CN105503675A - 有机化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)的化合物及其盐、溶剂化物，所述化合物为环己基进一步被酰化的氨基取代的14-O-{[(2-(任选取代的羟基)-环己基)-硫烷基]-乙酰基}-木替灵，本发明还提供含有所述化合物的药物组合物和它们作为药物的用途，例如用于由微生物介导的疾病的治疗和用于炎症治疗，其中微生物介导所述炎症。

Description

有机化合物
本申请是申请日为2009年8月17日、申请号为200980134986.9、发明名称为“有机化合物”的发明专利申请的分案申请。
本发明涉及有机化合物(例如截短侧耳素)。
截短侧耳素，即式A的化合物，
是天然存在的抗生素，例如由担子菌Pleurotusmutilus和P.passeckerianus产生，参见例如默克索引，第13版，第7617项。已经开发了许多其它的截短侧耳素例如作为抗菌剂，它们具有截短侧耳素的主环结构并且在羟基上被取代。
由WO02/04414A1已知有例如14-O-[氨基环己烷-2-基(和–3-基)-硫烷基)-乙酰基]-木替灵，由WO2007/014409已知有例如14-O-[((单-或二烷基氨基)-环烷基硫烷基)-乙酰基]-木替灵，由WO2007/000004已知有例如[((酰基-羟基-氨基)-环烷基硫烷基)-乙酰基]-木替灵，并且由WO03/082260已知有例如14-O-[(4-(R)-缬氨酰基-氨基环己烷-1-基-硫烷基)-乙酰基]-木替灵。
目前我们惊异地发现了具有有趣的活性以及意想不到的惊人代谢稳定性的截短侧耳素。
本发明的一个实施方式提供下式的化合物：
其中，
R为乙基或乙烯基，
R1为下式的基团，
R2为OH或OR1，且
R3为氢，直链或分枝的(C1-8)烷基或(C3-8)环烷基，或
-为在羧基脱离的情况下残存的D或L型天然氨基酸的部分，或
-为在羧基脱离的情况下残存的D或L型非天然氨基酸的部分。
一方面，式I化合物中的R为乙基。
另一方面，式I化合物中的R为乙烯基。
式I化合物中的R2优选为羟基、甲酰氧基或(C1-4)烷基羰基氧基，例如羟基、甲酰氧基或乙酰氧基。
另一方面，本发明提供式I的化合物，其中R2为羟基。
另一方面，本发明提供式I的化合物，其中R2为甲酰氧基或(C1-4)烷基羰基氧基。
另一方面，式I化合物中的R3优选为羟基。
另一方面，式I化合物中的R3优选为直链或分枝的(C1-8)烷基。
另一方面，式I化合物中的R3优选为(C3-8)环烷基。
另一方面，式I化合物中的R3优选为在羧基脱离的情况下残存的D或L型天然或非天然氨基酸部分。
另一方面，式I化合物中的R3优选为在羧基脱离的情况下残存的D或L型天然氨基酸的部分。
另一方面，式I化合物中的R3优选为在羧基脱离的情况下残存的D或L型非天然氨基酸的部分。
若式I化合物中的R3为直链或分枝的(C1-8)烷基，则R3优选为(C1-6)烷基，例如甲基、异丙基或叔丁基。
若式I化合物中的R3为(C3-8)环烷基，则R3优选为(C3-6)环烷基，例如环丙基。
若式I化合物中的R3为在羧基脱离的情况下残存的天然或非天然氨基酸部分，则所述氨基酸为α-氨基酸。
若式I化合物中的R3为在羧基脱离的情况下残存的D-或L-型天然或非天然氨基酸部分，则R3优选为杂环基，例如包括芳族和脂族杂环基，例如脂族杂环基，含有3-8个环成员例如5或6个、含有选自N、O和/或S的1-4个杂原子并且含有至少1个氮原作为杂原子，例如氮原子优选处于α位，例如吡咯烷基(例如吡咯烷-2-基)或哌啶基(哌啶-2-基)))，或R3为直链或分枝的(C1-8)烷基(例如(C1-6)烷基，所述烷基可被氨基取代且任选进一步被如下基团取代-羟基、氨基(所述氨基可被杂环基羰基任选取代，其中杂环基包括含有5-6环成员(例如5个)、含有选自N、O和/或S的1-4个杂原子的芳族和脂族杂环基，例如甲基-二氢吡咯烷-羰基)、胍基、氨基羰基、羧基、巯基、(C1-4)烷基巯基(例如甲基巯基)、苯基(例如包括羟苯基)、硒基或杂环基(例如包括芳族和脂族杂环基，含有3-8个环成员(例如5或6个)、含有选自N、O和/或S(例如N)的1-4个杂原子(例如1或2个)，所述杂环基任选与另一环系统融合，例如与苯基融合)；
更优选脂族杂环基，含有5或6个环成员和至少1个氮原子，例如所述氮原子优选处于α位，例如吡咯烷基(例如吡咯烷-2-基)或哌啶基(例如哌啶-2-基)，或被氨基取代和任选进一步可被羟基取代的直链或分枝的(C1-6)烷基。
若式I化合物中的R3为在羧基脱离的情况下残存的D-或L-型天然氨基酸部分，则R3例如包括在羧基从以下氨基酸脱离的情况下残存的氨基酸残基：丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、吡咯赖氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、硒代半胱氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸，更优选丙氨酸、丝氨酸或缬氨酸。
若式I化合物中的R3为在羧基脱离的情况下残存的D-或L-型非天然氨基酸部分，则R3优选为含有3-8个环成员(例如5-6个)并且含有1-4个杂原子(例如1或2个)的脂族杂环基，例如哌啶基(例如哌啶-2-基)。
式I化合物中的R3更优选为氢、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基或在羧酸脱离的情况下残存的天然氨基酸的部分，其中所述氨基酸选自L-或D-丙氨酸、-丝氨酸、-缬氨酸，或R3为-哌啶基(例如哌啶-2-基)。
另一方面，在式I的化合物中连接于环己基环的-NH-R1基处于环己基环的5位。
另一方面，本发明提供下式的化合物：
其中R1和R2的定义如上所述。
另一方面，在式I的化合物中连接于环己基环的-NH-R1基处于环己基环的4位。
另一方面，本发明提供下式的化合物：
其中R1和R2的定义如上所述。
式I的化合物包括式IPREF1和式IPREF2的化合物。
式I化合物中，经定义的各单个取代基可以是优选的取代基，例如相互独立的取代基或经定义的单个取代基。式I化合物中，经定义的各单个取代基可以是优选的取代基，例如相互独立的取代基或经定义的单个取代基。
另一方面，本发明提供下述实施例4-42的化合物，即选自以下的式I化合物：
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵.
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((R)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((S)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((R)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,4S)-2-羟基-4-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,4R)-2-羟基-4-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,4S)-2-羟基-4-[((S)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,4R)-2-羟基-4-[((S)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-氨基-3-羟基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵及其(1R,2R,4R)非对映体，
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-19,20-二氢-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-19,20-二氢-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((R)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((R)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵及其(1R,2R,5S)非对映体，
14-O-{[(1S,2S,5R)-2-羟基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,5S)-2-羟基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,5R)-2-羟基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-19,20-二氢-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,5S)-2-羟基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-19,20-二氢-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,5R)-2-羟基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,5S)-2-羟基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,5R)-2-羟基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-19,20-二氢-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,5S)-2-羟基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-19,20-二氢-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((R)-2-氨基-3-羟基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((R)-2-氨基-3-羟基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-氨基-3-羟基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵及其(1R,2R,5S)非对映体，
14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,5R)-5-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,5R)-5-((R)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,5S)-2-羟基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,5R)-2-羟基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-氨基-3-羟基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵及其(1R,2R,5R)非对映体，
14-O-[((1S,2S,4S)-4-甲酰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵及其(1R,2R,4R)非对映体，
14-O-[((1S,2S,4S)-4-乙酰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵及其(1R,2R,4R)非对映体，
14-O-[((1S,2S,4S)-2-羟基-4-异丁酰基氨基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵及其(1R,2R,4R)非对映体，
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵及其(1R,2R,4R)非对映体，
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-(环丙烷羰基-氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵及其(1R,2R,4R)非对映体，
14-O-[((1S,2S,5R)-5-甲酰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵及其(1R,2R,5S)非对映体，
14-O-[((1S,2S,5R)-5-甲酰基氨基-2-甲酰氧基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵及其(1R,2R,5S)非对映体，
14-O-[((1S,2S,5R)-5-乙酰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵及其(1R,2R,5S)非对映体，
14-O-[((1S,2S,5R)-2-乙酰氧基-5-乙酰基氨基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵及其(1R,2R,5S)非对映体，
14-O-[((1S,2S,5R)-2-羟基-5-异丁酰基氨基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵及其(1R,2R,5S)非对映体，
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵及其(1R,2R,5S)非对映体，
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-(环丙烷羰基-氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵及其(1R,2R,5S)非对映体，
14-O-[((1S,2S,5S)-5-甲酰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵及其(1R,2R,5R)非对映体，
14-O-[((1S,2S,5S)-5-乙酰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵及其(1R,2R,5R)非对映体，
14-O-[((1S,2S,5S)-2-羟基-5-异丁酰基氨基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵及其(1R,2R,5R)非对映体，
14-O-{[(1S,2S,5S)-5-(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵及其(1R,2R,5R)非对映体，和
14-O-{[(1S,2S,5S)-5-(环丙烷羰基-氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵及其(1R,2R,5R)非对映体。
另一方面，本发明提供在环己基上进一步被酰化的氨基取代的14-O-{[(2-羟基-、2-甲酰氧基-或2-乙酰氧基-环己基)硫烷基]-乙酰基}-木替灵。
在这里，本发明所提供的化合物也被命名为“(根据)本发明的(一个或多个)化合物”。本发明的化合物包括任何形式的化合物，例如游离形式、盐形式(若成盐基团存在)、溶剂化物形式及盐和溶剂化物形式。
另一方面，本发明以盐(若成盐基团存在，例如，)和/或溶剂化物的形式提供本发明的化合物(Inanotheraspect,thepresentinventionprovidesacompoundofthepresentinventionintheformofasalt,ifasaltforminggroupispresent,e.g.and/orsolvate)。
这样的盐优选包括药学上可接受的盐，但为了例如制备/分离/精制目的，也包括药学上不可接受的盐。本发明化合物的盐包括碱盐(basesalt)或酸加成盐。药学上可接受的碱盐包括铵盐(例如三甲基铵盐)、碱金属盐(例如钠和钾的盐)、碱土金属盐(例如钙和镁的盐)和与包括伯、仲和叔胺(例如异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺)的有机碱成的盐，优选钠盐。酸加成盐包括本发明化合物和酸成的盐，所述酸例如氢化富马酸、富马酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、马来酸、萘-1,5-磺酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、水杨酸、壬二酸、2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸、盐酸、氘代盐酸，优选盐酸。
游离形式的本发明化合物可转化为对应的盐形式的化合物，反之亦然。游离形式或盐形式和/或溶剂化物形式的本发明化合物可转化为对应的游离形式或非溶剂化形式的盐形式化合物，反之亦然。
本发明的化合物可以异构体及其混合物的形式存在，例如旋光异构体、非对映异构体、顺/反式构象异构体。本发明的化合物例如可含有不对称碳原子，因此可以对映体或非对映异构体及其混合物的形式存在，例如外消旋化合物或非对映异构体混合物。任何不对称碳原子可以(R)-、(S)-或(R,S)-构型，优选以(R)-或(S)-构型存在。
例如，在式I的化合物中连接于硫原子上的环烷基环的碳原子、连接于R2基上的环烷基环的碳原子和连接有NHR1基的环烷基环的碳原子均为不对称碳原子。因此，连接于这些不对称碳原子的取代基可以以(R)和(S)构型(包括其混合物)存在。例如，若式I化合物中的R1为COR3并且R3为在羧基脱离的情况下残存的氨基酸部分，则所述氨基酸可以为(R)-和(S)-构型(D或L型)(包括其混合物)。例如，若式I化合物中的R1为COR3并且R3为分枝状烷基，所述分枝连接于这些烷基的侧链碳原子上，则连接有这些取代基的碳原子可以是不对称碳原子，并且这些取代基可以为(R)-和(S)-构型(包括其混合物)。
连接于木替灵-三环体(mutilin-tricyclus)的不对称碳原子上的取代基构型优选与天然截短侧耳素相同。
同分异构体混合物例如可根据(例如类似于)常规方法适当分离，从而获得纯的异构体。本发明包括任意同分异构体形式的和任意同分异构体混合物形式的本发明化合物。本发明也包括本发明化合物的互变异构体，其中互变异构体可存在。
另一方面，本发明提供本发明化合物(例如式I)的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
a.用任选为激活形式(例如卤化物形式或酐形式)的下式III化合物酰化下式II化合物：
其中R和R2的定义如上所述，
其中R3的定义如上所述；
和
b.从反应混合物中分离所获得的式I化合物，其中R、R2和R3的定义如上所述。
上述反应为胺的酰化反应反应，例如可根据(例如类似于)常规方法或例如本文所述方法适当地进行。在式II或式III(起始原料)的中间产物中，官能团(若存在)可任选为受保护的形式或盐的形式(若成盐基团存在)。任选存在的保护基例如可根据(例如类似于)常规方法在适当的阶段除去。
由此获得的式I化合物可转化为另一式I的化合物，例如，或以游离形式获得的式I化合物可转换为式I化合物的盐，反之亦然。例如R2为羟基的式I化合物可转化为R2不为羟基的式I化合物。
式II或式III的中间产物(起始原料)已知或例如可根据(例如类似于)常规方法或本文详述的方法适当制备。
本文所描述的任何化合物，例如本发明的化合物和式II或式III的中间产物例如可根据(例如类似于)常规方法或例如本文详述的方法适当制备。
本发明的化合物显示出药理学活性，因此可用作药物。
例如，本发明的化合物对革兰氏阳性菌(例如凝固酶阳性葡萄球菌(例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus))、凝固酶阴性葡萄球菌(例如表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、溶血性葡萄球菌(Staphylococcushaemolyticus))和链球菌(例如化脓性链球菌(streptococcuspyogenes)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae))、肠球菌(例如屎肠球菌(Enterococcusfaecium))和单核细胞增多性李司忒氏菌(Listeriamonocytogenes)、革兰氏阴性菌(例如莫拉菌属(例如粘膜炎莫拉菌(Moraxellacatarrhalis))、嗜血杆菌属(例如流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae))、军团杆菌属(例如嗜肺性军团病杆菌(Legionellapneumophila))和奈瑟氏球菌科(例如淋病奈瑟氏菌(Neisseriagonorrhoeae)))以及支原体、衣原体和专性厌氧菌(例如脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)、艰难梭状芽胞杆菌(Clostridiumdifficile)、梭形杆菌属(Fusobacteriumspp.)和丙酸杆菌属(Propionibacterium))显示出抗微生物(例如抗菌)活性。
根据临床与实验室标准协会(theClinicalandLaboratoryStandardsInstitute)(CLSI，前NCCLS)文件M7-A7Vol.26,No.2：“MethodsfordilutionAntimicrobialSusceptibilityTestsforBacteriathatGrowAerobically—ApprovedStandard；SeventhEdition(2006)”，体外抗需氧菌活性通过琼脂稀释试验或微稀释试验来测定，抗厌氧菌试验根据临床与实验室标准协会(theClinicalandLaboratoryStandardsInstitute)(CLSI，前NCCLS)文件M11-A6,Vol.24,No.2：“MethodsforAntimicrobialSusceptibilityTestingofAnaerobicBacteria—ApprovedStandard；SixthEdition(2004)”进行，就体内活性而言，通过败血症小鼠模型来试验对金黄色葡萄球菌的活性(体内试验)。
本发明的化合物在上述试验中显示出活性，因此适用于治疗和预防由微生物、例如由细菌介导的疾病。还可被治疗的疾病包括例如由缠绕杆菌属(例如幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori))介导疾病和由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)介导的疾病。还可被治疗的疾病包括一般炎性疾病，其中微生物介导所述炎症，例如痤疮。
另一方面，本发明提供用作药物、优选用作抗菌剂(例如抗生素例如和抗厌氧菌药)的本发明化合物。
另一方面，本发明提供用于治疗痤疮的本发明化合物。
另一方面，本发明提供用于制备治疗由微生物(例如细菌)介导的疾病的和用于治疗痤疮的药剂的本发明化合物，所述微生物例如
-由例如选自葡萄球菌、链球菌、肠球菌的细菌介导的疾病，
-由例如选自莫拉菌属、嗜血杆菌属、军团杆菌属、奈瑟氏球菌科的细菌介导的疾病，
-由缠绕杆菌属介导的疾病，
-由结核分枝杆菌介导的疾病，
-例如由支原体、衣原体和专性厌氧菌介导的疾病。
另一方面，本发明提供由微生物介导的疾病的治疗方法，所述方法包括例如以药物组合物的形式给予需要上述治疗的受试者有效量的本发明化合物。
另一方面，本发明提供痤疮的治疗方法，所述方法包括例如以药物组合物的形式给予需要上述治疗的受试者有效量的本发明化合物。
治疗包括治疗和预防(预防)，优选治疗。
用于抗微生物和痤疮治疗的合适剂量当然会依据例如所使用的本发明化合物的化学性质和药代动力学数据、个体宿主、给药方式和被治疗的病症的性质和严重性而改变。但是，一般而言，为了在大型哺乳动物(例如人)中得到令人满意的结果，指示日剂量在约0.5mg-3g本发明化合物的范围内方便地给药，例如以最多1日4次的分份剂量方便地给药。
本发明的化合物可以通过任意常规途径给药，例如肠内给药(例如包括经鼻给药、口腔给药、直肠给药、口服给药)、胃肠外给药(例如包括静脉内给药、肌内给药、皮下给药)或局部给药(例如包括表皮给药、鼻内给药、气管内给药)；例如以包衣或未包衣片、胶囊、可注射溶液或混悬液的形态，例如以安瓿、管形瓶的形态，以乳膏剂、凝胶剂、糊剂、吸入粉末、泡沫剂、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾剂的形态，或以栓剂的形态，采用类似于大环内酯类(例如红霉素，例如克拉霉素或阿奇霉素)的方法。
本发明的化合物可以药学上可接受的盐(若成盐基团存在)的形式给药，例如酸加成盐或碱加成盐(例如金属盐)，或以游离形式给药，任选以溶剂化物的形式给药。盐形式的本发明化合物显示出与游离形式、任选的溶剂化物形式的化合物相同等级的活性。
本发明的化合物可单独或与1种以上其它药学活性剂组合用于本发明的药物治疗。这样的其它药学活性剂包括例如其它抗生素和抗炎剂，若本发明的化合物用于痤疮的治疗，则其它药剂进一步包括对痤疮有效的药剂。
组合包括同一处方中含有2种以上药学活性剂的固定组合、以同一包装销售(例如带有同时给药说明书)2种以上在单独剂型中的药学活性剂的药盒、和药学活性剂分别包装但给出同时或贯序给药的说明书的自由组合。
另一方面，本发明提供含有例如游离形式或药学上可接受的盐形式、例如和/或溶剂化物的形式的本发明化合物的药物组合物，所述组合物与至少1种药学上可接受的赋形剂组合，例如载体或稀释剂，例如包括填充剂、粘合剂、崩解剂、流动调节剂、润滑剂、糖和增甜剂、芳香剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调整渗透压的盐和/或缓冲剂。
另一方面，本发明提供进一步含有其它药学活性剂的本发明的药物组合物。
这样的药物组合物可通过(例如类似于)常规方法，例如通过混合、制粒、包衣、溶解或冻干工艺来制备。单位剂型可含有例如约0.5mg-约2000mg，例如10mg-约1000mg。
本发明化合物还适合用作兽药，例如兽用活性化合物，例如在预防和治疗动物(例如鸡、猪和牛)中的微生物性(例如细菌性)疾病中，例如以及用于人工受精用稀释液和用于种蛋浸泡技术。
另一方面，本发明提供用作兽药的本发明化合物。
又一方面，本发明提供用于制备作为兽药有用的兽用组合物的本发明化合物。
另一方面，本发明提供用于预防和治疗微生物性(例如细菌性)疾病的兽医方法，所述方法包括例如以兽用组合物的形式给予需要上述治疗的受试者有效量的本发明化合物。
相对于金黄色葡萄球菌ATCC49951和肺炎链球菌ATCC49619，本文所描述的实施例4-42的化合物显示出≤2μg/mL的最小抑菌浓度。
本发明化合物的代谢稳定性通过使用冷藏保存的原代人肝细胞来测定。于37℃、5％CO2条件下将1×106cells/mL与5μg/mL受试化合物孵育4小时。在t＝0小时和t＝4小时进行取样。通过用乙腈稀释和冷冻混合物来终止孵育。在离心分离后，采用反相LC/MS对样品进行分析，求出母体化合物在t＝0小时和t＝4小时之间的损耗量和以％表示的孵育后对应于所检测的母体化合物的代谢稳定性值。
我们惊讶地发现，与现有技术的化合物相比，本发明化合物在代谢稳定性方面显示出意想不到的改善。发现：在用原代人肝细胞孵育后，具有特定的R2基的本发明化合物比缺少这样的R2基的化合物更稳定，所述R2基优选羟基，位于连接于环己基环的硫取代基的连位。
例如，在5μg/mL的化合物浓度下用人肝细胞孵育4小时后，对于14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐—本发明的实施例11—可检测到91％和90％的母体化合物，反之对于14-O-{[(1R,3R)-3-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐及其(1S,3S)非对映体盐酸盐的混合物—其中缺少R2(例如羟基)的类似衍生物—仅可检测出73％的母体化合物。
实施例
通用名“木替灵”指的是IUPAC系统命名(1S,2R,3S,4S,6R,7R,8R,14R)-3,6-二羟基-2,4,7,14-四甲基-4-乙烯基-三环[5.4.3.01,8]十四烷-9-酮。在实施例中，采用类似于H.Berner(Berner,H.；Schulz,G.；SchneiderH.Tetrahedron1980,36,1807-1811.)所述的木替灵编号系统对截短侧耳素衍生物进行编号。
截短侧耳素硫醇和截短侧耳素甲苯磺酸酯分别为下式的化合物：
根据(例如类似于)下述方法获得实施例1-42的下式化合物：
其中，在对应的实施例中对REX进行定义。
在实施例1-12、14-16、18和20-42的化合物中R’EX为乙烯基，在实施例13、17和19的化合物中R’EX为乙基。
实施例1-3为制备原料的参考实施例。
使用如下缩写：
℃摄氏度，未校正
％th理论百分率
Boc叔丁氧基羰基
CH2Cl2二氯甲烷
cHex环己烷
DBN1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬烯-5
DMFN,N-二甲基甲酰胺
EDCN-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐
EtOAc乙酸乙酯
h小时
1H质子
HOBT1-羟基苯并三唑
M摩尔浓度
MeOH甲醇
min分钟
mol摩尔
MS-ESI电喷雾电离质谱法
NH4OH氢氧化铵水溶液(25-35％氨水溶液)
NMR核磁共振
mL毫升
Na2SO4硫酸钠
RfTLC的阻滞因子/保留因子
RT室温
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TLC薄层色谱法
实施例1-14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,4S)非对映体
式IEX化合物的非对映异构体混合物，其中REX为下式的基团
步骤A1.14-O-{[(1R,2R,4R)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,4S)非对映体和
14-O-{[(1R,2R,5S)-5-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体和
14-O-{[(1R,2R,4S)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,4R)非对映体
向3,4-环氧环己基-氨基甲酸叔丁酯(Gómez-Sánchez,E.；Marco-ContellesJ.Tetrahedron2005,61,1207-1219.)(4.27g，20mmol)和截短侧耳素硫醇(Nagarajan,R.EliLillyandCompany1978,US4,130,709)(7.10g，18mmol)的200mLTHF溶液中加入氧化铝(40g，Brockmann活性I，中性)，将得到的混合物于RT搅拌40h。将混悬液过滤，然后减压浓缩。将残余物用色谱法(硅胶，cHex/EtOAc＝1/1)处理，以获得无色固体状14-O-{[(1R,2R,4R)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,4S)非对映体(a)(Rf＝0.38；产量：1.34g，12％th)以及14-O-{[(1R,2R,5S)-5-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体和14-O-{[(1R,2R,4S)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,4R)非对映体的混合物(b)(Rf＝0.26；产量：2.81g，25％th)。
(a)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别(interalia))：6.74(d,1H,NH,J＝7Hz),6.13(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.54(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),4.90(d,1H,2′-OH,J＝5Hz),4.48(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.55-3.20(m,6H,1′-H,2′-H,4′-H,11-H,22-H),2.40(bs,1H,4-H),1.36(s,3H,15-CH3),1.35(s,9H,叔丁基),1.06(s,3H,18-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.62(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：630(MNa+),1237(2MNa+)。
(b)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：6.70(d,1H,NH,J＝7Hz),6.12(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.34(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),4.82,4.78(2d,1H,2′-OH,J＝4Hz),4.48(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.55-3.20(m,5H,2′-H,4′/5′-H,11-H,22-H),2.97(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.35(s,12H,15-CH3,叔丁基),1.05(s,3H,18-CH3),0.82(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.62(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：630(MNa+),1237(2MNa+)。
或步骤A2.14-O-{[(1R,2R,4R)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,4S)非对映体和
14-O-{[(1R,2R,5S)-5-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体和
14-O-{[(1R,2R,4S)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,4R)非对映体
向3,4-环氧环己基-氨基甲酸叔丁酯(10g，47mmol)和截短侧耳素硫醇(90％，18.5g，42mmol)的150mLMeOH和30mL二烷溶液中加入2MNaOH(21mL，42mmol)，将得到的混合物于RT搅拌16h。待反应完成后用稀盐酸将pH调整为7，然后将反应混合物减压浓缩。将残余物用水和盐水稀释，然后用EtOAc萃取3次。将有机层用Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液减压浓缩，待经色谱法(硅胶，cHex/EtOAc＝1/1)处理后获得无色固体状14-O-{[(1R,2R,4R)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,4S)非对映体(Rf＝0.40；产量：3.1g，12％th)以及14-O-{[(1R,2R,5S)-5-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体和14-O-{[(1R,2R,4S)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,4R)非对映体的混合物(Rf＝0.25；产量：6.35g，25％th)。
或步骤A3.14-O-{[(1R,2R,4R)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,4S)非对映体和
14-O-{[(1R,2R,5S)-5-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体
向截短侧耳素硫醇(9.25g，23.5mmol)的100mLCH3C(已用分子筛干燥)溶液中加入DBN(2.9μL，23.5mmol)，于RT搅拌1h，然后在氩气氛下将混合物加入顺-3,4-环氧环己基-氨基甲酸叔丁酯(4.17g，19.5mmol)中，进一步于RT搅拌16h。将反应混合物减压浓缩。将残余物溶于水混合，然后用CH2Cl2萃取。将有机层用Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液减压浓缩，经色谱法(硅胶，cHex/EtOAc＝1/1)处理获得无色固体状14-O-{[(1R,2R,4R)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,4S)非对映体(Rf＝0.38；产量：5.07g，43％th)以及14-O-{[(1R,2R,5S)-5-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体(Rf＝0.25；产量：2.95g，16.5％th)。
步骤B.14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,4S)非对映体
向14-O-{[(1R,2R,4R)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,4S)非对映体(1.34g，2.20mmol)的75mLCH2Cl2溶液中加入TFA(4mL)，于RT搅拌5h。将反应混合物用CH2Cl2稀释，然后注入饱和NaHCO3溶液中。将各相分离并将水层用CH2Cl2洗涤2次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，然后过滤。待经色谱法(硅胶，EtOAc/MeOH/NH4OH＝50/50/1)处理后获得无色固体状14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,4S)非对映体(产量：745mg，67％th)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：6.14(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.54(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),4.50(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.50-3.20(m,5H,2′-H,4′-H,11-H,22-H),2.55(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.35(s,3H,15-CH3),1.06(s,3H,18-CH3),0.82(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.62(d,3H,16-CH3,J＝7Hz).MS-ESI(m/z):508(MH+),530(MNa+),1015(2MH+),1037(2MNa+)。
实施例2–14-O-{[(1R,2R,5S)-5-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体
式IEX化合物的非对映异构体混合物，其中REX为下式的基团
和
14-O-{[(1R,2R,4S)-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,4R)非对映体
式IEX化合物的非对映异构体混合物，其中REX为下式的基团
根据实施例1步骤B的方法处理得自实施例1步骤A的14-O-{[(1R,2R,5S)-5-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体和14-O-{[(1R,2R,4S)-4-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,4R)非对映体的混合物(1.12g，1.84mmol)。待逐步完成并经色谱法(硅胶，EtOAc/MeOH/NH4OH＝50/50/1)处理后，获得无色固体状14-O-{[(1R,2R,5S)-5-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体(a)(Rf＝0.33；产量：524mg，56％th)和14-O-{[(1R,2R,4S)-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,4R)非对映体(b)(Rf＝0.22；产量：160mg，17％th)。
(a)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：6.13(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.53(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),4.51(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.48(m,1H,2′-H),3.42(m,1H,11-H),AB-system(νA＝3.37,νB＝3.23,22-H,J＝19Hz),2.98(m,1H,1′-H),2.82(m,1H,5′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.36(s,3H,15-CH3),1.06(s,3H,18-CH3),0.82(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.63(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。
(b)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：6.14(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.54(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.06(m,2H,20-H),4.51(bs,1H,11-OH),3.79(m,1H,2′-H),3.42(m,1H,11-H),AB-system(νA＝3.33,νB＝3.23,22-H,J＝15Hz),3.04(m,1H,4′-H),2.82(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.37(s,3H,15-CH3),1.06(s,3H,18-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.63(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。
实施例3-14-O-{[(1R,2R,5R)-5-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5S)非对映体
式IEX化合物的非对映异构体混合物，其中REX为下式的基团
步骤A.叔丁基-二甲基-(顺式-3,4-环氧环己氧基)-甲硅烷
向3-环己烯-1-醇(Amburgey,J.C.；Shuey,S.W.；Pedersen,L.G.；HiskeyR.,BioorganicChemistry1994,22,172-197.)(10g，102mmol)的CH2Cl2溶液中加入乙酰丙酮钒(0.5g，催化剂(cat.))和过氧化叔丁醇(20.4mL5.5M的癸烷溶液，112mmol)，于RT搅拌一夜。于4℃将得到的反应混合物用叔丁基二甲基氯硅烷(16.9g，112mmol)、咪唑(9.02g、132mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.49g，20mmol)处理，于RT搅拌一夜。将反应混合物用CH2Cl2稀释，接着用10％NaHSO3溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水萃取。将有机层用Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液减压浓缩，经色谱法(硅胶，cHex/EtOAc＝15/1)处理后获得无色油状叔丁基-二甲基-(顺式-3,4-环氧环己氧基)-甲硅烷(Rf＝0.35；产量：18.3g，79％th)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm)：3.55(m,1H),3.00(m,2H),2.15(m,1H),2.00(m,1H),1.80(m,1H),1.50(m,1H),1.35(m,1H),1.35(m,1H),1.25(m,1H),0.83(s,9H,叔丁基),0.0(s,9H,Si(CH3)2)。
步骤B.14-O-{[(1R,2R,5S)-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体
根据实施例1步骤A2的方法用截短侧耳素硫醇处理叔丁基-二甲基-(顺式-3,4-环氧环己氧基)-甲硅烷(6.41g，28mmol)。获得直接用于下一步骤的无色固体状粗14-O-{[(1R,2R,5S)-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：6.13(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.52(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),4.78(dd,1H,2′-OH,J＝5Hz和6Hz),4.48(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.88(m,1H,5′-H),3.15-3.45(m,4H,2′-H,11-H,22-CH2),2.92(m,1H,1′-H),2.38(bs,1H,4-H),1.36(s,3H,15-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),0.86(s,9H,叔丁基),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.63(d,3H,16-CH3,J＝7Hz),0.0(s,6H,Si(CH3)2)。
步骤C.14-O-{[(1R,2R,5S)-2,5-二羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体
向14-O-{[(1R,2R,5S)-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体(9.46g，15.2mmol)的25mLTHF溶液中加入乙酸和水的混合物(3:1，100mL)，于40℃搅拌2日。减压下将反应混合物浓缩至接近干燥，然后将残余物溶于EtOAc，经色谱法(硅胶，cHex/EtOAc＝1/3)处理后获得无色固体状14-O-{[(1R,2R,5S)-2,5-二羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体(Rf＝0.27；产量：7.07g，92％th)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：6.12(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.53(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),4.72(dd,1H,2′-OH,J＝2Hz和5Hz),4.48(d,1H,11-OH,J＝6Hz),4.43(t,1H,5′-OH),3.68(m,1H,5′-H),3.45-3.20(m,4H,2′-H,11-H,22-H),2.94(m,1H,1′-H),2.38(bs,1H,4-H),1.36(s,3H,15-CH3),1.06(s,3H,18-CH3),0.82(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.63(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：531(MNa+),1039(2MNa+)。
步骤D.14-O-{[(1R,2R,5S)-2-羟基-5-甲烷磺酰氧基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体
向14-O-{[(1R,2R,5S)-2,5-二羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体(6.07g，11.9mmol)的36mL吡啶溶液中加入甲磺酰氯(1.1mL，14.3mmol)，将得到的混合物于RT搅拌一夜。接着将溶剂减压蒸发，将残余物用1MHCl稀释，然后用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，然后通过柱色谱(硅胶，cHex/EtOAc＝1/1)纯化，以获得无色固体状14-O-{[(1R,2R,5S)-2-羟基-5-甲磺酰氧基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体(Rf＝0.15；产量：2.55g，36％th)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：6.12(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.54(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.07(m,2H,20-H),5.00(t,1H,2′-OH,J＝5Hz),4.78(m,1H,5′-H),4.50(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.55-3.25(m,4H,2′-H,11-H,22-H),2.91(m,1H,1′-H),2.38(bs,1H,4-H),1.36(s,3H,15-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),0.80(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.63(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。
步骤E.14-O-{[(1R,2R,5R)-5-叠氮基-2-羟基-5-甲磺酰氧基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5S)非对映体
将14-O-{[(1R,2R,5S)-2-羟基-5-甲磺酰氧基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体(2.55g，4.35mmol)和叠氮化钠(0.85g，13mmol)的30mLDMF溶液于80℃加热6h。将反应混合物用水和盐水稀释，然后用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并过滤。减压除去溶剂，获得直接用于下一步骤的固体状粗14-O-{[(1R,2R,5R)-5-叠氮基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5S)非对映体(定量产量，cHex/EtOAc＝1/1，Rf＝0.35)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：6.15,6.13(2dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.56,5.54(2d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),4.90(d,1H,2′-OH,J＝5Hz),4.50,4.49(2d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.50-3.25(m,5H,2′-H,5′-H,11-H,22-H),2.64(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.36(s,3H,15-CH3),1.06(s,3H,18-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.63(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。
步骤F.14-O-{[(1R,2R,5R)-5-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5S)非对映体
将三苯膦(1.18g，4.50mmol)加入14-O-{[(1R,2R,5R)-5-叠氮基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5S)非对映体(2.4g，未校正)的30mLTHF溶液中，于RT搅拌一夜。接着加入水(约3mL)，将反应混合物回流加热1h。待溶剂蒸发后将残余物用水和盐水稀释，然后用EtOAc萃取3次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，然后过滤，经色谱法(硅胶，EtOAc/MeOH/NH4OH＝100/100/1)处理后得无色固体状14-O-{[(1R,2R,5R)-5-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5S)非对映体(Rf＝0.3；产量：1.74g，79％th)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.25,6.65(2bs,1H,NH),6.14(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.54(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.04(m,2H,20-H),4.50(bs,1H,11-OH),3.55-3.10(m,5H,2′-H,5′-H,11-H,22-H),2.58(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.36(s,3H,15-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.62(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：508(MH+),530(MNa+),1037(2MNa+)。
实施例4-14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐和14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐
式IEX的化合物，其中REX为下式的基团
步骤A.14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1R,2R,4R)非对映体
向(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(Boc-D-缬氨酸，385mg，1.77mmol)的15mLCH2Cl2溶液中加入HOBT(266mg，1.97mmol)和EDC(378mg，1.97mmol)，于RT搅拌30min。然后加入得自实施例1步骤B的14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,4S)非对映体(1g，1.97mmol)，将得到混合物于RT搅拌至反应完成(通常一夜)。将反应混合物用盐水处理后用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液减压浓缩，经色谱法(硅胶，cHex/EtOAc＝1/3)处理后获得无色固体状14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1R,2R,4R)非对映体(Rf＝0.6；产量：1.11g，89％th)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.73(m,1H,NHCO),6.50(m,1H,NHCO),6.14(dd,1H,19-H,J＝11Hz和17Hz),5.55(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.10-4.90(m,3H,20-H,2′-OH),4.48(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.67(t,1H,缬氨酸-CHNH,J＝8Hz),3.62-3.25(m,5H,4′-H,11-H,22-H,2′-H),2.53(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.36(bs,12H,叔丁基,15-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),0.85-0.75(m,9H,17-CH3,2x缬氨酸-CH3),0.63(d,3H,16-CH3,J＝6Hz)。MS-ESI(m/z)：707(MH+),729(MNa+)。
步骤B.14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵和14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵
向14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1R,2R,4R)非对映体(1.11g，1.57mmol)的10mLCH2Cl2溶液中加入TFA(1.57mL)，于RT搅拌5h。将反应混合物用CH2Cl2稀释后注入饱和NaHCO3溶液中。将各相分离并用CH2Cl2洗涤水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，然后过滤。经色谱法(硅胶，EtOAc/MeOH/NH4OH＝90/9/1)处理后获得无色固体状14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵(a)(硅胶，EtOAc/MeOH/NH4OH＝50/50/1，Rf＝0.3；356mg，37％收率)和14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵(b)(硅胶，EtOAc/MeOH/NH4OH＝50/50/1，Rf＝0.25；产量：136mg，14％th)。
(a)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.70(d,1H,NHCO,J＝8Hz),6.13(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.54(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H)4.96(d,1H,2′-OH,J＝5Hz),4.50(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.58(m,1H,4′-H),3.53-3.25(m,4H,11-H,22-H,2′-H),2.82(d,1H,缬氨酸-CHNH,J＝5Hz),2.54(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.36(s,3H,15-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),0.84-0.79(m,6H,17-CH3,缬氨酸-CH3),0.75(d,3H,缬氨酸-CH3,J＝7Hz),0.62(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：607(MH+),629(MNa+),641(MCl-)。
(b)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.68(d,1H,NHCO,J＝8Hz),6.13(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.55(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H)4.96(d,1H,2′-OH,J＝5Hz),4.50(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.58(m,1H,4′-H),3.48-3.25(m,4H,11-H,22-H,2′-H),2.83(d,1H,缬氨酸-CHNH,J＝5Hz),2.52(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.35(s,3H,15-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),0.84-0.79(m,6H,17-CH3,缬氨酸-CH3),0.75(d,3H,缬氨酸-CH3,J＝7Hz),0.62(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：607(MH+),629(MNa+),641(MCl-)。
步骤C.14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐和14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐
用1MHCl(0.9mL)和水(0.5mL)处理14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵(356mg，0.59mmol)的3mL二烷溶液。于RT搅拌10min，然后将溶液冷冻干燥，以获得无色固体状14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐(a)(产量：300mg，79％th)。
类似于上述其它非对映体地处理14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵(136mg，0.22mmol)，以获得无色固体状14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐(b)(产量：120mg，85％th)。
(a)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：8.10(d,1H,NHCO,J＝8Hz),6.13(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.95(bs,3H,NH3 +),5.54(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),4.99(d,1H,2′-OH,J＝5Hz),4.52(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.61(m,1H,4′-H),3.53-3.25(m,4H,11-H,22-H,2′-H),3.17(d,1H,缬氨酸-CHNH,J＝6Hz),2.53(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.36(s,3H,15-CH3),1.04(s,3H,18-CH3),0.90-0.78(3d,9H,17-CH3,2x缬氨酸-CH3,J＝7Hz),0.62(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：607(M+),629(MNa+),641(MCl-)。
(b)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：8.01(d,1H,NHCO,J＝8Hz),6.13(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.54(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.45(bs,3H,NH3 +),5.04(m,2H,20-H),5.00(d,1H,2′-OH,J＝5Hz),4.51(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.60(m,1H,4′-H),3.51-3.25(m,4H,11-H,22-H,2′-H),3.12(d,1H,缬氨酸-CHNH,J＝6Hz),2.51(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.36(s,3H,15-CH3),1.04(s,3H,18-CH3),0.88-0.78(3d,9H,17-CH3,2x缬氨酸-CH3),0.62(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：607(M+),629(MNa+),641(MCl-)。
实施例5-14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐和14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐
式IEX的化合物，其中REX为下式的基团
根据实施例4步骤A-C的方法用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(Boc-L-缬氨酸，577mg，2.66mmol)处理得自实施例1步骤B的14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,4S)非对映体(1.5g，2.95mmol)，以获得无色固体状14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐(a)(产量：458mg)和14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐(b)(产量：386mg)。
(a1HNMR(500MHz,DMSO-d6，δ,ppm,特别)：8.35(d,1H,NHCO,J＝8Hz),8.07(bs,3H,NH3 +),6.14(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.55(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),4.99(d,1H,2′-OH,J＝5Hz),4.50(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.64(m,1H,4′-H),3.50-3.25(m,5H,22-H,11-H,缬氨酸-CHNH,2′-H),2.52(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.35(s,3H,15-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),0.93-0.87(2d,6H,2x缬氨酸-CH3,J＝7Hz),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.63(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：607(M+)。
(b1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：8.35(d,1H,NHCO,J＝8Hz),8.08(bs,3H,NH3 +),6.14(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.55(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.10-5.00(m,3H,20-H,2′-OH),4.51(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.64(m,1H,4′-H),3.52(d,1H,22a-H,J＝15Hz),3.45-3.25(m,4H,11-H,缬氨酸-CHNH,2′-H,22b-H),2.53(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.36(s,3H,15-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),0.93-0.87(2d,6H,2x缬氨酸-CH3,J＝7Hz),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.62(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：607(M+)。
实施例6-14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐和14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐
式IEX的化合物，其中REX为下式的基团
根据实施例4步骤A-C的方法用(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(Boc-D-丙氨酸，335mg，1.77mmol)处理得自实施例1步骤B的14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,4S)非对映体(1g，1.97mmol)，以获得无色固体状14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐(a)(产量：200mg)和14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐(b)(产量：222mg)。
(a)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.92(d,1H,NHCO,J＝7Hz),6.13(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.54(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),4.99(bs,1H,2′-OH),4.51(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.57(m,1H,4′-H),3.53-3.25(m,5H,11-H,22-H,Ala-CHNH,2′-H),2.53(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.36(s,3H,15-CH3),1.15(d,3H,Ala-CH3,J＝7Hz),1.05(s,3H,18-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.62(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：579(M+),601(MNa+),613(MCl-)。
(b)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.96(d,1H,NHCO,J＝8Hz),6.14(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.55(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.40(bs,3H,NH3 +),5.04(m,2H,20-H),4.99(d,1H,2′-OH,J＝5Hz),4.50(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.57(m,1H,4′-H),3.48-3.25(m,5H,11-H,22-H,Ala-CHNH,2′-H),2.52(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.35(s,3H,15-CH3),1.17(d,3H,Ala-CH3,J＝7Hz),1.05(s,3H,18-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.62(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：579(M+),601(MNa+),613(MCl-)。
实施例7-14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((S)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐和14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐
式IEX的化合物，其中REX为下式的基团
根据实施例4步骤A-C的方法用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(Boc-L-丙氨酸，502mg，2.66mmol)处理得到实施例1步骤B的14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,4S)非对映体(1.5g，2.95mmol)，以获得无色固体状14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((S)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐(a)(产量：556mg)和14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((S)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐(b)(产量：730mg)。
(a)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：8.34(d,1H,NHCO,J＝8Hz),8.13(bs,3H,NH3 +),6.14(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.55(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),3.71(m,1H,Ala-CHNH),3.58(m,1H,4′-H),3.46(d,1H,22a-H,J＝15Hz),3.42(d,1H,11-H,J＝6Hz),3.35-3.25(m,2H,22b-H,2′-H),2.52(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.35(s,3H,15-CH3),1.31(d,3H,Ala-CH3,J＝7Hz),1.05(s,3H,18-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.62(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：579(M+)。
(b)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：8.30(d,1H,NHCO,J＝8Hz),8.08(bs,3H,NH3 +),6.14(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.54(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.06(m,2H,20-H),5.01(d,1H,2′-OH,J＝5Hz),4.51(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.71(m,1H,Ala-CHNH),3.59(m,1H,4′-H),3.52(d,1H,22a-H,J＝15Hz),3.42(t,1H,11-H,J＝6Hz),3.36-3.25(m,2H,22b-H,2′-H),2.53(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.36(s,3H,15-CH3),1.30(d,3H,Ala-CH3,J＝7Hz),1.05(s,3H,18-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.62(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：579(M+)。
实施例8-14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-2-羟基-4-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐和14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-2-羟基-4-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐
式IEX的化合物，其中REX为下式的基团
根据实施例4步骤A-C的方法用(R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-哌啶甲酸(Boc-D-2-哌啶酸(pipecolinicacid)，Boc-D-高脯氨酸(homoproline)，407mg，1.77mmol)处理得自实施例1步骤B的14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,4S)非对映体(1g，1.97mmol)，以获得无色固体状14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-2-羟基-4-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐(a)(产量：280mg)和14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-2-羟基-4-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐(b)(产量：290mg)。
(a)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：8.28(d,1H,NHCO,J＝8Hz),6.14(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.54(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),5.00(d,1H,2′-OH,J＝5Hz),4.51(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.60(m,1H,4′-H),3.57-3.25(m,5H,哌啶(Pip)-CHNH,22-H,11-H,2′-H),3.13,2.80(2m,2H,哌啶-H),2.53(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.36(s,3H,15-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.62(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：619(M+),653(MCl-)。
(b)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：8.04(d,1H,NHCO,J＝8Hz),6.14(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.55(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.10-4.95(m,3H,20-H,2′-OH),4.50(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.58(m,1H,4′-H),3.50-3.20(m,5H,哌啶-CHNH,22-H,11-H,2′-H),3.15,2.70(2m,2H,哌啶-H),2.53(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.36(s,3H,15-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.62(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：619(M+),653(MCl-)。
实施例9-14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-2-羟基-4-[((S)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐和14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-2-羟基-4-[((S)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐
式IEX的化合物，其中REX为下式的基团
根据实施例4步骤A-C的方法用(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-哌啶甲酸(Boc-L-2-哌啶酸，Boc-L-高脯氨酸，609mg，2.66mmol)处理由实施例1步骤B制得的14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,4S)非对映体(1.5g，2.95mmol)，以获得无色固体状14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-2-羟基-4-[((S)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐(a)(产量：397mg)和14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-2-羟基-4-[((S)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐(b)(产量：238mg)。
(a)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：9.05,8.6(2m,2H,NH2 +),8.4(d,1H,NHCO,J＝8Hz),6.14(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.55(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),3.65-3.55(m,2H,哌啶-CHNH,4′-H),3.47(d,1H,22a-H,J＝15Hz),3.42(d,1H,11-H,J＝6Hz),3.35-3.25(m,2H,22b-H,2′-H),3.17,2.86(2m,2H,哌啶-H),2.52(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.35(s,3H,15-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.63(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：619(M+)。
(b)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：9.0,8.6(2m,2H,NH2 +),8.36(d,1H,NHCO,J＝8Hz),6.14(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.55(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.06(m,2H,20-H),3.70-3.55(m,6H,哌啶-CHNH,4′-H,22-H,11-H,2′-H),3.18,2.87(2m,2H,哌啶-H),2.53(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.36(s,3H,15-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.62(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：619(M+)。
实施例10-14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-氨基-3-羟基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐+(1R,2R,4R)非对映体盐酸盐
式IEX化合物的非对映异构体混合物，其中REX为下式的基团
根据实施例4步骤A-C的方法用(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-丙酸(Boc-D-丝氨酸，364mg，1.77mmol)处理得自实施例1步骤B的14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,4S)非对映体(1g，1.97mmol)，以获得无色固体状14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-氨基-3-羟基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐+(1R,2R,4R)非对映体盐酸盐的混合物(产量：200mg)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.83(m,1H,NHCO),6.13(m,1H,19-H),5.53(m,1H,14-H),5.04(m,2H,20-H),3.56(m,1H,4′-H),3.53-3.23(m,6H,丝氨酸(Ser)-CH2OH,22-H,11-H,2′-H),3.13(m,1H,丝氨酸-CHNH),2.54(m,1H,1′-H),2.39(bs,1H,4-H),1.35(s,3H,15-CH3),1.04(s,3H,18-CH3),0.81(m,3H,17-CH3),0.62(m,3H,16-CH3)。MS-ESI(m/z)：617(MNa+),629(MCl-)。
实施例11-14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐
式IEX的化合物，其中REX为下式的基团
根据实施例4步骤A-C的方法用(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(Boc-D-缬氨酸，1.14mg，5.23mmol)处理得自实施例2的14-O-{[(1R,2R,5S)-5-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体(2.95g，5.81mmol)，以获得无色固体状14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐(a)(产量：900mg)和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐(b)(产量：1.04g)。
(a)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.9(d,1H,NHCO,J＝7Hz),6.13(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.53(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),4.91(d,1H,2′-OH,J＝4Hz),4.52(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.79(m,1H,5′-H),3.60-3.20(m,4H,2′-H,11-H,22-H),3.08,2.97(2m,2H,缬氨酸(Val)-CHNH,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.35(s,3H,15-CH3),1.04(s,3H,18-CH3),0.88-0.77(3d,9H,17-CH3,2x缬氨酸-CH3,J＝7Hz),0.62(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：607(M+),629(MNa+),641(MCl-)。
(b)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.9(d,1H,NHCO,J＝7Hz),6.12(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.53(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.04(m,2H,20-H),4.93(d,1H,2′-OH,J＝3Hz),4.51(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.78(m,1H,5′-H),3.60-3.20(m,4H,2′-H,11-H,22-H),3.14,2.96(2m,2H,缬氨酸-CHNH,1′-H),2.39(bs,1H,4-H),1.34(s,3H,15-CH3),1.04(s,3H,18-CH3),0.90-0.77(3d,9H,17-CH3,2x缬氨酸-CH3,J＝7Hz),0.62(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：607(M+),629(MNa+),641(MCl-)。
实施例12-14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐
式IEX的化合物，其中REX为下式的基团
步骤A.14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1R,2R,5S)非对映体
向(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(Boc-L-缬氨酸，856mg，3.94mmol)的15mLDMF溶液中加入HOBT(532mg，3.94mmol)和EDC(755mg，3.94mmol)，于RT搅拌30min。然后加入得自实施例2的14-O-{[(1R,2R,5S)-5-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体(2g，3.94mmol)的DMF溶液，将得到混合物于RT搅拌至反应完成(通常一夜)。将反应混合物用盐水处理后用CH2Cl2萃取。将有机层用Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液减压浓缩，经色谱法(硅胶，cHex/EtOAc＝1/2)处理后获得无色泡沫状14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1R,2R,5S)非对映体(产量：2.016g，72％收率)。
1HNMR(200MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.7(m,1H,NHCO),6.5(m,1H,NHCO),6.12(dd,1H,19-H,J＝11Hz和17Hz),5.55(d,1H,14-H,J＝7Hz),5.05(m,2H,20-H),4.92(d,2H,2′-OH,J＝3Hz),4.53(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.85-3.20(m,6H,缬氨酸-CHNH,5′-H,11-H,22-H,2′-H),2.99(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.36(bs,12H,叔丁基,15-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),0.90-0.70(m,9H,17-CH3,2x缬氨酸-CH3),0.63(m,3H,16-CH3)。
步骤B和C.14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐
根据实施例4步骤B和C的方法处理14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1R,2R,5S)非对映体(1g，1.41mmol)，以获得无色固体状14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐(a)(产量：270mg)和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐(b)(产量：230mg)。
(a)：1HNMR(200MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：8.4(d,1H,NHCO,J＝7Hz),8.15(m,3H,NH3 +),6.13(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.55(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),3.80(m,1H,5′-H),3.70-3.00(m,6H,2′-H,11-H,22-H,缬氨酸-CHNH,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.36(s,3H,15-CH3),1.06(s,3H,18-CH3),0.98-0.87(2d,6H,2x缬氨酸-CH3,J＝7Hz),0.82(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.63(d,3H,16-CH3,J＝6Hz)。MS-ESI(m/z)：607(M+),651(Mformate-)。
(b)：1HNMR(200MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：8.4(d,1H,NHCO,J＝8Hz),8.2(m,3H,NH3 +),6.13(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.54(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.06(m,2H,20-H),3.83(m,1H,5′-H),3.65-2.90(m,6H,2′-H,11-H,22-H,缬氨酸-CHNH,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.36(s,3H,15-CH3),1.06(s,3H,18-CH3),0.93(d,6H,2x缬氨酸-CH3,J＝7Hz),0.82(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.62(d,3H,16-CH3,J＝6Hz)。MS-ESI(m/z)：607(M+),651(Mformate-)。
实施例13-14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-19,20-二氢-木替灵盐酸盐和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-19,20-二氢-木替灵盐酸盐
式IEX的化合物，其中REX为下式的基团
步骤A.14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-19,20-二氢-木替灵+(1R,2R,5S)非对映体
将得自实施例12步骤A的14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1R,2R,5S)非对映体(1g，1.41mmol)的30mL乙醇溶液通过含10％钯/活性炭进行氢化(H-Cube，50℃，50bar)，以获得无色泡沫状14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-19,20-二氢-木替灵+(1R,2R,5S)非对映体(产量：879mg，88％th)。
1HNMR(200MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.7(m,1H,NHCO),6.5(m,1H,NHCO),5.52(m,1H,14-H),4.93(d,2H,2′-OH,J＝3Hz),3.85-3.20(m,6H,缬氨酸-CHNH,5′-H,11-H,22-H,2′-H),3.03(m,1H,1′-H),2.37(bs,1H,4-H),1.35(m,12H,叔丁基,15-CH3),0.90-0.80(m,12H,18-CH3,17-CH3,2x缬氨酸-CH3),0.80-0.55(m,6H,20-H,16-CH3)。
步骤B和C.14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-19,20-二氢-木替灵盐酸盐和14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-19,20-二氢-木替灵盐酸盐+(1S,2S,5R)非对映体盐酸盐的混合物
根据实施例4步骤B和C的方法处理14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-19,20-二氢-木替灵+(1R,2R,5S)非对映体(879mg，1.24mmol)，以获得无色泡沫状14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-19,20-二氢-木替灵盐酸盐(a)(产量：190mg)以及14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-19,20-二氢-木替灵盐酸盐+(1S,2S,5R)非对映体盐酸盐的混合物(b)(产量：328mg)。
(a)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：8.3(d,1H,NHCO,J＝7Hz),7.95(m,3H,NH3 +),5.54(d,1H,14-H,J＝8Hz),4.95(d,1H,2′-OH,J＝3Hz),4.41(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.90-3.25(m,6H,5′-H,2′-H,11-H,22-H,缬氨酸-CHNH),3.07(m,1H,1′-H),2.38(bs,1H,4-H),1.37(s,3H,15-CH3),0.93(d,6H,2x缬氨酸-CH3,J＝7Hz),0.87(s,3H,18-CH3),0.83(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.70-0.60(m,6H,20-H,16-CH3)。MS-ESI(m/z)：609(M+)。
(b)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：8.0(d,1H,NHCO,J＝7Hz),5.54(d,1H,14-H,J＝8Hz),4.95(m,1H,2′-OH),4.40(m,1H,11-OH),3.90-3.25(m,6H,5′-H,2′-H,11-H,22-H,缬氨酸-CHNH),3.06,3.00(2m,1H,1′-H),2.37(bs,1H,4-H),1.36(s,3H,15-CH3),0.95-0.80(m,12H,2x缬氨酸-CH3,18-CH3,17-CH3),0.70-0.60(m,6H,20-H,16-CH3)。MS-ESI(m/z)：609(M+)。
实施例14-14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((R)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((R)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐
式IEX的化合物，其中REX为下式的基团
根据实施例4步骤A-C的方法用(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(Boc-D-丙氨酸，578mg，3.05mmol)处理得自实施例2的14-O-{[(1R,2R,5S)-5-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体(1.55g，3.05mmol)，以获得无色固体状14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((R)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐(a)(产量：416mg)和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((R)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐(b)(产量：490mg)。
(a)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.96(d,1H,NHCO,J＝7Hz),6.13(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.53(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.06(m,2H,20-H),4.93(d,1H,2′-OH,J＝3Hz),4.52(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.76(m,1H,5′-H),3.60-3.20(m,5H,2′-H,Ala-CHNH,11-H,22-H),2.97(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.35(s,3H,15-CH3),1.19(d,3H,Ala-CH3,J＝7Hz),1.04(s,3H,18-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.62(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：579(M+),601(MNa+),613(MCl-)。
(b)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.9(d,1H,NHCO,J＝7Hz),6.13(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.53(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.04(m,2H,20-H),4.92(d,1H,2′-OH,J＝4Hz),4.51(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.76(m,1H,5′-H),3.60-3.20(m,5H,2′-H,Ala-CHNH,11-H,22-H),2.98(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.35(s,3H,15-CH3),1.19(d,3H,Ala-CH3,J＝7Hz),1.05(s,3H,18-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.63(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：579(M+),601(MNa+),613(MCl-)。
实施例15-14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐+(1R,2R,5S)非对映体盐酸盐
式IEX化合物的非对映异构体混合物，其中REX为下式的基团
根据实施例4步骤A-C的方法用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(Boc-L-丙氨酸，373mg，1.97mmol)处理得自实施例2的14-O-{[(1R,2R,5S)-5-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体(1g，1.97mmol)，以获得无色固体状14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐+(1R,2R,5S)非对映体盐酸盐的混合物(产量：507mg)。
1HNMR(200MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：8.35(d,1H,NHCO,J＝8Hz),8.2(bs,3H,NH3 +),6.14(dd,1H,19-H,J＝11Hz和17Hz),5.55(m,1H,14-Hz),5.05(m,2H,20-H),3.90-3.25(m,5H,Ala-CHNH,5′-H,11-H,22-H),3.02(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.36(s,3H,15-CH3),1.06(s,3H,18-CH3),0.82(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.63(d,3H,16-CH3,J＝6Hz)。MS-ESI(m/z)：579(M+),623(Mformate-)。
实施例16-14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-羟基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-羟基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐
式IEX的化合物，其中REX为下式的基团
步骤A.14-O-{[(1S,2S,5R)-5-[((R)-N-叔丁氧基羰基-哌啶-2-羰基)-氨基]-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1R,2R,5S)非对映体
向(R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-哌啶甲酸(Boc-D-2-哌啶酸，Boc-D-高脯氨酸，860mg，3.74mmol)的40mLCH2Cl2溶液中加入HOBT(506mg，3.74mmol)和EDC(717mg，3.74mmol)，于RT搅拌30min。然后加入得自实施例2的14-O-{[(1R,2R,5S)-5-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体(1.90g，3.74mmol)，将得到混合物于RT搅拌至反应完成(通常一夜)。将反应混合物用盐水处理后用CH2Cl2萃取。将有机层用Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液减压浓缩，经色谱法(硅胶，cHex/EtOAc＝1/4)处理后获得无色泡沫状14-O-{[(1S,2S,5R)-5-[((R)-N-叔丁氧基羰基-哌啶-2-羰基)-氨基]-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1R,2R,5S)非对映体(产量：2.28g，98％th)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.6(m,1H,NHCO),6.14(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.55(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),4.88(m,2H,2′-OH),4.49(m,1H,11-OH),4.40(bs,1H,哌啶-CHNH),3.80-2.90(m,8H,哌啶-H,5′-H,2′-H,11-H,22-H,哌啶-H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.36(bs,12H,叔丁基,15-CH3),1.06(s,3H,18-CH3),0.82(m,3H,17-CH3,J＝6Hz),0.63(m,3H,16-CH3)。MS-ESI(m/z)：741(MNa+),753(MCl-)。
步骤B和C.14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-羟基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-羟基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐
根据实施例4步骤B和C的方法处理14-O-{[(1S,2S,5R)-5-[((R)-N-叔丁氧基羰基-哌啶-2-羰基)-氨基]-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1R,2R,5S)非对映体(1.28g，1.78mmol)，以获得无色固体状14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-羟基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐(a)(产量：152mg)和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-羟基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐(b)(产量：119mg)。
(a)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.82(d,1H,NHCO,J＝7Hz),6.13(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.55(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),4.92(d,1H,2′-OH,J＝4Hz),4.52(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.77(m,1H,5′-H),3.60-3.20(m,5H,2′-H,11-H,哌啶-CHNH,22-H),3.03(m,1H,哌啶-H),2.97(m,1H,1′-H),2.65(m,1H,哌啶-H),2.39(bs,1H,4-H),1.36(s,3H,15-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.62(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：619(M+),653(MCl-)。
(b)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.75(d,1H,NHCO,J＝8Hz),6.13(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.53(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.04(m,2H,20-H),4.92(d,1H,2′-OH,J＝4Hz),4.52(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.77(m,1H,5′-H),3.60-3.20(m,5H,2′-H,11-H,哌啶-CHNH,22-H),2.97(m,2H,哌啶-H,1′-H),2.62(m,1H,哌啶-H),2.39(bs,1H,4-H),1.36(s,3H,15-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.63(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：619(M+),653(MCl-)。
实施例17-14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-羟基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-19,20-二氢-木替灵盐酸盐和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-羟基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-19,20-二氢-木替灵盐酸盐
式IEX的化合物，其中REX为下式的基团
根据实施例13步骤A-C的方法处理得自实施例16步骤A的14-O-{[(1S,2S,5R)-5-[((R)-N-叔丁氧基羰基-哌啶-2-羰基)-氨基]-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1R,2R,5S)非对映体(1g，1.39mmol)，以获得无色固体状14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-羟基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-19,20-二氢-木替灵盐酸盐(a)(产量：217mg)和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-羟基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-19,20-二氢-木替灵盐酸盐(b)(产量：180mg)。
(a)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：8.7(m,2H,NH2 +),8.3(d,1H,NHCO,J＝7Hz),5.54(d,1H,14-H,J＝8Hz),4.96(d,1H,2′-OH,J＝4Hz),4.41(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.90-3.25(m,6H,5′-H,2′-H,11-H,哌啶-CHNH,22-H),3.20,3.02,2.88(3m,3H,2x哌啶-H,1′-H),2.38(bs,1H,4-H),1.37(s,3H,15-CH3),0.88(s,3H,18-CH3),0.83(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.70-0.60(m,6H,20-H,16-CH3)。MS-ESI(m/z)：621(M+).
(b)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：8.7(m,2H,NH2 +),8.3(d,1H,NHCO,J＝7Hz),5.55(d,1H,14-H,J＝8Hz),4.99(d,1H,2′-OH,J＝4Hz),4.42(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.90-3.25(m,6H,5′-H,2′-H,11-H,哌啶-CHNH,22-H),3.20,3.06,2.88(3m,3H,2x哌啶-H,1′-H),2.37(bs,1H,4-H),1.36(s,3H,15-CH3),0.87(s,3H,18-CH3),0.83(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.70-0.60(m,6H,20-H,16-CH3)。MS-ESI(m/z)：621(M+)。
实施例18-14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-羟基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-羟基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐
式IEX的化合物，其中REX为下式的基团
步骤A.14-O-{[(1S,2S,5R)-5-[((S)-N-叔丁氧基羰基-哌啶-2-羰基)-氨基]-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1R,2R,5S)非对映体
向(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-哌啶甲酸(Boc-L-2-哌啶酸，Boc-L-高脯氨酸，903mg，3.94mmol)的20mLDMF溶液中加入HOBT(532mg，3.94mmol)和EDC(755mg，3.94mmol)，于RT搅拌30min。然后加入得自实施例2的14-O-{[(1R,2R,5S)-5-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体(2g，3.94mmol)，将得到混合物于RT搅拌至反应完成(通常一夜)。将反应混合物用盐水处理后用CH2Cl2萃取。将有机层用Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液减压浓缩，经色谱法(硅胶，cHex/EtOAc＝1/4)处理，获得无色泡沫状14-O-{[(1S,2S,5R)-5-[((S)-N-叔丁氧基羰基-哌啶-2-羰基)-氨基]-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1R,2R,5S)非对映体(产量：2.29g，81％th)。
1HNMR(200MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.6(m,1H,NHCO),6.14(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.55(d,1H,14-H,J＝7Hz),5.06(m,2H,20-H),4.90(m,2H,2′-OH),4.52(m,1H,11-OH),4.4(bs,1H,哌啶-CHNH),3.85-2.90(m,8H,哌啶-H,5′-H,2′-H,11-H,22-H,哌啶-H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.36(bs,12H,叔丁基,15-CH3),1.06(s,3H,18-CH3),0.82(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.63(d,3H,16-CH3,J＝6Hz)。
步骤B和C.14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-羟基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-羟基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐
根据实施例4步骤B和C的方法处理14-O-{[(1S,2S,5R)-5-[((S)-N-叔丁氧基羰基-哌啶-2-羰基)-氨基]-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1R,2R,5S)非对映体(1.28g，1.78mmol)，以获得无色固体状14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-羟基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐(a)(产量：427mg)和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-羟基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐(b)(产量：342mg)。
(a)：1HNMR(200MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：9.2,8.6(2m,2H,NH2 +),8.45(d,1H,NHCO,J＝7Hz),6.14(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.55(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),3.90-2.75(m,9H,5′-H,2′-H,11-H,哌啶-CHNH,22-H,2x哌啶-H,1′-H),2.41(bs,1H,4-H),1.36(s,3H,15-CH3),1.06(s,3H,18-CH3),0.82(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.63(d,3H,16-CH3,J＝6Hz)。MS-ESI(m/z)：619(M+),663(Mformate-)。
(b)：1HNMR(200MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：9.2,8.6(2m,2H,NH2 +),8.45(d,1H,NHCO,J＝8Hz),6.14(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.55(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.06(m,2H,20-H),3.90-2.75(m,9H,5′-H,2′-H,11-H,哌啶-CHNH,22-H,2x哌啶-H,1′-H),2.41(bs,1H,4-H),1.36(s,3H,15-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),0.82(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.63(d,3H,16-CH3,J＝6Hz)。MS-ESI(m/z)：619(M+),663(Mformate-)。
实施例19-14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-羟基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-19,20-二氢-木替灵盐酸盐和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-羟基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-19,20-二氢-木替灵盐酸盐
式IEX的化合物，其中REX为下式的基团
根据实施例13步骤A-C的方法处理得自3实施例18步骤A的14-O-{[(1S,2S,5R)-5-[((S)-N-叔丁氧基羰基-哌啶-2-羰基)-氨基]-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1R,2R,5S)非对映体(1g，1.39mmol)，以获得无色固体状14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-羟基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-19,20-二氢-木替灵盐酸盐(a)(产量：236mg)和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-羟基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-19,20-二氢-木替灵盐酸盐(b)(产量：197mg)。
(a)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：8.7(m,2H,NH2 +),8.3(d,1H,NHCO,J＝7Hz),5.54(d,1H,14-H,J＝8Hz),4.96(d,1H,2′-OH,J＝4Hz),4.42(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.90-3.25(m,6H,5′-H,2′-H,11-H,哌啶-CHNH,22-H),3.20,3.05,2.89(3m,3H,2x哌啶-H,1′-H),2.38(bs,1H,4-H),1.37(s,3H,15-CH3),0.87(s,3H,18-CH3),0.83(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.70-0.60(m,6H,20-H,16-CH3)。MS-ESI(m/z)：621(M+)。
(b)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：8.7(m,2H,NH2 +),8.3(d,1H,NHCO,J＝7Hz),5.54(d,1H,14-H,J＝8Hz),4.97(d,1H,2′-OH,J＝4Hz),4.41(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.90-3.25(m,6H,5′-H,2′-H,11-H,哌啶-CHNH,22-H),3.20,3.02,2.88(3m,3H,2x哌啶-H,1′-H),2.37(bs,1H,4-H),1.36(s,3H,15-CH3),0.87(s,3H,18-CH3),0.83(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.70-0.60(m,6H,20-H,16-CH3)。MS-ESI(m/z)：621(M+)。
实施例20-14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((R)-2-氨基-3-羟基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((R)-2-氨基-3-羟基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐
式IEX的化合物，其中REX为下式的基团
根据实施例4步骤A-C的方法用(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-丙酸(Boc-D-丝氨酸，404mg，1.97mmol)处理得自实施例2的14-O-{[(1R,2R,5S)-5-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体(1g，1.97mmol)，以获得无色固体状14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((R)-2-氨基-3-羟基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐(a)(产量：21mg)和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((R)-2-氨基-3-羟基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐(b)(产量：52mg)。
(a)：1HNMR(200MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：8.35(d,1H,NHCO,J＝7Hz),8.15(bs,3H,NH3 +),6.13(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.55(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.06(m,2H,20-H),3.9-3.1(m,8H,丝氨酸-CH2OH,22-H,11-H,5′-H,2′-H,丝氨酸-CHNH),3.00(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.36(s,3H,15-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),0.82(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.63(d,3H,16-CH3,J＝6Hz)。MS-ESI(m/z)：595(M+),640(Mformate-)。
(b)：1HNMR(200MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：8.35(d,1H,NHCO,J＝7Hz),8.15(bs,3H,NH3 +),6.13(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.55(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.06(m,2H,20-H),3.9-3.1(m,8H,丝氨酸-CH2OH,22-H,11-H,5′-H,2′-H,丝氨酸-CHNH),3.00(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.36(s,3H,15-CH3),1.06(s,3H,18-CH3),0.82(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.63(d,3H,16-CH3,J＝6Hz)。MS-ESI(m/z)：595(M+),639(Mformate-)。
实施例21-14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-氨基-3-羟基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐+(1R,2R,5S)非对映体盐酸盐
式IEX化合物的非对映异构体混合物，其中REX为下式的基团
根据实施例4步骤A-C的方法用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-丙酸(Boc-L-丝氨酸，404mg，1.97mmol)处理得自实施例2的14-O-{[(1R,2R,5S)-5-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体(1g，1.97mmol)，以获得无色固体状14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-氨基-3-羟基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐+(1R,2R,5S)非对映体盐酸盐的混合物(产量：520mg)。
1HNMR(200MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：8.38(d,1H,NHCO,J＝7Hz),8.15(bs,3H,NH3 +),6.14(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.54(d,1H,14-H,J＝7Hz),5.05(m,2H,20-H),4.1-3.2(m,8H,丝氨酸-CH2OH,22-H,11-H,5′-H,2′-H,丝氨酸-CHNH),3.00(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.37(s,3H,15-CH3),1.06(s,3H,18-CH3),0.82(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.63(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：595(M+),639(Mformate-)。
实施例22-14-O-{[(1S*,2S*,5S*)-5-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐和14-O-{[(1R*,2R*,5R*)-5-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐
式IEX的化合物，其中REX为下式的基团
根据实施例4步骤A-C的方法用(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(Boc-D-缬氨酸，171mg，0.79mmol)处理得自实施例3步骤F的14-O-{[(1R,2R,5R)-5-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5S)非对映体(400mg，0.79mmol)，以获得无色固体状14-O-{[(1S*,2S*,5S*)-5-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐(a)(产量：197mg)和14-O-{[(1R*,2R*,5R*)-5-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐(b)(产量：159mg)。
(a)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：8.38(d,1H,NHCO,J＝8Hz),8.12(bs,3H,NH3 +),6.13(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.54(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),3.65-3.20(m,6H,5′-H,11-H,22-H,缬氨酸-CHNH,2′-H),2.66(m,1H,1′-H),2.39(bs,1H,4-H),1.35(s,3H,15-CH3),1.04(s,3H,18-CH3),0.90(m,6H,2x缬氨酸-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.62(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：607(M+),641(MCl-)。
(b)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：8.38(d,1H,NHCO,J＝8Hz),8.13(bs,3H,NH3 +),6.13(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.54(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),3.70-3.20(m,6H,5′-H,11-H,22-H,缬氨酸-CHNH,2′-H),2.65(m,1H,1′-H),2.38(bs,1H,4-H),1.35(s,3H,15-CH3),1.03(s,3H,18-CH3),0.90(m,6H,2x缬氨酸-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.62(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：607(M+),641(MCl-)。
实施例23-14-O-{[(1S*,2S*,5S*)-5-((R)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐和14-O-{[(1R*,2R*,5R*)-5-((R)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐
式IEX的化合物，其中REX为下式的基团
根据实施例4步骤A-C的方法用(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(Boc-D-丙氨酸，149mg，0.79mmol)处理得自实施例3步骤F的14-O-{[(1R,2R,5R)-5-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5S)非对映体(400mg，0.79mmol)，以获得无色固体状14-O-{[(1S*,2S*,5S*)-5-((R)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐(a)(产量：116mg)和14-O-{[(1R*,2R*,5R*)-5-((R)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐(b)(产量：18mg)。
(a)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：8.3(d,1H,NHCO,J＝8Hz),8.1(bs,3H,NH3 +),6.13(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.54(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),3.70(m,1H,Ala-CHNH),3.60-3.20(m,5H,5′-H,11-H,22-H,2′-H),2.66(m,1H,1′-H),2.39(bs,1H,4-H),1.35(s,3H,15-CH3),1.29(d,3H,Ala-CH3,J＝7Hz),1.05(s,3H,18-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.62(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：579(M+),613(MCl-)。
(b)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：8.24(d,1H,NHCO,J＝8Hz),8.03(bs,3H,NH3 +),6.13(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.54(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),3.69(m,1H,Ala-CHNH),3.60-3.20(m,5H,5′-H,11-H,22-H,2′-H),2.64(m,1H,1′-H),2.38(bs,1H,4-H),1.35(s,3H,15-CH3),1.29(d,3H,Ala-CH3,J＝7Hz),1.04(s,3H,18-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.62(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：579(M+),613(MCl-)。
实施例24-14-O-{[(1S*,2S*,5S*)-2-羟基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐和14-O-{[(1R*,2R*,5R*)-2-羟基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐
式IEX的化合物，其中REX为下式的基团
根据实施例4步骤A-C的方法用(R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-哌啶甲酸(Boc-D-2-哌啶酸，Boc-D-高脯氨酸，181mg，0.79mmol)处理得自实施例3步骤F的14-O-{[(1R,2R,5R)-5-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5S)非对映体(400mg，0.79mmol)，以获得无色固体状14-O-{[(1S*,2S*,5S*)-2-羟基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐(a)(产量：185mg)和14-O-{[(1R*,2R*,5R*)-2-羟基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐(b)(产量：162mg)。
(a)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：8.95,8.6(2m,2H,NH2 +),8.35(d,1H,NHCO,J＝8Hz),6.13(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.54(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),4.9(bs,1H,2′-OH),4.5(bs,1H,11-OH),3.65-3.20(m,6H,哌啶-CHNH,5′-H,22-H,11-H,2′-H),3.18,2.87(2m,2H,哌啶-H),2.67(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.35(s,3H,15-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.63(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：619(M+),653(MCl-)。
(b)：1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：9.0,8.6(2m,2H,NH2 +),8.37(d,1H,NHCO,J＝8Hz),6.13(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.54(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),3.75-3.20(m,6H,哌啶-CHNH,5′-H,22-H,11-H,2′-H),3.17,2.86(2m,2H,哌啶-H),2.63(m,1H,1′-H),2.38(bs,1H,4-H),1.35(s,3H,15-CH3),1.04(s,3H,18-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.61(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：619(M+),653(MCl-)。
实施例25-14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-氨基-3-羟基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐+(1R,2R,5R)非对映体盐酸盐
式IEX化合物的非对映异构体混合物，其中REX为下式的基团
根据实施例4步骤A-C的方法用(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-丙酸(Boc-D-丝氨酸，161mg，0.79mmol)处理得自实施例3步骤F的14-O-{[(1R,2R,5R)-5-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5S)非对映体(400mg,0.79mmol)，以获得无色固体状的14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-氨基-3-羟基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵盐酸盐和(1R,2R,5R)非对映体盐酸盐的混合物(产量：229mg)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：8.28(m,1H,NHCO),8.04(bs,3H,NH3 +),6.13(m,1H,19-H),5.55(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.42(m,1H,5.05,丝氨酸-CH2OH),5.05(m,2H,20-H),4.91(m,1H,2′-OH),4.50(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.75-3.20(m,8H,丝氨酸-CHNH,丝氨酸-CH2OH,5′-H,22-H,11-H,2′-H),2.64(m,1H,1′-H),2.39(bs,1H,4-H),1.35(s,3H,15-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.62(m,3H,16-CH3)。MS-ESI(m/z)：595(M+),629(MCl-)。
实施例26-14-O-[((1S,2S,4S)-4-甲酰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵+(1R,2R,4R)非对映体
式IEX化合物的非对映异构体混合物，其中REX为下式的基团
根据实施例4步骤A的方法用甲酸(0.07mL，1.77mmol)处理得自实施例1步骤B的14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,4S)非对映体(1g，1.97mmol)，以获得无色固体状14-O-[((1S,2S,4S)-4-甲酰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵+(1R,2R,4R)非对映体(产量：100mg，11％th)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.96(m,1H,NHCO),7.89(s,1H,CHO),6.13(m,1H,19-H),5.55(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),4.97(d,1H,2′-OH,J＝5Hz),4.50(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.62(m,1H,4′-H),3.55-3.25(m,4H,22-H,11-H,2′-H),2.51(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.36,1.35(2s,3H,15-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.62(m,3H,16-CH3)。MS-ESI(m/z)：558(MNa+),534(M-H)-,570(MCl-)。
实施例27-14-O-[((1S,2S,4S)-4-乙酰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵+(1R,2R,4R)非对映体
式IEX化合物的非对映异构体混合物，其中REX为下式的基团
根据实施例4步骤A的方法用乙酸(0.10mL，1.77mmol)处理得自实施例1步骤B的14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,4S)非对映体(1g,1.97mmol)，以获得无色固体状14-O-[((1S,2S,4S)-4-乙酰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵+(1R,2R,4R)非对映体(产量：842mg，86％th)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.72(d,1H,NHCO,J＝8Hz),6.13(m,1H,19-H),5.54(m,1H,14-H),5.05(m,2H,20-H),4.94(d,1H,2′-OH,J＝5Hz),4.50(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.60-3.20(m,5H,4′-H,22-H,11-H,2′-H),2.51(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.74(s,3H,COCH3),1.36,1.35(2s,3H,15-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.62(m,3H,16-CH3)。MS-ESI(m/z)：572(MNa+),584(MCl-)。
实施例28-14-O-[((1S,2S,4S)-2-羟基-4-异丁酰基氨基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵+(1R,2R,4R)非对映体
式IEX化合物的非对映异构体混合物，其中REX为下式的基团
根据实施例4步骤A的方法用异丁酸(0.16mL，1.77mmol)处理得自实施例1步骤B的14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,4S)非对映体(1g，1.97mmol)，以获得无色固体状14-O-[((1S,2S,4S)-2-羟基-4-异丁酰基氨基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵+(1R,2R,4R)非对映体(产量：766mg，75％th)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.58(d,1H,NHCO,J＝8Hz),6.13(m,1H,19-H),5.54(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),4.94(bd,1H,2′-OH),4.50(m,1H,11-OH),3.60-3.20(m,5H,4′-H,22-H,11-H,2′-H),2.51(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.36,1.35(2s,3H,15-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),0.95(m,6H,iPr-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.62(m,3H,16-CH3)。MS-ESI(m/z)：600(MNa+)。
实施例29-14-O-{[(1S,2S,4S)-4-(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1R,2R,4R)非对映体
式IEX化合物的非对映异构体混合物，其中REX为下式的基团
根据实施例4步骤A的方法用特戊酸(181mg，1.77mmol)处理得自实施例1步骤B的14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,4S)非对映体(1g，1.97mmol)，以获得无色固体状14-O-{[(1S,2S,4S)-4-(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1R,2R,4R)非对映体(产量：820mg，78％th)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.2(d,1H,NHCO,J＝8Hz),6.13(m,1H,19-H),5.54(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),4.99(d,1H,2′-OH,J＝5Hz),4.52(m,1H,11-OH),3.58(m,1H,4′-H),3.55-3.25(m,4H,22-H,11-H,2′-H),2.52(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.36,1.35(2s,3H,15-CH3),1.04(s,12H,18-CH3,tBu-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.62(m,3H,16-CH3)。MS-ESI(m/z)：614(MNa+),590(M-H)-。
实施例30-14-O-{[(1S,2S,4S)-4-(环丙烷羰基-氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1R,2R,4R)非对映体
式IEX化合物的非对映异构体混合物，其中REX为下式的基团
根据实施例4步骤A的方法用环丙烷甲酸(0.14mL，1.77mmol)处理得自实施例1步骤B的14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,4S)非对映体(1g，1.97mmol)，以获得无色固体状14-O-{[(1S,2S,4S)-4-(环丙烷羰基-氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1R,2R,4R)非对映体(产量：870mg，85％th)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.94(d,1H,NHCO),6.13(m,1H,19-H),5.54(m,1H,14-H),5.05(m,2H,20-H),4.95(d,1H,2′-OH,J＝5Hz),4.50(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.55(m,1H,4′-H),3.54-3.20(m,4H,22-H,11-H,2′-H),2.52(m,1H,1′-H),2.40(bs,1H,4-H),1.36,1.35(2s,3H,15-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.65-0.55(m,7H,16-CH3,cPr-CH2)。MS-ESI(m/z)：598(MNa+),574(M-H)-,610(MCl-)。
实施例31-14-O-[((1S,2S,5R)-5-甲酰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵+(1R,2R,5S)非对映体
式IEX化合物的非对映异构体混合物，其中REX为下式的基团
根据实施例4步骤A的方法用甲乙酐(0.50mL，3.55mmol)处理得自实施例2的14-O-{[(1R,2R,5S)-5-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体(2g，3.94mmol)，以获得无色固体状14-O-[((1S,2S,5R)-5-甲酰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵+(1R,2R,5S)非对映体(产量：1.53g，81％th)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.99(m,1H,NHCO),7.90(s,1H,CHO),6.13(dd,1H,19-H,J＝11和18Hz),5.54(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.04(m,2H,20-H),4.90(m,1H,2′-OH),4.49(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.83(m,1H,5′-H),3.54(m,1H,2′-H),3.45-3.20(m,3H,22-H,11-H),2.94(m,1H,1′-H),2.39(bs,1H,4-H),1.36,1.35(2s,3H,15-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.62(m,3H,16-CH3)。MS-ESI(m/z)：558(MNa+),534(M-H)-,570(MCl-)。
实施例32-14-O-[((1S,2S,5R)-5-甲酰基氨基-2-甲酰氧基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵+(1R,2R,5S)非对映体
式IEX化合物的非对映异构体混合物，其中REX为下式的基团
向得自实施例2的14-O-{[(1R,2R,5S)-5-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体(2g，3.94mmol)的15mLCH2Cl2溶液中加入甲乙酐(0.55mL，3.94mmol)、N-乙基二异丙胺(1.45mL，7.88mmol)和4-二甲基氨基-吡啶(96mg，0.79mmol)，于RT搅拌一夜。将反应混合物用盐水处理后用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液减压浓缩，经色谱法处理(硅胶，cHex/EtOAc＝1/5)，以获得无色固体状14-O-[((1S,2S,5R)-5-甲酰基氨基-2-甲酰氧基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵和(1R,2R,5S)非对映体(Rf＝0.24；产量：510mg，46％th)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：8.25(s,1H,CHO),8.12(m,1H,NHCO),7.94(s,1H,CHO),6.11(dd,1H,19-H,J＝11和18Hz),5.53(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.04(m,2H,20-H),4.83(m,1H,2′-H),4.50(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.87(m,1H,5′-H),3.45-3.25(m,3H,22-H,11-H),3.14(m,1H,1′-H),2.39(bs,1H,4-H),1.34(s,3H,15-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.60(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：586(MNa+),562(M-H)-。
实施例33-14-O-[((1S,2S,5R)-5-乙酰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵+(1R,2R,5S)非对映体
式IEX化合物的非对映异构体混合物，其中REX为下式的基团
根据实施例4步骤A的方法用乙酐(0.34mL，3.55mmol)处理得自实施例2的14-O-{[(1R,2R,5S)-5-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体(2g，3.94mmol)，以获得无色固体状14-O-[((1S,2S,5R)-5-乙酰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵+(1R,2R,5S)非对映体(产量：1.56g,80％th)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.69(m,1H,NHCO),6.12(dd,1H,19-H,J＝11和18Hz),5.53(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),4.87(m,1H,2′-OH),4.49(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.73(m,1H,5′-H),3.54(m,1H,2′-H),3.45-3.25(m,3H,22-H,11-H),2.96(m,1H,1′-H),2.39(bs,1H,4-H),1.75(s,3H,COCH3),1.36,1.35(2s,3H,15-CH3),1.04(s,3H,18-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.62(m,3H,16-CH3)。MS-ESI(m/z)：572(MNa+),548(M-H)-,584(MCl-)。
实施例34-14-O-[((1S,2S,5R)-2-乙酰氧基-5-乙酰基氨基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵+(1R,2R,5S)非对映体
式IEX化合物的非对映异构体混合物，其中REX为下式的基团
根据实施例32的方法用乙酐(0.38mL，3.94mmol)处理得自实施例2的14-O-{[(1R,2R,5S)-5-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体(2g，3.94mmol)，以获得无色固体状14-O-[((1S,2S,5R)-2-乙酰氧基-5-乙酰基氨基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵+(1R,2R,5S)非对映体(产量：918mg，79％th)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.77(m,1H,NHCO),6.11(dd,1H,19-H,J＝11和18Hz),5.53(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.03(m,2H,20-H),4.72(m,1H,2′-H),4.49(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.77(m,1H,5′-H),3.45-3.25(m,3H,22-H,11-H),3.13(m,1H,1′-H),2.39(bs,1H,4-H),2.00(s,3H,COCH3),1.77(s,3H,COCH3),1.35(s,3H,15-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.61(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：614(MNa+),590(M-H)-,626(MCl-)。
实施例35-14-O-[((1S,2S,5R)-2-羟基-5-异丁酰基氨基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵+(1R,2R,5S)非对映体
式IEX化合物的非对映异构体混合物，其中REX为下式的基团
根据实施例32的方法用异丁酰氯(0.42mL，3.94mmol)处理得自实施例2的14-O-{[(1R,2R,5S)-5-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体(2g，3.94mmol)，以获得无色固体状14-O-[((1S,2S,5R)-2-羟基-5-异丁酰基氨基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵+(1R,2R,5S)非对映体(产量：1.16g，51％th)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.53(m,1H,NHCO),6.12(dd,1H,19-H,J＝11和18Hz),5.53(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.04(m,2H,20-H),4.86(m,1H,2′-OH),4.49(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.71(m,1H,5′-H),3.55(m,1H,2′-H),3.45-3.25(m,3H,22-H,11-H),2.99(m,1H,1′-H),2.39(bs,1H,4-H),1.36,1.35(2s,3H,15-CH3),1.04(s,3H,18-CH3),0.95(m,6H,iPr-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.62(m,3H,16-CH3)。MS-ESI(m/z)：600(MNa+),576(M-H)-,612(MCl-)。
实施例36-14-O-{[(1S,2S,5R)-5-(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1R,2R,5S)非对映体
式IEX化合物的非对映异构体混合物，其中REX为下式的基团
根据实施例32的方法用特戊酰氯(0.48mL，3.94mmol)处理得自实施例2的14-O-{[(1R,2R,5S)-5-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体(2g，3.94mmol)，以获得无色固体状14-O-{[(1S,2S,5R)-5-(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1R,2R,5S)非对映体(产量：850mg，37％th)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.03(m,1H,NHCO),6.13(dd,1H,19-H,J＝11和18Hz),5.53(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),4.86(m,1H,2′-OH),4.49(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.74(m,1H,5′-H),3.63(m,1H,2′-H),3.45-3.20(m,3H,22-H,11-H),3.03(m,1H,1′-H),2.39(bs,1H,4-H),1.35(s,3H,15-CH3),1.04(s,12H,18-CH3,tBu-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.62(m,3H,16-CH3)。MS-ESI(m/z)：614(MNa+),590(M-H)-,626(MCl-)。
实施例37-14-O-{[(1S,2S,5R)-5-(环丙烷羰基-氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1R,2R,5S)非对映体
式IEX化合物的非对映异构体混合物，其中REX为下式的基团
根据实施例32的方法用环丙烷甲酰氯(0.36mL，3.94mmol)处理得自实施例2的14-O-{[(1R,2R,5S)-5-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5R)非对映体(2g,3.94mmol)，以获得无色固体状14-O-{[(1S,2S,5R)-5-(环丙烷羰基-氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1R,2R,5S)非对映体(产量：1.23g，54％th)。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.90(m,1H,NHCO),6.12(dd,1H,19-H,J＝11和18Hz),5.53(m,1H,14-H),5.05(m,2H,20-H),4.88(m,1H,2′-OH),4.49(d,1H,11-OH,J＝6Hz),3.76(m,1H,5′-H),3.55(m,1H,2′-H),3.45-3.25(m,3H,22-H,11-H),2.99(m,1H,1′-H),2.39(bs,1H,4-H),1.35,1.34(2s,3H,15-CH3),1.04(s,3H,18-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.65-0.55(m,7H,16-CH3,cPr-CH2)。MS-ESI(m/z)：598(MNa+),574(M-H)-,610(MCl-)。
实施例38-14-O-[((1S,2S,5S)-5-甲酰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵+(1R,2R,5R)非对映体
式IEX化合物的非对映异构体混合物，其中REX为下式的基团
根据实施例4步骤A的方法用甲酸(0.03mL，0.79mmol)处理得自实施例3步骤F的14-O-{[(1R,2R,5R)-5-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5S)非对映体(400mg，0.79mmol)，以获得无色固体状14-O-[((1S,2S,5S)-5-甲酰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵+(1R,2R,5R)非对映体(产量：28mg，7％th)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.95-7.85(m,2H,NHCO,CHO),6.13(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.54(m,1H,14-H),5.05(m,2H,20-H),4.86(m,1H,2′-OH),4.47(m,1H,11-OH),3.65-3.15(m,5H,5′-H,22-H,11-H,2′-H),2.63(m,1H,1′-H),2.39(bs,1H,4-H),1.36,1.35(2s,3H,15-CH3),1.06(s,3H,18-CH3),0.82(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.63(d,3H,16-CH3,J＝7Hz)。MS-ESI(m/z)：558(MNa+),570(MCl-)。
实施例39-14-O-[((1S,2S,5S)-5-乙酰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵+(1R,2R,5R)非对映体
式IEX化合物的非对映异构体混合物，其中REX为下式的基团
根据实施例4步骤A的方法用乙酸(0.045mL,0.79mmol)处理得自实施例3步骤A的14-O-{[(1R,2R,5R)-5-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5S)非对映体(400mg，0.79mmol)，以获得无色固体状14-O-[((1S,2S,5S)-5-乙酰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵+(1R,2R,5R)非对映体(产量：390mg，90％th)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.66(d,1H,NHCO,J＝8Hz),6.13(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.54(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),4.84(m,1H,2′-OH),4.47(m,1H,11-OH),3.55-3.15(m,5H,5′-H,22-H,11-H,2′-H),2.63(m,1H,1′-H),2.39(bs,1H,4-H),1.74(s,3H,COCH3),1.36,1.35(2s,3H,15-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),0.82(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.63(m,3H,16-CH3)。MS-ESI(m/z)：572(MNa+),584(MCl-)。
实施例40-14-O-[((1S,2S,5S)-2-羟基-5-异丁酰基氨基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵+(1R,2R,5R)非对映体
式IEX化合物的非对映异构体混合物，其中REX为下式的基团
根据实施例4步骤A的方法用异丁酸(0.073mL，0.79mmol)处理得自实施例3步骤F的14-O-{[(1R,2R,5R)-5-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5S)非对映体(400mg,0.79mmol)，以获得无色固体状14-O-[((1S,2S,5S)-2-羟基-5-异丁酰基氨基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵+(1R,2R,5R)非对映体(产量：339mg,74％th)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.51(m,1H,NHCO),6.13(dd,1H,19-H,J＝11Hz和18Hz),5.54(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),4.84(m,1H,2′-OH),4.47(m,1H,11-OH),3.55-3.15(m,5H,5′-H,22-H,11-H,2′-H),2.63(m,1H,1′-H),2.39(bs,1H,4-H),1.36,1.35(2s,3H,15-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),0.95(m,6H,iPr-CH3),0.81(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.62(m,3H,16-CH3)。MS-ESI(m/z)：600(MNa+),612(MCl-)。
实施例41-14-O-{[(1S,2S,5S)-5-(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1R,2R,5R)非对映体
式IEX化合物的非对映异构体混合物，其中REX为下式的基团
根据实施例4步骤A的方法用特戊酸(0.091mL，0.79mmol)处理得自实施例3步骤F的14-O-{[(1R,2R,5R)-5-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5S)非对映体(400mg，0.79mmol)，以获得无色固体状14-O-{[(1S,2S,5S)-5-(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1R,2R,5R)非对映体(产量：245mg,52％th)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.07(m,1H,NHCO),6.13(m,1H,19-H),5.54(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),4.83(m,1H,2′-OH),4.47(m,1H,11-OH),3.60-3.15(m,5H,5′-H,22-H,11-H,2′-H),2.63(m,1H,1′-H),2.39(bs,1H,4-H),1.36,1.35(2s,3H,15-CH3),1.05(s,12H,18-CH3,tBu-CH3),0.82(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.63(m,3H,16-CH3)。MS-ESI(m/z)：614(MNa+),590(M-H)-,626(MCl-)。
实施例42-14-O-{[(1S,2S,5S)-5-(环丙烷羰基-氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1R,2R,5R)非对映体
式IEX化合物的非对映异构体混合物，其中REX为下式的基团
根据实施例4步骤A的方法用环丙烷甲酸(0.063mL，0.79mmol)处理得自实施例3步骤F的14-O-{[(1R,2R,5R)-5-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1S,2S,5S)非对映体(400mg，0.79mmol)，以获得无色固体状14-O-{[(1S,2S,5S)-5-(环丙烷羰基-氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵+(1R,2R,5R)非对映体(产量：386mg，85％th)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm,特别)：7.87(m,1H,NHCO),6.13(m,1H,19-H),5.54(d,1H,14-H,J＝8Hz),5.05(m,2H,20-H),4.83(m,1H,2′-OH),4.47(m,1H,11-OH),3.60-3.15(m,5H,5′-H,22-H,11-H,2′-H),2.62(m,1H,1′-H),2.38(bs,1H,4-H),1.36,1.35(2s,3H,15-CH3),1.05(s,3H,18-CH3),0.82(d,3H,17-CH3,J＝7Hz),0.65-0.55(m,7H,16-CH3,cPr-CH2)。MS-ESI(m/z)：598(MNa+),574(M-H)-,610(MCl-)。

Claims (12)

1.式I化合物：
其中
R为乙基或乙烯基，
R1为式
的基团，
R2为OH，
R3为氢，直链或分枝的(C1-8)烷基或(C3-8)环烷基，或
-在羧基脱离的情况下残存的D或L型天然氨基酸的部分，或
-在羧基脱离的情况下残存的D或L型非天然氨基酸的部分。
2.权利要求1的化合物，其中R为乙烯基。
3.权利要求1或2中任一项的下式化合物。
4.权利要求1或2中任一项的下式化合物。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R3为氢；(C3-6)环烷基；含有5-6个环成员和1-4个杂原子的脂族或芳族杂环基，所述杂原子选自N、O和或S，前提是至少1个杂原子为N；或直链或分枝的(C1-6)烷基，其中烷基未被取代或被氨基取代并任选进一步被以下基团取代：
羟基、胍基、氨基羰基、羧基、巯基、(C1-4)烷基巯基、苯基、羟基苯基、硒基、氨基，所述氨基任选被杂环基羰基取代，其中杂环基包括含有5-6个环成员和选自N、O和/或S的1-4个杂原子的芳族和脂族杂环基；或
含有5-6个环成员并含有选自N、O和/或S的1-4个杂原子的芳族或脂族杂环基，所述杂环基任选与苯基融合。
6.权利要求5的化合物，其中R3为氢、(C3-6)环烷基、含有5-6个环成员和至少1个氮原子的脂族杂环基或被氨基取代和任选进一步被羟基取代的直链或分枝的(C1-6)烷基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，所述化合物选自
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵.
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((R)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((S)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((R)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,4S)-2-羟基-4-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,4R)-2-羟基-4-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,4S)-2-羟基-4-[((S)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,4R)-2-羟基-4-[((S)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-氨基-3-羟基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵及其(1R,2R,4R)非对映体，
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-19,20-二氢-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-19,20-二氢-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((R)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((R)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵及其(1R,2R,5S)非对映体，
14-O-{[(1S,2S,5R)-2-羟基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,5S)-2-羟基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,5R)-2-羟基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-19,20-二氢-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,5S)-2-羟基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-19,20-二氢-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,5R)-2-羟基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,5S)-2-羟基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,5R)-2-羟基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-19,20-二氢-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,5S)-2-羟基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-19,20-二氢-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((R)-2-氨基-3-羟基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((R)-2-氨基-3-羟基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-氨基-3-羟基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵及其(1R,2R,5S)非对映体，
14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,5R)-5-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,5R)-5-((R)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,5S)-2-羟基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1R,2R,5R)-2-羟基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-氨基]-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，
14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-氨基-3-羟基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵及其(1R,2R,5R)非对映体，
14-O-[((1S,2S,4S)-4-甲酰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵及其(1R,2R,4R)非对映体，
14-O-[((1S,2S,4S)-4-乙酰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵及其(1R,2R,4R)非对映体，
14-O-[((1S,2S,4S)-2-羟基-4-异丁酰基氨基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵及其(1R,2R,4R)非对映体，
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵及其(1R,2R,4R)非对映体，
14-O-{[(1S,2S,4S)-4-(环丙烷羰基-氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵及其(1R,2R,4R)非对映体，
14-O-[((1S,2S,5R)-5-甲酰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵及其(1R,2R,5S)非对映体，
14-O-[((1S,2S,5R)-5-乙酰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵及其(1R,2R,5S)非对映体，
14-O-[((1S,2S,5R)-2-羟基-5-异丁酰基氨基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵及其(1R,2R,5S)非对映体，
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵及其(1R,2R,5S)非对映体，
14-O-{[(1S,2S,5R)-5-(环丙烷羰基-氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵及其(1R,2R,5S)非对映体，
14-O-[((1S,2S,5S)-5-甲酰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵及其(1R,2R,5R)非对映体，
14-O-[((1S,2S,5S)-5-乙酰基氨基-2-羟基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵及其(1R,2R,5R)非对映体，
14-O-[((1S,2S,5S)-2-羟基-5-异丁酰基氨基-环己基硫烷基)-乙酰基]-木替灵及其(1R,2R,5R)非对映体，
14-O-{[(1S,2S,5S)-5-(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵及其(1R,2R,5R)非对映体，和
14-O-{[(1S,2S,5S)-5-(环丙烷羰基-氨基)-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵及其(1R,2R,5R)非对映体。
8.14-O-{[(2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-木替灵，所述化合物在环己基上进一步被酰化的氨基取代。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，所述化合物为盐形式和/或溶剂化物形式。
10.用作药物的权利要求1-9中任一项的化合物。
11.药物组合物，所述组合物含有权利要求1-9中任一项的化合物和至少1种药用赋形剂，所述组合物任选含有1种以上的其它药学活性剂。
12.由微生物介导的疾病的治疗方法，所述方法包括给予需要所述治疗的受试者任选与1种以上其它药学活性剂组合的有效量的权利要求1-10中任一项的化合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111662220A (zh) * 2020-04-20 2020-09-15 常州安蒂卫生物科技有限公司 用于治疗新型冠状病毒肺炎继发细菌感染性疾病的截短侧耳素类化合物

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2399904A1 (en) * 2010-05-26 2011-12-28 Nabriva Therapeutics AG Process for the preparation of pleuromutilins
EP2433926A1 (en) 2010-09-09 2012-03-28 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives for use in the treatment of diseases mediated by microbes
MX368101B (es) * 2014-01-22 2019-09-19 Nabriva Therapeutics Ag 12-epi-pleuromutilinas.
US10252981B2 (en) 2015-07-24 2019-04-09 Celgene Corporation Methods of synthesis of (1R,2R,5R)-5-amino-2-methylcyclohexanol hydrochloride and intermediates useful therein
TWI762573B (zh) 2017-02-10 2022-05-01 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 截短側耳素之純化
CN111170893B (zh) * 2020-01-19 2022-04-26 郑州依米花手性药物研究有限公司 Lefamulin的中间体化合物及其在Lefamulin制备中的应用
CN115850137B (zh) * 2022-11-12 2024-04-12 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 一种截短侧耳素衍生化合物及其制备方法与应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1068813A (zh) * 1991-07-24 1993-02-10 生化企业 截短侧耳素络合物
CN1441778A (zh) * 2000-07-11 2003-09-10 生物化学有限公司 具有抗菌活性的截短侧耳素衍生物
CN1671663A (zh) * 2002-07-24 2005-09-21 桑多斯股份公司 截短侧耳素
WO2007014409A1 (en) * 2005-08-03 2007-02-08 Nabriva Therapeutics Forschungs Gmbh Pleuromutilin derivatives useful as antibacterials

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0207495D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB0209262D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Biochemie Gmbh Organic compounds
JP4861412B2 (ja) * 2005-06-13 2012-01-25 インティア オートモーティブ インコーポレイテッド メモリ付きディスクリクライニング装置
EP2298733B1 (en) 2005-06-27 2016-05-25 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives containing a hydroxyamino- or acyloxyaminocycloalkyl group
EP1972618A1 (en) 2007-03-20 2008-09-24 Nabriva Therapeutics AG Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1068813A (zh) * 1991-07-24 1993-02-10 生化企业 截短侧耳素络合物
CN1441778A (zh) * 2000-07-11 2003-09-10 生物化学有限公司 具有抗菌活性的截短侧耳素衍生物
CN1671663A (zh) * 2002-07-24 2005-09-21 桑多斯股份公司 截短侧耳素
WO2007014409A1 (en) * 2005-08-03 2007-02-08 Nabriva Therapeutics Forschungs Gmbh Pleuromutilin derivatives useful as antibacterials

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ERIC HUNT: "Pleuromutilin antibiotics", 《DRUGS OF THE FUTURE》 *
HELMUT EGGER 等: "NEW PLEUROMUTILIN DERIVATIVES WITH ENHANCED ANTIMICROBIAL ACTIVITY", 《THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111662220A (zh) * 2020-04-20 2020-09-15 常州安蒂卫生物科技有限公司 用于治疗新型冠状病毒肺炎继发细菌感染性疾病的截短侧耳素类化合物

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