DE60317208T2 - Pleuromutilinderivate als antimikrobielle mittel - Google Patents

Pleuromutilinderivate als antimikrobielle mittel Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Pleuromutiline mit pharmazeutischer, z. B. antimikrobieller, Wirksamkeit.
  • Pleuromutiline sind aus der WO 01/09095 A1 und der WO 02/22580 A1 bekannt. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuartiger Pleuromutiline, die Verbesserungen bezüglich der Hepatotoxizität aufweisen.
  • Gemäß einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel
    Figure 00010001
    bereit, wobei
    R1 und R1' Wasserstoff oder Deuterium sind,
    R2, R3 und R4 Wasserstoff oder Deuterium sind,
    R5 der Rest einer Aminosäure, z. B. ein Valyl- oder Histidinylrest, ist,
    X S oder N-ALK ist,
    Figure 00010002
    Piperidinyl oder Tetrahydropyridinyl ist,
    ALK(C1-4)Alkyl, z. B. Methyl, ist und
    R6 Wasserstoff, Hydroxy oder (C2-12)Acyloxy, z. B. (C2-6)Alkylcarbonyloxy, z. B. -O-CO-CH3, ist,
    mit der Maßgabe dass, wenn
    Figure 00010003
    Piperidinyl und X S ist R6 etwas anderes als Wasserstoff ist.
  • Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, wobei
    R1, R1', R2, R3 und R4 Wasserstoff sind,
    R5 der Rest einer Aminosäure, z. B. ein Valyl- oder Histidinylrest, ist,
    X S ist,
    Figure 00020001
    Piperidinyl oder Tetrahydropyridinyl ist und
    R6 Hydroxy ist.
  • Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, wobei
    R1, R1', R2, R3 und R4 Wasserstoff sind,
    R5 ein Rest einer Aminosäure, z. B. Valyl oder Histidinyl, ist,
    X N-ALK ist,
    Figure 00020002
    Piperidinyl ist,
    ALK(C1-4)Alkyl, z. B. Methyl, ist und
    R6 Hydroxy ist.
  • Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I bereit, welche ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    • – 14-O-[4-Hydroxy-N-valyl-piperidin-3-yl]-sulfanylacetylmutilin, wie z. B. 14-O-[4-Hydroxy-N-(R)-valyl-piperidin-3-yl]-sulfanylacetylmutilin, z. B. in Form eines Hydrochlorids,
    • – 14-O-[3-Hydroxy-N-valyl-piperidin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin, wie z. B. 14-O-[3-Hydroxy-N-(R)-valyl-piperidin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin, z. B. in Form eines Hydrochlorids,
    • – 14-O-[3-Hydroxy-N-histidinyl-piperidin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin, wie z. B. 14-O-[3-Hydroxy-N-(R)-histidinyl-piperidin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin, z. B. in Form eines Dihydrochlorids,
    • – 14-O-[3-Hydroxy-N-valyl-piperidin-4-yl]-methylaminoacetylmutilin, wie z. B. 14-O-[3-Hydroxy-N-(R)-valyl-piperidin-4-yl]-methylaminoacetylmutilin, z. B. in Form eines Dihydrochlorids,
    • – 14-O-[4-Hydroxy-N-valyl-piperidin-3-yl]-methylaminoacetylmutilin, wie z. B. 14-O-[4-Hydroxy-N-(R)-valyl-piperidin-3-yl]-methylaminoacetylmutilin, z. B. in Form eines Dihydrochlorids,
    • – 14-O-[N-Valyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-yl]-sulfanylacetylmutilin, wie z. B. 14-O-[N-(R)-Valyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-yl]-sulfanylacetylmutilin, und
    • – 14-O-[N-Valyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin, wie z. B. 14-O-[N-(R)-Valyl-1,4,5,6-tetrahydropyridin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin.
  • Verbindungen der Formel I können durch Abspalten einer Schutzgruppe von Verbindungen der Formel I hergestellt werden, bei denen funktionelle Gruppen, z. B. Aminogruppen, geschützt sind. Somit können solche Verbindungen als Zwischenprodukte bei der Herstellung einer Verbindung der Formel I nützlich sein oder können pharmazeutisch wirksam sein.
  • Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel
    Figure 00030001
    bereit, wobei
    R1 und R1' Wasserstoff oder Deuterium sind,
    R2, R3 und R4 Wasserstoff oder Deuterium sind,
    R7 eine Schutzgruppe, z. B. BOC, oder der Rest einer Aminosäure, bei der die Aminogruppe geschützt ist, z. B. N-BOC-geschütztes Valyl oder Histidinyl, ist,
    X S oder N-ALK ist,
    Figure 00030002
    Piperidinyl oder Tetrahydropyridinyl ist,
    ALK(C1-4)Alkyl, z. B. Methyl, ist und
    R8 Wasserstoff, Hydroxy oder (C2-12)Acyloxy, z. B. (C2-6)Alkylcarbonyloxy, z. B. -O-CO-CH3, ist,
    mit der Maßgabe dass, wenn
    Figure 00030003
    Piperidinyl und X S ist, R8 etwas anderes als Wasserstoff ist.
  • Bei dem hier verwendeten BOC handelt es sich um tertiäres Butoxycarbonyl.
  • Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel II bereit, wobei
    R1, R1', R2, R3 und R4 Wasserstoff sind,
    R7 tertiäres Butoxycarbonyl oder der Rest einer Aminosäure, bei der die Aminogruppe durch tertiäres Butoxycarbonyl geschützt ist, z. B. N-BOC-geschütztes Valyl oder Histidinyl, ist,
    X S oder N-ALK ist,
    Figure 00040001
    Piperidinyl oder Tetrahydropyridinyl ist,
    ALK(C1-4)Alkyl, z. B. Methyl, ist und
    R8 Wasserstoff, Hydroxy oder Acetoxy ist,
    mit der Maßgabe dass, wenn
    Figure 00040002
    Piperidinyl und X S ist, R8 etwas anderes als Wasserstoff ist.
  • Die Schutzgruppe inkludiert Schutzgruppen, die, falls gewünscht, z. B. selektiv entfernt werden können, und umfasst Schutzgruppen, die in der Chemie, z. B. in der (Pleuro)mutilin-Chemie, gebräuchlich sind, vorzugsweise BOC, welches BOC zum Beispiel durch Behandlung mit etherischer HCl entfernt werden kann.
  • Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel II bereit, welche ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    • – 14-O-[N-BOC-4-Hydroxy-piperidin-3-yl]-sulfanylacetylmutilin,
    • – 14-O-[N-BOC-3-Hydroxy-piperidin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin,
    • – 14-O-[4-Hydroxy-N-BOC-piperidin-3-yl]-methylaminoacetylmutilin,
    • – 14-O-[3-Hydroxy-N-BOC-piperidin-4-yl]-methylaminoacetylmutilin,
    • – 14-O-[N-BOC-1,4,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin, wie z. B. 14-O-[N-BOC-1,4,5,6-Tetrahydropyridin-4(R*)-yl]-sulfanylacetylmutilin und 14-O-[N-BOC-1,4,5,6-Tetrahydropyridin-4(S*)-yl]-sulfanylacetylmutilin,
    • – 14-O-[4-Hydroxy-N-(N-BOC-valyl)-piperidin-3-yl]-sulfanylacetylmutilin, wie z. B. 14-O-[4-Hydroxy-N-(N-BOC-(R)-valyl)-piperidin-3-yl]-sulfanylacetylmutilin, z. B. in Form eines Hydrochlorids,
    • – 14-O-[3-Hydroxy-N-(N-BOC-valyl)-piperidin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin, wie z. B. 14-O-[3-Hydroxy-N-(N-BOC-(R)-valyl)-piperidin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin, z. B. in Form eines Hydrochlorids,
    • – 14-O-[4-Acetoxy-N-(N-BOC-valyl)-piperidin-3-yl]-sulfanylacetylmutilin, wie z. B. 14-O-[4-Acetoxy-N-(N-BOC-(R)-valyl)-piperidin-3-yl]-sulfanylacetylmutilin, z. B. in Form eines Hydrochlorids,
    • – 14-O-[3-Acetoxy-N-(N-BOC-valyl)-piperidin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin, wie z. B. 14-O-[3-Acetoxy-N-(N-BOC-(R)-valyl)-piperidin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin, z. B. in Form eines Hydrochlorids,
    • – 14-O-[3-Hydroxy-N-(N-BOC-histidinyl)-piperidin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin, wie z. B. 14-O-[3-Hydroxy-N-(N-BOC-(R)-histidinyl-piperidin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin, z. B. in Form eines Dihydrochlorids,
    • – 14-O-[3-Hydroxy-N-(N-BOC)-valyl-piperidin-4-yl]-methylaminoacetylmutilin, wie z. B. 14-O-[3-Hydroxy-N-(N-BOC)-(R)-valyl-piperidin-4-yl]-methylaminoacetylmutilin, z. B. in Form eines Dihydrochlorids,
    • – 14-O-[4-Hydroxy-N-(N-BOC)-valyl-piperidin-3-yl]-methylaminoacetylmutilin, wie z. B. 14-O-[4-Hydroxy-N-(N-BOC)-(R)-valyl-piperidin-3-yl]-methylaminoacetylmutilin, z. B. in Form eines Dihydrochlorids,
    • – 14-O-[N-(N-BOC-Valyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin, wie z. B. 14-O-[N-(N-BOC-(R)-Valyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin,
    • – 14-O-[N-(N-BOC-Valyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-yl]-sulfanylacetylmutilin, wie z. B. 14-O-[N-(N-BOC-(R)-Valyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-yl]-sulfanylacetylmutilin.
  • In einer Verbindung der Formel I oder der Formel II kann die Gruppe X am Piperidin- oder Tetrahydropyridinring in jeglicher Position mit Ausnahme der Position 1, z. B. in Position 2, 3, 4, 5 oder 6, vorzugsweise in Position 3 oder 4, angebracht sein. In einer Verbindung der Formel I oder der Formel II kann sich die Gruppe I, R6 bzw. die Gruppe R8 in jeglicher Position des Piperidin- oder Tetrahydropyridinrings mit Ausnahme der Position 1, z. B. in Position 2, 3, 4, 5 oder 6, vorzugsweise in Position 3 oder 4, befinden. R8 ist vorzugsweise ein Alkyl, z. B. (C1-20)Alkyl, wenn es sich in Position 2 oder 6 befindet. Bei einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formel I oder der Formel II befindet sich die Gruppe X in Position 3 oder in Position 4; und R6 bzw. die Gruppe R8 befindet sich in Position 3 oder in Position 4.
  • In einer Verbindung der Formel I oder der Formel II kann jeder einzelne Substituent ein bevorzugter Substituent sein, zum Beispiel unabhängig von jedem anderen definierten Substituenten.
  • „Ein Rest einer (N-geschützten) Aminosäure", wie hier verwendet, bedeutet, dass die Carbonylgruppe der (geschützten) Aminosäure in einer Verbindung der Formel I oder der Formel II an den Stickstoff der Gruppe der Formel
    Figure 00050001
    gebunden ist und die -OH-Gruppe dieser Aminosäurefunktion fehlt, d. h. dass der N des Rings durch die Carboxylgruppe einer Aminosäure acyliert ist. Der Rest einer (N-geschützten) Aminosäure ist vorzugsweise der Rest einer (N-geschützten) α-Aminosäure, z. B. einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure, z. B. (N-geschütztes) Valyl oder (N-geschütztes) Histidinyl, vorzugsweise (N-geschütztes) R-Valyl.
  • Durch die vorliegende Erfindung bereitgestellte Verbindungen, z. B. eine Verbindung der Formel I oder der Formel II, werden nachstehend als „Verbindung(en) der (oder Verbindung(en) gemäß der) vorliegenden Erfindung" bezeichnet. Eine erfindungsgemäße Verbindung umfasst eine Verbindung in jeglicher Form, z. B. in freier Form, in Form eines Salzes, in Form eines Solvats und in Form eines Salzes und eines Solvats. Verbindungen der Formel II sind nützliche Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I. Verbindungen der Formel II können jedoch auch eine pharmazeutische Wirksamkeit aufweisen, die zum Beispiel jener von Verbindungen der Formel I ähnelt.
  • Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I oder der Formel II in Form eines Salzes bereit.
  • Solche Salze umfassen vorzugsweise pharmazeutisch akzeptable Salze, obwohl pharmazeutisch inakzeptable Salze, z. B. für Herstellungs-/Isolierungs-/Reinigungszwecke, inkludiert sind.
  • Ein Salz einer erfindungsgemäßen Verbindung umfasst ein Säureadditionssalz. Säureadditionssalze umfassen Salze einer Verbindung der Formel I oder der Formel II mit einer Säure, z. B. Fumarwasserstoffsäure, Fumarsäure, Naphthalin-1,5-Sulfonsäure, Salzsäure, Deuterochlorsäure; z. B. Salzsäure oder Deuterochlorsäure, vorzugsweise Salzsäure. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann in eine entsprechende Verbindung in Form eines Salzes umgewandelt werden und umgekehrt. Eine erfindungsgemäße Verbindung in freier Form oder in Form eines Salzes und in Form eines Solvats kann in eine entsprechende Verbindung in freier Form oder in Form eines Salzes in nicht solvatisierter Form umgewandelt werden und umgekehrt.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung kann in Form von reinen Isomeren oder deren Mischungen, z. B. optischen Isomeren, Diastereoisomeren, cis/trans-Konformeren, existieren. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann zum Beispiel asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und kann somit in Form von Enantiomeren oder Diastereoisomeren und deren Mischungen, z. B. Racematen, existieren. Jedes asymmetrische Kohlenstoffatom, an dem z. B. R6 und X angebracht sind, kann in der (R)-, (S)- oder (R,S)-Konfiguration, vorzugsweise in der (R)- oder (S)-Konfiguration, vorhanden sein. Die Gruppe, die durch die Gruppe X an den Piperidinring in einer Verbindung der Formel I oder der Formel II gebunden ist, kann zum Beispiel in der (R)- oder (S)-Konfiguration oder in Form von Mischungen davon vorliegen. Die Aminogruppe des Aminosäurerests, z. B. des Valyl- oder Histidinylrests, welche das Stickstoffatom des Piperidenrings acyliert, kann beispielsweise in der (S)-Konfiguration, in der (R)-Konfiguration oder in Form von Mischungen davon vorliegen. Isomere Mischungen können in geeigneter Weise zum Beispiel gemäß einem herkömmlichen Verfahren getrennt werden, um reine Isomere zu erhalten. Die vorliegende Erfindung umfasst eine erfindungsgemäße Verbindung in jeglicher isomerer Form und in jeglicher isomerer Mischung. Wo Tautomere existieren können, umfasst die vorliegende Erfindung auch Tautomere der Formel I oder der Formel II. Die Konfiguration ist beim Mutilinring einer erfindungsgemäßen Verbindung vorzugsweise dieselbe wie bei einem natürlich produzierten Mutilin.
  • Isomere Mischungen können in geeigneter Weise zum Beispiel in Übereinstimmung mit, z. B. analog zu, einem herkömmlichen Verfahren getrennt werden, um reine Isomere zu erhalten.
  • Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder der Formel II bereit, welches die folgenden Schritte umfasst:
    • A) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder der Formel II, wobei
      Figure 00070001
      Piperidinyl ist und die anderen Reste so sind, wie obenstehend definiert, umfassend die folgenden Schritte: a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00070002
      wobei Prot eine Schutzgruppe, z. B. BOC, ist, X' -SH oder -NH-ALK ist und R6, R8 und ALK so sind, wie obenstehend definiert, mit einem 22-O-Tosylpleuromutilin und tert.But-OK, um eine Verbindung der Formel II zu erhalten, wobei R7 eine Schutzgruppe, z. B. BOC, ist und die anderen Reste so sind, wie obenstehend definiert, b) das Aufheben des Schutzes der Stickstoffgruppe des Piperidinylrings in einer in Schritt a) erhaltenen Verbindung zum Beispiel unter Verwendung von etherischer HCl, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, wobei R5 Wasserstoff ist und die anderen Reste so sind, wie obenstehend definiert, c) das Umsetzen einer in Schritt b) erhaltenen Verbindung mit einer Aminogeschützten, z. B. BOC-geschützten, Aminosäure, z. B. Valin oder Histidin, um eine Verbindung der Formel II zu erhalten, wobei R7 der Rest einer geschützten Aminosäure, z. B. geschütztes Valin oder Histidin, vorzugsweise BOC-geschütztes Valin oder Histidin, ist und die anderen Reste so sind, wie obenstehend definiert, d) das Aufheben des Schutzes der Aminogruppe des Aminosäurerests einer in Schritt c) erhaltenen Verbindung, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, wobei R5 ein Rest einer Aminosäure, z. B. Valyl oder Histidinyl, ist; z. B. in Form eines Salzes, wie z. B. als Hydrochlorid, e) gegebenenfalls das Einbringen von Deuterium in eine in Schritt d) erhaltene Verbindung der Formel I, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, wobei R2, R3 und R4 Deuterium sind und R1, R'1 und R5 so sind, wie obenstehend definiert,
    • B) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder der Formel II, wobei
      Figure 00080001
      Tetrahydropyridinyl ist,
    • B1) wenn das Tetrahydropyridinyl ein 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl ist, a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00080002
      wobei Prot' entweder eine Schutzgruppe oder der Rest einer geschützten Aminosäure ist, wobei der Rest einer geschützten Aminosäure z. B. so ist, wie obenstehend definiert, und Prot'' eine Schutzgruppe, z. B. -CO-CH3, ist, in Gegenwart von DBU, um eine Verbindung der Formel
      Figure 00080003
      zu erhalten, wobei Prot' und Prot'' so sind, wie obenstehend definiert, b) das Entfernen der Schutzgruppe Prot'' von einer Verbindung der Formel V, um eine Verbindung der Formel
      Figure 00080004
      zu erhalten, wobei Prot' so ist, wie obenstehend definiert, c) das Umsetzen der Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel VI mit Mesylchlorid und des erhaltenen Mesylats mit Thiapleuromutilin oder HN-Alkylpleuromutilin, um eine Verbindung der Formel II zu erhalten, wobei
      Figure 00090001
      ein 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl ist und die anderen Reste so sind, wie obenstehend definiert, und d) das Entfernen des schützenden Prot', wenn Prot' eine Schutzgruppe ist, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, wobei
      Figure 00090002
      ein 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl ist, R5 Wasserstoff ist und die anderen Reste so sind, wie obenstehend definiert; oder das Entfernen der Schutzgruppe vom Rest der geschützten Aminosäure, wenn Prot' der Rest einer geschützten Aminosäure ist, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, wobei
      Figure 00090003
      ein 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl ist, R5 der Rest einer Aminosäure ist und die anderen Reste so sind, wie obenstehend definiert;
    • B2) wenn das Tetrahydropyridinyl ein 1,4,5,6-Tetrahydropyridinyl ist, a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00090004
      wobei X' und Prot' so sind, wie obenstehend definiert, mit 22-O-Tosylpleuromutilin in Gegenwart von n-Butyllithium, um eine Verbindung der Formel II zu erhalten, wobei
      Figure 00090005
      ein 1,4,5,6-Tetrahydropyridinyl ist, R7 Prot' ist, wobei Prot' so ist, wie obenstehend definiert, und die anderen Reste so sind, wie obenstehend definiert, und b) das Entfernen des schützenden Prot', wenn Prot' eine Schutzgruppe ist, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, wobei
      Figure 00100001
      ein 1,4,5,6-Tetrahydropyridinyl ist R7 Wasserstoff ist und die anderen Reste so sind, wie obenstehend definiert; oder das Entfernen der Schutzgruppe vom Rest der geschützten Aminosäure, wenn Prot' der Rest einer geschützten Aminosäure ist, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, wobei
      Figure 00100002
      ein 1,4,5,6-Tetrahydropyridinyl ist, R5 der Rest einer Aminosäure ist und die anderen Reste so sind, wie obenstehend definiert.
  • Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung der Formel II und infolgedessen z. B. gemäß den Schritten b) bis f) der vorliegenden Erfindung eine Verbindung der Formel I, wobei
    Figure 00100003
    Piperidinyl, X S und R6 Wasserstoff ist, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure 00100004
    mit Thiapleuromutilin und Al2O3 erhalten werden, um eine Mischung von Verbindungen der Formel II zu erhalten, wobei R7 eine Schutzgruppe, z. B. BOC, ist und wobei bei einer der Verbindungen der Mischung die Hydroxygruppe sich in Position 3 und die Schwefelgruppe des Thiapleuromutilins sich in Position 4 des Piperidinrings befindet und bei der anderen Verbindung der Mischung die Hydroxygruppe sich in Position 4 und die Schwefelgruppe des Thiapleuromutilins sich in Position 3 des Piperidinrings befindet. Diese regioisomere Mischung kann
    • – getrennt werden, um reine Verbindungen der Formel II zu erhalten, welche reinen Verbindungen der Formel II gemäß den Schritten b) bis f) der vorliegenden Erfindung weiter behandelt werden können, um reine Verbindungen der Formel I zu erhalten; oder
    • – die regioisomere Mischung von Verbindungen der Formel II kann gemäß den Schritten b) bis f) der vorliegenden Erfindung weiter behandelt werden, um eine Mischung entsprechender Regioisomere von Verbindungen der Formel I zu erhalten, welche Mischung getrennt werden kann, um reine Verbindungen der Formel I zu erhalten.
  • Die Trennung der Regioisomere kann in geeigneter Weise zum Beispiel durch Chromatographie erfolgen.
  • Wenn in Schritt A)c) der vorliegenden Erfindung die Aminosäure in der (R)-Form, z. B. als (R)-Valin, (R)-Histidin, verwendet wird, so wird eine Verbindung der Formel I oder II erhalten, bei der die Aminogruppe der (geschützten) Aminosäuregruppe, die am Stickstoffatom des Piperidinrings angebracht ist, in der (R)-Konfiguration vorliegt; und wenn in Schritt A)c) der vorliegenden Erfindung die Aminosäure in der (S)-Form, z. B. als (S)-Valin, (S)-Histidin, verwendet wird, so wird eine Verbindung der Formel I oder II erhalten, bei der die Aminogruppe der (geschützten) Aminosäuregruppe, die am Stickstoffatom des Piperidinrings angebracht ist, in der (S)-Konfiguration vorliegt.
  • Die Schutzgruppen in einem Produktionsverfahren umfassen geeignete Schutzgruppen, z. B. solche, die in der organischen Chemie, z. B. in der (Pleuro)mutilin-Chemie, nützlich sind, zum Beispiel herkömmliche Schutzgruppen, wie z. B. BOC oder -CO-CH3.
  • Das Ersetzen von Wasserstoffatomen in einer Verbindung der Formel I oder der Formel II, z. B. in Form eines Salzes, durch Deuteriumatome kann in geeigneter Weise zum Beispiel gemäß einem herkömmlichen Verfahren oder zum Beispiel gemäß einem hier beschriebenen Verfahren, z. B. durch Behandlung einer Verbindung der Formel I oder der Formel II mit Deuterochlorsäure (DCl) in einem geeigneten Lösungsmittel(system) und Isolierung einer Verbindung der Formel I oder der Formel II z. B. in Form eines Salzes erfolgen, in der Wasserstoffatome, z. B. in der Bedeutung von R2, R3 und R4, durch Deuteriumatome ersetzt werden. Die Herstellung einer Verbindung der Formel I oder der Formel II, wobei R1 und R'1 Deuterium sind, kann in geeigneter Weise zum Beispiel gemäß einem herkömmlichen Verfahren erfolgen, und zwar z. B. durch Behandlung einer Verbindung der Formel
    Figure 00110001
    wobei die Kohlenstoffatome, die R1 und R'1, welche beide Wasserstoff sind, tragen, zusammen eine Doppelbindung bilden und wobei R2, R3 und R4 Wasserstoff sind, was eine bekannte Verbindung ist, mit Deuterium, um eine Verbindung der Formel IX zu erhalten, wobei R1 und R'1 Deuterium und R2, R3 und R4 Wasserstoff sind; und weiters durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IX, wobei R1 und R'1 Deuterium und R2, R3 und R4 Wasserstoff sind, in geeigneter Weise zum Beispiel gemäß einem herkömmlichen Verfahren, um eine Verbindung der Formel I oder der Formel II zu erhalten, wobei R1 und R'1 Deuterium und R2, R3 und R4 Wasserstoff sind. R ist ein Rest, der durch die Zugabe von Deuterium nicht chemisch beeinflusst wird, z. B. -CO-CH2OH.
  • Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I umfassen Verbindungen der Formel III, III', IV, V, VI, VII, VIII oder IX und sind bekannt oder können gemäß einem herkömmlichen Verfahren erhalten werden. Jede hier beschriebene Verbindung kann in Übereinstimmung mit, z. B. analog zu, einem herkömmlichen Verfahren oder wie hier beschrieben hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich z. B. einer Verbindung der Formel I, weisen eine pharmakologische Wirksamkeit auf und sind daher als Arzneimittel verwendbar. Die Verbindungen der Formel II können nützliche Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I sein, welche jedoch ebenfalls eine pharmakologische Wirksamkeit aufweisen können, die zum Beispiel jener von Verbindungen der Formel I ähnelt.
  • Die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung (und z. B. Verbindungen der Formel II) zeigen beispielsweise eine antimikrobielle, z. B. antibakterielle Wirksamkeit gegen grampositive Bakterien und gramnegative Bakterien, z. B. gramnegative Bakterien wie Escherichia coli, und gegen grampositive Bakterien wie Staphylococcus aureus und außerdem Streptococcus pyogenes und Streptococcus pneumoniae, Mykoplasmen, Chlamydien, Helicobacter spec. und obligate Anaeroben, z. B. Bacteroides fragilis, und zwar in vitro im Agar-Verdünnungstest oder Mikroverdünnungstest gemäß dem National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) 1997, Dokument M7-A4, Band 17, Nr. 2: „Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically – Fourth Edition, Approved Standard", und beispielsweise in vivo bei systemischen Infektionen von Mäusen. Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen zeigen ein überraschendes Gesamtwirksamkeitsspektrum.
  • Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I oder z. B. der Formel II zur Verwendung als Arzneimittel, vorzugsweise als antimikrobielles Mittel, wie z. B. als Antibiotikum, bereit.
  • Für die pharmazeutische Verwendung umfasst eine erfindungsgemäße Verbindung eine oder mehrere, vorzugsweise eine erfindungsgemäße Verbindung, zum Beispiel eine Kombination von zwei oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung, zum Beispiel einer Verbindung der Formel I oder z. B. der Formel II, bereit, und zwar zur Herstellung eines Medikaments, z. B. einer pharmazeutischen Zusammensetzung, zur Behandlung einer mikrobiellen Erkrankung, beispielsweise einer Erkrankung, die durch Bakterien vermittelt wird, z. B. durch Bakterien, die ausgewählt sind aus Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Mykoplasmen, Chlamydien, z. B. C. trachomatis und C. pneumoniae und obligaten Anaeroben, einschließlich z. B. Penicillin- oder mehrfach arzneimittelresistenter Stämme, z. B. von Streptococcus pneumoniae, einschließlich z. B. Vancomycin-resistenter Stämme, z. B. von Enterococcus faecium; und einschließlich z. B. Methicillin-resistenter Stämme, z. B. von Staphylococcus aureus und Helicobacter spec., z. B. H. pylori.
  • Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine erfindungsgemäße Verbindung oder eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung mikrobieller Erkrankungen bereit.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung mikrobieller Erkrankungen eingesetzt werden, was das Verabreichen einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, z. B. einer Verbindung der Formel I oder z. B. der Formel II, z. B. in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfasst.
  • Behandlung umfasst die Behandlung und die Prophylaxe.
  • Für eine antimikrobielle Behandlung variiert die passende Dosierung naturgemäß zum Beispiel in Abhängigkeit von der chemischen Beschaffenheit und den pharmakokinetischen Daten einer verwendeten erfindungsgemäßen Verbindung, dem individuellen Wirt, der Verabreichungsweise und der Beschaffenheit und Schwere der Zustände, die behandelt werden. Um zufriedenstellende Resultate bei größeren Säugetieren, zum Beispiel Menschen, zu erzielen, liegt eine indizierte tägliche Dosis im Allgemeinen jedoch im Bereich von etwa 0,1 bis 3 g, z. B. von 0,00125 g/kg bis 0,0375 g/kg, einer erfindungsgemäßen Verbindung, die geeigneterweise zum Beispiel in getrennten Dosierungen bis zu vier Mal täglich verabreicht wird.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung kann über jeglichen herkömmlichen Weg, zum Beispiel enteral, einschließlich z. B. einer nasalen, bukkalen, rektalen, oralen Verabreichung, parenteral, einschließlich z. B. einer intravenösen, intramuskulären, subkutanen Verabreichung, oder topisch, einschließlich z. B. einer epikutanen, intranasalen, intratrachealen Verabreichung, z. B. in Form von beschichteten oder unbeschichteten Tabletten, Kapseln, injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, z. B. in Form von Ampullen, Phiolen, in Form von Cremen, Gels, Pasten, Inhalationspulver, Schäumen, Tinkturen, Lippenstiften, Tropfen, Sprays, oder in Form von Zäpfchen, z. B. in analoger Weise zu Makroliden, wie z. B. Clarithromycin und Azithromycin, verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, z. B. eines Säureadditionssalzes oder Metallsalzes, oder in freier Form, gegebenenfalls in Form eines Solvats, verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form eines Salzes weisen denselben Wirkungsgrad wie die erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form, gegebenenfalls in Form eines Solvats, auf.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung kann für eine pharmazeutische Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmazeutischen Wirkstoffen verwendet werden. Solche anderen pharmazeutischen Wirkstoffe umfassen zum Beispiel andere Antibiotika. Kombinationen umfassen fixe Kombinationen, bei denen zwei oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe in derselben Formulierung vorhanden sind; Kits, bei denen zwei oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe in getrennten Formulierungen in derselben Verpackung z. B. mit einer Anweisung für die gleichzeitige Verabreichung verkauft werden; und freie Kombinationen, bei denen die pharmazeutischen Wirkstoffe getrennt verpackt werden, jedoch eine Anweisung für die gleichzeitige oder sequenzielle Verabreichung erteilt wird.
  • Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine erfindungsgemäße Verbindung, z. B. eine Verbindung der Formel I oder z. B. der Formel II, in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes; und/oder z. B. in Form eines Solvats; in Verbindung mit mindestens einem pharmazeutischen Arzneimittelträger, z. B. Träger oder Verdünnungsmittel, einschließlich z. B. Füllstoffen, Bindemitteln, Desintegratoren, Fließverbesserer, Schmiermitteln, Zuckerstoffen und Süßungsmitteln, Aromastoffen, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Benetzungsmitteln und/oder Emulgatoren, Aufschlussmitteln, Salzen zum Regulieren des osmotischen Drucks und/oder Puffer.
  • Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die ferner einen weiteren pharmazeutischen Wirkstoff umfasst.
  • Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Übereinstimmung mit, z. B. analog zu, einem herkömmlichen Verfahren z. B. durch Misch-, Granulier-, Beschichtungs-, Auflösungs- oder Gefriertrocknungsverfahren hergestellt werden.
  • Die Einheitsdosierungsform kann beispielsweise etwa 0,5 mg bis etwa 1500 mg, wie z. B. 1 mg bis etwa 500 mg, z. B. 1 mg bis etwa 100 mg, enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind außerdem als veterinärmedizinische Mittel, z. B. als veterinärmedizinische aktive Verbindungen, zum Beispiel bei der Prophylaxe und Behandlung mikrobieller, z. B. bakterieller Erkrankungen bei Tieren, wie z. B. Geflügel, Schweinen und Kälbern; und zum Beispiel zum Verdünnen von Flüssigkeiten für die künstliche Besamung und für Egg-Dipping-Techniken geeignet.
  • Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I oder z. B. der Formel II zur Verwendung als veterinärmedizinisches Mittel bereit.
  • Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I oder z. B. der Formel II zur Herstellung einer veterinärmedizinischen Zusammensetzung, die als veterinärmedizinisches Mittel nützlich ist, bereit.
  • Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein veterinärmedizinisches Verfahren zur Prophylaxe und Behandlung mikrobieller, z. B. bakterieller Erkrankungen bereit, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder z. B. der Formel H, z. B. in Form einer veterinärmedizinischen Zusammensetzung, einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfasst.
  • Für die Verwendung der erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen als veterinärmedizinisches Mittel variiert die Dosierung naturgemäß in Abhängigkeit von der Größe und dem Alter des Tiers und der gewünschten Wirkung; für eine prophylaktische Behandlung würden zum Beispiel relativ geringe Dosierungen über einen längeren Zeitraum hinweg, z. B. von 1 bis 3 Wochen, verabreicht werden. Die bevorzugten Dosierungen betragen im Trinkwasser 0,0125 bis 0,05 g/ml, insbesondere 0,0125 bis 0,025 g/ml; und in Futtermitteln 20 bis 400 g/metrischer Tonne, vorzugsweise 20 bis 200 g/metrischer Tonne. Es wird bevorzugt, die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen Hühnern im Trinkwasser, Schweinen im Futter und Kälbern oral oder parenteral, z. B. in Form von oralen oder parenteralen Präparaten, als veterinärmedizinisches Mittel zu verabreichen.
  • Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel
    Figure 00150001
    bereit, wobei
    R1P2 und R'1P2 Wasserstoff oder Deuterium sind,
    R2P2, R3P2 und R4P2 Wasserstoff oder Deuterium sind und
    R5P2 Wasserstoff oder ein Rest einer Aminosäure ist.
  • Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel
    Figure 00160001
    bereit, wobei
    R1P3 und R'1P3 Wasserstoff oder Deuterium sind,
    R2P3, R3P3 und R4p3 Wasserstoff oder Deuterium sind,
    R5P3 Wasserstoff oder ein Rest einer Aminosäure ist,
    X S oder N-ALK ist,
    eine der gepunkteten Linien eine Bindung und die andere keine Bindung ist; oder eine der gepunkteten Linien eine Gruppe -OAc ist, die in der Position 2, 3, 4, 5 oder 6 am Piperidinring angebracht ist, und die andere gepunktete Linie keine Bindung ist,
    ALK (C1-4)Alkyl, z. B. Methyl, ist und
    Ac Wasserstoff oder (C2-12)Acyl, z. B. eine Gruppe -CO-CH3, ist,
    mit der Maßgabe, dass, wenn X S und eine der gepunkteten Linien eine Gruppe OAc und die andere gepunktete Linie keine Bindung ist, Ac etwas anderes als Wasserstoff ist.
  • In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius (°C) und unkorrigiert.
  • Die folgenden Abkürzungen werden verwendet:
    • BOC
    tertiäres Butyloxycarbonyl
    DBU
    1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en(1,5-5)
    Diast.
    Mischungen von Diastereoisomeren
    EDC
    N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid
    EE
    Ethylacetat
    EtOH
    Ethanol
    EX
    Beispiel
    HOBT
    Hydroxybenztriazol
    RT
    Raumtemperatur
    THF
    Tetrahydrofuran
    TRAF
    Tetrabutylammoniumfluorid
    Tert.But-OK
    tertiäres Butoxidkalium
  • Die 1H-NMR-Daten werden in CDCl3 bestimmt, falls nicht anders angegeben.
  • Valyl und N-BOC-Valyl sind Gruppen der Formel
    Figure 00170001
  • Histidinyl und N-BOC-Histidinyl sind Gruppen der Formel
    Figure 00170002
  • N-BOC-3,4-Epoxypiperidin ist eine Verbindung der Formel
    Figure 00170003
  • Pleuromutilin ist eine Verbindung der Formel
    Figure 00170004
  • Eine Gruppe der Formel
    Figure 00180001
    ist eine Gruppe der Formel Pleuromutilin, welcher die Gruppe -CO-CH2OH fehlt.
  • Thiapleuromutilin ist eine Verbindung der Formel
    Figure 00180002
  • 22-O-Tosylpleuromutilin ist eine Verbindung der Formel
    Figure 00180003
    wobei Tos eine Tosylgruppe ist.
  • HN-Alkylpleuromutilin ist eine Verbindung der Formel.
  • Beispiel 1
  • 14-O-[N-BOC-4-Hydroxy-piperidin-3-yl]-sulfanylacetylmutilin und 14-O-[N-BOC-3-Hydroxy-piperidin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin
  • 40 g (neutral) aktiviertes, mit THF angefeuchtetes Al2O3 werden mit einer Lösung von 1,576 g Thiapleuromutilin in 5 ml THF behandelt, und 0,398 g in 3 ml THF gelöstes N-BOC-3,4-Epoxypiperidin werden zu der erhaltenen Mischung hinzugefügt. Al2O3 wird aus der erhaltenen Mischung abfiltriert, das Lösungsmittel wird aus dem erhaltenen Filtrat abgedampft, und der Verdampfungsrückstand, der eine Mischung aus 14-O-[N-BOC-4-Hydroxy-piperidin-3-yl]-sulfanylacetylmutilin und 14-O-[N-Boc-3-Hydroxy-piperidin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin umfasst, wird einer Chromatographie unterzogen. 14-O-[N-BOC-3-Hydroxy-piperidin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin und 14-O-[N-BOC-4-Hydroxy-piperidin-3-yl]-sulfanylacetylmutilin werden erhalten. 14-O-[N-BOC-3-Hydroxy-piperidin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin wird ebenso erhalten, indem 0,466 g N-BOC-3-Hydroxy-4-mercaptopiperidin in 10 ml THF mit 0,224 g tert.But-OK in 20 ml THF umgesetzt werden, eine Lösung von 1,064 g 22-O-Tosylpleuromutilin in 5 ml THF zu der erhaltenen Mischung hinzugefügt wird, 1 ml 2-Butanon zu der erhaltenen Mischung tropfenweise hinzugefügt wird, dies bei RT gerührt und einer chromatographischen Reinigung unterzogen wird.
  • Beispiel 2
  • 14-O-[4-Hydroxy-N-(N-BOC-valyl-piperidin-3-yl]-sulfanylacetylmutilin
  • 1,5 mmol in 5 ml CH2Cl2 gelöstes 14-O-[4-Hydroxy-piperidin-3-yl]-sulfanylacetylmutilin werden mit 1,5 mmol HOBT, 1 mmol (R)-BOC-Valin und 1,5 mmol EDC behandelt und bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird aus der erhaltenen Mischung abgedampft, der erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit EE vermischt, und die erhaltene Mischung wird mit 0,1 N HCl und gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung extrahiert. Die erhaltene organische Phase wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgedampft. 14-O-[4-Hydroxy-N-(N-BOC-(R)-valyl-piperidin-3-yl]-sulfanylacetylmutilin wird erhalten.
  • Beispiel 3
  • 14-O-[4-Hydroxy-N-(R)-valyl)-piperidin-3-yl]-sulfanylacetylmutilin
  • 1 mmol 14-O-[4-Hydroxy-N-(N-BOC-(R)-valyl-piperidin-3-yl]-sulfanylacetylmutilin in 5 bis 8 ml CH2Cl2 wird mit 1 bis 2 ml etherischer HCl behandelt, die erhaltene Mischung wird bei RT gerührt, und 14-O-[4-Hydroxy-N-(R)-valyl)-piperidin-3-yl]-sulfanylacetyl-mutilin präzipitiert in Form eines Hydrochlorids und wird durch Filtration isoliert.
  • Beispiel 4
  • 14-O-[N-(N-BOC-Valyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-yl]-sulfanylacetylmutilin
  • a) 3-Mesyloxy-N-(N-BOC-(R)-valyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • 0,894 g in 10 ml CH2Cl2 gelöstes N-(N-BOC-(R)-Valyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-ol werden mit 0,844 g 4-Dimethylaminopyridin und 0,31 g Methansulfonsäurechlorid (Mesylchlorid) behandelt und ca. 24 Stunden lang gerührt, die erhaltene Mischung wird mit 0,1 N HCl und CH2Cl2 behandelt, die erhaltene organische Phase wird mit H2O und wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen, das Lösungsmittel wird abgedampft und der Verdampfungsrückstand wird getrocknet. 3-Mesyloxy-N-(N-BOC-(R)-valyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wird erhalten. 1H-NMR(CDCl3): 6,1–5,85(m, 2H, HIV, HV), 4,5(m, 1H, NHCHCO), 3,7(s, 3H, CH3SO2), 1,2–0,9(m, 6H, (CH 3)2.
  • b) 14-O-[N-(N-BOC-(R)-Valyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-yl]-sulfanylacetylmutilin
  • 0,235 tert.But-OK, das in 5 ml THF gelöst ist, wird mit Thiapleuromutilin in 10 ml THF behandelt, und 0,789 g 3-Mesyloxy-N-(N-BOC-(R)-valyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin in 10 ml THF werden zu der erhaltenen Mischung tropfenweise hinzugefügt. Die erhaltene Mischung wird auf 90° erhitzt und bei RT gerührt. Die erhaltene Mischung wird mit verdünnter wässriger HCl behandelt, die erhaltene organische Phase wird gewaschen, und das Lösungsmittel wird abgedampft.
  • 14-O-[N-(N-BOC-(R)-Valyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-yl]-sulfanylacetylmutilin wird erhalten.
  • Beispiel 5
  • 14-O-[N-BOC-1,4,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin
  • 2,72 ml Diisopropylamin in 40 ml THF werden bei –40° mit 12 ml n-Butyllithium (1,6 M Lösung in Hexan) behandelt, und die erhaltene Mischung wird gerührt, auf –10° erwärmt, und eine Lösung von 3,44 g N-BOC-1,2,5,6-Tetrahydropyridin in 20 ml THF wird tropfenweise hinzugefügt. Eine Lösung von 22-O-Tosylpleuromutilin in 10 ml THF und 1 ml 2-Butanon werden zu der erhaltenen Mischung hinzugefügt, und die erhaltene Mischung wird bei RT gerührt. Die erhaltene Mischung, die eine Mischung aus 14-O-[N-BOC-1,4,5,6-Tetrahydropyridin-4(R*)-yl]-sulfanylacetylmutilin (VERBINDUNG A) und 14-O-[N-BOC-1,4,5,6-Tetrahydropyridin-4(S*)-yl]-sulfanylacetylmutilin (VERBINDUNG B) umfasst, wird einer Chromatographie unterzogen, und reine VERBINDUNG A und reine VERBINDUNG B werden erhalten.
  • Beispiel 6
  • 14-O-[N-(N-BOC-Valyl)-1,4,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-sulfanylacetylmutilin
  • 4,53 ml Diisopropylamin in 30 ml THF werden bei –40°C mit n-Butyllithium (1,6 M Lösung in n-Hexan) behandelt. Die erhaltene Mischung wird gerührt, auf –10° erwärmt, und eine Lösung von 5,02 g 3,4-Epithio-N(N-BOC-(R)-valyl)-piperidin in 30 ml THF wird hinzugefügt. Die erhaltene Mischung wird bei –10° ca. 3 Stunden lang gerührt, eine Lösung von 22-O-Tosylpleuromutilin in 20 ml THF und 5 ml 2-Butanon werden hinzugefügt, und die erhaltene Mischung wird bei RT gerührt. Die erhaltene Mischung wird einer extrahierenden Aufarbeitung und einer Chromatographie unterzogen. 14-O-[N-(N-BOC-(R)-Valyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin wird erhalten.
  • Analog zu dem, was in den vorhergehenden Beispielen beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien werden Verbindungen der Formel
    Figure 00200001
    erhalten, wobei X, REX und RIEX so sind, wie in der untenstehenden TABELLE 1 dargelegt. Wenn eine Verbindung in Salzform erhalten wird, ist dies in Spalte 6 angegeben. Die 1H- NMR einer erhaltenen Verbindung (gegebenenfalls in Salzform) ist ebenfalls in TABELLE 1 dargelegt. TABELLE 1
    Figure 00210001
    Figure 00220001
    Figure 00230001
    Figure 00240001
    Figure 00250001
  • Herstellung eines Ausgangsmaterials
  • Beispiel A – Thiapleuromutilin
  • a) Thiapleuromutilin in Form des Isothiuroniumsalzes
  • Eine Mischung aus 106,4 g 22-O-Tosylpleuromutilin, 15,2 g Thioharnstoff und 250 ml Aceton wird ca. 1,5 Stunden lang refluxiert und gekühlt, und das Lösungsmittel wird aus der erhaltenen Mischung abgedampft, und der Verdampfungsrückstand wird in vacuo getrocknet. Thiapleuromutilin in Form eines Isothiuroniumsalzes wird erhalten. 1H-NMR: 9,82, 8,42 (2xb, 2H, NH2), 7,78, 7,2 (2xd, 4H, arom. HTosyl, J = 15, 8 Hz)
  • a) Thiapleuromutilin
  • 24,4 g in 40 ml absolutem EtOH gelöstes Thiapleuromutilin in Form eines Isothiuroniumsalzes wird mit 70 ml H2O verdünnt und auf 90° erwärmt. Die erhaltene Mischung wird mit 7,6 g Natriumdisulfit in 35 ml H2O behandelt und 200 ml CH2Cl2 werden zu der erhaltenen Mischung hinzugefügt. Die erhaltene Mischung wird für ca. 1,5 Stunden auf 90° erwärmt und abgekühlt. Zwei Phasen entstehen und werden getrennt, die erhaltene organische Phase wird gewaschen und getrocknet, das Lösungsmittel wird abgedampft, und der Verdampfungsrückstand wird durch Kieselgel filtriert. Thiapleuromutilin wird erhalten.
    1H-NMR: 6,48 (dd, 1H, H19, J19,20cis = 11 Hz, J19,20trans = 16,5 Hz), 5,75 (d, 1H, H14, J13,14 = 8,5 Hz), 5,38 (dd, 1H, H20, J20,20 = 1,5 Hz), 5,2 (dd, 1H, H20trans), 3,38 (dd, 1H, H11, J11,OH = 10,4 Hz, J11,10 = 6,6 Hz), ABX-System: vA = 3,21, vB = 3.18, vx = 1,9 (H22, J22,sH = 8,2 Hz, JAB = 15,1 Hz, JAX = 8,2 Hz), 2,35 (quint. 1H, H10, J10,17 = 8,2 Hz), 2,28, 2,2 (2H, HH2α,2β, J2α,2β = 15,5 Hz, J2α,1α = J2α,1β = 5,5 Hz), 2,19) dd, 1H, H13, J13,13= 16 Hz, J13,14 = 8,5 Hz), 2,12 (b, 1H, H4), 1,9 (t, 1H, SH, J22,sH = 8,2 Hz), 1,79, 176 (2xq, 1H, H8equ., J7,8equ = 3,01 Hz, J8,8 = 14,5 Hz), 1,67 (m, 2H, H1, H6), 1,57, 1,53 (2xm, 1H, H7ax), 1,45 (s, 3H, (CH3)15), 1,39, 1,36 (2xq, 1H, H7q, J7,7 = 7,23 Hz), 1,33 (d, 1H, H13'), 1,18 (s, 3H, (CH3)18), 1,12 (dd, 1H, H8ax, J7,8ax = 1,14 Hz), 0,89 (d, 3H, (CH3)17, J10,17 = 6,54 Hz), 0,74 (d, 3H, CH3)16, J6,16 = 6,5 Hz). 1H-NMR (d6-DMSO): 2,85 (s, 1H, SH).
  • Beispiel B – N-BOC-3,4-Epoxypiperidin
  • a) N-BOC-1,2,5,6-Tetrahydropyridin
  • 2,02 g N-Methylmorpholin werden zu 1,66 g 1,2,5,6-Tetrahydropyridin in 25 ml CH2Cl2 hinzugefügt, die erhaltene Mischung wird mit einer Lösung von 4,36 g (BOC)2O in 30 ml CH2Cl2 behandelt, und die erhaltene Mischung wird bei RT ca. 36 Stunden lang gerührt. N-BOC-1,2,5,6-Tetrahydropyridin wird erhalten. 1H-NMR: 5,82 (m, 1H, HIV), 5,64 (m, 1H, HIII), 3,86(b, 2H, HII), 3,47(t, 2H, HVI), 2,12 (b, 1H, HV), 1,46(m, 9H, (CH3)3).
  • b) N-BOC-3,4-Epoxypiperidin
  • Eine Suspension von 6,2 g Chlorperbenzoesäure in 50 ml CH2Cl2 wird zu einer Lösung von 3,29 g N-BOC-1,2,5,6-Tetrahydropyridin in 25 ml CH2Cl2 hinzugefügt, und die erhaltene Mischung wird bei RT ca. 12 Stunden lang gerührt. Die erhaltene Mischung wird mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung und 0,5 m wässriger Na2S2O3-Lösung extrahiert, und die erhaltene organische Phase wird gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgedampft. N-BOC-3,4-Epoxypiperidin wird erhalten. 1H-NMR: 3,9, 3,65, 3,45, 3,1 (4xm, 4H, HII,HVI), 3,28, 3,2 (2xm, 2H, HIII, HIV), 2,05, 1,9 (2Xm, 2H, HV), 1,45 (s, 9H, (CH3)3).
  • Beispiel C – N-(N-BOC-(R)-Valyl)-1,2,3,6-Tetrahydropyridin-3-ol
  • a) N-(N-BOC-Valyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
  • 1,245 g Tetrahydropyridin in 50 ml CH2Cl2 werden mit 1,5 mmol HOBT pro mmol Tetrahydropyridin, 2,17 g N-BOC-(R)-Valin und 1,5 mmol EDC pro mmol Tetrahydropyridin behandelt, und die erhaltene Mischung wird bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird aus der erhaltenen Mischung abgedampft, der erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit EE vermischt, und die erhaltene Mischung wird mit 0,1 N HCl und gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung extrahiert. Die erhaltene organische Phase wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgedampft. N-(N-BOC-(R)-Valyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin wird erhalten.
  • b) 3,4-Epoxy-N-(N-BOC-valyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin
  • 3,44 g m-Chlorperbenzoesäure in 50 ml CH2Cl2 werden zu einer Lösung von 2,82 g N-(N-BOC-(R)-Valyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin in 75 ml CH2Cl2 langsam hinzugefügt, und die erhaltene Mischung wird über Nacht gerührt. Die erhaltene Mischung wird mit wässriger NaHCO3-Lösung und mit 0,5 m wässriger Na2S2O3-Lösung extrahiert, die erhaltenen Phasen werden getrennt, und das Lösungsmittel wird in vacuo aus der organischen Phase abgedampft. 3,4-Epoxy-N-(N-BOC-(R)-valyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin wird erhalten.
    1H-NMR: Rotamere: 5,3 (m, 1H, NHCHCO), 4,4 (m, 1H, NHCHCO), 4,3, 4,1, 4,0 (3dd, 1H, HIII, J = 15,6 Hz), 3,88, 3,78, 3,65 (3xd, 1H, HIV, J = 15,6 Hz), 3,6, 3,45, 3,3 (3xm, 4H, HII,HVI), 1,45 (b, 9H(CH3)3), 1,0–0,85 (m, 6H, CH(CH 3)2).
  • c) Brom-N-(N-BOC-valyl)-piperidin-3-ol
  • 0,5 g Ph3PBr2 in 10 ml CH2Cl2 werden mit 0,289 g 3,4-Epoxy-N-(N-BOC-(R)-valyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin in 10 ml CH2Cl2 behandelt. Die erhaltene Mischung wird auf eine Mischung von Eis/NaHCO3 gegossen, die organische Phase wird abgetrennt, gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Eine Mischung aus 4(R*)-Brom-N-(N-BOC-(R)-valyl)-piperidin-3(R*)-ol (VERBINDUNG A) und 4(S*)-Brom-N-(N-BOC-(R)-valyl)-piperidin-3(S*)-ol (VERBINDUNG B) wird erhalten und durch Chromatographie getrennt.
    • VERBINDUNG A: 1H-NMR: Rotamere: 5,2 (m, 1H, NHCHCO), 4,3 (t, 1H, NHCHCO, J = 6,5 Hz), 4,25 (m, 1H, HIV), 3,88 (m, 1H, HIII), 2,4, 1,85 (2xm, 2H, HV), 1,43 (b, 9H(CH3)3), 0,98, 0,92 (2xd, 6H, CH(CH 3)2, J = 7 Hz).
    • VERBINDUNG B: 1H-NMR: Rotamere: 5,25 (d, 1H, NHCHCO, J = 6,7 Hz), 4,45 (m, 1H, NHCHCO), 4,15 (m, 1H, HIV), 3,75 (m, 1H, HIII), 2,55, 2,3 (2xm, 2H, HV), 1,9 (m, 1H, CH(CH3)2), 1,42 (b, 9H(CH3)3), 0,9 (m, 6H, CH(CH 3)2).
  • d) 3-Acetoxy-4-brom-N-(N-BOC-valyl)-piperidin
  • 0,57 g in Pyridin gelöstes Brom-N-(N-BOC-valyl)-piperidin-3-ol werden mit 0,4 ml Acetanhydrid behandelt, die erhaltene Mischung wird gerührt, und eine Mischung aus 3(R*)-Acetoxy-4(R*)-brom-N-(N-BOC-(R)-valyl)-piperidin (VERBINDUNG A) und 3(S*)- Acetoxy-4(S*)-brom-N-(N-BOC-(R)-valyl)-piperidin (VERBINDUNG B) wird erhalten und durch Chromatographie getrennt.
    • VERBINDUNG A: 1H-NMR (d6-DMSO, 350 K): 6,4 (b, 1H, NHCHCO), 4,73 (dt, 1H, NHCHCO, J = 3,9 Hz, J = 7,7 Hz), 4,38 (dt, 1H, HIII, J = 4,4 Hz, J = 8,8 Hz), 4,18 (m, 1H, NHCHCO), 4,05, 3,8, 3,35 (3m, 4H, HII, HVI), 2,3 (s, 3H, OCOCH3), 1,38(s, 9H(CH3)3), 0,85(d, 6H, CH (CH 3)2, J = 7 Hz).
    • VERBINDUNG B: 1H-NMR (d6-DMSO, 350 K): 6,5 (b, 1H, NHCHCO), 4,72 (dt, 1H, HIV, J = 4,0 Hz, J = 7,7 Hz), 4,38 (dt, 1H, HIII, J = 4,4 Hz, J = 8,6 Hz), 4,2 (m, 1H, NHCHCO), 4,11, 3,78, 3,3 (3m, 4H, HII, HVI), 2,3 (s, 3H, OCOCH3), 1,37 (s, 9H(CH3)3), 0,85 (d, 6H, CH(CH 3)2, J = 7 Hz).
  • e) 3-Acetoxy-N-(N-BOC-(R)-valyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • 1,684 g in 4 ml Toluol gelöstes 3-Acetoxy-4-brom-N-(N-BOC)-valyl)-piperidin werden in einem Einschlussrohr mit 4 ml DBU behandelt und auf 90° erhitzt. Die erhaltene Mischung wird mit EE behandelt, mit wässriger HCl extrahiert, gewaschen, und das Lösungsmittel wird aus der erhaltenen organischen Phase abgedampft. 3-Acetoxy-N-(N-BOC-(R)-valyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wird erhalten. 1H-NMR: Rotamere/Diast.: 5,95, 5,85, 5,25, 5,15 (4xm, 2H, HIV, HV), 4,51, 4,4 (2xdd, 1H, NHCHCO, J = 5,2 Hz, J = 9 Hz), 4,45, 4,15 (2xd, 1H, HVI, J = 15,2 Hz), 3,4, 3,2 (2xdd, 1H, HVI, J = 3,5 Hz), 2,02, 2,0, 1,95 (3xs, 3H, OCOCH3), 1,35 (s, 9H,(CH3)3), 0,85 (m, 6H, CH(CH 3)2).
  • f) N-(N-BOC-(R)-Valyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-ol
  • 0,254 g in 5 ml EtOH gelöstes 3-Acetoxy-N-(N-BOC-(R)-valyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin werden unter Eiskühlung mit 2N ethanolischem NaOH behandelt. Essigsäure wird zu der erhaltenen Mischung hinzugefügt, um die Reaktionsmischung zu neutralisieren, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit CHCl3 vermischt, die erhaltene Mischung wird mit NaCl-Lösung gewaschen, die organische Phase wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgedampft. N-(N-BOC-(R)-Valyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-ol wird erhalten. 1H-NMR: 5,9 (m, 2H, HIV, HV), 4,51, 4,45 (2xdd, 1H, NHCHCO, J = 5,2 Hz, J = 9,0 Hz), 1,4 (b, 9H,(CH3)3), 0,9 (m, 6H, CH(CH 3)2).
  • Beispiel D – Methylaminoacetylmutilin
  • 13,33 g 22-O-Tosylpleuromutilin in 350 ml EtOH werden mit 5 ml CH3NH2 (33%-iger Lösung in EtOH) behandelt, die erhaltene Mischung wird ca. 30 Stunden lang refluxiert, und das Lösungsmittel wird aus der erhaltenen Mischung abgedampft. Der Verdampfungsrückstand wird mit EE behandelt, und die erhaltene Mischung wird mit 0,1 N HCl extrahiert. Die erhaltene wässrige Phase wird mit NaHCO3 behandelt und mit EE extrahiert. Die erhaltene organische Phase wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Methylaminoacetylmutilin wird erhalten. 1H-NMR: AB-System: vA = 3,32, vB = 3,22 (2H, H22, J22,NCH3 = 15 Hz), 2,42 (s, 3H, CH 3NH).
  • Beispiel E
  • N-BOC-1,2,5,6-Tetrahydropyridin
  • 1,66 g 1,2,5,6-Tetrahydropyridin in 25 ml CH2Cl2 werden mit 2,02 g N-Methylmorpholin behandelt. 4,36 g (BOC)2O in 30 ml CH2Cl2 werden zu der erhaltenen Mischung hinzugefügt, und die erhaltene Mischung wird ca. 36 Stunden lang reagieren gelassen. Die erhaltene Mischung wird einer wässrigen Extraktion unterzogen, die organische Phase wird getrocknet und abgedampt. N-BOC-1,2,5,6-Tetrahydropyridin wird erhalten. 1H-NMR: 5,82 (m, 1H, HIV), 5,64 (m, 1H, HIII), 3,86(b, 2H, HII), 3,47(t, 2H, HVI), 2,12 (b, 1H, HV), 1,46(m, 9H, (CH3)3).
  • Beispiel F
  • 3,4-Epithio-N(N-BOC-valyl)-piperidin
  • 2,91 g KSCN in 3 ml H2O werden zu einer Mischung von 5,96 g 3,4-Epoxy-N-(N-BOC-valyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin in 10 ml absolutem EtOH hinzugefügt, und die erhaltene Mischung wird bei RT 72 Stunden lang gerührt. Die erhaltene Mischung wird einer wässrigen Extraktion unterzogen, das Lösungsmittel der erhaltenen organischen Phase wird abgedampft, und der Verdampfungsrückstand wird einer Chromatographie unterzogen. 3,4-Epithio-N(N-BOC-(R)-valyl)-piperidin wird erhalten. Schmelzpunkt: 69,71°

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00300001
    wobei R1 und R1' Wasserstoff oder Deuterium sind, R2, R3 und R4 Wasserstoff oder Deuterium sind, R5 der Rest einer Aminosäure ist, X S oder N-ALK ist,
    Figure 00300002
    Piperidinyl oder Tetrahydropyridinyl ist, ALK(C1-4)Alkyl ist, und R6 Wasserstoff, Hydroxy oder (C2-12)Acyloxy ist, mit der Maßgabe dass, wenn
    Figure 00300003
    Piperidinyl und X S ist, R6 etwas anderes als Wasserstoff ist.
  2. Verbindung gemäß 1, welche ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 14-O-[4-Hydroxy-N-valyl-piperidin-3-yl]-sulfanylacetylmutilin, 14-O-[3-Hydroxy-N-valyl-piperidin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin, 14-O-[3-Hydroxy-N-histidinyl-piperidin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin, 14-O-[3-Hydroxy-N-valyl-piperidin-4-yl]-methylaminoacetylmutilin, 14-O-[4-Hydroxy-N-valyl-piperidin-3-yl]-methylaminoacetylmutilin, 14-O-[N-Valyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-yl]-sulfanylacetylmutilin und 14-O-[N-Valyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin.
  3. Verbindung der Formel
    Figure 00310001
    wobei R1 und R1' Wasserstoff oder Deuterium sind, R2, R3 und R4 Wasserstoff oder Deuterium sind, R7 eine Schutzgruppe oder der Rest einer Aminosäure ist, wobei die Aminogruppe geschützt ist, X S oder N-ALK ist,
    Figure 00310002
    Piperidinyl oder Tetrahydropyridinyl ist, ALK(C1-4)Alkyl ist und R8 Wasserstoff, Hydroxy oder (C2-12)Acyloxy ist, mit der Maßgabe dass, wenn
    Figure 00310003
    Piperidinyl und X S ist, R8 etwas anderes als Wasserstoff ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, welche ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 14-O-[N-BOC-4-Hydroxy-piperidin-3-yl]-sulfanylacetylmutilin, 14-O-[N-BOC-3-Hydroxy-piperidin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin, 14-O-[4-Hydroxy-N-BOC-piperidin-3-yl]-methylaminoacetylmutilin, 14-O-[3-Hydroxy-N-BOC-piperidin-4-yl]-methylaminoacetylmutilin, 14-O-[N-BOC-1,4,5,6-Tetrahydropyridin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin, 14-O-[4-Hydroxy-N-(N-BOC-valyl)-piperidin-3-yl]-sulfanylacetylmutilin, 14-O-[3-Hydroxy-N-(N-BOC-valyl)-piperidin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin, 14-O-[4-Acetoxy-N-(N-BOC-valyl)-piperidin-3-yl]-sulfanylacetylmutilin, 14-O-[3-Acetoxy-N-(N-BOC-valyl)-piperidin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin, 14-O-[3-Hydroxy-N-(N-BOC-histidinyl)-piperidin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin, 14-O-[3-Hydroxy-N-(N-BOC)-valyl-piperidin-4-yl]-methylaminoacetylmutil in, 14-O-[4-Hydroxy-N-(N-BOC)-valyl-piperidin-3-yl]-methylaminoacetylmutilin, 14-O-[N-(N-BOC-Valyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridin-4-yl]-sulfanylacetylmutilin, 14-O-[N-(N-BOC-Valyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-yl]-sulfanylacetylmutilin.
  5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 in Form eines Salzes.
  6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Arzneimittel.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 in Verbindung mit mindestens einem pharmazeutischen Arzneimittelträger.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, weiters umfassend einen weiteren pharmazeutischen Wirkstoff.
  9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 oder 8 zur Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von mikrobiellen Erkrankungen.
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