CZ200342A3 - Pleuromutilinové deriváty s antibakteriálním účinkem a farmaceutické prostředky je obsahující - Google Patents

Pleuromutilinové deriváty s antibakteriálním účinkem a farmaceutické prostředky je obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ200342A3
CZ200342A3 CZ200342A CZ200342A CZ200342A3 CZ 200342 A3 CZ200342 A3 CZ 200342A3 CZ 200342 A CZ200342 A CZ 200342A CZ 200342 A CZ200342 A CZ 200342A CZ 200342 A3 CZ200342 A3 CZ 200342A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
acetyl
hydrogen
group
present
Prior art date
Application number
CZ200342A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerd Ascher
Heinz Berner
Original Assignee
Biochemie Gesellschaft M.B.H.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biochemie Gesellschaft M.B.H. filed Critical Biochemie Gesellschaft M.B.H.
Publication of CZ200342A3 publication Critical patent/CZ200342A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/53—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/95—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms
    • C07C2603/98—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/99—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká antibakteriálních činidel; přesněji mutilinů.
Dosavadní stav techniky
Pleuromutiliny jsou přirozeně se vyskytující antibiotika s antimykoplazmatickými účinky a mírnými antibakteriálními účinky. Nyní byly nalezeny mutiliny se základní kruhovou strukturou přirozeně se vyskytujících pleromutilinů, které vykazují lepší antimikrobiální, např. antibakteriální, účinky.
Podstata vynálezu
Podle jednoho provedení poskytuje předkládaný vynález sloučeninu zvolenou ze skupiny zahrnující 14-0-[(cykloalkylsulfanyl)acetyljmutiliny; 14-0-[(cykloalkylalkylsulfanyl)acetyl]mutiliny; 14-0-[(cykloalkoxy)acetyl]mutiliny; a 14-0-[(cykloalkylalkoxy)acetyljmutiliny; jako jsou 14-0-[(aminocykloalkyl-sulfanyl)acetyl]mutiliny; 14-0-[(aminocykloalkylalkylsulfanyl)acetyljmutiliny; 14-0-[(aminocykloalkoxy)acetyljmutiliny; a 14-0-[(cykloalkylalkoxy)acetyljmutiliny;
výhodně 14-0-[(aminocykloalkylsulfanyl)acetyljmutiliny; např. cykloalkylovou skupinou je výhodně cykloalkylová skupina obsahující 3 až 12 uhlíkových atomů; cykloalkoxyskupinou je výhodně cykloalkoxyskupina obsahující 3 až 12 uhlíkových atomů; alkylovou skupinou je výhodně alkylová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy; a alkoxyskupinou je výhodně alkoxyskupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.
Podle jiného provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I
ve kterém
R znamená atom vodíku; χ
Ri znamená atom II vodíku nebo skupinu obecného vzorce —C-Rj t
kde
X znamená atom síry, atom kyslíku nebo skupinu NR10, kde
Rio znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu;
Rg znamená aminoskupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu; a pokud X znamená atom kyslíku, Rg znamená dále atom vodíku;
Y znamená atom síry nebo atom kyslíku;
R2 znamená atom vodíku nebo jeden či více substituentů, zahrnujících např. substituenty běžné v oboru organické chemie, např. chemie (pleuro)mutilinů;
R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu;
Rs znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu;
R3 a R3' znamenají atom vodíku, atom deuteria nebo atom halogenu;
R6, R7 a Rg znamenají atom vodíku nebo atom deuteria;
m je číslo od 0 do 4,
n je číslo od 0 do 10 a
P je číslo od 0 do 10;
s tou výhradou, že n + p činí alespoň 1; např. a výhodně méně než 13.
V obecném vzorci I výhodně
R znamená atom vodíku;
Ri znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce -C(=X)Rg, kde
X znamená atom kyslíku; a
Rg znamená alkylovou skupinu, jako je alkylová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, např. nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinu, např. substituovanou skupinami, které jsou běžné v oboru organické chemie, např. chemie pleromutilinů, např. jednou či více aminoskupinami;
např. pokud Rg znamená alkylovou skupinu substituovanou aminoskupinou, představuje Rg výhodně zbytek aminokyseliny, což např. zahrnuje valin, uvedený zbytek např. zahrnuje tu část aminokyseliny, který zůstane po odstranění karboxylové skupiny;
Y znamená atom síry;
R2 znamená atom vodíku;
R4, Rs, r3, Rs' , R6, Rt a Re znamenají atom vodíku;
m je 0;
n je 3 nebo 4; a
P je 0 nebo 1; a např. p + n činí 3 nebo 4.
Podle jiného sloučeninu obecného provedení vzorce Ip předkládaný vynález poskytuj e
(Ip) , ve kterém
Rip znamená atom vodíku nebo zbytek aminokyseliny; např. valylovou skupinu; např.
Rip znamená skupinu obecného vzorce -CO-R9p, kde
R9p znamená zbytek aminokyseliny, který odstranění karboxylové kyseliny.
zůstane po
Skupina -NH-Rip může být v obecném vzorci Ip v libovolné poloze cyklohexylového kruhového systému, výhodně je v poloze 2 nebo v poloze 3. Mezi aminokyseliny ve významu symbolu RXp patří libovolná aminokyselina, výhodně valin; a Rip znamená výhodně skupinu -CH(NH2)-CH(CH3) 2 Aminoskupina může být v uvedeném aminokyselinovém zbytku nechráněná či chráněná, např. pomocí vhodných aminokyselinových chránících skupin, jako jsou např. běžné chránící skupiny, např. terc-butoxykarbonylová skupina; a výhodně je nechráněná.
Podle jiného provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu zvolenou ze skupiny zahrnující 14-0-[(aminocyklohexan-2-yl-sulfanyl)acetyl]mutilin, 14-0-[(aminocyklohexan-3yl-sulfanyl)acetyl]mutilin, 14-0-[(N-valyl-aminocyklohexan-2-yl-sulfanyl)acetyl]mutilin, a 14-0-[(N-valyl-aminocyklohexan-3-yl-sulfanyl)acetyl]mutilin, což např. zahrnuje 14-0-[(N-(R)-valyl-(R)-aminocyklohexan-2(R)-yl-sulfanyl)acetyl]mutilin, 14-0-[(N-(R)-valyl-(R)-aminocyklohexan-2(S)-yl-sulfanyl)acetyl]mutilin, 14-0-[(N-(R)-valyl-(R)-aminocyklohexan-3(R)-yl-sulfanyl)acetyl]mutilin, a 14-0-[(N-(R)-valyl-(R)-aminocyklohexan-3(S)-yl-sulfanyl)acetyl]mutilin; např. ve volné formě (báze) nebo ve formě soli, jako je hydrochlorid.
Sloučenina, kterou poskytuje předkládaný vynález, je dále označována jako „sloučenina podle předkládaného vynálezu. Předkládaný vynález zahrnuje sloučeninu podle předkládaného vynálezu, což např. zahrnuje sloučeninu obecných vzorců I a Ip, ve volné formě (báze) a ve formě soli, např. ve formě soivátu.
Podle jiného provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu podle předkládaného vynálezu ve formě soli, nebo ve formě soli a ve formě soivátu, nebo ve formě soivátu.
Termín sůl sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnuje farmaceuticky přijatelnou sůl, což např. zahrnuje sůl kovu nebo adiční sůl s kyselinou. Mezi soli kovů např. patří soli alkalických kovů nebo soli kovů alkalických zemin; mezi adiční soli s kyselinou patří soli sloučeniny podle předkládaného vynálezu s kyselinou, např. kyselinou hydrogenfumarovou, kyselinou fumarovou, kyselinou naftalen-1,5-sulfonovou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou chlorovodíkovou, v níž je namísto atomu vodíku přítomen atom deuteria (DC1), výhodně kyselinou β
chlorovodíkovou a DC1. Sloučeninu podle předkládaného vynálezu ve volné formě lze převést na odpovídající sloučeninu ve formě soli, a naopak. Sloučeninu podle předkládaného vynálezu ve volné formě nebo ve formě soli a ve formě solvátů lze převést na odpovídající sloučeninu ve volné formě nebo ve formě soli v nesolvatované formě, a naopak.
Sloučenina podle předkládaného vynálezu se může vyskytovat ve formě isomerů a jejich směsí; sloučenina podle předkládaného vynálezu může např. obsahovat asymetrické uhlíkové atomy a může se tak vyskytovat ve formě diastereomerů a jejich směsí.
Například ve sloučenině obecného vzorce Ip, kde je skupina -NH-Rip v poloze 2 nebo 3 cyklohexylového kruhu, je atom uhlíku cyklohexylové kruhu, který je navázán na boční řetězec mutilinového kruhu, a rovněž tak atom uhlíku cyklohexylového kruhu, ke kterému je navázána skupina -NH-Rip, asymetrickými uhlíkovými atomy. Sloučenina obecného vzorce Ip, kde je skupina -NH-Rip v poloze 2 nebo 3 cyklohexylového kruhu, se tak může vyskytovat v (R) a (S) konfiguraci, pokud jde o oba tyto uhlíkové atomy.
Například pokud symbol Rlp znamená zbytek aminokyseliny, může tato aminokyselina obsahovat asymetrické uhlíkové atomy. Pokud symbol Rlp např. znamená valylovou skupinu, je asymetrickým uhlíkovým atomem atom uhlíku, ke kterému je navázána aminoskupina uvedené valylové skupiny. Sloučenina obecného vzorce Ip, kde symbol Rip znamená valylovou skupinu, se tak může vyskytovat v (R) a v (S) konfiguraci, pokud jde o uvedný uhlíkový atom valylové skupiny. Směsi isomerů a diastereomerů lze dělit vhodnými způsoby, např. pomocí běžných metod, za vzniku čistých isomerů, respektive diastereomerů. Předkládaný vynález zahrnuje sloučeninu podle předkládaného vynálezu v libovolné isomerní či diastereomerní formě a v libovolné směsi isomerů a diastereomerů. Výhodně je konfigurace v mutilinovém kruhu sloučeniny obecného vzorce I stejná jako u přirozeně vytvořeného pleuromutilinu.
Sloučeninu podle předkládaného vynálezu lze získat vhodnými způsoby,. např. běžnými způsoby, např. analogicky k běžným způsobům.
Např. 14-0-[(cykloalkylsulfanyl)acetyl]mutiliny; 14-0-[(cykloalkylalkylsulfanyl)acetyl]mutiliny; 14-0-[(cykloalkoxy) acetyl] mutiliny; a 14-0-[(cykloalkylalkoxy)acetyl]mutiliny podle předkládaného vynálezu lze připravit reakcí 14-0-[(merkapto)acetyl]mutilinu, respektive 14-0-[(hydroxy)acetyl ] mutilinu, s hydroxycykloalkylovou skupinou, respective hydroxyalkylcykloalkylovou skupinou, v aktivované formě, např. ve formě esteru se sulfonovou kyselinou, a izolací sloučeniny podle předkládaného vynálezu ze získané reakční směsi. Libovolnou sloučeninu podle vynálezu a libovolný meziprodukt pro přípravu sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze získat vhodným způsobem, např. běžnými způsoby, jako jsou způsoby analogické k běžným způsobům, nebo např. jak je uvedeno zde, včetně příkladů. Sloučeninu obecného vzorce I nebo Ip lze získat např. pomocí způsobů pro přípravu 14-0-[(cykloalkylsulfanyl)acetyljmutilinů; 14-0-[(cykloalkylalkylsulfanyl) acetyl]mutilinů; 14-0-[(cykloalkoxy)acetyl]mutilinů; a 14-0-[(cykloalkylalkoxy)acetyl]mutilinu, např. analogicky k nim.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, který zahrnuje stupně
a) reakce sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém mají symboly Y, R3, R3' , R4 a R5 významy definované výše a R6, R7 a Rs znamenají atomy vodíku, se sloučeninou obecného vzorce III
ve kterém mají symboly R, R:, R2, m, n a p významy definované výše, v aktivované formě, např. ve formě esteru s kyselinou 4-toluensulfonovou (tosylát), nebo esteru s kyselinou methylsulfonovou (mesylát), za vzniku sloučeniny obecného vzorce I; kde symboly R6, R7 a Re znamenají atomy vodíku a symboly Y, Ri, R, R2, R3, R3' z Rír R5, m, n a p mají významy definované výše, a, pokud je to žádoucí,
b) zavedením atomů deuteria do sloučeniny obecného vzorce I získané ve stupni a) , za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde symboly Y, R3, R, R2, R3, R3' , R4, R5, m, n a p mají významy definované výše a symboly Rg, R7 a Rs znamenají atomy deuteria.
Sloučenina obecného vzorce II je známá nebo ji lze získat běžnými způsoby, např. analogicky k nim.
Sloučeninu obecného vzorce III lze získat vhodnými způsoby, např. běžnými způsoby, např. analogicky k nim. Sloučeninu obecného vzorce III lze výhodně připravit následujícím způsobem nebo například tak, jak je popsáno příkladech.
Dihydroxycykloalkylovou sloučeninu, respektive (hydroxyalkyl)(hydroxy)cykloalkylovou sloučeninu, kde symboly R2, m, n a p mají významy definované výše; lze podrobit v rozpouštědle, které je za reakčních podmínek inertní, reakci s anhydridem kyseliny 4-toluensulfonové či methansulfonové za vzniku odpovídající di-tosyl/mesyl-oxycykloalkylové sloučeniny, respektive (tosyl/mesyl-oxyalkyl)(tosyl/mesyloxy)cykloalkylové sloučeniny; kterážto di-tosyl/mesylová sloučenina se dále podrobí reakci s natriumazidem za vzniku odpovídající (tosyl/mesyloxy)(azido)cykloalkylové sloučeniny, respektive (tosyl/mesyloxyalkyl)(azido)cykloalkylové sloučeniny. Azidoskupina v získané (tosyl/mesyloxy)(azido)sloučenině se redukuje, např.katalyticky hydrogenuje, za vzniku odpovídající (tosyl/mesyloxy)(amino)cykloalkylové sloučeniny, respektive (tosyl/mesyloxyalkyl)(amino)cykloalkylové sloučeniny; což je sloučenina obecného vzorce III, kde je hydroxyskupina tosylovaná/mesylovaná; a kde symboly R a Rx znamenají atomy vodíku a symboly R2, m, p a n mají významy definované výše. Pokud je to žádoucí, lze aminoskupinu získanou redukcí azidoskupiny podrobit reakci se sloučeninou R9-C(=X)OH, kde mají symboly Rg a X významy definované výše, v aktivované formě, např. pokud X znamená atom' kyslíku, může být sloučenina R9~C(=X)OH ve formě anhydridu, halogenidu; za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, kde R znamená atom vodíku, Rx je skupina obecného vzorce -C(=X)R9, kde mají symboly X a Rg významy definované výše, a kde mají symboly R2, m, p a n významy uvedené výše.
Nahrazení atomů vodíku ve sloučenině obecného vzorce I, např. ve formě soli, atomy deuteria lze provádět vhodnými způsoby, např. běžnými způsoby, např. analogicky k nim, nebo např. způsoby zde popsanými; např. podrobením sloučeniny obecného vzorce I, zahrnující např. sloučeninu obecného vzorce Ip, působení DC1 ve vhodném rozpouštědle (systému) a izolací sloučeniny obecného vzorce I, např. ve formě soli, kde jsou atomy vodíku, např. ve významu symbolů R6, R? a Re, nahrazeny atomy deuteria.
Příprava sloučeniny obecného vzorce I, kde symboly R3 a R3' znamenají atomy deuteria nebo halogenu, lze provádět vhodnými způsoby, např. běžnými způsoby, např. analogicky k nim, např. pomocí podrobení sloučeniny obecného vzorce V
ve kterém uhlíkové atomy nesoucí substituenty R3 a R3' , které oba znamenají atomy vodíku, společně tvoří dvojnou vazbu, což je známá sloučenina, působení deuteria nebo halogenu, např. F2, Cl2, Br2, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V, kde R3 a R3' znamenají atomy deuteria či halogenu, a dále pomocí podrobení sloučeniny obecného vzorce V, kde R3 a R3' znamenají atomy deuteria nebo halogenu, vhodné reakci, např. pomocí běžných způsobů, např. analogicky k nim, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, kde R3 a R3' znamenají atomy deuteria nebo halogenu a symboly R6, R? a Rs znamenají atomy vodíku.
Výhodně lze sloučeninu obecného vzorce II získat ze sloučeniny obecného vzorce V pomocí reakce sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce III
ve kterém mají symboly Y, R4 a R5 významy definované výše a Hal znamená atom halogenu, výhodně atom bromu nebo chloru. Sloučenina obecného vzorce III je známá nebo ji lze získat vhodnými způsoby, např. běžnými způsoby, např. analogicky k nim.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, zahrnující např. sloučeniny obecných vzorců I a Ip, dále označované jako „účinná(é) sloučenina(y) podle předkládaného vynálezu, vykazují farmakologické účinky a jsou proto použitelné jako léčiva.
Účinné sloučeniny podle předkládaného vynálezu například vykazují antimikrobiální, např. antibakteriální, účinky vůči grampozitivním baktériím, jako jsou Stafylokoky, např. Staphylococcus aureus, Streptokoky, např. Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Enterokoky, např. Enterococcus faecium, a rovněž tak vůči Mykoplazmatům, Chlymydiím a obligátním anaerobům, např. Bacteroides fragilis; in vitro v agarovém dilučním testu nebo mikrodilučním testu podle National Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) 1997, dokument M7-A4, sv. 17, č. 2: „Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Fourth Edition, Approved Standard; a v testu Anaerobic Bacteria TEST podle National Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) sv. 13, č. 26, M11-A4, „Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard; Fourth Edition (1997).
Například sloučenina z příkladu 1 vykazuje in vitro ve výše uvedeném agarovém dilučním testu nebo/a mikrodilučním testu proti bakteriálním kmenům uvedeným výše hodnoty MIC ve výši 0,01 až 1,0 pg/ml.
Předkládaný vynález dále poskytuje sloučeninu podle předkládaného vynálezu pro použití jako léčivo, výhodně jako antimikrobiální činidlo, jako je antibiotikum, a např. antianaerobikum.
Další provedení předkládaného vynálezu poskytuje sloučeninu podle předkládaného vynálezu k použití při přípravě léčiva k léčení mikrobiálních onemocnění, například onemocnění způsobených baktériemi, zvolenými např. ze skupiny zahrnující Stafylokoky, Streptokoky, Enterokoky, a onemocnění způsobených Mykoplazmaty, Chlamydii a obligátními anaeroby.
Dále předkládaný vynález poskytuje způsob léčení mikrobiálních onemocnění, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu, např. ve formě farmaceutické kompozice, pacientovi, který takové léčení vyžaduje.
Vhodná dávka pro antimikrobiální léčení se bude samozřejmě měnit například v závislosti na použité účinné sloučenině podle předkládaného vynálezu, povaze a závažnosti léčeného hostiteli, způsobu podávání a stavu. Obecně se však vhodná denní dávka pro získání postačujících výsledků u větších savců, například lidí, pohybuje v rozmezí přibližně od 0,5 do 3 g účinné sloučeniny podle předkládaného vynálezu obvykle podávané například v rozdělených dávkách až čtyřikrát denně.
Účinnou sloučeninu podle předkládaného vynálezu lze podávat libovolným běžným způsobem, výhodně orálně, např. ve formě tablet, prášků, kapsli, suspenzí; zahrnující např. neresorbovatelné orální přípravky; nebo parenterálně, např. ve formě injikovatelných roztoků nebo suspenzí; nebo topicky, např. ve formě nazálních sprejů, tělových roztoků, krémů, očních kapek.
Účinné sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze podávat analogickými způsoby, např. v podobných dávkách a v podobných indikacích, jako erytromycin(y) , tetracyklin(y).
Účinné sloučeniny podle předkládaného vynálezu překvapivě vykazují také účinky proti kmenům, které jsou resistentní vůči erytromycinu(ům), tetracyklinu(ům).
Účinné sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze podávat ve formě farmaceuticky přijatelné soli, např. adiční soli s kyselinou nebo soli kovu, nebo ve volné formě, popřípadě ve formě solvátu. Účinné sloučeniny podle předkládaného vynálezu ve formě soli vykazují stejný stupeň účinku jako účinné sloučeniny podle předkládaného vynálezu ve volné formě. Účinné sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze podávat ve formě farmaceutických kompozic.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu, např. ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, nebo/a ve formě solvátu, společně s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
Tyto kompozice lze připravovat běžnými způsoby, např.
analogicky k nim. Jednotková dávkovači forma může například obsahovat přibližně 100 mg až přibližně 1 g.
Kromě toho jsou účinné sloučeniny podle předkládaného vynálezu vhodné jako veterinární činidla, např. veterinární účinné sloučeniny, např. k prevenci a léčení mikrobiálních, např. bakteriálních, onemocnění u zvířat, jako jsou drůbež, prasata a skot; a pro ředění tekutin pro umělou inseminaci a pro techniky smáčení vajec.
Podle dalšího provedení předkládaný sloučeninu podle předkládaného vynálezu veterinární činidlo.
vynález poskytuje pro použití jako
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeninu podle předkládaného vynálezu k přípravě veterinární kompozice, která je použitelná jako veterinární činidlo.
Předkládaný vynález dále poskytuje veterinární způsob prevence a léčení mikrobiálních, např. bakteriálních, onemocnění, který zahrnuje podávání účiného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu, např. ve formě veterinární kompozice, pacientovi, který takové léčení vyžaduje.
Dávka pro použití účinné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jako veterinárního činidla se bude samozřejmě měnit například v závislosti na velikosti a věku zvířete a požadovaném účinku; například pro preventivní ošetření by byly podávány relativně nízké dávky po dlouhé časové období, např. 1 až 3 týdny. Výhodné dávky v pitné vodě činí od 0,0125 do 0,05 hmotn./obj., zejména 0,0125 až 0,025; a v krmivu od 20 do 400 g na metrickou tunu, výhodně 20 až 200 g na metrickou tunu.
S výhodou se účinná sloučenina podle předkládaného vynálezu jako veterinární činidlo podává slepicím v pitné vodě, prasatům v krmivu a skotu orálně či parenterálně, např. ve formě orálních nebo parenterálních přípravků.
V následujících příkladech provedení vynálezu, které předkládaný vynález ilustrují, jsou teploty udávány ve stupních Celsia.
Jsou použity následující zkratky:
DCCI dicyklohexylkarbodiimid,
BOC terc-butoxykarbonylová skupina,
DMF dimethylformamid.
Číslování mutilinového cyklu použité v příkladech provedení vynálezu udává následující vzorec:
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
14-0-[(3-(R)-amino-2-methyl-propankarbonylamino)cyklohexan-1-yl)sulfanyl)acetyljmutilin (= 14-0[(N-(R)-valyl-(R)-aminocyklohexan-3(R)-yl)sulfanyl)acetyljmutilin)
A) 1,3-bis-(4-toluensulfonyloxy)cyklohexan
Roztok 11,6 g 1,3-dihydroxycyklohexanu, 6,52 g anhydridu kyseliny 4-toluensulfonové a 40,4 g N-methylmorfolinu ve 200 ml methylenchloridu se míchá přibližně po dobu 24 hodin při pokojové teplotě. Získaná reakční směs se nalije na IN HC1 a získaná směs se extrahuje methylenchloridem. Získaná organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 38,5 g 1,3-bis-(4-toluensulfonyloxy)cyklohexanu.
B) 1-toluensulfonyloxy-3-azidocyklohexan
K roztoku 3,9 g 1,3-bis-(4-toluensulfonyloxy)cyklohexanu ve 100 ml DMF se po částech přidá 0,55 g natriumazidu. Získaná reakční směs se zahřívá na přibližně 80° C po dobu 2 hodin, rozpouštědlo se odstraní za vakua a získaný výparek se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu a podrobí chromatografií. Získá se 1,2 g 1-toluensulfonyloxy-3-azidocyklohexanu.
H1-NMR (CDC13) : směs diastereomerů: 7,8, 7,3 (2 x d, 4H, arom.
H), 4,8, 4,4 (2 x m, IH, CHO), 3,2, 3,7 (2 x m, IH, CHN) , 2,4 (s, 3H, arom. CH3) , 1,2 až 1,8 (m, 8H, cyklohexyl).
C) l-toluensulfonyloxy-3-(3(R)-terc-butyloxykarbonylamino-2-methylpropankarbonylamino)cyklohexan
Roztok 2,75 g l-toluensulfonyloxy-3-azidocyklohexanu v 50 ml ethylacetátu se hydrogenuje v přítomnosti katalytického množství palladia na uhlí (10%). Katalyzátor se odfiltruje a k získanému filtrátu se přidá 2,2 g N-BOC-(D)-valinu a 2 g DCC. Získaná reakční směs se míchá přibližně po dobu 15 hodin při pokojové teplotě, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Získaný výparek se podrobí chromatografií. Získá se 1,4 g 1-toluensulfonyloxy-3-(3(R)-terc-butyloxykarbonylamino-2-methylpropankarbonylamino)cyklohexanu.
H1-NMR (CDCI3) : směs diastereomerů: 7,8, 7,3 (2 x m, 4H, arom. H), 6,5 (m, IH, NH) , 4,8, 4,43 (2 x m, IH, CHO), 3,85, 3,55 (2 x m, IH, CHN), 3,62, 3,7 (2 x m, IH, NCHCO) , 2,4 (s, 3H, arom. CH3) , 1,82 (m, IH, CHC(CH3)2), 1,38 (b, 9H, BOC), 0,78 (m, 6H, CHC(CH3)2).
D) 14-0-[(3-(3-(R)-amino-2-methyl-propankarbonylamino)cyklohexan-l-yl)sulfanyl)acetyl]mutilin
K roztoku 1,75 g 14-merkaptoacetylmutilinu a 70 mg sodíku ve 100 ml ethanolu se přidá 1,4 g 1-toluensulfonyloxy-3-(3(R)-terc-buty1oxykarbonylamíno-2-methylpropankarbonylamino)cyklohexanu a 0,7 ml N-methylmorfolinu. Získaná směs se zahřívá přibližně po dobu 8 hodin při 90° C. Získaná směs se nalije na solanku, získaná směs se extrahuje ethylacetátem a získaná organická fáze se odpaří. Získaný výparek se podrobí působení směsi kyseliny trifluoroctové a methylenchloridu (1:1) a podrobí se chromatografií. Získá se 14-0- [ (3-(3-(R)-amino-2-methylpropankarbonylamino)cyklohexan-l-yl)sulfanyl)acetyljmutilinu.
H1-NMR (dgDMSO, 350 K) : směs diastereomerů: 7,4 (d, IH, NH) ,
6,15 (m, IH, H19), 5,55 (d, IH, H14), 5,05 (m, 2H, H20), 4,5 (d, IH, Hll), 3,78 (2 x d, IH, NCHCO) , 3,9 (m, IH, NCH) , 3,42 (t, IH, Hll), 3,25 (m, 2H, SCH2C0) , 3,2 (m, IH, CHS), 0,9, 0,88 (2 x d, 6H, (CH3)2CH), 1,08, 1,36 (2 x s, 6H, (CH3)18, (CH3)15),
0,65, 0,83 (2 x d, 6H, (CH3)16, (CH3)17) .
1H-NMR (CDC13) : ABX-systém (vA = 3,15, vB= 3,22, vx= 1,92, 2H,
H22, J = 15,8 Hz, J = 8,2 Hz)
Příklad 2
A) N-(R)-(N-BOC-(R)-valyl)-2(R)-hydroxy-cyklohexylamin
Směs 1,5 g trans-2-aminocyklohexanolu, 2,17 g BOC-(R)-valinu, 2,06 g DCC a 1,01 g N-methylmorfolinu ve 40 ml CH2C12 se přibližně po dobu 24 hodin udržuje při 25° C. Vytvoří se precipitát (močovina) a odfiltruje se. Získaný filtrát se extrahuje vodou, suší, rozpouštědlo se odpaří a získaný výparek se podrobí chromatografií pomocí silikagelu. Získá se 710 mg N-(R)-(N-BOC-(R)-valyl)-2(R)-hydroxy-cyklohexylaminu.
HX-NMR (dgDMSO, směs diastereomerů): 6,1, 6,25 (2 x d, ÍH, CONH), 5,1, 5,2 (2 x b, ÍH, BOC-HN) , 3,85 (m, ÍH, α-H-val) , 3,3, 3,65 (2 x m, 2H, NCH, OCH).
Β) N-(R)-(N-BOC-(R)-valyl)-2(R)-methansulfonyloxy-cyklohexylamin
Směs 710 mg N-(R)-(N-BOC-(R)-valyl)-2(R)-hydroxy-cyklohexylaminu, 393 mg anhydridu kyseliny methansulfonové a 236 mg N-methylmorfolinu v 15 ml CH2CI2 se míchá při 25° C po dobu 12 hodin. Získaná směs se extrahuje IN HCl, suší a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 685 mg N-(R)-(N-BOC-(R)-valyl)-2(R)-methansulf ony loxy-cykl ohexy laminu .
C) 14-0-[(N-(R)-valyl)-(R)-aminocyklohexan-2(S)-yl)sulfanyl) acetyljmutilin ve formě hydrochloridu + (RSR)-diastereomery 1:1
Směs 588 mg N-(R) - (N-BOC-(R)-valyl)-2 (R)-methansulfonyloxy-cyklohexylaminu, 591 mg 22-desoxy-22-pleromutilin-thiolu a 35 mg sodíku v 10 ml suchého ethanolu se míchá přibližně po dobu 24 hodin při 25° a zahřívá přibližně po dobu 2 hodin při 90° C. Ze získané směsi se odpaří rozpouštědlo. K výparku se přidá ethylacetát a voda, získané fáze se separují a organická fáze se podrobí chromatografií pomocí silikagelu. Získá se 14-0-[(N-(R)-(N-BOC-(R)-valyl)-(R)-aminocyklohexan-2(S)-yl)sulfanyl)acetyl]mutilin a podrobí se působení éterické HCl. Získá se 940 mg 14-0-[(N-(R)-valyl)-(R)-aminocyklohexan-2(S)-yl)sulfanyl)acetyljmutilinu ve formě hydrochloridu.
H1-NMR (d6DMSO, 350 K, směs diastereomerů): 6,15 (m, ÍH, H19) , 5,56, 5,58 (2 x d, ÍH, Hi4) , 5,1 (m, 2H, H20) , 4,13 (d, 1H, OH,
J = 5,5 Hz), 3,43 (t, 1H, Hll, J = 5,5 Hz), AB-systém (vft =
3,28, vB = 3,23, 2H, H22, J = 14,7 Hz), 2,95 (m, 1H, CHS), 2,75 (m, 1H, CHNH), 0, 65, 0, 85 (2 x d, 6H, (CH3)2CH, 6,9 Hz), 1,08, 1,37 (2 x s, 6H, <CH3)i8, (CH3)15) .
D) 14-0-[(N-(R)-valyl)-(R)-aminocyklohexan-2(R)-yl)sulfanyl)acetyl]mutilin ve formě hydrochloridu + (RSR)-diastereomery 1:1 se získá analogicky k příkladu 2, stupeň C) , avšak s použitím příslušné výchozí látky, jmenovitě N-(R)-(N-BOC-(R)-valyl)-2(S)-methansulfonyloxy-cyklohexylaminu namísto N-(R)-(N-BOC-(R)-valyl)-2(R)-methansulfonyloxy-cyklohexylaminu.
H1-NMR (deDMSO, 350 K, směs diastereomerů): 8,0 (b, 3H, NH3) ,
8,25 (m, 1H, NH) , 6,15 (m, 1H, H19) , 5,56, 5, 58 (2 x d, 1H, Hi4), 5,1 (m, 2H, H20) , 3,2 až 3,5 (m, 5H, Hu, NHCH, SCH, CH2S) ,
3,6 (m, 1H, a-H-val), 2,75 (m, 1H, CHNH), 0, 65, 0, 85 (2 x d, 6H, (CH3)CH, 6,9 Hz), 1,08, 1,37 (2 x s, 6H, (CH3)18, (CH3)i5).

Claims (9)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Pleuromutilinový derivát zvolený ze skupiny zahrnující 14-0-[(cykloalkylsulfanyl)acetyl]mutiliny;
14-0-[(cykloalkylalkylsulfanyl)acetyl]mutiliny;
14-0-[(cykloalkoxy)acetyl]mutiliny; a
14-0-[(cykloalkylalkoxy)acetyl]mutiliny.
2. Pleuromutilinový derivát obecného vzorce I ve kterém
R znamená atom vodíku;
ií
Ri znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce -C-Rg , kde
X znamená atom síry, atom kyslíku nebo skupinu NRio, kde
Rio znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu;
Rg znamená aminoskupinu, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu; a pokud X znamená atom kyslíku, Rg znamená dále atom vodíku;
Y znamená atom síry nebo atom kyslíku;
R2 znamená atom vodíku nebo jeden či více substituentů; r4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu; r5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu;
R3 a R3' znamenají atom vodíku, atom deuteria nebo halogenu;
R6, R7 a Rs znamenají atom vodíku nebo atom deuteria;
m je číslo od 0 do 4, n je číslo od 0 do 10 a p je číslo od 0 do 10;
s tou výhradou, že n + p činí alespoň 1.
3. Pleuromutilinový derivát obecného vzorce Ip atom ve kterém
Rip znamená atom vodíku nebo zbytek aminokyseliny.
4. Pleuromutilinový derivát zvolený ze skupiny zahrnující 14-0-[(aminocyklohexan-2-yl-sulfanyl)acetyl]mutilin,
14-0-[(aminocyklohexan-3-yl-sulfanyl)acetyl]mutilin,
14-0-[(N-valyl-aminocyklohexan-2-yl-sulfanyl)acetyl]mutilin, a 14-0-[(N-valyl-aminocyklohexan-3-yl-sulfanyl)acetyl]mutilin.
5. Pleuromutilinový derivát podle libovolného z nároků 1 až 4 ve formě soli, nebo ve formě soli a ve formě solvátu, nebo ve formě solvátu.
6. Pleuromutilinový derivát podle libovolného z nároků 1 až 5 pro použití jako léčivo.
7. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje pleuromutilinový derivát podle libovolného z nároků 1 až 5 společně s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
8. Způsob léčení mikrobiálních onemocnění, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství pleuromutilinového derivátu podle libovolného z nároků 1 až 5 pacientovi, který takové léčení vyžaduje.
9. Pleuromutilinový derivát podle libovolného z nároků 1 až 5 pro použití jako veterinární činidlo.
CZ200342A 2000-07-11 2001-07-09 Pleuromutilinové deriváty s antibakteriálním účinkem a farmaceutické prostředky je obsahující CZ200342A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0017031.6A GB0017031D0 (en) 2000-07-11 2000-07-11 Antimicrobials

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ200342A3 true CZ200342A3 (cs) 2003-04-16

Family

ID=9895454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ200342A CZ200342A3 (cs) 2000-07-11 2001-07-09 Pleuromutilinové deriváty s antibakteriálním účinkem a farmaceutické prostředky je obsahující

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6753445B2 (cs)
EP (1) EP1305282B1 (cs)
JP (2) JP4255282B2 (cs)
KR (1) KR100893426B1 (cs)
CN (1) CN1308301C (cs)
AR (1) AR029590A1 (cs)
AT (1) ATE408596T1 (cs)
AU (2) AU7638901A (cs)
BR (1) BRPI0112452B8 (cs)
CA (1) CA2412932C (cs)
CZ (1) CZ200342A3 (cs)
DE (1) DE60135848D1 (cs)
EC (1) ECSP024400A (cs)
ES (1) ES2313969T3 (cs)
GB (1) GB0017031D0 (cs)
HK (1) HK1052683B (cs)
HU (1) HU229510B1 (cs)
IL (2) IL153839A0 (cs)
MX (1) MXPA02012828A (cs)
NO (1) NO329091B1 (cs)
NZ (1) NZ523415A (cs)
PE (1) PE20020144A1 (cs)
PL (1) PL209305B1 (cs)
RU (1) RU2003103101A (cs)
SI (1) SI1305282T1 (cs)
SK (1) SK292003A3 (cs)
TW (1) TWI311552B (cs)
WO (1) WO2002004414A1 (cs)
ZA (1) ZA200300280B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0017031D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Biochemie Gmbh Antimicrobials
GB0207495D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB0209262D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Biochemie Gmbh Organic compounds
JP5373393B2 (ja) * 2005-06-27 2013-12-18 ナブリヴァ セラピュティクス アクチエンゲゼルシャフト ヒドロキシアミノ基またはアシルオキシアミノシクロアルキル基を含むプレウロムチリン誘導体
GB0513058D0 (en) * 2005-06-27 2005-08-03 Sandoz Ag Organic compounds
GB0515995D0 (en) 2005-08-03 2005-09-07 Sandoz Ag Organic compounds
EP1808431A1 (en) * 2006-01-16 2007-07-18 Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH Mutilin derivatives and their use as pharmaceutical
EP1972618A1 (en) 2007-03-20 2008-09-24 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes
WO2008143343A1 (ja) 2007-05-24 2008-11-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. １４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体
EP2159220A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-03 Nabriva Therapeutics AG Organic compounds
CN101671367B (zh) * 2008-09-12 2012-09-05 中国科学院上海药物研究所 截短侧耳素磷酸酯类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
US20100184987A1 (en) * 2008-11-13 2010-07-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of Retapamulin via its Pleuromutilin-thiol precursor
EP2399904A1 (en) * 2010-05-26 2011-12-28 Nabriva Therapeutics AG Process for the preparation of pleuromutilins
CN103204787B (zh) * 2012-01-17 2014-10-01 北京艾百诺科技有限公司 含有取代方酸的乙酸妙林酯及其应用
CN102924350B (zh) * 2012-10-31 2014-04-09 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用
TWI762573B (zh) 2017-02-10 2022-05-01 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 截短側耳素之純化
US11518740B2 (en) * 2021-04-24 2022-12-06 Shaanxi University Of Science And Technology Pleuromutilin (phenylthio)acetic acid ester with anti-drug resistant bacteria activity and a method of preparing the same
CN115850137B (zh) * 2022-11-12 2024-04-12 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 一种截短侧耳素衍生化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT301753B (de) * 1969-07-25 1972-09-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer Pleuromutilin-Derivate
BE789629A (fr) * 1971-10-05 1973-04-03 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leurapplication en therapeutique
FR2526019A1 (fr) * 1982-04-28 1983-11-04 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
BE896512A (fr) * 1982-04-28 1983-10-20 Sandoz Ag Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
EP0153277B1 (de) * 1984-02-17 1987-08-26 Sandoz Ag Neue Pleuromutilinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
HU208115B (en) 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
JP3054875B2 (ja) * 1995-02-13 2000-06-19 株式会社小松製作所 プラズマトーチ
GB9614017D0 (en) * 1996-07-04 1996-09-04 Biochemie Gmbh Organic compounds
UY25225A1 (es) 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
WO2000027790A1 (en) 1998-11-11 2000-05-18 Smithkline Beecham P.L.C. Mutilin compounds
GB0017031D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Biochemie Gmbh Antimicrobials

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP024400A (es) 2003-02-06
JP2004502755A (ja) 2004-01-29
JP2009108088A (ja) 2009-05-21
BR0112452A (pt) 2003-07-22
US20030162831A1 (en) 2003-08-28
SI1305282T1 (sl) 2009-02-28
PL209305B1 (pl) 2011-08-31
DE60135848D1 (de) 2008-10-30
PL358674A1 (en) 2004-08-09
BRPI0112452B8 (pt) 2021-05-25
ZA200300280B (en) 2004-04-08
AU2001276389B2 (en) 2005-03-03
NO329091B1 (no) 2010-08-23
IL153839A0 (en) 2003-07-31
TWI311552B (en) 2009-07-01
HK1052683A1 (en) 2003-09-26
RU2003103101A (ru) 2004-07-27
CN1308301C (zh) 2007-04-04
AR029590A1 (es) 2003-07-02
HU229510B1 (en) 2014-01-28
KR100893426B1 (ko) 2009-04-17
IL153839A (en) 2012-03-29
JP5173763B2 (ja) 2013-04-03
NZ523415A (en) 2004-10-29
US6753445B2 (en) 2004-06-22
MXPA02012828A (es) 2003-09-05
EP1305282A1 (en) 2003-05-02
GB0017031D0 (en) 2000-08-30
NO20030100L (no) 2003-01-09
ATE408596T1 (de) 2008-10-15
BRPI0112452B1 (pt) 2015-06-09
CA2412932C (en) 2011-01-04
ES2313969T3 (es) 2009-03-16
KR20030066581A (ko) 2003-08-09
CN1441778A (zh) 2003-09-10
PE20020144A1 (es) 2002-03-08
AU7638901A (en) 2002-01-21
JP4255282B2 (ja) 2009-04-15
HUP0301478A2 (hu) 2003-09-29
NO20030100D0 (no) 2003-01-09
WO2002004414A1 (en) 2002-01-17
HK1052683B (zh) 2009-05-22
SK292003A3 (en) 2003-07-01
EP1305282B1 (en) 2008-09-17
CA2412932A1 (en) 2002-01-17
HUP0301478A3 (en) 2006-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5173763B2 (ja) 抗細菌活性を有するプレウロムチリン誘導体
EP1666466B1 (en) Mutilin derivatives and their use as Antimicrobials
TWI414511B (zh) 有機化合物
AU2001276389A1 (en) Pleuromutilin derivatives having antibacterial activity
TW200920345A (en) Organic compounds
BRPI0707117B1 (pt) Derivados de mutilina, seu uso, e composição farmacêutica
EP1117652B1 (de) Tan-1057 derivate
BRPI0113837B1 (pt) compostos mutilinas com atividade antimicrobiana e composição farmacêutica que os compreende
US8058468B2 (en) Carbamate antibiotics
KR20080080176A (ko) 디페닐 유레아 유도체