JP2020176124A - Ｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸受容体モジュレーターならびにその製造方法及び使用方法 - Google Patents

Ｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸受容体モジュレーターならびにその製造方法及び使用方法 Download PDF

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Abstract

【課題】Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体モジュレーターならびにその製造方法及び使用方法を提供する。【解決手段】ＮＭＤＡ受容体活性の調節における効力が強化された化合物が開示されている。前述の化合物は、疾患及び障害の処置、例えば学習、認知活動、及び鎮痛、特に神経障害性疼痛の軽減及び／または低減における使用が考慮される。経口使用可能な製剤及び静脈内製剤を含む他の薬学的に許容される化合物送達形態も開示されている。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１５年３月６日に出願された米国特許出願第６２／１２９，３８８号及び２０１４年７月２４日に出願された米国特許出願第６２／０２８，５１２号に基づく優先権を主張し、それらの利益を主張する。前記特許出願の開示は参照によりそのまま本明細書に組み込まれる。
Ｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体は、特に興奮性アミノ酸であるグルタミン酸及びグリシンならびに合成化合物ＮＭＤＡに反応するシナプス後イオンチャネル型受容体である。ＮＭＤＡ受容体は、受容体関連チャネルによるシナプス後神経系細胞への二価イオンと一価イオンの流れをどちらも制御する（Ｆｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ １９８７，３２９：３９５−３９６；Ｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９０，１１：２５４−２６０）。ＮＭＤＡ受容体は、発生中はニューロン構築及びシナプス接続の指定に関係づけられており、また、経験依存的シナプス修飾に関与しうる。加えて、ＮＭＤＡ受容体は長期増強及び中枢神経系障害に関与するとも考えられている。
ＮＭＤＡ受容体は、記憶の獲得、保持及び学習などといった多くの高次認知機能の基礎にあるシナプス可塑性、ならびに一定の認知経路及び痛みの知覚に、大きな役割を果たしている（Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ＮＭＤＡ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９４）。加えて、ＮＭＤＡ受容体は、その一定の性質から、意識そのものの基礎にある脳における情報処理に関与しうることが示唆される。
ＮＭＤＡ受容体は、広範囲にわたるＣＮＳ障害に関与していると思われることから、特別の関心を引いてきた。例えば、卒中または外傷が引き起こす脳虚血時には、過剰量の興奮性アミノ酸グルタミン酸が、損傷を受けたニューロンまたは酸素が枯渇したニューロンから放出される。この過剰なグルタミン酸はＮＭＤＡ受容体に結合し、ＮＭＤＡ受容体はそのリガンド作動性イオンチャネルを開く。そして次に、カルシウムの流入が細胞内カルシウムレベルを高め、それが、タンパク質分解及び細胞死をもたらす生化学的カスケードを活性化する。興奮毒性として知られるこの現象は、低血糖及び心停止からてんかんまで、多岐にわたる他の障害に関連する神経学的損傷の原因になるとも考えられている。加えて、ハンチントン病、パーキンソン病、及びアルツハイマー病の慢性神経変性への同様の関与を示す速報もある。ＮＭＤＡ受容体の活性化は卒中後痙攣の原因になることが示されており、てんかんの一定のモデルにおいて、ＮＭＤＡ受容体の活性化は発作の発生に必要であることが示されている。動物麻酔薬ＰＣＰ（フェンシクリジン）によるＮＭＤＡ受容体Ｃａ++チャネルの遮断はヒトでは統合失調症に似た精神病的状態を生み出すので（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．ａｎｄ Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．，１９９０に概説されている）、ＮＭＤＡ受容体の神経精神病学的関与も認識されている。さらに、ＮＭＤＡ受容体は、一定タイプの空間学習にも関わっている。
ＮＭＤＡ受容体はシナプス後膜に埋め込まれたいくつかのタンパク質鎖からなると考えられている。現在までに発見されたサブユニットのうち最初の２タイプは大きな細胞外領域を形成し、これはおそらく、アロステリック結合部位の大半、Ｃａ++を透過させるポアまたはチャネルが形成されるようにループを形成し折りたたまれるいくつかの膜貫通領域、及びカルボキシル末端領域を含有する。チャネルの開閉は、細胞外表面上に存在するタンパク質のドメイン（アロステリック部位）へのさまざまなリガンドの結合によって制御される。リガンドの結合はタンパク質の全体構造におけるコンフォメーション変化に影響し、その変化が最終的にはチャネルの開口、部分的開口、部分的閉鎖、または閉鎖に反映されると考えられる。
ＮＭＤＡ受容体化合物は、アロステリック部位を介して、ＮＭＤＡ受容体上で二重（アゴニスト／アンタゴニスト）効果を発揮しうる。これらの化合物は典型的には「部分アゴニスト」と呼ばれる。主要部位リガンドの存在下で、部分アゴニストはリガンドの一部を置き換え、よって受容体を通るＣａ++流を減少させる。主要部位リガンドが存在しないか、そのレベルが低い場合、部分アゴニストは受容体チャネルを通るＣａ++流を増加させるように作用する。
当技術分野では、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位に結合する能力を有し、薬学的利益を提供する、さらに特異的／強力な新規化合物が必要とされ続けている。加えて、医学分野では、経口送達可能な形態の上記化合物も必要とされ続けている。
ここでは、少なくとも一つには、ＮＭＤＡモジュレーターである化合物、例えばＮＭＤＡの部分アゴニストである化合物が提供される。例えば本明細書では、式（Ｉ）：
Figure 2020176124
を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、立体異性体、代謝産物、及び水和物が提供され、
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ55、Ｒ78、及びＲyは、以下に定義するとおりである。
別の態様では、４つの構成アミノ酸のうちの１つ以上（例えば１つ、２つ、３つ、または４つ）がベータ−アミノ酸で置き換えられている（例えばＣ末端及び／またはＮ末端がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられている；例えばプロリン部分の一方または両方がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられている；例えばＣ末端及び／またはＮ末端がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられ、かつプロリン部分の一方または両方がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられている）、式（Ｉ）の化合物が提供される。
いくつかの実施形態では、構成アミノ酸がその対応ベータ−アミノ酸で置き換えられている（例えばプロリンがベータ−プロリンで置き換えられている）。例として、上記化合物は、左端のプロリン部分が
Figure 2020176124
［式中、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ78は、以下に定義するとおりである］で置き換えられるように式（Ｉ）が修飾されている式（Ｉ−Ａ）を有することができる。別の一例として、上記化合物は、右端のプロリン部分が
Figure 2020176124
［式中、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ55は、以下に定義するとおりである］で置き換えられるように式（Ｉ）が修飾されている式（Ｉ−Ｂ）を有することができる。さらに別の実施形態では、左端の（Ｎ末端）アミノ酸が水素で置き換えられることによって左端のプロリン部分の環窒素が水素に結合しているトリペプチドを与えるように、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、及び（Ｉ−Ｂ）の化合物のうちのいずれか１つ以上が修飾されている化合物が提供される。
別の態様では、式（ＩＩ）：
Figure 2020176124
を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、立体異性体、代謝産物、及び水和物が提供され、
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒx、及びＲyは、以下に定義するとおりである。
別の態様では、４つの構成アミノ酸のうちの１つ以上（例えば１つ、２つ、３つ、または４つ）がベータ−アミノ酸で置き換えられている（例えばＣ末端及び／またはＮ末端がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられている；例えばプロリン部分及び／またはフェニルアラニン部分がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられている；例えばＣ末端及び／またはＮ末端がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられ、かつプロリン部分及び／またはフェニルアラニン部分がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられている）、式（ＩＩ）の化合物が提供される。いくつかの実施形態では、構成アミノ酸がその対応ベータ−アミノ酸で置き換えられている（例えばプロリンがベータ−プロリンで置き換えられている）。例として、上記化合物は、プロリン部分が
Figure 2020176124
［式中、Ｒ17及びＲ18は、以下に定義するとおりである］で置き換えられるように式（ＩＩ）が修飾されている式（ＩＩ−Ａ）を有することができる。さらに別の実施形態では、左端の（Ｎ末端）アミノ酸が水素で置き換えられることによってプロリン部分の環窒素が水素に結合しているトリペプチドを与えるように、式（ＩＩ）及び（ＩＩ−Ａ）の化合物のうちのいずれか１つ以上が修飾されている化合物が提供される。
さらに別の態様では、式（ＩＩＩ）：
Figure 2020176124
を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、立体異性体、代謝産物、及び水和物が提供され、
式中、
Ｒ、Ｒ’、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、及びＲiは、以下に定義するとおりである。
別の態様では、４つの構成アミノ酸のうちの１つ以上（例えば１つ、２つ、３つ、または４つ）がベータ−アミノ酸で置き換えられている（例えばＣ末端及び／またはＮ末端がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられている；例えばプロリン部分及び／またはトリプトファン（ｔｒｙｔｏｐｈａｎ）部分がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられている；例えばＣ末端及び／またはＮ末端がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられ、かつプロリン部分及び／またはトリプトファン部分がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられている）、式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。いくつかの実施形態では、構成アミノ酸がその対応ベータ−アミノ酸で置き換えられている（例えばプロリンがベータ−プロリンで置き換えられている）。例として、上記化合物は、プロリン部分が
Figure 2020176124
［式中、Ｒ21、Ｒ22、及びＲ23は、以下に定義するとおりである］で置き換えられるように式（ＩＩＩ）が修飾されている式（ＩＩＩ−Ａ）を有することができる。さらに別の実施形態において、左端の（Ｎ末端）アミノ酸が水素で置き換えられることによってプロリン部分の環窒素が水素に結合しているトリペプチドを与えるように、式（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩ−Ａ）の化合物のいずれか１つ以上が修飾されている化合物が提供される。
さらに別の態様では、式（ＩＶ）：
Figure 2020176124
の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、立体異性体、代謝産物、及び水和物が提供され、
式中、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ55、Ｒ78、及びＲyは、以下に定義するとおりである。
別の態様では、４つの構成アミノ酸のうちの１つ以上（例えば１つ、２つ、３つ、または４つ）がベータ−アミノ酸で置き換えられている（例えばＣ末端及び／またはＮ末端がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられている；例えばプロリン部分の一方または両方がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられている；例えばＣ末端及び／またはＮ末端がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられ、かつプロリン部分の一方または両方がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられている）、式（ＩＶ）の化合物が提供される。いくつかの実施形態では、構成アミノ酸がその対応ベータ−アミノ酸で置き換えられている（例えばプロリンがベータ−プロリンで置き換えられている）。例として、上記化合物は、左端のプロリン部分が
Figure 2020176124
［式中、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ78は、以下に定義するとおりである］で置き換えられるように式（ＩＶ）が修飾されている式（ＩＶ−Ａ）を有することができる。別の一例として、上記化合物は、右端のプロリン部分が
Figure 2020176124
［式中、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ55は、以下に定義するとおりである］で置き換えられるように式（ＩＶ）が修飾されている式（ＩＶ−Ｂ）を有することができる。さらに別の実施形態では、左端の（Ｎ末端）アミノ酸が水素で置き換えられることによって左端のプロリン部分の環窒素が水素に結合しているトリペプチドを与えるように、式（ＩＶ）、（ＩＶ−Ａ）、及び（ＩＶ−Ｂ）の化合物のいずれか１つ以上が修飾されている化合物が提供される。
さらなる態様では、式（Ｖ）：
Ｔ1−Ｐ1−Ｐ2−Ｔ2（Ｖ）
を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、立体異性体、代謝産物、及び水和物が提供され、式中、Ｔ1、Ｐ1、Ｐ2、及びＴ2は、以下に定義するとおりである。
ここでは、例えば合成中間体として有用な化合物、例えば
Figure 2020176124
も提供される。
いくつかの実施形態では、段落［００１６］に示す化合物において、Ｃｂｚ以外の保護基、例えば９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシベンジル、トリフェニルメチル、ベンジリデン、及びｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）を使用することができる。いくつかの実施形態では、上に示す化合物のヒドロキシル基を例えばアルキル基またはシリル基で保護するか（これにより対応するアルキルエーテルまたはシリルエーテルが形成される）、アシル（例えばＣＨ3Ｃ（Ｏ）−）で保護すること（これによりエステルが形成される）もできる。
一定の実施形態において、段落［００１６］に示す化合物において使用される保護基は、以下の式を有することができる：−Ｃ（Ｏ）ＯＲPG1［式中、ＲPG1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル；Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；所望により１〜３個の独立して選択されるＣ1〜Ｃ3アルキルで置換されていてもよいＣ3〜Ｃ10シクロアルキル；Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルが所望により１〜３個の独立して選択されるＣ1〜Ｃ3アルキルで置換されていてもよい−ＣＨ2−Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル；フェニルが所望によりＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、ニトロ、ハロ、ＳＯ2Ｍｅ、シアノ、及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい−ＣＨ2−フェニル；ならびに−ＣＨ2−ピリジルからなる群より選択される］。
別の実施形態において、段落［００１６］に示す化合物において使用される保護基は、以下の式を有することができる：−Ｃ（Ｏ）ＲPG2［式中、Ｒ32は、Ｈ；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル；所望によりＣ1〜Ｃ3アルキル；Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル；Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ；Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ；ニトロ；ハロ；ＳＯ2Ｍｅ、シアノ；及び−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニル；ならびにピリジルからなる群より選択される］。
本明細書では、開示化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的に許容される組成物も提供される。例えば、そのような組成物は患者への経口投与に適しうる。別の実施形態において、そのような組成物は注射に適しうる。化合物は、本明細書で提供するスキーム、表、及び図に開示する任意の化合物も包含することができる。
別の態様では、自閉症の処置を必要とする患者における自閉症を処置する方法であって、薬学的有効量の本願化合物を前記患者に投与することを含む方法が提供される。
さらに別の態様では、てんかん、ＡＩＤＳ認知症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、フリードライヒ（Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ’ｓ）失調症、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、オリーブ橋小脳（ｏｌｉｖｉｏ−ｐｏｎｔｏ−ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ）萎縮症、脳性麻痺、薬物性視神経炎、末梢性ニューロパシー、ミエロパシー、虚血性網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、心停止、行動障害、及び衝動制御障害からなる群より選択される状態の処置を必要とする患者における前記状態を処置する方法であって、薬学的有効量の本願化合物を前記患者に投与することを含む方法が提供される。
さらに別の態様では、注意欠陥障害、ＡＤＨＤ、統合失調症、うつ病、不安、オピエート嗜癖、ニコチン嗜癖、及び／またはエタノール嗜癖の改善、外傷性脳損傷、脊髄傷害、心的外傷後ストレス症候群、ならびにハンチントン舞踏病からなる群より選択される状態の処置を必要とする患者における前記状態を処置する方法であって、薬学的有効量の本願化合物を前記患者に投与することを含む方法が提供される。
さらに別の態様では、アルツハイマー病、または早期アルツハイマー病に伴う記憶喪失の処置を必要とする患者におけるアルツハイマー病または早期アルツハイマー病に伴う記憶喪失を処置する方法であって、薬学的有効量の本願化合物を前記患者に投与することを含む方法が提供される。
さらに別の態様では、ハンチントン病の処置を必要とする患者におけるハンチントン病を処置する方法であって、薬学的有効量の本願化合物を前記患者に投与することを含む方法が提供される。
いくつかの実施形態において本願化合物は、本願化合物の投与を必要とする患者に、静脈内投与、腹腔内投与、鼻腔内投与、経口投与、筋肉内投与、または皮下投与することができる。
例示的式（ＩＩＩ）化合物の化学構造を示す。 非天然アミノ酸前駆体を含有する例示的式（ＩＩＩ）化合物の化学構造を示す一連のマトリックスである。非天然プロリン部を各マトリックスの上部の横列に示し、非天然プロリン部を各マトリックスの上部の横列に示す。 非天然アミノ酸前駆体を含有する例示的式（ＩＩＩ）化合物の化学構造を示す一連のマトリックスである。非天然プロリン部を各マトリックスの上部の横列に示し、非天然プロリン部を各マトリックスの上部の横列に示す。 非天然アミノ酸前駆体を含有する例示的式（ＩＩＩ）化合物の化学構造を示す一連のマトリックスである。非天然プロリン部を各マトリックスの上部の横列に示し、非天然プロリン部を各マトリックスの上部の横列に示す。 非天然アミノ酸前駆体を含有する例示的式（ＩＩＩ）化合物の化学構造を示す一連のマトリックスである。非天然プロリン部を各マトリックスの上部の横列に示し、非天然プロリン部を各マトリックスの上部の横列に示す。 非天然アミノ酸前駆体を含有する例示的式（ＩＩＩ）化合物の化学構造を示す一連のマトリックスである。非天然プロリン部を各マトリックスの上部の横列に示し、非天然プロリン部を各マトリックスの上部の横列に示す。 非天然アミノ酸前駆体を含有する例示的式（ＩＩＩ）化合物の化学構造を示す一連のマトリックスである。非天然プロリン部を各マトリックスの上部の横列に示し、非天然プロリン部を各マトリックスの上部の横列に示す。 非天然アミノ酸前駆体を含有する例示的式（ＩＩＩ）化合物の化学構造を示す一連のマトリックスである。非天然プロリン部を各マトリックスの上部の横列に示し、非天然プロリン部を各マトリックスの上部の横列に示す。 非天然アミノ酸前駆体を含有する例示的式（ＩＩＩ）化合物の化学構造を示す一連のマトリックスである。非天然プロリン部を各マトリックスの上部の横列に示し、非天然プロリン部を各マトリックスの上部の横列に示す。 非天然アミノ酸前駆体を含有する例示的式（ＩＩＩ）化合物の化学構造を示す一連のマトリックスである。非天然プロリン部を各マトリックスの上部の横列に示し、非天然プロリン部を各マトリックスの上部の横列に示す。 非天然アミノ酸前駆体を含有する例示的式（ＩＩＩ）化合物の化学構造を示す一連のマトリックスである。非天然プロリン部を各マトリックスの上部の横列に示し、非天然プロリン部を各マトリックスの上部の横列に示す。 非天然アミノ酸前駆体を含有する例示的式（ＩＩＩ）化合物の化学構造を示す一連のマトリックスである。非天然プロリン部を各マトリックスの上部の横列に示し、非天然プロリン部を各マトリックスの上部の横列に示す。 本明細書に記載する化合物を調製するために使用することができる例示的非天然左側フラグメントの化学構造を示す。 本明細書に記載する化合物を調製するために使用することができる例示的非天然左側フラグメントの化学構造を示す。 本明細書に記載する化合物を調製するために使用することができる例示的非天然左側フラグメントの化学構造を示す。 本明細書に記載する化合物を調製するために使用することができる例示的非天然左側フラグメントの化学構造を示す。 本明細書に記載する化合物を調製するために使用することができる例示的非天然左側フラグメントの化学構造を示す。 例示的式（ＩＩＩ）化合物の化学構造を示す。 ５０μＭグルタミン酸存在下でのグリシン用量反応の結果を示す。 絶対的バックグラウンドを決定するためのグリシン用量反応の変換を示す。 本明細書に記載する［3Ｈ］ＭＫ−８０１アッセイを使って行われた化合物用量反応を示す。
本開示は概して、ＮＭＤＡを調節する能力を有する化合物、例えばＮＭＤＡアンタゴニストまたはＮＭＤＡ部分アゴニスト、ならびに組成物及び／または開示化合物を使用する方法を対象とする。
定義
いくつかの実施形態において、本明細書に記載する化合物は、数多くの置換基または官能性部分で置換されうる。一般に、「所望により」という用語が前置されていても前置されていなくても、「置換されている」という用語、及び式中に含まれる置換基は、指定された置換基のラジカルによる、所与の構造中の水素ラジカルの置き換えを指す。
いくつかの例において、任意の所与の構造において２つ以上の位置が、指定された群から選択される２つ以上の置換基で置換されうる場合、置換基はすべての位置において同じであっても、異なっていてもよい。
本明細書において使用する場合、「置換されている」という用語は、許容される有機化合物置換基をすべて包含すると考えられる。広い態様において、許容される置換基には、有機化合物の非環状及び環状、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基が包含される。いくつかの実施形態において、窒素などのヘテロ原子は、当該ヘテロ原子の原子価を満たす水素置換基及び／または本明細書に記載する任意の許容される有機化合物置換基を有しうる。置換基の非限定的な例には、アシル；脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール（例えばフェニル）；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；シクロアルコキシ；ヘテロシクリルアルコキシ；ヘテロシクリルオキシ；ヘテロシクリルオキシアルキル；アルケニルオキシ；アルキニルオキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアリールチオ；オキソ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ2；−Ｎ3；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲx；−ＣＦ3；−ＣＨ2ＣＦ3；−ＣＨＣｌ2；−ＣＨ2ＯＨ；−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ；−ＣＨ2ＮＨ2；−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3；−ＯＲx、−Ｃ（Ｏ）Ｒx；−ＣＯ2（Ｒx）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2；−ＯＣ（Ｏ）Ｒx；−ＯＣＯ2Ｒx；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−Ｎ（Ｒx）2；−ＳＯＲx；−Ｓ（Ｏ）2Ｒx；−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒx；−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−ＮＲxＣ（Ｏ）ＯＲx；−ＮＲxＣ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2；及び−Ｃ（Ｒx）3が含まれ、ここで、Ｒxが出現する場合、それはそれぞれが独立して、水素、ハロゲン、アシル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを包含するが、それらに限定されるわけではなく、上述の及び本明細書に記載する脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基はいずれも、置換されていても無置換でもよく、分岐していても非分岐でもよく、環状でも非環状でもよく、上述の及び本明細書に記載するアリールまたはヘテロアリール置換基はいずれも置換されていても無置換でもよい。さらにまた、本明細書に記載する化合物は、いかなる形でも、許容される有機化合物置換基によって限定されることはないものとする。いくつかの実施形態において、本明細書に記載する置換基及び変数の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物の形成をもたらすものでありうる。ここで使用する「安定」という用語は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、かつ検出されるのに十分な期間にわたって、そして好ましくは本明細書に詳述する目的に役立つのに十分な期間にわたって、化合物の完全性を維持する化合物を指す。
本明細書において使用する「脂肪族」という用語は、所望により１つ以上の官能基で置換されていてもよい飽和及び不飽和の直鎖（すなわち非分岐）、分岐、非環式、環式、または多環式脂肪族炭化水素を、どちらも包含する。当業者には理解されるであろうとおり、「脂肪族」とは、本明細書では、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル部分を包含するが、それらに限定されるわけではないものとする。
本明細書において使用する「アリール」及び「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは３〜１４個の炭素原子を有し、そのそれぞれが置換されていても無置換でもよい、単環式または多環式不飽和部分を指す。一定の実施形態において、「アリール」は、１つまたは２つの芳香環を有する単環式または二環式の炭素環式環系を指し、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどがあるが、それらに限定されるわけではない。一定の実施形態において、「ヘテロアリール」は、１つ、２つ、または３個の環原子がＳ、Ｏ、及びＮからなる群より独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、１つまたは２つの芳香環を有する単環式または二環式の複素環式環系を指す。ヘテロアリール基の非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどが含まれる。
本明細書において使用する「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素、例えば本明細書においてそれぞれＣ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、及びＣ2〜Ｃ6アルケニルと呼ぶ、炭素原子数２〜１２、２〜１０、または２〜６の直鎖基または分岐鎖基を指す。例示的アルケニル基には、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
本明細書において使用する「アルコキシ」という用語は、酸素に取り付けられたアルキル基（−Ｏ−アルキル）を指す。例示的アルコキシ基には、本明細書においてそれぞれＣ1〜Ｃ12アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、及びＣ1〜Ｃ6アルコキシと呼ぶ、炭素原子数１〜１２、１〜８、または１〜６のアルキル基を持つ基が含まれるが、それらに限定されるわけではない。例示的アルコキシ基には、メトキシ、エトキシなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。同様に、例示的な「アルケノキシ」基には、ビニルオキシ、アリルオキシ、ブテノキシなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。本明細書において使用する「シクロアルコキシ」という用語は、酸素に取り付けられたシクロアルキル基（−Ｏ−シクロアルキル）を指す。
本明細書において使用する「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基に取り付けられた酸素に取り付けられた直鎖または分岐鎖アルキル基（アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）を指す。例示的アルコキシカルボニル基には、本明細書においてＣ1-6アルコキシカルボニルと呼ぶ炭素原子数１〜６のアルコキシカルボニル基が含まれるが、それらに限定されるわけではない。例示的アルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
本明細書において使用する「アルキニルオキシ」という用語は、酸素に取り付けられた直鎖または分岐鎖アルキニル基（アルキニル−Ｏ））を指す。例示的アルキニルオキシ基には、プロピニルオキシが含まれるが、それに限定されるわけではない。
本明細書において使用する「アルキル」という用語は、飽和直鎖または分岐鎖炭化水素、例えば、本明細書においてそれぞれＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びＣ1〜Ｃ3アルキルと呼ぶ、炭素原子数１〜６、１〜４、または１〜３の直鎖基または分岐鎖基などを指す。例示的アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
本明細書において使用する「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基に取り付けられた直鎖または分岐鎖アルキル基（アルキル−Ｃ（Ｏ）−）を指す。例示的アルキルカルボニル基には、本明細書においてＣ1〜Ｃ6アルキルカルボニル基と呼ぶ原子数１〜６のアルキルカルボニル基が含まれるが、それらに限定されるわけではない。例示的アルキルカルボニル基には、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
本明細書において使用する「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和直鎖または分岐鎖炭化水素、例えば本明細書においてそれぞれＣ2-6アルキニル、及びＣ3-6アルキニルと呼ぶ炭素原子数２〜６または３〜６の直鎖基または分岐鎖基を指す。例示的アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、所望により、別段の表示がなければ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、ハロゲン、及び−Ｃ（Ｏ）アルキルから選択される１つ以上の基で、置換されていてもよい。一定の実施形態において、アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は置換されていない、すなわち無置換である。
本明細書において使用する「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」という用語は、−ＲaＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒb）−、−ＲaＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒb）Ｒc−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲcという形態のラジカルを指し、式中、Ｒa、Ｒb、及びＲcはそれぞれ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、及びニトロから独立して選択される。アミドは、炭素、窒素、Ｒb、Ｒc、またはＲaを介してもう一つの基に取り付けることができる。アミドは環状であってもよく、例えばＲbとＲc、ＲaとＲb、またはＲaとＲcがつながれて、３〜１０員環または５〜６員環などの３〜１２員環を形成していてもよい。「カルボキサミド」という用語は、Ｃ（Ｏ）ＮＲbＲcという構造を指す。
本明細書において使用する「アミン」または「アミノ」という用語は、−ＮＲdＲeという形態のラジカルを指し、式中、Ｒd及びＲeは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから独立して選択される。アミノは環状であってもよく、例えばＲdとＲeがＮと一緒につながれて３〜１２員環、例えばモルホリノまたはピペリジニルを形成してもよい。アミノという用語には、任意のアミノ基の対応する４級アンモニウム塩、例えば−［Ｎ（Ｒd）（Ｒe）（Ｒf）］＋も包含される。例示的アミノ基には、Ｒd、Ｒe、またはＲfのうちの少なくとも１つがアルキル基であるアミノアルキル基が含まれる。一定の実施形態において、Ｒd及びＲeは水素またはアルキルである。
本明細書において使用する「シクロアルキル」という用語は、炭素数が例えば３〜６または４〜６の単環式飽和または部分不飽和炭化水素基を指す。これらは、本明細書では例えばＣ3-6シクロアルキルまたはＣ4-6シクロアルキルと呼ばれ、シクロアルカンから誘導される。例示的シクロアルキル基には、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、またはシクロプロピルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
本明細書において使用する「ハロ」または「ハロゲン」または「Ｈａｌ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。本明細書において使用する「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。パーフルオロアルキル（Ｐｅｒｆｌｕｏｒｏａｋｌｙ）は、アルキル基の構成水素原子のすべてがフッ素原子で置き換えられたアルキル基を指す。
「ヘテロシクリル」または「複素環式基」という用語は当技術分野では認識されており、１〜４個の窒素、酸素、及び硫黄などのヘテロ原子を含む環構造を持つ、飽和または部分不飽和の３〜１０員環構造、あるいは３〜７員環を指す。複素環は単環式、二環式、または多環式環系であってもよい。複素環は、１つ以上のアリール環、部分不飽和環、または飽和環に縮合していてもよい。ヘテロシクリル基には、例えばビオチニル、クロメニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキソラニル、オキサゾリジニル、フェノキサンテニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オンイル、ピロリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、チアゾリジニル、チオラニル、チオモルホリニル、チオピラニル、キサンテニル、ラクトン、アゼチジノン及びピロリジノンなどのラクタム、スルタム、スルトンなどがある。複素環式環は１つ以上の位置がアルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、サルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニル及びチオカルボニルなどの置換基で置換されていてもよい。一定の実施形態において、複素環式基は置換されていない、すなわち複素環式基は無置換である。
本明細書において使用する「ヘテロシクリルアルコキシ」という用語は、ヘテロシクリル−アルキル−Ｏ−基を指す。
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、ヘテロシクリル−Ｏ−基を指す。
「ヘテロシクリルオキシアルキル」という用語は、ヘテロシクリル−Ｏ−アルキル−基を指す。
本明細書において使用する「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」という用語は、ラジカル−ＯＨを指す。
本明細書において使用する「オキソ」という用語は、ラジカル＝Ｏを指す。
本明細書において使用する「シアノ」という用語は、ラジカル−ＣＮを指す。
「ベータアミノ酸」という用語は、そのアミノ基がアルファ（「α」）炭素ではなくベータ（β）炭素に結合しているアミノ酸を指す。非限定的な例にはβ−プロリン及びβ−フェニルアラニン：
Figure 2020176124
が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
「薬学的にまたは薬理学的に許容される」は、適宜、動物またはヒトに投与した場合に、有害反応、アレルギー反応または他の不都合な反応を生じない分子状の実体及び組成物を包含する。ヒトに投与する場合、調製物は、ＦＤＡ生物製剤部（Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）の基準が要求する滅菌性、発熱性、一般的安全性及び純度の基準を満たすべきである。
本開示において使用する場合、「部分ＮＭＤＡ受容体アゴニスト」という用語は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位に結合する能力を有する化合物と定義され、ＮＭＤＡ受容体アゴニストは、低濃度では実質的にアゴニストとして作用し、高濃度ではアンタゴニストとして作用する。これらの濃度は、一つ一つの部分アゴニストについて実験的に決定される。
本明細書にいう「薬学的に許容される担体」または「賦形剤」には、生理学的に適合するありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌及び抗真菌剤、等張化剤及び吸収遅延剤などが包含される。一実施形態において、担体は非経口投与に適している。あるいは、担体は、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、舌下投与または経口投与に適することができる。薬学的に許容される担体には、滅菌水性溶液または滅菌水性分散液、及び滅菌注射可能溶液または滅菌注射可能分散液を即時調製するための滅菌粉末が含まれる。薬学的活性物質のためのそのような媒質及び薬剤の使用は当技術分野では周知である。従来の媒質または薬剤は、それらが活性化合物と不適合でない限り、いずれも本発明の薬学的組成物におけるその使用が考慮される。補助活性化合物も組成物に組み込むことができる。
本明細書において使用する「薬学的に許容される塩（複数可）」という用語は、本組成物において使用される化合物中に存在しうる酸性基または塩基性基の塩を指す。本組成物に含まれる塩基性の化合物は、さまざまな無機酸及び有機酸と多種多様な塩を形成する能力を有する。そのような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用しうる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、限定するわけではないがリンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸（すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））塩を含む薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。本組成物に含まれる、アミノ部分を含む化合物は、上述の酸の他にも、さまざまなアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成しうる。本組成物に含まれる酸性の化合物は、薬理学的に許容されるさまざまなカチオンと塩基塩を形成する能力を有する。そのような塩の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、及び鉄塩が含まれる。
本開示の化合物は１つ以上のキラル中心及び／または二重結合を含有しうるので、幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在しうる。本明細書において使用する場合、「立体異性体」という用語は、すべての幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、ステレオジェン炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて、「Ｒ」または「Ｓ」という記号で指定されうる。
本発明は、これらの化合物のさまざまな立体異性体、及びその混合物を包含する。立体異性体にはエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は命名法では「（±）」と指定されうるが、構造が暗にキラル中心を表しうることは、当業者にはわかるであろう。
本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心、すなわちステレオジェン中心を含有する市販の出発材料から合成的に調製するか、ラセミ混合物の調製とそれに続く当業者に周知の分割方法によって調製することができる。これらの分割方法は、（１）キラル補助基へのエナンチオマー混合物の取り付け、その結果生じたジアステレオマー混合物の再結晶またはクロマトグラフィーによる分離、及び補助基からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学活性分割剤を用いる塩形成、（３）キラルクロマトグラフィーカラムによる光学エナンチオマー混合物の直接的分離によって例示される。立体異性体混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、またはキラル溶媒における化合物の結晶化などといった周知の方法によって、その構成要素である立体異性体に分割することもできる。立体異性体は、立体異性体的に純粋な中間体、試薬、及び触媒から、周知の不斉合成方法によって得ることもできる。
本発明の化合物には幾何異性体も存在しうる。記号は、本明細書に記載するとおり、単結合、二重結合または三重結合でありうる結合を表す。本発明は、炭素−炭素二重結合の周りの置換基の配置または炭素環式環の周りの置換基の配置に起因するさまざまな幾何異性体及びその混合物を包含する。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は「Ｚ」配置または「Ｅ」配置であると指定され、ここで、「Ｚ」及び「Ｅ」という用語はＩＵＰＡＣの基準に従って使用される。別段の指定がある場合を除き、二重結合を描いた構造は「Ｅ」異性体と「Ｚ」異性体をどちらも包含する。
もう一つの選択肢として、炭素−炭素二重結合の周りの置換基は「シス」または「トランス」と呼ぶこともできる。この場合、「シス」は二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス」は二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環式環の周りの置換基の配置は「シス」または「トランス」と指定される。「シス」という用語は、環平面の同じ側にある置換基を表し、「トランス」という用語は、環平面の反対側にある置換基を表す。
置換基が環平面の同じ側及び反対側の両方に配置されている化合物の混合物は「シス／トランス」と指定される。
本明細書において開示する化合物は、例えば水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒による溶媒和物の形態でも、非溶媒和物の形態でも存在することができ、本発明は溶媒和物の形態と非溶媒和物の形態をどちらも包含するものとする。一実施形態において、化合物は無定形である。一実施形態において、化合物は多形物である。別の一実施形態において、化合物は結晶形である。
本発明は、同位体で標識された本発明の化合物も包含する。この化合物は、１つ以上の原子が自然界に通常見いだされる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている点以外は、本明細書において詳述するものと同一である。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌなどがある。
同位体で標識された開示化合物（例えば3Ｈ及び14Ｃで標識されたもの）には、化合物及び／または基質組織分布アッセイにおいて役立つものがある。トリチウム化（すなわち3Ｈ）及び炭素−１４（すなわち14Ｃ）同位体は調製が容易であり、しかも検出感度が高いことから、特に好ましい。さらに、ジュウテリウム（すなわち2Ｈ）などの重い同位体による置換は、代謝安定性の増大に起因する一定の治療上の利点（例えばインビボ半減期の増加または所要投薬量の低減）をもたらす場合があり、それゆえに状況によっては好ましい場合がある。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を使用することにより、例えば本明細書の実施例に開示する手法に類似する手法に従って調製することができる。
本開示にいう「ＮＭＤＡ」はＮ−メチル−ｄ−アスパラギン酸と定義される。
本明細書において「治療有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床家が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的な応答を引き出すことになる当該化合物の量を意味する。本発明の化合物は疾患を処置するために治療有効量で投与される。あるいは、化合物の治療有効量は、所望の治療効果及び／または予防効果を達成するのに必要な量、例えば行動（例えば学習）の最大限の強化、生理学的な応答（例えばＬＴＰ誘発）、または神経障害性疼痛の阻害を与えるのに必要な量と定義されることになる量である。
化合物
開示化合物には、式（Ｉ）：
Figure 2020176124
を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、立体異性体、代謝産物、及び水和物（例えば塩）が包含され、
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4はそれぞれ、水素；ハロゲン；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；フェニル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；−ＯＲx；−Ｃ（Ｏ）Ｒx；−ＣＯ2（Ｒx）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2；−ＯＣ（Ｏ）Ｒx；−ＯＣＯ2Ｒx；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−Ｎ（Ｒx）2；−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒx；−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−ＮＲxＣ（Ｏ）ＯＲx；ならびに−ＮＲxＣ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2からなる群より独立して選択され；ここで、Ｃ1-6アルキルは、所望によりハロゲン；ヒドロキシル；フェニル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；ならびにＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ5及びＲ6は、水素；所望によりハロゲン、ヒドロキシル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルコキシ；ならびに−Ｑ−Ａｒからなる群より独立して選択され、式中、Ｑは結合であるか、所望により１、２、または３個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキレンであり、Ａｒは、フェニルと、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリールとからなる群より選択され、ここで、フェニル及びヘテロアリールはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいか；または
Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している原子と共に、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリルを形成し；ここで、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ55はＨであるか、またはＲ55及びＲ5は、それらが結合している原子と共に、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリルを形成し；ここで、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ7及びＲ78はそれぞれ、水素；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリル；ならびにフェニルからなる群より独立して選択され；ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；フェニルはそれぞれ、所望によりハロゲン；ヒドロキシル；フェニル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；ならびにＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ8は、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリル；ならびにフェニルからなる群より選択され；ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；及びフェニルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいか、または Ｒ7及びＲ8は、それらが結合している原子と共に、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリルを形成し；ここで、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
ただし、Ｒ7、Ｒ78、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つはＨでないものとし、
Ｒ9及びＲ10は、出現するごとに独立して、水素；所望によりハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、フェニル、ならびに５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリールからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；所望によりハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルケニル；所望によりハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルキニル；所望によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル；所望によりＣ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；ハロゲン；ヒドロキシル；−Ｃ（Ｏ）Ｒx；−ＣＯ2（Ｒx）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2；及び−Ｃ（Ｒx）3からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択されるか；または
Ｒ9及びＲ10は、それぞれが結合している窒素原子と共に、所望によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成し、ここで、Ｒ9及びＲ10が６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成する場合、前記ヘテロシクリルは、所望により、Ｒ9及びＲ10に結合している窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より選択される第２の環ヘテロ原子を含んでもよく；
Ｒxは、出現するごとに独立して、水素；ハロゲン；アシル；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びフェニルからなる群より選択され、かつ
Ｒyは水素またはＣ1~3アルキルである。
別の態様では、４つの構成アミノ酸のうちの１つ以上（例えば１つ、２つ、３つ、または４つ）がベータ−アミノ酸で置き換えられている（例えばＣ末端及び／またはＮ末端がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられている；例えばプロリン部分の一方または両方がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられている；例えばＣ末端及び／またはＮ末端がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられ、かつプロリン部分の一方または両方がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられている）、式（Ｉ）の化合物が提供される。
いくつかの実施形態では、構成アミノ酸がその対応ベータ−アミノ酸で置き換えられている（例えばプロリンがベータ−プロリンで置き換えられている）。例として、そのような化合物は、左端のプロリン部分が
Figure 2020176124
［式中、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ78は本明細書の他の項で定義するとおりである］で置き換えられるように式（Ｉ）が修飾されている式（Ｉ−Ａ）を有することができる。別の一例として、そのような化合物は、右端のプロリン部分が
Figure 2020176124
［式中、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ55は本明細書の他の項で定義するとおりである］で置き換えられるように式（Ｉ）が修飾されている式（Ｉ−Ｂ）を有することができる。さらに別の実施形態では、左端の（Ｎ末端）アミノ酸が水素で置き換えられることによって左端のプロリン部分の環窒素が水素に結合しているトリペプチドを与えるように、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、及び（Ｉ−Ｂ）の化合物のいずれか１つ以上が修飾されている化合物が提供される。
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、及び（Ｉ−Ｂ）のテトラペプチド及びトリペプチド化合物の実施形態は、以下の特徴及び／または以下の特徴の組み合わせの１つ以上を含むことができる。
一定の実施形態において、Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（例えばメチル）、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；または−ＯＨである。
一定の実施形態において、Ｒ2は、所望により置換されていてもよいＣ1-6アルキル；または所望により置換されていてもよいフェニルである。
一定の実施形態において、Ｒ1は上に定義したとおりであり、かつＲ2は上に定義したとおりである。一定の実施形態において、Ｒ1は−ＯＨである。一定の実施形態において、Ｒ2はＣ1〜Ｃ6アルキル（例えばメチル）である。一定の実施形態において、Ｒ1は−ＯＨであり、かつＲ2はＣ1〜Ｃ6アルキル（例えばメチル）である。
一定の実施形態において、Ｒ3は−ＯＨである。一定の実施形態において、Ｒ4はＣ1〜Ｃ6アルキル（例えばメチル）である。一定の実施形態において、Ｒ3は−ＯＨであり、かつＲ4はＣ1〜Ｃ6アルキル（例えばメチル）である。
一定の実施形態において、Ｒ5及び／またはＲ8（例えばＲ8）は、ヒドロキシル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ（例えばメトキシ）；及びＣ3〜Ｃ6シクロアルコキシ（例えばシクロプロポキシ）からなる群より独立して選択され、ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ及びＣ3〜Ｃ6シクロアルコキシはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよく、他のピロリジン置換基は水素である。別の実施形態において、Ｒ5及びＲ6またはＲ7及びＲ8またはＲ5及びＲ55は、本明細書に定義する環を形成する。
一定の実施形態において、Ｒ9及びＲ10が出現する場合は、そのそれぞれが水素である。
一定の実施形態において、Ｒxは水素である。別の実施形態において、ＲxはＣＨ3である。
開示化合物には、式（ＩＩ）：
Figure 2020176124
を有するもの、ならびに薬学的に許容されるその塩、立体異性体、代謝産物、及び水和物が含まれ、
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、水素；ハロゲン；所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール、ならびにＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；フェニル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；−ＯＲx；−Ｃ（Ｏ）Ｒx；−ＣＯ2（Ｒx）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2；−ＯＣ（Ｏ）Ｒx；−ＯＣＯ2Ｒx；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−Ｎ（Ｒx）2；−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒx；−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−ＮＲxＣ（Ｏ）ＯＲx；ならびに−ＮＲxＣ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2からなる群より独立して選択され；
Ｒ15が存在する場合、それはフェニル環に結合している水素原子を置き換え、Ｒ15が出現する場合は、そのそれぞれが、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリル；ならびにフェニルからなる群より独立して選択され；ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びフェニルは、所望によりハロゲン；ヒドロキシル；フェニル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；ならびにＮ（Ｒx）2から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ16は、水素；ハロゲン；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びフェニルからなる群より選択され；
Ｒ17及びＲ18はそれぞれ、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリル；ならびにフェニルからなる群より独立して選択され；ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ；ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びフェニルは、所望によりハロゲン；ヒドロキシル；フェニル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；ならびにＮ（Ｒx）2から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；ただし、Ｒ17がピロリジン窒素に対してαである場合、Ｒ17はハロゲンであることもヒドロキシルであることもできず、Ｒ18がピロリジン窒素に対してαである場合、Ｒ18はハロゲンであることもヒドロキシルであることもできないか；または
Ｒ17及びＲ18は、それらが結合している原子と共に、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリルを形成し；ここで、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ9及びＲ10は、出現するごとに独立して、水素；所望によりハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、フェニル、ならびに５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリールからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；所望によりハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルケニル；所望によりハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルキニル；所望によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル；所望によりＣ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；ハロゲン；ヒドロキシル；−Ｃ（Ｏ）Ｒx；−ＣＯ2（Ｒx）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2；及び−Ｃ（Ｒx）3からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択されるか；または
Ｒ9及びＲ10は、それぞれが結合している窒素原子と共に、所望によりＣ1-6アルキル、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成し；ここで、Ｒ9及びＲ10が６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成する場合、前記ヘテロシクリルは所望により、Ｒ9及びＲ10に結合している窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より選択される第２の環ヘテロ原子を含んでもよく；
Ｒxは、出現するごとに独立して、水素；ハロゲン；アシル；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びフェニルからなる群より選択され；かつ
Ｒyは水素またはＣ1~3アルキルである。
別の態様では、４つの構成アミノ酸のうちの１つ以上（例えば１つ、２つ、３つ、または４つ）がベータ−アミノ酸で置き換えられている（例えばＣ末端及び／またはＮ末端がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられている；例えばプロリン部分及び／またはフェニルアラニン部分がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられている；例えばＣ末端及び／またはＮ末端がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられ、かつプロリン部分及び／またはフェニルアラニン部分がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられている）、式（ＩＩ）の化合物が提供される。いくつかの実施形態では、構成アミノ酸がその対応ベータ−アミノ酸で置き換えられている（例えばプロリンがベータ−プロリンで置き換えられている）。例として、そのような化合物は、プロリン部分が
Figure 2020176124
［式中、Ｒ17及びＲ18は本明細書の他の項で定義するとおりである］で置き換えられるように式（ＩＩ）が修飾されている式（ＩＩ−Ａ）を有することができる。さらに別の一実施形態では、左端の（Ｎ末端）アミノ酸が水素で置き換えられることによってプロリン部分の環窒素が水素に結合しているトリペプチドを与えるように式（ＩＩ）及び（ＩＩ−Ａ）の化合物のいずれか１つ以上が修飾されている化合物が提供される。
式（ＩＩ）及び（ＩＩ−Ａ）のテトラペプチド及びトリペプチド化合物の実施形態は、以下の特徴及び／または以下の特徴の組み合わせの１つ以上を含むことができる。
一定の実施形態において、Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（例えばメチル）、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；または−ＯＨである。
一定の実施形態において、Ｒ2は、所望により置換されていてもよいＣ1-6アルキル；または所望により置換されていてもよいフェニルである。
一定の実施形態において、Ｒ1は上に定義したとおりであり、かつＲ2は上に定義したとおりである。一定の実施形態において、Ｒ1は−ＯＨである。一定の実施形態において、Ｒ2はＣ1〜Ｃ6アルキル（例えばメチル）である。一定の実施形態において、Ｒ1は−ＯＨであり、かつＲ2はＣ1〜Ｃ6アルキル（例えばメチル）である。
一定の実施形態において、Ｒ3は−ＯＨである。一定の実施形態において、Ｒ4はＣ1〜Ｃ6アルキル（例えばメチル）である。一定の実施形態において、Ｒ3は−ＯＨであり、かつＲ4はＣ1〜Ｃ6アルキル（例えばメチル）である。
一定の実施形態において、Ｒ17及びＲ18の一方は、ヒドロキシル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ（例えばメトキシ）；及びＣ3〜Ｃ6シクロアルコキシ（例えばシクロプロポキシ）からなる群より独立して選択され、ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ及びＣ3〜Ｃ6シクロアルコキシはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよく、かつ他方は水素である。別の実施形態において、Ｒ17及びＲ18は環を形成する。
一定の実施形態において、Ｒ9及びＲ10が出現する場合は、そのそれぞれが水素である。
一定の実施形態において、Ｒ16は水素である。
一定の実施形態では、少なくとも１つのＲ15が存在する。
一定の実施形態において、Ｒxは水素である。別の実施形態において、ＲxはＣＨ3である。
一定の実施形態において、Ｒyは水素である。別の実施形態において、ＲyはＣＨ3である。
開示化合物には、式（ＩＩＩ）：
Figure 2020176124
を有するもの、ならびに薬学的に許容されるその塩、立体異性体、代謝産物、及び水和物が含まれ、
式中、
Ｒは−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ11）（Ｒ2）であり；
Ｒ’は−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ31）（Ｒ4）であり；
Ｒ1及びＲ2のそれぞれは、
水素；
ハロゲン；
所望によりハロゲン；ヒドロキシル；Ｃ1-6アルコキシ；フェニル；Ｎ（Ｒx）2；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；ならびに３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル（ここで、前記フェニル、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｋｙｌ）、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｃ1-6パーフルオロアルキル；
Ｃ2-6アルケニル；
Ｃ2-6アルキニル；
所望により１、２または３個の独立して選択されるＣ1~3アルキルで置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル；
所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；
所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；
−ＯＲx；
−Ｃ（Ｏ）Ｒx；
−ＣＯ2（Ｒx）；
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；
−Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2；
−ＯＣ（Ｏ）Ｒx；
−ＯＣＯ2Ｒx；
−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；
−Ｎ（Ｒx）2；
−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒx；
−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；
−ＮＲxＣ（Ｏ）ＯＲx；ならびに
−ＮＲxＣ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2
からなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ1及びＲ2は、それぞれが結合している炭素原子と共に、（ｉ）フェニル及び（ｉｉ）５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロアリールからなる群より選択される環を形成し、そのそれぞれは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく； Ｒ3及びＲ4のそれぞれは、
水素；
ハロゲン；
所望によりハロゲン；ヒドロキシル；Ｃ1-6アルコキシ；フェニル；Ｎ（Ｒx）2；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；ならびに３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル（ここで、前記フェニル、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｋｙｌ）、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；ならびにＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｃ1-6パーフルオロアルキル；
Ｃ2-6アルケニル；
Ｃ2-6アルキニル；
所望により１、２または３個の独立して選択されるＣ1~3アルキルで置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル；
所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；
所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；
−ＯＲx；
−Ｃ（Ｏ）Ｒx；
−ＣＯ2（Ｒx）；
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；
−Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2；
−ＯＣ（Ｏ）Ｒx；
−ＯＣＯ2Ｒx；
−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；
−Ｎ（Ｒx）2；
−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒx；
−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；
−ＮＲxＣ（Ｏ）ＯＲx；ならびに
−ＮＲxＣ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2
からなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ3及びＲ4は、それぞれが結合している炭素原子と共、（ｉ）フェニル及び（ｉｉ）５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロアリールからなる群より選択される環を形成し、そのそれぞれは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ11及びＲ31のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1-6パーフルオロアルキルであるか；または
Ｒ1及びＲ2が共にフェニルまたはヘテロアリールを形成する場合には、Ｒ11は存在せず；
Ｒ3及びＲ4が共にフェニルまたはヘテロアリールを形成する場合には、Ｒ31は存在せず；
Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdのそれぞれは、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリル；ならびにフェニルからなる群より独立して選択され、ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びフェニルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒe及びＲgのそれぞれは、水素；アシル；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びフェニルからなる群より独立して選択され；
Ｒfは、水素；ハロゲン；アシル；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びフェニルからなる群より選択され；
Ｒhは水素またはＣ1~3アルキルであり；
Ｒiは、水素；ハロゲン；シアノ、ＣＨ3、及びＣＦ3からなる群より選択され；
Ｒ21は、水素；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ；Ｃ2〜Ｃ6アシルオキシ、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリル；ならびにフェニルからなる群より選択され；ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びフェニルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよく；
Ｒ22及びＲ23のそれぞれは、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ；Ｃ2〜Ｃ6アシルオキシ、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリル；ならびにフェニルからなる群より独立して選択され；ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びフェニルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよいか；または
Ｒ21及びＲ22は、それぞれが結合している炭素原子と共に、（ｉ）環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択される３〜６員ヘテロシクリル；（ｉｉ）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；（ｉｉｉ）フェニル；ならびに（ｉｖ）５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロアリールからなる群より選択される環を形成し；ここで、（ｉ）〜（ｉｖ）のそれぞれは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；かつＲ23は上に定義したとおりであるか；または Ｒ22及びＲ23は、それぞれが結合している炭素原子と共に、（ｉ）環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択される３〜６員ヘテロシクリル；（ｉｉ）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；（ｉｉｉ）フェニル；ならびに（ｉｖ）５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロアリールからなる群より選択される環を形成し；ここで、（ｉ）〜（ｉｖ）のそれぞれは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；かつＲ21は上に定義したとおりであり；
Ｒ9及びＲ10が出現する場合は、そのそれぞれが、水素；所望によりハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；所望によりハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルケニル；所望によりハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルキニル；所望によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル；ならびに所望によりＣ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；ハロゲン；ヒドロキシル；−Ｃ（Ｏ）Ｒx；−ＣＯ2（Ｒx）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2；及び−Ｃ（Ｒx）3からなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より独立して選択されるか；または
Ｒ9及びＲ10は、それぞれが結合している窒素原子と共に、所望によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい、３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリルを形成し；ここで、Ｒ9及びＲ10が６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成する場合、前記ヘテロシクリルは、所望により、Ｒ9及びＲ10に結合している窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より選択される第２の環ヘテロ原子を含んでもよく；かつ
Ｒxは、出現するごとに独立して、水素；ハロゲン；アシル；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びフェニルからなる群より選択される。
別の態様では、４つの構成アミノ酸のうちの１つ以上（例えば１つ、２つ、３つ、または４つ）がベータ−アミノ酸で置き換えられている（例えばＣ末端及び／またはＮ末端がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられている；例えばプロリン部分及び／またはトリプトファン（ｔｒｙｔｏｐｈａｎ）部分がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられている；例えばＣ末端及び／またはＮ末端がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられ、かつプロリン部分及び／またはトリプトファン部分がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられている）、式（ＩＩＩ）の化合物が提供される。いくつかの実施形態では、構成アミノ酸がその対応ベータ−アミノ酸で置き換えられている（例えばプロリンがベータ−プロリンで置き換えられている）。例として、そのような化合物は、プロリン部分が
Figure 2020176124
［式中、Ｒ21、Ｒ22、及びＲ23は本明細書の他の項で定義するとおりである］で置き換えられるように式（ＩＩＩ）が修飾されている式（ＩＩＩ−Ａ）を有することができる。さらに別の一実施形態では、左端の（Ｎ末端）アミノ酸が水素で置き換えられることによってプロリン部分の環窒素が水素に結合しているトリペプチドを与えるように式（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩ−Ａ）の化合物のいずれか１つ以上が修飾されている化合物が提供される。
式（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩ−Ａ）のテトラペプチド及びトリペプチド化合物の実施形態は、以下の特徴及び／または以下の特徴の組み合わせの１つ以上を含むことができる。
一定の実施形態において、Ｒ21及びＲ22ならびにＲ22及びＲ23は、本明細書に定義する環を形成しない。
例えば、Ｒ22及びＲ23の一方（例えばＲ22）は、ハロゲン；ヒドロキシル；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ；Ｃ2〜Ｃ6アシルオキシ、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリル；ならびにフェニルからなる群より選択され；ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びフェニルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよく、かつ他方は水素である。
別の一例として、Ｒ22及びＲ23の一方（例えばＲ22）は、ヒドロキシル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ（例えばメトキシ）；及びＣ3〜Ｃ6シクロアルコキシ（例えばシクロプロポキシ）；Ｃ2〜Ｃ6アシルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3）からなる群より独立して選択され、ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ及びＣ3〜Ｃ6シクロアルコキシはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよく、かつ他方は水素である。
これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ21は水素である。
別の実施形態において、Ｒ21及びＲ22（それぞれが結合している炭素原子と共に）またはＲ22及びＲ23（それぞれが結合している炭素原子と共に）は、本明細書において定義する環を形成する。
一定の実施形態において、Ｒ21及びＲ22は本明細書において定義する環、例えば所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6シクロアルキル環（例えばＣ3もしくはＣ5）；または所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニル環；または５〜６個の環原子を含むヘテロアリール環であって前記環原子のうちの１、２、もしくは３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロアリール環を形成し、そのそれぞれは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。
これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ23は水素である。
一定の実施形態（例えばプロリンがα−プロリンである場合）において、Ｒ22及びＲ23は本明細書において定義する環、例えば所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6シクロアルキル環（例えばＣ3もしくはＣ5）；または所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されていてもよいフェニル環；または５〜６個の環原子を含むヘテロアリール環であって前記環原子のうちの１、２、もしくは３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロアリール環を形成し、そのそれぞれは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。
これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ21は水素である。
一定の実施形態において、Ｒ1及びＲ2は本明細書において定義する環を形成しない。
一定の実施形態において、Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（例えばメチル）、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；または−ＯＨ（例えば水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（例えばメチル）、または−ＯＨ）である。
一定の実施形態において、Ｒ2は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、フェニル、Ｎ（Ｒx）2、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール、ならびに３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル（ここで、前記フェニル、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｋｙｌ）、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい）；Ｃ1~4パーハロアルキル（例えばＣＦ3）；または所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。一定の実施形態において、Ｒ2は無置換Ｃ1-6アルキルまたは置換Ｃ1もしくはＣ2（例えばＣ1）アルキルである。
一定の実施形態において、Ｒ1は上記２つの段落において定義したとおりであり、かつＲ2は上記２つの段落において定義したとおりである。一定の実施形態において、Ｒ1は−ＯＨであり、かつＲ2は段落［００１０７］［訳者注：ＷＯ２０１６／０１４９８２では段落［００１０７］であり、本明細書では段落［０１０１］に該当］において定義したとおりである。一定の実施形態において、Ｒ1は水素であり、かつＲ2は段落［００１０７］［訳者注：ＷＯ２０１６／０１４９８２では段落［００１０７］であり、本明細書では段落［０１０１］に該当］において定義したとおりである。一定の実施形態において、Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキル（例えばメチル）であり、かつＲ2は段落［００１０７］［訳者注：ＷＯ２０１６／０１４９８２では段落［００１０７］であり、本明細書では段落［０１０１］に該当］において定義したとおりである。
一定の実施形態において、Ｒ11は水素である。別の実施形態において、例えばＲ1及びＲ2もＣ1〜Ｃ6アルキル（例えばメチル）である場合に、Ｒ11はＣ1〜Ｃ6アルキル（例えばメチル）である。
別の実施形態において、Ｒ1及びＲ2は、それぞれが結合している炭素原子と共に、本明細書において定義する環（例えばフェニル環）を形成し；かつＲ11は存在しない。
一定の実施形態において、Ｒ3は−ＯＨである。一定の実施形態において、Ｒ4はＣ1〜Ｃ6アルキル（例えばメチル）である。一定の実施形態において、Ｒ3は−ＯＨであり、かつＲ4はＣ1〜Ｃ6アルキル（例えばメチル）である。一定の実施形態において、Ｒ31は水素である。一定の実施形態において、Ｒ3は−ＯＨであり、Ｒ4はＣ1〜Ｃ6アルキル（例えばメチル）であり、かつＲ31は水素である。
一定の実施形態において、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、及びＲfのそれぞれは水素である。
一定の実施形態において、Ｒ9及びＲ10が出現する場合は、そのそれぞれが水素である。
一定の実施形態において、Ｒiは水素である。
一定の実施形態において、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒi、Ｒ9及びＲ10のそれぞれは水素である。
一定の実施形態において、Ｒgは水素である。別の実施形態において、ＲgはＣＨ3である。
一定の実施形態において、Ｒhは水素である。別の実施形態において、ＲhはＣＨ3である。
一定の実施形態において、Ｒ1は−ＯＨであり、かつＲ2は段落［００１０７］［訳者注：ＷＯ２０１６／０１４９８２では段落［００１０７］であり、本明細書では段落［０１０１］に該当］において定義したとおりである（例えばＲ2はＣ1〜Ｃ6アルキル（例えばメチル）である）か、またはＲ1は水素であり、かつＲ2は段落［００１０７］［訳者注：ＷＯ２０１６／０１４９８２では段落［００１０７］であり、本明細書では段落［０１０１］に該当］において定義したとおりであるか、またはＲ1はＣ1〜Ｃ6アルキル（例えばメチル）であり、かつＲ2は段落［００１０７］［訳者注：ＷＯ２０１６／０１４９８２では段落［００１０７］であり、本明細書では段落［０１０１］に該当］において定義したとおりであり（例えばＲ1は−ＯＨであり、かつＲ2は段落［００１０７］［訳者注：ＷＯ２０１６／０１４９８２では段落［００１０７］であり、本明細書では段落［０１０１］に該当］において定義したとおり、例えばＲ2はＣ1〜Ｃ6アルキル（例えばメチル）である）；Ｒ11は水素であり；Ｒ21、Ｒ22及びＲ23は水素であるか、またはＲ21及びＲ23は水素であり、かつＲ22は水素以外で本明細書に定義するとおり（例えばヒドロキシル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ（例えばメトキシ）；及びＣ3〜Ｃ6シクロアルコキシ（例えばシクロプロポキシ）；Ｃ2〜Ｃ6アシルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3））であり；Ｒ3は−ＯＨであり、Ｒ4はＣ1〜Ｃ6アルキル（例えばメチル）であり、Ｒ31は水素であり；Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒi、Ｒ9及びＲ10のそれぞれは水素であり；Ｒgは水素またはＣＨ3であり；かつＲgは水素またはＣＨ3である。これらの実施形態のいくつかにおいて、プロリンはα−プロリンである。これらの実施形態のうち、他のものでは、プロリンがβ−プロリンである。
限定ではない例示的化合物には、表１、図１及び図２に図示するものが含まれる。
開示化合物には、式（ＩＶ）：
Figure 2020176124
を有するもの、ならびに薬学的に許容されるその塩、立体異性体、代謝産物、及び水和物（例えば塩）が含まれ、
式中、
Ｒは、Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；フェニル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；−ＯＲx；−Ｃ（Ｏ）Ｒx；−ＣＯ2（Ｒx）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2；−ＯＣ（Ｏ）Ｒx；−ＯＣＯ2Ｒx；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−Ｎ（Ｒx）2；−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒx；−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−ＮＲxＣ（Ｏ）ＯＲx；ならびに−ＮＲxＣ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2からなる群より選択され；ここで、Ｃ1-6アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；ならびにＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5及びＲ6は、水素；所望によりハロゲン、ヒドロキシル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルコキシ；ならびに−Ｑ−Ａｒからなる群より独立して選択され、式中、Ｑは結合であるか、所望により１、２、または３個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキレンであり、Ａｒは、フェニル、及び５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、フェニル及びヘテロアリールはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいか；または
Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している原子と共に、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリルを形成し；ここで、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ55はＨであるか、またはＲ55及びＲ5は、それらが結合している原子と共に、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリルを形成し；ここで、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ7及びＲ78はそれぞれ、水素；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリル；ならびにフェニルからなる群より独立して選択され；ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；フェニルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール、ならびにＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ8は、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリル；ならびにフェニルからなる群より選択され；ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；及びフェニルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいか；または Ｒ7及びＲ8は、それらが結合している原子と共に、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリルを形成し；ここで、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ9及びＲ10は、出現するごとに独立して、水素；所望によりハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、フェニル、ならびに５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリールからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；所望によりハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルケニル；所望によりハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルキニル；所望によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル；所望によりＣ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；ハロゲン；ヒドロキシル；−Ｃ（Ｏ）Ｒx；−ＣＯ2（Ｒx）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2；及び−Ｃ（Ｒx）3からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択されるか；または
Ｒ9及びＲ10は、それぞれが結合している窒素原子と共に、所望によりＣ1-6アルキル、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成し；ここで、Ｒ9及びＲ10が６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成する場合、前記ヘテロシクリルは、所望により、Ｒ9及びＲ10に結合している窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より選択される第２の環ヘテロ原子を含んでもよく；
Ｒxは、出現するごとに独立して、水素；ハロゲン；アシル；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びフェニルからなる群より選択され；かつ
ＲyはＣ1~3アルキルである。
別の態様では、４つの構成アミノ酸のうちの１つ以上（例えば１つ、２つ、３つ、または４つ）がベータ−アミノ酸で置き換えられている（例えばＣ末端及び／またはＮ末端がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられている；例えばプロリン部分の一方または両方がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられている；例えばＣ末端及び／またはＮ末端がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられ、かつプロリン部分の一方または両方がベータ−アミノ酸（複数可）で置き換えられている）、式（ＩＶ）の化合物が提供される。いくつかの実施形態では、構成アミノ酸がその対応ベータ−アミノ酸で置き換えられている（例えばプロリンがベータ−プロリンで置き換えられている）。例として、そのような化合物は、左端のプロリン部分が
Figure 2020176124
［式中、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ78は本明細書の他の項で定義するとおりである］で置き換えられるように式（ＩＶ）が修飾されている式（ＩＶ−Ａ）を有することができる。別の例として、そのような化合物は、右端のプロリン部分が
Figure 2020176124
［式中、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ55は本明細書の他の項で定義するとおりである］で置き換えられるように式（ＩＶ）が修飾されている式（ＩＶ−Ｂ）を有することができる。さらに別の実施形態では、左端の（Ｎ末端）アミノ酸が水素で置き換えられることによって左端のプロリン部分の環窒素が水素に結合しているトリペプチドを与えるように、式（ＩＶ）、（ＩＶ−Ａ）、及び（ＩＶ−Ｂ）の化合物のいずれか１つ以上が修飾されている化合物が提供される。
式（ＩＶ）、（ＩＶ−Ａ）、及び（ＩＶ−Ｂ）のテトラペプチド及びトリペプチド化合物の実施形態は、以下の特徴及び／または以下の特徴の組み合わせの１つ以上を含むことができる。
一定の実施形態において、ＲはＣ1-6アルキル（例えばイソプロピル）である。
一定の実施形態において、ＲyはＣＨ3である。
一定の実施形態において、Ｒ3は−ＯＨである。一定の実施形態において、Ｒ4はＣ1〜Ｃ6アルキル（例えばメチル）である。一定の実施形態において、Ｒ3は−ＯＨであり、かつＲ4はＣ1〜Ｃ6アルキル（例えばメチル）である。
一定の実施形態において、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ55、及びＲ78はそれぞれ水素である。別の実施形態において、Ｒ5及びＲ6またはＲ7及びＲ8またはＲ5及びＲ55は本明細書に定義する環を形成し、かつ他のピロリジン置換基は水素である。
限定ではない例示的化合物を図４に図示する。
開示化合物には、式（Ｖ）：
Ｔ1−Ｐ1−Ｐ2−Ｔ2
（Ｖ）
を有するもの、または薬学的に許容されるその塩が含まれ、
式中、
Ｔ1は水素であるか、または式（Ａ）：
Figure 2020176124
を有し；
Ｐ1は式（Ｂ）または式（Ｃ）：
Figure 2020176124
を有し；
Ｐ2は式（Ｄ）または式（Ｅ）：
Figure 2020176124
を有し；
Ｔ2は式（Ｆ）：
Figure 2020176124
を有し、
Figure 2020176124
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4はそれぞれ、水素；ハロゲン；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；フェニル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；−ＯＲx；−Ｃ（Ｏ）Ｒx；−ＣＯ2（Ｒx）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2；−ＯＣ（Ｏ）Ｒx；−ＯＣＯ2Ｒx；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−Ｎ（Ｒx）2；−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒx；−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−ＮＲxＣ（Ｏ）ＯＲx；ならびに−ＮＲxＣ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2からなる群より独立して選択され；ここで、Ｃ1-6アルキルは、所望によりハロゲン；ヒドロキシル；フェニル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；ならびにＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ9及びＲ10は、出現するごとに独立して、水素；所望によりハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、フェニル、ならびに５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリールからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；所望によりハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルケニル；所望によりハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルキニル；所望によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル；所望によりＣ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；ハロゲン；ヒドロキシル；−Ｃ（Ｏ）Ｒx；−ＣＯ2（Ｒx）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2；及び−Ｃ（Ｒx）3からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択されるか；または
Ｒ9及びＲ10は、それぞれが結合している窒素原子と共に、所望によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい、３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成し；ここで、Ｒ9及びＲ10が６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成する場合、前記ヘテロシクリルは、所望により、Ｒ9及びＲ10に結合している窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より選択される第２の環ヘテロ原子を含んでもよく；
Ｒxは、出現するごとに独立して、水素；ハロゲン；アシル；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びフェニルからなる群より選択され；かつ
Ｒyは水素またはＣ1~3アルキルである。ただし、いくつかの実施形態では、化合物はＧＬＹＸ−１３ではないものとする。
いくつかの実施形態において、Ｔ1は式（Ａ）を有する。別の実施形態において、Ｔ1は水素である。Ｔ1が式（Ａ）を有するかＴ1が水素である実施形態は、以下の特徴及び／または以下の特徴の組み合わせの１つ以上を含むことができる。
Ｐ1は式（Ｃ）を有することができる。Ｐ2は式（Ｄ）を有することができる。一定の実施形態において、式（Ｃ）中のＣ3はＲ立体配置を有する。別の実施形態において、式（Ｃ）中のＣ3はＳ立体配置を有する。一定の実施形態において、式（Ｄ）中のＣ2はＲ立体配置を有する。別の実施形態において、式（Ｄ）中のＣ2はＳ立体配置を有する。
一定の実施形態において、Ｐ1は式（Ｃ）を有することができ、かつＰ2は式（Ｄ）を有することができる。例えば、式（Ｃ）中のＣ3はＲ立体配置を有することができ、かつ式（Ｄ）中のＣ2はＲ立体配置を有することができるか；または式（Ｃ）中のＣ3はＲ立体配置を有することができ、かつ式（Ｄ）中のＣ2はＳ立体配置を有することができる。別の例として、式（Ｃ）中のＣ3はＳ立体配置を有することができ、かつ式（Ｄ）中のＣ2はＲ立体配置を有することができるか；または式（Ｃ）中のＣ3はＳ立体配置を有することができ、かつ式（Ｄ）中のＣ2はＳ立体配置を有することができる。
Ｐ1は式（Ｂ）を有することができる。Ｐ2は式（Ｅ）を有することができる。一定の実施形態において、式（Ｅ）中のＣ3はＲ立体配置を有する。別の実施形態において、式（Ｅ）中のＣ3はＳ立体配置を有する。一定の実施形態において、式（Ｂ）中のＣ2はＲ立体配置を有する。別の実施形態において、式（Ｂ）中のＣ2はＳ立体配置を有する。
一定の実施形態において、Ｐ1は式（Ｂ）を有することができ、かつＰ2は式（Ｅ）を有することができる。例えば、式（Ｅ）中のＣ3はＲ立体配置を有することができ、かつ式（Ｂ）中のＣ2はＲ立体配置を有することができるか；または式（Ｅ）中のＣ3はＲ立体配置を有することができ、かつ式（Ｂ）中のＣ2はＳ立体配置を有することができる。別の例として、式（Ｅ）中のＣ3はＳ立体配置を有することができ、かつ式（Ｂ）中のＣ2はＲ立体配置を有することができるか；または式（Ｅ）中のＣ3はＳ立体配置を有することができ、かつ式（Ｂ）中のＣ2はＳ立体配置を有することができる。
さらに別の実施形態において、Ｐ1は式（Ｂ）を有し、Ｐ2は式（Ｄ）を有し、かつ式（Ｂ）または式（Ｄ）のいずれか（または両方）におけるＣ2はＲ立体配置を有する。
ＲyはＨであることができる。
Ｒ1は−ＯＲxであることができる。一定の実施形態において、Ｒxは−水素またはＣ1-6アルキルである。一定の実施形態において、Ｒxは水素である（すなわちＲ1は−ＯＨである）。
Ｒ2は、所望によりハロゲン；ヒドロキシル；フェニル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；ならびにＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであることができる。一定の実施形態において、Ｒ2はＣ1〜Ｃ6アルキル（例えばＣＨ3）である。
Ｒ1は−ＯＲxであることができる。一定の実施形態において、Ｒxは−水素またはＣ1-6アルキルである。一定の実施形態において、Ｒxは水素である（すなわちＲ1は−ＯＨである）。
Ｒ2は、所望によりハロゲン；ヒドロキシル；フェニル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；ならびにＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであることができる。一定の実施形態において、Ｒ2はＣ1〜Ｃ6アルキル（例えばＣＨ3）である。
Ｒ3は−ＯＲxであることができる。一定の実施形態において、Ｒxは−水素またはＣ1-6アルキルである。一定の実施形態において、Ｒxは水素である（すなわちＲ3は−ＯＨである）。
Ｒ4は、所望によりハロゲン；ヒドロキシル；フェニル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；ならびにＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルであることができる。一定の実施形態において、Ｒ4はＣ1〜Ｃ6アルキル（例えばＣＨ3）である。
Ｒ9及びＲ10が出現する場合、そのそれぞれは水素であることができる。
本開示の化合物及びその製剤は複数のキラル中心を有しうる。各キラル中心は、独立してＲであるか、Ｓであるか、またはＲ及びＳの任意の混合物でありうる。例えば、いくつかの実施形態において、キラル中心は、約１００：０〜約５０：５０、約１００：０〜約７５：２５、約１００：０〜約８５：１５、約１００：０〜約９０：１０、約１００：０〜約９５：５、約１００：０〜約９８：２、約１００：０〜約９９：１、約０：１００〜５０：５０、約０：１００〜約２５：７５、約０：１００〜約１５：８５、約０：１００〜約１０：９０、約０：１００〜約５：９５、約０：１００〜約２：９８、約０：１００〜約１：９９、約７５：２５〜２５：７５、及び約５０：５０のＲ：Ｓ比を有しうる。１つ以上の異性体（すなわちＲ及び／またはＳ）の比が大きい開示化合物の製剤は、開示化合物のラセミ製剤または化合物のラセミ混合物と比較して、強化された治療的特徴を有しうる。
開示化合物は、ＮＭＤＡ受容体において効率のよいカチオンチャネルの開口をもたらす場合があり、例えばＮＭＤＡ受容体のグルタミン酸部位に結合または会合してカチオンチャネルの開口を助けうる。開示化合物は、アゴニストとしての作用によってＮＭＤＡ受容体を調整（オンまたはオフ）するために使用しうる。
本明細書に記載する化合物はグリシン部位ＮＭＤＡ受容体部分アゴニストでありうる。
この文脈において使用する場合、部分アゴニストとは、低濃度では類似体がアゴニストとして作用し、高濃度では類似体がアンタゴニストとして作用することを意味すると理解されるであろう。グリシン結合は、グルタミン酸によってもグルタミン酸の競合阻害剤によっても阻害されず、ＮＭＤＡ受容体上でグルタミン酸と同じ部位にも結合しない。ＮＭＤＡ受容体にはグリシンに対する第２の独立した結合部位が存在する。このように、ＮＭＤＡ受容体のリガンド作動性イオンチャネルは、少なくともこれら２つの別個のアロステリック部位の制御を受けている。開示化合物は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位に結合または会合する能力を有しうる。いくつかの実施形態において、開示化合物は、既存のＮＭＤＡ受容体グリシン部位部分アゴニストの活性より１０倍以上強い効力を有しうる。例えば開示化合物は、ＧＬＹＸ−１３と比較して１０倍〜２０倍強化された効力を有しうる。ＧＬＹＸ−１３は
Figure 2020176124
によって表される。
例えば、海馬ＣＡ１錐体ニューロンの培養におけるバースト活性化ＮＭＤＡ受容体作動性単一ニューロンコンダクタンス（ＩNMDA）によって５０ｎＭの濃度で測定した場合に、ＧＬＹＸ−１３と比較して少なくとも約２０倍強力でありうる化合物が、ここに提供される。別の実施形態において、提供される化合物は、海馬ＣＡ１錐体ニューロンにおいて、１００ｎＭ〜１μＭの濃度で、強化された単一ショック誘発ＮＭＤＡ受容体作動性単一ニューロンコンダクタンス（ＩNMDA）を生成する能力を有しうる。開示化合物は、インビトロ海馬切片においてシェファー側枝−ＣＡ−１シナプスでの長期増強（ＬＴＰ）の強さで測定した場合に、ＧＬＹＸ−１３と比較して、強化された効力を有しうる。
開示化合物は高い治療係数を呈しうる。本明細書にいう治療係数とは、集団の５０％に毒性を生じる用量（すなわちＴＤ50）対集団の５０％に対する最小有効量（すなわちＥＤ50）の比を指す。したがって治療係数＝（ＴＤ50）：（ＥＤ50）である。いくつかの実施形態において、開示化合物は、少なくとも約１０：１、少なくとも約５０：１、少なくとも約１００：１、少なくとも約２００：１、少なくとも約５００：１、または少なくとも約１０００：１の治療係数を有しうる。
組成物
別の態様では、開示化合物と所望により薬学的に許容される賦形剤とを含む製剤及び組成物が提供される。いくつかの実施形態において、本願製剤は、開示化合物の１つ以上のラセミ混合物を含む。
本願製剤は、使用のためにさまざまな形態のいずれでも調製しうる。例として、限定するわけではないが、経口投与、皮下注射、または活性成分を動物に投与するための、医薬分野において知られている他の方法に適した製剤に、化合物を調製しうる。
製剤中の本明細書に記載の開示化合物の量は、個体の疾患状態、年齢、性別、及び体重などといった因子に応じて変動しうる。用量用法は最適な治療応答が得られるように調節しうる。例えば単回ボーラスを投与するか、時間をかけて数回の分割投与を施行するか、治療状況の要求に応じて用量を比例的に増減しうる。投与を容易にすると共に投薬量が均一になるように、非経口組成物を投与単位形で製剤化することはとりわけ有利である。本明細書にいう投与単位形とは、哺乳動物処置対象への単位投薬量として適した物理的に離散した単位を指し、各単位は所望の治療効果を生じるように計算された予め決定された量の活性化合物を必要な薬学的担体と共に含有する。
本発明の投薬単位形の仕様は、（ａ）選択した化合物に特有の特徴及び達成されるべき特定治療効果、ならびに（ｂ）個体における過敏症（ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）の処置のためにそのような活性化合物を配合する技術分野に固有の制約によって定められ、それらに直接左右される。
治療組成物は典型的には滅菌状態にあると共に、製造及び貯蔵条件下で安定でなければならない。組成物は溶液、マイクロエマルション、リポソーム、または高い薬物濃度に適した他の秩序構造として製剤化することができる。担体は例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）ならびにそれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒であることができる。適正な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。多くの場合、等張化剤、例えば糖類、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール、または塩化ナトリウムを、組成物中に含むことが好ましいであろう。注射可能組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸塩及びゼラチンを組成物に含めることによって、生じさせることができる。
本化合物は、持効性製剤として、例えば遅放性ポリマーを含む組成物として、投与することができる。本化合物は、例えばインプラント及びマイクロカプセル化送達システムを含む放出制御製剤など、本化合物を迅速な放出から保護することになる担体を使って調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸及びポリ乳酸ポリグリコール酸コポリマー（ＰＬＧ）などの生分解性生体適合性ポリマーを使用することができる。当業者にはそのような製剤を調製するための方法が一般に数多く知られている。
滅菌注射可能溶液は、必要量の本化合物を必要に応じて上に列挙した成分の１つまたは組み合わせと共に適当な溶媒に組み込んでから濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、基礎分散媒及び上に列挙したものから選ばれる他の必要成分を含有する滅菌媒体に活性化合物を組み込むことによって調製される。滅菌注射可能溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥である。この方法では、活性成分と所望する任意の追加成分との粉末が、前もって滅菌濾過されたその溶液から得られる。
いくつかの実施形態において、一定の開示化合物は、患者に経口投与した場合に、有効な量の化合物を送達する能力を有する。例えば一定の実施形態において、一定の開示化合物は、患者に経口投与した場合に、
Figure 2020176124
によって表されるペプチジル化合物の患者への経口投与と比較して、より有効である。
本発明の一代替態様に従って、化合物の溶解度を増加させる１つ以上の追加化合物と一緒に、化合物を製剤化してもよい。
方法
認知障害を処置し学習を強化するための方法が提供される。そのような方法は、開示化合物の１つ以上の薬学的に許容される製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む。加齢に関連する記憶欠損、統合失調症、限局性学習障害、発作、卒中後痙攣、脳虚血、虚血性卒中、一過性虚血発作、心虚血、心筋梗塞、低血糖、心停止、てんかん、片頭痛、ならびにハンチントン病、パーキンソン病、及びアルツハイマー病を患っている患者を処置する方法も考慮される。
考慮される他の方法には、脳虚血、卒中、脳外傷、脳腫瘍、急性神経障害性疼痛、慢性神経障害性疼痛、睡眠障害、薬物嗜癖、うつ病、一定の視覚障害、エタノール離脱、不安、記憶不能及び学習不能、自閉症、てんかん、ＡＩＤＳ認知症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、フリードライヒ（Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ’ｓ）失調症、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、オリーブ橋小脳（ｏｌｉｖｉｏ−ｐｏｎｔｏ−ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ）萎縮症、脳性麻痺、薬物性視神経炎、末梢ニューロパシー、ミエロパシー、虚血性網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、心停止、行動障害、衝動制御障害、アルツハイマー病、早期アルツハイマー病に伴う記憶喪失、インビトロまたはインビボでのアルツハイマーアミロイドタンパク質（例えばベータアミロイドペプチド、例えばアイソフォームＡβ1-42）の調節、注意欠陥障害、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動障害）、統合失調症、アヘン嗜癖、ニコチン嗜癖、エタノール嗜癖の改善、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス症候群、ハンチントン病、及びハンチントン舞踏病の処置が含まれる。
例えば、有効量の開示化合物を投与することを含む、良性ローランド（Ｒｏｌａｎｉｃ）てんかん、前頭葉てんかん、点頭てんかん、若年性(ｊｕｖｅｌｉｎｅ)ミオクロニーてんかん、レノックス・ガストー症候群、ランドー・クレフナー症候群、ドラベ症候群、進行性ミオクローヌスてんかん、反射てんかん、ラスムッセン症候群、側頭葉てんかん、辺縁系てんかん、てんかん重積状態、腹部てんかん、粗大両側性ミオクローヌス、月経随伴性てんかん、ジャクソン発作障害、ラフォラ病、及び／または光感受性てんかんを処置する方法が、ここに提供される。
例えば、うつ病の処置を必要とする患者におけるうつ病を処置する方法であって、開示化合物を投与することを含む方法、例えば開示化合物を急性的に投与することによる方法が、ここに提供される。一定の実施形態において、処置抵抗性患者は、開示化合物の投与前に少なくとも２タイプの抗うつ剤処置による処置を受けている者として同定される。別の実施形態において、処置抵抗性患者は、少なくとも１タイプの抗うつ剤処置の副作用に耐えることを好まないまたは耐えることができないと同定される者である。
最も一般的な抑うつ状態には、大うつ病性障害及び気分変調性障害が含まれる。他の抑うつ状態は特有の状況下で発症する。そのような抑うつ状態には、精神病性うつ病、産後うつ病、季節性情動障害（ＳＡＤ）、気分障害、がんまたは慢性痛などの慢性病状態、化学療法、慢性ストレス、心的外傷後ストレス障害、及び双極性障害（双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環症、または躁うつ障害を含む）が引き起こす抑うつがあるが、それらに限定されるわけではない。
不応性うつ病は、三環系抗うつ薬、ＭＡＯＩ、ＳＳＲＩ、ならびに二重及び三重取り込み阻害剤ならびに／または抗不安薬を含む標準的な薬理学的処置ならびに精神療法、電気痙攣療法、迷走神経刺激及び／または経頭蓋磁気刺激などの非薬理学的処置に抵抗性を示すうつ病を患っている患者に見られる。処置抵抗性患者は、標準的な薬理学的または非薬理学的処置を１つ以上受けているにもかかわらず、うつ病の１つ以上の症状（例えば持続する不安または哀感、無力感、絶望感、悲観）の軽減を体験できない者として同定しうる。一定の実施形態において、処置抵抗性患者は、２つの異なる抗うつ薬による処置を受けているにも関わらず、うつ病の１つ以上の症状の軽減を体験できない者である。別の実施形態において、処置抵抗性患者は、４つの異なる抗うつ薬による処置を受けているにもかかわらず、うつ病の１つ以上の症状の軽減を体験できない者である。処置抵抗性患者は、１つ以上の標準的な薬理学的または非薬理学的処置の副作用に耐えることを好まないまたは耐えることができない者として同定してもよい。
いくつかの実施形態では、自閉症を患っている患者が、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、先天性風疹症候群、及び未処置のフェニルケトン尿症などといった、もう一つの医学的状態も患っている。
さらにもう一つの態様では、除痛を強化するための方法及び動物に鎮痛を与えるための方法も提供される。
一定の実施形態では、統合失調症を処置するための方法が提供される。例えば、本明細書において考慮される方法及び組成物を使って、妄想型統合失調症、解体型統合失調症（すなわち破瓜型統合失調症）、緊張型統合失調症、未分化型統合失調症、残存型統合失調症、統合失調症後抑うつ、及び単純統合失調症を処置しうる。統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、及び妄想または幻覚を伴う精神病性障害などの精神病性障害も、本明細書において考慮される組成物を使って処置しうる。妄想統合失調症は、妄想または幻聴が存在するが、思考障害、解体行動、または情動平板化は存在しないことを特徴としうる。妄想は被害妄想及び／または誇大妄想でありうるが、これらに加えて、嫉妬、狂信、または身体化などの他のテーマも存在しうる。解体型統合失調症は、思考障害及び感情鈍麻が一緒に存在することを特徴としうる。緊張型統合失調症は対象がほとんど不動であるか興奮して無意味な運動を呈しうることを特徴としうる。症状には緊張病性昏迷及び蝋屈症が含まれうる。未分化型統合失調症は、精神病性症状は存在するが、妄想型、解体型、または緊張型の基準をいずれも満たしていないことを特徴としうる。残存型統合失調症は陽性症状が低強度でのみ存在することを特徴としうる。統合失調症後抑うつは、抑うつエピソードが統合失調病状態に続いて生じ、多少の低レベルな統合失調症症状が依然として存在しうることを特徴としうる。単純統合失調症は精神病性エピソードの履歴を伴わない際立った陰性症状の潜行性かつ進行性の発達を特徴としうる。
いくつかの実施形態では、限定するわけではないが双極性障害、境界型人格障害、薬物中毒、及び薬物性精神病などを含む他の精神障害中に存在しうる精神病性症状を処置するための方法が提供される。
別の一実施形態では、例えば妄想性障害中に存在しうる妄想（例えば「奇異でない妄想」）処置する方法が提供される。
限定するわけではないが社会不安障害、回避性人格障害、及び統合失調型人格障害などを含む状態における社会的引きこもりを処置するための方法も提供される。
加えて、強迫性障害（ＯＣＤ）を処置するための方法が提供される。
いくつかの実施形態において、患者は哺乳動物（例えばヒト）である。例えば患者はヒト成体患者またはヒト小児患者でありうる。
いくつかの実施形態において、本願方法は、考慮される適応症を処置するための医薬を製造するための、１つまたは複数の開示化合物の単独での使用、または１つ以上の他の薬剤との併用に関する。
例えば、開示した方法では、本願化合物、または本願化合物と例えば薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物を、患者に非経口投与（皮下投与及び静脈内投与を含むが、それらに限定されるわけではない）しうる。本明細書において考慮される化合物または組成物は、遅い制御静脈内注入によって、または埋め込みデバイスからの放出によって投与してもよい。一実施形態において、考慮される適応症を処置するための開示の方法は、開示化合物を１回または１回以上投与することを含む。いくつかの実施形態において、患者は、１回（単回）投与の１２時間後、１日後、１週間後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、さらには８日後でさえ、症状の実質的改善を有しうる。
治療での使用に必要な開示化合物の治療有効量は、処置される状態の性質、所望する処置時間の長さ、患者の年齢及び状態によってさまざまであり、最終的には担当医によって決定される。しかし一般に、成人の処置に使用される用量は、典型的には、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの範囲にある。用量は、例えば１日あたり約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇでありうる。所望の用量は単回投与で、または適当な間隔で複数回投与として、例えば１日に２回、３回、４回またはそれ以上の分割投与として、都合よく投与されうる。
いくつかの因子により、本願化合物は広い投薬量範囲にわたって投与されることになりうる。他の治療剤と組み合わせて与える場合、本願化合物の投薬量は比較的低い投薬量で与えうる。結果として、本願化合物の投薬量は約１ｎｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇになりうる。本願化合物の投薬量は任意の投薬量であってよく、約１ｕｇ／ｋｇ、２５ｕｇ／ｋｇ、５０ｕｇ／ｋｇ、７５ｕｇ／ｋｇ、１００ｕｕｇ／ｋｇ、１２５ｕｇ／ｋｇ、１５０ｕｇ／ｋｇ、１７５ｕｇ／ｋｇ、２００ｕｇ／ｋｇ、２２５ｕｇ／ｋｇ、２５０ｕｇ／ｋｇ、２７５ｕｇ／ｋｇ、３００ｕｇ／ｋｇ、３２５ｕｇ／ｋｇ、３５０ｕｇ／ｋｇ、３７５ｕｇ／ｋｇ、４００ｕｇ／ｋｇ、４２５ｕｇ／ｋｇ、４５０ｕｇ／ｋｇ、４７５ｕｇ／ｋｇ、５００ｕｇ／ｋｇ、５２５ｕｇ／ｋｇ、５５０ｕｇ／ｋｇ、５７５ｕｇ／ｋｇ、６００ｕｇ／ｋｇ、６２５ｕｇ／ｋｇ、６５０ｕｇ／ｋｇ、６７５ｕｇ／ｋｇ、７００ｕｇ／ｋｇ、７２５ｕｇ／ｋｇ、７５０ｕｇ／ｋｇ、７７５ｕｇ／ｋｇ、８００ｕｇ／ｋｇ、８２５ｕｇ／ｋｇ、８５０ｕｇ／ｋｇ、８７５ｕｇ／ｋｇ、９００ｕｇ／ｋｇ、９２５ｕｇ／ｋｇ、９５０ｕｇ／ｋｇ、９７５ｕｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇが挙げられるが、それらに限定されるわけではない。
いくつかの実施形態では、開示化合物を、抗うつ剤様及び／または抗不安剤様の効果をもたらす量で投与しうる。
開示化合物は、液状製剤または固形製剤、例えば水性または油性の懸濁剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤、及び／またはエリキシル剤の一部として提供されうる。組成物は、水または他の適切な媒体で使用前に再構成するための乾燥製品として製剤化してもよい。そのような液状調製物は、例えば限定するわけではないが、懸濁化剤、乳化剤、非水性媒体及び保存剤などの添加剤を含有しうる。懸濁化剤には、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、及び水素化食用脂が含まれるが、それらに限定されるわけではない。乳化剤には、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、及びアラビアゴムが含まれるが、それらに限定されるわけではない。非水性媒体には、食用油、アーモンド油、分別ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコール、及びエチルアルコールが含まれるが、それらに限定されるわけではない。保存剤には、メチルヒドロキシ安息香酸またはプロピルヒドロキシ安息香酸及びソルビン酸が含まれるが、それらに限定されるわけではない。本願化合物は、例えば限定するわけではないが注射または持続注入などによる非経口投与用に製剤化してもよい。注射用製剤は、油性媒体または水性媒体中の懸濁液、溶液、または乳液の形態をとってよく、例えば限定するわけではないが懸濁化剤、安定剤、及び分散剤などの製剤用薬剤を含有しうる。組成物は、例えば限定するわけではないが滅菌パイロジェンフリー水などの適切な媒体で再構成するための粉末の形態で提供してもよい。
以下の実施例は例示のために提供するに過ぎず、本開示の範囲を限定しようとするものではない。
実施例１−構造Ａの化合物の合成：
以下の反応シーケンス（スキーム１）を使って構造Ａの化合物を合成する。
スキーム１．構造Ａの化合物の合成：
Figure 2020176124
実施例２−構造Ｂの化合物の合成：
以下の反応シーケンス（スキーム２）を使って構造Ｂの化合物を合成する。
スキーム２．構造Ｂの化合物の合成．
Figure 2020176124
実施例３−構造Ｃの化合物の合成：
いくつかの実施形態では、以下の反応シーケンス（スキーム３）を使って式（ＩＩＩ）の化合物、例えば下記構造Ｃを合成することができる。
スキーム３．構造Ｃの化合物の合成：
Figure 2020176124
別の実施形態では、下記スキーム４に従って式（ＩＩＩ）の化合物を調製することができ、この場合、左側フラグメントのプロリン窒素原子は、上記スキーム３の最終工程において取り付けられるアミノ酸単位で既に置換されている。
スキーム４
Figure 2020176124
スキーム４中のＲ*は式（ＩＩＩ）の−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ11）部を表す。スキーム４中のＲ21-23は、本明細書に掲載するＲ21、Ｒ22、及びＲ23の定義に包含される任意の置換パターンを表す。左側フラグメントと右側フラグメント（Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ＯｔＢｕ）−ＣＯＮＨ2）は、コンフォメーションが制限されたアミノ酸のアミド化に適することが示されているＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＢＯＰまたはｐｙＢＯＰなどのペプチドカップリング剤を使ってカップリングすることができる。所望のテトラペプチドを得るために、例えば第１工程の生成物を、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）中のトリフルオロ酢酸で処理することによって、側鎖基（Ｂｏｃ及びｔＢｕ）の包括的脱保護を達成することができる。
いくつかの実施形態において、右側フラグメントは下記スキーム５に従って調製することができる。
スキーム５
Figure 2020176124
スキーム５の第１工程に示すとおり、例えばＤＩＣ／ＨＯＢｔまたはＥＤＣ／ＨＯＢｔを使って従来の条件下でＦｍｏｃ−Ｔｒｐ−（Ｂｏｃ）−ＯＨとＴｈｒ（ＯtＢｕ）−ＣＯＮＨ2とをカップリングすることにより、保護されたジペプチドを得ることができる。
Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ−（Ｂｏｃ）−ＯＨは従来の方法を使って調製するか、または市販品を入手することができ、Ｔｈｒ（ＯｔＢｕ）−ＣＯＮＨ2は、例えばＺ−Ｔｈｒ（ＯｔＢｕ）−ＯＨから２工程で調製することができる。塩基性条件下（例えばジエチルアミン／ＤＣＭ、周囲温度）でのＦｍｏｃ脱保護により、最終段階カップリング戦略に適した所望のジペプチドを得ることができる。
いくつかの実施形態において、左側フラグメントは下記スキーム６に従って調製することができる。
スキーム６
Figure 2020176124
スキーム６中のＲ*は式（ＩＩＩ）の−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）（Ｒ11）部を表す。スキーム６中のＲ21-23は本明細書に掲載するＲ21、Ｒ22、及びＲ23の定義に包含される任意の置換パターンセットを表す。一定の実施形態において、左側フラグメントは１つまたは２つの非天然アミノ酸を含む。第１工程で使用されるプロリンの非天然類似体及びα−置換Ｌ−グリシンアミノ酸出発材料の合成には、通例、５〜１０反応工程が必要である。置換ベータ−ヒドロキシアミノ酸はピーターソン（Ｐｅｔｅｒｓｏｎ）のアルドール法によって調製することができる。非天然アミノ酸によって構成される左側ジペプチドの組立には、例えばＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＢＯＰまたはｐｙＢＯＰなどのペプチドカップリング剤を使ったアミド化を使用することができる。例示的左側フラグメントを図３に図示する。
Ａ．ＮＲＸ−４００１及び４００６の合成：
スキーム７
Figure 2020176124
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（２）の合成：
撹拌した化合物１（３０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（１：１、１８０ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（２４．７ｇ、２９４ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（３５．２ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を１０〜１５℃で加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌させた。ＴＬＣが反応の完了を示した後に、反応混合物を減圧下で濃縮することにより残渣を得て、その残渣をＭＴＢＥで処理し、１Ｎ ＨＣｌを使ってｐＨ２〜３に酸性化した。沈殿した固形物をＭＴＢＥ中で１時間撹拌し、濾過した。濾過された固形物を水中で１時間撹拌することによって洗浄し、濾過し、乾燥することにより、化合物２（３５．０ｇ、７９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０５［Ｍ＋１］+。
（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４）の合成：
撹拌した化合物２（５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（９．３６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ、４９．２６ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で３５分撹拌することで生じた活性化エステルに化合物３（１．９２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視した。出発材料の完全な消費後に、反応を水でクエンチし、ＤＣＭ中の１０％メタノールで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４（５．２ｇ、７８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０５［Ｍ＋１］+。
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド）−３−ヒドロキシブタンアミド（５）の合成：
撹拌した化合物４（５．２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２５ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視した。化合物４の完全な消費後に、溶媒を減圧下で除去して粗残渣を得た。その残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、減圧下で濃縮して得た粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物５（２．８ｇ、７１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３０５［Ｍ＋１］+。
（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６）の合成：
撹拌した化合物Ｂ（０．５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．３２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．２１ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で３５分撹拌することで生成した活性化エステルを化合物５（０．７７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）に加え、室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視した。出発材料の完全な消費後に、反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物６（０．７１ｇ、６３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０２［Ｍ−ＢＯＣ］+。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＮＲＸ−４００６）の合成：
撹拌した化合物６（０．７１ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、４Ｍジオキサン：ＨＣｌ（８ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。
反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視した。化合物６の完全な消費後に、溶媒を減圧下で除去して得た粗残渣を分取用ＨＰＬＣで精製することにより、ＮＲＸ−４００６（０．１ｇ、１７．５％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．８３（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．２４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．８５（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｔｄ，Ｊ＝８．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ純度：９６．６％
ＬＣＭＳ計算値（Ｃ20Ｈ27Ｎ5Ｏ4に対して）：４０１．４７；実測値：４０２．２５［Ｍ＋１］+。
（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（７）の合成：
撹拌した化合物Ｄ（０．６３ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．４１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．２８ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で３０分撹拌し、そこにＮＲＸ−４００６（１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視した。出発材料の完全な消費後に、反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物７（０．６５ｇ、４２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３７［Ｍ＋１］+。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＮＲＸ−４００１）の合成：
2
撹拌した化合物７（０．６５０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（０．０８ｇ）を加え、反応混合物を風船圧の水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。出発材料の完全な消費後に、セライトのパッドで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して得た粗残渣を分取用ＨＰＬＣ（基本方法）で精製することにより、化合物ＮＲＸ−４００１（０．４８０ｇ、９１％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．８８−１０．８０（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，３Ｈ），８．０８−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−６．９２（ｍ，４Ｈ），４．６５−４．６０（ｍ．１Ｈ），４．５８−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，３Ｈ），３．２４−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．７７−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．０８−０．９８（ｍ，６Ｈ）。
ＨＰＬＣ純度：９４．１％
ＬＣＭＳ計算値（Ｃ24Ｈ34Ｎ6Ｏ6に対して）：５０２．５７；実測値：５０３．５５［Ｍ＋１］+。
Ｂ．ＮＲＸ−４００２の合成：
スキーム８
Figure 2020176124
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチル−（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２）の合成：
撹拌した化合物１（２．６５ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．５７０ｇ、２３．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０分撹拌した。反応混合物をＤＭＦ（１０ｍＬ）中の臭化ベンジル（１．３９ｍＬ、１１．６９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、化合物２（３．４５ｇ、９６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３６［Ｍ＋１］+。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（３）の合成：
化合物２（３．４５ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（６０ｍＬ、２：１）溶液に水酸化リチウム一水和物（１．２９ｇ、３０．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。その残渣をペンテンでトリチュレートすることによって精製して、化合物３（３．２１ｇ、９７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２２［Ｍ＋１］+。
ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（５）の合成：
撹拌した化合物３（１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で１時間撹拌することで活性化エステルを生じさせ、化合物４（０．９４７ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視した。出発材料の完全な消費後に、反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物５（１．２３ｇ、６５％）を得た。
ＬＣＭＳ：５０８（Ｍ−Ｂｏｃ）+。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−２−カルボキサミド（６）の合成：
撹拌した化合物５（１．２３ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１２ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視した。化合物５の完全な消費後に、溶媒を減圧下で除去して得た粗残渣をＤＭＣでトリチュレートすることによって精製して、化合物６（１ｇ、９０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０８［Ｍ＋１］+。
（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）−４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（８）の合成：
撹拌した化合物７のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で１時間撹拌して生成させた活性化エステルに化合物６（１ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視した。出発材料の完全な消費後に、反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物８（０．９５０ｇ、６５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４３（Ｍ＋１）+。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（ＮＲＸ−４００２）の合成：
撹拌した化合物８（０．５５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、２０％水酸化パラジウム（０．０６ｇ）及び酢酸（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を風船圧の水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。出発材料の完全な消費後に、セライトのパッドで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して得た粗残渣を分取用ＨＰＬＣ（基本方法）で精製することにより、化合物ＮＲＸ−４００２を得た。２つの異なるバッチに関するデータを以下に示す。
バッチＩ：収量：オフホワイトの固形物として０．０２ｇ；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．８８−１０．７８（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，２Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１７．０３（ｍ，５Ｈ），４．６５−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１６−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．１６−０．８８（ｍ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９１．４８％；ＬＣＭＳ計算値（Ｃ24Ｈ34Ｎ6Ｏ7に対して）：５１８．５７；実測値：５１９．４５［Ｍ＋１］+。
バッチＩＩ：収量：オフホワイトの固形物として０．０４ｇ；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．８７−１０．７６（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−６．９２（ｍ，６Ｈ），４．６５−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．３３（ｍ，３Ｈ），４．２４−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０４（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７１−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．１３−０．９１（ｍ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ純度：９３．７％；ＬＣＭＳ計算値（Ｃ24Ｈ34Ｎ6Ｏ7に対して）：５１８．５７；実測値：５１９．４５［Ｍ＋１］+。
Ｃ．ＮＲＸ−４００７の合成：
スキーム９
Figure 2020176124
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（２）の合成：
撹拌した化合物１（１．２ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．８９８ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を加えてから二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（３．２ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌しておいた。反応混合物を水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を０．５Ｍ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン中の１−２％メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、化合物２（１．７５ｇ、９２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３２［Ｍ＋１］+。
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４）の合成：
撹拌した化合物２（１．５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３．７ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３．４ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で１時間撹拌することで活性化エステルを形成させ、化合物３（２．１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）で処理し、１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視した。出発材料の完全な消費後に、反応を１Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４（２．１５ｇ、５９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１８．２［Ｍ−Ｂｏｃ］+。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（ＮＲＸ−４００７）の合成：
撹拌した化合物４（２．１５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視した。化合物４の完全な消費後に、溶媒を減圧下で除去して得た粗残渣を分取用ＨＰＬＣ（基本方法）で精製することにより、化合物ＮＲＸ−４００７（０．１２５ｇ、７．２％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．８０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−６．８９（ｍ，５Ｈ），４．６２−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ純度：９１．２％
ＬＣＭＳ計算値（Ｃ20Ｈ27Ｎ5Ｏ5に対して）：４１７．４７；実測値：４１８．４０［Ｍ＋１］+。
Ｄ．ＮＲＸ−４００３及びＯ−アセチルトリペプチドの合成：
スキーム１０
Figure 2020176124
（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２）の合成：
化合物１（３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（１３．１８ｇ、１２９．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後に、反応混合物を減圧下で濃縮して粗残渣を得た。その残渣をトルエンと共沸させ、乾燥することにより、化合物２を得た。この化合物はそのまま次の工程に使用した（２．５ｇ、粗製物）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７４［Ｍ＋１］+。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−２−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４）の合成：
撹拌した化合物２（１．５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３．０９ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．８５ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で１時間撹拌して活性化エステルを生成させ、化合物３（１．８３ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。
反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視した。出発材料の完全な消費後に、反応を１Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４（２．２５ｇ、７３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５０［Ｍ−Ｂｏｃ］+。
酢酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−３−イル（Ｏ−アセチルトリペプチド）（ＮＲＸ−４０１３）の合成：
撹拌した化合物４（２．２ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視した。化合物２の完全な消費後に、溶媒を減圧下で除去して得た粗残渣を分取用ＨＰＬＣ（基本方法）で精製することにより、Ｏ−アセチルトリペプチドＮＲＸ−４０１３（１．６５ｇ、９１．６％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−６．９０（ｍ，５Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔｄ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄｄ，Ｊ＝２７．１，６．５Ｈｚ，４Ｈ）。
ＨＰＬＣ純度：９６．１４％
ＬＣＭＳ計算値（Ｃ22Ｈ29Ｎ5Ｏ6に対して）：４５９．５０；実測値：４６１［Ｍ＋１］+。
酢酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ピロリジン−３−イル（６）の合成：
撹拌した化合物５（０．７６ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．９８ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．７９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で１時間撹拌することで生成させた活性化エステルに、ＤＣＭ中のＯ−アセチルトリペプチドＮＲＸ−４０１３（１．６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視した。出発材料の完全な消費後に、反応を１Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物６（１．５ｇ、６５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６１［Ｍ−Ｂｏｃ］+。
酢酸（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタノイル）ピロリジン−３−イル（ＮＲＸ−４００３）の合成：
撹拌した化合物６（１．０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視した。化合物６の完全な消費後に、溶媒を減圧下で除去して得た粗残渣を分取用ＨＰＬＣ（基本方法）で精製することにより、ＮＲＸ−４００（０．８ｇ、９４．３％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．８２（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．１３−６．９２（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−２．９８（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝２４．２，６．４Ｈｚ，５Ｈ）。
ＨＰＬＣ純度：９７．２％
ＬＣＭＳ計算値（Ｃ26Ｈ36Ｎ6Ｏ8に対して）：５６０．６１；実測値：５６１．５５［Ｍ＋１］+。
Ｅ．ＮＲＸ−４００４及び４００８の合成
スキーム１１
Figure 2020176124
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル（２）の合成：
撹拌した化合物１（２０ｇ、１５２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（２３．９３ｇ、３０５．３ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をエーテルで洗浄し、溶離液としてジクロロメタン中の１０％メタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物２（２５．１ｇ、粗製物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １４６［Ｍ＋１］+。
（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（３）の合成：
撹拌した化合物２（２６ｇ、１８０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．１０ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０ｍＬ、３６１．１ｍｍｏｌ）を加えてから、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（５８ｍＬ、２５２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌しておいた。ＴＬＣが反応の完了を示した後に、残渣をエーテルにとった。沈殿した固形物を濾過し、エーテルで洗浄した。エーテル層を減圧下で濃縮して残渣を得た。その残渣をＤＣＭに溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。溶離液としてジクロロメタン中の１−２％メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、化合物３を白色固形物として得た（３０．１ｇ、６７．８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４６［Ｍ＋１］+。
（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（４）の合成：
撹拌した化合物３（５ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．９ｇ、２２．５３ｍｍｏｌ、６０％）を３０分かけて少しずつ加えた。
反応混合物をヨウ化メチル（６．３８ｍＬ、１０２．４ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（３．２４ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で６時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで監視した。出発材料の完全な消費後に、反応を１Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４（５ｇ、９０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６０［Ｍ＋１］+。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸（５）の合成：
化合物４（５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：水（３５ｍＬ、６：１）溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．２２ｇ、２９．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣで監視した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１Ｎ塩酸で酸性化し、ＤＣＭ中の５％メタノールで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、化合物５の粗残渣を得た。化合物はこれ以上精製することなく次の工程にそのまま使用した（４．５ｇ、粗製物）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４６［Ｍ＋１］+。
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７）の合成：
撹拌した化合物５（０．５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．１６ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で１時間撹拌し、化合物６（０．６８２ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）で処理し、同じ温度で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視した。出発材料の完全な消費後に、反応を１Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物７（０．６ｇ、５３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ−Ｂｏｃ）+。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（ＮＲＸ−４００８）の合成：
撹拌した化合物７（０．４５ｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視した。化合物７の完全な消費後に、溶媒を減圧下で除去して得た粗残渣を分取用ＨＰＬＣ（基本方法）で精製することにより、化合物ＮＲＸ−４００８（０．１２ｇ、３２．８％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．８３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−６．９９（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２３−２．９９（ｍ，５Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ純度：９５％
ＬＣＭＳ計算値（Ｃ21Ｈ29Ｎ5Ｏ5に対して）：４３１．４９；実測値：４３２．１３［Ｍ＋１］+。
（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８）の合成：
撹拌した化合物（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（０．５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．３２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．６１ｍＬ、９．２８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で１時間撹拌し、そこにＮＲＸ−４００８（１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視した。出発材料の完全な消費後に、反応を１Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物８（１．１０ｇ、７５％）を得た。
ＬＣＭＳ：５３３（Ｍ−Ｂｏｃ）+。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタノイル）−４−メトキシピロリジン−２−カルボキサミド（ＮＲＸ−４００４）の合成：
撹拌した化合物８（１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。
反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視した。化合物８の完全な消費後に、溶媒を減圧下で除去して得た粗残渣を分取用ＨＰＬＣ（基本方法）で精製することにより、化合物ＮＲＸ−４００４（０．１２ｇ、１４．２％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．８４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−６．９２（ｍ，４Ｈ），４．５８−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．２８−２．９３（ｍ，５Ｈ），２．１１（ｐ，Ｊ＝９．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７６ −１．７２（ｍ，１Ｈ），１．１８−０．８８（ｍ，６Ｈ）。
ＨＰＬＣ純度：９６．５％
ＬＣＭＳ計算値（Ｃ25Ｈ36Ｎ6Ｏ7に対して）：５３２．６０；実測値：５３３．５［Ｍ＋１］+。
Ｆ．ＮＲＸ−４０１０の合成：
スキーム１２
Figure 2020176124
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（２）の合成：
炭酸水素ナトリウム（０．８９４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の水溶液中の化合物１（０．９ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（０．９４１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１５時間撹拌させた。反応の混合物を３Ｎ塩酸でｐＨ２に中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、化合物２（１．２０ｇ、９４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２８［Ｍ＋１］+。
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４）の合成：
撹拌した化合物２（１．５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２．５０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．２９ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で１時間撹拌し、そこに化合物３（１．４６ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１２時間続けた。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視した。出発材料の完全な消費後に、反応を１Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４（１．２５ｇ、５５．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１４［Ｍ−Ｂｏｃ］+。
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（５）の合成：
撹拌した化合物４（１ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。
反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視した。化合物４の完全な消費後に、溶媒を減圧下で除去して得た粗残渣をヘキサンでトリチュレートすることによって精製して、化合物５（０．８ｇ、９９．３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１４［Ｍ＋１］+。
（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６）の合成：
撹拌した（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（０．４６６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．１０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．０１ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で１時間撹拌し、そこに化合物５（０．８ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１２時間続けた。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視した。出発材料の完全な消費後に、反応を１Ｎ ＨＣｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物６（１．０５ｇ、８８．９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１５［Ｍ−Ｂｏｃ］+。
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（ＮＲＸ−４０１０）の合成：
撹拌した化合物６（１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。
反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視した。化合物６の完全な消費後に、溶媒を減圧下で除去して得た粗残渣を分取用ＨＰＬＣ（基本方法）で精製することにより、ＮＲＸ−４０１０（０．１６ｇ、１９．１％）を白色固形物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−６．９２（ｍ，４Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．７６−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．６３−０．５９（ｍ，１Ｈ）。
ＨＰＬＣ純度：９７．６８％
ＬＣＭＳ計算値（Ｃ25Ｈ34Ｎ6Ｏ6に対して）：５１４．２５；実測値：５１５．１５［Ｍ＋１］+。
Ｇ．ＮＲＸ−４０１２の合成：
スキーム１３
Figure 2020176124
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボン酸（２）の合成：
撹拌した化合物１（１．１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（１．１８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液に、ジオキサン（２０ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．２５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌させた。ＴＬＣが反応の完了を示した後に、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。１Ｎ ＨＣｌを使って水層をｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物２（１．３ｇ、７２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５６［Ｍ＋１］+
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４）の合成：
撹拌した化合物２（１．３ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２．８９ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．６５ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で３５分撹拌してから化合物３（１．５４ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視した。出発材料の完全な消費後に、反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４（２．３ｇ、８３％）を得た。
ＬＣＭＳ：４４２（Ｍ−Ｂｏｃ）+。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキサミド（５）の合成：
撹拌した化合物４（２．２ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視した。化合物４の完全な消費後に、溶媒を減圧下で除去して得た粗残渣を、ＤＣＭによる洗浄を繰り返すことによって精製して、化合物５（１．６５ｇ、９２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋１］+。
（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−１−（（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバモイル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６）の合成：
撹拌した（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（１．６ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２．０６ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．４０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で３５分撹拌してから化合物５（０．７９ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視した。出発材料の完全な消費後に、反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。
有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物６（１．８ｇ、７７．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４３［Ｍ−Ｂｏｃ］+。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタノイル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１−カルボキサミド（ＮＲＸ−４０１２）の合成：
撹拌した化合物６（０．６５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視した。化合物６の完全な消費後に、溶媒を減圧下で除去して得た粗残渣を分取用ＨＰＬＣ（基本方法）で精製することにより、化合物ＮＲＸ−４０１２（０．１９ｇ、３５％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．８８−１０．８１（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−６．９２（ｍ，５Ｈ），４．５１（ｔｄ，Ｊ＝８．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．３１−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．９７（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．１０−０．９４（ｍ，６Ｈ）。
ＨＰＬＣ純度：９５．３％
ＬＣＭＳ計算値（Ｃ27Ｈ38Ｎ6Ｏ6に対して）：５４２．６４；実測値：５４３．５５［Ｍ＋１］+。
実施例４−式（Ｖ）の化合物の合成
Ａ．ＮＲＸ−１００１及び１００２の合成：
スキーム１４
Figure 2020176124
Ｄ−プロリンメチルエステル塩酸塩（１）の合成：
撹拌したＤ−プロリン（ＳＭ）（２０ｇ、１７３．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、塩化チオニル（１６ｍＬ、２０８．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を８０℃で８時間撹拌しておいた。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を室温にし、揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をエーテルでトリチュレートすることにより、化合物１（２１．５ｇ、７５％）を濃厚なシロップ状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．１０（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８７（ｍ，２Ｈ）。
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（２）の合成：：
撹拌している化合物１（１ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＤＩＰＥＡ（３．２ｍｌ、１８．１８ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．８ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ−Ｂ（１．８８ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物２（１ｇ、４７％）を濃厚なシロップ状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．３７−７．２８（ｍ，５Ｈ），５．１１−５．００（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．０９（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１．４［Ｍ+＋１］
（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−プロリル−Ｄ−プロリン（３）の合成：
撹拌している化合物２（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ、１：１）溶液に、０℃でＬｉＯＨ（２３２ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、１８時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨをクエン酸で２に調節し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮することにより、化合物３（８００ｍｇ、８３％）を粘着性固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，５Ｈ），５．１２−５．００（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７２（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．４［Ｍ+＋１］
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（４）の合成：
撹拌している化合物３（７００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５７７ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４０８ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分撹拌した。次に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＩｎｔ−Ａ（２８５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１８時間撹拌しておいた。反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４（６３０ｍｇ、７０％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８．０１−７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２３．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，５Ｈ），５．１２−４．９９（ｍ，２Ｈ），４．９０−４．８１（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．６７（ｍ，９Ｈ），１．０４−１．００（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．５［Ｍ+＋１］
（Ｒ）−１−（Ｌ−プロリル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＮＲＸ−１００１）の合成：
撹拌している化合物４（５７０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に５０％湿１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を室温で加え、Ｈ2雰囲気下で１２時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、セライトのパッドで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、真空乾燥することにより、ＮＲＸ−１００１（３００ｍｇ、７５％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．６１−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．２７−１．３０（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１３．３［Ｍ+＋１］
ＵＰＬＣ：９５．３６％
（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（５）の合成：
撹拌しているＮＲＸ−１００１（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ Ｃ（１９４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、１８時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物５（２６０ｍｇ、７４％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ ７．３５−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．９５−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．３５（ｍ，６Ｈ），１．２８−１．２６（ｍ，３Ｈ），１．１７−１．１４（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８．６［Ｍ+＋１］
（Ｒ）−１−（Ｌ−スレオニル−Ｌ−プロリル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＮＲＸ−１００２）の合成：
撹拌している化合物５（２６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、５０％湿１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を室温で加え、Ｈ2雰囲気下で２時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、セライトのパッドで反応混合物を濾過し、濾液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の１％ＮＨ3水溶液で溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、ＮＲＸ−１００２（８０ｍｇ、４０％）を白色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．６４−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．５９（ｍ，６Ｈ），２．５６−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，６Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１４．５［Ｍ+＋１］
ＵＰＬＣ ９４．９４％
Ｂ．ＮＲＸ−１０１５及び１０１６の合成：
スキーム１５
Figure 2020176124
（Ｓ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１）の合成：
撹拌している化合物（ＳＭ）（４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＤＩＰＥＡ（８．４ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．６ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．２４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分撹拌した後、Ｉｎｔ Ａ（２．２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物１（４．５ｇ、８０％）を白色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．６８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．０８−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．１１−４．９５（ｍ，２Ｈ），４．８２−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１６−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．０３−０．９１（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．３［Ｍ+＋１］
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２）の合成：
撹拌している化合物１（２．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、５０％湿１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）を室温で加え、Ｈ2雰囲気下で２時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、セライトのパッドで反応混合物を濾過し、濾液をペンタン（１０ｍＬ）及びＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、真空乾燥することにより、化合物２（１．２ｇ、８５％）を半固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．００−０．９５（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１６．０［Ｍ+＋１］
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３）の合成：
撹拌している化合物２（１２５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ Ｂ（１２４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（１６０ｍｇ、６６％）を粘着性材料として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．５４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），４．９１−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．１６−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０４−１．０１（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１．３［Ｍ+−１］
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）−１−（（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＮＲＸ−１０１５）の合成：
化合物３（６３０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１．１ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌させた。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた粗製物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ×２）でトリチュレートし、真空乾燥することにより、ＮＲＸ−１０１５（５３２ｍｇ、９５％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．５９−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１３．５［Ｍ+＋１］
ＵＰＬＣ：９４．１３％
（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（５）の合成：
撹拌しているＮＲＸ−１０１５（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ Ｄ（４７９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、４時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物５（４００ｍｇ、７０％）を粘着性液状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．９４−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．６９−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．０８−１．０２（ｍ，６Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．０６−−０．０１（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６６２．８［Ｍ+＋１］
（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（６）の合成：
撹拌している化合物５（４００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＴＢＡＦ（１８９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、４時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物６（２００ｍｇ、６０％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ７．４４（ｓ，５Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．５２−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．４６（ｍ，８Ｈ），２．３４−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，４Ｈ），０．９７−０．９３（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４８．６［Ｍ+＋１］
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（Ｌ−スレオニル）ピロリジン−３−カルボニル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＮＲＸ−１０１６）の合成：
撹拌している化合物６（７００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、５０％湿１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を室温で加え、Ｈ2雰囲気下で４時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、セライトのパッドで反応混合物を濾過し、濾液をペンタン（１０ｍＬ）及びＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して得た粗化合物を、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１ｍＬ ＮＨ3水溶液で溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、ＮＲＸ−１０１６（２５０ｍｇ、４７％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．８９−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．５３（ｍ，７Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．２６（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１４．５［Ｍ+＋１］
ＵＰＬＣ：９５．１５％
Ｃ．ＮＲＸ−１００５及び１００６の合成：
スキーム１６
Figure 2020176124
Ｌ−プロリンメチルエステル（１）の合成：
撹拌したＬ−プロリン（ＳＭ）（２５ｇ、２１７．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、塩化チオニル（１９ｍＬ、２６０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌しておいた。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を室温にして、揮発物を減圧下で蒸発させることにより、化合物１（３５ｇ、９８％）を黄色シロップ状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），４．３５−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８８（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１３０．１［Ｍ+＋１］
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（２）の合成：
撹拌している化合物１（５ｇ、２０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、Ｉｎｔ Ｂ（４．９８ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（６．２１ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２４５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を室温で１０分撹拌した。次に、ＤＩＰＥＡ（６．９７ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌しておいた。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、５０％ ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物２（５ｇ、６９％）を褐色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．５３−７．２７（ｍ，５Ｈ），５．１０−５．００（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１．３［Ｍ+＋１］
（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｄ−プロリル−Ｌ−プロリン（３）の合成：
撹拌している化合物２（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ、１：１）溶液に、０℃で、ＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（１４０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させ、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮することにより、化合物３（２４０ｍｇ、６３％）を白色粘着性固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １２．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．１２−５．０１（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．３［Ｍ+＋１］
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（４）の合成：
撹拌している化合物３（３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、Ｉｎｔ Ａ（１．２２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．４８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．７５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．６５ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４（２．９ｇ、７５％）をオフホワイトの粘着性固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．９１−７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，５Ｈ），５．１９−５．０１（ｍ，２Ｈ），５．１２−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．９７−４．８３（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．９４（ｍ，１．５Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，０．５Ｈ），３．４５−３．３７（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．２０（ｍ，０．５Ｈ），１．９８−１．６７（ｍ，８Ｈ），１．０４−１．００（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．６［Ｍ+＋１］
（Ｓ）−１−（Ｄ−プロリル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＮＲＸ−１００５）の合成：
撹拌している化合物４（７００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、５０％湿１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を室温で加え、Ｈ2雰囲気下で１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、セライトのパッドで反応混合物を濾過し、濾液をペンタン（１０ｍＬ）及びＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、真空乾燥することにより、ＮＲＸ−１００５（４００ｍｇ、８１％）を白色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．５５−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１３．３［Ｍ+＋１］
ＵＰＬＣ：９９．６７％
（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（５）の合成：
撹拌しているＮＲＸ−１００５（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＨＡＴＵ（４８７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ Ｃ（３５６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）及び１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物５（２５０ｍｇ、３５％）を褐色粘着性固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ７．５３−７．５１（ｍ，５Ｈ），５．２７−５．１９（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０１（ｍ，６Ｈ），１．２８−１．２６（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８．６［Ｍ+＋１］
（Ｓ）−１−（Ｌ−スレオニル−Ｄ−プロリル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＮＲＸ−１００６）の合成：
撹拌している化合物５（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、５０％湿１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を室温で加え、Ｈ2雰囲気下で１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、セライトのパッドで反応混合物を濾過し、濾液をペンタン（１０ｍＬ）及びＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋１ｍＬ ＮＨ3水溶液で溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、ＮＲＸ−１００６（６５ｍｇ、３４％）を白色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．５５−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９８（ｍ，６Ｈ），１．２８−１．２６（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１４．５［Ｍ+＋１］
ＵＰＬＣ：９５．４１％
Ｄ．ＮＲＸ−１００９及び１０１０の合成：
スキーム１７
Figure 2020176124
（Ｒ）−３−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）の合成：
撹拌している（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（ＳＭ）（１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＨＡＴＵ（２．８８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ Ａ（５９６ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．７５ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物１（０．９２ｇ、５８％）を白色シロップ状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），３．２５−３．０８（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４．３［Ｍ+−１］
（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド（２）の合成：
化合物１（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．１１ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌しておいた。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた粗製物をヘキサン類（１０ｍＬ×２）で洗浄し、真空乾燥することにより、化合物２（１３０ｍｇ、８１％）を白色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．３８−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．６０−４．４８（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１６．０［Ｍ+＋１］
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（３）の合成：
撹拌しているＩｎｔ Ｃ（４．２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＤＩＰＥＡ（３．１７ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）及び化合物２（２．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）及び１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（１．１ｇ、２７％）を褐色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ７．５６−７．４１（ｍ，５Ｈ），５．２３−５．１７（ｍ，１Ｈ），５．０７−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．２４（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．４［Ｍ+＋１］
（Ｒ）−１−（Ｌ−プロリル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド（ＮＲＸ−１００９）の合成：
撹拌している化合物３（１．１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、５０％湿１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を室温で加え、Ｈ2雰囲気下で１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、セライトのパッドで反応混合物を濾過し、濾液をペンタン（１０ｍＬ）及びＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、真空乾燥することにより、ＮＲＸ−１００９（６０５ｍｇ、７８％）を白色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．３−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．２４（ｍ，６Ｈ），３．０９−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．０８（ｍ，３Ｈ），２．０５−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．２３（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１３．５［Ｍ+＋１］
ＨＰＬＣ：９８．６４％
（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（４）の合成：
撹拌しているＮＲＸ−１００９（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＨＡＴＵ（２４４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ Ｄ（１７８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４（１９０ｍｇ、５４％）を褐色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ７．５０−７．４８（ｍ，５Ｈ），５．２６−５．１８（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．２９（ｍ，３Ｈ），４．１３−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ），２．１４−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．２９−１．２５（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８．５［Ｍ+＋１］
（Ｒ）−１−（Ｌ−スレオニル−Ｌ−プロリル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド（ＮＲＸ−１０１０）の合成：
撹拌している化合物４（１８５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、５０％湿１０％Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を室温で加え、Ｈ2雰囲気下で１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、セライトのパッドで反応混合物を濾過し、濾液をペンタン（１０ｍＬ）及びＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の１％ＮＨ3水溶液で溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、ＮＲＸ−１０１０（５５ｍｇ、３９％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．８１−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．３３（ｍ，９Ｈ），４．４５−３４．２５（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．２６（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１４．６［Ｍ+＋１］
ＵＰＬＣ：９８．１６％
Ｅ．ＮＲＸ−１００３及び１００４の合成：
スキーム１８
Figure 2020176124
Ｄ−プロリンメチルエステル塩酸塩（１）の合成：
撹拌したメタノール（１００ｍＬ）中のＤ−プロリン（ＳＭ）（１０ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素雰囲気下、０℃で、塩化チオニル（７．６ｍＬ、１０４．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１６時間加熱還流した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を室温にして、揮発物を減圧下で濃縮し、粗製物をｎ−ヘキサンでトリチュレートすることにより、塩酸塩としての化合物１（１０．５ｇ、９３％）を褐色シロップ状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １０．３２−１０．１４（ｄ，１Ｈ），９．０５−８．７４（ｄ，１Ｈ），３．９７−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１４４．２［Ｍ+＋１］
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（２）の合成：
撹拌している化合物１（５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＤＩＰＥＡ（２０ｍＬ、１１５．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１１．９ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ−Ａ（１１．５ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、室温にして、綿栓で濾過した。反応を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、２０％ＥｔＯＡＣ／ｎ−ヘキサンで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物２（６．１ｇ、４４％）をシロップ状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ７．３４−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．８８−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，４Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，８Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １４４．１［（Ｍ+＋１）−Ｂｏｃ］
（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｄ−プロリル−Ｄ−プロリン（３）の合成：
撹拌している化合物２（６．１ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（６０ｍＬ、１：１）溶液に、水酸化リチウム（１．７７ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して得た粗化合物をヘキサンで洗浄することにより、化合物３（３．２ｇ、粗製物）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ７．４８−７．４０（ｍ，５Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．６６−３．６４（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．１２−１．９０（ｍ，８Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４２．２［Ｍ+＋１］；
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（４）の合成：
撹拌している化合物３（３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＤＩＰＥＡ（４．６ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２．４７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（６．７ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｉｎｔ−Ｂ（１．２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を反応混合物に加え、室温で１６時間撹拌しておいた。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４（３ｇ、７７％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．８１−７．８０（ｄ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．０９−５．００（ｍ，２Ｈ），４．９１−４．８２（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．９７−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，６Ｈ），１．６４−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．０１（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４２．２［Ｍ+＋１］；
（Ｒ）−１−（Ｄ−プロリル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＮＲＸ−１００３）の合成：
撹拌している化合物４（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、５０％湿１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を室温で加え、Ｈ2雰囲気下で１６時間撹拌した。
出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、セライトのパッドで反応混合物を濾過し、そのパッドをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮することにより、ＮＲＸ−１００３（５５０ｍｇ、７８％）を白色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．６７−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．２４（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５８．９［Ｍ+］
（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（５）の合成：
撹拌しているＮＲＸ−１００３（６００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７３０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ Ｃ（５８３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ溶媒混合物（２０ｍＬ×３）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物５（５１０ｍｇ、５１％）を白色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ７．４８（ｓ，５Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．５９−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７０（ｍ，４Ｈ），２．１３−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．２４−１．２２（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７７．４［Ｍ+＋１］
（Ｒ）−１−（Ｌ−スレオニル−Ｄ−プロリル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＮＲＸ−１００４）の合成：
撹拌している化合物５（５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で、５０％湿１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ2雰囲気下、室温で、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、セライトのパッドで反応混合物を濾過し、パッドをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して得た粗化合物を、１５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、ＮＲＸ−１００４（７５ｍｇ、２０％）を白色固形物として得た。ラセミ体をキラルＨＰＬＣ精製によって分離した。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．３１−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．５９−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。
１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４３．４［Ｍ+＋１］；
ＨＰＬＣ：９６．７７％
Ｆ．ＮＲＸ−１０１１及び１０１２の合成：
スキーム１９
Figure 2020176124
（Ｒ）−３−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）の合成：：
撹拌している（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（ＳＭ）（１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＨＡＴＵ（２．８８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ Ａ（５９６ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．７５ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物１（０．９２ｇ、５８％）を白色シロップ状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），３．２５−３．０８（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４．３［Ｍ+−１］
（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド（２）の合成：
化合物１（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．１１ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌しておいた。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた粗製物をヘキサン類（１０ｍＬ×２）で洗浄し、真空乾燥することにより、化合物２（１３０ｍｇ、８１％）を白色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．３８−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．６０−４．４８（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１６．０［Ｍ+＋１］
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（３）の合成：
撹拌している化合物２（９５０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、Ｉｎｔ Ｃ（１．７１ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３１ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（５１０ｍｇ、３０％）を褐色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ７．５１−７．４０（ｍ，５Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．６４−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．３２−１．２５（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．７［Ｍ+＋１］
（Ｒ）−１−（Ｄ−プロリル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド（ＮＲＸ−１０１１）の合成：
撹拌している化合物３（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、５０％湿１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を室温で加え、Ｈ2雰囲気下で１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、セライトのパッドで反応混合物を濾過し、濾液をペンタン（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、真空乾燥することにより、ＮＲＸ−１０１１（２５０ｍｇ、７１％）をオフホワイト色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．４７−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．２６（ｍ，３Ｈ），２．５１−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．２７−１．２５（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１３．５［Ｍ+＋１］
ＵＰＬＣ：９４．５１％
（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（４）の合成：
撹拌しているＮＲＸ−１０１１（２４０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＨＡＴＵ（２９２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ Ｄ（２１４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４（２３５ｍｇ、５５％）を白色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ７．５６−７．４６（ｍ，５Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．５１−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．２２（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．２５（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８．５［Ｍ+＋１］
（Ｒ）−１−（Ｌ−スレオニル−Ｄ−プロリル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド（ＮＲＸ−１０１２）の合成：
撹拌している化合物４（２３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、５０％湿１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を室温で加え、Ｈ2雰囲気下で１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、セライトのパッドで反応混合物を濾過し、濾液をペンタン（１０ｍＬ）及びＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、ＮＲＸ−１０１２（６５ｍｇ、３７％）をオフホワイト色粘着性固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．３６−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．２２（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１４．４［Ｍ+＋１］
ＵＰＬＣ：９５．０６％
Ｇ．ＮＲＸ−１０１７及び１０１８の合成：
スキーム２０
Figure 2020176124
（Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１）の合成：
撹拌している化合物（ＳＭ）（１５ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＥＤＣＩ（１７．２ｇ、９０．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３．８ｇ、９０．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３．２ｍＬ、１８０．２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分撹拌した後、Ｉｎｔ Ａ（８．５ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、生成物を粘着性シロップ状物として得た。これをＴＢＴＥでさらにトリチュレートすることにより、化合物１（１０ｇ、４７％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．８６−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．１２−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．０９−５．０３（ｍ，２Ｈ），４．９６−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１９−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．０１−０．９６（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．４［Ｍ+＋１］
（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２）の合成：
撹拌している化合物１（１０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、５０％湿１０％Ｐｄ／Ｃ（３．５ｇ）を室温で加え、Ｈ2雰囲気下で５時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、セライトのパッドで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物をＥｔ2Ｏでトリチュレートし、真空乾燥することにより、化合物２（４．５ｇ、７３％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．０７−４．００（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７５（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．００−０．９８（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１６．１［Ｍ+＋１］
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３）の合成：
撹拌している化合物２（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＨＡＴＵ（３．５３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．２ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ Ｂ（１．９９ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（１．７ｇ、４４％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．８３−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０２（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．１７（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０３−１．００（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１．３［Ｍ+−１］
（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）−１−（（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＮＲＸ−１０１７）の合成：
化合物３（１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１．８ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌しておいた。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた粗製物をペンタン（１０ｍＬ×２）でトリチュレートし、真空乾燥することにより、ＮＲＸ−１０１７（７５０ｍｇ、８８％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．６０−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４１（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．２３（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１３．１［Ｍ+＋１］
ＵＰＬＣ：９２．２２％
（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（５）の合成：
撹拌しているＮＲＸ−１０１７（６５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１．０３ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ Ｃ（１．０３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物５（８５０ｍｇ、６９％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ ７．３８−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．５２−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．３１−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．２０−１．１６（ｍ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０７− ０．０４（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６６２．８［Ｍ+＋１］
（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（６）の合成：
撹拌している化合物５（８５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（４０２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、５時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物６（５５０ｍｇ、７８％）を白色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ ７．３７−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．４９−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．００（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１６（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４８．６［Ｍ+＋１］
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（Ｌ−スレオニル）ピロリジン−３−カルボニル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＮＲＸ−１０１８）の合成：
撹拌している化合物６（５５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、５０％湿１０％Ｐｄ／Ｃ（１８０ｍｇ）を室温で加え、Ｈ2雰囲気下で４時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、セライトのパッドで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物をペンタンでトリチュレートし、真空乾燥することにより、ＮＲＸ−１０１８（２５０ｍｇ、６０％）を白色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．５８−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．７１（ｍ，７Ｈ），３．６９−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３３１（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．２２（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１４．４［Ｍ+＋１］
ＨＰＬＣ：９９．５６％
Ｈ．ＮＲＸ−１０１９及び１０２０の合成：
スキーム２１
Figure 2020176124
（Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１）の合成：
撹拌している化合物（ＳＭ）（１５ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＥＤＣＩ（１７．２ｇ、９０．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３．８ｇ、９０．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３．２ｍＬ、１８０．２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分撹拌した後、Ｉｎｔ Ａ（８．５ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、生成物を粘着性シロップ状物として得た。これをＴＢＴＥでさらにトリチュレートすることにより、化合物１（１０ｇ、４７％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．８６−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．１２−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．０９−５．０３（ｍ，２Ｈ），４．９６−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１９−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．０１−０．９６（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．４［Ｍ+＋１］
（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２）の合成：
撹拌している化合物１（１０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、５０％湿１０％Ｐｄ／Ｃ（３．５ｇ）を室温で加え、Ｈ2雰囲気下で５時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、セライトのパッドで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物をＥｔ2Ｏでトリチュレートし、真空乾燥することにより、化合物２（４．５ｇ、７３％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．０７−４．００（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７５（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．００−０．９８（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１６．１［Ｍ+＋１］
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３）の合成：
撹拌している化合物２（１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＨＡＴＵ（１．７６ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ Ｂ（１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（１ｇ、５７％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．９４−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．００（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．０５（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０９−１．０１（ｍ，３Ｈ）。
（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＮＲＸ−１０１９）の合成：
化合物３（１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１．８ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌しておいた。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた粗製物をペンタン（１０ｍＬ×２）でトリチュレートし、真空乾燥することにより、ＮＲＸ−１０１９（８００ｍｇ、９５％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．６１−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．００（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１３．３［Ｍ+＋１］
ＵＰＬＣ：９９．４９％
（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（５）の合成：
撹拌しているＮＲＸ−１０１９（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ Ｃ（７９９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、５時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物５（７００ｍｇ、７３％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．９３−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．７３−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．４９（ｍ，４Ｈ），２．２１−１．７９（ｍ，６Ｈ），１．３３−１．２３（ｍ，４Ｈ），１．０８−１．０１（ｍ，６Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０３−−０．００（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６６２．８［Ｍ+＋１］
（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（６）の合成：
撹拌している化合物５（７００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（３３１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、５時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物６（４３０ｍｇ、７４％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ７．４７−７．４５（ｍ，５Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．５５−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３３（ｍ，３Ｈ），４．１２−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．５８（ｍ，６Ｈ），２．４１−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４８．６［Ｍ+＋１］
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（Ｌ−スレオニル）ピロリジン−３−カルボニル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＮＲＸ−１０２０）の合成：
撹拌している化合物６（２３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、５０％湿１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）を室温で加え、Ｈ2雰囲気下で４時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、セライトのパッドで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製物をペンタンでトリチュレートし、真空乾燥することにより、ＮＲＸ−１０２０（１０５ｍｇ、６０％）を白色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．５８−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．５０（ｍ，３Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２２−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．２２（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１４．４［Ｍ+＋１］
ＨＰＬＣ：９９．８４％
Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｌ−スレオニン（Ｉｎｔ−Ｅ）の合成：
撹拌している（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−スレオニン（ＳＭ２）（５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、イミダゾール（４ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２４１ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びＴＢＳ−Ｃｌ（５．９ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、１８時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物Ｉｎｔ−Ｅ（４．１ｇ、５７％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．３７−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．８０（ｓ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．４［Ｍ+＋１］
Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｌ−スレオニン２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル（Ｉｎｔ−Ｃ）の合成：
撹拌している化合物Ｉｎｔ−Ｅ（４．１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＤＣＣ（２．７６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）及びＮＨＳ（１．４１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、３時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ2Ｏ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、Ｉｎｔ−Ｃ（４．５ｇ、８６％）を半固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．５２−４．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，４Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．４８（ｓ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５．５［Ｍ+＋１］
Ｉ．ＮＲＸ−１０２１及び１０２２の合成：
スキーム２２
Figure 2020176124
（Ｓ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１）の合成：
撹拌している化合物（ＳＭ）（５．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１０．５ｍＬ、６０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５．７ｇ、３０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４．０ｇ、３０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分撹拌した後、Ｉｎｔ Ａ（２．８ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製し、次にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでトリチュレートすることにより、化合物１（４．５ｇ、６４％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．６８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．０８−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．１１−４．９５（ｍ，２Ｈ），４．８２−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１６−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．０３−０．９１（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．３［Ｍ+＋１］
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２）の合成：
撹拌している化合物１（３．０ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、５０％湿１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を室温で加え、Ｈ2雰囲気下で４時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、セライトのパッドで反応混合物を濾過し、濾液をペンタン（１０ｍＬ）及びＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、真空乾燥することにより、化合物２（１．６ｇ、８８％）を粘着性固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５６（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．００−０．９５（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１６．０［Ｍ+＋１］
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３）の合成：
撹拌している化合物２（８００ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ Ｂ（８７９ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、粗化合物３（９００ｍｇ、６０％）を粘着性材料として得て、それをこれ以上精製することなく、次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．３［Ｍ+＋１］
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＮＲＸ−１０２１）の合成：
化合物３（９００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．２３ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌しておいた。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた粗製物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ×２）でトリチュレートし、真空乾燥することにより、ＮＲＸ−１０２１（５４０ｍｇ、７１％）を粘着性固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．５８−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１３．７［Ｍ+＋１］
ＵＰＬＣ：９３．４２％
（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（５）の合成：
撹拌しているＮＲＸ−１０２１（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ Ｄ（７９９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、２時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物５（６００ｍｇ、６３％）を粘着性化合物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．８９−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，３Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．８８−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ），１．０９−０．９７（ｍ，６Ｈ），０．８５−０．８１（ｓ，９Ｈ），０．０２−−０．０２（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６６２．８［Ｍ+＋１］
（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（６）の合成：
撹拌している化合物５（６００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＴＢＡＦ（２８４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、４時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物６（３２０ｍｇ、６４％）を粘着性化合物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．８８−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１３−７．０４（ｍ，３Ｈ），５．０５−４．９９（ｍ，２Ｈ），４．８８−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．３３−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．９２（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４８．６［Ｍ+＋１］
（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（ＮＲＸ−１０２２）の合成：
撹拌している化合物６（３２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、５０％湿１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を室温で加え、Ｈ2雰囲気下で１２時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、セライトのパッドで反応混合物を濾過し、濾液をペンタン（１０ｍＬ）及びＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して得た粗化合物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ×２）でトリチュレートし、真空乾燥することにより、ＮＲＸ−１０２２（２１０ｍｇ、８７％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．５８−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．４９（ｍ，９Ｈ），２．４３−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．００（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．２２（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１４．４［Ｍ+＋１］
ＵＰＬＣ：９５．１２％
Ｊ．ＮＲＸ−１００７及び１００８の合成：
スキーム２３
Figure 2020176124
（Ｓ）−３−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）の合成：
撹拌している（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（ＳＭ）（５．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１３．１ｍＬ、７５．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０．５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ Ａ（２．９ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物１（４．７ｇ、５９％）を白色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．３５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４．３［Ｍ+−１］
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド（２）の合成：
化合物１（１．５ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３．６ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌しておいた。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させ、真空乾燥することにより、化合物２．ＨＣｌ塩（１．２ｇ）を白色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．３７−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，３Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１４．５［Ｍ+＋１］
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（３）の合成：
撹拌している化合物２（８００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：Ｈ2Ｏ（１６ｍＬ、１：１）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、Ｎａ2ＣＯ3（８４４ｍｇ、７．９７ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ−Ｃ（１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（５４０ｍｇ、３８％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．８５−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．１０−５．００（ｍ，２Ｈ），４．９２−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４７．６［Ｍ+＋１］
（Ｓ）−１−（Ｌ−プロリル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド（ＮＲＸ−１００７）の合成：
撹拌している化合物３（５２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、５０％湿１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を室温で加え、Ｈ2雰囲気下で１時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、セライトのパッドで反応混合物を濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して得た粗化合物をＥｔ2Ｏでトリチュレートし、真空乾燥することにより、ＮＲＸ−１００７（３１０ｍｇ、８５％）を白色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．３６−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１３．５［Ｍ+＋１］
ＨＰＬＣ：９８．５１％
（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（５）の合成：
撹拌しているＮＲＸ−１００７（２３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ Ｄ（２２３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、３時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、粗化合物５（２１０ｍｇ、粗製物）を白色固形物として得て、それをこれ以上精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８．６［Ｍ+＋１］
（Ｓ）−１−（Ｌ−スレオニル−Ｌ−プロリル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド（ＮＲＸ−１００８）の合成：
撹拌している化合物５（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、５０％湿１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を室温で加え、Ｈ2雰囲気下で２時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、セライトのパッドで反応混合物を濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して得た粗化合物をＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ×２）でトリチュレートし、真空乾燥することにより、ＮＲＸ−１００８（４８ｍｇ、３１％）を白色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．８０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１４．４［Ｍ+＋１］
ＨＰＬＣ：９４．６７％
Ｋ．ＮＲＸ−１０１３及び１０１４の合成：
スキーム２４
Figure 2020176124
（Ｓ）−３−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１）の合成：
撹拌している（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（ＳＭ）（５．０ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１３．１ｍＬ、７５．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０．５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ Ａ（２．９ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物１（４．７ｇ、５９％）を白色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．３５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４．３［Ｍ+−１］
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド（２）の合成：
化合物１（３．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．８３ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌しておいた。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗材料をＥｔ2Ｏでトリチュレートし、真空乾燥することにより、化合物２．ＨＣｌ塩（３．１ｇ）を白色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．３５−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１５．３［Ｍ+＋１］
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（３）の合成：
撹拌している化合物２．ＨＣｌ塩（１．５ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ、１：１）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、Ｎａ2ＣＯ3（１．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ−Ｃ（１．９ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（１．１ｇ、４２％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．７９−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．０９−５．００（ｍ，２Ｈ），４．９４−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．０４−１．０１（ｄ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４７．５［Ｍ+＋１］
（Ｓ）−１−（Ｄ−プロリル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド（ＮＲＸ−１０１３）の合成：
撹拌している化合物３（１．１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に、５０％湿１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を室温で加え、Ｈ2雰囲気下で１時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、セライトのパッドで反応混合物を濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。粗材料をＥｔ2Ｏでトリチュレートし、真空乾燥することにより、粗化合物を得た。それをＥｔ2Ｏでトリチュレートし、真空乾燥することにより、ＮＲＸ−１０１３（６２０ｍｇ、８０％）を白色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．３７−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１３．３［Ｍ+＋１］
ＨＰＬＣ：９９．５６％
（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（５）の合成：
撹拌しているＮＲＸ−１０１３（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ Ｄ（５３５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、２時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、粗化合物５（７１０ｍｇ、粗製物）を得て、それをこれ以上精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６６２．３［Ｍ+＋１］
（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（６）の合成：
撹拌している粗化合物５（７１０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＴＢＡＦ（３３６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を室温にして、４時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、粗化合物６（２３０ｍｇ、粗製物）を粘着性化合物として得て、それをこれ以上精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４８．６［Ｍ+＋１］
（Ｓ）−１−（Ｌ−スレオニル−Ｄ−プロリル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド（ＮＲＸ−１０１４）の合成：
撹拌している化合物６（２３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、５０％湿１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を室温で加え、Ｈ2雰囲気下で２時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、セライトのパッドで反応混合物を濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮することにより、ＮＲＸ−１０１４（５３ｍｇ、３０％）をオフホワイトの粘着性固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．８０−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．７１（ｍ，５Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．２５（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１４．４［Ｍ+＋１］
ＨＰＬＣ：９５．７５％
Ｌ．ＮＲＸ−１０２７及び１０２８の合成：
スキーム２５
Figure 2020176124
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２）の合成：
撹拌しているＩｎｔ−Ａ（７４０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ）を加えてから、化合物１（５９６ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、４時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物２（４７６ｍｇ、４８％）を白色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．４２（ｍ，６Ｈ），３．２４−３．０８（ｍ，５Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０３−１．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１３．３［Ｍ+＋１−Ｂｏｃ］
（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド（ＮＲＸ−１０２７）の合成：
撹拌している化合物２（４７０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１．４ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌しておいた。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた粗製物をペンタン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、真空乾燥することにより、ＮＲＸ−１０２７．ＨＣｌ塩（４０２ｍｇ、粗製物）を白色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．３５−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．３０（ｍ，１０Ｈ），２．４８−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．２４（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１３．５［Ｍ+＋１］
ＨＰＬＣ：９８．６４％
（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（３）の合成：
撹拌しているＮＲＸ−１０２７．ＨＣｌ塩（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ−Ｂ（２３９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（２０５ｍｇ、７２％）を褐色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．８１−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０５−６．９９（ｍ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．８３−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．４７（ｍ，７Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．０７−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．０３−１．００（ｍ，３Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．０３−−０．００（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６６２．８［Ｍ+＋１］
（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（４）の合成：
撹拌している化合物３（４７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．８６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、化合物４（３９５ｍｇ、粗製物）を褐色化合物として得て、それをこれ以上精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４８．５［Ｍ+＋１］
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１−（Ｌ−スレオニル）ピロリジン−３−カルボニル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド（ＮＲＸ−１０２８）の合成：
撹拌している粗化合物５（３９０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、５０％湿１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を室温で加え、Ｈ2雰囲気下で４時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、セライトのパッドで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して得た粗化合物を、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２ｍＬ ＮＨ3水溶液で溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、ＮＲＸ−１０２８（３５ｍｇ、１２％）を白色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．３７−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．３２（ｍ，１０Ｈ），２．３８−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．２２（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１４．４［Ｍ+＋１］
ＵＰＬＣ：９４．０７％
Ｍ．ＮＲＸ−１０２５及び１０２６の合成：
スキーム２６
Figure 2020176124
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２）の合成：
撹拌しているＩｎｔ−Ａ（１．６ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えてから、化合物１（１．３ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）及び１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物２（７２０ｍｇ、３４％）を褐色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，６Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１３．３［Ｍ+＋１−Ｂｏｃ］
（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）−１−（（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド（ＮＲＸ−１０２５）の合成：
撹拌している化合物２（６００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１．８ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌しておいた。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた粗製物をペンタン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、真空乾燥することにより、ＮＲＸ−１０２５．ＨＣｌ塩（３５０ｍｇ、６９％）を白色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．３４−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．３０（ｍ，１０Ｈ），２．４９−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．２４（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１３．３［Ｍ+＋１］
ＨＰＬＣ：９１．７２％
（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（３）の合成：
撹拌しているＮＲＸ−１０２５．ＨＣｌ塩（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．５９ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ−Ｂ（６３９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（３９０ｍｇ、５１％）を褐色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．８０−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．８４−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．２３（ｍ，６Ｈ），３．１９−３．０８（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．０１（ｍ，６Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ），０．０１−−０．０２（ｄ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６６２．８［Ｍ+＋１］
（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−３−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（４）の合成：
撹拌している化合物３（３８５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．６９ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）及び１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４（２７０ｍｇ、８５％）を白色化合物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．８１−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，２Ｈ），５．０６−４．９９（ｍ，２Ｈ），４．８４−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．３８（ｍ，６Ｈ），３．３１−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．０７−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．０５−１．００（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４８．５［Ｍ+＋１］
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（Ｌ−スレオニル）ピロリジン−３−カルボニル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド（ＮＲＸ−１０２６）の合成：
撹拌している化合物４（２６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、５０％湿１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を室温で加え、Ｈ2雰囲気下で４時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、セライトのパッドで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して得た粗化合物を、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋２ｍＬ ＮＨ3水溶液で溶出を行うカラムクロマトグラフィーで精製することにより、ＮＲＸ−１０２６（６５ｍｇ、３３％）を白色固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．３６−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．３１（ｍ，１０Ｈ），２．３８−２．００（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．２２（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１４．５［Ｍ+＋１］
ＵＰＬＣ：９９．８４％
Ｎ．ＮＲＸ−１０２９及び１０３０の合成：
スキーム２７
Figure 2020176124
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２）の合成：
撹拌している化合物１（１．３ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＤＩＰＥＡ（２．８ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ−Ａ（１．９ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、４時間撹拌した。
出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物２（７５０ｍｇ、３５％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．３３（ｍ，６Ｈ），３．２７−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．１８−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１．３［Ｍ+−１］
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド（ＮＲＸ−１０２９）の合成：
化合物２（４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．７ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌しておいた。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗材料をＥｔ2Ｏでトリチュレートし、真空乾燥することにより、ＮＲＸ−１０２９．ＨＣｌ塩（２２０ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．３９−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．２４（ｍ，３Ｈ），３．２１−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．４３−２．１１（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１３．５［Ｍ+＋１］
（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（３）の合成：
撹拌しているＮＲＸ−１０２９．ＨＣｌ塩（２２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ−Ｂ（３５１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（２００ｍｇ、４７％）を粘着性固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．８２−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．３４（ｍ，６Ｈ），３．３１−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．０９−１．０２（ｍ，６Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，３Ｈ），−０．００（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１．３［Ｍ+−１］
（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（４）の合成：
撹拌している化合物３（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＴＢＡＦ（９４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、４時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、揮発物を蒸発させて粗化合物を得て、それを５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製することにより、粗化合物４（１７０ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．８１−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，２Ｈ），５．０５−４．９８（ｍ，２Ｈ），４．８３−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．４８（ｍ，６Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．０４（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６６２．３［Ｍ+＋１］
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−（Ｌ−スレオニル）ピロリジン−３−カルボニル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド（ＮＲＸ−１０３０）の合成：
撹拌している粗化合物４（１７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、５０％湿１０％Ｐｄ／Ｃ（７５ｍｇ）を室温で加え、Ｈ2雰囲気下で３時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、セライトのパッドで反応混合物を濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮することにより、ＮＲＸ−１０３０（５２ｍｇ、４５％）を粘着性化合物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．３９−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．３３（ｍ，１１Ｈ），２．４２−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．２９−１．２６（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１４．４［Ｍ+＋１］
ＬＣＭＳ：９９．８３％
Ｏ．ＮＲＸ−１０２３及び１０２４の合成：
スキーム２８
Figure 2020176124
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２）の合成：
撹拌している化合物１（５９５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ−Ａ（７４０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、４時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物２（３５０ｍｇ、３５％）を濃厚なシロップ状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７２−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．１７−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１．３［Ｍ+−１］
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）−１−（（Ｓ）−ピロリジン−３−カルボニル）ピロリジン−３−カルボキサミド（ＮＲＸ−１０２３）の合成：
化合物２（３５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．６ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌しておいた。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗材料をＥｔ2Ｏでトリチュレートし、真空乾燥することにより、ＮＲＸ−１０２３．ＨＣｌ塩（３３０ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．３７−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．１８（ｍ，１０Ｈ），２．４１−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１３．５［Ｍ+＋１］
（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（３）の合成：
撹拌しているＮＲＸ−１０２３．ＨＣｌ塩（７００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）及びＩｎｔ−Ｂ（１．１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して得た粗化合物を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（７００ｍｇ、５３％）をオフホワイトの固形物として得た。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６６２．３［Ｍ+−１］
（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（４）の合成
撹拌している化合物３（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＴＢＡＦ（５０１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にして、４時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、揮発物を蒸発させて粗化合物を得て、それを、６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４（３００ｍｇ、５１％）をオフホワイトの固形物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４８．６［Ｍ+＋１］
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（Ｌ−スレオニル）ピロリジン−３−カルボニル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキサミド（ＮＲＸ−１０２４）の合成：
撹拌している化合物４（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、５０％湿１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を室温で加え、Ｈ2雰囲気下で１６時間撹拌した。出発材料の消費後に（ＴＬＣによる）、セライトのパッドで反応混合物を濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮することにより、ＮＲＸ−１０２４（９０ｍｇ、３９％）をオフホワイトの固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ４．３６−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．２９（ｍ，１１Ｈ），２．４０−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．２４−１．２２（ｍ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１４．５［Ｍ+＋１］
ＬＣＭＳ：９３．０８％
実施例５−生物学的データ
Ｉ．インビトロ［3Ｈ］ＭＫ−８０１増強アッセイ：概観
ラット皮質膜調製
雄スプレーグ・ドーリーラットのラット終脳（前頭皮質及び海馬組織）を使って粗シナプス膜を調製し、Ｍｏｓｋａｌ ｅｔ ａｌ． ２００１ Ｒｅｖｉｅｗ；Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｔｏ ｃｒｅａｔｅ ｎｏｖｅｌ ｄｒｕｇｓ ｔｈａｔ ｔａｒｇｅｔ Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ，２（３）：３３１−４５の変法を使って、よく洗浄した。簡単に述べると、−８０℃で保存してあった組織を、Ｂｒｉｎｋｍａｎポリトロンを使って、氷冷１０ｍＭ Ｔｒｉｓ（４℃でｐＨ７．４）中でホモジナイズしてから、５１，５００ｇで２０分の遠心分離によってペレット化した。その結果生じた上清を捨て、膜をホモジナイズし、さらに３回洗浄した。次にペレットを５ｍＭ ＥＤＴＡ／１５ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）に再懸濁し、３７℃で１時間インキュベートした。次に、その膜懸濁液を５１，５００ｇで２０分の遠心分離によってペレット化し、−８０℃で終夜保存した。それらのペレットを１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（４℃でｐＨ７．４）に再懸濁し、ホモジナイズし、さらに７回洗浄し、アッセイまで−８０℃で凍結しておいた。
アッセイ
［3Ｈ］ＭＫ−８０１増強アッセイを使って機能的なグリシン部位アゴニストの効果を測定した（Ｕｒｗｙｌｅｒ Ｓ，Ｆｌｏｅｒｓｈｅｉｍ Ｐ，Ｒｏｙ ＢＬ，Ｋｏｌｌｅｒ Ｍ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（２００９）５２（１６）：５０９３−１０７）。簡単に述べると、３００μｇの膜抽出物タンパク質を、飽和濃度のグルタミン酸（５０μＭ）及びさまざまな濃度のＧＬＹＸ−１３の存在下、２５℃で１５分間プレインキュベートした。０．３ｍＣｉの［3Ｈ］ＭＫ−８０１（Ａｍｅｒｓｈａｍ、２２．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を添加してから、反応をさらに１５分インキュベートした（非平衡条件）。結合型と遊離型の［3Ｈ］ＭＫ−８０１をＢｒａｎｄｅｌ装置を使った迅速濾過によって分離した。
ゼロレベルは、３０μＭジクロロキネウレン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｋｙｎｅｕｒｅｎｉｃ)酸の存在下、グリシンリガンドが一切存在しない状態で決定した。１ｍＭグリシン及び５０μＭグルタミン酸の存在下で測定される刺激との比較で％最大［3Ｈ］ＭＫ−８０１結合を算出した。ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使って結合曲線をフィッティングした。
活性が比較的低い化合物（例えばＧＬＹＸ−１３）の場合、バックグラウンドグリシンレベルの同定及び排除は、このアッセイの解釈に大きな影響を及ぼしうる。異常に高いバックグラウンドグリシンまたはグリシンのように作用する生物活性プラスチック浸出液の起源は、水そのもの、使用したＬＣ／ＭＳ用の水フィルタ、またはプラスチック製器具（保存チューブ、ビーカー、ピペットチップを含む）からの時間依存的浸出の結果に由来しうる。したがって、あらゆる前臨床アッセイの前に、アッセイ溶液中に存在しうるバックグラウンドグリシンレベルの決定が行われる。絶対的バックグラウンドパーセンテージが算出される。
高いバックグラウンドの効果を最小限に抑えるために、５，７−ジクロロキネウレン（５，７ ｄｉｃｈｌｏｒｏｋｙｎｅｕｒｅｎｉｃ）酸の存在下及び非存在下で全グリシン用量反応を実行して、絶対的ゼロバックグラウンドグリシンレベルを決定する。このアッセイにおいて測定されるバックグラウンドは好ましくは５〜１０％を上回らない。
ＩＩ．インビトロ［3Ｈ］ＭＫ−８０１増強アッセイ：ラット皮質膜の調製
利用する溶液：
２Ｌの１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（４℃でｐＨ７．４）
１Ｌ ５ｍＭ ＥＤＴＡ／１５ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）
１Ｌ １０ｍＭ Ｔｒｉｓ酢酸塩（４℃でｐＨ７．４）
利用する試薬：
Ｔｒｉｚｍａ塩基
３Ｌ試薬級Ｈ2Ｏ
ＥＤＴＡ
２Ｎ ＨＣｌ
氷酢酸
利用する材料：
ラット全脳（最大８）
ポリトロンホモジナイザー
ＪＡ２０．１ロータ遠心チューブ
５０ｍｌ円錐チューブ
２０ｍｌピペットチップ
１０ｍｌピペットチップ
５ｍｌピペットチップ
実験計画
前日：
１Ｌの１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（４℃でｐＨ７．４）を調製する。
１ＬのｍｉｌｌｉＱ Ｈ2Ｏに対して１．２１１２ｇのＴｒｉｚｍａ塩基（ＦＷ１２１．１４）。
ｐＨが４℃で７．４になるまで２Ｎ ＨＣｌを加える（約４ｍｌのＨＣｌが必要）。
４℃で一晩保存し、冷時使用する。
１Ｌの１５ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ／５ｍＭ ＥＤＴＡ（室温でｐＨ７．４）を作製する。
１．８１６８ｇのＴｒｉｚｍａ塩基（ＦＷ １２１．１４）。
１ＬのＭｉｌｌｉＱ Ｈ2Ｏに対して１．４６１２ｇのＥＤＴＡ無水（ＭＷ２９２．２４）。
ｐＨが４℃で７．４になるまで２Ｎ ＨＣｌを加える。
室温で一晩保存する。
１日目：
膜単離を開始する前に遠心機及びＪＡ２０．１ロータを４℃に冷却する。
３７℃の水浴に通電し、３７℃で５ｍＭ ＥＤＴＡ／１５ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）を入れる。
試薬級Ｈ2Ｏが入っている氷上の５０ｍｌ円錐チューブに入れることによってポリトロンホモジナイザーを冷却する。ラット皮質切離片を加える前にＪＡ２０．１遠心チューブを４℃の氷上に置いて冷却する（２／脳を最大１６本のチューブでホモジナイズする）。
加えて、ラット脳をホモジナイズするために使用する５０ｍｌチューブ（１／脳を最大８本のチューブにホモジナイズする）及び単離に使用するための１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（４℃でｐＨ７．４）も４℃に冷却する。
以前に切離して凍結しておいたラット終脳（雄スプレーグ・ドーリーラットからの前頭皮質及び海馬組織：最大８）を−８０℃フリーザーから取り出して氷上に置く。これらの５０ｍｌ円錐チューブのそれぞれに２４ｍｌの１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（４℃でｐＨ７．４）を加え、それらを氷上に保つ。３．５に設定したポリトロンホモジナイザーで組織が完全に懸濁するまでホモジナイズする。同様に氷上にある２本のＪＡ２０．１遠心チューブのそれぞれに１２ｍｌを加える。５１，５００×ｇ、４℃で３０分遠心分離する。
ホモジナイザーをＭｉｌｌｉＱ水中で作動させ、キムワイプで拭き取ることにより、ポリトロンホモジナイザーをきれいにする。次のホモジナイゼーションまでの間は、試薬級Ｈ2Ｏが入っている氷上の５０ｍｌ円錐チューブにホモジナイザーを入れることによって、ホモジナイザーを冷たく保つ。
３０分の遠心分離工程後に、細胞ペレットを残して上清を流し出す。３ｍｌの１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（４℃でｐＨ７．４）を加え、３．５に設定したポリトロンホモジナイザーで３０秒間または完全に再懸濁するまでホモジナイズすることによって、膜を再懸濁する。膜が再懸濁されたら、さらに９ｍｌの１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（４Ｃで７．４）を加えて総体積を１２ｍｌにする。再び５１，５００×ｇ、４℃で３０分遠心分離する。前述のようにポリトロンホモジナイザーをきれいにし、３回繰り返して、洗浄工程を合計４回行う。
最終洗浄工程後に、前もって３７℃でインキュベートしておいた３ｍｌの５ｍＭ ＥＤＴＡ／１５ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）を細胞ペレットに加え、３．５に設定したポリトロンホモジナイザーでホモジナイズすることによって再懸濁する。さらに９ｍｌの５ｍＭ ＥＤＴＡ／１５ｍＭ Ｔｒｉｓ（３７℃でｐＨ７．４）を加えて総体積を１２ｍｌにする。ＪＡ２０．１遠心チューブをパラフィルムで覆い、３７℃の水浴中で試料を１時間インキュベートする（注：決して水位が遠心チューブの上端を覆うことがないように注意すること）。遠心チューブからパラフィルムを取り除いてから、５１，５００×ｇ、４℃で３０分遠心分離する。上清を流し出す。ＪＡ２０．１遠心チューブをパラフィルムで覆い、ラット皮質ペレットが入っている遠心チューブを、液体窒素に、完全に凍結するまで浸漬することによって、ラット皮質ペレットを急速冷凍する。膜抽出物を−８０℃で保存する。
１Ｌの１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（４℃でｐＨ７．４）を調製する。
１Ｌの試薬級Ｈ2Ｏに対して１．２１１２ｇのＴｒｉｚｍａ塩基（ＦＷ１２１．１４） ｐＨが４℃で７．４になるまで２Ｎ ＨＣｌを加える（約４ｍｌのＨＣｌが必要）。
２日目に使用するために４℃で一晩保存する。
２日目：
１Ｌの１０ｍＭ Ｔｒｉｓ酢酸塩（室温でｐＨ７．４）を調製する。
１Ｌの試薬級Ｈ2Ｏに対して１．２１１２ｇのＴｒｉｚｍａ塩基（ＦＷ１２１．１４） ｐＨが室温で７．４になるまで氷酢酸を加える。
膜調製を開始する前に遠心機を４℃に冷却してその温度に到達させ、ＪＡ２０．１ロータをその遠心機に入れる。試薬級Ｈ2Ｏが入っている氷上の５０ｍｌ円錐チューブに入れることによってポリトロンホモジナイザーを冷却する。４℃で保存しておいた１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（４℃でｐＨ．４）を氷上に置いて、冷たく保つ。
１日目に作った凍結膜抽出物を−８０℃フリーザーから取り出し、氷上に置く。３ｍｌの１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（４℃でｐＨ７．４）を加え、ペレットが完全に懸濁状態になるまで、３．５に設定したポリトロンホモジナイザーでホモジナイズする。膜が再懸濁されたら、さらに９ｍｌの１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（４ＣでｐＨ７．４）を加えて、総体積を１２ｍｌにする。５１，５００×ｇ、４℃で３０分遠心分離する。ホモジナイザーをＭｉｌｌｉＱ水中で作動させ、キムワイプで拭き取ることにより、ポリトロンホモジナイザーをきれいにする。試薬級Ｈ2Ｏが入っている氷上の５０ｍｌ円錐チューブにホモジナイザーを入れることによって、ホモジナイザーを冷たく保つ。６回繰り返して、洗浄工程を合計７回行う。
Ｔｒｉｓ ＨＣｌにおける７回目の洗浄工程後に、３ｍｌの１０ｍＭ Ｔｒｉｓ酢酸塩を各試料に加え、完全に再懸濁するまでホモジナイズする。試料を１本の５０ｍｌ円錐チューブに集め、ＢＣＡアッセイを使ってタンパク質レベルを定量する。
タンパク質レベルが定量されたら、ラット皮質膜抽出物を５０ｍｌ円錐チューブに５ｍｇずつ分注し、それらのチューブに体積、タンパク質濃度、日付、及び実験者名をラベルする。これらのアリコートをＢｒａｎｄｅｌアッセイで使用するまで−８０℃で保存する。
ＩＩＩ．インビトロ［3Ｈ］ＭＫ−８０１増強アッセイ：Ｂｒａｎｄｅｌ迅速濾過
利用する溶液：
１０ｍＭ Ｔｒｉｓ酢酸塩（室温でｐＨ７．４）
５００ｍＭグリシン
１０ｍＭグルタミン酸
３０ｍＭ ＤＣＫ
１００ｍＭ ７ＣＫ
利用する試薬：
ＬＣ／ＭＳ用ＭｉｌｌｉＱ水
Ｔｒｉｚｍａ塩基
氷酢酸
利用する材料：
前もって凍結し分注し試験しておいたラット皮質膜調製物
５０ｍｌ円錐チューブ
１０ｍｌピペットチップ
５ｍｌピペットチップ
１．５ｍｌチューブ
保存液（これらは前もって作っておくことができる）：
１０ｍＭ ＴＡ中の５００ｍＭグリシン
総体積：１０ｍｌ 添加量
グリシン ０．３７５ｇ
１０ｍＭ ＴＡ １０ｍｌにする量
４℃で保存

１０ｍＭ ＴＡ中の１０ｍＭグルタミン酸
総体積：１０ｍｌ 添加量
Ｌ−グルタミン酸 ０．０１４７ｇ
１０ｍＭ ＴＡ １０ｍｌにする量
１０Ｎ ＮａＯＨを使ってｐＨを７．４にする。
４℃で保存。

ＤＭＳＯ中の３０ｍＭ ５，７−ジクロロキネウレン（５，７ ｄｉｃｈｌｏｒｏｋｙｎｅｕｒｅｎｉｃ）酸（ＤＣＫ）
総体積：１ｍｌ 添加量
ＤＣＫ ０．００８３ｇ
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ） １．０ｍｌ
４℃で保存。
実験計画
１０ｍＭ Ｔｒｉｓ酢酸塩（２５℃でｐＨ７．４）を調製する。
１ＬのＭｉｌｌｉＱ ＬＣ／ＭＳ用Ｈ2Ｏにつき１．２１１４ｇのＴｒｉｚｍａ塩基／Ｌを加え、撹拌棒を使って混合する。混合後に氷酢酸を使って溶液をｐＨ７．４にｐＨ調節する（約５００μｌ氷酢酸／Ｌ溶液が必要）。２４チャンネルハーベスターには１Ｌ／実験を別途２Ｌと共に、また４８チャンネルハーベスターには２Ｌ／実験を別途４Ｌと共に使用し、室温で保存する。
ＭｉｌｌｉＱ Ｈ2Ｏ中の０．３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を調製する。
３ｍｌの５０％ポリエチレンイミン溶液を５００ｍｌのＭｉｌｌｉＱ Ｈ2Ｏに１０ｍｌシリンジを使って加える。溶液を撹拌棒でよく混合し、後で使用するまで室温で保存する。
５０ｘ ｅ希釈系列（５０ｘ ｅ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｓｅｒｉｅｓ）を調製する。
薬物希釈系列のそれぞれのために１．５ｍｌチューブを事前にラベルし、各チューブに９００μｌの１０ｍＭ ＴＡ（室温でｐＨ７．４）を加える。最初のチューブ（１０-3Ｍ）に１００μｌの５００ｍＭグリシンを加え、１：１０希釈系列を当該化合物の最終希釈（１０-12Ｍ）まで続ける。（同様に１×１０-3Ｍ〜１×１０-12Ｍの範囲になる）薬物希釈系列用にＧＬＹＸ−１３を秤取し、１０ｍＭ ＴＡ（ｐＨ７．４）で５０ｍＭに希釈する。４０μｌの各希釈液を適当な反応バイアルにピペットで移す。
ＤＣＫの最終濃度は反応バイアル中で３０μＭになる。
グルタミン酸の最終濃度は反応バイアル中で５０μＭになる。１２回の実験には、０．２５ｍｌの１０ｍＭグルタミン酸及び２４．７５ｍｌの１０ｍＭ ＴＡが必要になる。
フィルタを０．３％ＰＥＩ溶液に予浸する。
膜抽出物を加える。
抽出物を一組２４本の反応チューブに加える前に、１０ｍＭ ＴＡで最終体積が２３．４ｍｌになるように抽出物を希釈し、１分間または完全に再懸濁するまでボルテックスすることによって混合する。フィルタを０．３％ＰＥＩ溶液に少なくとも３５分は入れておいてから、９３５μｌの膜抽出物を各チューブに加える（各反応中に２００μｇのラット皮質膜抽出物タンパク質に相当する）。膜抽出物を薬物希釈液と共に短くボルテックスする。［3Ｈ］ＭＫ−８０１を加える。
［3Ｈ］ＭＫ−８０１を加える。
最初の１５分間のインキュベーション期間が終わる３分前に、［3Ｈ］ＭＫ−８０１の保存バイアルを−２０℃フリーザーから取り出し、６４２．２μｌの１０ｍＭ ＴＡが入っている１．５ｍｌチューブに７．８μｌの［3Ｈ］ＭＫ−８０１（１μＣｉ／μｌ）を加える（２６×マスター混合物）。保存バイアルをフリーザーに戻す。（注：［3Ｈ］ＭＫ−８０１の開蓋は指定された場所の作業台の上だけで行い、保存バイアルを閉じた後は手袋を変えること）。バイアルをフリーザーに戻してから、希釈した［3Ｈ］ＭＫ−８０１をボルテックスすることによって混合する。１５分間のインキュベーション期間が終わったら、２４本の反応チューブのそれぞれに２５μｌを加え、最後に、３．５の設定でボルテックスすることによって溶液を混合する。Ｂｒａｎｄｅｌハーベスターによって試料を濾過する。
５ｍｌのシンチラントを各反応バイアルに加える。
フィルタを適当なシンチレーションバイアルに入れたら、５ｍｌのシンチラントを各バイアルに加え、バイアルに蓋をし、最後に、フィルタがバイアルの底にあることを確認する。各実験で合計２５本のチューブについて、ミニシンチレーションバイアルチューブラックに、左から右に、そして上から下に向かって順に、まず［3Ｈ］ＭＫ−８０１インプットバイアルを、続いて試料のそれぞれを入れていく。
対照として、２５μｌの希釈した［3Ｈ］ＭＫ−８０１保存溶液をシンチラントバイアルに直接加える。５ｍｌのシンチラントを加え、蓋をして、バイアルにラベルする。これが各反応バイアルへの生投入量を評価することになる。ピペットチップまたは廃［3Ｈ］ＭＫ−８０１はいずれも適当な放射性固形廃棄物容器に捨てる。終了後は、いかなる［3Ｈ］汚染も防ぐためにグローブを変えること。
シンチレーション計数
シンチレーション計数器における定量までに、試料を少なくとも３時間は置かなければならない。３時間待ってから機械を始動させるか、あるいは最初にシンチラントだけが入っている少なくとも３時間分のバイアル（ブランク）を加えることができる。バイアルサイズ（典型的には７ｍｌミニバイアル）及び計数時間（典型的には５分）を考慮してシンチレーション計数器を適切な設定で使用すること。
ＩＶ．インビトロ［3Ｈ］ＭＫ−８０１増強アッセイ：結果
５０μＭグルタミン酸存在下でのグリシン用量反応を以下のとおりに示す。
図５は、最大グリシンに対する反応が約８０００ｄｐｍであり、バックグラウンドカウント（ＤＣＫ非存在下）は約１５００ｄｐｍまでであることを示している。絶対的バックグラウンドを決定するために３０μＭ ＤＣＫを添加すると、これらのバックグラウンドカウントが約１２００ｄｐｍに低減し、これは約４．５％のバックグラウンドということになる。実験データを生成する典型的なグリシン用量反応データの変換を図６に示す。
このプロトコールにおいて概説した［3Ｈ］ＭＫ−８０１アッセイを使って行われるＧＬＹＸ−１３用量反応は、図７に図示する有効性（活性）及び効力を伴うグラフを再現性よく生成する。
表１に示す化合物を使用して、上述のアッセイを使って得られたデータを表２に示す。
表１
Figure 2020176124
表２
Figure 2020176124
式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の例示的化合物ならびに対応する出発材料も図１〜４に図示する。
均等物
当業者には、本明細書に記載した本発明の具体的実施形態について、数多くの均等物がわかるか、日常的な実験だけを使って数多くの均等物を確かめることができるであろう。
そのような均等物は、下記の請求項に包含されるものとする。
参照による組み込み
本明細書において言及した特許、公開特許出願、ウェブサイト、及び他の参考文献はいずれもその内容のすべてが、参照によりそのまま本明細書に組み込まれる。

Claims (98)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2020176124
    を有する化合物、及び薬学的に許容されるその塩：
    式中、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4はそれぞれ、水素；ハロゲン；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；フェニル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；−ＯＲx；−Ｃ（Ｏ）Ｒx；−ＣＯ2（Ｒx）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2；−ＯＣ（Ｏ）Ｒx；−ＯＣＯ2Ｒx；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−Ｎ（Ｒx）2；−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒx；−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−ＮＲxＣ（Ｏ）ＯＲx；ならびに−ＮＲxＣ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2からなる群より独立して選択され；ここで、Ｃ1-6アルキルは、所望によりハロゲン；ヒドロキシル；フェニル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；ならびにＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ5及びＲ6は、水素；所望によりハロゲン、ヒドロキシル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルコキシ；ならびに−Ｑ−Ａｒからなる群より独立して選択され、式中、Ｑは結合であるか、所望により１、２、または３個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキレンであり、Ａｒは、フェニルと、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリールとからなる群より選択され、ここで、フェニル及びヘテロアリールはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいか、または
    Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している原子と共に、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリルを形成し、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ55はＨであるか、またはＲ55及びＲ5は、それらが結合している原子と共に、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリルを形成し、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ7及びＲ78はそれぞれ、水素；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリル；ならびにフェニルからなる群より独立して選択され；ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；フェニルはそれぞれ、所望によりハロゲン；ヒドロキシル；フェニル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；ならびにＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ8は、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリル；ならびにフェニルからなる群より選択され；ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；及びフェニルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいか；または Ｒ7及びＲ8は、それらが結合している原子と共に、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリルを形成し；ここで、前記Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
    ただし、Ｒ7、Ｒ78、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つはＨでないものとし；
    Ｒ9及びＲ10は、出現するごとに独立して、水素；所望によりハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、フェニル、ならびに５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリールからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；所望によりハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルケニル；所望によりハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルキニル；所望によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル；所望によりＣ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；ハロゲン；ヒドロキシル；−Ｃ（Ｏ）Ｒx；−ＣＯ2（Ｒx）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2；及び−Ｃ（Ｒx）3からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択されるか；または
    Ｒ9及びＲ10は、それぞれが結合している窒素原子と共に、所望によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成し；ここで、Ｒ9及びＲ10が６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成する場合、前記ヘテロシクリルは、所望により、Ｒ9及びＲ10に結合している窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より選択される第２の環ヘテロ原子を含んでもよく；
    Ｒxは、出現するごとに独立して、水素；ハロゲン；アシル；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びフェニルからなる群より選択され；かつ
    Ｒyは水素またはＣ1~3アルキルである。
  2. 式（ＩＩ）
    Figure 2020176124
    を有する化合物、及び薬学的に許容されるその塩：
    式中、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、水素；ハロゲン；所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール、ならびにＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；フェニル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；−ＯＲx；−Ｃ（Ｏ）Ｒx；−ＣＯ2（Ｒx）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2；−ＯＣ（Ｏ）Ｒx；−ＯＣＯ2Ｒx；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−Ｎ（Ｒx）2；−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒx；−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−ＮＲxＣ（Ｏ）ＯＲx；ならびに−ＮＲxＣ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2からなる群より独立して選択され；
    Ｒ15が存在する場合、Ｒ15はフェニル環に結合している水素原子を置き換え、Ｒ15が出現する場合は、Ｒ15のそれぞれが、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリル；ならびにフェニルからなる群より独立して選択され；ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びフェニルは、所望によりハロゲン；ヒドロキシル；フェニル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；ならびにＮ（Ｒx）2から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ16は、水素；ハロゲン；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びフェニルからなる群より選択され；
    Ｒ17及びＲ18はそれぞれ、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリル；ならびにフェニルからなる群より独立して選択され；ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ；ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びフェニルは、所望によりハロゲン；ヒドロキシル；フェニル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；ならびにＮ（Ｒx）2から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；ただし、Ｒ17がピロリジン窒素に対してαである場合、Ｒ17はハロゲンであることもヒドロキシルであることもできず、Ｒ18がピロリジン窒素に対してαである場合、Ｒ18はハロゲンであることもヒドロキシルであることもできないか；または
    Ｒ17及びＲ18は、それらが結合している原子と共に、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリルを形成し；ここで、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ9及びＲ10は、出現するごとに独立して、水素；所望によりハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、フェニル、ならびに５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリールからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；所望によりハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルケニル；所望によりハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルキニル；所望によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル；所望によりＣ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；ハロゲン；ヒドロキシル；−Ｃ（Ｏ）Ｒx；−ＣＯ2（Ｒx）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2；及び−Ｃ（Ｒx）3からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択されるか；または
    Ｒ9及びＲ10は、それぞれが結合している窒素原子と共に、所望によりＣ1-6アルキル、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成し；ここで、Ｒ9及びＲ10が６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成する場合、前記ヘテロシクリルは所望により、Ｒ9及びＲ10に結合している窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より選択される第２の環ヘテロ原子を含んでもよく；
    Ｒxは、出現するごとに独立して、水素；ハロゲン；アシル；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びフェニルからなる群より選択され；かつ
    Ｒyは水素またはＣ1~3アルキルである。
  3. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2020176124
    を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩：
    式中、
    Ｒは−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ11）（Ｒ2）であり；
    Ｒ’は−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ31）（Ｒ4）であり；
    Ｒ1及びＲ2のそれぞれは、
    水素；
    ハロゲン；
    所望によりハロゲン；ヒドロキシル；Ｃ1-6アルコキシ；フェニル；Ｎ（Ｒx）2；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；ならびに３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル（ここで、前記フェニル、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｋｙｌ）、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい）；
    Ｃ1-6パーフルオロアルキル；
    Ｃ2-6アルケニル；
    Ｃ2-6アルキニル；
    所望により１、２または３個の独立して選択されるＣ1~3アルキルで置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル；
    所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；
    所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；
    −ＯＲx；
    −Ｃ（Ｏ）Ｒx；
    −ＣＯ2（Ｒx）；
    −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；
    −Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2；
    −ＯＣ（Ｏ）Ｒx；
    −ＯＣＯ2Ｒx；
    −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；
    −Ｎ（Ｒx）2；
    −ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒx；
    −ＮＲxＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；
    −ＮＲxＣ（Ｏ）ＯＲx；ならびに
    −ＮＲxＣ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2
    からなる群より独立して選択されるか；または
    Ｒ1及びＲ2は、それぞれが結合している炭素原子と共に、（ｉ）フェニル及び（ｉｉ）５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロアリールからなる群より選択される環を形成し；そのそれぞれは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく； Ｒ3及びＲ4のそれぞれは、
    水素；
    ハロゲン；
    所望によりハロゲン；ヒドロキシル；Ｃ1-6アルコキシ；フェニル；Ｎ（Ｒx）2；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；ならびに３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル（ここで、前記フェニル、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｋｙｌ）、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい）；
    Ｃ1-6パーフルオロアルキル；
    Ｃ2-6アルケニル；
    Ｃ2-6アルキニル；
    所望により１、２または３個の独立して選択されるＣ1~3アルキルで置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル；
    所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；
    所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；
    −ＯＲx；
    −Ｃ（Ｏ）Ｒx；
    −ＣＯ2（Ｒx）；
    −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；
    −Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2；
    −ＯＣ（Ｏ）Ｒx；
    −ＯＣＯ2Ｒx；
    −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；
    −Ｎ（Ｒx）2；
    −ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒx；
    −ＮＲxＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；
    −ＮＲxＣ（Ｏ）ＯＲx；ならびに
    −ＮＲxＣ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2
    からなる群より独立して選択されるか；または
    Ｒ3及びＲ4は、それぞれが結合している炭素原子と共に、（ｉ）フェニル及び（ｉｉ）５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロアリールからなる群より選択される環を形成し、そのそれぞれは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく； Ｒ11及びＲ31のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはＣ1-6パーフルオロアルキルであるか；または
    Ｒ1及びＲ2が共にフェニルまたはヘテロアリールを形成する場合には、Ｒ11は存在せず；
    Ｒ3及びＲ4が共にフェニルまたはヘテロアリールを形成する場合には、Ｒ31は存在せず；
    Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdのそれぞれは、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリル；ならびにフェニルからなる群より独立して選択され、ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びフェニルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒe及びＲgのそれぞれは、水素；アシル；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びフェニルからなる群より独立して選択され；
    Ｒfは、水素；ハロゲン；アシル；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びフェニルからなる群より選択され；
    Ｒhは水素またはＣ1~3アルキルであり；
    Ｒiは、水素；ハロゲン；シアノ、ＣＨ3、及びＣＦ3からなる群より選択され；
    Ｒ21は、水素；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ；Ｃ2〜Ｃ6アシルオキシ、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリル；ならびにフェニルからなる群より選択され；ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びフェニルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよく；
    Ｒ22及びＲ23のそれぞれは、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ；Ｃ2〜Ｃ6アシルオキシ、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリル；ならびにフェニルからなる群より独立して選択され；ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びフェニルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよいか；または
    Ｒ21及びＲ22は、それぞれが結合している炭素原子と共に、（ｉ）環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択される３〜６員ヘテロシクリル；（ｉｉ）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；（ｉｉｉ）フェニル；ならびに（ｉｖ）５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロアリールからなる群より選択される環を形成し；ここで、（ｉ）〜（ｉｖ）のそれぞれは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；かつＲ23は上に定義したとおりであるか；または Ｒ22及びＲ23は、それぞれが結合している炭素原子と共に、（ｉ）環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択される３〜６員ヘテロシクリル；（ｉｉ）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；（ｉｉｉ）フェニル；ならびに（ｉｖ）５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロアリールからなる群より選択される環を形成し；ここで、（ｉ）〜（ｉｖ）のそれぞれは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；かつＲ21は上に定義したとおりであり；
    Ｒ9及びＲ10が出現する場合は、そのそれぞれが、水素；所望によりハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；所望によりハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルケニル；所望によりハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルキニル；所望によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル；ならびに所望によりＣ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；ハロゲン；ヒドロキシル；−Ｃ（Ｏ）Ｒx；−ＣＯ2（Ｒx）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2；及び−Ｃ（Ｒx）3からなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より独立して選択されるか；または
    Ｒ9及びＲ10は、それぞれが結合している窒素原子と共に、所望によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群よりそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい、３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリルを形成し；ここで、Ｒ9及びＲ10が６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成する場合、前記ヘテロシクリルは、所望により、Ｒ9及びＲ10に結合している窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より選択される第２の環ヘテロ原子を含んでもよく；かつ
    Ｒxは、出現するごとに独立して、水素；ハロゲン；アシル；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びフェニルからなる群より選択される。
  4. Ｒ21は、水素；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリル；ならびにフェニルからなる群より選択され；ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びフェニルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよく；かつ
    Ｒ22及びＲ23のそれぞれは、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリル；ならびにフェニルからなる群より独立して選択され；ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びフェニルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよい、
    請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ22及びＲ23の一方（例えばＲ22）は、ハロゲン；ヒドロキシル；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリル；ならびにフェニルからなる群より選択され；ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びフェニルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよく、かつ他方は水素である、請求項３に記載の化合物。
  6. Ｒ22及びＲ23の一方（例えばＲ22）は、ヒドロキシル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；及びＣ3〜Ｃ6シクロアルコキシからなる群より独立して選択され；ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ及びＣ3〜Ｃ6シクロアルコキシはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２または３個の置換基で独立して置換されていてもよく、かつ他方は水素である、請求項３に記載の化合物。
  7. Ｒ21が水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ21及びＲ22は、それぞれが結合している炭素原子と共に、（ｉ）環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択される３〜６員ヘテロシクリル；（ｉｉ）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；（ｉｉｉ）フェニル；ならびに（ｉｖ）５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロアリールからなる群より選択される環を形成し；ここで、（ｉ）〜（ｉｖ）のそれぞれは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；かつＲ23は上に定義したとおりであるか；または Ｒ22及びＲ23は、それぞれが結合している炭素原子と共に、（ｉ）環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択される３〜６員ヘテロシクリル；（ｉｉ）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；（ｉｉｉ）フェニル；ならびに（ｉｖ）５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロアリールからなる群より選択される環を形成し；ここで、（ｉ）〜（ｉｖ）のそれぞれは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；かつＲ23は上に定義したとおりである、請求項３に記載の化合物。
  9. Ｒ21及びＲ22は、それぞれが結合している炭素原子と共に、（ｉ）環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択される３〜６員ヘテロシクリル；（ｉｉ）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；（ｉｉｉ）フェニル；ならびに（ｉｖ）５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロアリールからなる群より選択される環を形成し；ここで、（ｉ）〜（ｉｖ）のそれぞれは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
  10. Ｒ21及びＲ22は、それぞれが結合している炭素原子と共に、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6シクロアルキル環を形成する、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ21及びＲ22は、それぞれが結合している炭素原子と共に、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ3またはＣ5シクロアルキル環を形成する、請求項９に記載の化合物。
  12. Ｒ21及びＲ22は、それぞれが結合している炭素原子と共に、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル環を形成する、請求項９に記載の化合物。
  13. Ｒ21及びＲ22は、それぞれが結合している炭素原子と共に、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロアリールを形成し、そのそれぞれは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物。
  14. Ｒ23が水素である、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ22及びＲ23は、それぞれが結合している炭素原子と共に、（ｉ）環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択される３〜６員ヘテロシクリル；（ｉｉ）Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル；（ｉｉｉ）フェニル；ならびに（ｉｖ）５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロアリールからなる群より選択される環を形成し；ここで、（ｉ）〜（ｉｖ）のそれぞれは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
  16. Ｒ22及びＲ23は、それぞれが結合している炭素原子と共に、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6シクロアルキル環を形成する、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ22及びＲ23は、それぞれが結合している炭素原子と共に、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ3またはＣ5シクロアルキル環を形成する、請求項１５に記載の化合物。
  18. Ｒ22及びＲ23は、それぞれが結合している炭素原子と共に、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル環を形成する、請求項１５に記載の化合物。
  19. Ｒ22及びＲ23は、それぞれが結合している炭素原子と共に、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロアリールを形成し、そのそれぞれは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１５に記載の化合物。
  20. Ｒ21が水素である、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ1及びＲ2のそれぞれは、
    水素；
    ハロゲン；
    所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、フェニル、Ｎ（Ｒx）2、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール、ならびに３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル（ここで、前記フェニル、シクロアルキル(ｃｙｃｌｏａｋｙｌ)、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい）；
    Ｃ1-6パーフルオロアルキル；
    Ｃ2-6アルケニル；
    Ｃ2-6アルキニル；
    所望により１、２または３個の独立して選択されるＣ1~3アルキルで置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル；
    所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；
    所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；
    −ＯＲx；
    −Ｃ（Ｏ）Ｒx；
    −ＣＯ2（Ｒx）；
    −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；
    −Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2；
    −ＯＣ（Ｏ）Ｒx；
    −ＯＣＯ2Ｒx；
    −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；
    −Ｎ（Ｒx）2；
    −ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒx；
    −ＮＲxＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；
    −ＮＲxＣ（Ｏ）ＯＲx；ならびに
    −ＮＲxＣ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2
    からなる群より独立して選択される、
    請求項３〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ1が、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；または−ＯＨである、請求項３〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ2が、
    所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、フェニル、Ｎ（Ｒx）2、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール、ならびに３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル（ここで、前記フェニル、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｋｙｌ）、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい）；または
    所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項３〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ11が水素である、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ11がＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ3及びＲ4のそれぞれが、
    水素；
    ハロゲン；
    所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-6アルコキシ、フェニル、Ｎ（Ｒx）2、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール、ならびに３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル（ここで、前記フェニル、シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｋｙｌ）、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい）；
    Ｃ1-6パーフルオロアルキル；
    Ｃ2-6アルケニル；
    Ｃ2-6アルキニル；
    所望により１、２または３個の独立して選択されるＣ1~3アルキルで置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル；
    所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル；
    所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；
    −ＯＲx；
    −Ｃ（Ｏ）Ｒx；
    −ＣＯ2（Ｒx）；
    −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；
    −Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2；
    −ＯＣ（Ｏ）Ｒx；
    −ＯＣＯ2Ｒx；
    −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；
    −Ｎ（Ｒx）2；
    −ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒx；
    −ＮＲxＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；
    −ＮＲxＣ（Ｏ）ＯＲx；ならびに
    −ＮＲxＣ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2
    からなる群より独立して選択される、請求項３〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ3が−ＯＨである、請求項３〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ4がＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項３〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ31が水素である、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ1及びＲ2は、それぞれが結合している炭素原子と共に、（ｉ）フェニル及び（ｉｉ）５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ、及びＳから独立して選択されるヘテロアリールからなる群より選択される環を形成し；そのそれぞれは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；かつＲ11は存在しない、請求項３〜２０及び２６〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ1及びＲ2は、それぞれが結合している炭素原子と共に、フェニルを形成する、請求項３０に記載の化合物。
  32. Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、及びＲfのそれぞれが水素である、請求項３〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｒ9及びＲ10が出現する場合は、そのそれぞれが水素である、請求項３〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｒiが水素である、請求項３〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｒgが水素である、請求項３〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
  36. ＲgがＣＨ3である、請求項３〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｒhが水素である、請求項３〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
  38. ＲhがＣＨ3である、請求項３〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
  39. 式（ＩＶ）：
    Figure 2020176124
    を有する化合物、及び薬学的に許容されるその塩：
    式中、
    Ｒは、Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；フェニル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；−ＯＲx；−Ｃ（Ｏ）Ｒx；−ＣＯ2（Ｒx）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2；−ＯＣ（Ｏ）Ｒx；−ＯＣＯ2Ｒx；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−Ｎ（Ｒx）2；−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒx；−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−ＮＲxＣ（Ｏ）ＯＲx；ならびに−ＮＲxＣ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2からなる群より選択され；ここで、Ｃ1-6アルキルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；ならびにＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ5及びＲ6は、水素；所望によりハロゲン、ヒドロキシル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルコキシ；ならびに−Ｑ−Ａｒからなる群より独立して選択され、式中、Ｑは結合であるか、所望により１、２、または３個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキレンであり、Ａｒは、フェニル、及び５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、フェニル及びヘテロアリールはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいか；または
    Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している原子と共に、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリルを形成し；ここで、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ55はＨであるか、またはＲ55及びＲ5は、それらが結合している原子と共に、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリルを形成し；ここで、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ7及びＲ78はそれぞれ、水素；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリル；ならびにフェニルからなる群より独立して選択され；ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；フェニルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール、ならびにＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ8は、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリル；ならびにフェニルからなる群より選択され；ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ；Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；及びフェニルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいか；または Ｒ7及びＲ8は、それらが結合している原子と共に、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロシクリルを形成し；ここで、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びヘテロシクリルはそれぞれ、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、及びＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ9及びＲ10は、出現するごとに独立して、水素；所望によりハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、フェニル、ならびに５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリールからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；所望によりハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルケニル；所望によりハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルキニル；所望によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル；所望によりＣ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；ハロゲン；ヒドロキシル；−Ｃ（Ｏ）Ｒx；−ＣＯ2（Ｒx）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2；及び−Ｃ（Ｒx）3からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択されるか；または
    Ｒ9及びＲ10は、それぞれが結合している窒素原子と共に、所望によりＣ1-6アルキル、ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成し；ここで、Ｒ9及びＲ10が６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成する場合、前記ヘテロシクリルは、所望により、Ｒ9及びＲ10に結合している窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より選択される第２の環ヘテロ原子を含んでもよく；
    Ｒxは、出現するごとに独立して、水素；ハロゲン；アシル；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びフェニルからなる群より選択され；かつ
    ＲyはＣ1~3アルキルである。
  40. ＲがＣ1-6アルキルである、請求項３９に記載の化合物。
  41. ＲyがＣＨ3である、請求項３９または４０に記載の化合物。
  42. Ｒ3が−ＯＨである、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
  43. Ｒ4がＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項３９〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Ｒ4がＣＨ3である、請求項３９〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ55、及びＲ78が水素である、請求項３９〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. 式（Ｖ）：
    Ｔ1−Ｐ1−Ｐ2−Ｔ2
    （Ｖ）
    を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩：
    式中、
    Ｔ1は水素であるか、または式（Ａ）：
    Figure 2020176124
    を有し；
    Ｐ1は式（Ｂ）または式（Ｃ）：
    Figure 2020176124
    を有し；
    Ｐ2は式（Ｄ）または式（Ｅ）：
    Figure 2020176124
    を有し；
    Ｔ2は式（Ｆ）：
    Figure 2020176124
    を有し、
    Figure 2020176124
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4はそれぞれ、水素；ハロゲン；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；Ｃ3-6シクロアルキル；フェニル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；−ＯＲx；−Ｃ（Ｏ）Ｒx；−ＣＯ2（Ｒx）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2；−ＯＣ（Ｏ）Ｒx；−ＯＣＯ2Ｒx；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−Ｎ（Ｒx）2；−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒx；−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−ＮＲxＣ（Ｏ）ＯＲx；ならびに−ＮＲxＣ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2からなる群より独立して選択され；ここで、Ｃ1-6アルキルは、所望によりハロゲン；ヒドロキシル；フェニル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；ならびにＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ9及びＲ10は、出現するごとに独立して、水素；所望によりハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、フェニル、ならびに５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリールからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；所望によりハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルケニル；所望によりハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルキニル；所望によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ3-6シクロアルキル；所望によりＣ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；Ｃ1-6アルコキシ；ハロゲン；ヒドロキシル；−Ｃ（Ｏ）Ｒx；−ＣＯ2（Ｒx）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2；−Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2；及び−Ｃ（Ｒx）3からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群より選択されるか；または
    Ｒ9及びＲ10は、それぞれが結合している窒素原子と共に、所望によりＣ1-6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル；ハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい３〜６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成し；ここで、Ｒ9及びＲ10が６個の環原子を含むヘテロシクリルを形成する場合、前記ヘテロシクリルは、所望により、Ｒ9及びＲ10に結合している窒素原子に加えて、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より選択される第２の環ヘテロ原子を含んでもよく；
    Ｒxは、出現するごとに独立して、水素；ハロゲン；アシル；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6パーフルオロアルキル；及びフェニルからなる群より選択され；かつ
    Ｒyは水素またはＣ1~3アルキルである；ただし前記化合物はＧＬＹＸ−１３ではないものとする。
  47. Ｔ1が式（Ａ）を有する、請求項４６に記載の化合物。
  48. Ｐ1が式（Ｃ）を有する、請求項４６または４７に記載の化合物。
  49. Ｃ3がＲ立体配置を有する、請求項４８に記載の化合物。
  50. Ｃ3がＳ立体配置を有する、請求項４８に記載の化合物。
  51. Ｐ2が式（Ｄ）を有する、請求項４８〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
  52. Ｃ2がＲ立体配置を有する、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
  53. Ｃ2がＳ立体配置を有する、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
  54. Ｐ2が式（Ｅ）を有する、請求項４６または４７に記載の化合物。
  55. Ｃ3がＲ立体配置を有する、請求項５４に記載の化合物。
  56. Ｃ3がＳ立体配置を有する、請求項５４に記載の化合物。
  57. Ｐ1が式（Ｂ）を有する、請求項５４〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
  58. Ｃ2がＲ立体配置を有する、請求項５４〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
  59. Ｃ2がＳ立体配置を有する、請求項５４〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
  60. Ｐ1が式（Ｂ）を有し、Ｐ2が式（Ｄ）を有し、かつ式（Ｂ）または式（Ｄ）のどちらか一方の中のＣ2がＲ立体配置を有する、請求項４６または４７に記載の化合物。
  61. ＲyがＨである、請求項４６〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
  62. Ｒ1が−ＯＲxであり、所望によりＲxは水素またはＣ1-6アルキルであり、所望によりＲxは水素である、請求項４６〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
  63. Ｒ2が、所望によりハロゲン；ヒドロキシル；フェニル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；ならびにＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項４６〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
  64. Ｒ2がＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項４６〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
  65. Ｒ2がＣＨ3である、請求項３９〜６４のいずれか一項に記載の化合物。
  66. Ｒ3が−ＯＲxであり、所望によりＲxは−水素またはＣ1-6アルキルであり、所望によりＲxは水素である、請求項４６〜６５のいずれか一項に記載の化合物。
  67. Ｒ4が、所望によりハロゲン；ヒドロキシル；フェニル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；ならびにＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項４６〜６６のいずれか一項に記載の化合物。
  68. Ｒ4がＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項４６〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
  69. Ｒ4がＣＨ3である、請求項４６〜６８のいずれか一項に記載の化合物。
  70. Ｒ9及びＲ10が出現する場合は、そのそれぞれが水素である、請求項４６〜６９のいずれか一項に記載の化合物。
  71. Ｔ1が水素である、請求項４６に記載の化合物。
  72. Ｐ1が式（Ｃ）を有する、請求項７１に記載の化合物。
  73. Ｃ3がＲ立体配置を有する、請求項７２に記載の化合物。
  74. Ｃ3がＳ立体配置を有する、請求項７２に記載の化合物。
  75. Ｐ2が式（Ｄ）を有する、請求項７２〜７４のいずれか一項に記載の化合物。
  76. Ｃ2がＲ立体配置を有する、請求項７２〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
  77. Ｃ2がＳ立体配置を有する、請求項７２〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
  78. Ｐ2が式（Ｅ）を有する、請求項７１に記載の化合物。
  79. Ｃ3がＲ立体配置を有する、請求項７８に記載の化合物。
  80. Ｃ3がＳ立体配置を有する、請求項７８に記載の化合物。
  81. Ｐ1が式（Ｂ）を有する、請求項７８〜８０のいずれか一項に記載の化合物。
  82. Ｃ2がＲ立体配置を有する、請求項７８〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
  83. Ｃ2がＳ立体配置を有する、請求項７８〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
  84. Ｐ1が式（Ｂ）を有し、Ｐ2が式（Ｄ）を有し、かつ式（Ｂ）または式（Ｄ）のどちらか一方の中のＣ2がＲ立体配置を有する、請求項７１に記載の化合物。
  85. ＲyがＨである、請求項７１〜８４のいずれか一項に記載の化合物。
  86. Ｒ3が−ＯＲxであり、所望によりＲxは−水素またはＣ1-6アルキルであり、所望によりＲxは水素である、請求項７１〜８５のいずれか一項に記載の化合物。
  87. Ｒ4が、所望によりハロゲン；ヒドロキシル；フェニル；５〜６個の環原子を含むヘテロアリールであって前記環原子のうちの１、２、または３個がＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｏ、及びＳからなる群より独立して選択されるヘテロアリール；ならびにＮ（Ｒx）2からなる群より独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項７１〜８６のいずれか一項に記載の化合物。
  88. Ｒ2がＣ1〜Ｃ6アルキルである、請求項７１〜８７のいずれか一項に記載の化合物。
  89. Ｒ4がＣＨ3である、請求項７１〜８８のいずれか一項に記載の化合物。
  90. Ｒ9及びＲ10が出現する場合は、そのそれぞれが水素である、請求項７１〜８９のいずれか一項に記載の化合物。
  91. 治療有効量の請求項１〜９０のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
  92. 注射に適した、請求項９１に記載の薬学的組成物。
  93. 自閉症の処置を必要とする患者を処置する方法であって、薬学的有効量の請求項１〜９０のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
  94. てんかん、ＡＩＤＳ認知症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、フリードライヒ（Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ’ｓ）失調症、ダウン症候群、脆弱Ｘ症候群、結節性硬化症、オリーブ橋小脳（ｏｌｉｖｉｏ−ｐｏｎｔｏ−ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ）萎縮症、脳性麻痺、薬物性視神経炎、末梢性ニューロパシー、ミエロパシー、虚血性網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障、心停止、行動障害、及び衝動制御障害からなる群より選択される状態の処置を必要とする患者における前記状態を処置する方法であって、薬学的有効量の請求項１〜９０のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
  95. 注意欠陥障害、ＡＤＨＤ、統合失調症、うつ病、不安、オピエート嗜癖、ニコチン嗜癖、及び／またはエタノール嗜癖の改善、外傷性脳損傷、脊髄傷害、心的外傷後ストレス症候群、及びハンチントン舞踏病からなる群より選択される状態の処置を必要とする患者における前記状態を処置する方法であって、薬学的有効量の請求項１〜９０のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
  96. アルツハイマー病または早期アルツハイマー病に伴う記憶喪失の処置を必要とする患者におけるアルツハイマー病または早期アルツハイマー病に伴う記憶喪失を処置する方法であって、薬学的有効量の請求項１〜９０のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
  97. ハンチントン病の処置を必要とする患者におけるハンチントン病を処置する方法であって、薬学的有効量の請求項１〜９０のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、前記方法。
  98. 前記化合物が、静脈内投与、腹腔内投与、鼻腔内投与、経口投与、筋肉内投与、または皮下投与される、請求項９３〜９７のいずれか一項に記載の方法。
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