NO329091B1 - Pleuromutilinderivater som har antibakteriell aktivitet, anvendelse derav og farmasøytisk sammensetning omfattende en slik forbindelse - Google Patents

Pleuromutilinderivater som har antibakteriell aktivitet, anvendelse derav og farmasøytisk sammensetning omfattende en slik forbindelse Download PDF

Info

Publication number
NO329091B1
NO329091B1 NO20030100A NO20030100A NO329091B1 NO 329091 B1 NO329091 B1 NO 329091B1 NO 20030100 A NO20030100 A NO 20030100A NO 20030100 A NO20030100 A NO 20030100A NO 329091 B1 NO329091 B1 NO 329091B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
present
compound according
acetyl
formula
Prior art date
Application number
NO20030100A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20030100D0 (no
NO20030100L (no
Inventor
Gerd Ascher
Heinz Berner
Original Assignee
Nabriva Therapeutics Forschungs Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nabriva Therapeutics Forschungs Gmbh filed Critical Nabriva Therapeutics Forschungs Gmbh
Publication of NO20030100D0 publication Critical patent/NO20030100D0/no
Publication of NO20030100L publication Critical patent/NO20030100L/no
Publication of NO329091B1 publication Critical patent/NO329091B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/53—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/95—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms
    • C07C2603/98—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/99—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører antibaktenelle midler, mer spesielt mutiliner. Pleuromutiliner er naturlig forekommende antibiotika som har antimykoplasma-aktivitet og beskjeden antibakteriell aktivitet. Det er funnet mutiliner som har hovedring-strukturen av naturlig forekommende pleuromutiliner som har forbedret antimikrobiell, for eksempel antibakteriell aktivitet. Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av de nevnte forbindelsene samt farmasøytiske sammensetninger omfattende en slik forbindelse.
Ifølge et trekk tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse av formelen
hvori
Ri er hydrogen eller en gruppe av formelen -C(=X)R.9,
hvor X er oksygen; og
R9er (Ci-8)alkyl substituert med amino,
n er 3 eller 4,
p er 0 eller 1, og
p pluss n er 3 eller 4,
i fri form eller i form av et salt, eller i form av et salt og i form av et solvat, eller i form av et solvat.
Ifølge er annet trekk tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse av formelen hvor Rip er en gruppe av formelen -CO-R9p, hvor R9p er (Ci-Cg)alkyl substituert med amino.
I formel Ip kan en gruppe -NH-Rip være i en hvilken som helst stilling av cykloheksyl-nngstystemet og er fortrinnsvis i stilling 2 eller i stilling 3.
Ifølge et annet trekk tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse valgt fra 14-0-[(aminocykloheksan-2-yl-sulfanyl)acetyl]mutilin,
14-0-[(aminocykloheksan-3-yl-sulfanyl)acetyl]mutilin,
14-0-[(N-valyl-aminocykloheksan-2-yl)sulfanyl)-acetyl]-mutilin, eller 14-0-[(N-valyl-aminocykloheksan-3-yl)sulfanyl)-acetyl]-mutilin.
En forbindelse tilveiebrakt ved foreliggende oppfinnelse betegnes heretter som"En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse". Foreliggende oppfinnelse omfatter en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, for eksempel omfattende en forbindelse av formel I og Ip, i fri (base) form og i form av et salt, for eksempel i form av et solvat.
Et salt av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter et farmasøytisk akseptabelt salt, for eksempel omfattende et metallsalt eller et syreaddisjonssalt. Metall-salter omfatter for eksempel alkali- eller jordalkalisalter; syreaddisjonssalter omfatter salter av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse med en syre, for eksempel hydrogenfumarsyre, fumarsyre, naftalin-1,5-sulfonsyre, saltsyre, deuteroklorsyre; fortrinnsvis saltsyre eller deuteroklorsyre. En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i fri form kan omdannes til en tilsvarende forbindelse i form av et salt, og vice versa. En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i fri form eller i form av et salt og i form av et solvat kan omdannes til en tilsvarende forbindelse i fri form eller i form av et salt i usolvatert form, og vice versa.
En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i form av isomerer og blandinger derav, for eksempel kan en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse inneholde asymmetriske karbonatomer og kan følgelig eksistere i form av diastereoisomerer og blandinger derav. I en forbindelse av formel Ip, hvor for eksempel gruppen
-NR-Rip er stilling 2 eller 3 av cykloheksylringen, er karbonatomet av cykloheksylringen som er knyttet til sidekjeden av mutilinringen, og karbonatomet av cykloheksylringen hvortil gruppen -NH-Rip er knyttet, begge asymmetriske karbonatomer. En forbindelse av formel Ip, hvor gruppen -NH-Rip er i stilling 2 eller 3 av cyklo-
heksylringen, kan følgelig eksistere i (R) og (S) konfigurasjon med hensyn til begge disse karbonatomene. Isomere eller diastereoisomere blandinger kan separeres som egnet, for eksempel ifølge en fremgangsmåte som er konvensjonell, for å oppnå henholdsvis rene isomerer eller diastereoisomerer. Foreliggende oppfinnelse omfatter en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse i en hvilken som helst isomer og diastereoisomer form og i en hvilken som helst isomer og diastereoisomer blanding. Fortrinnsvis er konfigurasjonen i mutilinringen av en forbindelse av formel I den samme som i et naturlig produsert pleuromutilin.
En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan oppnås på egnet måte, for eksempel
i henhold til, for eksempel analogt en konvensjonell fremgangsmåte. 14-0-[(cykloalkyl-sulfanyl)acetyl]muliliner; 14-0-[(cykloalkyl-alkyl-sulfanyl)acetyl]-mutiliner; 14-0-[(cykloalkoksy)acetyl]mutiliner; og 14-0-[(cykloalkyl-alkoksy)acetyl]-mutiliner ifølge foreliggende oppfinnelse kan for eksempel fremstilles ved å omsette et 14-0-[(merkapto)acetyl]mutilin, eller et 14-0-[(hydroksy)acetyl]mutilin med henholdsvis et hydroksycykloalkyl eller et hydroksyalkylcykloalkyl i en aktivert form, for eksempel i form av en ester med en sulfonsyre, og isolering av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse fra den oppnådde reaksjonsblandingen. En hvilken som helst forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og et hvilket som helst mellomprodukt ved fremstillingen av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan oppnås som egnet, for eksempel i henhold til, så som analogt, en konvensjonell fremgangsmåte, for eksempel som angitt her, innbefattende eksemplene. En forbindelse av formel I eller Ip kan for eksempel oppnås ifølge, for eksempel analogt, en fremgangsmåte for fremstilling av 14-0-[(cykloalkyl-sulfanyl)acetyl]mutiliner; 14-0-[(cykloalkyl-alkyul-sulfanyl)acetyl]mutiliner; 14-0-[(cykloalkoksy)acetyl]mutiliner; og 14-0-[(cykloalkyl-alkoksy)acetyl]mutiliner.
En fremgangsmåte som kan anvendes for fremstilling av en forbindelse av formel I omfatter trinnene
a. omsetning av en forbindelse av formelen
med en forbindelse av formelen
hvori m har verdien 0 og Ri, n og p er som definert ovenfor, i en aktivert form, for eksempel i form av en ester med 4-toluensulfonsyre (tosylat), eller av en ester med metylsulfonsyre (mesylat) for å oppnå en forbindelse av formel I.
En forbindelse av formel II er kjent eller kan oppnås ifølge, for eksempel analogt, en konvensjonell fremgangsmåte.
En forbindelse av formel III kan oppnås på hensiktsmessig måte, for eksempel i henhold til, for eksempel analogt, en konvensjonell fremgangsmåte. En forbindelse av formel III kan fortrinnsvis fremstilles i henhold til følgende fremgangsmåte, eller for eksempel som beskrevet i eksemplene: Henholdsvis et dihydroksycykloalkyl eller et (hydroksyalkyl)(hydroksy)cykloalkyl, hvori m, p og n er som definert ovenfor, kan omsettes i oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene med 4-toluensulfon- eller metansulfonsyre-anhydrid for å oppnå henholdsvis et tilsvarende di-tosyl/mesyl-oksycykloalkyl, eller (tosyl/mesyl)oksyalkyl)(tosyl/mesyloksy)cykloalkyl; hvilken di-tosyl/mesyl-forbindelse videre omsettes med natriumazid for å oppnå henholdsvis et tilsvarende (tosyl/mesyloksy)(azido)cykloalkyl, eller et (tosyl/mesyloksyalkyl)(azido)cykloalkyl. I en oppnådd (tosyl/mesyloksy)(azido)-forbindelse reduseres azidogruppen, for eksempel hydrogeneres katalytisk, for å oppnå henholdsvis det tilsvarende (tosyl/mesyloksy)-
(amino)cykloalkyl eller (tosyl/mesyloksyalkyl)(amino)cykloalkyl; som er en forbindelse av formel III, hvor hydroksygruppen er tosylert/mesylert. Om ønsket kan amingruppen oppnådd ved reduksjon av azidogruppen omsettes med Rc>-C(=X)OH, hvor R9og X er som definert ovenfor, i en aktivert form, siden X er oksygen, kan R9-C(=X)OH være i form av et anhydnd, halogenid; for å oppnå en forbindelse av formel III, hvor R er hydrogen, Ri er en gruppe av formelen -C(=X)R9, hvor X og R9er som definert ovenfor og hvor R2, m, p og n er som definert ovenfor.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, for eksempel innbefattende en forbindelse av formel I og Ip, heretter betegnet som "aktiv(e) forbindelse(r) ifølge foreliggende oppfinnelse", viser farmakologisk aktivitet og er derfor nyttige som farmasøytiske midler. For eksempel viser de aktive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse antimikrobiell, for eksempel antibakteriell, aktivitet mot gram posistive bakterier, så som stafylokokker, for eksempel Staphylococcus aureus, streptokokker, for eksempel Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, enterokokker, for eksempel Enterococcus faecium, så vel som mot mykoplasmaer, clamydia og obligatoriske anaerober, for eksempel Bacteroides fragillis; in vitro i agar-fortynningstesten eller mikro-fortynningstesten i henhold til National Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) 1997, dokument M7-A4 bind 17, nr. 2; "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Fourth Edition, Approved Standard"; og i den anaerobe bakterietesten i henhold til National Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) bind 13, nr. 26, Ml 1-A4, "Methods for Antimicrobal susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria"; Approved Standard; fjerde utgave (1997).
For eksempel viser forbindelsen ifølge eksempel 1 in vitro i den ovenfor angitte agar-fortynningstesten og/eller mikro-fortynningstesten mot bakterielle stammer som nevnt ovenfor, MIC-verdier på 0,01 til 1,0 ug/ml.
Ifølge et annet trekk tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse som er farmasøytisk middel, fortrinnsvis som et anti-mikrobielt middel, så som for eksempel et antibiotikum, og et anti-anaerobt middel.
Ifølge et ytterligere trekk tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse ved fremstillingen av et medikament for behandlingen av mikrobielle sykdommer, for eksempel sykdommer forårsaket ved bakterier, for eksempel valgt fra stafylokokker, streptokokker, enterokokker; og for eksempel av sykdommer forårsaket av mykoplasmaer, clamydia og obligatoriske anaerober.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan følgelig anvendes i en fremgangsmåte for behandling av mikrobielle sykdommer som omfatter administrering til et objekt som har behov for slik behandling av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, for eksempel i form av et farmasøytisk preparat.
For antimikrobiell behandling vil den egnede doseringen naturligvis variere avhengig av for eksempel den aktive forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse som anvendes, verten, administrasjonsmåten og naturen og graden av lidelsen som behandles. Generelt, for tilfredsstillende resultater i større pattedyr, for eksempel mennesker, er imidlertid en indikert daglig dosering i området fra ca. 0,5 til 3 g, av en aktiv forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, hensiktsmessig administrert for eksempel i oppdelte doser opptil fire ganger daglig.
En aktiv forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres ved hjelp av en hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte, fortrinnsvis oralt, for eksempel i form av tabletter, pulvere, kapsler, suppositorier; innbefattende for eksempel ikke-resorberbare orale formuleringer; eller parenteralt, for eksempel i form av injiserbare oppløsninger eller suspensjoner; eller topisk, for eksempel i form av nesesprayer, oppløsninger for bruk på kroppen, kremer, øyendråper. De aktive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres på tilsvarende måte, for eksempel i liknende doser og for liknende indikasjoner, som erytromycin(er), tetracyklin(er). Overraskende viser de aktive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også aktivitet mot stammer som er resistente mot erytromycin(er), tetracyklin(er).
De aktive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i form av et farmasøytisk akseptabelt salt, for eksempel et syreaddisjonssalt eller metallsalt, eller i fri form, eventuelt i form av et solvat. De aktive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i form av et salt viser den samme størrelsesorden av aktivitet som de aktive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i fri form. De aktive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i form av farmasøytiske preparater.
Ifølge et annet trekk tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, for eksempel i fri form eller i form av for eksempel et farmasøytisk akseptabelt salt, og/eller i form av et solvat, i forbindelse med minst én farmasøytisk bærer eller et fortynningsmiddel.
Slike preparater kan fremstilles i henhold til, for eksempel analogt, en konvensjonell fremgangsmåte. Enhetsdoseringform kan for eksempel inneholde ca. 100 mg til ca. 1 g.
De aktive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er i tillegg egnede som veterinærmedisinske midler, for eksempel veterinærmedisinsk aktive forbindelser, for for eksempel profylakse og behandling av mikrobielle, for eksempel bakterielle sykdommer, i dyr, så som for eksempel fjærfe, svin og kalver; og for å fortynne fluider for kunstig inseminering og for "egg-dyppings"teknikker.
Ifølge et annet trekk tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse som et veterinærmedisinsk middel.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan følgelig anvendes i en veterinærmedisinsk fremgangsmåte for profylakse og for behandling av mikrobielle, for eksempel bakterielle sykdommer, som omfatter administrering til et objekt som har behov for slik behandling av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, for eksempel i form av et veterinærmedisinsk preparat.
For anvendelse av de aktive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som et veterinærmedisinsk middel vil doseringen naturligvis variere avhengig av størrelsen og alderen av dyret og den ønskede effekten; for eksempel vil for profylaktisk behandling relativt lave doser administreres over et lengre tidsrom, for eksempel 1 til 3 uker. Foretrukne doser i drikkevann er fra 0,0125 til 0,05 vekt ved volum, spesielt 0,0125 til 0,025; og i næringsmidler fra 20 til 400 g/metrisk tonn, fortrinnsvis 20 til 200 g/metrisk tonn. Det er foretrukket å administrere de aktive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som et veterinærmedisinsk middel til høner i drikkevann, til svin i for og til kalver oralt eller parenteralt, for eksempel i form av orale eller parenterale preparater.
I de følgende eksemplene som illustrerer oppfinnelsen er referanser til temperatur i grader Celcius.
Følgende forkortelser benyttes:
DCC1 dicykloheksylkarbodiimid
BOC tert.butoksykarbonyl
DMF dimetylformamid
Nummereringen av mutilin-syklusen referert til i eksemplene er gitt i den følgende formelen:
Eksempel 1
14-0-[(3-(R)-amino-2-metyl-propankarbonyIamino)-cykloheksan-l-yl)-sulfanyl)-acetylj-mutilin (= 14-0-[(N-(R)-valyl-(R)-aminocykloheksan3(R)-yl)sulfanyl)-acetyl]-mutilin
A. 1,3-bis-(4-toluen-suIfonyloksy)-cykIoheksan
En oppløsning av 11,6 g 1,3-dihydroksycykloheksan, 6,52 g 4-toluensulfonsyre-anhydrid og 40,4 g N-metylmorfolin i 200 ml metylenklorid omrøres i ca. 24 timer ved romtemperatur. Den oppnådde reaksjonsblandingen helles på IN HC1 og den oppnådde blandingen ekstraheres med metylenklorid. Den oppnådde organiske fasen tørkes og oppløsningsmiddelet avdampes. Det oppnås 38,5 g l,3-bis-(4-toluen-sulfonyloksy)-cykloheksan.
B. l-toluensulfonyloksy-3-azido-cykIoheksan
Til en oppløsning av 3,9 g l,3-bis-(4-toluen-sulfonyloksy)-cykloheksan i 100 ml DMF tilsettes 0,55 g natriumazid i porsjoner. Den oppnådde reaksjonsblandingen oppvarmes til ca. 80° i 2 timer, oppløsningsmiddelet fjernes under vakuum, og den oppnådde resten oppløses i 200 ml metylenklorid og underkastes kromatografi. Det oppnås 1,2 g 1-toluensulfonyloksy-3-azido-cykloheksan.
H'-NMR(CDCl3): Blanding av diastereoisomerer: 7,8, 7,3 (2xd, 4H, arom.H), 4,8, 4,4 (2xm, 1H, CHO), 3,2, 3,7 (2xm, 1H, CHN), 2,4 (s, 3H, arom. CH3), 1,2-1,8 (m, 8H, cykloheksyl).
C. l-toluensulfonyloksy-3-(3(R)-tert.butyloksykarbonylamino-2-metyl-propankarbonylamino)-cykloheksan
En oppløsning av 2,75 g l-toluensulfonyloksy-3-azido-cykloheksan i 50 ml etylacetat hydrogeneres i nærvær av en katalytisk mengde palladium på karbon (10 %). Katalysatoren filtreres fra og 2,2 g N-BOC-(D)-valin og 2 g DCC tilsettes til det oppnådde filtratet. Den oppnådde reaksjonsblandingen omrøres i ca. 15 timer ved romtemperatur, filtreres og oppløsningsmiddelet avdampes. Den oppnådde resten underkastes kromatografi. Det oppnås 1,4 g l-toluensulfonyloksy-3-(3-(R)-tert.butyloksykarbonylamino-2-metyl-propankarbonylamino)-cykloheksan. H'-NMR(CDCl3): Blanding av diastereoisomerer: 7,8, 7,3 (2xm, 4H, arom. H), 6,5 (m, 1H, NH), 4,8,4,43 (2xm, 1H, CHO), 3,85, 3,55 (2xm, 1H, CHN), 3,62, 3,7(2xm, 1H, NCHCO), 2,4 (s, 3H, arom. CH3), 1,82 (m, 1H, CHC(CH3)2), 1,38 (b, 9H, BOC), 0,78 (m, 6H, CHC(CH3)2).
D. 14-0-[(3-(3-(R)-amino-2-metyl-propankarbonylamino)-cykloheksan-l-yl)-sulfanyl-acetyl]-mutilin
Til en oppløsning av 1,75 g 14-merkaptoacetyl-mutilin og 70 mg natrium i 100 ml etanol tilsettes 1,4 g l-toluensulfonyloksy-3-(3-(R)-tert.butyloksykarbonylamino-2-metyl-propankarbonylamino)-cykloheksan og 0,7 ml N-metylmorfolin. Den oppnådde blandingen oppvarmes i ca. 8 timer til ca. 90°C. Den oppnådde blandingen helles på saltvannsoppløsning, den oppnådde blandingen ekstraheres med etylacetat og den oppnådde organiske fasen avdampes. Den oppnådde resten behandles med en blanding av trifluoreddiksyre/metylenklorid 1:1 og underkastes kromatografi. Det oppnås 14-0-[(3-(3-(R)-amino-2-metyl-propankarbonylamino)-cykloheksan-l-yl)-sulfanyl-acetyl]-mutilin.
H'-NMR(d6DMSO,350K): Blanding av diastereoisomerer: 7,4 (d, 1H, NH), 6,15 (m, 1H, H19), 5,55 (d, 1H, H14), 5,05 (m, 2H, H20), 4,5 (d, 1H, Hil), 3,78 (2xd, 1H, NCHCO), 3,9 (m, 1H, NCH), 3,42 (t, 1H, Hil), 3,25 (m, 2H, SCH2CO), 3,2 (m, 1HCHS), 0,9, 0,88 (2xd, 6H, (CH3)2CH), 1,08, 1,36 (2xs, 6H, (CH3),8, (CH3),5), 0,65, 0,83 (2xd, 6H, (CH3)16, (CH3)17).
'H-NMR(CDC13): ABX-system (vA=3,15, vB=3,22, vx=1.92, 2H, H22, J=15,8 Hz, J=8,2 Hz).
Eksempel 2
A. N-(R)-(N-BOC-(R)-valyl)-2(R)-hydroksy-cykloheksylamin En blanding av 1,5 g trans-2-aminocykloheksanol, 2,17 g BOC-(R)-valin, 2,06 g DCC og 1,01 g N-metylmorfolin i 40 ml CH2CI2holdes i ca. 24 timer ved 25°. Et presipitat (urea) dannes og frafiltreres. Det oppnådde filtratet ekstraheres med vann, tørkes, oppløsningsmiddelet avdampes og den oppnådde fordampningsresten underkastes kromatografi over silikagel. Det oppnås 710 mg av N-(R)-(N-BOC-(R)-valyl)-2(R)-hydroksy-cykloheksylamin.
H^MR (d6DMSO, blanding av diasteroisomerer): 6,1,6,25 (2xd, 1H, CONH), 5,1, 5,2 (2xb, 1H, BOC-HN), 3,85 (m, 1H, a-H-val), 3,3, 3,65 (2xm, 2H, NCH, OCH).
B. N-(R)-(N-BOC-(R)-vaIyl)-2(R)-metansuIfonyloksy-cykloheksylamin
En blanding av 710 mg N-(R)-(N-BOC-(R)-valyl)-2(R)-hydroksy-cykloheksylamin, 393 mg metansulfonsyreanhydrid og 236 mg N-metylmorfolin i 15 ml CH2CI2omrøres ved 25° i ca. 12 timer. Den oppnådd blandingen ekstraheres med IN HC1, tørkes og oppløsningsmiddelet avdampes. Det oppnås 685 mg N-(R)-(N-BOC-(R)-valyl)-2(R)-metansulfonyloksy-cykloheksylamin.
C. 14-0-[(N-(R)-valyl-(R)-aminocykIoheksan-2(S)-yl)sulfanyl)-acetyl]-mutilini form av et hydroklorid +(RSR)-diasteromerer 1:1
En blanding av N-(R)-(N-BOC-(R)-valyl)-2(R)-metansulfonyloksy-cykloheksylamin, 591 mg 22-desoksy-22-pleuromutilin-tiol og 35 mg natrium i 10 ml tørr etanol omrøres i ca. 24 timer ved 25° og oppvarmes i ca. 2 timer til 90°. Fra den oppnådde blandingen avdampes oppløsningsmiddelet. Til fordampningsresten tilsettes acetat og vann, de oppnådde fasene separeres og den organiske fasen underkastes kromatografi over silikagel. Det oppnås 14-0-[(N-(R)-(N-BOC-(R)-valyl-(R)-aminocykloheksan-2(S)-yl)sulfanyl)-acetyl]-mutilin og behandles med eterformig HC1. Det oppnås 940 mg av 14-0-[(N-(R)-valyl-(R)-aminocykloheksan-2(S)-yl)sulfanyl)-acetyl]-mutilin i form av et hydroklorid.
H^MR (d6DMSO, 350K, blanding av diastereoisomerer): 6,15 (m, 1H, H19), 5,56, 5,58 (2xd, 1H, H14), 5,1 (m, 2H, H20), 4,13 (d, 1H, OH, J=5,5 Hz), 3,43 (t, 1H, Hil, J=5,5 Hz), AB-system ( vA=3,28, vB=3,23, 2H, H22, J=14,7 Hz), 2,95 (m, 1H, CHS), 2,75 (m, 1H, CHNH), 0,65,0,85 (2xd, 6H, (CH3)CH, 6,9 Hz), 1,08,1,37 (2xs, 6H, (CH3)18, (CH3)15.
D. 14-0-[(N-(R)-valyl-(R)-aminocykloheksan-2(R)-yl)sulfanyI)-acetyl]-mutilin i form av et hydroklorid +(RSR)-diasteromerer 1:1
oppnås analogt det som er beskrevet i eksempel 2, trinn C), men ved å anvende de egnede utgangsmaterialene, nemlig N-(R)-(N-BOC-(R)-valyl)-2(S)-metan-sulfonyloksy-cykloheksylamin istedenfor N-(R)-(N-BOC-(R)-valyl-2(R)-metan-sulfonyloksy-cykloheklsylamin.
H^MR (d6DMSO, 350K, blanding av diastereoisomerer): 8,0 (b, 3H, NH3), 8,25 (m, 1H, NH), 6,15 (m, 1H, H19), 5,56, 5,58 (2xd, 1H, H,4), 5,1 (m, 2H, H20), 3,2-3,5 (m, 5H, Hu, NHCH, SCH, CH2S), 3,6 (m, 1H, a-H-val), 2,75 (m, 1H, CHNH), 0,65, 0,85 (2xd, 6H, (CH3)CH, 6,9 Hz), 1,08,1,37 (2xs, 6H, (CH3)18, (CH3)15.

Claims (8)

1. Forbindelse av formelen
hvori Ri er hydrogen eller en gruppe av formelen -C(=X)R9, hvor X er oksygen; og R9er (Ci.g)alkyl substituert med amino, n er 3 eller 4, p er 0 eller 1, og p pluss n er 3 eller 4, i fri form eller i form av et salt, eller i form av et salt og i form av et solvat, eller i form av et solvat.
2 Forbindelse ifølge krav 1 av formel
hvori Rip er en gruppe av formel -CO-R9p, hvor R9p er (Ci-Cg)alkyl substituert med amino.
3. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1-2, valgt fra 14-0-[(aminocykloheksan-2-yl-sulfanyl)acetyl]mutilin, 14-0-[(aminocykloheksan-3-yl-sulfanyl)acetyl]mutilin, 14-0-[(N-valyl-aminocykloheksan-2-yl)sulfanyl)-acetyl]-mutilin, eller 14-0-[(N-valyl-aminocykloheksan-3-yl)sulfanyl)-acetyl]-mutilin.
4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 3, i form av et salt, eller i form av et salt og i form av et solvat, eller i form av et solvat.
5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 4, for anvendelse som et farmasøytisk middel.
6. Farmasøytisk sammensetning, omfattende en forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 4, i forbindelse med minst én farmasøytisk bærer eller et fortynningsmiddel.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 4 for fremstilling av et medikament for behandling av mikrobielle sykdommer
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 4, for anvendelse som et veterinærmedisinsk middel.
NO20030100A 2000-07-11 2003-01-09 Pleuromutilinderivater som har antibakteriell aktivitet, anvendelse derav og farmasøytisk sammensetning omfattende en slik forbindelse NO329091B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0017031.6A GB0017031D0 (en) 2000-07-11 2000-07-11 Antimicrobials
PCT/EP2001/007875 WO2002004414A1 (en) 2000-07-11 2001-07-09 Pleuromutilin derivatives having antibacterial activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20030100D0 NO20030100D0 (no) 2003-01-09
NO20030100L NO20030100L (no) 2003-01-09
NO329091B1 true NO329091B1 (no) 2010-08-23

Family

ID=9895454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20030100A NO329091B1 (no) 2000-07-11 2003-01-09 Pleuromutilinderivater som har antibakteriell aktivitet, anvendelse derav og farmasøytisk sammensetning omfattende en slik forbindelse

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6753445B2 (no)
EP (1) EP1305282B1 (no)
JP (2) JP4255282B2 (no)
KR (1) KR100893426B1 (no)
CN (1) CN1308301C (no)
AR (1) AR029590A1 (no)
AT (1) ATE408596T1 (no)
AU (2) AU2001276389B2 (no)
BR (1) BRPI0112452B8 (no)
CA (1) CA2412932C (no)
CZ (1) CZ200342A3 (no)
DE (1) DE60135848D1 (no)
EC (1) ECSP024400A (no)
ES (1) ES2313969T3 (no)
GB (1) GB0017031D0 (no)
HK (1) HK1052683B (no)
HU (1) HU229510B1 (no)
IL (2) IL153839A0 (no)
MX (1) MXPA02012828A (no)
NO (1) NO329091B1 (no)
NZ (1) NZ523415A (no)
PE (1) PE20020144A1 (no)
PL (1) PL209305B1 (no)
RU (1) RU2003103101A (no)
SI (1) SI1305282T1 (no)
SK (1) SK292003A3 (no)
TW (1) TWI311552B (no)
WO (1) WO2002004414A1 (no)
ZA (1) ZA200300280B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0017031D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Biochemie Gmbh Antimicrobials
GB0207495D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB0209262D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB0513058D0 (en) * 2005-06-27 2005-08-03 Sandoz Ag Organic compounds
EP2298733B1 (en) * 2005-06-27 2016-05-25 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives containing a hydroxyamino- or acyloxyaminocycloalkyl group
GB0515995D0 (en) * 2005-08-03 2005-09-07 Sandoz Ag Organic compounds
EP1808431A1 (en) * 2006-01-16 2007-07-18 Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH Mutilin derivatives and their use as pharmaceutical
EP1972618A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-24 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes
EP2149571A4 (en) 2007-05-24 2010-09-01 Kyorin Seiyaku Kk MUTILINE DERIVATIVE WITH A RINGED, HETEROCYCLIC AND AROMATIC CARBOXYLIC ACID STRUCTURE IN A SUBSTITUTE AT POSITION 14
EP2159220A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-03 Nabriva Therapeutics AG Organic compounds
CN101671367B (zh) * 2008-09-12 2012-09-05 中国科学院上海药物研究所 截短侧耳素磷酸酯类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
US20100184987A1 (en) * 2008-11-13 2010-07-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of Retapamulin via its Pleuromutilin-thiol precursor
EP2399904A1 (en) * 2010-05-26 2011-12-28 Nabriva Therapeutics AG Process for the preparation of pleuromutilins
CN103204787B (zh) * 2012-01-17 2014-10-01 北京艾百诺科技有限公司 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用
CN102924350B (zh) * 2012-10-31 2014-04-09 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用
TWI762573B (zh) 2017-02-10 2022-05-01 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 截短側耳素之純化
US11518740B2 (en) * 2021-04-24 2022-12-06 Shaanxi University Of Science And Technology Pleuromutilin (phenylthio)acetic acid ester with anti-drug resistant bacteria activity and a method of preparing the same
CN115850137B (zh) * 2022-11-12 2024-04-12 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 一种截短侧耳素衍生化合物及其制备方法与应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3314479A1 (de) * 1982-04-28 1983-11-03 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Pleuromutilin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als pharmazeutika
EP0153277A2 (de) * 1984-02-17 1985-08-28 Sandoz Ag Neue Pleuromutilinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
WO1998001127A1 (en) * 1996-07-04 1998-01-15 Biochemie Gesellschaft Mbh Veterinary use of a pleuromutilin derivative

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT301753B (de) * 1969-07-25 1972-09-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer Pleuromutilin-Derivate
BE789629A (fr) * 1971-10-05 1973-04-03 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leurapplication en therapeutique
BE896512A (fr) * 1982-04-28 1983-10-20 Sandoz Ag Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
HU208115B (en) * 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
JP3054875B2 (ja) * 1995-02-13 2000-06-19 株式会社小松製作所 プラズマトーチ
UY25225A1 (es) 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
WO2000027790A1 (en) 1998-11-11 2000-05-18 Smithkline Beecham P.L.C. Mutilin compounds
GB0017031D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Biochemie Gmbh Antimicrobials

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3314479A1 (de) * 1982-04-28 1983-11-03 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Pleuromutilin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als pharmazeutika
EP0153277A2 (de) * 1984-02-17 1985-08-28 Sandoz Ag Neue Pleuromutilinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
WO1998001127A1 (en) * 1996-07-04 1998-01-15 Biochemie Gesellschaft Mbh Veterinary use of a pleuromutilin derivative

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
H. Egger et al., "New Pleuromutilin derivatives with enhanced antimicrobial activity. II Structure-activity correlations". The Journal of Antibiotics, vol. 29, no. 9, 1976, side 923-927. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL153839A (en) 2012-03-29
PL209305B1 (pl) 2011-08-31
HUP0301478A2 (hu) 2003-09-29
AU7638901A (en) 2002-01-21
CZ200342A3 (cs) 2003-04-16
NO20030100D0 (no) 2003-01-09
ECSP024400A (es) 2003-02-06
PE20020144A1 (es) 2002-03-08
BRPI0112452B8 (pt) 2021-05-25
ZA200300280B (en) 2004-04-08
AR029590A1 (es) 2003-07-02
HU229510B1 (en) 2014-01-28
WO2002004414A1 (en) 2002-01-17
AU2001276389B2 (en) 2005-03-03
KR100893426B1 (ko) 2009-04-17
EP1305282A1 (en) 2003-05-02
HUP0301478A3 (en) 2006-02-28
HK1052683B (zh) 2009-05-22
PL358674A1 (en) 2004-08-09
IL153839A0 (en) 2003-07-31
ES2313969T3 (es) 2009-03-16
CN1441778A (zh) 2003-09-10
JP2009108088A (ja) 2009-05-21
BRPI0112452B1 (pt) 2015-06-09
JP4255282B2 (ja) 2009-04-15
NO20030100L (no) 2003-01-09
ATE408596T1 (de) 2008-10-15
JP5173763B2 (ja) 2013-04-03
NZ523415A (en) 2004-10-29
RU2003103101A (ru) 2004-07-27
CN1308301C (zh) 2007-04-04
US20030162831A1 (en) 2003-08-28
KR20030066581A (ko) 2003-08-09
JP2004502755A (ja) 2004-01-29
EP1305282B1 (en) 2008-09-17
TWI311552B (en) 2009-07-01
US6753445B2 (en) 2004-06-22
SI1305282T1 (sl) 2009-02-28
HK1052683A1 (en) 2003-09-26
DE60135848D1 (de) 2008-10-30
CA2412932C (en) 2011-01-04
BR0112452A (pt) 2003-07-22
SK292003A3 (en) 2003-07-01
MXPA02012828A (es) 2003-09-05
CA2412932A1 (en) 2002-01-17
GB0017031D0 (en) 2000-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5173763B2 (ja) 抗細菌活性を有するプレウロムチリン誘導体
KR101478593B1 (ko) 미생물에 의해 매개되는 질병 치료용 플루로뮤틸린 유도체
EP1666466B1 (en) Mutilin derivatives and their use as Antimicrobials
US7790767B2 (en) Pleuromutilin derivatives containing a hydroxyamino- or acyloxyaminocycloalkyl group
AU2001276389A1 (en) Pleuromutilin derivatives having antibacterial activity
JP5372505B2 (ja) 抗菌活性を示すプレウロムチリン誘導体
US20090209584A1 (en) Antibacterial mutilins
EP1534678A1 (en) Pleuromutilin derivatives as antimicrobbials
ES2363806T3 (es) Derivados de mutilina y su uso como producto farmacéutico.
JP5628173B2 (ja) 有機化合物

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: NABRIVA THERAPEUTICS GMBH, AT

MK1K Patent expired