SK292003A3 - Pleuromutilin derivatives having antibacterial activity and pharmaceutical composition comprising the same - Google Patents

Pleuromutilin derivatives having antibacterial activity and pharmaceutical composition comprising the same Download PDF

Info

Publication number
SK292003A3
SK292003A3 SK29-2003A SK292003A SK292003A3 SK 292003 A3 SK292003 A3 SK 292003A3 SK 292003 A SK292003 A SK 292003A SK 292003 A3 SK292003 A3 SK 292003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
acetyl
mutilin
group
present
Prior art date
Application number
SK29-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerd Ascher
Heinz Berner
Original Assignee
Biochemie Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biochemie Gmbh filed Critical Biochemie Gmbh
Publication of SK292003A3 publication Critical patent/SK292003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/53—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/95—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms
    • C07C2603/98—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/99—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka antibakteriálnych činidiel; presnejšie mutilínov.
Doterajší stav techniky
Pleuromutilíny sú prirodzene sa vyskytujúce antibiotiká s antimykoplazmatickými účinkami a miernymi antibakteriálnymi účinkami. Teraz sa našli mutilíny so základnou kruhovou štruktúrou prirodzene sa vyskytujúcich pleuromutilínov, ktoré vykazujú lepšie antimikrobiálne, napr. antibakteriálne účinky.
Podstata vynálezu
Podlá jedného uskutočnenia poskytuje predkladaný vynález zlúčeninu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej 14-0-[(cykloalkylsulfanyl)acetyl]mutilíny; 14-0- [(cykloalkylalkylsulfanyl)acetyl]mutilíny; 14-0-[(cykloalkoxy)acetyl]mutilíny; a 14-0-[(cykloalkylalkoxy)acetyl]mutilíny; ako sú 14-0-[(aminocykloalkylsulfanyl·)acetyl]mutilíny; 14-0-[(aminocykloalkylalkylsulfanyl)acetyl]mutilíny; 14-0-[(aminocykloalkoxy)acetyl]mutilíny; a 14-0-[(cykloalkylalkoxy)acetyl]mutilíny; výhodne 14-0-[(aminocykloalkylsulfanyl)acetyl]mutilíny; napr. cykloalkylovou skupinou je výhodne cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 12 uhlíkových atómov; cykloalkoxyskupinou je výhodne cykloalkoxyskupina obsahujúca 3 až 12 uhlíkových atómov; alkylovou skupinou je výhodne alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 uhlíkové atómy; a alkoxyskupinou je výhodne alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 uhlíkové atómy.
Pódia iného uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I
R znamená atóm vodíka;
R1 znamená atóm vodíka alebo skupina všeobecného vzorca
kde
X znamená atóm síry, atóm kyslíka alebo skupinu NR10, kde
R10 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu;
R9 znamená aminoskupinu, alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heterocyklylovú skupinu; a ak X znamená atóm kyslíka, R9 znamená ďalej atóm vodíka;
Y znamená atóm síry alebo atóm kyslíka;
R2 znamená atóm vodíka alebo jeden či viac substituentov, zahŕňajúcich napr. substituenty bežné v odboru organickej chémie, napr. chémie (pleuro)mutilínov;
R4 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu;
R5 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu;
R3 a R3' znamenajú atóm vodíka, atóm deutéria alebo atóm halogénu;
R6, R7 a R8 znamenajú atóm vodíka alebo atóm deutéria;
m je číslo od 0 do 4, n je číslo od 0 do 10 a p je číslo od 0 do 10;
s tou podmienkou, že n + p je aspoň 1; napr. a výhodne menej ako 13 .
Vo všeobecnom vzorci I výhodne
R znamená atóm vodíka;
R1 znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca
-C(=X)R9, kde
X znamená atóm kyslíka; a
R9 znamená alkylovú skupinu, ako je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 uhlíkové atómy, napr. nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú skupinu, napr. substituovanú skupinami, ktoré sú bežné v odbore organickej chémie, napr. chémii pleromutilínov, napr. jednou alebo viacerými aminoskupinami;
napr. ak R9 znamená alkylovú skupinu substituovanú aminoskupinou, predstavuje R9 výhodne zvyšok aminokyseliny, čo napr. zahŕňa valín, uvedený zvyšok napr. zahŕňa tú časť aminokyseliny, ktorá zostane po odstránení karboxylovej skupiny;
Y znamená atóm síry;
R2 znamená atóm vodíka;
R4, R5, R3, R3 , R6, R7 a R3 znamenajú atóm vodíka;
m j e 0 ;
n je 3 alebo 4; a p je 0 alebo 1; a napr. p + n je 3 alebo 4.
Podľa iného uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca Ip
v ktorom
Rlp znamená atóm vodíka alebo zvyšok aminokyseliny; napr. valylovú skupinu; napr.
Rlp znamená skupinu všeobecného vzorca -CO-R9p, kde r9P znamená zvyšok aminokyseliny, ktorý zostane po odstránení karboxylovej kyseliny.
Skupina -NH-Rlp môže byť vo všeobecnom vzorci Ip v iubovolnej polohe cyklohexylového kruhového systému, výhodne je v polohe 2 alebo v polohe 3. Medzi aminokyseliny vo význame symbolu Rlp patrí lubovolná aminokyselina, výhodne valín; a Rlp znamená výhodne skupinu -CH (NH2)-CH (CH3) 2 Aminoskupina môže byť v uvedenom aminokyselinovom zvyšku nechránená alebo chránená, napr. pomocou vhodných aminokyselinových ochranných skupín, ako sú napr. bežné ochranné skupiny, napr. terc-butoxykarbonylová skupina; a výhodne je nechránená.
Pódia iného uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej 14-0-[(aminocyklohexán-2-yl-sulfanyl)acetyl]mutilín, 14-0-[(aminocyklohexán-3-yl— sulfanyl)acetyl]mutilín, sulfanyl)acetyl]mutilín, -sulfanyl)acetyl]mutilín,
14-0-[(W-valyl-aminocyklohexán-2-yla 14-0-[(W-valyl-aminocyklohexán-3-ylčo napr. zahŕňa 14-0-[(N-(R)-valyl-(R)-aminocyklohexán-2(R)-y1-sulfanyl)acetyl)mutilín, 14-0-[(N-(R)-valyl-(R)-aminocyklohexán-2(S)-yl-sulfanyl)acetyl]mutilín, 14-0-[(W- (R)-valyl-(R)-aminocyklohexán-3(R)-yl-sulfanyl)acetyljmutilín, a 14-0-[(N-(R)-valyl-(R)-aminocyklohexán-3(S)-yl5
-sulfanyl·)acetyl]mutilín; napr. vo voľnej forme (báze) alebo vo forme soli, ako je hydrochlorid.
Zlúčenina, ktorú poskytuje predkladaný vynález, je ďalej označovaná ako „zlúčenina podlá predkladaného vynálezu. Predkladaný vynález zahŕňa zlúčeninu podlá predkladaného vynálezu, čo napr. zahŕňa zlúčeninu všeobecných vzorcov I a Ip, vo voľnej (bázickej) forme a vo forme soli, napr. vo forme solvátu.
Podľa iného uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu vo forme soli, alebo vo forme soli a vo forme solvátu, alebo vo forme solvátu.
Termín sol zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu zahŕňa farmaceutický prijateľnú sol, čo napr. zahŕňa soľ kovu alebo adičnú ,sol s kyselinou. Medzi soli kovov napr. patria soli alkalických kovov alebo soli kovov alkalických zemín; medzi adičné soli s kyselinou patria soli zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu s kyselinou, napr. kyselinou hydrogenfumarovou, kyselinou fumarovou, kyselinou naftalén-1,5-sulfónovou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou chlorovodíkovou, v ktorej je namiesto atómu vodíka prítomný atóm deutéria (DC1), výhodne kyselinou chlorovodíkovou a DC1. Zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu vo voľnej forme môžeme previesť na zodpovedajúcu zlúčeninu vo forme soli, a.naopak. Zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu vo voľnej forme alebo vo forme soli a vo forme solvátu možno previesť na zodpovedajúcu zlúčeninu vo voľnej forme alebo vo forme soli v nesolvatovanej forme, a naopak.
Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu sa môže vyskytovať vo forme izomérov a ich zmesí; zlúčenina podľa predkladaného vynálezu môže napr. obsahovať asymetrické uhlíkové atómy a môže sa tak vyskytovať vo forme diastereomérov a ich zmesí.
Napríklad v zlúčenine všeobecného vzorca Ip, kde je skupina -NH-Rlp v polohe 2 alebo 3 cyklohexylového kruhu, je atóm uhlíka cyklohexylového kruhu, ktorý je naviazaný na bočný reťazec mútiβ línového kruhu, a rovnako tak atóm uhlíka cyklohexylového kruhu, ku ktorému je naviazaná skupina -NH-Rlp, asymetrickými uhlíkovými atómami. Zlúčenina všeobecného vzorca Ip, kde je skupina -NH-Rlp v polohe 2 alebo 3 cyklohexylového kruhu, sa tak môže vyskytovať v (R) a (S) konfigurácii, vzhľadom k obidvom týmto uhlíkovým atómom.
Napríklad pokiaľ symbol Rlp znamená zvyšok aminokyseliny, môže táto aminokyselina obsahovať asymetrické uhlíkové atómy. Pokiaľ symbol Rlp napr. znamená valylovú skupinu, je asymetrickým uhlíkovým atómom atóm uhlíka, ku ktorému je naviazaná aminoskupina uvedenej valylovej skupiny. Zlúčenina všeobecného vzorca Ip, kde symbol Rlp znamená valylovú skupinu, sa tak môže vyskytovať v (R) a v (S) konfigurácii, ak ide o uhlíkový atóm valylovej skupiny. Zmesi izomérov a diastereomérov môžeme deliť vhodnými spôsobmi, napr. pomocou bežných metód, za vzniku čistých izomérov, respektíve diastereomérov. Predkladaný vynález zahŕňa zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu v ľubovoľnej izomérnej alebo diastereomérnej forme a v ľubovoľnej zmesi izomérov a diastereomérov. Výhodne je konfigurácia v mutilínovom kruhu zlúčeniny všeobecného vzorca I rovnaká ako u prirodzene vytvoreného pleuromutilínu.
Zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu môžeme získať vhodnými spôsobmi, napr. bežnými spôsobmi, napr. analogicky k bežným spôsobom. , t
Napr. 14-0-[(cykloalkylsulfanyl)acetyl]mutilíny; 14-0-[(cykloalkylalkylsulfanyl)acetyl]mutilíny; 14-0- [(cykloalkoxy)acetyl] mutilíny ; a 14-0-[(cykloalkylalkoxy)acetyl]mutilíny podľa predkladaného vynálezu môžeme pripraviť reakciu 14-0-[(merkapto)acetyl]mutilínu, respektíve 14-0-[(hydroxy)acetyl]mutilínu, s hydroxycykloalkylovou skupinou, respektíve hydroxyalkylcykloalkylovou skupinou, v aktivovanej forme, napr. vo forme esteru so sulfónovou kyselinou, a izoláciou zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu zo získanej reakčnej zmesi. Ľubovoľnú zlúčeninu podľa vynálezu a ľubovoľný medziprodukt na prípravu zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžeme získať vhodným spôsobom, napr. bežnými spôsobmi, ako sú spôsoby analogické k bežným spôsobom, alebo napr. ako je uvedené tu, vrátane príkladov. Zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo Ip môžeme získať napr. pomocou spôsobov na prípravu 14-0-[(cykloalkylsulfanyl)acetyl]mutilínov; 14-0-[(cykloalkylalkylsulfanyl)acetyljmutilínov; 14-0-[(cykloalkoxy)acetyl]mutilínov; a 14-0-[(cykloalkylalkoxy)acetyl]mutilínov, napr. analogicky k nim.
Predkladaný vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorý zahŕňa stupne
a) reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca II
(II) v ktorom majú symboly Y, R3, R3', R4 a R5 významy definované pred týmto a R6, R7 a R8 znamenajú atómy vodíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
III) v ktorom majú symboly R, R1, R2, m, n a p významy definované pred týmto, v aktivovanej forme, napr. vo forme esteru s kyselinou 4-toluénsulfónovou (tosylát), alebo esteru s kyselinou metylsulfónovou (mesylát), za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I; kde symboly
R6, R7 a R8 znamenajú atómy vodíka a symboly Y, R1, R, R2, R3, R3', R4, R5, m, n a p majú významy definované pred týmto, a, až kým je to žiaduce,
b) zavedením atómov deutéria do zlúčeniny všeobecného vzorca I získanej v stupni a), za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde symboly Y, R1, R,' R2, R3, R3', R4, R5, m, n a p majú významy definované pred týmto a symboly R6, R7 a R8 znamenajú atómy deutéria.
Zlúčenina všeobecného vzorca II je známa alebo ju možno získať bežnými spôsobmi, napr. analogicky k nim.
Zlúčeninu všeobecného vzorca III môžeme získať vhodnými spôsobmi, napr. bežnými spôsobmi, napr. analogicky k nim. Zlúčeninu všeobecného vzorca III môžeme výhodne pripraviť nasledujúcim spôsobom alebo napríklad tak, ako je to opísané v príkladoch.
Dihydroxycykloalkylovú zlúčeninu alebo (hydroxyalkyl)(hydroxy) cykloalkylovú zlúčeninu, kde symboly R2, m, n a p majú významy definované pred týmto, možno podrobiť v rozpúšťadle, ktoré je v reakčných podmienkach inertné, reakcii s anhydridom kyseliny
4-toluénsulfónovej alebo metánsulfónovej za vzniku zodpovedajúcej di-tosyl/mesyl-oxycykloalkylovej zlúčeniny alebo (tosyl/mesyl-oxyalkyl) (tosyl/mesyloxy)cykloalkylovéj zlúčeniny, pričom ditosyl/mesylová zlúčenina sa ďalej podrobí reakcií s nátriumazidom za vzniku zodpovedajúcej (tosyl/mesyloxy)(azido)cykloalkylovéj zlúčeniny alebo (tosyl/mesyloxyalkyl)(azido)cykloalkylovej zlúčeniny. Azidoskupina v získanej (tosyl/mesyloxy) (azido)zlúčenine sa redukuje, napr. katalytický hydrogenuje, za vzniku zodpovedajúcej (tosyl/mesyloxy)(amino)cykloalkylovéj zlúčeniny alebo (tosyl/mesyloxyalkyl) (amino)cykloalkylovéj zlúčeniny, čo je zlúčenina všeobecného vzorca III, kde je hydroxyskupina tosylovaná/mesylovaná; a kde symboly R a R1 znamenajú atómy vodíka a symboly R2, m, p a n majú významy definované pred týmto. Ak je to žiaduce, môžeme aminoskupinu získanú redukciou azidoskupiny podrobiť reakcii so zlúčeninou R9-C(=X)OH, kde majú symboly R9 a X významy definované pred týmto, v aktivovanej forme, napr. ak X znamená atóm kyslíka, môže byť zlúčenina R9-C(=X)OH vo forme anhydridu, halogenidu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde R znamená atóm vodíka, R1 je skupina všeobecného vzorca -C(=X)R9, kde majú symboly X a R9 významy definované pred týmto, a kde majú symboly R2, m, p a n významy uvedené pred týmto.
Nahradenie atómov vodíka v zlúčenine všeobecného vzorca I, napr. vo forme soli, atómami deutéria môžeme uskutočňovať vhodnými spôsobmi, napr. bežnými spôsobmi, napr. analogicky k nim, alebo napr. spôsobmi tu opísanými, napr. podrobením zlúčeniny všeobecného vzorca I, zahŕňajúcej napr. zlúčeninu všeobecného vzorca Ip,' pôsobeniu DC1 vo vhodnom rozpúšťadle (systému) a izoláciu zlúčeniny všeobecného vzorca I, napr. vo forme soli, kde sú atómy vodíka, napr. vo význame symbolov R5, R7 a R8, nahradené atómami deutéria.
Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde symboly R3 a R3' znamenajú atómy deutéria alebo halogénu, ' môžeme uskutočňovať vhodnými spôsobmi, napr. bežnými spôsobmi, napr. analogicky k nim, napr. pomocou podrobenia zlúčeniny všeobecného vzorca V
v ktorom uhlíkové atómy nesúce substituenty R3 a R3 , ktoré obidva znamenajú atómy vodíka, spoločne tvoria dvojitú väzbu, čo je známa zlúčenina, pôsobeniu deutéria alebo halogénu, napr. F2, Cl2, Br2, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde R3 a R3' znamenajú atómy deutéria alebo halogénu, a ďalej pomocou podrobenia zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde R3 a R3 znamenajú atómy deutéria alebo halogénu, vhodnej reakcii, napr. pomocou bežných spôsobov, napr. analogicky k nim, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde R3 s R3 znamenajú atómy deutéria alebo halogénu a symboly R6, R7 a R8 znamenajú atómy vodíka. 1
Výhodne môžeme zlúčeninu všeobecného vzorca II získať zo zlúčeniny všeobecného vzorca V pomocou reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca V so zlúčeninou všeobecného vzorca III
v ktorom majú symboly Y, R4 a RD významy definované pred týmto a Hal znamená atóm halogénu, výhodne atóm brómu alebo chlóru. Zlúčenina všeobecného vzorca III je známa alebo ju môžeme získať vhodnými spôsobmi, napr. bežnými spôsobmi, napr. analogicky k nim.
Zlúčeniny podía predkladaného vynálezu, zahŕňajúce napr. zlúčeniny všeobecných vzorcov I a Ip, ďalej označované ako „účinná(é) zlúčenina(y) podľa predkladaného vynálezu, vykazujú farmakologické účinky a sú preto použiteľné ako liečivá.
Účinné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu napríklad vykazujú antimikrobiálne, napr. antibakteriálne, účinky voči grampozitívnym baktériám, ako sú stafylokoky, napr. Staphylococcus aureus, streptokoky, napr. Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, enterokoky, napr. Enterococcus faecíum, a tiež voči mykoplazmám, chlamýdiám a obligátnym anaeróbom, napr. Bactaroides fragilis; in vitro v agarovom dilučnom teste alebo mikrodilučnom teste podía National Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) 1997, dokument M7-A4, zv. 17, č. 2: „Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Fourth Edition, Approved
Standard”; a v teste Anaerobic Bacteria TEST podľa National
Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) zv. 13,
č. 26, M11-A4, „Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacte-ria; Approved Standard; Fourth Edition (1997)”.
Napríklad zlúčenina z príkladu 1 vykazuje in vitro v agarovom dilučnom teste uvedenom pred týmto alebo/a mikrodilučnom teste proti bakteriálnym kmeňom uvedeným pred týmto hodnoty MIC vo výške 0,01 až 1,0 pg/ml.
Predkladaný vynález ďalej poskytuje zlúčeninu podlá predkladaného vynálezu na použitie ako liečivo, výhodne ako antimikrobiálne činidlo, ako je antibiotikum, a napr. antianaerobikum.
Ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu poskytuje zlúčeninu podía predkladaného vynálezu na použitie pri príprave liečiva na liečenie mikrobiálnych chorôb, napríklad chorôb spôsobených baktériami, zvolenými napr. zo skupiny zahŕňajúcej stafylokoky, streptokoky, enterokoky, a choroby spôsobené mykoplazmami, chlamýdiami a obligátnymi anaeróbmi.
Ďalej sa predkladaný vynález týka spôsobu liečenia mikrobiálnych chorôb, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, napr. vo forme farmaceutickej kompozície, pacientovi, ktorý takéto liečenie potrebuje.
Vhodná dávka na antimikrobiálne liečenie sa bude samozrejme meniť napríklad v závislosti od použitej účinnej zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu, hostiteľa, spôsobu podávania a pcvahy a závažnosti liečeného stavu. Všeobecne sa však vhodná denná dávka na získanie dostačujúcich výsledkov u väčších cicavcov, napríklad ľudí, pohybuje v rozmedzí približne od 0,5 do 3 g účinnej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu obvykle podávanej napríklad v rozdelených dávkach až štyrikrát denne.
Účinnú zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu môžeme podávať lubovolným bežným spôsobom, výhodne orálne, napr. vo forme tabliet, práškov, kapsulí, suspenzií, zahŕňajúcich napr. neresorbovatelné orálne prípravky; alebo parenterálne, napr. vo forme injikovateľných roztokov alebo suspenzií; alebo topicky, napr. vo forme nazálnych sprejov, telových roztokov, krémov, očných kvapiek.
Účinné zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu môžeme podávať analogickými spôsobmi, napr. v podobných dávkach a v podobných indikáciách, ako erytromycín(y), tetracyklín(y).
Účinné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu prekvapivo vykazujú tiež účinky proti kmeňom, ktoré sú rezistentné voči erytromycínu(om), tetracyklínu(om).
Účinné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžeme podávať vo forme farmaceutický prijateľnej soli, napr. adičnej soli s kyselinou alebo soli kovu, alebo vo voľnej forme, prípadne vo forme solvátu. Účinné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vo forme soli vykazujú rovnaký stupeň účinku ako účinné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vo voľnej forme. Účinné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžeme podávať vo forme farmaceutických kompozícií.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu, napr. vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, alebo/a vo forme solvátu, spoločne s aspoň jedným farmaceutickým nosičom alebo riedidlom.
Tieto kompozície môžeme pripravovať bežnými spôsobmi, napr. analogicky k nim. ' Jednotková dávkovacia forma môže napríklad obsahovať približne 100 mg až približne 1 g.
Okrem toho sú účinné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vhodné ako veterinárne činidlá, napr. veterinárne účinné zlúčeniny, napr. na prevenciu a liečenie mikrobiálnych, napr. bakte13 riálnych chorôb u zvierat, ako sú hydina, prasce a telatá; a na riedenie tekutín na umelú insemináciu a pre techniky zmáčania vajec.
Podlá ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu podlá predkladaného vynálezu na' použitie ako veterinárne činidlo.
Podlá ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu podlá predkladaného vynálezu na prípravu veterinárnej kompozície, ktorá je použiteľná ako veterinárne činidlo.
Predkladaný vynález sa ďalej týka veterinárneho spôsobu prevencie a liečenia mikrobiálnych, napr. bakteriálnych chorôb, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu, napr. vo forme veterinárnej kompozície, subjektu, ktorý takéto liečenie potrebuje.
-¼
Dávka na použitie účinnej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu ako veterinárneho činidla sa bude samozrejme meniť napríklad v závislosti od veľkosti a veku zvieraťa a požadovaného účinku; napríklad na preventívne ošetrenie by sa podávali relatívne nízke dávky počas dlhého časového obdobia, napr. 1 až 3 týždne. Výhodné dávky v pitnej vode majú od 0,0125 do 0,05 hmotn./obj., najmä 0,0125 až 0,025; a v krmive od 20 do 400 g na metrickú tonu, výhodne 20 až 200 g na metrickú tonu.
Výhodne sa účinná zlúčenina podľa predkladaného vynálezu ako veterinárne činidlo podáva sliepkam v pitnej vode, prascom v krmive a teľatám orálne či parenterálne, napr. vo forme orálnych alebo parenterálnych prípravkov.
V nasledujúcich príkladoch uskutočnenia vynálezu, ktoré predkladaný vynález ilustrujú, sa teploty udávajú v stupňoch Celzia.
Sú použité nasledujúce skratky:
DCCI dicyklohexylkarbodiimid,
BOC terc-butoxykarbonylová skupina,
DMF dimetylformamid.
Číslovanie mutilínového cyklu použité v príkladoch uskutočnenia vynálezu udáva nasledujúci vzorec:
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
14-0-[(3-(R)-amino-2-metyl-propánkarbonylamino)cyklohexán-1-yl)sulfanyl)acetyl]mutilín (= 14-0[(N-(R)-valyl-(R)-aminocyklohexán-3(F)-yl)sulfanyl)acetyl]mutilín)
A)
1,3-bis-(4-toluénsulfonyloxy)cyklohexán
Roztok 11,6 g 1,3-dihydroxycyklohexánu, 6,52 .g anhydridu kyseliny 4-toluénsulfónovej a 40,4 g W-metylmorfolínu v 200 ml metylénchloridu sa mieša približne 24 hodín pri izbovej teplote. Získaná reakčná zmes sa naleje na IN HCI a získaná zmes sa extrahuje metylénchloridom. Získaná organická fáza sa suší a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa sulfonyloxy)cyklohexánu.
38,5 g 1,3-bis-(4-toluénB) l-toluénsulfonyloxy-3-azidocyklohexán
K roztoku 3,9 g 1,3-bis-(4-toluénsulfonyloxy)cyklohexánu v 100 ml DMF sa po častiach pridá 0,55 g nátriumazidu. Získaná reakčná zmes sa zohrieva na približne 80° C počas 2 hodín, rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a získaný výparok sa rozpustí v 200 ml metylénchloridu a podrobí sa chromatografii. Získa sa
1,2 g l-toluénsulfonyloxy-3-azidocyklohexánu.
I-Ú-NMR (CDC13) : zmes diastereomérov: 7,8, 7,3 (2 x d, 4H, aróm. H), 4,8, 4,4 (2 x m, IH, CHO), 3,2, 3,7 (2 x m, IH, CHN),
2,4 (s, 3H, aróm. CH3) , 1,2 až 1,8 (m, 8H, cyklohexyl).
C) l-toluénsulfonyloxy-3-(3(R)-terc-butyloxykarbonylamino-2-metylpropankarbonylamino)cyklohexán
Roztok 2,75 g 1-toluénsulfonyloxy-3-azidocyklohexánu v 50 ml etylacetátu sa hydrogenuje v prítomnosti katalytického množstva paládia na uhlí (10%). Katalyzátor sa odfiltruje a k získanému filtrátu sa pridá 2,2 g N-BOC-(D)-valínu a 2 g DCC. Získaná reakčná zmes sa mieša približne 15 hodín pri izbovej teplote, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Získaný odparok sa podrobí chromatografii. Získa sa 1,4 g l-toluénsulfonyloxy-3-(3(R)-terc-butyloxykarbonylamino-2-metylpropánkarbonylamino)cyklohexánu.
H1-NMR (CDCI3) : zmes diastereomérov: 7,8, 7,3 (2 x m, 4H, aróm. H), 6,5 (m, IH, NH) , 4,8, 4,43 (2 x m, IH, CHO), 3,85, 3,55 (2 x m, IH, CHN), 3,62, 3,7 (2 x m, IH, NCHCO), 2,4 (s, 3Η, aróm. CH3) , 1,82 (m, IH, CHC(CH3)2), 1,38 (b, 9H, BOC) , 0,78 (m, 6H, CHC(CH3)2).
D) 14-0-[(3-(3-(R)-amino-2-metyl-propánkarbonylamino)cyklohexán-l-yl)sulfanyl)acetyljmutilín
K roztoku 1,75 g 14-merkaptoacetylmutilínu· a 70 mg sodíka v 100 ml etanolu sa pridá 1,4 g l-toluénsulfonyloxy-3-(3(R)-terc-butyloxykarbonylamino-2-metylpropánkarbonylamino)cyklohexánu a 0,7 ml N-metylmorfolínu. Získaná zmes sa zohrieva približne 8 hodín pri 90° C. Získaná zmes sa naleje na solanku, získaná zmes sa extrahuje etylacetátom a získaná organická fáza sa odparí. Získaný odparok sa podrobí pôsobeniu zmesi kyseliny trifluóroctovej a metylénchloridu (1:1) a podrobí sa chromatografii. Získa sa 14-0-[ (3-(3-(R)-amino-2-metylpropánkarbonylamino)cyklohexán-l-yl)sulfanyl)acetyl]mutilín.
H1-NMR (d6DMSO, 350 K): zmes, diastereomérov: 7,4 (d, ' 1H, NH) ,
6,15 (m, 1H, H19), 5,55 (d, 1H, H14), 5,05 (m, 2H, H20), 4,5 (d, 1H, Hli), 3,78 (2 x d, 1H, NCHCO), 3,9 (m, 1H, NCH), 3,42 (t, 1H, Hli), 3,25 (m, 2H, SCH2CO) , 3,2 (m, 1H, CHS), 0,9, 0,88 (2 x d, 6H, (CH3)2CH), 1,08, 1,36 (2 x s, 6H, (CH3)is, (CH3)15), 0,65, 0,83 (2 x d, 6H, (CH3)16, (CH3)17).
1H-NMR (CDC13) : ABX-systém (vA = 3,15,vB= 3,22, vx = 1,92, 25, H22, J = 15,8 Hz, J = 8,2 Hz)
Príklad 2
A) N-(R)-(N-BOC-(R)-valyl)-2(R)-hydroxy-cyklohexylamín
Zmes 1,5 g trans-2-aminocyklohexanolu, 2,17 g BOC-(R)-valínu, 2,06 g DCC a 1,01 g N-metylmorfolínu v 40 ml CH2C12 sa približne 24 hodín udržuje pri 25° C. Vytvorí sa precipitát (močovina) a odfiltruje sa. Získaný filtrát sa extrahuje vodou, suší sa, rozpúšťadlo sa odparí a získaný odparok sa podrobí chromatografii na silikagéli. Získa sa 710 mg N- (R) - (N-BOC-(R)-valyl)-2(R)-hydroxy-cyklohexylamínu.
Hľ-NMR (dgDMSO, zmes diastereomérov): 6,1, 6,25 (2 x d, 1H, CONH), 5,1, 5,2 (2 x b, 1H, BOC-HN) , 3,85 (m, 1H, ct-H-vai) , 3,3, 3, 65 (2 x m, 2H, NCH, OCH) .
B) N- (R)- (N-BOC- (R)-valyl)-2(R)-metánsulfonyloxy-cyklohexylamín
Zmes 710 mg N-(R)-(N-BOC-(R)-valyl)-2(R)-hydroxy-cyklohexylamínu, 393 mg anhydridu kyseliny metánsulfonovej a 236 mg N-metylmorfolínu v 15 ml CH2C12 sa mieša pri 25° C počas 12 hodín. Získaná zmes sa extrahuje IN HCI, suší sa a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 685 mg N-(R)-(N-BOC-(R)-valyl)-2(R)-metán17 sulfonyloxy-cyklohexylamínu.
C) 14-0- [ (AZ- (R) -valyl) - (R) -aminocyklohexán-2 (S) -yl) sulfanyl) -acetyl]mútilin vo forme hydrochloridu + (RSR)-diastereoméry 1:1
Zmes 588 mg N- (R) - (N-BOC- (R)-valyl) -2 (R) -metánsulfonyloxy-cyklohexylamínu, 591 mg 22-desoxy-22-pleromutilín-tiolu a 35 mg sodíka v 10 ml suchého etanolu sa mieša približne 24 hodín pri 25° C a zohrieva približne 2 hodiny pri 90° C. Zo získanej zmesi sa odparí rozpúšťadlo. K odparku sa pridá etylacetát a voda, získané fázy sa separujú a organická fáza sa podrobí chromatograf ii na silikagéli. Získa sa 14-0-[ (ΛΖ-(R) - (A7-B0C- (R) -valyl) - (R) -aminocyklohexán-2 (S) -yl) -sulfanyl) acetyl]mutilín a podrobí sa pôsobeniu éterickej HC1. Získa sa 940 mg 14-0-[(N-(R)-valyl) -(R)-aminocyklohexán-2(S)-yl)sulfanyl) acetyl] mutilínu vo forme hydrochloridu.
H1-NMR (dgDMSO, 350 K, zmes diastereomérov): 6,15 (m, 1H, Hig) ,
5, 56, 5,58 (2 x d, 1H, Ηχ4) , 5,1 (m, 2H, H2o) , 4,13 (d, 1H, OH, J = 5,5 Hz), 3,43 (t, 1H, Hli, J = 5,5 Hz), AB-systém (vA = 3,28, vB = 3,23, 2H, H22, J =14,7 Hz), 2,95 (m, 1H, CHS),
2,75 (m, 1H, CHNH), 0,65, 0,85 (2 x d, 6H, (CH3)2CH, 6,9 Hz),
1, 08, 1,37 (2 x s, 6H, (CH3)i8, (CH3) 15) .
D) 14-0- [ (ΛΖ- (R) -valyl) - (R) -aminocyklohexán-2 (R) -yl) sulfanyl) -acetyl]mutilín vo forme hydrochloridu + (RSR)-diastereoméry 1:1 sa získa analogicky k príkladu 2, stupeň C) , avšak s použitím príslušnej východiskovej látky, menovite ΛΓ-(R) - (W-BOC-(R)-valyl)-2(S)-metánsulfonyloxy-cyklohexylamínu namiesto N-(R)-(N-BOC-(R)-valyl)-2(R)-metánsulfonyloxy-cyklohexylamínu.
H1-NMR (d6DMSO, 350 K, zmes diastereomérov): 8,0 (b, 3H, NH3) , 8,25 (m, 1H, NH) , 6,15 (m, 1H, H19) , 5,56, 5,58 (2 x d, 1H, H14), 5,1 (m, 2H, H20) , 3,2 až 3,5 (m, 5H, Hu, NHCH, SCH, CH2S), 3,6 (m, 1H, a-H-val), 2,75 (m, 1H, CHNH), 0,65, 0,85 (2 x d, 6H, (CH3)CH, 6,9 Hz), 1,08, 1,37 (2 x s, 6H, (CH3)19, (CH3)i5).

Claims (9)

1. Pleuromutilínový derivát zvolený zo skupiny zahŕňajúcej 14-0- [(cykloalkylsulfanyl)acetyl]mútiliny;
14-0-[(cykloalkylalkylsulfanyl)acetyl]mutilíny;
14-0-[(cykloalkoxy)acetyl]mutilíny; alebo
14-0-[(cykloalkylalkoxy)acetyl]mutilíny.
2.
Pleuromutilínový derivát všeobecného vzorca I atóm vodíka;
atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca
X
II 9 -Cfl9 v ktorom
R znamená
R1 znamená kde
X znamená atóm síry, atóm kyslíka alebo skupinu NRio, kóe
R10 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu;
R9 znamená aminoskupinu, alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo heterocyklylovú skupinu; a ak X znamená atóm kyslíka, R9 znamená ďalej atóm vodíka;
Y znamená atóm síry alebo atóm kyslíka;
R2 znamená atóm vodíka alebo jeden či viac substituentov;
R4 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu;
R5 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu;
R3 a R3' znamenajú atóm vodíka, atóm deutéria alebo halogénu;
R6, R7 a R8 znamenajú atóm vodíka alebo atóm deutéria;
atóm
je číslo od 0 do, 4, je číslo od 0 do 10 a je číslo od 0 do 10;
s tou podmienkou, že n + p je aspoň 1.
3. Pleuromutilínový derivát všeobecného vzorca Ip v ktorom
Rlp znamená atóm vodíka alebo zvyšok aminokyseliny.
4. Pleuromutilínový derivát zvolený zo skupiny zahrňujúcej
14-0-[(aminocyklohexán-2-yl-sulfanyl)acetyl]mutilín,
14-0-[(aminocyklohexán-3-yl-sulfanyl)acetyl]mutilín,
14-0-[(W-valyl-aminocyklohexán-2-yl-sulfanyl)acetyl]mutilín, alebo
14-0-[(W-valyl-aminocyklohexán-3-yl-sulfanyi)acetyl]mutilín.
5. Pleuromutilínový derivát podľa lubovolného z nárokov 1 až 4 vo forme soli, alebo vo forme soli a vo forme solvátu, alebo vo forme solvátu.
6. Pleuromutilínový derivát podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 5 na použitie ako liečivo.
7. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje pleuromutilínový derivát podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 5 spoločne s aspoň jedným farmaceutickým nosičom alebo zried’ovadlom.
8. Spôsob liečenia mikrobiálnych chorôb, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie účinného množstva pleuromutilínového derivátu podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 5 subjektu, ktorý také liečenie potrebuje.
9. Pleuromutilínový derivát podľa lubovolného z nárokov 1 až 5 na použitie ako veterinárne činidlo.
SK29-2003A 2000-07-11 2001-07-09 Pleuromutilin derivatives having antibacterial activity and pharmaceutical composition comprising the same SK292003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0017031.6A GB0017031D0 (en) 2000-07-11 2000-07-11 Antimicrobials
PCT/EP2001/007875 WO2002004414A1 (en) 2000-07-11 2001-07-09 Pleuromutilin derivatives having antibacterial activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK292003A3 true SK292003A3 (en) 2003-07-01

Family

ID=9895454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK29-2003A SK292003A3 (en) 2000-07-11 2001-07-09 Pleuromutilin derivatives having antibacterial activity and pharmaceutical composition comprising the same

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6753445B2 (sk)
EP (1) EP1305282B1 (sk)
JP (2) JP4255282B2 (sk)
KR (1) KR100893426B1 (sk)
CN (1) CN1308301C (sk)
AR (1) AR029590A1 (sk)
AT (1) ATE408596T1 (sk)
AU (2) AU7638901A (sk)
BR (1) BRPI0112452B8 (sk)
CA (1) CA2412932C (sk)
CZ (1) CZ200342A3 (sk)
DE (1) DE60135848D1 (sk)
EC (1) ECSP024400A (sk)
ES (1) ES2313969T3 (sk)
GB (1) GB0017031D0 (sk)
HK (1) HK1052683B (sk)
HU (1) HU229510B1 (sk)
IL (2) IL153839A0 (sk)
MX (1) MXPA02012828A (sk)
NO (1) NO329091B1 (sk)
NZ (1) NZ523415A (sk)
PE (1) PE20020144A1 (sk)
PL (1) PL209305B1 (sk)
RU (1) RU2003103101A (sk)
SI (1) SI1305282T1 (sk)
SK (1) SK292003A3 (sk)
TW (1) TWI311552B (sk)
WO (1) WO2002004414A1 (sk)
ZA (1) ZA200300280B (sk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0017031D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Biochemie Gmbh Antimicrobials
GB0207495D0 (en) 2002-03-28 2002-05-08 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB0209262D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Biochemie Gmbh Organic compounds
EP2298733B1 (en) * 2005-06-27 2016-05-25 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives containing a hydroxyamino- or acyloxyaminocycloalkyl group
GB0513058D0 (en) * 2005-06-27 2005-08-03 Sandoz Ag Organic compounds
GB0515995D0 (en) 2005-08-03 2005-09-07 Sandoz Ag Organic compounds
EP1808431A1 (en) * 2006-01-16 2007-07-18 Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH Mutilin derivatives and their use as pharmaceutical
EP1972618A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-24 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes
US8222407B2 (en) 2007-05-24 2012-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position
EP2159220A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-03 Nabriva Therapeutics AG Organic compounds
CN101671367B (zh) * 2008-09-12 2012-09-05 中国科学院上海药物研究所 截短侧耳素磷酸酯类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
US20100184987A1 (en) * 2008-11-13 2010-07-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of Retapamulin via its Pleuromutilin-thiol precursor
EP2399904A1 (en) * 2010-05-26 2011-12-28 Nabriva Therapeutics AG Process for the preparation of pleuromutilins
CN103204787B (zh) * 2012-01-17 2014-10-01 北京艾百诺科技有限公司 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用
CN102924350B (zh) * 2012-10-31 2014-04-09 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用
TWI762573B (zh) 2017-02-10 2022-05-01 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 截短側耳素之純化
US11518740B2 (en) * 2021-04-24 2022-12-06 Shaanxi University Of Science And Technology Pleuromutilin (phenylthio)acetic acid ester with anti-drug resistant bacteria activity and a method of preparing the same
CN115850137B (zh) * 2022-11-12 2024-04-12 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 一种截短侧耳素衍生化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT301753B (de) * 1969-07-25 1972-09-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer Pleuromutilin-Derivate
BE789629A (fr) * 1971-10-05 1973-04-03 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leurapplication en therapeutique
FR2526019A1 (fr) * 1982-04-28 1983-11-04 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
BE896512A (fr) * 1982-04-28 1983-10-20 Sandoz Ag Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
DE3560511D1 (en) * 1984-02-17 1987-10-01 Sandoz Ag Pleuromutilin derivatives, process for their preparation and their use
HU208115B (en) * 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
JP3054875B2 (ja) * 1995-02-13 2000-06-19 株式会社小松製作所 プラズマトーチ
GB9614017D0 (en) * 1996-07-04 1996-09-04 Biochemie Gmbh Organic compounds
UY25225A1 (es) 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
WO2000027790A1 (en) 1998-11-11 2000-05-18 Smithkline Beecham P.L.C. Mutilin compounds
GB0017031D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Biochemie Gmbh Antimicrobials

Also Published As

Publication number Publication date
GB0017031D0 (en) 2000-08-30
NO20030100L (no) 2003-01-09
ZA200300280B (en) 2004-04-08
ATE408596T1 (de) 2008-10-15
IL153839A (en) 2012-03-29
PL358674A1 (en) 2004-08-09
AR029590A1 (es) 2003-07-02
BRPI0112452B8 (pt) 2021-05-25
NO20030100D0 (no) 2003-01-09
PE20020144A1 (es) 2002-03-08
HUP0301478A2 (hu) 2003-09-29
NO329091B1 (no) 2010-08-23
CA2412932A1 (en) 2002-01-17
HK1052683B (zh) 2009-05-22
KR100893426B1 (ko) 2009-04-17
US20030162831A1 (en) 2003-08-28
BRPI0112452B1 (pt) 2015-06-09
AU7638901A (en) 2002-01-21
SI1305282T1 (sl) 2009-02-28
JP2009108088A (ja) 2009-05-21
JP2004502755A (ja) 2004-01-29
EP1305282A1 (en) 2003-05-02
HU229510B1 (en) 2014-01-28
US6753445B2 (en) 2004-06-22
CN1308301C (zh) 2007-04-04
PL209305B1 (pl) 2011-08-31
MXPA02012828A (es) 2003-09-05
BR0112452A (pt) 2003-07-22
KR20030066581A (ko) 2003-08-09
EP1305282B1 (en) 2008-09-17
IL153839A0 (en) 2003-07-31
ES2313969T3 (es) 2009-03-16
AU2001276389B2 (en) 2005-03-03
TWI311552B (en) 2009-07-01
WO2002004414A1 (en) 2002-01-17
RU2003103101A (ru) 2004-07-27
ECSP024400A (es) 2003-02-06
CZ200342A3 (cs) 2003-04-16
DE60135848D1 (de) 2008-10-30
HUP0301478A3 (en) 2006-02-28
HK1052683A1 (en) 2003-09-26
JP5173763B2 (ja) 2013-04-03
NZ523415A (en) 2004-10-29
CA2412932C (en) 2011-01-04
CN1441778A (zh) 2003-09-10
JP4255282B2 (ja) 2009-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5173763B2 (ja) 抗細菌活性を有するプレウロムチリン誘導体
ES2357443T3 (es) Derivados mutilina y su uso como antimicrobianos.
AU2001276389A1 (en) Pleuromutilin derivatives having antibacterial activity
US7790767B2 (en) Pleuromutilin derivatives containing a hydroxyamino- or acyloxyaminocycloalkyl group
TWI414511B (zh) 有機化合物
TWI423796B (zh) 有機化合物
MXPA05000984A (es) Derivados de pleuromutilina como antimicrobianos.
CA2734392C (en) Pleuromutilin derivatives with improved metabolic stability
BRPI0707117B1 (pt) Derivados de mutilina, seu uso, e composição farmacêutica
BRPI0113837B1 (pt) compostos mutilinas com atividade antimicrobiana e composição farmacêutica que os compreende
JP6125425B2 (ja) 微生物によって媒介される疾患の治療に用いるプレウロムチリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure