TWI311552B - Novel mutilins, pharmaceutical composition containing the same, and its use in treating microbial diseases - Google Patents

Description

1311552 A7 _____B7 五、發明説明（—~ 一 本發明係關於抗菌劑；更特定而言係關於妙素（mutiHn) 。截短側耳素（Pieuromutilin)是天然存在的抗菌劑，其具有 抗黴漿菌的活性，和適度的抗細菌活性。我們已經發現妙 素具有天然存在之截短側耳素的主要環狀結構，其具有經 過改良的抗微生物，例如抗細菌之活性。 一方面，本發明提供選自14·0_[(環烷基_硫基）乙醯基]妙 素；14-0-[(環烷基-烷基-硫基）乙醯基]妙素；14〇_[(環烷氧 基）乙醯基]妙素；以及14-〇-[(環烧基·院氧基）乙醯基]妙素 的化合物；像是14-0-[(胺基環烷基-硫基）乙醯基]妙素；14_ 〇-[(!*基環烧基-院基-硫基）乙醯基]妙素；14-〇_[(胺基環烧 氧基）乙醯基]妙素；和14-0-[(胺基環烷基-烷氧基）乙醯基] 妙素，較佳的是14-0-[(胺基環烧基-硫基）乙醒基]妙素；例 如環烷基最好是（c^2)環烷基；環烷氧基最好是（C3 i2)環烧 氧基；烷基最好是（C!.4)烷基；且烷氧基最好是（Ci4)烧氧基 〇 另一方面，本發明提供下式之化合物

-4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐） 1311552

其中 x為硫、氧或nr1g，其中Rig為氫或烷基；且 為胺基、烷基、芳基或雜環基；且如果χ為氧，則R9額外 地為氫； γ為硫或氧； 尺2為虱或一或多個取代基，例如包括諸如在有機的，例如（ 截短）側耳素化學物質中傳統的取代基；R4為氯或燒基；R5 為氫m R3和r3i為氫Ή幽素；R6、R7#dR8為氮或 氘，m為選自〇至4的數目，n為選自〇至1〇的數目，且p為選 自〇至10的數目；其限制條件為η加p至少是1 ;例如最好是 小於1 3。 在式I中，較佳的是 R為氫，心為氫或式_〇(=乂)119之基團， 其中X為氧；且 R9為烷基；例如（Cl.8)烷基，像是（C〗 4)烷基，例如未經 取代或經取代的烷基，例如，以在有機的，例如載短 側耳素化學物質中傳統的基團，例如一或多個胺基取 代，例如，若R_9為由胺基取代的烷基，則h最好是胺 基酸之殘基，例如包括纈胺酸，例如該殘基包括如果 劈開羧基基團，仍然保留的部份胺基酸。 Y為硫； R2為風； R4、Rs、R3、R3'、R6、r々r8為氫； m為Ο ; -5- 本紙張尺度適财® @家料(CNS) A4規格(21GX 297公釐) --- 1311552 A7 B7 五、發明説明（ η為3或4 ;且 ρ為0或1，例如ρ加η為3或4。 另一方面，本發明提供下式之化合物

其中Rip為氫或胺基酸之殘基；例如纈胺醯基；例如為 式-CO-R9p之基團，其中Rgp為如果劈開羧基基團，仍然保留 的胺基酸殘基。 在式Ip中’基團-NH-Rlp可以在環己基環系統的任何位置 上，請最好是在位置2或在位置3上。在Rlp意義中的胺基酸 ’包括任何胺基酸，最好是纈胺酸；且R]p最好是基團-CH(NH2)-CH(CH3)2。在該胺基酸殘基中的胺基基團，可以 是未經保護或經保護的，例如藉著適當的胺基酸保護基， 例如像是傳統的’例如第三丁氧羰基；且最好是未經保護 的。 另一方面’本發明提供選自14_0_[(胺基環己_2_基_硫基） 乙醯基]妙素；14-0-[(胺基環己_3_基-硫基）乙醯基]妙素； 14-〇-[(N-顯胺醮基-胺基環己-2-基）硫基）-乙酿基]妙素；以 及14-〇-[(N-纈胺酿基-胺基環己_3_基）硫基）_乙醯基]妙素的 化合物；例如’包括14-〇-[(N-(R)-纈胺醯基-(R)-胺基環己- -6 絲張&度it财關轉準((^Νϋ祕(21G X 297公釐） 1311552 A7

2(R)-基）硫基）-乙醯基]妙素；14_0_[(n_(r)_绳胺酿基-(r)胺 基環己·2⑻_基）硫基）_乙基]_妙素；14_〇仙讲綠胺酿 基-W-胺基環己-3(R)-基）硫基）_乙酿基]_妙素；以及14办 [(N-(R)·绳胺醯基_(R)_胺基環己.3⑻·基）硫基）_乙醯基]-妙 素；例如以自由（鹼）形式或以鹽之形式，像是鹽酸鹽。 由本發明提供的化合物’在下文中稱為"本發明之化合物” 。本發明包括本發明之化合物，例如包括式咏1?之化合物 ，以自由（鹼）形式或鹽之形式，例如以媒合物的形式。 另一方面，本發明提供鹽形式，或鹽形式和媒合物形式 ，或媒合物形式的本發明之化合物。 本發明之化合物的鹽，包括在藥學上可接受的鹽， 裝 線 包括金屬鹽或酸加成鹽。金屬鹽類包括例如鹼金屬或鹼土 鹽類；酸加成鹽類包括本發明化合物與酸的鹽類，例如氫 反丁稀二酸、反丁烯二酸、奈_1>5n氫氣酸、氣氣酸 (deUterochl〇Hc acid);最好是氫氯酸或氘氣酸。可將自由形 式的本發明化合物轉變為相對應的鹽形式之化合物；反之 亦然。可將以自由形式，或以鹽形式，以及以媒合物形式 的本發明化合物轉變為相對應的自由形式，或以非媒合形 式之鹽形式的化合物；反之亦然。 本發明之化合物可以異構體及其混合物之形式存在； 例如，本發明之化合物可含有不對稱的碳原子，並因此 可以非對映異構物及其混合物的形式存在。 例如，在其中基團-NH-Rlp是在環己基環之位置2或3上 的式Ip化合物中，環己基環中與妙素環之側鏈附接的碳原 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) ----- 1311552 A7 B7 五、發明説明（5 ) --- 子；以及環己基環中與基團-NH_Rip附接的碳原子，兩者 皆是不對稱的碳原子。因此，其中基團_NH_Rip是在環己 基環之位置2或3上的式Ip化合物’必須相對於這兩個碳原 子’以（R)和（S)的組態存在。 例如，如果Rlp是胺基酸之殘基，則該胺基酸可包括不對 稱的碳原子。例如，SRlp_賴基，則該㈣醯基之胺 基基團附接的碳原子便是不對稱的碳原子。因此，其中R〗p 為纈胺醯基的式Ip化合物，便可相對於該纈胺醯基的碳原子p ，以（R)和（S)之組態存在。可適當地分離異構或非對映異構 的混合物，例如根據傳統的方法，分別獲得純的異構體或 非對映異構物。本發明包括以任何異構或非對映異構之形 式，以及任何異構體和非對映異構物之混合物的本發明化 合物。在式I化合物之妙素環中的組態，最好是與天然產生 之載短側耳素中的相同。 可適當地獲得本發明之化合物，例如，根據與傳統方法 類似的方法。例如，可藉著使14-0-[(毓基）乙醯基]妙素或 14-0-[(羥基）乙醯基]妙素，分別與活性形式的羥基環烷基 或羥烷基-環烷基反應，例如，以帶有磺酸的酯形式，並從 所獲得的反應混合物中分離本發明化合物，來製備本發明 之14-0-[(環烷基-硫基）乙醯基]妙素；14-〇-[(環燒基貌基_ 硫基）乙醯基]妙素；14-0-[(環烷氧基）乙醯基]妙素；以及 14-0-[(環烧基-烧氧基）乙酿基]妙素。可適當地獲得任何本 發明之化合物，以及在製備本發明化合物時的任何中間物 ’例如，根據與傳統方法類似的方法，例如或在本文中特 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1311552 A7 B7 五、發明説明（6 ) 別指定的，包括實例。例如，可根據例如與製備14 〇 [(環 烷基·硫基）乙醯基]妙素；14_〇_[(環烷基烷基硫基）乙醯基] 妙素；14-0-[(環烷氧基）乙醯基]妙素；以及14_〇 [(環烷基· 烧氧基）乙酿基]妙素之方法類似的方法，獲得式1化合物。 另一方面，本發明提供產生式j化合物的方法，包括下列 步驟a.使式II化合物

(其中Y、R3、R’3、R4和R5如同上文之定義，且R6、R7和R8 為氫） 與式III化合物反應

(其中R、Ri、R2、m、η和P如同上文之定義，以激活之形 式，例如 以帶有4-曱笨磺酸的酯（曱笨磺酸酯）之形式，或帶有曱基 磺酸的酯（曱磺酸酯）之形式），獲得式I之化合物；其中R6、 R7和 R8 為氫，且 Y、Ri、R、R2、R3、R'3、R4、R5、m、η和 p如同上文之定義，且若須要， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董） 1311552 A7 ____B7 3、發明説明（~~ ' '~ b.將亂導入在步驟a中獲得的式I化合物中，獲得式I化合 物’其中 Y、Ri、R、R2、R3、R，3、r4、Rs、m、n和 p如同 上文之定義，且R6、117和R8為氘。 式II化合物是已知的，或可根據例如與傳統方法類似的 方法而獲得。 可適當地獲得式III之化合物，例如根據例如與傳統方法 類似的方法。最好根據下列的方法，例如或按照在實例中 的說明，來製備式III之化合物： 可在在反應條件下為惰性之溶劑中，分別使二經基環院 基或（經烧基）（經基）環烧基（其中R2、m、p和η如同上文之定 義）；與4-曱苯績酸或甲磺酸酐反應，分別獲得相對應的二_ 甲苯磺酿基/甲磺醯基-氧代環烷基，或（曱苯磺醯基/甲磺醯 基）氧代烷基（曱苯磺醯基/曱磺醯氧基）環烷基；使二-甲笨磺 醯基/曱磺醯基-化合物進一步與疊氮化鈉反應，分別獲得相 對應的（曱苯磺醯基/甲磺醯氧基）（疊氮基）環烷基，或（甲苯 磺醯基/甲磺醯氧基烷基）（疊氮基）環烷基。在（甲苯磺醯基/ 甲磺醯氧基）（疊氮基）-化合物中，還原所獲得的疊氮基團， 例如催化性氫化作用，分別獲得相對應的（曱苯磺醯基/甲磺 醯氧基）（胺基）環烷基，或（甲苯磺醯基/甲磺醯氧基烷基）（胺 基）環烷基；其為其中將羥基基團甲苯磺醯化/曱磺醯化的式 III化合物’其中尺和R〗為氫，且其中r2、m、ρ和η如同上文 之定義。若須要，可藉著疊氮基團的還原作用，獲得胺基 基團’可與R9_C(=X)〇H(其中R0〇X如同上文之定義）反應， 其以激活之形式’例如若X為氧，則R9_C(=X)〇H可以是酐 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1311552 A7

Ri為式-C(=x)r9的式m化 ’且其中R2、m、？和n如

鹵化物之形式；獲得其中R為氫、R 合物，其中X和R9如同上文之定義’ 同上文之定義。 在式I化合物中，例如以鹽的形式， ，可適切地， ，以氘原子置換氫原子

»^ ，· ν 〆〆 t 劑（系統）中，以氘氯酸（DCI)處理式 .… "以，π斯稽耆在週當的溶 以氘氯酸（DCI)處理式ϊ化合物，例如包括式ι 例如包括式I ’例如或根據 ，例如以鹽的形式，其中例如在 化合物，並分離式“匕合物， R6、R?和h之意義中的氫原子，已被氘原子所置換。 可適切地進行其中I和R，3為氘或卣素的化合物之產製 ，例如根據例如與傳統方法類似的方法，例如經由以氘或 以鹵素，例如以F2、CL、ΒΓ2處理式ν之化合物

其中攜帶R3和R'3(兩者皆為氫）的碳原子，一起形成雙鍵 ，且為已知的化合物；獲得其中R3和R，3為氘或鹵素的式 V化合物；並適切地例如根據例如與傳統方法類似的方 法，進一步使其中R3和R'3為氘或鹵素的式V化合物反應 ’獲得其中R3和R'3為氛或鹵素，且Κ·6、Κ·7和Re為氫的式 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1311552 A7

II化合物。 最好疋從式V化合物’藉著使式V化合物與式⑴化合物 反應，而 獲得式II之化合物 HY、^Hal丨丨丨

Rs 其中Y、R4和R5如同上文之定義’且Hal為齒素，最好是漠 ' 式I化s物為已知的，或可適切地例如根據例如與 傳統方法類似的方法獲得。 本發明之化合物例如包括式Ip之化合物，在後文中 稱為"本發明之活性化合物（們）"，顯示出藥理學活性，並因 此可來作用藥物。例如’本發明之活性化合物，在活體外 在根據床實驗標準之國際委員會（Nati〇nai Commitee for Clinical Laboratory Standards)(NCCLS) 1997，文件 M7- A4第17冊’第2期："需氧生長之細菌的稀釋抗微生物易感 性試驗的方法（Methods for Dilution Antimicrobial

Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically)-第 4 版’認可標準n的瓊脂稀釋試驗或微量稀釋試驗中；並在根 據臨床實驗標準之國際委員會（NCCLS)，第13冊，第26期 ’ Μ11-A4 ’厥氧細菌之抗微物易感性試驗的方法（Methods for Antimicrobal Susceptibility Testing for Anaerobic Bacteria);認可標準；第4版（1997)的厭氧細菌試驗中；顯 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1311552 A7 B7 五、發明説明（10 ) 示出抗微生物的，例如抗菌之活性，對抗革蘭氏陽性的細 菌’像是葡萄球菌（Staphylococci)，例如金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)、鏈球菌（Strepto-cocci)，例如釀膿 鏈球菌（Streptococcus pyogenes)、肺炎鏈球菌（Strept〇c〇ccus pneumoniae)、腸球菌（Enterococci)，例如糞腸球菌 (Enterococcus faecium)，並對抗黴漿菌、衣原體和專性厭 乳邊’例如脆弱擬桿菌（Bacteroides fragi丨is)。 例如，實例1之化合物在活體外，在以上指定的瓊脂糖稀 釋試驗及/或微量稀釋試驗中，顯示如同上述，以〇〇丨至i 〇 微克/毫升之MIC值對抗細菌品系。 另一方面，本發明提供用來作為藥物的本發明化合物 ，最好是抗微生物的，例如像是抗生素，以及抗_厭氧菌 劑。 另一方面，本發明提供用來製備治療微生物性疾病之醫 藥的本發明化合物，例如由細菌引起的疾病，例如選自葡 萄球菌、鏈球菌、腸球菌之細菌；以及由㈣菌、衣原體 和專性厭氧菌引起的疾病。 另方面，本發明提供治療微生物性疾病的方法，其包 括對需要這類治療的個體’投與有效含量的本發明化合物 ’例如以在藥學丨可接受之組合物的㈣。 抗微生物的治療，適當的劑量當然將依據 :如所使用的本發明之活性化合物、宿主、投藥 和：治療之狀況的性質和嚴重性而改變。然:而，一般而言 在較大甫乳動物’例如人類中產生令人滿意的結果 -13- 1311552 A7 五、發明説明（ 例如 例如 例如 ，便利地投與，例如以每天最高四次的分開劑量，範圍在 大約0.5至3克之本發明活性化合物内的代表性每日劑量。 s可藉著任何傳統的路徑投與本發明之活性化合物，最好 疋口服，例如以錠劑、散劑、膠囊、懸浮液之形式 包含非-可再吸收之口服調配物；或以非經腸之/式 以可注射的溶液或懸浮液之形式；或以局部之方式 以鼻噴霧、身體溶液、乳霜、眼藥水之形式。> 方式投與本發明之活性化合物，例如以類似 令！=四環素(群)之劑量，並為了類似的適應症。 7人罵· δ牙的疋，本發明一 性化°物亦顯不出對抗對紅黴 ,、（群）四％素（群）有抵抗力之品系的活性。 可以在藥學上可接受之鹽的形式投與本發明之活性化入 物，例如酸加成鹽或金屬鹽；或以自由的形式；可： =媒合物之形式。以鹽形式的本發明之活性化合物，顯示 與自由形式的本發明之化合物相同的活性等級以 藥組合物的形式投與本發明之活性化合物。 醫 :二方面’本發明提供醫藥組合物’包括例如以自由形 η㈣上可接受之鹽形式的本發明化合物；例如及 以媒合物之形式；與至少一種藥學載劑或稀釋劑結合 。：：：:’丨如與傳統方法類似的方法’來製造這類組合物 劑1形式可含有例如大約100毫克到大約1克 如==化合物可額外適當地作為獸醫學製劑，例 ，用央干 化合物，例如在動物中，像是禽、豬和牛 用來預防和治療微生物性，例如細菌性疾病；例如用於 -14- G張娜(2ig χ撕公董） 12 1311552 五、發明説明（ 人工受精的稀釋流體，並用於浸泡-蛋的技術。 另一方面，本發明提供用來作為獸醫學製劑的本發明之 化合物。 另方面，本發明提供製備可用來作為獸醫學製劑之獸 醫學組合物的本發明之化合物。 。本發明更提供預防和治療微生物的，例如細菌性疾病的 獸醫學方法，包括對需要這類治療之個體投與有效含量的 本發明化合物，例如以獸醫學組合物之形式。 為了使用本發明之活性化合物作為獸醫學製劑，劑量告 然將依據動物的大小和年齡’以及想要的效果而改變二 如’為了預防性的處理，在一段較長的期間内，例如⑴ 週:將投與相對上較低之劑量。在飲水中的較佳劑量是按 重置體積計，從o.omw G5，較佳為GG125至GG25 ;在 食料中的是從20至彻克/公嘲，較佳的是2。至2。〇克/公嘲 最好是在飲水中，將作為獸醫學製劑的本發明之活性化 ^物投與母雞，在食料中投與豬，並❹服或非經腸之方 式技與牛，例如，以口服或非經腸製品之形式。 在下列解釋本發明的實例中，提及的溫度係以攝氏度計。 使用下列的縮寫： DCCI 一環己基碳化二亞胺 B0C第三丁氧羰基 DMF二甲基甲醯胺 在下式中提供在實例中提及之妙素環的編號： -15- A4^(210X297^iT---- 1311552

實例1 0 [(3 (R)-胺基-2-曱基_丙烷羰胺基）_環己烷卜基）_硫 基）-乙醯基]-妙素（=14_〇_[(N (R)_纈胺酿基_(r)_胺基環己 烷_3(R)-基）硫基）乙醯基]_妙素） A. 1，3-雙-(4-曱苯·磺醯氧基）_環己烷 在至溫下攪拌在2〇〇毫升二氣甲烷中之116克13二羥基 環己烷、6_52克4-曱苯磺酸酐和40.4克N-甲基嗎啉的溶液 大約24小時。將所得的反應混合物倒入IN HC1中，並以 二氣曱烷萃取所得的混合物。將所得的有機相脫水，並 蒸發掉溶劑。獲得“^克丨，％雙·(4·τ笨_磺醯氧基）_環己 燒。 Β.1-曱苯磺醯氧基_3_疊氮基_環己烷 將0_55克疊氣化納分批加至在1〇〇毫升dmf中之3.9克1，3- 雙-(4-曱苯-績醯氧基）_環己烷的溶液中。將所得的反應混合 物加熱至大約80°C大約2小時，在真空下移除溶劑，並將所 得的殘餘物溶解於200毫升二氯甲烷中，並使其接受層析。 獲得1·2克1-曱苯磺醯氧基-3-疊氮基-環己烷。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐〉 1311552 A7 B7 五、發明説明（14 ) e-NM^CDCU):非對映異構物的混合物：7.8, 7.3(2xd, 4H,原 子H)，4.8, 4.4(2xm, 1H, CHO), 3.2, 3.7(2xm, 1H，CHN)，2.4(s, 3H，原子 CH3)，1.2-1.8(m，8H，環己基）。 C. 1-曱苯磺醯氧基-3-(3(R)-第三丁氧羰基胺基-2-曱基丙 烷羰胺基）-環己烷 在催化含量之坡鈀木炭（10%)的存在下將在50毫升醋酸乙 酯中之2.75克1-曱苯磺醯氧基-3-疊氮基-環己烷的溶液氫化 。濾掉催化劑，並在所得的濾液中，加入2.2克N-BOC-(D)-纈胺酸和2克DCC。在室溫下攪拌所得的反應混合物大約15 小時，過濾並蒸發掉溶劑。使所得的殘餘物接受層析。獲 得1.4克1-甲苯磺醯氧基-3-(3(R)-第三丁氧羰基胺基-2-曱基-丙烷羰胺基）-環己烷。

Hi-NMRCCDCU):非對映異構物的混合物：7.8, 7.3(2xm, 4H,原 子H), 6.5(m，1H, NH), 4.8, 4.43(2xm，1H，CHO), 3.85, 3.55(2xm，lH, CHN)， 3.62, 3.7(2xm，1H, NCHCO)，2.4(s，3H，原子CH3)，1.82(m，1H，CHC(CH3)2), 1.38(b，9H, BOC), 0.78(m, 6H，CHC(CH3)2)。 D. 14-0-[(3-(3-(R)-胺基-2-曱基-丙烷羰胺基）-環己烷-1-基）- 硫基）-乙醯基]-妙素 將1·4克1-曱苯磺醯氧基-3-(3(R)-第三丁氧羰基胺基-2-曱 基-丙烷羰胺基）-環己烷和0.7毫升N-曱基嗎啉加至在100毫 升乙醇中之1.75克14-酼乙醯基-妙素和70毫克鈉的溶液中。 將所得的混合物加熱至大約90°C大約8小時。將所得的混合 物倒入鹽水中，以醋酸乙酯萃取所得的混合物，並蒸發所 得的有機相。以三氟乙酸/二氯曱烷1:1處理所得的殘餘物， -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1311552 A7 B7 五、發明説明（15 ) 並使其接受層析。獲得14-0-[(3-(3-(R)-胺基-2-曱基-丙烷羰 胺基）-環己烷-1-基）-硫基)-乙醯基]-妙素。 tf-NMR^DMSO, 350K):非對映異構物的混合物：7.4(d, 1H， NH),6.15(m, 1H, H19), 5.55(d, 1H, H14), 5.05(m, 2H, H20), 4.5(d,lH, Hll), 3.78(2xd, 1H, NCHCO), 3.9(m, 1H, NCH), 3.42(t, ΙΗ,ΗΙΙ), 3.25(m, 2H, SCH2CO), 3.2(m, 1HCHS), 0.9, 0.88(2xd, 6H,(CH3)2CH), 1.08, 1.36(2xs, 6H, (CH3)18,（CH3)15)，0.65, 0.83(2xd，6H, (CH3)16,（CH3)17) 〇 H-NMR(CDCl3) · ABX-糸統（v α=3· 15， v g=3.22, v χ=1.92, 2H, H22，J=15.8赫兹，J=8.2赫兹）。 實例2 裝 A. N-(R)-(N-BOC-(R)-纈胺醯基）-2(R)-羥基-環己胺 線 將在40毫升CH2C12中之1.5克反-2-胺基環己醇、2.17克 BOC-(R)-纈胺酸、2.06克DCC和1.01克N-曱基嗎啉的混合物 ，維持在25 °C下大約24小時。形成沉澱物（脲），並將其濾掉 。以水萃取所得的濾液，脫水，蒸發溶劑，並使所得的蒸 發殘餘物在矽膠上接受層析。獲得710毫克的N-(R)-(N-BOC-(R)-纈胺醯基）-2(R)-羥基-環己胺。 tf-NMR^DMSO,非對映異構物的混合物）：6.1，6.25(2xd， 1H,C0NH), 5.1, 5.2(2xb, 1H, BOC-HN), 3.85(m,lH, a-H-val),3.3, 3.65(2xm, 2H, NCH, OCH)。 B. N-(R)-(N-BOC-(R)-纈胺醯基）-2(R)-曱烷磺醯氧基-環己 胺 在25°C下，攪拌在15毫升CH2C12中之710毫克N-(R)-(N-BOC-(R)-纈胺醯基）-2(R)-羥基-環己胺、393毫克曱烷磺酸 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1311552 A7 B7 五、發明説明（16 ) 酐和236毫克N-甲基嗎啉的混合物大約12小時。以IN HC1萃 取所得的混合物，脫水並蒸發溶劑。獲得685毫克的N-(R)-(N-BOC-(R)-纈胺醯基）-2(R)-曱烷磺醯氧基-環己胺。 C. 14-0-[(N-(R)-纈胺醯基-(R)-胺基環己烷-2(S)-基）硫基）-乙醯基]-妙素，以鹽酸鹽+(RSR)-非對映異構物1:1之形式。 在25°C下，攪拌在10毫升無水乙醇中之588毫克N-(R)-(N-BOC-(R)-纈胺醯基）-2(R)-曱烷磺醯氧基-環己胺、591毫克 22-脫氧-22-截短妙素-硫醇和3 5毫克鈉的混合物大約24小時 ，並加熱至90°C大約2小時。從所得的混合物中蒸發掉溶劑 。在蒸發殘餘物中加入醋酸乙醋和水，分離所得的相位， 並使有機相在矽膠上接受層析。獲得14-0-[(N-(R)-(N-B0C-(R)-纈胺醢基）-(R)-胺基環己烷-2(S)-基）硫基）-乙醯基]-妙素 ，並以含醚的HC1處理。獲得940毫克，鹽酸鹽形式的14-0-[(N-(R)-纈胺醯基-(R)-胺基環己烷-2(S)-基）硫基）-乙醯基]-妙素。 4 NMR(d6DMSO，350K,非對映異構物的混合物）：6.15(m, 1H， Η19)，5·56, 5,28(2xd，1H, H14)，5.1(m，2H, H20)，4.13(d，1H，OH, J二5.5赫茲)， 3.43(t，1H，Hll，J=5_5赫茲)，AB-系統〇 Α=3·28, vB=3.23, 2H, H22, J=14.7 赫茲)，2.95(m，1H，CHS)，2.75(m, 1H,CHNH)，0.65, 0_85(2xd，6H，（CH3)CH， 6.9赫茲)，1.08, 1.37(2xs，6H，（CH3)18,（CH3)15)。 D. 14-0-[(N-(R)-纈胺醯基-(R)-胺基環己烷-2(R)-基）硫基）-乙醯基]-妙素，以鹽酸鹽+(RSR)-非對映異構物1:1之形式 以類似在實例2，步驟C)中的描述獲得，但使用適當的起 使物質，也就是N-(R)-(N-BOC-(R)-纈胺醯基）-2(S)-甲烷磺 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1311552 A7 B7 五、發明説明（17 ) 醯氧基-環己胺來代替N-(R)-(N-BOC-(R)-纈胺醯基）-2(R)-曱 烧績酿氧基-¾己胺。 b NMR(d6DMSO，350K，非對映異構物的混合物）：8.0(b，3H， NH3),8.25(m, 1H, NH), 6.15(m, 1H, H19), 5.56, 5.58(2xd, 1H, H14),5.1(m, 2H, H2〇), 3.2-3.5(m, 5H, H„, NHCH, SCH, CH2S), 3.6(m, 1H, a -H-val), 2.75(m, 1H，CHNH), 0.65, 0_85(2xd, 6H,(CH3)CH, 6.9赫茲)，1.08，1.37(2xs, 6H, (CH3)18, (CH3)15) 〇 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210_x 297公釐)

Claims (1)

1. ABCD I3lim 告 六、爭哥專莉'露胃 1· 一種式I化合物

   CH3〇H

   ch3 Re 其中 R為氫； Ri為氫或式之基團 其中 X為硫、氧或NR10，其中r1〇為氫或（Cl8)烷基；且 R9為經胺基取代之（Cl-4)烷基，其中該經胺基取代（Ci4) 烧基係胺基酸殘基，其中該殘基係為如果胺基酸的羧基 基團劈開後所保留的部分的胺基酸； Y為硫或氧；R2為氮* Κ·4為氫或（C〗-4)烷基； Κ·5為氫或（Cw)烷基； I和R·3'為氫、氘或_素； 、R7和r8為氫或氘； m為選自0至4的數目； 本紙張尺度適用中國固家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董) 裝 訂 線 «11552

   2. η為選自Ο至10的數目；且 Ρ為選自〇至ίο的數目；其限制條件 根據申請專利範圍第1項之化合物， 為η加p至少是1。 其係為式Ιρ化合物

   其中R9p具有如申， 其係選自

   其中Rlp為氫或式-CO-R9p之基團 專利範圍第1項中R9之定義。 根據申請專利範圍第2項之化合物 14_〇-[(胺基環己烷-2-基-硫基）乙醯基]妙素、

   14-0-[(胺基環己烷-3-基-硫基）乙醯基]妙素、 -2 - ^紙張尺度適财S S家料(CNS)A4规格(21GX 297公董〉 1311552 盆 C8 D8

   1311552 /式或以鹽之形式和媒合物之形式，或以媒合物 之形式。 根據申明專利範圍第1至3項中任-項之化合物，其係作 為醫藥品。 6. 7. 種用於…療細菌性疾病之醫藥組合物， :專利範—少-種藥學栽劑或:: 專利範圍第1項之化合物，用於治療細 __-4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）