CN1441778A - 具有抗菌活性的截短侧耳素衍生物 - Google Patents
具有抗菌活性的截短侧耳素衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1441778A CN1441778A CN01812541A CN01812541A CN1441778A CN 1441778 A CN1441778 A CN 1441778A CN 01812541 A CN01812541 A CN 01812541A CN 01812541 A CN01812541 A CN 01812541A CN 1441778 A CN1441778 A CN 1441778A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- mutilins
- ethanoyl
- hydrogen
- sulfenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- ZRZNJUXESFHSIO-VYTKZBNOSA-N pleuromutilin Chemical class C([C@H]([C@]1(C)[C@@H](C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@@H]2C)OC(=O)CO)C)C[C@]32[C@H]1C(=O)CC3 ZRZNJUXESFHSIO-VYTKZBNOSA-N 0.000 title description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 95
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000012453 solvate Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 abstract 4
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005171 cycloalkylsulfanyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- -1 heterocyclic radical Chemical class 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- ZRZNJUXESFHSIO-UHFFFAOYSA-N Pleuromutilin Natural products CC1C(O)C(C)(C=C)CC(OC(=O)CO)C2(C)C(C)CCC31C2C(=O)CC3 ZRZNJUXESFHSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical group C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 3
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 2
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical group COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBUUFWIMEGVAQS-UHFFFAOYSA-N Pleuromutenol Natural products CC1C(O)C(C)(C=C)CC(O)C2(C)C(C)CCC31C2C(=O)CC3 OBUUFWIMEGVAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003103 anti-anaerobic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229960002771 retapamulin Drugs 0.000 description 1
- STZYTFJPGGDRJD-NHUWBDDWSA-N retapamulin Chemical compound C([C@H]([C@@]1(C)[C@@H](C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@@H]2C)OC(=O)CS[C@@H]3C[C@H]4CC[C@H](N4C)C3)C)C[C@]32[C@H]1C(=O)CC3 STZYTFJPGGDRJD-NHUWBDDWSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/53—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/93—Spiro compounds
- C07C2603/95—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms
- C07C2603/98—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms containing at least one ring with more than six ring members
- C07C2603/99—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
选自下列的化合物及其作为药物的应用：14－O－[(环烷基－硫基)乙酰基]木替灵；14－O－[(环烷基－烷基－硫基)乙酰基]木替灵；14－O－[(环烷氧基)乙酰基]木替灵；或14－O－[(环烷基－烷氧基)乙酰基]木替灵。
Description
本发明涉及抗菌剂；更具体来说涉及木替灵(mutilins)。截短侧耳素(pleuromutilins)是天然抗生素，其具有抗支原体活性和适度的抗菌活性。我们已经发现，具有天然截短侧耳素的主环结构的木替灵具有提高的抗微生物活性例如抗菌活性。
一方面，本发明提供了选自下列的化合物：14-O-[(环烷基-硫基)乙酰基]木替灵；14-O-[(环烷基-烷基-硫基)乙酰基]木替灵；14-O-[(环烷氧基)乙酰基]木替灵；和14-O-[环烷基-烷氧基)乙酰基]木替灵；例如14-O-[(氨基环烷基-硫基)乙酰基]木替灵；14-O-[(氨基环烷基-烷基-硫基)乙酰基]木替灵；14-O-[(氨基环烷氧基)乙酰基]木替灵；和14-O-[(氨基环烷基-烷氧基)乙酰基]木替灵；优选14-O-[(氨基环烷基-硫基)乙酰基]木替灵；例如环烷基优选为(C3-12)环烷基；环烷氧基优选为(C3-12)环烷氧基；烷基优选为(C1-4)烷基；且烷氧基优选为(C1-4)烷氧基。
另一方面，本发明提供了式I化合物
其中R是氢；R1是氢或下式所示基团其中
X是硫、氧或NR10，其中R10是氢或烷基；且
R9是氨基、烷基、芳基或杂环基；并且，如果X是氧的话，R9还可以是氢；
Y是硫或氧；
R2是氢或一个或多个取代基，例如包括取代基如有机化学例如(pleuro)mutilin化学中的常规取代基；
R4是氢或烷基；R5是氢或烷基；
R3和R3’是氢、氘、或卤素；R6、R7和R8是氢或氘；
m是选自0-4的整数，n是选自0-10的整数，且p是选自0-10的整数；条件是n加p至少为1；例如且优选小于13。
在式I中，优选地
R是氢；R1是氢或式-C(＝X)R9基团，
其中X是氧；且
R9是烷基，例如(C1-8)烷基，例如(C1-4)烷基，例如未取代的或取代的烷基，例如被有机化学如截短侧耳素化学中的常规基团例如一个或多个氨基取代；例如，如果R9是被氨基取代的烷基，则R9优选是氨基酸例如包括缬氨酸的残基，例如所述残基包括如果羧基裂解掉时所剩余的氨基部分；
Y是硫；
R2是氢；
R4、R5、R3、R’3、R6、R7和R8是氢；
m是0；
n是3或4；且
p是0或1；例如并且p加n为3或4。
另一方面，本发明提供了式Ip化合物其中R1p是氢或氨基酸残基；例如缬氨酰基；例如R1p是式-CO-R9p基团，其中R9p是如果羧基裂解掉时所剩余的氨基酸残基。
在式Ip中，基团-NH-R1p可以在环己烷环系的任何位置，优选在2位或3位。R1p含义中的氨基酸包括任何氨基酸，优选缬氨酸；且R1p优选为基团-CH(NH2)-CH(CH3)2。所述氨基酸残基中的胺基团可以是未保护的或保护的，例如通过合适的氨基酸保护基例如常规保护基如叔丁氧基羰基保护；优选是未保护的。
另一方面，本发明提供了选自下列的化合物：14-O-[(氨基环己烷-2-基-硫基)乙酰基]木替灵，14-O-[(氨基环己烷-3-基-硫基)乙酰基]木替灵，14-O-[(N-缬氨酰基-氨基环己烷-2-基)硫基)-乙酰基]-木替灵，和14-O-[(N-缬氨酰基-氨基环己烷-3-基)硫基)-乙酰基]-木替灵，例如包括14-O-[(N-(R)-缬氨酰基-(R)-氨基环己烷-2(R)-基)硫基)-乙酰基]-木替灵，14-O-[(N-(R)-缬氨酰基-(R)-氨基环己烷-2(S)-基)硫基)-乙酰基]-木替灵，14-O-[(N-(R)-缬氨酰基-(R)-氨基环己烷-3(R)-基)硫基)-乙酰基]-木替灵，和14-O-[(N-(R)-缬氨酰基-(R)-氨基环己烷-3(S)-基)硫基)-乙酰基]-木替灵；例如所述化合物呈游离(碱)形式或盐例如盐酸盐的形式。
本发明提供的化合物在下文中称为“本发明化合物”。本发明包括游离(碱)形式和盐形式例如溶剂化物形式的本发明化合物，例如包括式I和式Ip化合物。
另一方面，本发明提供了盐形式，或者盐形式并且溶剂化物形式，或者溶剂化物形式的本发明化合物。
本发明化合物的盐包括可药用盐，例如包括金属盐或酸加成盐。金属盐包括例如碱金属盐或碱土金属盐；酸加成盐包括本发明化合物与酸形成的盐，所述酸是例如氢富马酸、富马酸、萘-1，5-磺酸、盐酸、氘氯酸；优选盐酸或氘氯酸。可将游离形式的本发明化合物转化成盐形式的相应化合物；反之亦然。可将游离形式或盐形式并且呈溶剂化物形式的本发明化合物转化成未溶剂化形式的游离形式或盐形式的相应化合物；反之亦然。
本发明化合物可以以异构体及其混合物的形式存在；例如，本发明化合物可含有不对称碳原子，并因此可以以非对映体及其混合物的形式存在。例如，在其中基团-NH-R1p在环己基环的2位或3位的式Ip化合物中，与木替灵环的侧链连接的环己基环的碳原子和与基团-NH-R1p连接的环己基环的碳原子都是不对称碳原子。其中基团-NH-R1p在环己基环的2位或3位的式Ip化合物可因此以(R)和(S)构型存在，所述构型是关于上述两个不对称碳原子的。例如，如果R1p是氨基酸残基，该氨基酸可包含不对称碳原子。例如，如果R1p是缬氨酰基，所述缬氨酰基的胺基团所连接的碳原子是不对称碳原子。因此，其中R1p是缬氨酰基的式Ip化合物可以以(R)和(S)构型存在，所述构型是关于所述缬氨酰基碳原子的。可按照需要分离异构体或非对映体混合物，例如依据常规方法分离，以分别获得纯的异构体或非对映体。本发明包括任何异构体和非对映体形式以及任何异构体和非对映体混合物形式的本发明化合物。式I化合物的木替灵环中的构型优选与天然截短侧耳素中的构型相同。
本发明化合物可适当地获得，例如依据例如类似于常规方法的方法获得。例如，本发明14-O-[(环烷基-硫基)乙酰基]木替灵；14-O-[(环烷基-烷基-硫基)乙酰基]木替灵；14-O-[(环烷氧基)乙酰基]木替灵；和14-O-[(环烷基-烷氧基)乙酰基]木替灵可这样获得：将14-O-[(巯基)乙酰基]木替灵或14-O-[(羟基)乙酰基]木替灵分别与羟基环烷基或羟基烷基-环烷基以活化形式例如与磺酸形成的酯形式反应，并从所获得的反应混合物中分离出本发明化合物。任何本发明化合物和在本发明化合物制备中的任何中间体可适当地获得，例如依据例如类似于常规方法的方法，例如或本文所述的方法、包括实施例中的方法获得。式I或Ip化合物可例如依据例如类似于制备下列化合物的方法的方法获得：14-O-[(环烷基-硫基)乙酰基]木替灵；14-O-[(环烷基-烷基-硫基)乙酰基]木替灵；14-O-[(环烷氧基)乙酰基]木替灵；和14-O-[(环烷基-烷氧基)乙酰基]木替灵。
另一方面，本发明提供了制备式I化合物的方法，包括下述步骤：a.将式II化合物
其中Y、R3、R’3、R4和R5如上所定义，且R6、R7和R8是氢，与式III化合物反应，
其中R、R1、R2、m、n和p如上所定义，其中式III化合物呈活化形式，例如与4-甲苯磺酸形成的酯(甲苯磺酸酯)或与甲磺酸形成的酯(甲磺酸酯)的形式，
以获得式I化合物；其中R6、R7和R8是氢，且Y、R1、R、R2、R3、R’3、R4、R5、m、n和p如上所定义，和如果需要的话，
b.向在步骤a中获得的式I化合物中引入氘，以获得其中Y、R1、R、R2、R3、R’3、R4、R5、m、n和p如上所定义，且R6、R7和R8是氘的式I化合物。
式II化合物是已知的，或者可依据例如类似于常规方法的方法制得。
式III化合物可适当地获得，例如依据例如类似于常规方法的方法获得。式III化合物可优选依据下述方法、例如或在实施例中描述的方法制得：
可将其中R2、m、p和n如上所定义的二羟基环烷基或(羟基烷基)(羟基)环烷基分别与4-甲苯磺酸酐或甲磺酸酐在对于反应条件来说是惰性的溶剂中反应，以分别获得相应的二-甲苯磺酰基/甲磺酰基-氧基环烷基、或(甲苯磺酰基/甲磺酰基)氧基烷基)(甲苯磺酰基/甲磺酰基氧基)环烷基；将二-甲苯磺酰基/甲磺酰基化合物与叠氮化钠进一步反应，以分别获得相应的(甲苯磺酰基/甲磺酰基氧基)(叠氮基)环烷基、或(甲苯磺酰基/甲磺酰基氧基烷基)(叠氮基)环烷基。将在所获得的(甲苯磺酰基/甲磺酰基氧基)(叠氮基)化合物中的叠氮基还原，例如催化氢化，以分别获得相应的(甲苯磺酰基/甲磺酰基氧基)(氨基)环烷基、或(甲苯磺酰基/甲磺酰基氧基烷基)(氨基)环烷基；其是这样的式III化合物，其中羟基被甲苯磺酰化/甲磺酰化；其中R和R1是氢，并且R2、m、p和n如上所定义。如果需要的话，可将通过把叠氮基还原而获得的胺基团与R9-C(＝X)OH反应，其中R9和X如上所定义，该化合物呈活化形式，例如如果X是氧，R9-C(＝X)OH可以呈酸酐、卤化物的形式；以获得这样的式III化合物，其中R是氢，R1是式-C(＝X)R9基团，其中X和R9如上所定义，并且R2、m、p和n如上所定义。
用氘代替式I化合物、例如盐形式的式I化合物中的氢原子可适当地进行，例如依据例如类似于常规方法的方法，例如或依据本文所述的方法；例如在合适的溶剂(系统)中用氘氯酸(DCI)处理式I化合物，例如包括式Ip化合物，并分离出其中氢原子，例如R6、R7和R8的含义中的氢原子被氘原子替代的式I化合物，例如盐形式的式I化合物。
其中R3和R’3是氘或卤素的式I化合物的制备可适当地进行，例如依据例如类似于常规方法的方法进行，例如将式V化合物
其中携带都是氢的R3和R’3的碳原子一起形成双键，并且该化合物是已知化合物
用氘或卤素例如F2、Cl2、Br2处理，以获得其中R3和R’3是氘或卤素的式V化合物；将其中R3和R’3是氘或卤素的式V化合物适当地进一步反应，例如依据例如类似于常规方法的方法进行反应，以获得其中R3和R’3是氘或卤素，且R6、R7和R8是氢的式II化合物。
优选地，式II化合物可通过将式V化合物与式III化合物反应而由式V化合物获得
其中Y、R4和R5如上所定义，且Hal是卤素，优选是溴、氯。式III化合物是已知的，或者可适当地获得，例如例如依据例如类似于常规方法的方法获得。
在下文中称为“本发明活性化合物”的本发明化合物，例如包括式I和Ip化合物表现出药理活性，因此可用作药物。例如，本发明活性化合物表现出抗微生物活性，例如抗下述细菌的抗菌活性：革兰氏阳性菌，例如葡萄球菌(Staphylococci)，例如金黄色酿脓葡萄球菌(Staphylococcusaureus)，链球菌(Streptococci)，例如酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)，肠球菌(Enterococci)，例如屎肠球菌(Enterococcus faecium)，以及抗支原体、衣原体和专性厌氧菌，例如脆弱类杆菌(Bacteroides fragilis)；本发明活性化合物是在下述试验中在体外表现出这些活性的：依据National Commitee for Clinical LaboratoryStandards(NCCLS)1997，Document M7-A4 Vol.17，No.2：＂Methods fordilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that GrowAerobically-Fourth Edition，Approved Standard＂的琼脂稀释试验或微稀释试验；和依据National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS) VOL.13，No.26，M11-A4，Methods for AntimicrobalSusceptibility Testing of Anaerobic Bacteria；Approved Standard；FourthEdition(1997)的厌氧菌试验。
例如，在抗上述菌株的上述琼脂稀释试验和/或微稀释试验中，实施例1的化合物表现出的MIC值为0.01-1.0μg/ml。
另一方面，本发明提供了用作药物，优选用作抗微生物药物，例如用作抗生素，例如和用作抗厌氧菌药物的本发明化合物。
另一方面，本发明提供了用于制备治疗微生物引起的疾病，例如细菌如选自葡萄球菌、链球菌、肠球菌的细菌引起的疾病，例如和支原体、衣原体和专性厌氧菌引起的疾病的药物的本发明化合物。
另一方面，本发明提供了治疗微生物引起的疾病的方法，包括给需要这样的治疗的个体施用有效量的本发明化合物，例如药物组合物形式的本发明化合物。
对于抗微生物治疗，合适的剂量当然将取决于例如所用的本发明化合物、宿主、给药方式、所治疗的病症的性质和严重程度。然而，一般情况下，为了在较大的哺乳动物例如人中获得令人满意的结果，推荐的日剂量为约0.5-3g本发明活性化合物，活性化合物方便地给药，例如以均分剂量的形式每天给药最高达4次。本发明活性化合物可通过任何常规途径给药，优选口服给药，例如以片剂、粉剂、胶囊、悬浮液的形式口服给药；例如包括不可再吸收的口服制剂；或者非胃肠道给药，例如以可注射的溶液或悬浮液的形式非胃肠道给药；或局部给药，例如以鼻用喷雾剂、身体用溶液、霜剂、滴眼剂的形式局部给药。本发明活性化合物可以以类似于红霉素、四环素的方式给药，例如以类似的剂量给药来治疗类似的适应征。令人惊奇的是，本发明活性化合物还表现出抗对红霉素、四环素耐药的菌株的活性。
本发明活性化合物可以以下述形式给药：可药用盐的形式，例如酸加成盐或金属盐的形式；或游离形式；任选溶剂化物的形式。盐形式的本发明活性化合物表现出与游离形式的本发明活性化合物相同的活性。本发明活性化合物可以以药物组合物的形式给药。
另一方面，本发明提供了药物组合物，其中包含本发明化合物，例如游离形式或可药用盐形式；例如和/或溶剂化物形式的本发明化合物；和至少一种可药用载体或稀释剂。
这样的组合物可依据例如类似于常规方法的方法制得。单位剂型可含有例如约100mg-约1g。
本发明活性化合物还适于用作兽药，例如用作兽药活性化合物，例如预防和治疗动物例如家禽、猪和牛中的微生物疾病例如细菌疾病；例如和用于稀释人工授精用液体以及用于卵浸泡技术。
另一方面，本发明提供了用作兽药的本发明化合物。
另一方面，本发明提供了用于制备用作兽药的兽药组合物的本发明化合物。
本发明还提供了预防和治疗微生物疾病例如细菌疾病的兽医方法，包括给需要这样的治疗的个体施用有效量的本发明化合物，例如兽药组合物形式的本发明化合物。
对于本发明活性化合物作为兽药的应用，剂量当然取决于动物的大小和年龄以及所需的疗效；例如，对于预防性治疗，可在较长的时间内例如1-3周内施用较低剂量。在饮用水中的优选剂量为0.0125-0.05重量/体积，特别是0.0125-0.025；在饲料中，剂量为20-400g/公吨，优选为20-200g/公吨。
优选将本发明活性化合物作为兽药在饮用水中对鸡给药，在饲料中对猪给药，对牛以例如口服或非胃肠道给药用制剂的形式口服给药或非胃肠道给药。
在举例说明本发明的下述实施例中，所提及的温度是摄氏度。
使用下述缩写：
DCCI 二环己基碳二亚胺
BOC叔丁氧基羰基
DMF 二甲基甲酰胺
在实施例中提及的木替灵环的编号方式在下式中给出：实施例1
14-O-[(3-(R)-氨基-2-甲基-丙烷羰基氨基)-环己烷-1-基)-硫基)-乙酰基]-木替灵(＝14-O-[(N-(R)-缬氨酰基-(R)-氨基环己烷-3(R)-基)硫基)-乙酰基]-木替灵)
A.1，3-二-(4-甲苯-磺酰基氧基)-环己烷
将11.6 g 1，3-二羟基环己烷、6.52g4-甲苯磺酸酐和40.4gN-甲基吗啉在200ml二氯甲烷中的溶液在室温搅拌约24小时。将所得反应混合物倒入1N HCl中，用二氯甲烷萃取所得混合物。将所得有机相干燥，并将溶剂蒸发。获得了38.5g1，3-二-(4-甲苯-磺酰基氧基)-环己烷。
B.1-甲苯磺酰基氧基-3-叠氮基-环己烷
向3.9g1，3-二-(4-甲苯-磺酰基氧基)-环己烷在100mlDMF中的溶液分批加入0.55g叠氮化钠。将所得反应混合物在约80℃加热约2小时，真空除去溶剂，将所得残余物溶解在200ml二氯甲烷中，并进行色谱纯化。获得了1.2g1-甲苯磺酰基氧基-3-叠氮基-环己烷。
H1-NMR(CDCl3)：非对映体混合物：7.8，7.3(2xd，4H，芳环H)，4.8，4.4(2xm，1H，CHO)，3.2，3.7(2xm，1H，CHN)，2.4(s，3H，芳环CH3)，1.2-1.8(m，8H，环己基)。
C.1-甲苯磺酰基氧基-3-(3(R)-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙烷羰基氨基)-环己烷
将2.75g1-甲苯磺酰基氧基-3-叠氮基-环己烷在50ml乙酸乙酯中的溶液在催化量的披钯碳(10％)存在下氢化。将催化剂过滤，向所得滤液中加入2.2gN-BOC-(D)-缬氨酸和2gDCC。将所得反应混合物在室温搅拌约15小时，过滤并将溶剂蒸发。通过色谱法纯化所得残余物。获得了1.4g1-甲苯磺酰基氧基-3-(3(R)-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙烷羰基氨基)-环己烷。
H1-NMR(CDCl3)：非对映体混合物：7.8，7.3(2xm，4H，芳环H)，6.5(m，1H，NH)，4.8，4，43(2xm，1H，CHO)，3.85，3.55(2xm，1H，CHN)，3.62，3.7(2xm，1H，NCHCO)，2.4(s，3H，芳环CH3)，1.82(m，1H，CHC(CH3)2)，1.38(b，9H，BOC)，0.78(m，6H，CHC(CH3)2)。
D.14-O-[(3-(3-(R)-氨基-2-甲基-丙烷羰基氨基)-环己烷-1-基)-硫基-乙酰基]-木替灵
向1.75g14-巯基乙酰基-木替灵和70mg钠在100ml乙醇内的溶液中加入1.4g1-甲苯磺酰基氧基-3-(3(R)-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙烷羰基氨基)-环己烷和0.7mlN-甲基吗啉。将所得混合物在约90℃加热约8小时。将所得混合物倒入盐水中，用所得乙酸乙酯萃取所得混合物，并将所得有机相蒸发。将所得残余物用三氟乙酸/二氯甲烷1∶1混合物处理，并通过色谱法纯化。获得了14-O-[(3-(3-(R)-氨基-2-甲基-丙烷羰基氨基)-环己烷-1-基)-硫基-乙酰基]-木替灵。
H1-NMR(d6DMSO，350K)：非对映体混合物：7.4(d，1H，NH)，6.15(m，1H，H19)，5.55(d，1H，H14)， 5.05(m，2H，H20)，4.5(d，1H，H11)，3.78(2xd，1H，NCHCO)， 3.9(m，1H，NCH)，3.42(t，1H，H11)，3.25(m，2H，SCH2CO)，3.2(m，1HCHS)，0.9，0.88(2xd，6H，(CH3)2CH)，1.08，1.36(2xs，6H，(CH3)18，(CH3)15)，0.65，0.83(2xd，6H，(CH3)16，(CH3)17)。
1H-NMR(CDCl3)：ABX-系统(νA＝3.15，νB＝3.22，νx＝1.92，2H，H22，J＝15.8Hz，J＝8.2Hz)
实施例2
A.N-(R)-(N-BOC-(R)-缬氨酰基)-2(R)-羟基-环己基胺
将1.5g反式-2-氨基环己醇、2.17g BOC-(R)-缬氨酸、2.06g DCC和1.01g N-甲基吗啉在40ml CH2Cl2中的混合物在25℃保持24小时。形成了沉淀(脲)，并过滤。用水萃取所得滤液，干燥，并将溶剂蒸发，通过硅胶色谱纯化所获得的蒸发残余物。获得了710mg N-(R)-(N-BOC-(R)-缬氨酰基)-2(R)-羟基-环己基胺。
H1NMR(d6DMSO，非对映体混合物)：6.1，6.25(2xd，1H，CONH)5.1，5.2(2xb，1H，BOC-HN)，3.85(m，1H，α-H-val)，3.3，3.65(2xm，2H，NCHOCH).
B.N-(R)-(N-BOC-(R)-缬氨酰基)-2(R)-甲磺酰基氧基-环己基胺
将710mg N-(R)-(N-BOC-(R)-缬氨酰基)-2(R)-羟基-环己基胺、393mg甲磺酸酐和236mg N-甲基吗啉在15ml CH2Cl2中的混合物在25℃搅拌约12小时。将所得混合物用1N HCl萃取，干燥并将溶剂蒸发。获得了685mgN-(R)-(N-BOC-(R)-缬氨酰基)-2(R)-甲磺酰基氧基-环己基胺。
C.盐酸盐形式的14-O-[(N-(R)-缬氨酰基-(R)-氨基环己烷-2(S)-基)硫基)-乙酰基]-木替灵+(RSR)-非对映体1∶1
将588mg N-(R)-(N-BOC-(R)-缬氨酰基)-2(R)-甲磺酰基氧基-环己基胺、591mg 22-脱氧-22-截短侧耳素-硫醇和35mg钠在10ml无水乙醇中的混合物在25℃搅拌约24小时，并在90℃加热约2小时。将溶剂从所得混合物中蒸发。向蒸发残余物中加入乙酸乙酯和水，分离所获得的相，并通过硅胶色谱纯化有机相。获得了14-O-[(N-(R)-(N-BOC-(R)-缬氨酰基)-(R)-氨基环己烷-2(S)-基)硫基)-乙酰基]-木替灵，将其用HCl的乙醚溶液处理，获得了940mg盐酸盐形式的14-O-[(N-(R)-缬氨酰基-(R)-氨基环己烷-2(S)-基)硫基]-乙酰基]-木替灵。
H1NMR(d6DMSO，350K，非对映体混合物)：6.15(m，1H，H19)，5.56，5.58(2xd，1H，H14)，5.1(m，2H，H20)，4.13(d，1H，OH，J＝5.5Hz)，3.43(t，1H，H11，J＝5.5Hz)，AB-system(νA＝3.28，νB＝3.23，2H，H22，J＝14.7Hz)，2.95(m，1H，CHS)，2.75(m，1H，CHNH)，0.65，0.85(2xd，6H，(CH3)CH，6.9Hz)，1.08，1.37(2xs，6H，(CH3)18，(CH3)15.
D.盐酸盐形式的14-O-[(N-(R)-缬氨酰基-(R)-氨基环己烷-2(R)-基)硫基)-乙酰基]-木替灵+(RSR)-非对映体1∶1
该化合物是按照类似于实施例2步骤C)的方法制得的，但是使用合适的原料，即N-(R)-(N-BOC-(R)-缬氨酰基)-2(S)-甲磺酰基氧基-环己基胺来代替N-(R)-(N-BOC-(R)-缬氨酰基)-2(R)-甲磺酰基氧基-环己基胺。
H1NMR(d6DMSO，350K，非对映体混合物)：8.0(b，3H，NH3)，8.25(m，1H，NH)，6.15(m，1H，H19)，5.56，5.58(2xd，1H，H14)，5.1(m，2H，H20)，3.2-3.5(m，5H，H11，NHCH，SCH，CH2S)，3.6(m，1H，α-H-val)，2.75(m，1H，CHNH)，0.65，0.85(2xd，6H，(CH3)CH，6.9Hz)，1.08，1.37(2xs，6H，(CH3)18，(CH3)15.
Claims (9)
1.选自下列的化合物
14-O-[(环烷基-硫基)乙酰基]木替灵；
14-O-[(环烷基-烷基-硫基)乙酰基]木替灵；
14-O-[(环烷氧基)乙酰基]木替灵；或
14-O-[(环烷基-烷氧基)乙酰基]木替灵。
2.式I化合物
其中R是氢；
R1是氢或下式所示基团
其中
X是硫、氧或NR10，其中R10是氢或烷基；且
R9是氨基、烷基、芳基或杂环基；并且，如果X是氧的话，R9还可以是氢；
Y是硫或氧；
R2是氢或一个或多个取代基；
R4是氢或烷基；R5是氢或烷基；
R3和R3’是氢、氘、或卤素；
R6、R7和R8是氢或氘；
m是选自0-4的整数；
n是选自0-10的整数；且
p是选自0-10的整数；条件是n加p至少为1。
3.式Ip化合物
其中R1p是氢或氨基酸残基。
4.选自下列的化合物
14-O-[(氨基环己烷-2-基-硫基)乙酰基]木替灵，
14-O-[(氨基环己烷-3-基-硫基)乙酰基]木替灵，
14-O-[(N-缬氨酰基-氨基环己烷-2-基)硫基)-乙酰基]-木替灵，或
14-O-[(N-缬氨酰基-氨基环己烷-3-基)硫基]-乙酰基]-木替灵。
5.盐形式，或盐形式且溶剂化物形式，或溶剂化物形式的权利要求1-4任一项的化合物。
6.用作药物的权利要求1-5任一项的化合物。
7.包含权利要求1-5任一项的化合物和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物。
8.治疗微生物疾病的方法，包括给需要这样的治疗的个体施用有效量的权利要求1-5任一项的化合物。
9.用作兽药的权利要求1-5任一项的化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0017031.6A GB0017031D0 (en) | 2000-07-11 | 2000-07-11 | Antimicrobials |
| GB0017031.6 | 2000-07-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1441778A true CN1441778A (zh) | 2003-09-10 |
| CN1308301C CN1308301C (zh) | 2007-04-04 |
Family
ID=9895454
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB018125417A Expired - Lifetime CN1308301C (zh) | 2000-07-11 | 2001-07-09 | 具有抗菌活性的截短侧耳素衍生物 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6753445B2 (zh) |
| EP (1) | EP1305282B1 (zh) |
| JP (2) | JP4255282B2 (zh) |
| KR (1) | KR100893426B1 (zh) |
| CN (1) | CN1308301C (zh) |
| AR (1) | AR029590A1 (zh) |
| AT (1) | ATE408596T1 (zh) |
| AU (2) | AU7638901A (zh) |
| BR (1) | BRPI0112452B8 (zh) |
| CA (1) | CA2412932C (zh) |
| CZ (1) | CZ200342A3 (zh) |
| DE (1) | DE60135848D1 (zh) |
| EC (1) | ECSP024400A (zh) |
| ES (1) | ES2313969T3 (zh) |
| GB (1) | GB0017031D0 (zh) |
| HK (1) | HK1052683B (zh) |
| HU (1) | HU229510B1 (zh) |
| IL (2) | IL153839A0 (zh) |
| MX (1) | MXPA02012828A (zh) |
| NO (1) | NO329091B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ523415A (zh) |
| PE (1) | PE20020144A1 (zh) |
| PL (1) | PL209305B1 (zh) |
| RU (1) | RU2003103101A (zh) |
| SI (1) | SI1305282T1 (zh) |
| SK (1) | SK292003A3 (zh) |
| TW (1) | TWI311552B (zh) |
| WO (1) | WO2002004414A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200300280B (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010028542A1 (zh) * | 2008-09-12 | 2010-03-18 | 中国科学院上海药物研究所 | 截短侧耳素磷酸酯类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
| CN102143944A (zh) * | 2008-09-02 | 2011-08-03 | 纳布里瓦治疗股份公司 | 有机化合物 |
| CN102924350A (zh) * | 2012-10-31 | 2013-02-13 | 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 | 截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用 |
| CN101668738B (zh) * | 2007-03-20 | 2014-10-15 | 纳布里瓦治疗股份公司 | 用于治疗微生物介导的疾病的截短侧耳素衍生物 |
| CN105111117A (zh) * | 2010-05-26 | 2015-12-02 | 纳布里瓦治疗股份公司 | 制备截短侧耳素的工艺 |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0017031D0 (en) | 2000-07-11 | 2000-08-30 | Biochemie Gmbh | Antimicrobials |
| GB0207495D0 (en) * | 2002-03-28 | 2002-05-08 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| GB0209262D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| GB0513058D0 (en) * | 2005-06-27 | 2005-08-03 | Sandoz Ag | Organic compounds |
| EP2298733B1 (en) * | 2005-06-27 | 2016-05-25 | Nabriva Therapeutics AG | Pleuromutilin derivatives containing a hydroxyamino- or acyloxyaminocycloalkyl group |
| GB0515995D0 (en) | 2005-08-03 | 2005-09-07 | Sandoz Ag | Organic compounds |
| EP1808431A1 (en) * | 2006-01-16 | 2007-07-18 | Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH | Mutilin derivatives and their use as pharmaceutical |
| US8222407B2 (en) | 2007-05-24 | 2012-07-17 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position |
| WO2010056855A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of retapamulin via its pleuromutilin-thiol precursor |
| CN103204787B (zh) * | 2012-01-17 | 2014-10-01 | 北京艾百诺科技有限公司 | 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用 |
| TWI762573B (zh) | 2017-02-10 | 2022-05-01 | 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 | 截短側耳素之純化 |
| US11518740B2 (en) * | 2021-04-24 | 2022-12-06 | Shaanxi University Of Science And Technology | Pleuromutilin (phenylthio)acetic acid ester with anti-drug resistant bacteria activity and a method of preparing the same |
| CN115850137B (zh) * | 2022-11-12 | 2024-04-12 | 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 | 一种截短侧耳素衍生化合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT301753B (de) * | 1969-07-25 | 1972-09-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur Herstellung neuer Pleuromutilin-Derivate |
| BE789629A (fr) * | 1971-10-05 | 1973-04-03 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leurapplication en therapeutique |
| BE896512A (fr) * | 1982-04-28 | 1983-10-20 | Sandoz Ag | Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| FR2526019A1 (fr) * | 1982-04-28 | 1983-11-04 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| DE3560511D1 (en) * | 1984-02-17 | 1987-10-01 | Sandoz Ag | Pleuromutilin derivatives, process for their preparation and their use |
| HU208115B (en) * | 1989-10-03 | 1993-08-30 | Biochemie Gmbh | New process for producting pleuromutilin derivatives |
| JP3054875B2 (ja) * | 1995-02-13 | 2000-06-19 | 株式会社小松製作所 | プラズマトーチ |
| GB9614017D0 (en) * | 1996-07-04 | 1996-09-04 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| UY25225A1 (es) | 1997-10-29 | 2000-12-29 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos |
| WO2000027790A1 (en) | 1998-11-11 | 2000-05-18 | Smithkline Beecham P.L.C. | Mutilin compounds |
| GB0017031D0 (en) | 2000-07-11 | 2000-08-30 | Biochemie Gmbh | Antimicrobials |
-
2000
- 2000-07-11 GB GBGB0017031.6A patent/GB0017031D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-07-09 AT AT01954024T patent/ATE408596T1/de active
- 2001-07-09 BR BRPI0112452A patent/BRPI0112452B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-09 AU AU7638901A patent/AU7638901A/xx active Pending
- 2001-07-09 RU RU2003103101/04A patent/RU2003103101A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-07-09 CZ CZ200342A patent/CZ200342A3/cs unknown
- 2001-07-09 NZ NZ523415A patent/NZ523415A/en unknown
- 2001-07-09 SI SI200130883T patent/SI1305282T1/sl unknown
- 2001-07-09 SK SK29-2003A patent/SK292003A3/sk unknown
- 2001-07-09 AU AU2001276389A patent/AU2001276389B2/en not_active Ceased
- 2001-07-09 DE DE60135848T patent/DE60135848D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-09 WO PCT/EP2001/007875 patent/WO2002004414A1/en active IP Right Grant
- 2001-07-09 CN CNB018125417A patent/CN1308301C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-09 MX MXPA02012828A patent/MXPA02012828A/es unknown
- 2001-07-09 TW TW090116687A patent/TWI311552B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-07-09 PE PE2001000680A patent/PE20020144A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-09 IL IL15383901A patent/IL153839A0/xx unknown
- 2001-07-09 CA CA2412932A patent/CA2412932C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-09 PL PL358674A patent/PL209305B1/pl unknown
- 2001-07-09 HU HU0301478A patent/HU229510B1/hu unknown
- 2001-07-09 KR KR1020037000353A patent/KR100893426B1/ko active IP Right Grant
- 2001-07-09 EP EP01954024A patent/EP1305282B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-09 ES ES01954024T patent/ES2313969T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-09 JP JP2002509081A patent/JP4255282B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-10 AR ARP010103262A patent/AR029590A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-12-20 EC EC2002004400A patent/ECSP024400A/es unknown
-
2003
- 2003-01-07 IL IL153839A patent/IL153839A/en active IP Right Grant
- 2003-01-09 NO NO20030100A patent/NO329091B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-01-09 US US10/339,611 patent/US6753445B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-10 ZA ZA200300280A patent/ZA200300280B/en unknown
- 2003-07-08 HK HK03104840.1A patent/HK1052683B/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-26 JP JP2008300463A patent/JP5173763B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101668738B (zh) * | 2007-03-20 | 2014-10-15 | 纳布里瓦治疗股份公司 | 用于治疗微生物介导的疾病的截短侧耳素衍生物 |
| CN104211624A (zh) * | 2007-03-20 | 2014-12-17 | 纳布里瓦治疗股份公司 | 用于治疗微生物介导的疾病的截短侧耳素衍生物 |
| CN104211624B (zh) * | 2007-03-20 | 2017-12-15 | 纳布里瓦治疗股份公司 | 用于治疗微生物介导的疾病的截短侧耳素衍生物 |
| CN102143944A (zh) * | 2008-09-02 | 2011-08-03 | 纳布里瓦治疗股份公司 | 有机化合物 |
| CN105503675A (zh) * | 2008-09-02 | 2016-04-20 | 纳布里瓦治疗股份公司 | 有机化合物 |
| WO2010028542A1 (zh) * | 2008-09-12 | 2010-03-18 | 中国科学院上海药物研究所 | 截短侧耳素磷酸酯类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
| CN105111117A (zh) * | 2010-05-26 | 2015-12-02 | 纳布里瓦治疗股份公司 | 制备截短侧耳素的工艺 |
| CN102924350A (zh) * | 2012-10-31 | 2013-02-13 | 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 | 截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1308301C (zh) | 具有抗菌活性的截短侧耳素衍生物 | |
| CN101801923B (zh) | 截短侧耳素衍生物及其作为抗微生物剂的应用 | |
| ES2357443T3 (es) | Derivados mutilina y su uso como antimicrobianos. | |
| CN1053182C (zh) | 9-氨基-7-(取代)-6-脱甲基-6-脱氧四环素及其制备方法和组合物 | |
| JP5373393B2 (ja) | ヒドロキシアミノ基またはアシルオキシアミノシクロアルキル基を含むプレウロムチリン誘導体 | |
| KR20090123882A (ko) | 미생물에 의해 매개되는 질병 치료용 플루로뮤틸린 유도체 | |
| JP5372505B2 (ja) | 抗菌活性を示すプレウロムチリン誘導体 | |
| EP1534678A1 (en) | Pleuromutilin derivatives as antimicrobbials | |
| AU2001276389A1 (en) | Pleuromutilin derivatives having antibacterial activity | |
| JP5489467B2 (ja) | ムチリン派生物および調合薬としてのそれらの使用 | |
| JP2009519268A (ja) | ジフェニル尿素誘導体 | |
| CN1861599A (zh) | 喹诺酮羧酸类衍生物及其制备方法和药物用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SANDOZ AG Free format text: FORMER OWNER: BIOCHEMIE CO., LTD. Effective date: 20050415 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20050415 Address after: Basel Applicant after: Sandoz AG Address before: Austria Kundera Applicant before: Biochemie Gesellschaft MBH |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: NABRIVA THERAPEUTICS FORSCHUNG Free format text: FORMER OWNER: SANDOZ AG Effective date: 20141217 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20141217 Address after: Austria Vienna Patentee after: Nabriva Therapeutics AG Address before: Basel Patentee before: Sandoz AG |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Austria Vienna Patentee after: Knapp Riva treatment limited liability company Address before: Austria Vienna Patentee before: Nabriva Therapeutics AG |
|
| CX01 | Expiry of patent term | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20070404 |