derivatives, process for their preparation and their use |
| HU208115B (en) * | 1989-10-03 | 1993-08-30 | Biochemie Gmbh | New process for producting pleuromutilin derivatives |
| JP3054875B2 (ja) * | 1995-02-13 | 2000-06-19 | 株式会社小松製作所 | プラズマトーチ |
| GB9614017D0 (en) * | 1996-07-04 | 1996-09-04 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| UY25225A1 (es) | 1997-10-29 | 2000-12-29 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos |
| WO2000027790A1 (en) | 1998-11-11 | 2000-05-18 | Smithkline Beecham P.L.C. | Mutilin compounds |
| GB0017031D0 (en) | 2000-07-11 | 2000-08-30 | Biochemie Gmbh | Antimicrobials |
-
2000
- 2000-07-11 GB GBGB0017031.6A patent/GB0017031D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-07-09 AT AT01954024T patent/ATE408596T1/de active
- 2001-07-09 BR BRPI0112452A patent/BRPI0112452B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-09 AU AU7638901A patent/AU7638901A/xx active Pending
- 2001-07-09 RU RU2003103101/04A patent/RU2003103101A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-07-09 CZ CZ200342A patent/CZ200342A3/cs unknown
- 2001-07-09 NZ NZ523415A patent/NZ523415A/en unknown
- 2001-07-09 SI SI200130883T patent/SI1305282T1/sl unknown
- 2001-07-09 SK SK29-2003A patent/SK292003A3/sk unknown
- 2001-07-09 AU AU2001276389A patent/AU2001276389B2/en not_active Ceased
- 2001-07-09 DE DE60135848T patent/DE60135848D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-09 WO PCT/EP2001/007875 patent/WO2002004414A1/en active IP Right Grant
- 2001-07-09 CN CNB018125417A patent/CN1308301C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-09 MX MXPA02012828A patent/MXPA02012828A/es unknown
- 2001-07-09 TW TW090116687A patent/TWI311552B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-07-09 PE PE2001000680A patent/PE20020144A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-09 IL IL15383901A patent/IL153839A0/xx unknown
- 2001-07-09 CA CA2412932A patent/CA2412932C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-09 PL PL358674A patent/PL209305B1/pl unknown
- 2001-07-09 HU HU0301478A patent/HU229510B1/hu unknown
- 2001-07-09 KR KR1020037000353A patent/KR100893426B1/ko active IP Right Grant
- 2001-07-09 EP EP01954024A patent/EP1305282B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-09 ES ES01954024T patent/ES2313969T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-09 JP JP2002509081A patent/JP4255282B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-10 AR ARP010103262A patent/AR029590A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-12-20 EC EC2002004400A patent/ECSP024400A/es unknown
-
2003
- 2003-01-07 IL IL153839A patent/IL153839A/en active IP Right Grant
- 2003-01-09 NO NO20030100A patent/NO329091B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-01-09 US US10/339,611 patent/US6753445B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-10 ZA ZA200300280A patent/ZA200300280B/en unknown
- 2003-07-08 HK HK03104840.1A patent/HK1052683B/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-26 JP JP2008300463A patent/JP5173763B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2313969T3 (es) | Derivados de pleuromutilino con actividad antibacteriana. | |
| ES2259610T3 (es) | Derivados de mutilina y su uso como antibacterianos. | |
| AU2001276389A1 (en) | Pleuromutilin derivatives having antibacterial activity | |
| TWI414511B (zh) | 有機化合物 | |
| ES2220809T3 (es) | Multilinas antibacterianas. | |
| BRPI0707117A2 (pt) | derivados de mutilina e seu uso como produto farmacêutico | |
| US20090023813A1 (en) | Diphenyl Urea Derivatives | |
| EP1993997A2 (en) | Diphenyl urea derivatives | |
| EP1973871A1 (en) | Diphenyl urea derivatives | |
| MX2008007478A (es) | Derivados de difenilurea |