BRPI0707117B1 - Derivados de mutilina, seu uso, e composição farmacêutica - Google Patents

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Klaus Thirring
Gerd Ascher
Susanne Paukner
Werner Heilmayer
Rodger Novak
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Nabriva Therapeutics Ag
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Abstract

derivados de mutilina e seu uso como produto farmacêutico. a presente invenção refere-se a 1 4-o-[(((c~1~ -~6~)aicóxi-(c~1 ~-~6~)alquil)- fenilsulfanil)-acetil]-mutilinas, 14-o-((c~1~-~6~)mono- ou dialquilamino-(ci~1~-~6~)aiquil)-fenilsulfanil)-acetil]-mutilinas, 14-o-[((hidróxi-(c~1~-~6~)-aiquii)-feniisulfanii)- acetil]-mutilinas, 14-o-[((formii-(c~0~-~5~)-aiquii)-feniiuifanii)-acetii]-mutiiinas, 14-o-[ ((guanidino-imino-(ci~1~-~6~)alquil)-fenilsulfanil)-acetil]-mutilinas, 14-o-l((ureído-imino-(c~1~-~6~)alquil)-fenilsulfanil)-acetit]-mutilinas, 14-o-[((tioureído-imino-(c~1~-~6~)aiquii)-feniisuifanii)-acetii]-mutiiinas, 14-o-[((isotioureído-imino-(c~1~-~6~)aiquil)-fenilsulfanil)-acetil]-mutilinas e seu uso como produtos farmacêuticos.

Description

[0001] A presente invenção se refere a compostos orgânicos, tal como pleuromutilinas.
[0002] A pleuromutilina, um composto de Fórmula (A),
Figure img0001
é um antibiótico que ocorre naturalmente, por exemplo, produzido pelos basidomicetos Pleurotus mutilus e P.passeckerianus, vide, por exemplo, The Merck Index, 12a edição, item 7694. Um número de pleuromutilinas adicionais contendo a principal estrutura em anel de pleuromutilina e sendo substituídas no grupo hidróxi foi desenvolvido, por exemplo, como antimicrobianos.
[0003] Constatou-se agora pleuromutilinas com atividade interessante.
[0004] Em um aspecto da presente invenção, um composto é fornecido, por exemplo, uma pleuromutilina, selecionada a partir do grupo que consiste em: 14-O-[(((C1-6)Alcóxi-(C1-6)alquil)-fenilsulfanil)-acetil]- mutilinas, 14-O-[(((C1-6)Mono- ou dialquilamino-(C1-6)alquil)- fenilsulfanil)-acetil]-mutilinas, 14-O-[((hidróxi-(C1-5)-alquil)-fenilsulfanil)-acetil]-mutilinas, 14-0-[((Formil-(Co-5)-alquil)-fenilsulfanil)-acetil]-mutilinas, 14-O-[((Guanidino-imino-(C1-6)alquil)-fenilsulfanil)-acetil]- mutilinas, 14-O-[((Ureido-imino-(C1-6)alquil)-fenilsulfanil)-acetil]- mutilinas, 14-O-[((Tioureido-imino-(C1-6)alquil)-fenilsulfanil)-acetil]- mutilinas, 14-O-[((lsotioureido-imino-(C1-6)alquil)-fenilsulfanil)-acetil]- mutilinas, 14-0-[((Ciano-(Co-5)-alquil)-fenilsulfanil)-acetil]-mutilinas, 14-0-[((Azido-(Co-5)-alquil)-fenilsulfanil)-acetil]-mutilinas, 14-O-[(((C1-6)Acilóxi-(C1-6)alquil)-fenilsulfanil)-acetil]- mutilinas, 14-O-[((Benzoilóxi-(C1-6)alquil)-fenilsulfanil)-acetil]-mutilinas, onde o anel de heteroarila de 5 ou 6 membros ou anel fenila é opcionalmente adicionalmente substituído por até quatro grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, (C1-5)alquila, arila, aril(C1-5)- alquila, (C1-6)alcóxi, (C1-6)alcóxi(C1-6)alquila, halo(C1-6)alquila, aril (C1-6)alcóxi, hidróxi, nitro, ciano, azido, acilóxi, carbamoila, mono- ou di-N-(C1-6)alquilcarbamoila, (C1-6)-alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, ureído, guanidino, (C1-6)alquilguanidino, amidino, (C1-6) alquilamidino, sulfonilamino, aminosulfonila, (C1-6) alquíltio, (C1-6)-alquilsulfinila, (C1-6) alquilsulfonila, heterociclila, heteroarila, heterociclil(C1-5)alquila e hete- roaril(C1-5)alquila, ou dois átomos de carbono de anel adjacentes podem ser ligados por uma cadeia de (C3-5) alquileno para formar um anel carbocíclico.
[0005] Preferencialmente, a invenção se refere a 14-O-[(((C1-6)Alcóxi-(C1-5)alquil)-fenilsulfanil)-acetil]- mutilinas, 14-O-[(((C1-6)Mono- ou dialquilamino-(C1-6)alquil)- fenilsulfanil)-acetil]-mutilinas, 14-O-[(((C1-6)Acilamino-(C1-6)alquil)-fenilsulfanil)-acetil]- mutilinas, 14-O-[((Hidróxi-(C1-6)-alquil)-fenilsulfanil)-acetil]-mutilinas, 14-0-[((Formil-(Co-5)-alquil)-fenilsulfanil)-acetil]-mutilinas, 14-O-[((Guanidino-imino-(C1-6)alquil)-fenilsulfanil)-acetil]- mutilinas.
[0006] Mais preferencialmente, a presente invenção fornece um composto de Fórmula
Figure img0002
onde n é 1 a 6; X é oxigênio, ou NR2 onde R2 é hidrogênio ou (C1-5)-alquila linear ou ramificada, ou hidróxi-(C1-5)alquila ou (C1-6)alcóxi-(C1-6)alquila, Ri é hidrogênio, (C1-5)-alquila linear ou ramificada, (C1-6)- alquila mono- ou dialogenada, amino(C1-6)-alquila, hidróxi(C1-5)-alquila, fenil(C1-5)-alquila, (C1-6)-alquileno, furanil(C1-5)-alquila, (C3-6)-cicloalquila e seus sais de amónio correspondentes, por exemplo, cloretos, ou Ri e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterociclo de 5 a 7 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, ou XRi é piperazinila ou morfolinila.
[0007] Em um outro aspecto da presente invenção, um composto é fornecido de Fórmula
Figure img0003
onde n é 0 a 5, Y é oxigênio ou NRs, Rs é
Figure img0004
ou
Figure img0005
junto com um ânion correspondente, por exemplo, cloreto, X é oxigênio, enxofre, NH ou NR7; R4, Rs, Re, R7 são hidrogênio, C1-6 alquila linear ou ramifica da ou C3-8 cicloalquila, Rs é C1-4 alquila.
[0008] Preferencialmente, a presente invenção fornece um com-posto de Fórmula II, onde Y é NR3, X é NR7, R3 é
Figure img0006
e R4 e R7 juntos com os átomos de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo pelo menos 2 átomos de nitrogênio, onde Rs e Re são como de finido acima, ou Rs e Re juntos com os átomos de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo pelo menos 2 átomos de nitrogênio, onde R4 e R7 são como definido acima, ou R4 e Rs juntos com os átomos de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo pelo menos um ou mais átomos de nitrogênio, onde Re e R7 são como definido acima.
[0009] Mais preferencialmente, a presente invenção fornece um composto de Fórmula II, onde Y é NR3, X é NR7, R3 é
Figure img0007
R6e R7 são como definidos acima, R9 é hidrogênio, C1-6 alquila ou acila linear ou ramificada, por exemplo, C1-6 acila.
[00010] Uma pleuromutilina fornecida pela presente invenção inclui uma pleuromutilina tendo os elementos estruturais básicos do sistema de anel de mutilina como apresentado na Fórmula
Figure img0008
onde RPLEU é vinila ou etila e a linha pontilhada é uma ligação ou não é uma ligação.
[00011] O seguinte sistema de numeração é usado na presente aplicação:
Figure img0009
[00012] A linha pontilhada entre as posições 19 e 20 (e entre as posições 1 e 2) é uma ligação ou não é uma ligação. Em um composto de Fórmula A ou de Fórmula PLEU, um átomo de hidrogênio nas posições 4, 7 e/ou 8 do sistema de anel pode ser substituído por deutério, e se a linha pontilhada entre as posições 1 e 2 não é uma ligação (ligação simples entre as posições 1 e 2), o sistema de anel pode ser adicionalmente substituído nas posições 1 e/ou 2, por exemplo, por halogênio, deutério ou hidróxi. O grupo -O- na posição 14 é adicionalmente substituído, preferencialmente por um grupo carbonila substituído.
[00013] Constatou-se que a atividade antimicrobiana contra pató- genos bacterianos clínicos relevantes (Staphylococos aureus, Entero- cocos faecal is, Streptococos pneumoniae, Moraxella catarrh al ise Escherichia coli, vide Tabela 1 a seguir) dos ditos derivados de pleuro- mutilina é particularmente aperfeiçoada quando o anel fenila carrega (a) um átomo de carbono saturado ou insaturado na posição meta em relação à ligação de enxofre ao anel fenila, ou (b) um átomo de carbono saturado ou insaturado na posição orto em relação à ligação de enxofre ao anel fenila, já que o anel fenila é adicionalmente substituído por até quatro grupos como citado na reivindicação 1.
[00014] Portanto, compostos são preferenciais, onde o dito grupo (CFbjn está na posição meta em relação à ligação de enxofre com o anel fenila. Também preferenciais são compostos onde o dito grupo (CH2)n está na posição orto em relação à ligação de enxofre com o anel fenila, já que o anel fenila é adicionalmente substituído por até quatro grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, (C1-6)alquila, arila, aril(C1-6)- alquila, (C1-6)alcóxi, (C1-6)alcóxi(Ci- 6)alquila, halo(C1-6)alquila, aril (C1-6)alcóxi, hidróxi, nitro, ciano, azido, acilóxi, carbamoila, mono-ou di-N-(C1-6)alquilcarbamoila, (C1-6)- alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, ureído, guanidine, (Ci- e)alquilguanidino, amidino, (C1-6) alquilamidino, sulfonilamino, aminos- sulfonila, (C1-6) alquíltio, (C1-6)-alquilsulfinila, (C1-6) alquilsulfonila, hete- rociclila, heteroarila, heterociclil(C1-6)alquila e heteroariel(C1-6)alquila, ou dois átomos de carbono de anel adjacentes podem ser ligados por uma cadeia de (C3-5) alquileno para formar um anel carbocíclico.
[00015] Em um outro aspecto da presente invenção fornece um composto selecionado a partir do grupo que consiste em: 14-O-[(3-Hidróximetil-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina, 14-O-[(3-Formil-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina, 14-O-[(3-{[(Aminoimino-metil)-hidrazono]metil}-fenilsulfanil)- acetil]-mutilina, 14-O-[(3-{[2-(lmino-N-piperazinil-metil)-2-metil- hidrazono]metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina, 14-O-[(3-[(3-Etil-2-metilimino-imidazolidin-1-il-imino)-metil]- fenilsulfanil)- acetil]-mutilina, 14-O-[(3-{[(lmino-N-piperazinil-metil)-hidrazono]-metil}- fenilsulfanil)-acetil]-mutilina, por exemplo, na forma de um sal, tal como um cloridrato.
[00016] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto selecionado a partir do grupo que consiste em: 14-O-[(3-Hidróximetil-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina, 14-O-{[3-(Aminoimino-metil)-hidrazonometil-fenilsulfanil]- acetilj-mutilina, 14-O-[{3-[((1-Piperazinoiminometil)-metilidrazono)-metil]- fenilsulfanil}-acetil]-mutilina, 14-O-[{3-[(3-Etil-(2-etilimino)-imidazolidin-1 -ilimino)-metil]- fenilsulfanil}-acetil]-mutilina, 14-O-[{3-[(1-Piperazinoiminometil)-hidrazonometil]- fenilsulfanil}-acetil]-mutilina, 14-O-[{3-[(2-Morfolin-4-il-etoxiimino)-metil]-fenilsulfanil}- acetil]-mutilina, 14-O-[3-{[(2-Pirrolidin-1 -il-etoxiimino)-metil]-fenilsulfanil}- acetil]-mutilina, 14-O-[(3-Aminometil-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina, 14-O-[(3-Alilaminometil-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina, 14-O-[3-{[(Furan-2-il-metil)-amino]-metil}-fenilsulfanil-acetil]- mutilina, 14-O-[(3-Ciclopropilaminometil-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina, por exemplo, na forma de um sal, tal como urn cloridrato.
[00017] Um composto fornecido pela presente invenção é aqui também designado como "composto(s) de (acordo com) a presente invenção". Um composto da presente invenção inclui ésteres de ácido acético mutilin-14-ila, por exemplo, como explicitamente definido acima, e um composto de Fórmula I ou II. Um composto da presente invenção inclui um composto em qualquer forma, por exemplo, na forma livre, na forma de um sal, na forma de um solvato e na forma de um sal e um solvato. Os compostos da presente invenção podem estar na forma cristalina ou não cristalina, e, se na cristalina, podem ser opcionalmente hidratados ou um solvato. Quando alguns dos compostos desta invenção são permitidos na forma cristalina ou são re-cristalizados a partir de solventes orgânicos, o solvente da cristalização pode estar presente no produto cristalino.
[00018] Esta invenção inclui em seu escopo tais solvatos. Similar- mente, alguns dos compostos desta invenção podem ser cristalizados ou recristalizados a partir de solventes contendo água. Em tais casos, a água de hidratação pode estar presente no produto cristalino. Esta invenção inclui em seu escopo hidratos estequiométricos bem como compostos contendo quantidades variáveis de água que pode ser produzida por processo tal como liofilização.
[00019] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da presente invenção na forma de um sal.
[00020] Tais sais incluem preferencial mente sais farmaceuticamente aceitáveis, embora sais farmaceuticamente inaceitáveis são incluídos, por exemplo, para propósitos de preparação/isolamento/purificação.
[00021] Um sal de um composto da presente invenção inclui um sal metálico ou um sal com adição de ácido. Os sais metálicos incluem, por exemplo, sais alcalinos ou alcalinos-terrosos; os sais com adição de ácido incluem sais de um composto da presente invenção com um ácido, por exemplo, ácido fumárico e hidrogênio, ácido fumárico, ácido naftalin-1,5-sulfônico, ácido clorídrico, ácido deuteroclórico, preferencialmente, ácido clorídrico.
[00022] Um composto da presente invenção na forma livre pode ser convertido em um composto correspondente na forma de um sal; e vice-versa. Um composto da presente invenção na forma livre ou na forma de um sal e na forma de um solvato pode ser convertido em um composto correspondente na forma livre ou na forma de um sal na forma não solvato; e vice-versa.
[00023] Um composto da presente invenção, se substituído conse- qüentemente, pode existir na forma de isômeros ou misturas desses; por exemplo, isômeros óticos, diastereoisômeros, conformadores cis/trans. Um composto da presente invenção pode, por exemplo, conter átomos de carbono assimétricos e podem assim existir na forma de enantiômeros ou diastereoisômeros e misturas desses, por exemplo, racematos. Substituintes em qualquer átomo de carbono assimétrico podem estar presentes na configuração (R)-, (S)- or (R,S)-, preferencialmente, na configuração (R)- ou (S)-. Por exemplo, se em um composto de Fórmula I, Ri é alquila substituída e que o substituinte é ligado a um átomo de carbono da cadeia lateral de tal alquila, o átomo de carbono ao qual cada substituinte está ligado é um átomo de carbono assimétrico e cada substituinte pode estar na configuração (R)- e (S)-, incluindo misturas dessas. A configuração de substituintes ligados aos átomos de carbono assimétricos do anel de mutilina é preferencialmente a mesma em pleuromutilina natural.
[00024] As misturas isoméricas podem ser separadas como apropriado, por exemplo, de acordo com, por exemplo, analogamente a um método como convencional para obter isômeros puros. A presente invenção inclui um composto da presente invenção em qualquer forma isomérica e em qualquer mistura isomérica. A presente invenção também inclui tautômeros de um composto da presente invenção, onde os tautômeros podem existir.
[00025] Quaisquer compostos descritos aqui, por exemplo, um composto da presente invenção e intermediários em sua produção podem ser preparados como apropriado, por exemplo, de acordo, por exemplo, analogamente a um método como convencional, por exemplo, ou como especificado aqui.
[00026] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de: 14-O-[(((C1-5)Alcóxi-(C1-6)alquil)-fenilsulfanil)-acetil]- mutilinas, 14-O-[(((C1-6)Mono- ou dialquilamino-(C1-5)alquil)- fenilsulfanil)-acetil]-mutilinas, 14-O-[((Hidr0xi-(C1-6)-alquil)-fenilsulfanil)- acetil]-mutilinas, 14-0-[((Formil-(Co-5)-alquil)-fenilsulfanil)-acetil]- mutilinas, 14-O-[((Guanidino-imino-(C1-6) alquil)-fenilsulfanil)-acetil]- mutilinas, 14-O-[((Ureido-imino-(C1-6)alquil)-fenilsulfanil)-acetil]- mutilinas, 14-O-[((Tioureído-imino-(C1-6)alquil)-fenilsulfanil)-acetil]- mutilinas, 14-O-[((lsotioureído-imino-(C1-6)alquil)-fenilsulfanil)-acetil]- mutilinas, 14-O-[(((C1-6)Alcóxi-(C1-6) alquil)- heteroarilsulfanil de 5 ou 6 membros)-acetil]-mutilinas, 14-O-[((Hidróxi-(C1-6)-alquil)- heteroarilsulfanil de 5 ou 6 membros)-acetil]-mutilinas, 14-0-[((Formil-(Co-5)-alquil)- heteroarilsulfanil de 5 ou 6 membros)-acetil]-mutilinas, 14-0- [((Guanidino-imino-(C1-6)alquil)- heteroarilsulfanil de 5 ou 6 membros)- acetil]-mutiIinas, 14-O-[(((C1-6)Alquilguanidino-imino-(C1-6)alquil)- hete-roarilsulfanil de 5 ou 6 membros)-acetil]-mutilinas, 14-O-[((Ureido- imino-(C1-6)alquil)- heteroarilsulfanil de 5 ou 6 membros)-acetil]- mutilinas, 14-O-[((Tioureido-imino-(C1-6)alquil)- heteroarilsulfanil de 5 ou 6 membros)-acetil]-mutilinas, 14-O-[((lsotioureido-imino-(Ci- s)alquil)- heteroarilsulfanil de 5 ou 6 membros)-acetil]-mutilinas compreendendo reagindo um a. 14-0-Pleuromutilintosilato com um hidróxi-(C1-5)-alquil- tiofenol ou composto de hidróxi-(C1-5)-alquil-tioeteroarila de 5 ou 6 membros na presença de uma base (se nenhuma transformação é desejada, os compostos finais são isolados e purificados de uma maneira adequada), b1. oxidar o grupo hidróxi seletivamente em um grupo for- mila usando um agente oxidante apropriado (se nenhuma transformação é desejada, os compostos finais são isolados e purificados de uma maneira adequada), b2. transformar o grupo hidroxila no mesilato correspondente, c1. condensar o composto ligando o grupo formila com um composto tendo um grupo amino livre, c2. substituição do mesilato com uma azida c2a. substituição do mesilato com aminas primárias ou secundárias substituídas d2. Redução das azidas nas aminas e2. Acilação da amina.
[00027] Os compostos tendo substituintes que pretendem não participar nas etapas de reação podem ser usados em uma forma protegida. Os grupos protetores podem ser removidos depois sem romper o restante da molécula.
[00028] Um composto obtido por um processo fornecido pela presente invenção pode ser convertido em um sal correspondente, de acordo, por exemplo, analogamente a um método convencional, por exemplo, por tratamento com um ácido, ou base metálica, respectivamente, para obter um sal com adição de ácido, ou um sal metálico, respectivamente e vice-versa, um composto obtido por um processo fornecido pela presente invenção na forma de um sal, pode ser convertido no composto correspondente na forma de uma base livre, de acordo, por exemplo, analogamente a um método convencional, por exemplo, pelo tratamento com um ácido se um sal metálico é obtido e pelo tratamento com uma base metálica, por exemplo, um hidróxido metálico se um sal com adição de ácido é obtido.
[00029] Os compostos da presente invenção, por exemplo, incluindo uma heteroarilsulfanil-mutilina ou fenilsulfanil-mutilina de 5 ou 6 membros fornecida pela presente invenção, como definido acima, e um composto de Fórmula I ou II, exibem atividade farmacológica e são, portanto, úteis como produtos farmacêuticos.
[00030] Por exemplo, os compostos da presente invenção mostram atividade antimicrobiana, por exemplo, antibactericida contra bactérias gram-positivas, tal como Staphylococci coagulasepositivos e coagulase negativos, por exemplo, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermis, Staphylococcus hemolyticus, Streptococci,por exemplo, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalacticae, Enterococci,por exemplo, Enterococcus faecium e Mora- xellaceae, por exemplo, Moraxella catarrhalis, Pasteurellaceae, por exemplo, Haemophilus influenzae, bem como contra Mycoplasmacta- ceae, Chlamydiaceae, por exemplo, Chamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniaee anaeróbios obrigatórios, por exemplo, Bacteroides fragi- lis, Clostridium difficile; in vitro no Teste de Diluição de Ágar ou Teste de Microdiluição de acordo com o Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, primeiro National Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) 2006, Document M7-A7 Vol. 26, No. 2: "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Seventh Edition, Approved Standard"; e na determinação in vitro da atividade antibactericida contra bactérias anaeróbicas de acordo com o National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) VOL. 24, No. 2, M11-A5, Methods for Antimicrobal Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Padrão Aprovado; Sexta Edição (2004) e in vivo no modelo septicêmico de rato contra Staphylococcus aureus.
[00031] Os compostos da presente invenção são, portanto, adequados para o tratamento e prevenção de doenças que são mediadas por micróbios, por exemplo, por bactérias. As doenças que também podem ser tratadas incluem, por exemplo, doenças mediadas por Helicobacter, tal como Helicobacter pylori, e doenças mediadas por Mycobacterium tuberculosis, doenças mediadas por Legionella pneumophila ou Neisseriaceae, as doenças que também podem ser tratadas incluem, em geral, doenças inflamatórias, onde os micróbios estão mediando a dita inflamação, por exemplo, incluindo acne.
[00032] Os compostos da presente invenção são preferencialmente úteis para tratar infecções na pele e no tecido macio, por exemplo, infecções epidérmicas como impetigo, impetigo buloso ou ectima, infecções dérmicas como erisipelas, celulites, eritrasma ou fascite necroti- zante, infecções foliculares como foliculite, furunculose ou carbunculo- se, outras infecções como paroníquia, dactilite, botriomicose, mastite, lesões na pele secundariamente infectadas, dermatoses secundariamente infectadas, para a descolonização de veículos bactericidas, por exemplo, descolonização de veículos nasais Staphylococcus aureus,e acne, por aplicação tópica. Conseqüentemente, em um aspecto adici-onal, a presente invenção fornece o uso de um composto da invenção na preparação de um medicamento adaptado para administração tópica para uso no tratamento das infecções na pele e no tecido macio e também no tratamento de acne em seres humanos. A invenção também fornece o uso de um composto da invenção, ou um derivado far- maceuticamente aceitável desse, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma infecção na pele e no tecido macio.
[00033] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para uso como um farmacêutico, preferencialmente, como um antimicrobiano, tal como um antibiótico, por exemplo, e um antianeróbico.
[00034] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para uso no tratamento de acne.
[00035] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para uso na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças, mediadas por micróbios, tal como bacterianas, por exemplo: - doenças mediadas por bactérias, por exemplo, selecionadas a partir de Staphylococci, Streptococci, Enterococci', - doenças mediadas por Helicobacter; - doenças mediadas por Legionella, Neisseriaceae, Mora- xellaceae, Pasteurellaceae, Corynebacteria, - doenças mediadas por Mycobacterium tuberculosis, - por exemplo, doenças mediadas por Mycoplasmataceae, Chlamydiaceae e anaeróbios obrigatórios, - para o tratamento de acne, - e para a descolonização de indivíduos colonizados com bactérias.
[00036] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método de tratamento de doenças mediadas por micróbios que compreende administrar a um sujeito em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, por exemplo, na forma de uma composição farmacêutica.
[00037] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método de tratamento de acne que compreende administrar a um sujeito em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, por exemplo, na forma de uma composição farmacêutica.
[00038] O tratamento inclui tratamento e profilaxia.
[00039] Para tratamento antimicrobiano e de acne, a dosagem apropriada variará, é claro, dependendo, por exemplo, a natureza química e os dados farmacocinéticos de um composto da presente invenção empregado, o hospedeiro individual, o modo de administração e a natureza e severidade das condições sendo tratadas. Entretanto, em geral, para resultados satisfatórios em mamíferos maiores, por exemplo, seres humanos, uma dosagem diária indicada está na faixa de aproximadamente 0,01 a 3 g de um composto da presente inven-ção convenientemente administrado, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes por dia. Um composto da presente invenção pode ser administrado por qualquer via convencional, por exemplo, de forma enteral, por exemplo, incluindo administração nasal, bucal, retal, oral; parenteral, por exemplo, incluindo administração intravenosa, intramuscular, subcutânea; ou topicamente, por exemplo, incluindo administração epicutânea, intranasal, intratraqueal, por exemplo, na forma de comprimidos revestidos ou não revestidos, cápsulas, soluções inje- táveis ou suspensões, por exemplo, na forma de ampolas, frascos, na forma de formulações semi-sólidas, por exemplo, pomadas, cremes, géis, pastas, na forma de pó inalador, espumas, tinturas, batons, cremes contra rugas, gotas, aspersões, ou na forma de supositórios, por exemplo, de maneira análoga a macrolídeos, tal como eritromicinas, por exemplo, caritromicina ou azitromicina. Um composto da presente invenção pode ser administrado na forma de um sal farmaceuticamen- te aceitável, por exemplo, um sal com adição de ácido ou sal metálico; ou na forma livre; opcionalmente na forma de um solvato. Um composto da presente invenção na forma de um sal exibe a mesma ordem de atividade do composto na forma livre; opcionalmente na forma de um solvato.
[00040] Um composto da presente invenção pode ser usado para tratamento farmacêutico de acordo com a presente invenção sozinho ou em combinação com um ou mais outros agentes farmaceuticamen- te ativos. Tais outros agentes farmaceuticamente ativos incluem, por exemplo, outros agentes antibióticos e antiinflamatórios, e, se um composto da presente invenção é usado no tratamento de acne, outros agentes farmaceuticamente ativos incluem, além disso, agentes que são ativos contra acne ou usados para a descoloniza- ção/esterilização de veículos bacterianos. As combinações incluem combinações fixas, nas quais dois ou mais agentes farmaceuticamente ativos estão na mesma formulação; kits, nos quais dois ou mais agentes farmaceuticamente ativos em formulações separadas são vendidos no mesmo pacote, por exemplo, com instrução para co-administração; e combinações livres nas quais os agentes farmaceuticamente ativos são embalados separadamente, mas instrução para administração simultânea ou seqüencial é dada.
[00041] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção, por exemplo, incluindo um composto de Fórmula I, na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável; por exemplo, e/ou na forma de um solvato; em associação com pelo menos um farmacêutico, excipiente, por exemplo, veículo ou diluente, por exemplo, incluindo cargas, aglutinantes, desintegradores, condicionadores de fluxo, lubrificantes, açúcares e adoçantes, fragrâncias, conservantes, estabilizantes, agentes umectantes e/ou emulsificantes, solubilizantes, sais para regular pressão osmótica e/ou tampões.
[00042] Em um aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, ademais compreendendo um outro agente farmaceuticamente ativo.
[00043] Tais composições farmacêuticas podem ser fabricadas de acordo, por exemplo, analogamente, a um método como convencional, por exemplo, processos de mistura, granulação, revestimento, dissolução ou liofilização. A forma de dosagem unitária pode conter, por exemplo, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 3000 mg, tal como 1 mg a aproximadamente 100 mg.
[00044] Os compostos da presente invenção são adicionalmente adequados como agentes veterinários, por exemplo, compostos veterinários ativos, por exemplo, na profilaxia e no tratamento de doenças microbianas, por exemplo, bacterianas, em animais, tal como galinhas, porcos e bezerros; por exemplo, e para diluir fluidos para inseminação artificial e para técnicas de imersão de ovos.
[00045] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para uso como um agente veterinário.
[00046] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para a preparação de uma composição veterinária que é útil como um agente veterinário.
[00047] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método veterinário para a profilaxia e no tratamento de doenças microbi- anas, por exemplo, bacterianas, que compreende administrar a um sujeito em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, por exemplo, na forma de uma composição veterinária.
[00048] Para uso dos compostos ativos da presente invenção como um agente veterinário, a dosagem variará, é claro, dependendo do tamanho e idade do animal e do efeito desejado; por exemplo, para tratamento profilático, doses relativamente baixas seriam administradas por um período de tempo mais longo, por exemplo, 1 a 4 semanas. As doses preferenciais em água potável são de 0,0125 a 0,05 do peso por volume, particularmente, 0,0125 a 0,025; e em gêneros alimentícios, de 20 a 400 g/ton métrica, preferencialmente 20 a 200 g/ton métrica. Pse refere administrar os compostos ativos da presente invenção como um agente veterinário a galinhas em água potável, a porcos em gêneros alimentícios e a bezerros oralmente ou parenteralmente, por exemplo, na forma de preparações orais ou parenterais.
[00049] A invenção é adicionalmente descrita por referência aos seguintes exemplos. Esses exemplos são fornecidos para propósitos de ilustração somente e não pretendem ser limitantes da presente invenção de qualquer forma.
Exemplos Exemplo 1: 14-O-[(3-Hidroximetil-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina Etapa 1: Pleuromutilintossilato
[00050] A uma solução de 18,63 g (49,2 mmols) de Pleuromutilina e 9,39 g (49,2 mmols) de toluenossulfonilcloreto em 1400 ml_ de metile- tilcetona, uma solução de 4,98 g (49,2 mmols) de trietilamina em 300 ml_ de metiletilcetona é lentamente adicionada à temperatura ambiente. A reação é agitada por 24 horas em temperatura ambiente, o precipitado formado é filtrado e 2800 L de água são adicionados à solução. A solução é extraída três vezes com acetato de etila, a fase orgânica é seca com Na2SO4 e evaporada à secura sob pressão reduzida. O produto bruto é usado para a próxima etapa sem purificação adicional. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ô, ppm, sinais característicos): 0,49 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 -16); 0,8 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1,02 (s, 3H, CH3 - 18); 1,29 (s, 3H, CH3 - 15); 2,38 (bs, 1H, H - 4); sistema AB (UA = 4,75, UB = 4,62, J = 50Hz, CH2 - 22); 5,00 (m, 2H, H - 20); 5,52 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,04 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H - 19); 7,46 (d, 2H, J = 8Hz, H - 24); 7,79 (d, 2H, J = 8Hz, H - 23).
Figure img0010
Etapa 2: 14-O-[(3-Hidroximetil-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina
[00051] A 1,96 g (14 mmols) de (3-Mercapto-fenil)-metanol [preparado a partir de ácido 3-Mercaptobenzóico de acordo com: Chemistry Express, Vol 7, N° 11, pp. 865-868 (1992)] em 90 ml_ de etanol absoluto, 322 mg (14 mmols) de sódio são adicionados. Depois de agitar a reação por 30 min em temperatura ambiente, uma solução de 7,45 g (14 mmols) de Pleuromutilintossilato em 130 ml_ de metiletilcetona é adicionada e a reação agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação é evaporada à secura sob pressão reduzida, dissolvida em acetato de etila e extraída três vezes com água. A fase orgânica é seca com Na2SO4, evaporada à secura sob pressão reduzida e o resíduo é cromatografado em sílica-gel usando diclorometa- no/metanol 100 : 1.5 como fase móvel.
[00052] O material obtido foi cristalino (Fp. 139-141°C). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3, 5, ppm, sinais característicos): 0,68 (d, 3H, J = 7Hz, CH3-16); 0,88 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1,12 (s, 3H, CH3- 18); 1,42 (s, 3H, CH3 - 15); 2,06 (bs, 1H, H -4); 3,32 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); 3,59 (s, 2H, CH2 - 22); 4,66 (s, 2H, CH2 - 27); 5,15 e 5,30 (2xm, 2H, H - 20); 5,72 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,41 (dd, 1H, J = 11 e 17Hz, H - 19); 7,19 e 7,28 (2xm, 3H, H - 24,25 e 26); 7,38 (s, 1H, H - 23). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ô, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3-16); 0,79 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3- 17); 0,98 (s, 3H, CH3- 18); 1,30 (s, 3H, CH3- 15); 3,37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); sistema AB (UA = 3,81, UB= 3,74, J = 29 Hz, CH2 - 22); 4,44 (d, 2H, J = 6Hz, CH2 - 27); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,49 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,04 (m, 1H, H - 19), 7,10-7,27 (4 x m, 4H, H - 23, 24, 25 e 26).
Figure img0011
[00053] Os seguintes compostos são preparados de uma maneira similar: Exemplo 2 (Comparação): 14-O-[(4-Metil-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5, ppm, sinais característicos): 0,55 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0,98 (s, 3H, CH3 - 18); 1,30 (s, 3H, CH3 - 15); 2,24 (s, 3H, CH3 - 27); 2,35 (bs, 1H, H - 4); 3,37 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); sistema AB (ÜA = 3,75, UB = 3,68, J = 28Hz, CH2 - 22); 4,96 (m, 2H, H - 20); 5,48 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,03 (dd, 1H, J = 11, e 20Hz, H - 19); 7,09 e 7,23 (2xd, 4H, J = 8Hz, arom-H).
Figure img0012
Exemplo 3: 14-O-[(5-Hidroximetil-2-flúor-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, 5, ppm, sinais característicos): 0,67 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,89 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1,18 (s, 3H, CH3 - 18); 1,35 (s, 3H, CH3 - 15); 2,29 (bs, 1H, H - 4); 3,42 (d, 1H, J = 7Hz, H - 11); sistema AB (UA = 3,70, UB = 3,60, J = 39 Hz, CH2 - 22); 4,53 (s, 2H, CH2 - 26); 5,07 (m, 2H, H - 20); 5,64 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,19 (dd, 1H, J = 7 e 19 Hz, H - 19); 7,08, 7,27 e 7,44 (3xm, 3H, H - 23, 24 e 25).
[00054] O (4-Flúor-3-mercapto-fenil)-metanol exigido é preparado em duas etapas a partir de ácido 3-Clorossulfonil-4-flúor-benzóico seguindo 0 procedimento para a preparação de (3-Mercapto-fenil)- metanol descrito em Chemistry Express, Vol 7, No. 11, pp. 865 - 868.
Figure img0013
Exemplo 4: 14-O-[(2-Hidroximetil-4-flúor-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ô, ppm, sinais característicos): 0,51 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,78 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0,97 (s, 3H, CH3- 18); 1,27 (s, 3H, CH3 - 15); 2,34 (bs, 1H, H - 4); 3,37 (d, 1H, J = 7Hz, H - 11); sistema AB (ÜA= 3,78, UB = 3,70, J = 29 Hz, CH2 - 22); 4,56 (d, 2H, J = 5Hz, CH2 - 26); 4,92 (m, 2H, H - 20); 5,45 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,19 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 7,02 e 7,44 (2xm, 2H, H - 24 e 25); 7,20 (m, 1H, H - 23).
[00055] O (5-Flúor-2-mercapto-fenil)-metanol exigido é preparado a partir de ácido 5-Flúor-2-mercapto-benzóico seguindo o procedimento para a preparação de (3-Mercapto-fenil)-metanol descrito em Chemistry Express, Vol 7, No. 11, pp. 865 - 868.
Figure img0014
Exemplo 5: 14-O-[(3-Ciano-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, ô, ppm, sinais característicos): 0,55 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,78 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0,97 (s, 3H, CH3- 18); 1,28 (s, 3H, CH3 - 15); 2,35 (bs, 1H, H - 4); 3,36 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); sistema AB (UA = 4,00, uB = 3,93, J = 31 Hz, CH2 - 22); 4.97 (m, 2H, H - 20); 5.48 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,01 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 7,45 - 7,86 (3xm, 4H, H - 23, 24, 25 e 26).
[00056] O 3-Mercapto-benzonitrila exigido é preparado a partir de cloreto de 3-Ciano-benzenosulfonila seguindo o procedimento para a preparação de ácido 3-Mercaptobenzóico descrito em Journal of Heterocyclic Chemistry (1982), 19(4), 961 - 5.
Figure img0015
Exemplo 6: 14-O-[(4-Hidroximetil-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, ô, ppm, sinais característicos): 0,68 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,86 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 1,12 (s, 3H, CH3 - 18); 1,40 (s, 3H, CH3 - 15); 2,06 (bs, 1H, H - 4); 3,32 (dd, 1H, J = 7 e 11 Hz, H - 11); 3,56 (s, 2H, CH2 - 22); 4,66 (d, 2H, J = 4 Hz, CH2 - 25); 5,16 e 5,30 (2xm, 2H, H - 20); 5,73 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,41 (dd, 1H, J = 11 e 17Hz, H - 19); 7,28 e 7,38 (2xd, 4H, J = 8 Hz, H - 23 e 24); 9,91 (s, 1H, H - 25).
[00057] O (4-Mercapto-fenil)-metanol exigido foi preparado a partir de ácido 4-Mercapto-benzóico seguindo o procedimento para a preparação de (3-Mercapto-fenil)-metanol descrito em Chemistry Express, Vol 7, No. 11, pp. 865 - 868.
Figure img0016
Exemplo 7: 14-O-[(2-Hidroximetil-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina 1H-RMN (500 MHz, CDCI3, ô, ppm, sinais característicos): 0,60 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,85 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 1,09 (s, 3H, CH3 - 18); 1,39 (s, 3H, CH3 - 15); 2,04 (bs, 1H, H - 4); 3,30 (t, 1H, J = 7Hz, H - 11); sistema AB (UA= 3,62, UB = 3,58, J = 21 Hz, CH2 - 22); sistema AB (UA = 4,82, UB = 4,78, J = 19 Hz, CH2 - 27); 5,12 e 5,28 (2xm, 2H, H - 20); 5,67 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,35 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H -19); 7,24 e 7,42 (2xm, 4H, arom-H).
[00058] O (2-Mercapto-fenil)-metanol exigido foi preparado a partir de ácido 2-Mercapto-benzóico seguindo o procedimento para a preparação de (3-Mercapto-fenil)-metanol descrito em Chemistry Express, Vol 7, No. 11, pp. 865-868.
Figure img0017
Exemplo 8: 14-O-[(2-Hidroxi-5-hidroximetil-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ô, ppm, sinais característicos): 0,57 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0,99 (s, 3H, CH3 - 18); 1,29 (s, 3H, CH3 - 15); 2,34 (bs, 1H, H - 4); 3,36 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); sistema AB (UA = 3,70, UB = 3,59, J = 26 Hz, CH2 - 22); 4,32 (d, 2H, J = 5 Hz, CH2 - 26); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,47 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,03 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 6,75 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 25); 6,98 (dd, 1H, J = 2 e 8 Hz, H - 24); 7,11 (d, 1H, J = 2 Hz, H - 23).
Figure img0018
[00059] O 4-Hidroximetil-2-mercapto-fenol exigido foi preparado a partir de ácido 3-Clorossulfonil-4-hidróxi-benzóico seguindo o procedimento para a preparação de (3-Mercapto-fenil)-metanol descrito em Chemistry Express, Vol 7, No. 11, pp. 865 - 868.
Exemplo 9: 14-O-[(3-Formil-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina
[00060] A 2,38 g (4,75 mmols) de 14-O-[(3-Hidroximetil- fenilsulfanil)-acetil]-mutilina em 70 ml_ de diclorometano é adicionado 2,02 g (4,75 mmols) de reagente Dess-Martin. Depois de agitar a reação por 60 min em temperatura ambiente, a mistura da reação é filtrada, evaporada à secura sob pressão reduzida e cromatografada em sílica-gel usando diclorometano/metanol 100:1 como fase móvel. 1H-RMN (400 MHz, CDCh, ô, ppm, sinais característicos): 0,68 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,86 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1,11 (s, 3H, CH3 - 18); 1,39 (s, 3H, CH3 - 15); 2,06 (bs, 1H, H - 4); 3,32 (m, 1H, H - 11); 3,64 (s, 2H, CH2- 22); 5,12 e 5,26 (2 x m, 2H, H - 20); 5,74 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,36 e 6,40 (dd, 1H, J = 11 e 17 Hz, H - 19); 7,45 (t, 1H, J = 8 Hz, H - 25); 7,62 (m, 1H, H - 26); 7,71 (m, 1H, H - 24); 7,85 (m, 1H, H - 23); 9,97 (s, 1H, H - 27).
Figure img0019
[00061] Os seguintes compostos são preparados de uma maneira similar: Exemplo 10: 14-O-[(2-Formilfenilsulfanil)-acetil]-mutilina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, 5, ppm, sinais característicos): 0,54 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 0,97 (s, 3H, CH3- 18); 1,32 (s, 3H, CH3 - 15); 2,35 (bs, 1H, H - 4); 3,37 (t, 1H, J = 6 Hz, H - 11); sistema AB (UA = 3,95, UB = 3,88, J = 21 Hz, CH2 - 22); 4,92 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,02 (dd, 1H, J = 11 e 18Hz, H - 19); 7,38 e 7,57 (2xt, 2H, J = 8 Hz, H - 24 e 25); 7,50 e 7,89 (2xd, 2H, J = 8 Hz, H - 23 e 26); 10,19 (s, 1H, H - 27).
Figure img0020
Exemplo 11: 14-O-[(4-Formilfenilsulfanil)-acetil]-mutilina 1H-RMN (500 MHz, DMSO-ck, ô, ppm, sinais característicos): 0,57 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,78 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 0,96 (s, 3H, CH3- 18); 1,30 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 3,37 (t, 1H, J = 6 Hz, H - 11); sistema AB (UA = 4,03, UB = 3,98, J = 24 Hz, CH2 - 22); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,51 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,02 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 7,49 e 7,78 (2xd, 4H, J = 8 Hz, H - 23 e 24); 9,91 (s, 1H, H - 25).
Figure img0021
Exemplo 12: cloridrato de 14-O-{[3-(Aminoimino-metil)-hidrazonometil- fenilsulfanill-acetill-mutilina
[00062] A 381 mg (0,61 mmol) de 14-O-[(3-Formil-fenilsulfanil)- acetil]-mutilina em 4 mL de N,N-dimetilacetamida são adicionados 83 mg (0,61 mmol) de aminoguanidina-diidrocarbonato e 0,61 mL de HCI a 2N. Depois de agitar a reação por 12 horas em temperatura ambiente, a mistura da reação é evaporada à secura sob pressão reduzida e cromatografada em sílica-gel usando diclorometa- no/metanol/isopropiléter 4: 1 : 1 contendo 1% de ácido acético como fase móvel. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5, ppm, sinais característicos): 0,55 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,78 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 0,95 (s, 3H, CH3- 18); 1,27 (s, 3H, CH3 - 15); 2,33 (bs, 1H, H - 4); 3,36 (t, 1H, J = 6 Hz, H - 11); sistema AB (UA = 3,94, UB = 3,85, J = 36 Hz, CH2 - 22); 4,90 (m, 2H, H - 20); 5,48 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,00 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 7,32 (m, 1H, H - 25); 7,32 e 7,58 (2 x m, 2H, H - 24 e 26); 7,83 (s, 1H, H - 23); 8,05 (s, 1H, H - 27).
Figure img0022
[00063] Os seguintes compostos foram preparados de uma maneira similar: Exemplo 13: Cloridrato de 14-O-[{3-[((1-Piperazinoiminometil)- metilidrazono)-metil]-fenilsulfanil}-acetil1-mutilina 1H-RMN (500 MHz, CD3OD, 5, ppm, sinais característicos): 0,65 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 16); 0,89 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 1,03 (s, 3H, CH3 - 18); 1,37 (s, 3H, CH3 - 15); 3,34 (s, 3H, N-CH3); 3,41 - 3,58 (m, 8H, N-CH2); sistema AB (UA = 3,78, UB = 3,73, J = 24 Hz, CH2 - 22); 5,01 (m, 2H, H - 20); 5,64 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,15 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 7,40, 7,48 e 7,64 (3 x m, 3H, H - 24, 25 e 26); 7,86 (s, 1H, H - 23); 8,14 (bs, 1H, H - 27).
Figure img0023
Exemplo 14: cloridrato de 14-O-[{3-[(3-Etil-(2-etilimino)-imidazolidin-1- ilimino)-metil]-fenilsulfanil}-acetil]-mutilina 1H-RMN (400 MHz, CDCI3, 5, ppm, sinais característicos): 0,66 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,87 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 1,10 (s, 3H, CH3 - 18); 1,32 (t, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 31); 1,39 (s, 3H, CH3 - 15); 2,06 (bs, 1H, H - 4); 3,46 (d, 3H, J = 5 Hz, CH3 - 32); 3,62 (s, 2H, CH2 - 22); 3,85 e 4,05 (2 x m, 4H, CH2 - 28 e 29); 3,97 (q, 2H, J = 7 Hz, CH2- 30); 5,12 e 5,25 (2x m, 2H, H - 20); 5,70 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,37 (dd, 1H, J = 11 e 17 Hz, H - 19); 7,30 - 7,55 (3xm, 3H, H - 24, 25 e 26); 7,56 (s, 1H, H - 23); 7,64 (s, 1H, H - 27).
Figure img0024
Exemplo 15: cloridrato de 14-O-R3-[(1-Piperazinoiminometil)- hidrazonometill-fenilsulfanill-acetill-mutilina 1H-RMN (500 MHz, CDCh, 5, ppm, sinais característicos): 0,63 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,87 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 1,04 (s, 3H, CH3 - 18); 1,35 (s, 3H, CH3 - 15); 2,25 (bs, 1H, H - 4); 3,05 (m, 4H, N-CH2); 3,64 (m, 6H, N-CH2, H - 22); 5,02 e 5,12 (2xm, 2H, H - 20); 5,65 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,21 (dd, 1H, J = 11 e 17 Hz, H - 19); 7,31 (t, 1H, H - 25); 7,38 e 7,52 (2xm, 2H, H - 24 e 26); 7,77 (bs, 1H, H - 23); 8,26 (s, 1H, H - 27).
Figure img0025
Exemplo 16: cloridrato de 14-O-[{3-[(2-Morfolin-4-il-etoxiimino)-metil]- fenilsulfanill-acetill-mutilina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ô, ppm, sinais característicos): 0,55 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,78 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 0,95 (s, 3H, CH3 - 18); 1,28 (s, 3H, CH3 - 15); 2,34 (bs, 1H, H - 4); 2,40 (m, 4H, CH2 - 30); 2,60 (t, 2H, J = 6 Hz, CH2 - 29), 3,42 (t, 1H, J = 6 Hz, H - 11); 3,55 (t, 4H, J = 5 Hz, CH2 - 31); sistema AB (UA= 3,88, UB = 3,70, J = 30 Hz, CH2 - 22); 4,21 (t, 2H, J = 6 Hz, CH2 - 28); 4,90 (m, 2H, H - 20); 5,48 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,00 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 7,30 - 7,90 (m, 4H, H - 23, 24, 25 e 26); 8,17 (s, 1H, H - 27).
Figure img0026
Exemplo 17: cloridrato de 14-O-[3-{[(2-Pirrolidin-1-il-etoxiimino)-metill- fenilsulfanill-acetill-mutilina 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6, ô, ppm, sinais característicos): 0,55 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,78 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 0,96 (s, 3H, CH3- 18); 1,28 (s, 3H, CH3 - 15); 2,34 (bs, 1H, H - 4); 2,60 - 3,00 (bm, 10H, CH2 - 29, 30 e 31); 3,36 (t, 1H, J = 6Hz, H - 11); sistema AB (UA = 3,88, UB = 3,70, J = 35 Hz, CH2 - 22); 4,26 (t, 2H, J = 6 Hz, CH2 - 28); 4,90 (m, 2H, H - 20); 5,48 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,00 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 7,30 - 7,43 (m, 3H, H - 24, 25 e 26); 7,58 (s, 1H, H - 23); 8,19 (s, 1H, H - 27).
Figure img0027
Exemplo 18: cloridrato de 14-O-[{4-[(1-Piperazinoiminometil)- hidrazonometil}-fenilsulfanil}-acetil1-mutilina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5, ppm, sinais característicos): 0,51 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,77 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 0,97 (s, 3H, CH3- 18); 1,24 (s, 3H, CH3 - 15); 2,33 (bs, 1H, H - 4); 3,18 (m, 4H, CH2-29); 3,36 (t, 1H, J = 6 Hz, H-11); 3,81 (m, 4H, CH2 - 28); sistema AB (UA = 3,90, UB = 3,81, J = 34 Hz, CH2 - 22); 4,91 (m, 2H, H - 20); 5,47 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,00 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 7,10 - 7,51 (m, 5H, H - 23, 24, 25, 26 e 27).
Figure img0028
Exemplo 19: cloridrato de 14-O-[{2-[(Aminoiminometil)-hidrazonometill- fenilsulfanill-acetill-mutilina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, 8, ppm, sinais característicos): 0,52 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,75 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 0,96 (s, 3H, CH3- 18); 1,27 (s, 3H, CH3 - 15); 2,33 (bs, 1H, H - 4); 3,36 (t, 1H, J = 6 Hz, H - 11); sistema AB (UA = 3,87, UB = 3,78, J = 26Hz, CH2 - 22); 4,92 (m, 2H, H - 20); 5,47 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 5,99 (m, 1H, H - 19); 7,25 (m, 2H, H - 24 e 25); 7,44 e 7,96 (2xm, 2H, H - 23, e 26); 8,54 (s, 1H, H - 27).
Figure img0029
Exemplo 20: cloridrato de 14-O-[{4-[(Aminoiminometil)-hidrazonometil1- fenilsulfanill-acetill-mutilina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, 8, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 0,97 (s, 3H, CH3- 18); 1,30 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 3,37 (t, 1H, J = 6 Hz, H - 11); sistema AB (UA = 3,94, UB = 3,88, J = 24 Hz, CH2 - 22); 4,96 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,03 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 7,38 e 7,78 (2xd, 4H, J = 8 Hz, H - 23 e 24); 8,10 (s, 1H, H - 25).
Figure img0030
Exemplo 21: cloridrato de 14-O-[{4-[(1-Piperazinoiminometil)- hidrazonometill-fenilsulfanill-acetill-mutilina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ô, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,78 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 0,98 (s, 3H, CH3- 18); 1,29 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 3,22 (m, 4H, CH2 - 27); 3,37 (t, 1H, J = 6 Hz, H - 11); 3,85 (m, 4H, CH2 - 26); sistema AB (uA = 3,95, uB = 3,89, J = 24 Hz, CH2 - 22); 4,94 (m, 2H, H - 20); 5,49 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,03 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 7,40 e 7,79 (2xd, 4H, J = 8 Hz, H - 23 e 24); 8,54 (s, 1H, H - 25).
Figure img0031
Exemplo 22: cloridrato de 14-O-[{4-[(1-Piperazinoiminometil)- metilidrazonometill-fenilsulfanill-acetill-mutilina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, ô, ppm, sinais característicos): 0,55 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 0,99 (s, 3H, CH3- 18); 1,30 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 3,24 (m, 4H, CH2 - 28); 3,37 (s, 3H, CH3 - 26), 3,37 (t, 1H, J = 6 Hz, H - 11); 3,70 (m, 4H, CH2 - 27); sistema AB (UA = 3,94, UB = 3,88, J = 21 Hz, CH2 - 22); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,51 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,04 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 7,40 e 7,73 (2xd, 4H, J = 8 Hz, H - 23 e 24); 8,10 (s, 1H, H - 25).
Figure img0032
Exemplo 23: cloridrato de 14-O-[{3-[(1-Acetilpiperazinoiminometil)- hidrazonometill-fenilsulfanill-acetill-mutilina 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, ô, ppm, sinais característicos): 0,63 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,87 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 1,04 (s, 3H, CH3 - 18); 1,34 (s, 3H, CH3- 15); 2,13 (s, 3H, CH3 - 30), sistema AB (UA = 3,51, UB = 3,33, J = 67 Hz, CH2 - 22); 3,50 (t, 1H, J = 6 Hz, H - 11); 3,55 - 3,69 (m, 8H, CH2 - 28 e 29); 5,01 e 5,12 (2xm, 2H, H - 20); 5,65 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,21 (dd, 1H, J = 11 e 17 Hz, H - 19); 7,28 (m, 1H, H - 25); 7,33 e 7,48 (2xm, 2H, H - 24 e 26); 7,74 (m, 1H, H-23); 8,18 (s, 1H, H - 27).
[00064] A 1-Acetilpiperazinoiminometil-hidrazina exigida é preparada em analogia à 1-Formilpiperazinoiminometil-hidrazina (WO 9635692) anteriormente descrita.
Figure img0033
Exemplo 24: 14-O-[(3-Acetoximetil-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina
[00065] A uma solução de 1 g (2 mmols) de 14-O-[(3-Hidroximetil- fenilsulfanil)-acetil]-mutilina em 10 mL de CH2CI2 são adicionados 351 ml_ (3,2 mmols) de N-metilmorfolina e 302 pL (3,2 mmols) de anidrido acético junto com uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina. A mistura da reação foi permitida a repousar por 16 horas em temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e cromatografada em sílica usando CF^Ch/MeOH 100 : 0,5 ->100:1 como fase móvel. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 0,98 (s, 3H, CH3 - 18); 1,30 (s, 3H, CH3 - 15); 2,05 (s, 3H, CH3 - 28); 2,35 (bs, 1H, H - 4); 3,37 (t, 1H, J = 6 Hz, H - 11); sistema AB (UA = 3,85, UB = 3,78, J = 29 Hz, CH2 - 22); 4,97 (m, 2H, H - 20); 5,00 (s, 2H, CH2- 27); 5,49 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,03 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 7,13 - 7,28 (m, 3H, H - 24, 25, e 26); 7,33 (bs, 1H, H - 23).
Figure img0034
Exemplo 25: 14-O-{[3-(2-Hidroxifenilcarbonil)-hidroximetil-fenilsulfanil1- acetill-mutilina
[00066] A 267 mg (2 mmols) de ácido salicílico suspenso em 15 mL de CH2CI2 122 mg (1 mmol) de 4-dimetilaminopiridina, 500 mg (1 mmol) de 14-O-[(3-Hidroximetil-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina e 515 mg (2,5 mmol) de diciclohexilcarbodiimida são adicionados. A mistura da reação é permitida a repousar por 24 horas em temperatura ambiente. Depois de concentrar sob pressão reduzida, água e acetato de etila são adicionados e a fase orgânica é lavada várias vezes com água e salmoura. Depois de concentrar sob pressão reduzida, 0 resíduo é cromatografado em sílica usando CH2Ch/MeOH 100 : 1 como fase móvel. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, ô, ppm, sinais característicos): 0,53 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,77 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 0,95 (s, 3H, CH3- 18); 1,27 (s, 3H, CH3 - 15); 2,30 (bs, 1H, H - 4); 3,34 (t, 1H, J = 6 Hz, H - 11); sistema AB (UA = 3,88, UB = 3,79, J = 26 Hz, CH2 - 22); 4,92 (m, 2H, H - 20); 5,46 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,02 (m, 1H, H -19); 6,88 - 7,80 (m, 8H, arom-H).
Figure img0035
Exemplo 26: 14-O-[(3-Mercaptometil-fenilsulfanil)-acetil}-mutilina Etapa 1: 14-O-[(3-Metanossulfoniloximetil-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina
[00067] A 6 g (12 mmols) de 14-O-[(3-Hidroximetil-fenilsulfanil)- acetil]-mutilina em 250 mL de THF seco, 2,17 mL (20 mmols) de N- metilmorfolina e 3,06 g (18 mmols) de anidrido metanossulfônico são adicionados juntos com uma quantidade catalítica de 4- dimetilaminopiridina. A mistura da reação é permitida a repousar por 2 horas em temperatura ambiente. Depois da adição de água, a mistura é extraída com acetato de etila e então a fase orgânica é lavada várias vezes com água e salmoura. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é usado para a próxima etapa sem purificação adicional. 1H-RMN (400 MHz, CDCh, 5, ppm, sinais característicos): 0,68 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,87 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 1,12 (s, 3H, CH3 - 18); 1,40 (s, 3H, CH3 - 15); 2,08 (bs, 1H, H - 4); 2,96 (s, 3H, CH3 - 28); 3,34 (d, 1H, J = 6 Hz, H - 11); 3,59 (s, 2H, CH2 - 22); 5,15 e 5,30 (2xm, 2H, H - 20); 5,72 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,40 (dd, 1H, J = 11 e 17 Hz, H - 19); 7,23 - 7,43 (m, 4H, arom-H).
Figure img0036
Etapa 2: 14-O-[(3-Tritilsulfanilmetil-fenilsulfaniD-acetill-mutilina
[00068] A 118 mg (1,73 mmol) de NaOEt em 5mL de etanol absoluto, 478 mg (1,73 mmol) de trifenilmetanetiol em 8 ml_ de etanol absoluto é adicionado e a solução resultante agitada em temperatura ambiente. Depois de 45 minutos, 1g (1,73 mmol) de 14-O-[(3- Metanosulfoniloximetil-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina em 9 ml_ de acetona é adicionado e a reação é mantida em temperatura ambiente por 3 horas. Depois de concentrar sob pressão reduzida, água e acetato de etila são adicionados e a fase orgânica é lavada várias vezes com água e salmoura. Depois de concentração sob pressão reduzida, o produto bruto é usado para a próxima etapa sem purificação adicional. 1H-RMN (400 MHz, CDCh, 6, ppm, sinais característicos): 0,66 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,85 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 1,07 (s, 3H, CH3 - 18); 1,38 (s, 3H, CH3 - 15); 2,03 (bs, 1H, H - 4); 3,26 (s, 2H, CH2 - 27); 3,29 (d, 1H, H - 11, J = 6 Hz); 3,54 (d, 2H, J = 8 Hz, CH2 - 22); 5,09 e 5,26 (2xm, 2H, H - 20); 5,68 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,38 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 6,95, e 7,20 (2xm, 2H, H - 24 e 26); 7,10 (m, 1H, H - 23); 7,13 (t, 1H, J = 7Hz, H - 25); 7,22 - 7,30 (m, 15H, Tritil-H).
Figure img0037
Etapa 3: 14-Q-[(3-Mercaptometil-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina
[00069] A 600 mg (0,79 mmol) de 14-O-[(3-Tritilsulfanilmetil- fenilsulfanil)-acetil]-mutilina dissolvida em 15 mL de uma mixture 1:1 de TFA/CH2CI2, 630 pL (3,95 mmols) de trietilsilano é adicionado. A mistura da reação é permitida a repousar em temperatura ambiente por 2 horas. Depois de concentrar em pressão reduzida, o resíduo é cromatrografado em sílica usando ciclohexano/acetato de etila 7 : 3 como fase móvel. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, 5, ppm, sinais característicos): 0,57 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 0,98 (s, 3H, CH3- 18); 1,30 (s, 3H, CH3 - 15); 2,37 (bs, 1H, H - 4); 3,38 (t, 1H, J = 6 Hz, H - 11); 3,66 (d, 2H, J = 8 Hz, CH2 - 27); sistema AB (UA = 3,84, UB = 3,77, J = 27 Hz, CH2 - 22); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,49 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,03 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 7,12 - 7,26 (m, 3H, H - 24,25 e 26); 7,31 (bs, 1H, H - 23).
Figure img0038
Exemplo 27: 14-Q-[(3-Acetiltiometil-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina
[00070] A 579 mg (1 mmol) de 14-O-[(3-Metanossulfoniloximetil- fenilsulfanil)-acetil]-mutilina em 100 mL de THF, 114 mg de tioacetato de potássio é adicionado. Depois de agitar por 24 horas em temperatura ambiente, a mistura da reação é concentrada sob pressão reduzida. Acetato de etila e água são adicionados e a fase orgânica é lavada várias vezes com água e salmoura. Depois de concentrar sob pressão reduzida, o resíduo é cromatografado em sílica usando CH2CI2/MeOH 100:1 como fase móvel. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ô, ppm, sinais característicos): 0,55 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 0,98 (s, 3H, CH3 - 18); 1,29 (s, 3H, CH3 - 15); 2,33 (s, 3H, CH3 - 28); 2,35 (bs, 1H, H - 4); 3,37 (t, 1H, J = 6 Hz, H - 11); sistema AB (ÜA = 3,82, UB = 3,76, J = 26 Hz, CH2 - 22); 4,04 (s, 2H, CH2 - 27); 4,94 (m, 2H, H - 20); 5,49 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,03 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 7,08 (m, 1H, H - 25); 7,22 (m, 2H, H - 24 e 26); 7,26 (bs, 1H, H - 23).
Figure img0039
Exemplo 28: 14-O-[(3-Azidometil-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina
[00071] A 1 g (1,73 mmol) de 14-O-[(3-Metanossulfoniloximetil- fenilsulfanil)-acetil]-mutilina em 10 mL de DMF, 449 mg de NaN3 é adicionado. A suspensão resultante é agitada por 4,5 horas em 50°C e deixada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Água e acetato de etila são adicionados e a fase orgânica lavada várias vezes com água e salmoura. Depois de concentrar sob pressão reduzida, o resíduo é cromatografado em sílica usando CH2CI2/MeOH 100 : 1 como fase móvel. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ô, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 1,00 (s, 3H, CH3- 18); 1,30 (s, 3H, CH3 - 15); 2,34 (bs, 1H, H - 4); 3,37 (t, 1H, J = 6 Hz, H - 11); sistema AB (UA = 3,85, UB = 3,78, J = 27 Hz, CH2 - 22); 4,39 (s, 2H, CH2 - 27); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,49 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,04 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 7,18 (m, 1H, H - 25); 7,32 (m, 2H, H - 24 e 26); 7,34 (bs, 1H, H - 23).
Figure img0040
Exemplo 29: cloridrato de 14-O-[(3-Aminometil-fenilsulfanil)-acetill- mutilina
[00072] 1 g (1,9 mmol) de 14-O-[(3-Azidometil)-fenilsulfanil-acetil]- mutilina é dissolvido em 30 mL de THF, 900 mg de catalisador Lindlar é adicionado e a mistura da reação hidrogenada por 6 horas. A mistura da reação é filtrada através de Celite, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é cromatografado em sílica usando CH2CI2/MeOH 10 : 1 como fase móvel. O cloridrato foi obtido dissolvendo-se 125 mg de 14-O-[(3-Aminometil)-fenilsulfanil-acetil]-mutilina em 3 mL de CH2CI2 e adicionando-se 2 mL de Et3O saturado com HCI. Depois de 45 minutos, a reação foi evaporada à secura sob pressão reduzida. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5, ppm, sinais característicos): 0,57 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 1,00 (s, 3H, CH3- 18), 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 2,38 (bs, 1H, H - 4); 3,38 (t, 1H, J = 6 Hz, H - 11); sistema AB (UA = 3,89, UB = 3,82, J = 26 Hz, CH2 - 22); 3,95 (s, 2H, CH2 - 27); 4,98 (m, 2H, H - 20); 5,51 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,05 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 7,30 (m, 3H, H - 24, 25 e 26); 7,48 (s, 1H, H-23).
Figure img0041
Exemplo 30: 14-O-[(3-Acetilaminometil-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina
[00073] A 300 mg (0,6 mmol) de 14-O-[(3-Aminometil)-fenilsulfanil- acetil]-mutilina em 3 mL de CH2CI2, 106 pL (0,96 mmol) de N- metilmorfolina, 91 pL (0,96 mmol) de anidrido acético e uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina são adicionados. A solução resultante é permitida a repousar por 5 horas em temperatura ambiente. Depois de evaporação à secura sob pressão reduzida, 0 resíduo é cromatografado em sílica usando C^Ch/MeOH 100 :1 100 : 1,2 como fase móvel. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ô, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 0,99 (s, 3H, CH3 - 18); 1,30 (s, 3H, CH3 - 15); 1,85 (s, 3H, CH3 - 28); 2,35 (bs, 1H, H - 4); 3,38 (t, 1H, J = 6 Hz, H - 11); sistema AB (UA = 3,82, UB = 3,75, J = 28 Hz, CH2 - 22); 4,18 (d, 2H, J = 6 Hz, CH2 - 27); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,49 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,04 (dd, 1H, J = 11 e 19 Hz, H - 19); 7,03 - 7,26 (m, 4H, H - 23, 24, 25 e 26).
Figure img0042
[00074] Usando anidrido fórmico acético, o seguinte exemplo é preparado de uma maneira similar: Exemplo 31: 14-O-[(3-Formilaminometil-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ô, ppm, sinais característicos): 0,57 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,80 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 1,00 (s, 3H, CH3 - 18); 1,30 (s, 3H, CH3 - 15); 2,35 (bs, 1H, H - 4); 3,37 (t, 1H, J = 6 Hz, H - 11); sistema AB (UA = 3,85, UB = 3,77, J = 26 Hz, CH2 - 22); 4,24 (d, 2H, J = 6 Hz, CH2 - 27); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,49 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,05 (dd, 1H, J = 11 e 19 Hz, H - 19); 7,03 - 7,38 (m, 4H, H - 23, 24, 25 e 26), 8,11 (s, 1H, H - 28).
Figure img0043
Exemplo 32: cloridrato de 14-O-[{3-[(2-Hidroxi-etilamino)-metil]- fenilsulfanill-acetill-mutilina
[00075] A 579 mg (1 mmol) de 14-O-[(3-Metanosulfoniloximetil- fenilsulfanil)-acetil]-mutilina em 20 ml_ de THF, 112 mg (2 mmols) de 2- Amino-etanol são adicionados e a reação é agitada em temperatura am- biente por 16 horas. Depois de concentrar sob pressão reduzida, acetato de etila e água são adicionados e a fase orgânica é lavada várias vezes com água e salmoura. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio anidro, evaporada sob pressão reduzida e o resíduo cromatografado em sílica usando CH2CI2/MeOH/NH3aquoso 100 : 5 : 0,05 como fase móvel. O cloridrato foi obtido como exemplificado para o exemplo 29. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ô, ppm, sinais característicos): 0,57 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 0,98 (s, 3H, CH3-18); 1,30 (s, 3H, CH3 - 15); 2,35 (bs, 1H, H - 4); 2,53 (t, 2H, J = 6 Hz, CH2 - 28); 3,38 (m, 5H, H - 11, CH2 - 28 e 29); 3,44 (q, 2H, J = 6 e 10 Hz, CH2 - 29); 3,65 (S, 3H, CH2 - 27); sistema AB (uA = 3,82, UB = 3,74, J = 27 Hz, CH2 - 22); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,49 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,04 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 7,18 (m, 3H, H - 24, 25 e 26); 7,29 (s, 1H, H - 23).
Figure img0044
[00076] Os seguintes compostos são preparados de uma maneira similar: Exemplo 33: cloridrato de 14-O-[{3-[(3-Amino-propilamino)-metill- fenilsulfanill-acetill-mutilina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ô, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 0,98 (s, 3H, CH3 -18); 1,30 (s, 3H, CH3- 15); 2,35 (bs, 1H, H - 4); 2,48 e 2,57 (2xm, 4H, CH2 - 28 e 30); 3,36 (t, 1H, J = 6 Hz, H - 11); 3,60 (s, 2H, CH2 - 27); sistema AB (uA= 3,81, UB= 3,743, J = 28 Hz, CH2 - 22); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,49 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,03 (dd, 1H, J = 11 e 17 Hz, H -19); 7,10-7,23 (m, 3H, H- 24, 25 e 26); 7,28 (s, 1H, H - 23).
Figure img0045
Exemplo 34: cloridrato de 14-O-[(3-{[3-(3-Amino-propilamino)- propilamino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, ô, ppm, sinais característicos): 0,57 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 1,00 (s, 3H, CH3 - 18); 1,31 (s, 3H, CH3 - 15); 2,38 (s, 1H, H - 4); 2,86 - 3,05 (m, 8H, CH2 - 28, 30, 31 e 33); 3,76 (bt, 1H, J = 6 Hz, H - 11); sistema AB (UA= 3,92, UB = 3,84, J = 27 Hz, CH2 - 22); 4,06 (bs, 2H, CH2- 27); 4,97 (m, 2H, H - 20); 5,51 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,04 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H -19); 7,36 (m, 3H, H - 24, 25 e 26); 7,60 (s, 1H, H - 23).
Figure img0046
Exemplo 35: cloridrato de 14-O-[{3-[(2.2-Diflúor-etilarnino)-metil]- fenilsulfanil}-acetil]-mutilina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5, ppm, sinais característicos): 0,55 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 0,97 (s, 3H, CH3- 18); 1,29 (s, 3H, CH3- 15); 2,34 (bs, 1H, H - 4); 2,79 (bt, 2H, J = 16 Hz, CH2 - 28); 3,48 (t, 1H, J = 6 Hz, H - 11); 3,68 (s, 2H, CH2 - 27); sistema AB (UA= 3,83, UB= 3,77, J = 30 Hz, CH2- 22), 4,94 (m, 2H, H - 20); 5,49 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 5,97 (tt, 1H, J = 4 e 56 Hz, H - 29); 6,03 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 7,10 - 7,28 (m, 3H, H -24, 25 e 26); 7,30 (s, 1H, H-23).
Figure img0047
Exemplo 36: cloridrato de 14-O-[(3-Benzilaminometil-fenilsulfanil)- acetill-mutilina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ô, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 1,00 (s, 3H, CH3 - 18); 1,30 (s, 3H, CH3- 15); 2,35 (bs, 1H, H - 4); 3,37 (t, 1H, J = 6 Hz, H -11); sistema AB (UA= 3,89, UB= 3,83, J = 26 Hz, CH2 - 22); 4,09 (m, 4H, CH2- 27 e 28); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,04 (dd, 1H, J = 8 e 20 Hz, H -19); 7,32-7,56 (m, 9H, arom-H).
Figure img0048
Exemplo 37: cloridrato de 14-O-[(3-Alilaminometil-fenilsulfanil)-acetil1- mutilina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ô, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,79 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 1,00 (s, 3H, CH3- 18); 1,30 (s, 3H, CH3 - 15); 2,35 (bs, 1H, H - 4); 3,37 (t, 1H, J = 6 Hz, H - 11); 3,54 (d, 2H, J = 7 Hz, CH2- 28); sistema AB (UA= 3,90, UB= 3,83, J = 26 Hz, CH2- 22); 4,04 (s, 2H, CH2- 27); 4,97 (m, 2H, H - 20); 5,43 (m, 2H, H - 30); 5,50 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 5,90 (m, 1H, H - 29); 6,04 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 7,35 (m, 3H, H - 24, 25 e 26); 7,53 (d, 1H, J = 1 Hz, H - 23).
Figure img0049
Exemplo 38: cloridrato de 14-O-{[3-(2-Metoxi-etilamino)-metil- fenilsulfanil]-acetil}-mutilina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, 5, ppm, sinais característicos): 0,57 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,80 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 17); 0,99 (s, 3H, CH3-18); 1,30 (s, 3H, CH3 - 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 3,01 (t, 2H, J = 5 Hz, CH2 - 28); 3,28 (s, 3H, CH3 - 30); 3,38 (t, 1H, J = 6 Hz, H - 11); 3,59 (t, 2H, J = 5 Hz, H - 29); sistema AB (uA= 3,89, UB= 3,83, J = 26 Hz, CH2 - 22); 4,07 (s, 2H, CH2 - 27); 4,97 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8 Hz, H -14); 6,04 (dd, 1H, J = 10 e 21 Hz, H -19); 7,34 (m, 3H, H - 24, 25 e 26); 7,56 (bs, 1H, H - 23).
Figure img0050
Exemplo 39: cloridrato de 14-O-[(3-{[2-(2-Amino-etilamino)-etilaminol- metil}-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina 1H-RMN (500 MHz, DMSO-de, ô, ppm, sinais característicos): 0,57 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3- 16); 0,79 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3- 17); 1,00 (s, 3H, CH3- 18); 1,31 (s, 3H, CH3- 15); 2,37 (bs, 1H, H - 4); 3,13 - 3,36 (m, 8H, CH2- 28, 29, 30 e 31); 3,37 (t, 1H, J = 6 Hz, H - 11); sistema AB (UA = 3,92, uB = 3,84, J = 32 Hz, CH2 - 22); 4,15 (s, 2H, CH2 - 27); 4,96 (m, 2H, H - 20); 5,52 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,06 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 7,37 (m, 3H, H - 24, 25 e 26); 7,59 (s, 1H, H - 23).
Figure img0051
Exemplo 40: cloridrato de 14-O-[3-{[(Furan-2-ilmetil)-amino]-metil}- fenilsulfanil-acetill-mutilina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ô, ppm, sinais característicos): 0,57 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3- 16); 0,79 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3- 17); 0,99 (s, 3H, CH3- 18); 1,31 (s, 3H, CH3- 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 3,37 (t, 1H, J = 6 Hz, H - 11); sistema AB (UA = 3,90, UB = 3,83, J = 26 Hz, CH2 - 22); 4,07 e 4,18 (2xs, 4H, CH2- 27 e 28); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,05 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 6,53 e 6,63 (2xm, 2H, H - 30 e 31); 7,34 (m, 3H, H - 24, 25 e 26); 7,52 (s, 1H, H-23); 7,76 (m, 1H, H-32).
Figure img0052
Exemplo 41: cloridrato 14-O-[(3-Metilaminometil-fenilsulfanil)-acetil]- mutilina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5, ppm, sinais característicos): 0,57 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3- 16); 0,81 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3- 17); 0,99 (s, 3H, CH3- 18); 1,31 (s, 3H, CH3- 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 2,50 (s, 3H, CH3- 28); 3,38 (t, 1H, J = 6 Hz, H - 11); sistema AB (uA= 3,90, UB = 3,83, J = 26 Hz, CH2 - 22); 4,07 (s, 2H, CH2 - 27); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,05 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 7,33 (m, 3H, H - 24, 25 e 26); 7,53 (s, 1H, H - 23).
Figure img0053
Exemplo 42: cloridrato de 14-O-[(3-Ciclopropilaminometil-fenilsulfanil)- acetill-mutilina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ô, ppm, sinais característicos): 0,57 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3 - 16); 0,70, 0,85 (2xm, 4H, CH2 - 29,30); 0,79 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3- 17); 1,00 (s, 3H, CH3- 18); 1,31 (s, 3H, CH3- 15); 2,37 (bs, 1H, H - 4); 2,60 (m, 1H, H - 28); 3,37 (t, 1H, J = 6 Hz, H - 11); sistema AB (UA = 3,90, UB = 3,83, J = 27 Hz, CH2 - 22); 4,14 (s, 2H, CH2 - 27); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,51 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,05 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 7,34 (s, 3H, H - 24, 25 e 26); 7,53 (s, 1H, H - 28).
Figure img0054
Exemplo 43: cloridrato de 14-O-[(3-Morfolin-4-il-metil-fenilsulfanil)- acetill-mutilina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, ô, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3- 16); 0,79 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3- 17); 0,99 (s, 3H, CH3- 18); 1,29 (s, 3H, CH3- 15); 2,35 (bs, 1H, H - 4); 2,98 - 3,23 (m, 4H, CH2 - 28 e 31); 3,35 (t, 1H, J = 6 Hz, H - 11); 3,70 - 3,96 (m, 6H, CH2 - 22, 29 e 30); 4,27 (m, 2H, CH2 - 27); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,03 (dd, 1H, J = 11 e 19 Hz, H - 19); 7,40 (m, 3H, H - 24, 25 e 26), 7,63 (s, 1H, H - 28).
Figure img0055
Exemplo 44: cloridrato de 14-O-[(3-Piperazin-1-il-metil-fenilsulfanil)- acetill-mutilina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, ô, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3-16); 0,79 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3- 17); 1,00 (s, 3H, CH3- 18); 1,28 (s, 3H, CH3- 15); 2,23 e 2,66 (m, t, 8H, J = 5Hz, CH2 - 28, 29, 30 e 31); 2,34 (bs, 1H, H - 4); 3,35 (m, 3H, H - 11, CH2 - 27); sistema AB (UA= 3,80, UB= 3,73, J = 24 Hz, CH2 - 22), 4,27 (m, 2H, CH2 - 27); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,49 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,02 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H -19); 7,08 - 7,27 (m, 4H, H - 23, 24, 25 e 26).
Figure img0056
Exemplo 45: cloridrato de 14-O-{3-[(2-Dimetilamino-etilamino)-metill- fenilsulfanil-acetill-mutilina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ô, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3- 16); 0,79 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3- 17); 1,00 (s, 3H, CH3- 18); 1,31 (s, 3H, CH3- 15); 2,37 (bs, 1H, H - 4); 2,82 (s, 6H, CH3 - 30 e 31); 3,38 (m, 5H, H - 11, CH2 - 28 e 29); sistema AB (uA= 3,92, uB= 3,83, J = 27 Hz, CH2 - 22); 4,13 (m, 2H, CH2 - 27); 4,97 (m, 2H, H-20); 5,51 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,05 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 7,38 (m, 3H, H- 24, 25 e 26); 7,59 (s, 1H, H - 23).
Figure img0057
Exemplo 46: cloridrato de 14-O-{3-[(2-Amino-etilamino)-metil]- fenilsulfanill-acetill-mutilina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3- 16); 0,80 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3- 17); 0,97 (s, 3H, CH3- 18); 1,30 (s, 3H, CH3- 15); 2,35 (bs, 1H, H - 4); 2,45 e 2,58 (2xm, 4H, CH2 - 28 e 29); 3,34 (d, 1H, J = 6 Hz, H - 11); 3,62 (s, 2H, CH2 - 27); sistema AB (UA= 3,82, UB = 3,73, J = 27 Hz, CH2 - 22); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,49 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,03 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H - 19); 7,18 (m, 3H, H - 24, 25 e 26); 7,29 (s, 1H, H - 23).
Figure img0058
Exemplo 47: cloridrato de 14-O-[(3-{[Bi-(2-hidroxi-etil)-amino1-metil}- fenilsulfaniD-acetill-mutilina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5, ppm, sinais característicos): 0,56 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3- 16); 0,79 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3- 17); 0,99 (s, 3H, CH3- 18); 1,30 (s, 3H, CH3- 15); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 2,53 (t, 2H, J = 6 Hz, CH2 - 28); 3,13 e 3,23 (2xm, 4H, CH2 - 28 e 30); 3,38 (bt, 1H, H - 11, J = 6 Hz); 3,78 (m, 4H, CH2 - 29 e 31); sistema AB (uA = 3,92, UB = 3,84, J = 31 Hz, CH2 - 22); 4,48 (bd, 2H, J = 4 Hz, CH2 - 27); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,50 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,04 (dd, 1H, J = 11 e 18 Hz, H -19); 7,38 (m, 4H, arom-H).
Figure img0059
Exemplo 48: cloridrato de 14-O-[(3-Dimetilaminometil-fenilsulfanil)- acetill-mutilina 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, 5, ppm, sinais característicos): 0,55 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3- 16); 0,79 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3- 17); 0,97 (s, 3H, CH3- 18); 1,29 (s, 3H, CH3- 15); 2,11 (s, 6H, CH3 - 28 e 29); 2,36 (bs, 1H, H - 4); 3,31 (s, 2H, CH2 - 27); 3,37 (t, 1H, H - 11, J = 6 Hz); sistema AB (UA= 3,80, UB = 3,74, J = 25 Hz, CH2 - 22); 4,95 (m, 2H, H - 20); 5,49 (d, 1H, J = 8 Hz, H - 14); 6,03 (m, 1H, H - 19); 7,08 e 7,22 (2xm, 4H, arom-H).
Figure img0060
Atividade Antimicrobiana de novos derivados de pleuromutilina:
[00077] A atividade antimicrobiana expressa como concentração mínima inibitória (MIC) foi determinada de acordo com as recomendações de referência padrão aprovadas de CLSI (anterior NCCLS).
[00078] O composto do Exemplo 1 e os outros compostos reivindicados exibiram muito boa atividade contra pelo menos um dos pató- genos bacterianos relevantes Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis e Escherichia coli (vide Tabela 1). Essa atividade in vitro foi significativamente melhor do que aquela do composto comparador 2, como os MICs do Exemplo 1 onde pelo menos um fator de 2 menor contra pelo menos uma das cadeias mostradas na Tabela 1 do que os MICs do Exemplo 2 (vide Tabela 1). Tabela 1 - Atividade antimicrobiana do Exemplo 1 e o composto comparador do Exemplo 2 contra patóqenos bacterianos selecionados mostrados como concentração mínima inibitória (MIC, [μq/mL).
Figure img0061

Claims (13)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: 14-O-[(((C1-5)Alcóxi-(C1-6)alquil)-fenilsulfanil)-acetil]- mutilinas, 14-O-[(((C1-6)Mono- ou dialquilamino-(C1-6)alquil)- fenilsulfanil)-acetil]-mutilinas, 14-O-[(((C1-6)Acilamino-(C1-6)alquil)-fenilsulfanil)-acetil]- mutilinas, 14-O-[((hidróxi-(Ci.6)-alquil)-fenilsulfanil)-acetil]-mutilinas, 14-0-[((Formil-(Co-5)-alquil)-fenilsulfanil)-acetil]-mutilinas, 14-O-[((Guanidino-imino-(C1-6)alquil)-fenilsulfanil)-acetil]- mutilinas, 14-O-[((Ureido-imino-(C1-6)alquil)-fenilsulfanil)-acetil]- mutilinas, 14-O-[((Tioureído-imino-(C1-6)alquil)-fenilsulfanil)-acetil]- mutilinas, 14-O-[((lsotioureído-imino-(C1-6)alquil)-fenilsulfanil)-acetil]- mutilinas, 14-0-[((Ciano-(Co-5)-alquil)-fenilsulfanil)-acetil]-mutilinas, 14-0-[((Azido-(Co-5)-alquil)-fenilsulfanil)-acetil]-mutilinas, 14-O-[(((C1-5)Acilóxi-(C1-6)alquil)-fenilsulfanil)-acetil]- mutilinas, 14-O-[((Benzoilóxi-(C1-6)alquil)-fenilsulfanil)-acetil]-mutilinas, sendo que o anel fenila é opcionalmente adicionalmente substituído por até quatro grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, (C1-6)alquila, arila, aril(C1-5)- alquila, (C1-6)alcóxi, (C1-6)alcóxi(C1-6)alquila, halo(C1-6)alquila, aril (C1-6)alcóxi, hidróxi, nitro, ciano, azido, acilóxi, carbamoíla, mono- ou di-N-(C1-6)alquilcarbamoíla, (C1-6)-alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, ureído, guanidino, (Ci- 6)alquilguanidino, amidino, (C1-6) alquilamidino, sulfonilamino, aminos- sulfonila, (C1-6) alquiltio, (C1-6)-alquilsulfinila, (C1-6) alquilsulfonila, hete- rociclila, heteroarila, heterociclil(C1-5)alquila e heteroaril(C1-6)alquila, ou dois átomos de carbono de anel adjacentes podem ser ligados por uma cadeia de (C3-5) alquileno para formar um anel carbocíclico.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: 14-O-[(((C1-6)Alcóxi-(C1-6)alquil)-fenilsulfanil)-acetil]- mutilinas, 14-O-[(((C1-6)Mono- ou dialquilamino-(C1-6)alquil)- fenilsulfanil)-acetil]-mutilinas, 14-O-[((Hidróxi-(C1-5)-alquil)-fenilsulfanil)-acetil]-mutilinas, 14-0-[((Formil-(Co-5)-alquil)-fenilsulfanil)-acetil]-mutilinas, 14-O-[((Guanidino-imino-(C1-6)alquil)-fenilsulfanil)-acetil]- mutilinas.
3. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I)
Figure img0062
na qual n é 1 a 6; X é oxigênio, ou NR2 onde R2 é hidrogênio ou (C1-6)-alquila linear ou ramificada, ou hidróxi-(C1-5)alquila ou (C1-6)alcóxi-(C1-6)alquila, Ri é hidrogênio, (C1-5)-alquila linear ou ramificada, (C1-6)- alquila mono- ou dialogenada, amino(C1-6)-alquila, hidróxi(C1-6)-alquila, fenil(C1-6)-alquila, (C1-6)-alquileno, furanil(C1-5)-alquila, (C3-6)-cicloalquila e os sais de amónio correspondentes, por exemplo, cloretos, ou Ri e R2 juntos com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um heterociclo de 5 a 7 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, ou XRi é piperazinila ou morfolinila.
4. Composto, caracterizado pelo fato de que é apresenta a Fórmula (II)
Figure img0063
na qual n é 0 a 5, Y é oxigênio ou NR3, R3 é
Figure img0064
X é oxigênio, enxofre, NH ou NR7,
Figure img0065
junto com um ânion correspondente, por exemplo, cloreto, R4 RS, Re. R7são hidrogênio, C1-6 alquila linear ou ramificada ou C3-8 cicloalquila, R8éCi-4 alquila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que. Y é NR3, X é NR7, R3 é
Figure img0066
e pelo menos um de: R4 e R7 juntos com os átomos de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo pelo menos 2 átomos de nitrogênio, em que Rs e Re são como definidos na reivindicação 4, Rs e Re juntos com os átomos de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo pelo menos 2 átomos de nitrogênio, em que R4 e R7 são como definidos na reivindicação 4, e R4 e Rs juntos com os átomos de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo pelo menos um ou mais átomos de nitrogênio, em que Re e R7 são como definidos na reivindicação 4.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que: Y é NR3, X é NR7, Ra é
Figure img0067
R9 é hidrogênio, C1-6 alquila ou acila linear ou ramificada, por exemplo, C1-6 acila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o dito grupo (CH2)n- está na posição meta em relação à ligação de enxofre ao anel fenila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracteriza do pelo fato de que o dito grupo (CH2)n está na posição orto em relação à ligação de enxofre com o anel fenila, com a condição de que o anel fenila é adicionalmente substituído por até quatro grupos independentemente selecionados a partir de halogênio, (C1-6)alquila, arila, aril(C1-5)- alquila, (C1-6)alcóxi, (C1-6)alcóxi(C1-6)alquila, halo(C1-6)alquila, aril (C1-6)alcóxi, hidróxi, nitro, ciano, azido, acilóxi, carbamoíla, mono- ou di-N-(C1-6)alquilcarbamoila, (C1-6)- alcóxicarbonila, ariloxicarbonila, ureído, guanidino, (C1-6)alquilguanidino, amidino, (C1-6) alquilamidino, sulfonilamino, aminossulfonila, (C1-6) alquíltio, (C1-6)-alquilsulfinila, (Ci- 6) alquilsulfonila, heterociclila, heteroarila, heterociclil(C1-6)alquila e he- teroaril(C1-6)alquila, ou dois átomos de carbono de anel adjacentes podem ser ligados por uma cadeia de (C3-5) alquileno para formar um anel carbocíclico.
9. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: 14-O-[(3-Hidroximetil-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina, 14-O-{[3-(Aminoimino-metil)-hidrazonometil-fenilsulfanil]- acetil}-mutilina, 14-O-[{3-[((1 -Piperazinoiminometil)-metilidrazono)-metil]- fenilsulfanil}-acetil]-mutilina, 14-O-[{3-[(3-Etil-(2-etilimino)-imidazolidin-1 -ilimino)-metil]- fenilsulfanil}-acetil]-mutilina, 14-O-[{3-[(1 -Piperazinoiminometil)-hidrazonometil]- fenilsulfanil}-acetil]-mutilina, 14-O-[{3-[(2-Morfolin-4-il-etoxiimino)-metil]-fenilsulfanil}- acetil]-mutilina, 14-O-[3-{[(2-Pirrolidin-1 -il-etoxiimino)-metil]-fenilsulfanil}- acetil]-mutilina, 14-O-[(3-Aminometil-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina, 14-O-[(3-Alilaminometil-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina, 14-O-[3-{[(Furan-2-ilmetil)-amino]-metil}-fenilsulfanil-acetil]- mutilina, 14-O-[(3-Ciclopropilaminometil-fenilsulfanil)-acetil]-mutilina.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que está na forma de um sal.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para uso como um produto farmacêutico.
12. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratamento de acne mediada por micróbios.
13. Composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 1, em associação com pelo menos um excipiente farmacêutico.
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