CN109152932B - 含硼小分子 - Google Patents

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Abstract

公开了化合物、药物制剂以及治疗细菌感染的方法。

Description

含硼小分子
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年3月2日提交的第62/302,591号美国临时专利申请的权益，该临时专利申请通过引用整体并入本文中以用于所有目的。
背景技术
本发明涉及有机化合物，例如截短侧耳素。截短侧耳素，具有下式的化合物：
Figure BDA0001852892700000011
是一种天然存在的抗菌剂，例如，由担子菌Pleurotus mutilus和P.passeckerianus产生的，参见例如Merck Index，第13版，第7617项。进一步修饰的截短侧耳素也是已知的。
令人惊讶的是，现在已经发现采用硼修饰的某些类型的截短侧耳素是出人意料的有效抗菌剂。本文描述了这些化合物的这种以及其他用途。
发明内容
在第一方面，本发明提供了一种具有结构的化合物，该化合物为其盐或水合物或溶剂化物，具有的结构为：
Figure BDA0001852892700000012
其中变量如本文所定义。
在第二方面，本发明提供了一种包含本发明化合物和至少一种其他治疗性活性剂的组合。
在第三方面，本发明提供了一种药物制剂，其包含：a)本发明的化合物；和b) 药学上可接受的赋形剂。
在第四方面，本发明提供了一种抑制细菌中蛋白质合成的方法，该方法包括使细菌与本发明的化合物接触，从而抑制细菌中的蛋白质合成。
在第五方面，本发明提供了一种抑制细菌生长和/或杀死细菌的方法，该方法包括使细菌与本发明的化合物接触，从而抑制细菌的生长和/或杀死细菌。
在第六方面，本发明提供了一种治疗动物微生物疾病和/或虫病的方法，该方法包括给动物施用治疗有效量的本发明的化合物，从而治疗微生物疾病和/或虫病。
具体实施方式
I.定义和缩写
如本文所用，单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该”包括复数指代，除非上下文另有明确说明。例如，提及“一个活性剂”包括单一活性剂以及两种或更多种不同的活性剂的组合。应当理解的是，本教导不限于本文所公开的具体剂型、载体等，因此可以变化。
本文所使用的缩写通常具有其在化学和生物学领域中的常规含义。
使用以下缩写：Ac是乙酰基；AcOH是乙酸；ACTBr是十六烷基三甲基溴化铵； AIBN是偶氮二异丁腈或2，2-偶氮二异丁腈；aq.是含水的；Ar是芳基；B2pin2是双(频哪醇合)二硼；Bn通常是苄基[有关例外的一个示例，请参阅Cbz]；(BnS)2是苄基二硫化物； BnSH是苄基硫醇(benzyl thiol)或苄基硫醇(benzyl mercaptan)；BnBr是苄基溴；Boc是叔丁氧基羰基；Boc2O是二碳酸二叔丁酯；Bz通常是苯甲酰基；BzOOH是过氧化苯甲酰； Cbz或Z是苄氧基羰基或羧基苄基；Cs2CO3是碳酸铯；CSA是樟脑磺酸；CTAB是十六烷基三甲基溴化铵；Cy是环己基；DABCO是1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；DCM是二氯甲烷 (dichloromethane)或二氯甲烷(methylene chloride)；DHP是二氢吡喃；DIAD是偶氮二甲酸二异丙酯；DIEA或DIPEA是N，N-二异丙基乙胺；DMAP是4-(二甲基氨基)吡啶； DME是1，2-二甲氧基乙烷；DMF是N，N-二甲基甲酰胺；DMSO是二甲基亚砜；equiv或eq.是当量；EtOAc是乙酸乙酯；EtOH是乙醇；Et2O是乙醚；EDCI是N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；ELS是蒸发光散射；equiv或eq.是当量；h是小时；HATU 是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；HOBt是N-羟基苯并三唑；HCl是盐酸；HPLC是高压液相色谱；ISCO Companion是Presearch提供的一种自动化快速色谱设备，通过UV吸收分析馏分；KOAc或AcOK是乙酸钾；K2CO3是碳酸钾； LiAlH4或LAH是氢化铝锂；LDA是二异丙基氨基锂；LHMDS是双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂；KHMDS是双(三甲基甲硅烷基)氨基钾；LiOH是氢氧化锂；m-CPBA是3-氯过氧苯甲酸；MeCN或ACN是甲基氰或氰基甲烷或乙腈(ethanenitrile)或乙腈(acetonitrile)，它们都是同一化合物的名称；MeOH是甲醇；MgSO4是硫酸镁；mins或min是分钟；Mp或 MP是熔点；NaCNBH3是氰基硼氢化钠；NaOH是氢氧化钠；Na2SO4是硫酸钠；NBS是N- 溴代琥珀酰亚胺；NH4Cl是氯化铵；NIS是N-碘代琥珀酰亚胺；N2是氮气；NMM是N-甲基吗啉；n-BuLi是正丁基锂；过夜是O/N；PdCl2(pddf)是1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁] 二氯化钯(II)；Pd/C是称为钯碳的催化剂；Pd2(dba)3是称为三(二亚苄基丙酮)二钯 (0)的有机金属催化剂；RaNi或RaneyNi是雷尼镍；Ph是苯基；PMB是p-甲氧基苄基； PrOH是1-丙醇；iPrOH是2-丙醇；POCl3是氯化磷氧化物；PTSA是对甲苯磺酸；本文中所使用的Pyr.或Pyr或Py是指吡啶；RT或rt或r.t.是室温；sat.是饱和；Si-胺或Si-NH2是氨基官能化的二氧化硅，可从SiliCycle获得；Si-pyr是吡啶基官能化的二氧化硅，可从SiliCycle 获得；TEA或Et3N是三乙胺；TFA是三氟乙酸；Tf2O是三氟甲磺酸酐；THF是四氢呋喃； TFAA是三氟乙酸酐；THP是四氢吡喃(tetrahydropyranyl)；TMSI是三甲基甲硅烷基碘化物；H2O是水；diNO2PhSO2Cl是二硝基苯磺酰氯；3-F-4-NO2-PhSO2Cl是3-氟-4-硝基苯磺酰氯；2-MeO-4-NO2-PhSO2Cl是2-甲氧基-4-硝基苯磺酰氯；和(EtO)2POCH2COOEt是膦酰基乙酸的三乙酯，称为膦酰基乙酸三乙酯。
如本文所用，“本发明的化合物”是指本文所述的化合物，这些化合物的盐(例如药学上可接受的盐)、前体药物(prodrugs)、溶剂化物以及水合物。
如本文所用，“本发明的组合”是指本文所述的化合物和抗炎药以及这些化合物的酸、碱、盐形式(例如药学上可接受的盐)、前体药物、溶剂化物以及水合物和抗炎药。
如本文所用，“含硼化合物”是指含有硼作为其化学式的一部分的本发明的化合物。
本文所用的术语“多”是指至少2。例如，多价金属离子是化合价至少为2的金属离子。
“部分(Moiety)”是指与分子的其余部分连接的分子的基团(radical)。
无论是用作键还是垂直于键显示，该符号表示显示的部分与分子的其余部分进行连接的点。
除非另有说明，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，是指直链或支链，或环烷基或其组合，其可以是完全饱和的，单-或多不饱和的，并且可以包括具有指定碳原子数的二价以及多价基团(即C1-C10表示1-10个碳原子)。在一些实施方案中，术语“烷基”是指直链或支链或其组合，其可以是完全饱和的，单-或多不饱和的，并且可以包括二价以及多价基团。饱和烷基的示例包括但不限于，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基、例如戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物以及异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的示例包括但不限于，乙烯基、2-丙烯基、巴豆基(crotyl)、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
术语“亚烷基(alkylene)”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自烷烃的二价基团，例如但不限于，-CH2CH2CH2CH2-，并且还包括下面描述为“杂亚烷基”的那些基。通常，烷基(或亚烷基)具有1-24个碳原子，本发明中优选具有10个或更少碳原子的那些基。“低级烷基”或“低级亚烷基”是较短链的烷基或亚烷基，通常具有8个或更少的碳原子。
术语“亚烯基(alkenylene)”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自烯烃的二价基团。
术语“环亚烷基(cycloalkylene)”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自环烷烃的二价基团。
术语“杂亚烷基(heteroalkylene)”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自杂烷烃的二价基团。
术语“杂环亚烷基(heterocycloalkylene)”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自杂环烷烃的二价基团。
术语“亚芳基(arylene)”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自芳基的二价基团。
术语“杂亚芳基(heteroarylene)”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自杂芳基的二价基团。
术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常规意义使用，并且是指分别通过氧原子、氨基或硫原子与分子的其余部分连接的那些烷基。
除非另有说明，术语“杂烷基”本身或与另一术语组合是指，由所述数目的碳原子和至少一个杂原子组成的稳定的直链或支链、或环烷基或其组合。在一些实施方案中，术语“杂烷基”本身或与另一术语组合是指，由所述数目的碳原子和至少一个杂原子组成的稳定的直链或支链或其组合。在一个示例性的实施方案中，杂原子可以选自B、O、N和S构成的组，并且其中氮和硫原子可选择性地被氧化，而氮杂原子可以选择性地被季铵化。杂原子 B、O、N和S可位于杂烷基的任何内部位置或位于烷基与分子的其余部分连接的位置。示例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3，-CH2-CH2-NH-CH3，-CH2-CH2-N(CH3)-CH3，-CH2-S-CH2- CH3，-CH2-CH2，-S(O)-CH3，-CH2-CH2-S(O)2-CH3，-CH＝CH-O-CH3，-CH2-CH＝N-OCH3以及 CH＝CH-N(CH3)-CH3。最多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。类似地，术语“杂亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自杂烷基的二价基团，例如，但不限于，-CH2-CH2-S-CH2-CH2-以及-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基，杂原子也可占据链末端中的任一个或两个(例如亚烷氧基、亚烷二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。此外，对于亚烷基和杂亚烷基连接基，连接基的式子的写入方向并没有暗示连接基的取向。例如，式-C(O)2R’-表示-C(O)2R’-和-R’C(O)2-。
除非另有说明，术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其它术语组合分别表示“烷基”和“杂烷基”的环状形式。另外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子的其余部分进行连接的位置。环烷基的示例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的示例包括但不限于1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、 1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。另外，诸如“卤代烷基”的术语是指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”是指包括但不限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有说明，术语“芳基”是指多不饱和的芳族取代基，其可以是单环或多环(优选1或2或3个环)，这些环稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有1-4个杂原子的芳基(或环)。在一个示例性的实施方案中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子可选择地被氧化，并且氮原子可选择地被季铵化。杂芳基可通过杂原子与分子的其余部分连接。芳基和杂芳基的非限制性示例包括苯基，1-萘基，2-萘基，4-联苯基，1-吡咯基，2- 吡咯基，3-吡咯基，3-吡唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，吡嗪基，2-恶唑基，4-恶唑基，2-苯基 -4-恶唑基，5-恶唑基，3-异恶唑基，4-异恶唑基，5-异恶唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基， 4-嘧啶基，5-苯并噻唑基，嘌呤基，2-苯并咪唑基，5-吲哚基，1-异喹啉基，5-异喹啉基，2- 喹喔啉基，5-喹喔啉基，3-喹啉基和6-喹啉基。针对上述每个芳基和杂芳基环系统的取代基选自以下所述的可接受的基。
为简洁起见，术语“芳基”当与其他术语(例如芳氧基、芳硫基(arylthioxy)、芳烷基)组合使用时，包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意指包括其中芳基与烷基相连接的那些基团(例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，所述烷基包括其中碳原子(例如亚甲基)已被例如氧原子取代的那些烷基(例如，苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、 3-(1-萘氧基)丙基等)。
上述术语中的每一个(例如，“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)意在包括所示基团的取代和未取代的形式。以下提供了每种类型基团的优选取代基。
烷基和杂烷基的取代基(包括经常称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)通常被称为“烷基取代基”，它们可以是选自但不限于以下儿种基中的一种或多种：-R’、-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、- SR’、-卤素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、- NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’- C(NR’R”R”’)＝NR””、-NR””-C(NR’R”)＝NR”’、-S(O)R’、-S(O)2R’、- S(O)2NR’R”、-NR”SO2R’、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4) 烷基，数量范围为0至(2m′+1)，其中m′是这种基团中碳原子的总数。优选地，R’，R”，R”’，R””和R””’各自独立地指代氢、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)、取代的或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基、或芳烷基。当本发明的化合物包括多于一个R基时，例如，当多于一个的这些基存在时，每个R基独立地选择为R’，R”，R”’，R””和R””’。当R’和R”与相同的氮原子连接时，它们可与氮原子相结合以形成5-、6-或7-元环。例如，-NR’R”意指包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从以上对取代基的讨论来看，本领域技术人员将理解，术语“烷基”意指包括与氢基以外的基相键合的包含碳原子的基，例如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，- C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
类似于对烷基描述的取代基，芳基和杂芳基的取代基一般被称为“芳基取代基”。该取代基选自，例如：-R’、-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、- SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、- NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’- C(NR’R”R”’)＝NR””、-NR””-C(NR’R”)＝NR”’、-S(O)R’、-S(O)2R’、- S(O)2NR’R”、-NR”SO2R’、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧基和氟代(C1- C4)烷基，其数目为0至芳环系统上的开放化合价的总数；优选地，其中R’，R”，R”’，R””和R””’独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。当本发明的化合物包括多于一个R基时，例如，当多于一个的这些基存在时，每个R基独立地选择为R’，R”，R”’，R””和R””’。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可选择地被式T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基所取代，其中T和U独立地为NR-、-O-、-CRR’-或单键，并且q是0至3的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可选择地被式-A-(CH2)r-B-的取代基所取代，其中A和B独立地为CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键，并且r 是1至4的整数。如此而形成的新环的单键中的一个可选择地用双键来代替。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可选择地被式-(CRR’)s-X-(CR”R”’)d-的取代基所取代，其中s和d独立地为0到3的整数，并且X是-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、或 S(O)2NR’-。优选地，取代基R’，R”，R”’，R””和R””’独立地选自氢或取代的或未取代的C1或 C2或C3或C4或C5或C6烷基。
本文中所用的“环”是指取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。环包括稠环(fused ring)部分。环中的原子数通常由环中的元数(number of members)来限定。例如，“5-至7-元环”表示环绕排列中有5或6或7个原子。除非另有说明，否则该环可选择地包含杂原子。因此，术语“5- 至7-元环”包括例如苯基、吡啶基和哌啶基。另一方面，术语“5-至7-元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有一个以上“环”的环系统，其中每个“环”如以上独立定义。
如本文所用，术语“杂原子”包括除碳(C)和氢(H)之外的原子。示例包括氧 (O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)和硼(B)。
术语“离去基团(leaving group)”是指在取代反应(例如亲核取代反应)中可被另一个官能团或原子置换的官能团或原子。举例来说，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯、氯、溴和碘基；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、溴苯磺酸酯、甲苯磺酸酯等；以及酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。
符号“R”是表示取代基的一般缩写，所述取代基选自取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基以及取代的或未取代的杂环烷基。
“有效”量的药物、制剂或渗透剂是指足够量的活性剂以提供所需的局部或全身作用。“局部有效”、“药学上有效”或“治疗有效”量是指实现所期望的治疗结果所需的药物量。
“局部有效”是指当施用于皮肤、指甲、毛发、爪或蹄时，在施用部位局部或由于材料中的活性成分的透皮通过而产生的所期望的药理学结果的材料。
术语“药学上可接受的盐”是指包括采用相对无毒的酸或碱制备的本发明化合物的盐，这取决于本文中所描述的化合物上所构建的特定取代基。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐(base addition salts)可通过使这些化合物的中性形式与足量的所需碱 (纯净的或在合适的惰性溶剂中)接触而获得。药学上可接受的碱加成盐的示例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基(如胆碱或二乙胺或氨基酸，如d-精氨酸、1-精氨酸、d-赖氨酸、1-赖氨酸)或镁盐、或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐(acid addition salts)可通过使这些化合物的中性形式与足量的所需酸(纯净的或在合适的惰性溶剂中)接触而获得。药学上可接受的酸加成盐的示例包括衍生自诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸一氢酸、磷酸、磷酸一氢酸、磷酸二氢酸、硫酸、硫酸一氢酸、氢碘酸或亚磷酸等的无机酸的盐，以及衍生自相对无毒的诸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的有机酸的盐。还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及有机酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐(参见，例如，Berge等，“Pharmaceutical Salts”，Journal ofPharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本发明的某些特定化合物含有碱性和酸性官能团，使得化合物可以转化成碱或酸加成盐。
优选地，通过使盐与碱或酸接触，并以常规方式分离母体化合物来再生中性形式的化合物。该化合物的母体形式在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)上不同于儿种盐形式。
除盐形式以外，本发明还提供了处于前体药形式的化合物。本文中所描述的化合物的前体药在生理条件下容易发生化学变化，以提供本发明的化合物。另外，前体药可通过化学或生物化学方法在离体环境中转化为本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且被涵盖在本发明的范围内。本发明的某些化合物能以多种结晶或无定形形式存在。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、非对映异构体、儿何异构体和单个异构体均被涵盖在本发明的范围内。本文使用的外消旋、双消旋(ambiscalemic)和消旋(scalemic)或对映体纯化合物的图示表示来自Maehr，J Chem.Ed.1985，62：114-120。除非另有说明，否则实线和虚线的楔形用于表示立体中心的绝对构型。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他儿何不对称中心时，除非另有说明，否则所述化合物包括E和Z儿何异构体。同样，所有互变异构形式也包括在内。
本发明化合物能以特定儿何或立体异构形式存在。本发明考虑了所有这些化合物，包括顺式-和反式-异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映体、(D) -异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物以及其它混合物，例如富含对映异构或非对映异构的混合物，均属于本发明的范围。另外，不对称碳原子可以存在于诸如烷基的取代基中。所有这些异构体及其混合物都旨在被包括在本发明中。
光学活性的(R)-和(S)-异构体和d和1异构体可使用手性合成子或手性试剂进行制备，或使用常规技术来拆分。例如，如果需要本发明化合物的特定对映体，可通过不对称合成或通过用手性助剂衍生化进行制备，其中分离所得的非对映异构体混合物并裂解辅助基，以提供纯的所期望的对映异构体。或者，当分子含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，可采用适当的光学活性酸或碱来形成非对映异构盐，然后分解非对映异构体，通过本领域已知的分级结晶或色谱方法形成，随后回收纯的对映异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常使用手性固定相的色谱法来可选择地与化学衍生化(例如，由胺形成氨基甲酸酯)组合来完成。
本发明的化合物还可以在构成这些化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可采用放射性同位素(例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C))进行放射性标记。化合物也可采用稳定同位素(如氘)进行标记。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，都旨在被涵盖在本发明的范围内。
术语“药学上可接受的载体(carrier)”或“药学上可接受的载具(vehicle)”是指任何提供适当递送如本文所定义的活性剂的有效量，不干扰活性剂的生物活性的有效性，且对动物足够无毒性的制剂或载体介质。代表性的载体包括水、油(植物和矿物质油)、乳膏基质、乳液基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增稠剂、渗透促进剂等。它们的配方是制药领域的技术人员所熟知的。关于载体的其他信息可在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st Ed.，Lippincott，Williams&Wilkins(2005)中找到，其通过引用并入本文中。
术语“药学上可接受的添加剂”是指在药物制剂领域中已知的或使用的防腐剂、抗氧化剂、芳香剂、乳化剂、染料和赋形剂，并且不会过度干扰活性剂的生物活性的有效性，并且对动物足够无毒性。用于局部制剂的添加剂是本领域公知的，并且可以添加到局部组合物中，只要它们是药学上可接受的并且对上皮细胞或其功能无害。此外，它们不应导致组合物稳定性的劣化。例如，惰性填充剂、抗刺激剂、增粘剂、赋形剂、芳香剂、遮光剂、抗氧化剂、胶凝剂、稳定剂、表面活性剂、润肤剂、着色剂、防腐剂、缓冲剂、其他渗透促进剂以及局部或透皮递送制剂的其它本领域已知的常规组分。
术语“赋形剂”通常是指用于配制针对所需用途而有效的药物组合物的载体、稀释剂、载具和/或添加剂。
药物或药理活性剂的术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒但足够量的药物或试剂以提供所期待的效果。在本公开的口服剂型中，组合的一种活性物质的“有效量”是当与组合中的其它活性物质组合使用时，能有效提供期望效果的活性物质的量。“有效”的量因受试者而异，这取决于个体的年龄和一般状况，特定的一种或多种活性剂，任何个别情况下的适当“有效”量可由本领域普通的技术人员通过采用常规实验来确定。
短语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指可有效治疗靶向病症(disorder)、疾病或症状(condition)的化学实体。
短语“药学上可接受的”是指在医学判断范围内适合用于人类而不会引起不期望的生物学效应(例如过度毒性、刺激、过敏反应等)的部分或化合物。
如本文所用，短语“单位”是指包含剂型的待施用的分离物体的数量。在一些实施方案中，剂型包括一个胶囊中的本发明化合物。这是一个单位。在一些实施方案中，剂型包括作为治疗有效剂量的乳膏或软膏的一部分的本发明化合物。这也是一个单位。在一些实施方案中，剂型包括被包含在一个胶囊内，或作为局部制剂(例如乳膏或软膏)的治疗有效剂量的一部分的本发明化合物和另一种活性成分。无论胶囊内部是否包含活性成分的多个分离的颗粒，这都是一个单位。在一些实施方案中，剂型包括在一个胶囊中的本发明化合物，和在第二胶囊中的活性成分。这是一种双-单位剂型，例如两个胶囊或片剂，因此这些单元被包含在单个包装中。因此，术语“单位”是指对动物施用的物体，而不是物体的内部组分。
如本文所定义的术语“前体药”是母体药物分子的衍生物，其仅在化学和/或酶促转化为其体内活性形式后发挥其药理学作用。前体药包括旨在规避与母体药物递送有关的问题的那些。这可能是由于差的物理化学性质，例如差的化学稳定性或低水溶性，并且还可能是由于差的药代动力学性质，例如低生物利用性或低半衰期。因此，前体药的某些优点可包括改善母体羧酸的化学稳定性、吸收和/或PK性质。通过最小化频率(例如，每天一次)或给药途径(例如，口服)，或如果口服给药以改善味道或气味，或如果肠胃外给药以减轻疼痛，也可以使用前体药来制备更适合动物的药物。
如本文所用，“生物介质”是指体外和体内生物学环境。示例性的体外“生物介质”包括但不限于细胞培养、组织培养、匀浆、血浆和血液。体内应用通常在哺乳动物，优选人类中进行。
“抑制”和“阻断”在本文中可互换使用，是指酶(例如β-内酰胺酶或亮氨酰t-RNA合成酶或磷酸二酯酶)的部分或完全阻断。
在本发明的某些情况下，硼能够与氧、硫或氮形成额外的共价键或配价键(dativebonds)。
本发明的实施方案还涵盖多价(poly-valent)或多价(multi-valent)物质的化合物，例如，包括本发明中使用的化合物或其反应性类似物的物质，诸如二聚体、三聚体、四聚体和高级同系物。
如本文所用，“盐抗衡离子”是指当硼完全带负电荷或部分带负电荷时，与本发明化合物相缔合的带正电荷离子。盐抗衡离子的示例包括H+、H3O+、铵、钾、钙、镁、有机氨基(如胆碱或二乙胺或氨基酸，诸如d-精氨酸、1-精氨酸、d-赖氨酸、1-赖氨酸)以及钠。
包含与碳键合的硼以及三个杂原子(例如本节中所描述的三个氧)的化合物可选择地含有完全带负电荷的硼或部分带负电荷的硼。由于负电荷，带正电荷的抗衡离子可与该化合物相缔合，从而形成盐。带正电荷的抗衡离子的示例包括H+、H3O+、铵、钾、钙、镁、有机氨基(如胆碱或二乙胺或氨基酸，诸如d-精氨酸、1-精氨酸、d-赖氨酸、1-赖氨酸)以及钠。所述化合物的这些盐被隐含在这些化合物的描述中。
II.介绍
本发明提供了新的硼化合物以及用于制备这些分子的方法。本发明还提供了部分或全部通过使用本文所述化合物来治疗细菌感染、杀死和/或抑制细菌生长的方法。另一方面，本发明是本发明化合物与抗菌剂的组合。另一方面，本发明是包含药学上可接受的赋形剂以及本发明化合物的药物制剂。另一方面，本发明是包含本发明化合物、抗菌剂和药学上可接受的赋形剂的药物制剂。
III.a)化合物
一方面，本发明提供了本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物、或其盐或水合物或溶剂化物。在一个示例性实施方案中，本文所述的化合物的盐是药学上可接受的盐。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所提供的化学式中所描述的化合物。在一个示例性实施方案中，本发明提供本文所述的化合物。
在一个示例性实施方案中，该化合物具有如下结构
Figure BDA0001852892700000131
其中W为H或连向X的键；X为
Figure BDA0001852892700000132
其中Ra和Rb分别选自R15，-OR15，-NR15R16，-SR15，-S(O)R15，-S(O)2R15，-S(O)2NR15R16，-C(O)R15，-C(O)OR15和-C(O)NR15R16，其中，R15和R16分别选自氢，卤素，氰基，硝基，-OR17，-NR17R18，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，和取代的或未取代的杂芳基，其中R17和R18分别选自氢，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，和取代的或未取代的杂芳基，其中R15和R16和/或R17和R18及其连接的氮可选择性连接形成取代的或未取代的四至八元环，但前提是Ra和Rb不都是氢；或者X为
Figure BDA0001852892700000133
其中Rc是-OR15，-NR15R16，-SR15，-S(O)R15、-S(O)2R15，-S(O)2NR15R16，- C(O)R15，-C(O)OR15和-C(O)NR15R16，其中R15和R16分别选自氢，卤素，氰基，硝基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，和取代的或未取代的杂芳基，其中R15和R16及其所连接的氮可选择性连接形成取代的或未取代的四至八元环，或者X为
Figure BDA0001852892700000134
或者X为
Figure BDA0001852892700000135
其中，Rd和Re分别选自氢，卤素，氰基，硝基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，以及取代的或未取代的杂芳基，-OR15，-NR15R16，-SR15，-S(O)R15，- S(O)2R15，-S(O)2NR15R16，-C(O)R15，-C(O)OR15和-C(O)NR15R16，其中R15和R16分别选自氢，卤素，氰基，硝基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，和/或R17和R18，及其被算为杂环烷基连接的氮原子，取代的或未取代的芳基，和取代的或未取代的杂芳基，其中Rd和Re及其连接的原子可选择性连接形成取代的或未取代的三至八元环，其中R15和 R16及其相连的氮可选择性连接形成取代的或未取代的的四至八元环，但前提是Rd和Re不都是氢，其中，X可选择性包括一个连接到W的点；Y选自一个键，-O-，-S-，-NH-，取代的或未取代的亚烷基，和取代的或未取代的异亚烷基；Z是一个取代的或未取代的杂环或环系统，至少包含一个内环硼。
在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W，Y和Z如本文所述，并且X为
Figure BDA0001852892700000141
其中R15选自氢，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，和取代的或未取代的杂芳基。在一个示例性实施方案中，Y和Z如本文所述，并且X为
Figure BDA0001852892700000142
其中，R15和R16分别选氢，-OR17，-NR17R18，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，和取代的或未取代的杂芳基，其中，R17和R18分别选自氢，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，和取代的或未取代的杂芳基，其中，R15和R16和/或R17和R18及其连接的氮可选择性连接形成取代的或未取代的四至八元环。在一个示例性实施方案中，化合物为公式 (I)，W，Y和Z如本文所述，X为
Figure BDA0001852892700000143
其中Rc是选自氢，和取代的或未取代的烷基，并且-OR15其中的R15是氢或者取代的或未取代的烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W，Y和Z如本文所述，X为
Figure BDA0001852892700000144
其中Rd选自卤素，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，-OR15，-SR15，-S(O)R15，- NR15R16，-C(O)R15，-CH2C(O)OR15和-CH2C(O)NR15R16，其中，R15和R16分别选自氢，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，以及取代的或未取代的杂芳基，其中R15和R16及其连接的氮可选择性连接形成取代的或未取代的四至八元环。
在一个示例性实施方案中，化合物是公式(I)，W、Y和Z如本文所述，并且X为
Figure BDA0001852892700000151
在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如下所述，Y为被取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如下所述，Y为未被取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如下所述，Y 为亚甲基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如下所述，Y为亚乙基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如下所述，Y为亚丙基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如下所述，Y为被取代的亚杂烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如下所述，Y为未被取代的亚杂烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如下所述，Y 为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如下所述，Y为 *-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如下所述，Y为*- NHCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如下所述，Y为*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如下所述，Y为*- C(O)NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如下所述，Y为*- CH2NHCH2-或1-哌嗪基或*-S(O)CH2-或*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如下所述，Y为1-哌嗪基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式 (I)，W、Y和Z如下所述，Y为*-S(O)CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为公式 (I)，W、Y和Z如下所述，Y为*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为公式 (I)，W、Y和Z如下所述，Y为*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为公式 (I)，W、Y和Z如下所述，Y为*-NHC(O)OCH2-。在本段落中，*为连接到Z的点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，W，X和Y如本文所述，且Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼。在一个示例性实施方案中，化合物是式 (I)，W，X和Y如本文所述，Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，并且所述环包含内环硼。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W，X和Y如本文所述，Z是取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W，X和Y如本文所述，Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，W，X和Y如本文所述，Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，并且所述环包含内环硼。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W，X 和Y如本文所述，Z是取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，并且两个环中的一个包含内环硼。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W，X和Y如本文所述，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂戊环(benzoxaborole)。在一个示例性实施方案中，化合物为式 (I)，W，X和Y如本文所述，Z是取代的或未取代的吡啶基氧杂硼杂戊环 (pyridinyloxaborole)。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W，X和Y如本文所述，Z是取代的或未取代的苯并氧杂硼杂环己烯醇(benzoxaborininol)。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W，X和Y如本文所述，Z是取代的或未取代的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇(benzoxazaborininol)。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W， X和Y如本文所述，Z是取代的或未取代的苯并二氮杂硼杂环己烯醇 (benzodiazaborininol)。在一个示例性实施方案中，X化合物是式(I)，并且W和Y如本文所述，Z是取代的或未取代的氧杂硼杂戊环(oxaborole)。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，X和Y如本文所述，Z是取代的或未取代的二氢苯并氮杂硼杂苯(dihydrobenzoazaborinine)。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W，X和Y如本文所述，并且所述Z 是
Figure BDA0001852892700000171
其中R3，R3a，R4，R5，和R7各自独立地选自R10，-OR10，-NR10R11，-SR10，-S(O)R10，-S(O)2R10，- S(O)2NR10R11，-C(O)R10，-C(O)OR10以及-C(O)NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H，卤素，氰基，硝基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，以及取代的或未取代的杂芳基。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W，X和Y如本文所述，并且所述Z 是
Figure BDA0001852892700000172
其中R3，R3a，R4，R6和R7各自独立地选自R10，-OR10，-NR10R11，-SR10，-S(O)R10，-S(O)2R10，- S(O)2NR10R11，-C(O)R10，-C(O)OR10和-C(O)NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H，卤素，氰基，硝基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，以及取代的或未取代的杂芳基。
在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)、W、X和Y如下所述，并且Z为
Figure BDA0001852892700000173
其中，R4，R5和R7分别选自R10，-OR10，和-NR10R11，其中R10和R11分别选自氢，卤素，氰基，硝基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、X和Y如本文所述，Z为
Figure BDA0001852892700000174
或
Figure BDA0001852892700000175
或
Figure BDA0001852892700000176
在一个示例性实施方案中，化合物为(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基 -7-(羟甲基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯。在一个示例性实施方案中，化合物为(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-7-((R)-环氧乙烷-2-基)- 3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯。在一个示例性实施方案中，化合物为 (3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-7-((E)-2-(3-甲基-1，2，4-恶二唑-5-基)乙烯基)-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯。
在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，并且所述 X为
Figure BDA0001852892700000181
其中Ra和Rb分别选自R15，-OR15，-NR15R16，-SR15，-S(O)R15，-S(O)2R15， -S(O)2NR15R16，-C(O)R15，-C(O)OR15和-C(O)NR15R16，其中，R15和R16分别选自氢，卤素，氰基，硝基，-OR17，-NR17R18，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，和取代的或未取代的杂芳基，其中，R17和R18分别选自氢，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，和取代的或未取代的杂芳基，其中，R15和R16和/或R17和R18可以选择性地连接形成一个取代的或未取代的的四至八元环，但前提是Ra和Rb不都是氢。在一个示例性实施方案中，化合物是公式(I)，W、Y和Z如本文所述，并且所述X为
Figure BDA0001852892700000182
其中Ra和Rb中的一个是氢，并且其它的Ra和Rb选自R15，-OR15，-NR15R16，-SR15，-S(O)R15，-S(O)2R15，- S(O)2NR15R16，-C(O)R15，-C(O)OR15和-C(O)NR15R16，其中R15和R16分别选自氢，卤素，氰基，硝基，-OR17，-NR17R18，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，和取代的或未取代的杂芳基，其中，R17和R18分别选自氢，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，和取代的或未取代的杂芳基，其中R15和R16和/或R17和R18可以选择性地连接形成一个取代的或未取代的的四至八元环。在一个示例性实施方案中，化合物是公式(I)，W、Y和Z如本文所述，并且所述X为
Figure BDA0001852892700000191
其中Ra和Rb中一个是氢，另外一个则是取代的或未取代的的杂芳基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000192
其中Ra和Rb中的一个是氢，另外一个则是取代的或未取代的的恶二唑基。在一个示例性实施方案中，化合物是公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X 为
Figure BDA0001852892700000193
其中Ra和Rb中一个是氢，另外一个则是取代的或未取代的的1，2，4-恶二唑基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000194
其中Ra和Rb中的一个是氢，另外一个则是取代的或未取代的1，2，4-恶二唑-5-基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000195
其中Ra和Rb中的一个是氢，另外一个则是取代恶二唑基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000196
其中Ra和Rb中的一个是氢，另外一个则是，恶二唑基，被未取代C1-C6烷基所取代。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000197
其中Ra和Rb中的一个是氢，另外一个则是恶二唑基，由未取代C1-C3烷基所取代。在一个示例性实施方案中，化合物是公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000198
其中Ra和Rb中的一个是氢，另外一个则是恶二唑基，被甲基取代。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)， W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000199
其中Ra和Rb中的一个是氢，另外一个则是取代的或未取代的3-甲基1，2，4-恶二唑-5-基。
在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，并且所述X为
Figure BDA0001852892700000201
在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000202
其中R15选自氢，取代或未取代烷基，取代或未取代杂烷基，取代或未取代环烷基，取代或未取代杂环烷基，取代或未取代芳基，和取代或未取代杂芳基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000203
其中R15是氢。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述 X为
Figure BDA0001852892700000204
其中R15是取代的烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)， W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000205
其中R15是未取代的C1-C6烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000206
其中R15是未取代的C2-C4烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和 Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000207
其中R15是甲基。
在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000208
其中，Rd和Re分别选自氢，卤素，氰基，硝基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，-OR15，-NR15R16，-SR15，-S(O)R15，- S(O)2R15，-S(O)2NR15R16，-C(O)R15，-C(O)OR15和-C(O)NR15R16，其中R15和R16分别选自氢，卤素，氰基，硝基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，和取代的或未取代的杂芳基，其中Rd和Re以及其所连接的原子可选择性连接形成取代或未取代的三至八元环，其中R15和R16及其所连接氮可选择性连接形成四至八元环，前提是Rd和Re不都是氢。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，X为
Figure BDA0001852892700000211
其中Rd和Re分别选自C1-C3烷基。
在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，并且所述 X为
Figure BDA0001852892700000212
其中Rd是选自卤素，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，-OR15，-SR15，-S(O)R15，-NR15R16，-C(O)R15，-CH2C(O)OR15和- CH2C(O)NR15R16，其中R15和R16分别选自氢，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，和取代的或未取代的杂芳基，其中，R15和R16以及其连接的氮可选择性连接形成取代的或未取代的四至八元环。
在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000213
其中，Rd是OH。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000214
其中，Rd是-OR15，R15是取代的或未取代的烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000215
其中，Rd是- OR15，而R15是未取代C1-C6芳基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y 和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000216
其中，Rd是-OR15，而R15是甲基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000217
其中Rd是-OR15，而 R15是乙基或丙基或异丙基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X是至少被1个羟基取代的C1-C6烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X是至少被一个羟基取代的C3烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X是至少被1个羟基取代的乙基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X是至少被一个羟基取代的甲基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、 Y和Z如本文所述，所述X是羟甲基。
在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000221
其中Rd是SH。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000222
其中，Rd是-SR15，而R15是取代或未取代烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000223
其中Rd是-SR15，其中R15是未非取代C1-C6烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和 Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000224
其中Rd是-SR15，而R15是甲基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000225
其中，Rd是-SR15，而R15是乙基、丙基或异丙基。
在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000226
其中Rd是取代的或未取代的烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)， W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000227
其中Rd是未取代C4-C6烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000228
其中Rd是未取代 C2-C3烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述 X为
Figure BDA0001852892700000229
其中Rd是甲基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA00018528927000002210
其中Rd是乙基或丙基或异丙基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000231
其中Rd是丁基、异丁基或叔丁基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000232
其中，Rd是C1-C6烷基，由羟基取代。在一个示例性实施方案中，化合物为公式 (I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000233
其中，Rd是C1-C6烷基，由羟基取代。
在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000234
其中，Rd是C1-C6烷基，由-OR20或-SR20取代，而R20是未取代的C1-C6烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000235
其中 Rd是C1-C2烷基，由-OR20或-SR20取代，而R20是未取代的C1-C6烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000236
其中Rd是甲基，由 -OR20或-SR20取代，而R20是未取代的C1-C6烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000237
其中Rd是C1-C6烷基，由-OR20或-SR20取代，而R20是未取代的C1-C3烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、 Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000238
其中Rd是C1-C6烷基，由-OR20或-SR20取代，而R20是未取代的C1-C2烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000239
其中Rd是C1-C6烷基，由-OR20或-SR20取代，而R20是甲基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA00018528927000002310
其中 Rd是甲基，由-OR20或-SR20取代，而R20是甲基。
在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA00018528927000002311
其中Rd是取代的烯基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z 如本文所述，所述X为未取代的烯基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、 Y和Z如本文所述，所述Rd是乙烯。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、 Y和Z如本文所述，所述X为烯丙基。
在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000241
其中Rd是取代炔基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000242
其中Rd是乙炔基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式 (I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为未取代炔基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为丙炔基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为乙炔基。
在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000243
其中Rd是卤素。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000244
其中Rd是氟。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、 Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000245
其中Rd是氯。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000246
其中Rd是溴。
在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000247
其中Rd是取代的苯基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z 如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000248
其中Rd是未取代的苯基。
在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000249
其中Rd和Re及其连接的原子可选择性连接形成取代或未取代三至八元环。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000251
其中Rd和Re及其连接的原子可选择性连接形成取代的或未取代的三至六元环。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000252
其中Rd和Re及其连接的原子可选择性连接形成未取代三至六元环。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000253
在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，并且所述 X为
Figure BDA0001852892700000254
其中Rc是-OR15，-NR15R16，-SR15，-S(O)R15，-S(O)2R15，-S(O)2NR15R16，- C(O)R15，-C(O)OR15和-C(O)NR15R16，其中R15和R16分别选自氢，卤素，氰基，硝基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，和取代的或未取代的杂芳基，其中R15和R16及其连接的氮可选择性连接现成一个取代的或未取代的四至八元环。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000255
其中Rc是-OR15，而R15选自氢，卤素，氰基，硝基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，和取代的或未取代的杂芳基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000256
其中Rc是-OR15，而R15选自氢，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，和取代的或未取代的杂芳基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000257
其中Rc是-OR15，而R15是氢。在一个示例性实施方案中，化合物为公式 (I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000258
其中Rc是-OR15，而R15是取代C1-C6烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000261
其中Rc是-OR15，而R15是未取代C1-C6烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000262
其中Rc是-OR15，而R15是未取代C1-C3烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为公式(I)，W、Y和Z如本文所述，所述X为
Figure BDA0001852892700000263
其中Rc是-OR15，而R15是甲基。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R4，R5，R6，R7，W，X和Y如本文所述，Z为式(II)或(III)，且R3为H且R3a为H。在一个示例性实施方案中，该化合物是式(I)，R4，R5，R6，R7，W，X和Y如本文所述，Z为式(II)或(III)，R3为未取代的C1- C3烷基，R3a为未取代的C1-C3烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R4，R5， R6，R7，W，X和Y如本文所述，Z为式(II)或(III)，且R3为未取代的C1-C3烷基且R3a是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R4，R5，R6，R7，W，X和Y如本文所述， Z为式(II)或(III)，且R3为甲基且R3a为甲基。在一个示例性实施方案中，化合物为式 (I)，R4，R5，R6，R7，W，X和Y如本文所述，Z为式(II)或(III)，且R3为甲基且R3a为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R4，R5，R6，R7，W，X和Y如本文所述， Z为式(II)或(III)，且R3为采用取代的或未取代的氨基进行取代的C1-C3烷基，并且 R3a为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R4，R5，R6，R7，W，X和Y如本文所述，Z为式(II)或(III)，且R3为-CH2NH2且R3a为H。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H或卤素，R5为H或卤素，且R7为H或卤素。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z是式(II)，R4是卤素，R5是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为Cl，R5为H，且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式 (I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z是式(II)，R4是F，R5是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，化合物是式(I)，Z为式(II)，R4为H，R5为卤素，R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H，R5为Cl，R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式 (II)，R4为H，R5为F，R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H，R5为H，R7为卤素。在一个示例性实施方案中，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，化合物是式(I)，Z是式(II)，R4是H，R5是 H，且R7是Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H，R5为H，且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式 (I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H，R5为卤素，且R7为卤素。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z是式 (II)，R4为H，R5为Cl，且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3， R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H，R5为F，且R7为F。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为H或卤素，R6为H或卤素，且R7为H或卤素。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为卤素，R6为H，且 R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z 为式(III)，R4为Cl，R6为H，且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)， R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为F，R6为H，且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z是式(III)，R4是H， R6是卤素，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y 如本文所述，Z为式(III)，R4为H，R6为Cl，且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z是式(III)，R4是H，R6是F，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为H，R6为H，且R7为卤素。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)， R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为H，R6为H，且R7为Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为H， R6为H，且R7为F。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为H，R6为卤素，R7为卤素。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为H，R6为Cl，且R7为 Cl。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式 (III)，R4为H，R6为F，且R7为F。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H或氰基，R5为H或氰基，且R7为H或氰基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为氰基，R5为H，且 R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z 是式(II)，R4是H，R5是氰基，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式 (I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H，R5为H，且R7为氰基。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z是式(III)，R4是H或氰基，R6是H或氰基，并且R7是H或氰基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为氰基，R6为H，且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述， Z是式(III)，R4是H，R6是氰基，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式 (I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为H，R6为H，且R7为氰基。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4、R5和R7各自独立地选自H或由氨基取代的C1-C3烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4、R5和R7各自独立地选自H或-CH2NH2。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和 Y如本文所述，Z为式(II)，R4为-CH2NH2，R5为H，且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H，R5为- CH2NH2，R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H，R5为H，且R7为-CH2NH2。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4、R6和R7各自独立地选自H或由氨基取代的C1-C3烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4、R6和R7各自独立地选自H或-CH2NH2。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3，R3a，W，X 和Y如本文所述，Z是式(III)，R4是-CH2NH2，R6是H，并且R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为H，R6为-CH2NH2，R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(III)，R4为H，R6为H，且R7为-CH2NH2。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4、R5和R7各自独立地选自H或C1-C3烷氧基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4、R5和R7各自独立地选自 H或-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述， Z为式(II)，R4为-OCH3，R5为H，且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式 (I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式(II)，R4为H，R5为-OCH3，且R7为H。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，R3，R3a，W，X和Y如本文所述，Z为式 (II)，R4为H，R5为H，且R7为-OCH3。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3、R3a、W、X以及Y如本文所述， Z是式(III)，R4、R6以及R7各自独立地选自H或C1-C3环氧烷基。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3、R3a、W、X以及Y如本文所述，Z是式(III)，R4、R6以及 R7各自独立地选自H或-OCH3。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3、R3a、W、 X以及Y如本文所述，Z是式(III)，R4是-OCH3，R6是H，以及R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3、R3a、W、X以及Y如本文所述，Z是式(III)，R4是 H，R6是-OCH3，以及R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3、R3a、W、 X以及Y如本文所述，Z是式(III)，R4是H，R6是H，以及R7是-OCH3。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3、R3a、W、X以及Y如本文所述， Z是式(II)，R4是H，R5是H，以及R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式 (I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(II)，R3是H，R3a是H，R4是H，R5是H，以及R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(II)，R3是CH3，R3a是H，R4是H，R5是H，以及R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(II)，R3是CH3，R3a是CH3，R4是H，R5是H，以及R7是H。。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y 如本文所述，Z是式(II)，R3是-CH2NH2，R3a是H，R4是H，R5是H，以及R7是H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3、R3a、W、X以及Y如本文所述， Z是式(III)，R4是H，R6是H，以及R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式 (I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(III)，R3是H，R3a是H，R4是H，R6是H以及R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(III)，R3是CH3，R3a是H，R4是H，R6是H以及R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(III)，R3是CH3，R3a是CH3，R4是 H，R6是H以及R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(III)，R3是-CH2NH2，R3a是H，R4是H，R6是H以及R7是H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3、R3a、W、X以及Y如本文所述， Z是式(II)，R4是H，R5是H，以及R7是F。在一个示例性实施方案中，化合物是式 (I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(II)，R3是H，R3a是H，R4是H，R5是H，以及R7是F。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(II)，R3是CH3，R3a是H，R4是H，R5是H，以及R7是F。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(II)，R3是CH3，R3a是CH3，R4是 H，R5是H，以及R7是F。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(II)，R3是-CH2NH2，R3a是H，R4是H，R5是H，以及R7是F。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3、R3a、W、X以及Y如本文所述， Z是式(III)，R4是H，R6是H，以及R7是F。在一个示例性实施方案中，化合物是式 (I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(III)，R3是H，R3a是H，R4是H，R6是H，以及R7是F。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(III)，R3是CH3，R3a是H，R4是H，R6是H，以及R7是F。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(III)，R3是CH3，R3a是CH3，R4是 H，R6是H，以及R7是F。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是化学式(III)，R3是-CH2NH2，R3a是H，R4是H，R6是H，以及R7是F。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3、R3a、W、X以及Y如本文所述，Z是式(II)，R4是H，R5是F，以及R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式 (I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(II)，R3是H，R3a是H，R4是H，R5是F，以及R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(II)，R3是CH3，R3a是H，R4是H，R5是F，以及R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(II)，R3是CH3，R3a是CH3，R4是H，R5是F，以及R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(II)，R3是-CH2NH2，R3a是H，R4是H，R5是F，以及R7是H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3、R3a、W、X以及Y如本文所述， Z是式(III)，R4是H，R6是F，以及R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式 (I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(III)，R3是H，R3a是H，R4是H，R6是F，以及R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(III)，R3是CH3，R3a是H，R4是H，R6是F，以及R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(III)，R3是CH3，R3a是CH3，R4是 H，R6是F，以及R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(III)，R3是-CH2NH2，R3a是H，R4是H，R6是F，以及R7是H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3、R3a、W、X以及Y如本文所述， Z是式(II)，R4是H，R5是H，以及R7是CN。在一个示例性实施方案中，化合物是式 (I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(II)，R3是H，R3a是H，R4是H，R5是H，以及R7是CN。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z 是式(II)，R3是CH3，R3a是H，R4是H，R5是H，以及R7是CN。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(II)，R3是CH3，R3a是CH3， R4是H，R5是H，以及R7是CN。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(II)，R3是-CH2NH2，R3a是H，R4是H，R5是H，以及R7是 CN。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3、R3a、W、X以及Y如本文所述， Z是式(III)，R4是H，R6是H，以及R7是CN。在一个示例性实施方案中，化合物是式 (I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(III)，R3是H，R3a是H，R4是H，R6是H，以及R7是CN。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z 是式(III)，R3是CH3，R3a是H，R4是H，R6是H，以及R7是CN。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(III)，R3是CH3，R3a是CH3， R4是H，R6是H，以及R7是CN。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(III)，R3是-CH2NH2，R3a是H，R4是H，R6是H，以及R7是 CN。
在一个示例性实施方案中，所述化合物是式(I)，R3、R3a、W、X以及Y如本申请所述，Z是式(II)，R4是H，R5是-OCH3，以及R7是H。在一个示例性实施方案中，所述化合物是式(I)，W、X以及Y如本申请所述，Z是式(II)，R3是H，R3a是H，R4是H， R5是-OCH3，以及R7是H。在一个示例性实施方案中，所述化合物是式(I)，W、X以及 Y如本申请所述，Z是式(II)，R3是CH3，R3a是H，R4是H，R5是-OCH3，以及R7是H。在一个示例性实施方案中，所述化合物是式(I)，W、X以及Y如本申请所述，Z是式 (II)，R3是CH3，R3a是CH3，R4是H，R5是-OCH3，以及R7是H。在一个示例性实施方案中，所述化合物是式(I)，W、X以及Y如本申请所述，Z是式(II)，R3是-CH2NH2， R3a是H，R4是H，R5是-OCH3，以及R7是H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3、R3a、W、X以及Y如本文所述， Z是式(III)，R4是H，R6是-OCH3，以及R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(III)，R3是H，R3a是H，R4是H，R6是- OCH3，以及R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(III)，R3是CH3，R3a是H，R4是H，R6是OCH3以及R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(III)，R3是CH3， R3a是CH3，R4是H，R6是-OCH3，以及R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(III)，R3是-CH2NH2，R3a是H，R4是H，R6是 -OCH3，以及R7是H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3、R3a、W、X以及Y如本文所述， Z是式(II)，R4是-CH2NH2，R5是H，以及R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(II)，R3是H，R3a是H，R4是-CH2NH2，R5是H，以及R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(II)，R3是CH3，R3a是H，R4是-CH2NH2，R5是H，以及R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(II)，R3是CH3， R3a是CH3，R4是-CH2NH2，R5是H，以及R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式 (I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(II)，R3是-CH2NH2，R3a是H，R4是-CH2NH2， R5是H，以及R7是H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，R3、R3a、W、X以及Y如本文所述， Z是式(III)，R4是-CH2NH2，R6是H，以及R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(III)，R3是H，R3a是H，R4是-CH2NH2， R6是H，以及R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(III)，R3是CH3，R3a是H，R4是-CH2NH2，R6是H，以及R7是H。在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(III)，R3是 CH3，R3a是CH3，R4是-CH2NH2，R6是H，以及R7是H。在一个示例性实施方案中，所述化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，Z是式(III)，R3是-CH2NH2，R3a是H，R4是-CH2NH2，R6是H，以及R7是H。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，并且所述 Z是
Figure BDA0001852892700000331
其中R3、R3a、R4以及R7各自独立地选自由R10，-OR10，-NR10R11，-SR10，-S(O)R10，- S(O)2R10，-S(O)2NR10R11，-C(O)R10，-C(O)OR10以及-C(O)NR10R11组成的组，其中R10和R11各自独立地选自由H，卤素，氰基，硝基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，和取代的或未取代的杂芳基组成的组。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，并且所述 Z是
Figure BDA0001852892700000341
其中R3、R3a、R5以及R7各自独立地选自由R10，-OR10，-NR10R11，-SR10，-S(O)R10，- S(O)2R10，-S(O)2NR10R11，-C(O)R10，-C(O)OR10以及-C(O)NR10R11组成的组，其中R10和R11各自独立地选自由H，卤素，氰基，硝基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，和取代的或未取代的杂芳基组成的组。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，并且所述 Z是
Figure BDA0001852892700000342
其中R3、R3a、R4、R5以及R7各自独立地选自由R10，-OR10，-NR10R11，-SR10，-S(O)R10，- S(O)2R10，-S(O)2NR10R11，-C(O)R10，-C(O)OR10以及-C(O)NR10R11组成的组，其中R10和R11各自独立地选自由H，卤素，氰基，硝基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，和取代的或未取代的杂芳基组成的组。
在一个示例性实施方案中，所述化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，并且所述Z是
Figure BDA0001852892700000343
其中R3、R3a、R4、R6以及R7各自独立地选自由R10，-OR10，-NR10R11，-SR10，-S(O)R10，- S(O)2R10，-S(O)2NR10R11，-C(O)R10，-C(O)OR10以及-C(O)NR10R11组成的组，其中R10和R11各自独立地选自由H，卤素，氰基，硝基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，和取代的或未取代的杂芳基组成的组。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，并且所述 Z是
Figure BDA0001852892700000351
其中R3、R3a、R4、R5以及R7各自独立地选自由R10，-OR10，-NR10R11，-SR10，-S(O)R10，- S(O)2R10，-S(O)2NR10R11，-C(O)R10，-C(O)OR10以及-C(O)NR10R11组成的组，其中R10和R11各自独立地选自由H，卤素，氰基，硝基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，和取代的或未取代的杂芳基组成的组。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W、X以及Y如本文所述，并且所述 Z是
Figure BDA0001852892700000352
其中R3、R3a、R4、R6以及R7各自独立地选自由R10，-OR10，-NR10R11，-SR10，-S(O)R10，- S(O)2R10，-S(O)2NR10R11，-C(O)R10，-C(O)OR10以及-C(O)NR10R11组成的组，其中R10和R11各自独立地选自由H，卤素，氰基，硝基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，和取代的或未取代的杂芳基组成的组。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W，X和Y如本文所述，并且所述Z 是
Figure BDA0001852892700000353
其中R1，R4，R5和R7各自独立地选自R10，-OR10，-NR10R11，-SR10，-S(O)R10，-S(O)2R10，-S(O)2NR10R11，-C(O)R10，-C(O)OR10和-C(O)NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H，卤素，氰基，硝基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，以及取代的或未取代的杂芳基。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W，X和Y如本文所述，并且所述Z 是
Figure BDA0001852892700000361
其中R1，R4，R6和R7各自独立地选自R10，-OR10，-NR10R11，-SR10，-S(O)R10，-S(O)2R10，-S(O)2NR10R11，-C(O)R10，-C(O)OR10，和-C(O)NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H，卤素，氰基，硝基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，以及取代的或未取代的杂芳基。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W，X和Y如本文所述，并且所述Z 是
Figure BDA0001852892700000362
或
Figure BDA0001852892700000363
其中R3和R3a各自独立地选自R10，-OR10，-NR10R11，-SR10，-S(O)R10，-S(O)2R10，-S(O)2NR10R11， -C(O)R10，-C(O)OR10和-C(O)NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H，卤素，氰基，硝基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，以及取代的或未取代的杂芳基。
在一个示例性实施方案中，化合物是式(I)，W，X和Y如本文所述，并且所述Z 是
Figure BDA0001852892700000364
其中R1，R4，R5和R7各自独立地选自R10，-OR10，-NR10R11，-SR10，-S(O)R10，-S(O)2R10，-S(O)2NR10R11，-C(O)R10，-C(O)OR10和-C(O)NR10R11，其中R10和R11各自独立地选自H，卤素，氰基，硝基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，以及取代的或未取代的杂芳基。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，W为H，且X、Y和Z如本文所述。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Z如本文所述，W为H，Y为取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Z如本文所述，W为H，Y为未被取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Z如本文所述，W为 H，Y为亚甲基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Z如本文所述，W为 H，Y为亚乙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Z如本文所述，W为 H，Y为亚丙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Z如本文所述，W为 H，Y为取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Z如本文所述， W为H，Y为未被取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Z 如本文所述，W为H，Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Z如本文所述，W为H，Y为*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X 和Z如本文所述，W为H，Y为*-NHCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)， X和Z如本文所述，W为H，Y为*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式 (I)，X和Z如本文所述，W为H，Y为*-C(O)NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Z如本文所述，W为H，Y为*-CH2NHCH2-或1-哌嗪基或*-S(O)CH2-或 *-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Z如本文所述，W为H，Y 为1-哌嗪基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Z如本文所述，W为H， Y为*-S(O)CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Z如本文所述，W为 H，Y为*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Z如本文所述，W为 H，Y为*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X和Z如本文所述， W为H，Y为*-NHC(O)OCH2-。在本段中，*代表Z的连接点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，W为H，X和Y如本文所述，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，W为H，X和Y如本文所述，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，且所述环包含内环硼。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，W为H， X和Y如本文所述，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，且所述两个环中的一个包含内环硼。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，W为H，X和Y如本文所述，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，W为H，X和Y如本文所述，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，且所述环包含内环硼。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)， W为H，X和Y如本文所述，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，且所述两个环中的一个包含内环硼。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，W为H，X和Y如本文所述，Z为取代的或未取代的苯并氧杂硼杂戊环(benzoxaborole)。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，W为H，X和Y如本文所述，Z为取代的或未取代的吡啶基氧杂硼杂戊环(pyridinyloxaborole)。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，W为H，X和Y如本文所述，Z为取代的或未取代的苯并氧杂硼杂环己烯醇(benzoxaborininol)。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，W为H，X和Y如本文所述，Z为取代的或未取代的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇(benzoxazaborininol)。在一个示例性实施方案中，化合物为式 (I)，W为H，X和Y如本文所述，Z为取代的或未取代的是取代的或未取代的苯并二氮杂硼杂环己烯醇(benzodiazaborininol)。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，W 为H，X和Y如本文所述，Z为取代的或未取代的氧杂硼杂戊环(oxaborole)。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，W为H，X和Y如本文所述，Z为取代的或未取代的二氢苯并氮杂硼杂苯(dihydrobenzoazaborinine)。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，Y为取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，Y为未被取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式 (I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，Y为亚甲基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z 为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，Y为亚乙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，Y为亚丙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，Y为取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，Y为未被取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式 (I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，Y为*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H， Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，Y为*-NHCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，Y为*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)， X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，Y为 *-C(O)NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，Y为*-CH2NHCH2-或1-哌嗪基或 *-S(O)CH2-或*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W 为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，Y为1-哌嗪基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，Y为*-S(O)CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，Y为*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W 为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，Y为*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基包含内环硼，Y为*-NHC(O)OCH2-。在本段中，*代表Z的连接点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为未被取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为亚甲基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为亚乙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为亚丙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式 (I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式 (I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为未被取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为*-OCH2。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)， X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为*-NHCH2。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为 H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y 为*-CH2NH。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为*- C(O)NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为*- CH2NHCH2-或1-哌嗪基或*-S(O)CH2-或*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式 (I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为1-哌嗪基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)， X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为*-S(O)CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，且所述环包含内环硼， Y为*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H， Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为*- NHC(O)OCH2-。在本段中，*代表Z的连接点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为未被取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H， Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼， Y为亚甲基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y 为亚乙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为亚丙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z 为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼， Y为未被取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述， W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述， W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W 为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为*-NHCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W 为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为*-C(O)NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述， W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为*-CH2NHCH2-或1-哌嗪基或*-S(O)CH2-或*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为1-哌嗪基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为*-S(O)CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂芳基，其中所述杂芳基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为*-NHC(O)OCH2-。在本段中，*代表Z的连接点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，Y为取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，Y为未被取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，Y为亚甲基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述， W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，Y为亚乙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，Y为亚丙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，Y为取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，Y为未被取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为 H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，Y为*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，Y为*-NHCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，Y为*- CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，Y为*-C(O)NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，Y为*-CH2NHCH2-或1-哌嗪基或*-S(O)CH2-或*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，Y为1-哌嗪基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，Y为*-S(O)CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，Y为 *-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，Y为*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基包含内环硼，Y为*-NHC(O)OCH2-。在本段中，*代表Z的连接点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为未被取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为亚甲基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为亚乙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为亚丙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为未被取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为*-OCH2。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为*-NHCH2。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为*-CH2NH。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为*-C(O)NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为*-CH2NHCH2-或1-哌嗪基或*- S(O)CH2-或*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为 H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，且所述环包含内环硼， Y为1-哌嗪基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z 为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为 *-S(O)CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为*- S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为*- S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有一个环，且所述环包含内环硼，Y为*- NHC(O)OCH2-。在本段中，*代表Z的连接点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z 为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为未被取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述， W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为亚甲基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述， W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为亚乙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述， W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为亚丙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述， W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为未被取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为*-NHCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为*-C(O)NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为*-CH2NHCH2- 或1-哌嗪基或*-S(O)CH2-或*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为1-哌嗪基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)， X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为*-S(O)CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式 (I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为取代的或未取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基具有两个环，且两个环中的一个包含内环硼，Y为*-NHC(O)OCH2-。在本段中，*代表Z的连接点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂戊环，Y为取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)， X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂戊环，Y为未被取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂戊环，Y为亚甲基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述， W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂戊环，Y为亚乙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂戊环，Y为亚丙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂戊环，Y为取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X 如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂戊环，Y为未被取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂戊环，Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述， W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂戊环，Y为*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂戊环，Y为*-NHCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂戊环，Y为*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)， X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂戊环，Y为*-C(O)NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂戊环，Y为*-CH2NHCH2-或1-哌嗪基或*-S(O)CH2-或*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂戊环，且Y为1- 哌嗪基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂戊环，Y为*-S(O)CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)， X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂戊环，Y为*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂戊环，且Y为*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W 为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂戊环，Y为*-NHC(O)OCH2-。在本段中，*代表Z的连接点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式 (II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，R7为H，Y为取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H， R4为H，R5为H，R7为H，Y为未被取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，R7为H，Y为亚甲基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H， Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，R7为H，Y为亚乙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H， R4为H，R5为H，R7为H，Y为亚丙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X 如本文所述，W为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，R7为H，Y为取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z 为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，R7为H Y为未被取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(II)，R3为H， R3a为H，R4为H，R5为H，R7为H，Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，R7为H，Y为*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为 H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，R7为H，Y为*-NHCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(II)，R3为H， R3a为H，R4为H，R5为H，R7为H，Y为*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，R7为H，Y为*-C(O)NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述， W为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，R7为H，Y为*-CH2NHCH2- 或1-哌嗪基或*-S(O)CH2-或*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，R7为H，Y为1- 哌嗪基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，R7为H，Y为*-S(O)CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H， R4为H，R5为H，R7为H，Y为*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X 如本文所述，W为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，R7为H，Y为 *-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，R7为H，Y为*-NHC(O)OCH2-。在本段中， *代表Z的连接点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，R7为H，Y为取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H， R7为H，Y为未被取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述， W为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，R7为H，Y为亚甲基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，R7为H，Y为亚乙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，R7为H，Y为亚丙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(III)，R3为 H，R3a为H，R4为H，R6为H，R7为H，Y为取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H， R7为H，Y为未被取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，R7为H，Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(III)，R3为H， R3a为H，R4为H，R6为H，R7为H，Y为*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，R7为H， Y为*-NHCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，R7为H，Y为*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H， R6为H，R7为H，Y为*-C(O)NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，R7为H，Y为*- CH2NHCH2-或1-哌嗪基或*-S(O)CH2-或*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式 (I)，X如本文所述，W为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，R7为H，Y 为1-哌嗪基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式 (III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，R7为H，Y为*-S(O)CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H， R6为H，R7为H，Y为*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述， W为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，R7为H，Y为*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，R7为H，Y为*-NHC(O)OCH2-。在本段中，*代表Z的连接点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，R7为F，Y为取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，R7为F，Y为未被取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述， W为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，R7为F，Y为亚甲基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H， R4为H，R5为H，R7为F，Y为亚乙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，R7为F，Y为亚丙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(II)，R3为H， R3a为H，R4为H，R5为H，R7为F，Y为取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，R7为F，Y为未被取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述， W为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，R7为F，Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H， R4为H，R5为H，R7为F，Y为*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，R7为F，Y为*- NHCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(II)， R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，R7为F，Y为*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H， R7为F，Y为*-C(O)NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为 H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，R7为F，Y为*-CH2NHCH2-或1-哌嗪基或*-S(O)CH2-或*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W 为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，R7为F，Y为1哌嗪基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H， R4为H，R5为H，R7为F，Y为*-S(O)CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X 如本文所述，W为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，R7为F，Y为*- S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H，R7为F，Y为*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(II)，R3为H，R3a为H，R4为H，R5为H， R7为F，Y为*-NHC(O)OCH2-。在本段中，*代表Z的连接点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，R7为F，Y为取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H， R7为F，Y为未被取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述， W为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，R7为F，Y为亚甲基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H， R4为H，R6为H，R7为F，Y为亚乙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，R7为F，Y为亚丙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(III)，R3为H， R3a为H，R4为H，R6为H，R7为F，Y为取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H， R7为F，Y为未被取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，R7为F，Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，R7为F，Y为*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)， X如本文所述，W为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，R7为F，Y为*- NHCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(III)， R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，R7为F，Y为*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H， R7为F，Y为*-C(O)NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为 H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，R7为F，Y为*-CH2NHCH2-或1-哌嗪基或*-S(O)CH2-或*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述， W为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，R7为F，Y为1-哌嗪基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为 H，R4为H，R6为H，R7为F，Y为*-S(O)CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)， X如本文所述，W为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，R7为F，Y为*- S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H，R7为F，Y为*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为式(III)，R3为H，R3a为H，R4为H，R6为H， R7为F，Y为*-NHC(O)OCH2-。在本段中，*代表Z的连接点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的吡啶基氧杂硼杂戊环，Y为取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X 如本文所述，W为H，Z为本文所述的吡啶基氧杂硼杂戊环，Y为未被取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的吡啶基氧杂硼杂戊环，Y为亚甲基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H， Z为本文所述的吡啶基氧杂硼杂戊环，Y为亚乙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式 (I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的吡啶基氧杂硼杂戊环，Y为亚丙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的吡啶基氧杂硼杂戊环，Y为取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W 为H，Z为本文所述的吡啶基氧杂硼杂戊环，Y为未被取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的吡啶基氧杂硼杂戊环，Y 为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的吡啶基氧杂硼杂戊环，Y为*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X 如本文所述，W为H，Z为本文所述的吡啶基氧杂硼杂戊环，Y为*-NHCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的吡啶基氧杂硼杂戊环，Y为*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H， Z为本文所述的吡啶基氧杂硼杂戊环，Y为*-C(O)NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的吡啶基氧杂硼杂戊环，Y为*- CH2NHCH2-或1-哌嗪基或*-S(O)CH2-或*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式 (I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的吡啶基氧杂硼杂戊环，Y为1-哌嗪基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的吡啶基氧杂硼杂戊环，Y为*-S(O)CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W 为H，Z为本文所述的吡啶基氧杂硼杂戊环，Y为*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的吡啶基氧杂硼杂戊环，Y为*- S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的吡啶基氧杂硼杂戊环，Y为*-NHC(O)OCH2-。在本段中，*代表Z的连接点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂环己烯醇，Y为取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)， X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂环己烯醇，Y为未被取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂环己烯醇，Y为亚甲基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述， W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂环己烯醇，Y为亚乙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂环己烯醇，Y为亚丙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂环己烯醇，Y为取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X 如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂环己烯醇，Y为未被取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂环己烯醇，Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述， W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂环己烯醇，Y为*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂环己烯醇，Y为*- NHCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂环己烯醇，Y为*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)， X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂环己烯醇，Y为*-C(O)NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂环己烯醇，Y为*-CH2NHCH2-或1-哌嗪基或*-S(O)CH2-或*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂环己烯醇，Y 为1哌嗪基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂环己烯醇，Y为*-S(O)CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂环己烯醇，Y为*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂环己烯醇，Y为*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂硼杂环己烯醇，Y为*-NHC(O)OCH2-。在本段中，* 代表Z的连接点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，Y为取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式 (I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，Y为未被取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，Y为亚甲基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X 如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，Y为亚乙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，Y为亚丙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为 H，Z为本文所述的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，Y为取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，Y为未被取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述， W为H，Z为本文所述的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇， Y为*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，Y为*-NHCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，Y为*- CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，Y为*-C(O)NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式 (I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，Y为*- CH2NHCH2-或1-哌嗪基或*-S(O)CH2-或*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式 (I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，Y为1-哌嗪基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，Y为*-S(O)CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，Y为*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，Y为*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述， W为H，Z为本文所述的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇，Y为*-NHC(O)OCH2-。在本段中，* 代表Z的连接点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，Y为取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)， X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，Y为未被取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，Y为亚甲基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述， W为H，Z为本文所述的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，Y为亚乙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，Y为亚丙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，Y为取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)， X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，Y为未被取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，Y为*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，Y为*-NHCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H， Z为本文所述的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，Y为*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，Y为*- C(O)NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，Y为*-CH2NHCH2-或1-哌嗪基或*-S(O)CH2-或*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，Y为1-哌嗪基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，Y为*-S(O)CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，Y为*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，Y为*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的苯并二氮杂硼杂环己烯醇，Y为*- NHC(O)OCH2-。在本段中，*代表Z的连接点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的氧杂硼杂戊环，Y为取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的氧杂硼杂戊环，Y为未被取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的氧杂硼杂戊环，Y为亚甲基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的氧杂硼杂戊环，Y为亚乙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为 H，Z为本文所述的氧杂硼杂戊环，Y为亚丙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)， X如本文所述，W为H，Z为本文所述的氧杂硼杂戊环，Y为取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的氧杂硼杂戊环，Y 为未被取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为 H，Z为本文所述的氧杂硼杂戊环，Y为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式 (I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的氧杂硼杂戊环，Y为*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的氧杂硼杂戊环，Y为 *-NHCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的氧杂硼杂戊环，Y为*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的氧杂硼杂戊环，Y为*-C(O)NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的氧杂硼杂戊环，Y为*- CH2NHCH2-或1-哌嗪基或*-S(O)CH2-或*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的氧杂硼杂戊环，Y为1-哌嗪基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的氧杂硼杂戊环，Y 为*-S(O)CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的氧杂硼杂戊环，Y为*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的氧杂硼杂戊环，Y为*-S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的氧杂硼杂戊环，Y为*- NHC(O)OCH2-。在本段中，*代表Z的连接点。
在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的二氢苯并氮杂硼杂苯，Y为取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X 如本文所述，W为H，Z为本文所述的二氢苯并氮杂硼杂苯，Y为未被取代的亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的二氢苯并氮杂硼杂苯，Y为亚甲基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H， Z为本文所述的二氢苯并氮杂硼杂苯，Y为亚乙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式 (I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的二氢苯并氮杂硼杂苯，Y为亚丙基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的二氢苯并氮杂硼杂苯，Y为取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W 为H，Z为本文所述的二氢苯并氮杂硼杂苯，Y为未被取代的杂亚烷基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的二氢苯并氮杂硼杂苯，Y 为*-OCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的二氢苯并氮杂硼杂苯，Y为*-SCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X 如本文所述，W为H，Z为本文所述的二氢苯并氮杂硼杂苯，Y为*-NHCH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的二氢苯并氮杂硼杂苯，Y为*-CH2NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H， Z为本文所述的二氢苯并氮杂硼杂苯，Y为*-C(O)NH-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的二氢苯并氮杂硼杂苯，Y为*- CH2NHCH2-或1-哌嗪基或*-S(O)CH2-或*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式 (I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的二氢苯并氮杂硼杂苯，Y为1-哌嗪基。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的二氢苯并氮杂硼杂苯，Y为*-S(O)CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W 为H，Z为本文所述的二氢苯并氮杂硼杂苯，Y为*-S(O)2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的二氢苯并氮杂硼杂苯，Y为*- S(O)2CH2-。在一个示例性实施方案中，化合物为式(I)，X如本文所述，W为H，Z为本文所述的二氢苯并氮杂硼杂苯，Y为*-NHC(O)OCH2-。在本段中，*代表Z的连接点。
本发明化合物可与水形成水合物，与醇(例如甲醇、乙醇、丙醇等)形成溶剂化物；与氨基化合物(例如氨、甲胺、乙胺等)形成加合物；与酸(例如，甲酸、乙酸等)形成加合物；与乙醇胺、喹啉、氨基酸等形成络合物(complex)。
在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物、或其盐、水合物或溶剂化物、或其组合。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物、或其盐、水合物或溶剂化物。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或其盐。在一个示例性实施方案中，盐是药学上可接受的盐。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或其水合物。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或其溶剂化物。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或其前体药。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的盐。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的药学上可接受的盐。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的水合物。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的溶剂化物。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述化合物的前体药。
在一个示例性实施方案中，烷基是直链烷基。在另一个示例性实施方案中，烷基是支链烷基。
在一个示例性实施方案中，杂烷基是直链杂烷基。在另一个示例性实施方案中，杂烷基是支链杂烷基。
III.b)包含额外的治疗性活性剂的组合
本发明化合物还可与至少一种其他治疗性活性剂组合使用。因此，在另一方面，本发明提供了包含本发明的化合物和至少一种其他治疗性活性剂或其盐、前体药、水合物或溶剂化物的组合。在一个示例性实施方案中，本发明的化合物是本文所述的化合物或其盐。在一个示例性实施方案中，额外的治疗性活性剂是本发明的化合物。在一个示例性实施方案中，额外的治疗剂包括硼原子。在一个示例性实施方案中，额外的治疗剂不含硼原子。在一个示例性实施方案中，额外的治疗剂是III a)部分中所描述的化合物。
当本发明的化合物与对相同疾病状态有活性的第二治疗剂组合使用时，每个化合物的剂量可不同于单独使用该化合物时的剂量。本领域技术人员将容易地理解适当的剂量。应当理解的是，用于治疗所需的本发明的化合物的量将随着所治疗的病症的性质以及患者的年龄和状况而变化，并且最终将由主治医师或兽医来处理。
这些组合的各个组分可以同时给药或以单位剂型进行顺序给药。单位剂型可以是单- 或多-单位剂型。在一个示例性实施方案中，本发明提供了单-单位剂型的组合。单-单位剂型的示例为胶囊，其中本发明的化合物和额外的治疗剂都被包含在同一胶囊内。在一个示例性实施方案中，本发明提供了双-单位剂型的组合。双-单位剂型的示例为含有本发明化合物的第一胶囊以及含有额外治疗剂的第二胶囊。因此，术语“单-单位”或“双-单位”或“多-单位”是指动物(例如，人)所摄取的物件，而不是指物件的内部组分。本领域技术人员将容易地理解已知治疗剂的适当剂量。
本文所提及的组合可方便地以药物制剂的形式使用。因此，本发明的示例性实施方案为药物制剂，其包含a)本发明的化合物；b)额外的治疗剂以及c)药学上可接受的赋形剂。在一个示例性实施方案中，药物制剂是单位剂型。在一个示例性实施方案中，药物制剂为单-单位剂型。在一个示例性实施方案中，药物制剂是单-单位剂型，其包括本发明化合物；抗菌剂以及药学上可接受的赋形剂。在一个示例性实施方案中，药物制剂是单-单位剂型，其包括本发明化合物；抗菌剂和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一个示例性实施方案中，药物制剂是双-单位剂型。在一个示例性实施方案中，药物制剂是包含第一单位剂型和第二单位剂型的双-单位剂型，其中第一单位剂型包括a)本发明化合物以及b)第一药学上可接受的赋形剂；第二单位剂型包括c)额外的治疗剂以及d)第二药学上可接受的赋形剂。在一个示例性实施方案中，药物制剂是包含第一单位剂型和第二单位剂型的两单位剂型，其中第一单位剂型包括a)本发明化合物以及b)第一药学上可接受的赋形剂；第二单位剂型包括c)抗菌剂以及d)第二药学上可接受的赋形剂。
III.c)制备本发明化合物
本发明化合物可使用市售原料、已知中间体、或使用在所述以及通过引用并入本文的所公开的参考文献(例如，申请号为12/142,692的美国专利申请以及公开号为US20060234981、US20070155699和US20070293457的美国专利申请)中的合成方法进行制备。
采用以下所示的一般步骤生成示例，并通过使用本领域技术人员的知识将其应用于其它合适的化合物以获得额外的类似物。以下采用苯并氧杂硼杂戊环、苯并氧杂硼杂环己烯醇以及苯并二氮杂硼杂环己烯醇作为示例。这些步骤适用于本文所述的任一硼环系统。
制备修饰的截短侧耳素的一般步骤：
提供了一种制备修饰的截短侧耳素的一般方法，该方法如下：
Figure BDA0001852892700000601
提供了另外一种制备修饰的截短侧耳素的一般方法，该方法如下：
Figure BDA0001852892700000602
将修饰的截短侧耳素连接到包含至少一种内环硼的环系上的一般步骤：
提供了一种将修饰的截短侧耳素连接到包含至少一种内环硼的环系上的一般方法，该方法如下：
Figure BDA0001852892700000603
提供了另外一种将修饰的截短侧耳素连接到包含至少一种内环硼的环系上的一般方法，该方法如下：
Figure BDA0001852892700000611
提供了另外一种将修饰的截短侧耳素连接到包含至少一种内环硼的环系上的一般方法，该方法如下：
Figure BDA0001852892700000612
提供了另外一种将修饰的截短侧耳素连接到包含至少一种内环硼的环系上的一般方法，该方法如下：
Figure BDA0001852892700000613
提供了另外一种将修饰的截短侧耳素连接到包含至少一种内环硼的环系上的一般方法，该方法如下：
Figure BDA0001852892700000614
提供了另外一种将修饰的截短侧耳素连接到包含至少一种内环硼的环系上的一般方法，该方法如下：
Figure BDA0001852892700000615
用于修饰含有带有至少一个内环硼的环系统的截短侧耳素的一般步骤：
提供了一种用于修饰含有带有至少一个内环硼的环系统的截短侧耳素的一般方法，该方法如下：
Figure BDA0001852892700000621
提供了另外一种用于修饰含有带有至少一个内环硼的环系统的截短侧耳素的一般方法，该方法如下：
Figure BDA0001852892700000622
提供了另外一种用于修饰含有带有至少一个内环硼的环系统的截短侧耳素的一般方法，该方法如下：
Figure BDA0001852892700000623
提供了另外一种用于修饰含有带有至少一个内环硼的环系统的截短侧耳素的一般方法，该方法如下：
Figure BDA0001852892700000624
IV.方法
另一方面，本发明的化合物和/或本发明的组合可用于抑制细菌中的蛋白质合成。另一方面，本发明的化合物和/或本发明的组合显示出对微生物(例如，细菌和虫)的效力，因此具有杀死和/或抑制它们生长的潜力。另一方面，本发明的化合物和/或本发明的组合显示出对微生物(例如，细菌和虫)的效力，因此有潜力对本文所述动物的这些微生物和/或虫感染实现治疗功效。在一个示例性实施方案中，细菌是革兰氏阳性的。在另一个示例性实施方案中，细菌是与另一种生物的共生体。在另一个示例性实施方案中，细菌是与虫的共生体。在另一个示例性实施方案中，细菌是与节肢动物的共生体。
IV.a)抑制微生物生长或杀死微生物
本发明的化合物和/或本发明的组合显示出对微生物(例如细菌)的效力，因此具有治疗和/或预防微生物感染、或杀死和/或抑制微生物生长的潜力。
另一方面，本发明提供了抑制细菌生长和/或杀死细菌的方法，该方法包括使细菌与本发明的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物相接触，从而抑制细菌细菌的生长和/或杀死细菌。在一个示例性实施方案中，细菌与治疗有效量的本发明化合物相接触。在一个示例性实施方案中，细菌与预防有效量的本发明化合物相接触。
另一方面，本发明提供了治疗和/或预防微生物感染的方法，或杀死和/或抑制微生物生长的方法，所述方法包括使所述微生物与有效量的本发明的化合物相接触，从而杀死和/ 或抑制微生物的生长。另一方面，本发明提供了治疗和/或预防微生物感染的方法，或杀死和/或抑制微生物生长的方法，所述方法包括使所述微生物与有效量的本发明的组合相接触，从而杀死和/或抑制微生物的生长。
另一方面，本发明提供了治疗和/或预防微生物感染的方法，或杀死和/或抑制微生物生长的方法，所述方法包括使所述微生物与本发明的化合物相接触，从而杀死和/或抑制微生物的生长。另一方面，本发明提供了治疗和/或预防微生物感染的方法，或杀死和/或抑制微生物生长的方法，所述方法包括使所述微生物与有效量的本发明的化合物相接触，从而杀死和/或抑制微生物的生长。另一方面，本发明提供了治疗和/或预防微生物感染的方法，或杀死和/或抑制微生物生长的方法，所述方法包括：使所述微生物与有效量的本发明的组合相接触，从而杀死和/或抑制微生物的生长。
另一方面，本发明提供了一种治疗细菌感染的方法，该方法包括向患有该感染的动物施用有效量的本发明的化合物或本发明的组合或其药学上可接受的盐，从而治疗细菌感染。在一个示例性实施方案中，本发明提供了一种治疗细菌感染的方法，该方法包括向患有该感染的动物施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及有效量的抗菌剂，或其药学上可接受的盐，从而治疗细菌感染。
另一方面，本发明提供了一种预防细菌感染的方法，该方法包括向动物施用预防量的本发明的化合物或本发明的组合或其药学上可接受的盐，从而治疗细菌感染。在一个示例性实施方案中，本发明提供了预防细菌感染的方法，该方法包括向动物施用预防量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个示例性实施方案中，微生物是细菌。在一个示例性实施方案中，本文描述了化合物或组合，或其盐、前体药、水合物或溶剂化物，或其组合。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或组合，或其盐、水合物或溶剂化物。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或组合，或其前体药。在一个示例性实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物或组合，或其盐。在另一个示例性实施方案中，本发明的化合物或组合是本文所述的化合物或组合，或其药学上可接受的盐。在另一个示例性实施方案中，化合物或组合的化合物由本文所列的化学式或其药学上可接受的盐进行描述。在一个示例性实施方案中，化合物是本文所述组合的一部分。在一个示例性实施方案中，化合物是本文所述药物制剂的一部分。在另一个示例性实施方案中，接触是在允许化合物进入生物体的条件下发生的。这些条件是本领域技术人员已知的，并在本文中进行描述。
另一方面，微生物在动物的内部和/或表面上。在一个示例性实施方案中，动物选自人，牲口，鹿，驯鹿，山羊，蜜蜂，猪，绵羊，马，牛，公牛，狗，豚鼠，沙鼠，兔，猫，骆驼，牦牛，大象，鸵鸟，水獭，鸡，鸭，鹅，珍珠鸡，鸽子，天鹅和火鸡。在另一个示例性实施方案中，动物是人。
在一个示例性实施方案中，通过口服本发明的化合物和/或本发明的组合来治疗和/或预防微生物感染，和/或杀死微生物或抑制其生长。在一个示例性实施方案中，通过静脉内施用本发明的化合物和/或本发明的组合来治疗和/或预防微生物感染，和/或杀死微生物或抑制其生长。
在一个示例性实施方案中，微生物是细菌。在一个示例性实施方案中，感染由微生物(特别是细菌)引起的和/或与微生物(特别是细菌)相关。在一个示例性实施方案中，细菌是革兰氏阳性细菌。在另一个示例性实施方案中，革兰氏阳性细菌选自葡萄球菌属物种，链球菌属物种，芽孢杆菌属物种，分枝杆菌属物种，棒状杆菌属物种(丙酸杆菌属物种)，梭菌属物种，放线菌属物种，肠球菌属物种，链霉菌属物种，李斯特菌属物种。在另一个示例性实施方案中，革兰氏阳性细菌选自痤疮丙酸杆菌，金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，腐生葡萄球菌，溶血葡萄球菌，化脓性链球菌，无乳链球菌，肺炎链球菌，粪肠球菌，屎肠球菌，炭疽芽孢杆菌，鸟分枝杆菌-胞内分枝杆菌，结核分枝杆菌，鲍曼不动杆菌 (Acinetobacterbaumanii)，白喉棒状杆菌，产气荚膜梭菌，肉毒梭菌，破伤风梭菌，艰难梭菌(Clostridiumdifficile)和单核细胞增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)。在另一个示例性实施方案中，革兰氏阳性细菌选自金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，肺炎链球菌，化脓性链球菌，粪肠球菌，屎肠球菌，艰难梭菌和痤疮丙酸杆菌(Propionibacter acnes)。在一个示例性实施方案中，细菌是凝固酶阳性葡萄球菌。在一个示例性实施方案中，细菌是凝固酶阴性葡萄球菌。
在一个示例性实施方案中，本发明的化合物显示出对抗与虫相关的细菌的效力。在一个示例性实施方案中，本发明的化合物显示出对抗生活在虫内部的细菌的效力。在一个示例性实施方案中，本发明提供了杀死和/或抑制与虫相关的细菌生长的方法，该方法包括使细菌与有效量的本发明的化合物相接触，从而杀死和/或抑制细菌的生长。在一个示例性实施方案中，细菌属于沃巴契亚(Wolbachia)属。在一个示例性实施方案中，细菌是派毕梯斯沃巴契亚体(Wolbachia pipientis)。
IV.b)抑制虫生长或杀死虫
由于它们杀死沃巴契亚(Wolbachia)属的内共生细菌的能力，本发明的化合物显示出对某些虫的效力，因此具有杀死和/或抑制这些虫生长的潜力。因此，本发明提供了一种杀死虫的方法，包括使虫与有效量的本发明的化合物相接触，从而杀死虫。本发明提供了一种抑制虫生长的方法，包括使虫与有效量的本发明的化合物相接触，从而抑制虫的生长。在一个示例性实施方案中，虫是雌性的。在一个示例性实施方案中，虫是雄性的。在一个示例性实施方案中，虫是雌雄同体(hermaphrotide)。在一个示例性实施方案中，虫是卵。在一个示例性实施方案中，虫是未受精卵。在一个示例性实施方案中，虫是受精卵。在一个示例性实施方案中，虫是幼虫。在一个示例性实施方案中，虫是成熟的。在一个示例性实施方案中，虫是完全成熟的。在一个示例性实施方案中，使虫在动物体内与本发明的化合物相接触。在一个示例性实施方案中，使虫与动物体外的本发明的化合物相接触。
在一个示例性实施方案中，虫是寄生虫。在一个示例性实施方案中，虫是蛔虫(helminth)。在一个示例性实施方案中，虫是线虫。在一个示例性实施方案中，线虫是丝状虫(filarid)。在一个示例性实施方案中，线虫是丝虫目(Filarioidea)的成员。在一个示例性实施方案中，线虫是丝虫亚目(Onchocercinae)的成员。在一个示例性实施方案中，线虫是恶丝亚目(Dirofilariinae)的成员。在一个示例性实施方案中，线虫是丝状虫。在一个示例性实施方案中，线虫是丝状虫。在一个示例性实施方案中，线虫是吴策线虫目(Wuchereria)的成员。在一个示例性实施方案中，线虫是班氏吴策线虫(Wuchereriabancroffi)。在一个示例性实施方案中，线虫是布鲁格丝虫目(Brugia)的成员。在一个示例性实施方案中，线虫是马来丝虫(Brugia malayi)。在一个示例性实施方案中，线虫是帝纹丝虫(Brugia timori)。在一个示例性实施方案中，布鲁格丝虫目(Brugia)是微丝蚴。在一个示例性实施方案中，布鲁格丝虫是幼虫。在一个示例性实施方案中，布鲁格丝虫是成熟的。在一个示例性实施方案中，使布鲁格丝虫与本发明的化合物在动物皮肤中接触。在一个示例性实施方案中，使布鲁格丝虫与本发明的化合物在动物的淋巴系统中接触。在一个示例性实施方案中，使布鲁格丝虫与本发明的化合物在动物的血液中接触。在一个示例性实施方案中，使布鲁格丝虫与本发明的化合物在动物的肌肉中接触。在一个示例性实施方案中，使布鲁格丝虫与本发明的化合物在动物的唾液腺中接触。
在一个示例性实施方案中，线虫是曼森线虫目(Mansonella)的成员。在一个示例性实施方案中，线虫选自链尾丝虫(Mansonella streptocerca)，常现曼森氏线虫(Mansonella perstans)和奥氏曼森线虫(Mansonella ozzardi)。在一个示例性实施方案中，线虫是丝虫亚目(Onchocerca)的成员。在一个示例性实施方案中，线虫是盘尾丝虫(Onchocerca volvulus)。在一个示例性实施方案中，线虫是Onchocerca ochengi。
在一个示例性实施方案中，线虫是心丝虫。在一个示例性实施方案中，线虫是恶丝虫目(Dirofilaria)的成员。在一个示例性实施方案中，线虫是犬恶丝虫(Dirofilariaimmitis)。在一个示例性实施方案中，线虫是细弱恶丝虫(Dirofilaria tenuis)或匐行恶丝虫 (Dirofilaria repens)。
IV.c)疾病
本发明的化合物和/或本发明的组合显示出对抗微生物(例如，细菌)的效力，因此具有在本文所述的动物中实现治疗功效的潜力。本发明的化合物和/或本发明的组合显示出对抗虫的效力，因此具有在本文所述的动物中实现治疗功效的潜力。
另一方面，本发明提供了一种治疗和/或预防疾病的方法。在一个示例性实施方案中，该方法包括施用动物治疗和/或预防有效量的本发明化合物，足以治疗和/或预防该疾病。在一个示例性实施方案中，该方法包括施用动物治疗和/或预防有效量的本发明的组合，足以治疗和/或预防该疾病。在一个示例性实施方案中，被施用该化合物的动物不需要采用本发明的化合物进行治疗。
在一个示例性实施方案中，本发明的化合物或本发明的组合可用于人或兽医药物治疗，特别是用于治疗或预防细菌相关的疾病。在一个示例性实施方案中，本发明的化合物或本发明的组合可用于人或兽医药物治疗，特别是用于治疗革兰氏阳性细菌相关的疾病。在一个示例性实施方案中，本发明的化合物或本发明的组合可用于人或兽医药物治疗，特别是用于预防革兰氏阳性细菌相关的疾病。在一个示例性实施方案中，本发明的化合物或本发明的组合可用于人或兽医药物治疗，特别是用于治疗沃巴契亚(Wolbachia)属相关的疾病。在一个示例性实施方案中，本发明的化合物或本发明的组合可用于人或兽医药物治疗，特别是用于预防沃尔巴克氏体相关疾病。在另一个示例性实施方案中，该疾病是肺炎。在另一个示例性实施方案中，该疾病是医院获得性肺炎。在另一个示例性实施方案中，该疾病是医院相关肺炎。在另一个示例性实施方案中，该疾病是社区获得性肺炎。在另一个示例性实施方案中，该疾病是急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)。在另一个示例性实施方案中，该疾病是菌血症。在另一个示例性实施方案中，该疾病是心内膜炎。在另一个示例性实施方案中，该疾病是骨髓炎。在一个示例性实施方案中，该疾病与葡萄球菌属物种有关。在另一个示例性实施方案中，该疾病选自肺炎，胃肠炎，中毒性休克综合征，社区获得性肺炎 (CAP)，脑膜炎，脓毒性关节炎，尿路感染，菌血症，心内膜炎，骨髓炎，皮肤和皮肤结构感染。在一个示例性实施方案中，该疾病与链球菌属物种相关。在另一个示例性实施方案中，该疾病选自链球菌性咽喉炎，皮肤感染，坏死性筋膜炎，中毒性休克综合征，肺炎，中耳炎和鼻窦炎。在一个示例性实施方案中，该疾病与放线菌属物种有关。在另一个示例性实施方案中，所述疾病是放线菌病。在一个示例性实施方案中，该疾病与诺卡氏菌属物种相关。在另一个示例性实施方案中，该疾病是肺炎。在一个示例性实施方案中，该疾病与棒状杆菌属物种相关。在另一个示例性实施方案中，该疾病是白喉。在一个示例性实施方案中，该疾病与李斯特菌属物种有关。在另一个示例性实施方案中，该疾病是脑膜炎。在一个示例性实施方案中，该疾病与芽孢杆菌属物种有关。在另一个示例性实施方案中，该疾病是炭疽或食物中毒。在一个示例性实施方案中，该疾病与梭菌属物种有关。在另一个示例性实施方案中，所述疾病选自肉毒杆菌中毒，破伤风，气性坏疽和腹泻。在一个示例性实施方案中，该疾病与分枝杆菌属物种相关。在另一个示例性实施方案中，该疾病是结核病或麻风病。在一个示例性实施方案中，该疾病与李斯特菌属物种有关。在一个示例性实施方案中，该疾病与沃巴契亚(Wolbachia)属物种有关。在一个示例性实施方案中，该疾病与派毕梯斯沃巴契亚体(Wolbachia pipientis)有关。在一个示例性实施方案中，该疾病选自念珠菌病，曲霉菌病，球孢子菌病，隐球菌病，组织胞浆菌病，芽生菌病，副球孢子菌病，接合菌病，暗色丝孢霉病(phaeohyphomycosis)以及鼻孢子虫病。
在一个示例性实施方案中，本发明化合物可用于人类药物治疗，特别是用于治疗虫相关疾病。在一个示例性实施方案中，本发明化合物可用于人类药物治疗，特别是用于预防虫相关疾病。在一个示例性实施方案中，本发明化合物可用于兽医药物治疗，特别是用于治疗虫相关疾病。在一个示例性实施方案中，本发明化合物可用于兽医药物治疗，特别是用于预防虫相关疾病。在一个示例性实施方案中，本发明化合物可用于人类药物治疗，特别是用于治疗蛔虫(helminth)相关疾病。在一个示例性实施方案中，本发明化合物可用于人类药物治疗，特别是用于预防蛔虫相关疾病。在一个示例性实施方案中，本发明化合物可用于兽医药物治疗，特别是用于治疗蛔虫相关疾病。在一个示例性实施方案中，本发明化合物可用于兽医药物治疗，特别是用于预防蛔虫相关疾病。在一个示例性实施方案中，疾病与虫相关。在一个示例性实施方案中，疾病由虫引起。在一个示例性实施方案中，疾病与本文所描述的虫相关。在一个示例性实施方案中，疾病与线虫相关。在一个示例性实施方案中，疾病与本文所描述的线虫相关。在一个示例性实施方案中，线虫是班氏吴策线虫(Wuchereriabancrofti)。在一个示例性实施方案中，线虫是马来丝虫(Brugia malayi)。在一个示例性实施方案中，线虫是帝纹丝虫(Brugia timori)。在一个示例性实施方案中，线虫是犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)。在一个示例性实施方案中，疾病选自蛲虫病、丝虫病和盘尾丝虫病。在一个示例性实施方案中，疾病是淋巴丝虫病。在一个示例性实施方案中，疾病是班氏丝虫病(bancroftian filariasis)。在一个示例性实施方案中，疾病是淋巴结炎。在一个示例性实施方案中，疾病是淋巴管炎。在一个示例性实施方案中，疾病是淋巴水肿。在一个示例性实施方案中，疾病是皮下丝虫病。在一个示例性实施方案中，疾病是严重的腔丝虫病。在一个示例性实施方案中，疾病是象皮病。在一个示例性实施方案中，疾病是热带象皮病 (elephantiasis tropica)。在一个示例性实施方案中，疾病是盘尾丝虫病。
在另一个示例性实施方案中，动物选自人，牲口，鹿，驯鹿，山羊，蜜蜂，猪，绵羊，马，牛，公牛，狗，豚鼠，沙鼠，兔，猫，骆驼，牦牛，大象，鸵鸟，水獭，鸡，鸭，鹅，珍珠鸡，鸽子，天鹅和火鸡。在另一个示例性实施方案中，动物是人。在另一个示例性实施方案中，动物选自人，牛，山羊，猪，绵羊，马，牛，公牛，狗，豚鼠，沙鼠，兔，猫，鸡和火鸡。在另一个示例性实施方案中，疾病是全身性疾病。在另一个示例性实施方案中，疾病是局部疾病。
在一个示例性实施方案中，通过口服施用本发明的化合物和/或本发明的组合来治疗疾病。在一个示例性实施方案中，通过静脉内施用本发明的化合物和/或本发明的组合来治疗疾病。在一个示例性实施方案中，通过肌内施用本发明的化合物和/或本发明的组合来治疗疾病。在一个示例性实施方案中，通过局部施用本发明的化合物和/或本发明的组合来治疗疾病。
在一个示例性实施方案中，对于本文所述的任一方法，本发明的化合物、本发明的组合、本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或本文所述的组合、和/或本文所述的药物制剂均可以使用。
V.药物制剂
另一方面，本发明是一种药物制剂，其包括：(a)药学上可接受的赋形剂；以及 (b)本发明的化合物。另一方面，所述药物制剂包括：(a)药学上可接受的赋形剂；以及(b)根据本文所描述的式的化合物。另一方面，所述药物制剂包括：(a)药学上可接受的赋形剂；以及(b)本文所述的化合物、或其盐、前体药、水合物或溶剂化物。另一方面，所述药物制剂包括：(a)药学上可接受的赋形剂；以及(b)本文所述的化合物、或其盐、水合物或溶剂化物。另一方面，所述药物制剂包括：(a)药学上可接受的赋形剂；以及(b) 本文所述的化合物、或其盐、水合物或溶剂化物。另一方面，所述药物制剂包括：(a)药学上可接受的赋形剂；以及(b)本文所述化合物的盐。在一个示例性实施方案中，所述盐是药学上可接受的盐。另一方面，所述药物制剂包括：(a)药学上可接受的赋形剂；以及 (b)本文所述化合物的前体药。另一方面，所述药物制剂包括：(a)药学上可接受的赋形剂；以及(b)本文所述的化合物。在一个示例性实施方案中，药物制剂是单位剂型。在一个示例性实施方案中，药物制剂是单一单位剂型。
关于在本发明的制剂中所使用的赋形剂的信息可在Remington：The Science and Practice of Pharmacy.21st Ed.，Pharmaceutical Press(2011)中找到，其通过引用并入本文中。
以下为概述示例性实施方案。
在一个示例性实施方案中，本发明提供一种化合物或其盐或水合物或溶剂化物，其具有按照以下式的结构：
Figure BDA0001852892700000701
其中W是H或与X连接的键，X是
Figure BDA0001852892700000702
其中Ra和Rb各自独立地选自由R15， -OR15，NR15R16，-SR15，-S(O)R15，-S(O)2R15，-S(O)2NR15R16，-C(O)R15，-C(O)OR15，以及- C(O)NR15R16组成的组，其中R15和R16各自独立地选自由H，卤素，氰基，硝基，-OR17，- NR17R18，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基组成的组，其中R17和R18各自独立地选自由H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，以及取代的或未取代的杂芳基组成的组，并且其中R15和R16和/或R17和R18，连同它们所连接的氮一起，在Ra和Rb不都为H的前提下任选地结合形成取代的或未取代的四至八元环；或者X 是
Figure BDA0001852892700000711
其中Rc是-OR15，-NR15R16，-SR15，-S(O)R15，-S(O)2R15，-S(O)2NR15R16，- C(O)R15，-C(O)OR15以及-C(O)NR15R16，其中R15和R16各自独立地选自由H，卤素，氰基，硝基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，以及取代的或未取代的杂芳基组成的组，以及其中R15和R16，连同它们所连接的氮一起，任选地结合形成取代的或未取代的四至八元环，或者X是
Figure BDA0001852892700000712
其中Rd和Re各自独立地选自由H，卤素，氰基，硝基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基，-OR15，-NR15R16，-SR15，- S(O)R15，-S(O)2R15，-S(O)2NR15R16’-C(O)R15，-C(O)OR15以及-C(O)NR15R16组成的组，其中 R15和R16各自独立地选自由H，卤素，氰基，硝基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，以及取代的或未取代的杂芳基组成的组，其中Rd和Re，连同它们所连接的原子一起，任选地结合形成取代的或未取代的三至八元环，以及其中R15和R16，连同它们所连接的原子一起，在Rd和Re不都是H的前提下，任选地结合形成取代的或未取代的四至八元环，其中X任选地包括连接到W的连接点，Y选自由键，-O-，-S-，-NH-，取代的或未取代的亚烷基，以及取代的或未取代的杂亚烷基组成的组；以及Z是含有至少一种内环硼的取代的或未取代的杂环或环系。
根据上述段落，在一个示例性实施方案中，所述化合物或其盐或水合物或溶剂化物，其中所述X是
Figure BDA0001852892700000713
其中R15选自由H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，以及取代的或未取代的杂芳基组成的组。
根据上述任一段落，在一个示例性实施方案中，对于所述化合物或其盐或水合物或溶剂化物，其中所述X是
Figure BDA0001852892700000721
其中R15和R16各自独立地选自由H，-OR17，- NR17R18，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂芳基组成的组，其中R17和R18各自独立的选自由H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，以及取代的或未取代的杂芳基组成的组，并且其中R15和R16和/或R17和R18，连同它们所连接的氮一起，任选地结合形成取代的或未取代的四至八元环。
根据上述任一段落，在一个示例性实施方案中，对于所述化合物或其盐或水合物或溶剂化物，其中所述X是
Figure BDA0001852892700000722
其中Rc选自H，取代的或未取代的烷基，以及-OR15组成的组，其中R15是H或取代的或未取代的烷基。
根据上述任一段落，在一个示例性实施方案中，对于所述化合物或其盐或水合物或溶剂化物，其中所述X是
Figure BDA0001852892700000723
其中Rd选自由卤素，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，-OR15，-SR15，-S(O)R15，-NR15R16，-C(O)R15， -CH2C(O)OR15以及-CH2C(O)NR15R16组成的组，其中R15和R16各自独立地选自由H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，以及取代的或未取代的杂芳基组成的组，并且其中 R15和R16，连同它们所连接的氮一起，任选地结合形成取代的或未取代的四至八元环。
根据上述任一段落，在一个示例性实施方案中，所述化合物或其盐或水合物或溶剂化物，其中Rd包括所述连接到W的连接点。
根据上述任一段落，在一个示例性实施方案中，所述化合物或其盐或水合物或溶剂化物，其中所述Y是*-OCH2-或*-SCH2-或*-NHCH2-或*-CH2NH-或*-C(O)NH-，其中*代表连接到所述Z的连接点。
根据上述任一段落，在一个示例性实施方案中，所述化合物或其盐或水合物或溶剂化物，其中所述Z选自由取代的或未取代的苯并氧杂硼杂戊环、取代的或未取代的吡啶基氧杂硼杂戊环、取代的或未取代的苯并氧杂硼杂环己烯醇、取代的或未取代的苯并氧杂氮杂硼杂环己烯醇、取代的或未取代的苯并二氮杂硼杂环己烯醇以及取代的或未取代的氧杂硼杂戊环组成的组。
根据上述任一段落，在一个示例性实施方案中，所述化合物或其盐或水合物或溶剂化物，其中所述Z为
Figure BDA0001852892700000731
其中，其中R3、R3a、R4、R5以及R7各自独立地选自由R10，-OR10，-NR10R11，-SR10，- S(O)R10，-S(O)2R10，-S(O)2NR10R11，-C(O)R10，-C(O)OR10以及-C(O)NR10R11组成的组，其中R10和R11各自独立地选自由H，卤素，氰基，硝基，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的杂烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的杂环烷基，取代的或未取代的芳基，以及取代的或未取代的杂芳基组成的组。
根据上述任一段落，在一个示例性实施方案中，所述化合物或其盐或水合物或溶剂化物，其中所述Z是
Figure BDA0001852892700000732
其中R4、R5以及R7各自独立地选自由R10，-OR10，-NR10R11组成的组，其中R10和 R11各自独立地选自由H，卤素，氰基，硝基，取代的或未取代的烷基，以及取代的或未取代的杂烷基组成的组。
根据上述任一段落，在一个示例性实施方案中，所述化合物或其盐或水合物或溶剂化物，权利要求10所述的化合物或其盐或水合物或溶剂化物，其中所述Z是
Figure BDA0001852892700000733
或
Figure BDA0001852892700000734
或
Figure BDA0001852892700000735
根据上述任一段落，在一个示例性实施方案中，所述化合物或其盐或水合物或溶剂化物是(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-(羟甲基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯。
根据上述任一段落，在一个示例性实施方案中，所述化合物或其盐或水合物或溶剂化物是(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-7-((R)-环氧乙烷-2-基)-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基) 氧基)乙酸酯。
根据上述任一段落，在一个示例性实施方案中，所述化合物或其盐或水合物或溶剂化物是(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-7-((E)-2-(3-甲基-1，2，4-恶二唑-5- 基)乙烯基)-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2] 氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯。
在一个示例性实施方案中，本发明提供了组合，该组合包括：之前所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种其他治疗性活性剂。
在一个示例性实施方案中，根据以上组合段落，其中其他治疗性活性剂为抗菌剂。
在一个示例性实施方案中，本发明提供了药物制剂，该药物制剂包括：a)之前所述的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物；以及b)药学上可接受的赋形剂。
在一个示例性实施方案中，根据以上药物制剂段落，药物制剂为口服制剂或静脉注射制剂。
在一个示例性实施方案中，根据以上段落中的任一个，根据以上段落中的任一个的化合物的盐为药学上可接受的盐。
在一个示例性实施方案中，本发明是一种抑制细菌中蛋白质合成的方法，该方法包括使细菌与上述任一段中的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物相接触，从而抑制细菌中蛋白质的合成。
在一个示例性实施方案中，本发明是一种抑制细菌生长和/或杀死细菌的方法，该方法包括使细菌与上述任一段中的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物相接触，从而抑制细菌的生长和/或杀死细菌。
在一个示例性实施方案中，根据以上方法段落中的任一个，其中细菌为革兰氏阳性的。
在一个示例性实施方案中，根据以上方法段落中的任一个，其中细菌为金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌。
在一个示例性实施方案中，根据以上方法段落中的任一个，其中细菌是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
在一个示例性实施方案中，根据以上方法段落中的任一个，其中细菌属于沃巴契亚 (Wolbachia)属。
在一个示例性实施方案中，根据以上方法段落中的任一个，其中细菌是派毕梯斯沃巴契亚体(Wolbachia pipientis)。
在一个示例性实施方案中，本发明是一种治疗有需要治疗的动物的疾病的方法，该方法包括给动物施用治疗有效量的上述任一段中的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物，从而治疗疾病。
在一个示例性实施方案中，根据以上方法段落，其中疾病与革兰氏阳性细菌相关联。
在一个示例性实施方案中，根据以上方法段落中的任一个，其中疾病是肺炎。
在一个示例性实施方案中，根据以上方法段落中的任一个，其中疾病是盘尾丝虫病。
在一个示例性实施方案中，根据以上方法段落中的任一个，动物是人。
在一个示例性实施方案中，根据以上方法段落中的任一个，有一项附带条件是动物不需要采用本发明的化合物进行治疗。
通过以下示例来进一步说明本发明。示例并不旨在限定或限制本发明的范围。
示例
质子NMR被记录在Varian AS 300光谱仪上，并且化学位移被报导为自四甲基硅烷起的低磁场位移δ(ppm)。质谱则在Micromass Quattro II上进行测定。
示例1
1.(4aR，6R，7R，7aR，10aS，11R，11aS，14R)-4a，7，11，14-四甲基-2，8-二氧代十二氢-2H- 7，10a-丙桥环戊二烯并[6，7]环辛[1，2-b]吡喃-6-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
2.(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-(3-氨基-3-氧代丙基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基- 3-氧代十氢-4，9a-丙桥环或二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
3.(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-7-(3-(甲胺基)-3-氧代丙基)-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)Z酸酯
4.(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-(3-(乙胺基)-3-氧代丙基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
5.(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-(3-(丁胺基)-3-氧代丙基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
6.(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-(3-(环丙胺基)-3-氧代丙基)-8-羟基-4，7，9，12- 四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
7.(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)- 4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并 [c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
8.(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-(3-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700000761
Figure BDA0001852892700000771
在0℃下，将TosCl(55.5克，291.3毫摩尔，1.1化学当量)加入到含有 (3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-羟基乙酸(104.0克，274.8毫摩尔，1.0化学当量)、四乙基铵(TEA)(36.2 克，357.2毫摩尔，1.3化学当量)和嘧啶(Py.)(3.0克，38.5毫摩尔，0.1化学当量)的二氯甲烷 (DCM)(500毫升)溶液中。将该混合物在15℃条件下搅拌3小时。将混合物过滤，滤液用 2N-盐酸水溶液处理，HCl至pH＜4。水层用(50毫升×3)二氯甲烷(DCM)处理。将有机相用100mL×1盐水处理，用Na2SO4干燥，真空浓缩。将粗产品溶于300毫升二氯甲烷 (DCM)中，向该混合物中加入(100毫升)石油醚。将其沉淀并过滤得到黄色固体 (3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(93.0克，174.6毫摩尔，63.5％产率)，呈黄色的固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，6.05 (dd，J＝17.8，11.2Hz，1H)，5.53(d，J＝8.4Hz，1H)，4.96-5.09(m，2H)，4.59-4.81(m，2H)，3.40(d， J＝5.6Hz，1H)，2.41(s，2H)，2.39(s，1H)，1.95-2.24(m，6H)，1.41-1.75(m，4H)，1.30(s，3H)，1.18-1.27(m，3H)，1.03(s，3H)，0.92-0.99(m，1H)，0.81(d，J＝7.0Hz，3H)，0.50(d，J＝7.0Hz， 3H)。
在-78℃下，向(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(30.0克，56.3毫摩尔，1.0 化学当量)在二氯甲烷(DCM)(2.0L)中的溶液鼓气泡持续2小时，鼓入臭氧(2.7克，56.3毫摩尔，1.0化学当量)。该混合物用氮气鼓泡10分钟，在-78℃下加入四乙基铵(TEA)(57.0 克，563.2毫摩尔，10.0化学当量)进行猝灭，蓝色溶液变为无色。将该混合物加热至室温，湿淀粉碘化钾纸没有变颜色。对溶剂进行浓缩，向该化合物中加入2N HCl水溶液，直至 pH值＜4。用二氯甲烷(DCM)(100毫升×3)处理水溶液。用200毫升×1盐水对混合有机物进行洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-甲酰基-8- 羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(29.0克，54.2毫摩尔，96.3％产率)，呈白色的泡沫。
在-78℃下，将LiHMDS(1摩尔，14.96毫升，1.00化学当量)加入到含有2-甲氧基磷酰基乙酸甲酯(methyl 2-diethoxyphosphorylacetate)(3.46克，16.46毫摩尔，1.10化学当量)的四氢呋喃(THF)(100.00mL)溶液中，将该混合物在该温度下搅拌1小时，然后在-78℃下，将含有(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-甲酰基-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(8.0克，15.0毫摩尔，1.0化学当量)的5毫升四氢呋喃(THF)溶液逐滴加入该混合物中。然后将混合物加热至15℃，并在15℃搅拌 3小时。将100毫升水加入到该混合物中，水相用乙酸乙酯(EtOAc)(50毫升×3)处理。用50毫升×1盐水对组合有机相进行洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物，用闪蒸柱色谱(石油醚/乙酸乙酯(EtOAc)＝3∶1)纯化，得到粗产物(E)-3- ((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-5-(2-(甲苯磺酰氧基)乙酰氧基)十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-7-基)丙烯酸甲酯(6.4克，10.8毫摩尔，72.4％产率)，呈白色的泡沫。
在50℃及50pSi氢气气氛下，将(E)-3-((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-5-(2-(甲苯磺酰氧基)乙酰氧基)十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯- 7-基)丙烯酸甲酯(6.4克，10.8毫摩尔，1.0化学当量)和Pd(2.0克)在甲醇(MeOH)(200.0毫升) 中的溶液搅拌60小时。过滤混合物，真空浓缩滤液，得到粗产品 (4aR，6R，7R，7aR，10aS，11R，11aS，14R)-4a，7，11，14-四甲基-2，8-二氧代十二氢-2H-7，10a-丙桥环戊二烯并[6，7]环辛[1，2-b]吡喃-6-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(5.5克，9.8毫摩尔，90.6％产率)，呈白色的泡沫。
将(4aR，6R，7R，7aR，10aS，11R，11aS，14R)-4a，7，11，14-四甲基-2，8-二氧代十二氢-2H-7，10a- 丙桥环戊二烯并[6，7]环辛[1，2-b]吡喃-6-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(2.2克，3.9毫摩尔，1.0 化学当量)、7-氟-1-羟基-3H-2，1-氧杂硼杂戊环苯并氧杂硼杂戊环-6-醇(658.9毫克，3.9毫摩尔， 1.0化学当量)和Na2CO3(1.3克，11.8毫摩尔，3.0化学当量)加入到二甲基亚砜(DMSO) (30.0毫升)中，加热至30-40℃，持续12小时。向该混合物中加入水(20毫升)，白色固体会析出。将该混合物过滤，得到粗产物(约2.5克粗产品)。采用高效液相色谱法纯化500mg 粗品(色谱柱型号：Luna C18 100x 30毫米，5微米；液相：[A-三氟乙酸(TFA)/H2O＝0.075％(体积比)；B-乙腈(ACN)]B％：35％-50％，18分钟]).溶剂浓缩至约15毫升，用冻干机干燥，得到(4aR，6R，7R，7aR，10aS，11R，11aS，14R)-4a，7，11，14-四甲基-2，8-二氧代十二氢-2H-7，10a- 丙桥环戊二烯并[6，7]环辛[1，2-b]吡喃-6-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环- 6-基)氧基)乙酸酯(53毫克)，呈白色的固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.27(s，1H)，7.24 (t，J＝8.0Hz，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，5.54(d，J＝7.6Hz，1H)，4.92(s，2H)，4.83(s，2H)， 4.39(d，J＝5.6Hz，1H)，2.42(s，1H)，2.35-2.00(m，4H)，1.86-1.23(m，12H)，1.21-0.95(m，6H)， 0.88(d，J＝6.6Hz，3H)，0.65(d，J＝7.1Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C30H38BFO8 556.4， m/z found 573.3[M+18-H]-.HPLC：100％in 220nm；100％in 254nm.
将(4aR，6R，7R，7aR，10aS，11R，11aS，14R)-4a，7，11，14-四甲基-2，8-二氧代十二氢-2H-7，10a- 丙桥环戊二烯并[6，7]环辛[1，2-b]吡喃-6-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环- 6-基)氧基)乙酸酯(300.0毫克，539.2微摩尔，1.0化学当量)在胺(15.0化学当量)和甲醇(MeOH) (10毫升)中于50℃下持续搅拌12小时。将该混合物浓缩真空，得到粗产物，用制备型高效液相色谱HPLC纯化。(仪器：Gilson 281制备型高效液相色谱HPLC系统移动相：A：水中的 6.6mM NH4HCO3；B：乙腈(ACN)色谱柱：Durashell C18150x25毫米，5微米，100A流量： 20毫升/分；监测波长：220&254nm梯度：10-100B％，时间：0-18.4)得到产物 (3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-(3-氨基-3-氧代丙基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢- 4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(66.0毫克，109.1微摩尔，产率20.2％，纯度94.7％)，呈白色的固体。1H NMR (DMSO-d6，400MHz)δ9.25(br.s.，1H)，7.26-7.16(m，2H)，7.14-7.08(m，1H)，6.68(br.s.，1H)， 5.55(d，J＝7.9Hz，1H)，4.92(s，1H)，4.85-4.75(m，2H)，4.46(d，J＝6.2Hz，1H)，3.37(br.s.，1H)， 2.30-1.97(m，4H)，1.78-1.11(m，12H)，1.09-0.74(m，11H)，0.64(d，J＝7.1Hz，3H)。MS(ESI)： mass calcd.for C30H41BFNO8 573.3，m/z found572.3[M-H]-.HPLC：94.7％in220nm；54.2％in 254nm.
(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-7-(3-甲氨基)-3-氧代丙基)-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环- 6-基)氧基)乙酸酯：高效液相色谱条件：用高效液相色谱法(色谱柱型号：Luna C8 100x 30 mm，5μm；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：30％-60％，12分钟])对残留物进行纯化。将溶剂浓缩至约20毫升溶液，并用冷冻干燥法干燥，得到 (3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-7-(3-(甲氨基)-3-氧代丙基)-3-氧代十氢- 4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(73.0毫克，120.1微摩尔，产率22.3％，纯度96.7％)，即为白色的固体。1H NMR (DMSO-d6，400MHz)δ7.71(br.s.，1H)，7.21-7.15(m，2H)，7.12-7.00(m，1H)，5.55(br.s.，1H)， 4.92(s，1H)，4.80-4.40(m，2H)，4.40(s，1H)，3.35(d，J＝4.4Hz，1H)，2.55-3.21(m，3H)，2.19-2.05 (m，7H)，1.68-1.28(m，12H)，0.85-0.80(m，8H)，0.65-0.63(m，3H)。MS(ESI)：mass calcd.for C31H43BFNO8 587.3，m/z found 586.3[M-H]-.HPLC：96.7％in 220nm；100％in 254nm.
(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-(3-(乙胺基)-3-氧代丙基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环- 6-基)氧基)乙酸酯：高效液相色谱条件：(色谱柱：WatersXbridge 150x 25mm，5微米；液相： [A-10mM NH4HCO3水溶液；B-ACN]B％：25％-45％，12分钟])。将混合物浓缩至约15毫升，用冻干机干燥，得到产物(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-(3-(乙胺基)-3-氧代丙基)-8-羟基- 4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并 [c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(89.00毫克，147.96微摩尔，产率20.58％)，呈白色的固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.25(br.s.，1H)，7.75(t，J＝5.2Hz，1H)，7.20(t，J＝8.0 Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，5.55(d，J＝8.4Hz，1H)，4.92(s，2H)，4.80(s，2H)，4.43(d，J＝ 6.2Hz，1H)，3.38-3.33(m，1H)，3.08-2.98(m，2H)，2.27-1.95(m，7H)，1.77-1.57(m，4H)，1.53- 1.22(m，9H)，1.07-0.77(m，9H)，0.64(d，J＝6.6Hz，3H)。MS(ESI)：mass calcd.for C32H45BFNO8601.3，m/z found 602.3[M+H]+.HPLC：96.1％in 220nm；100％in 254nm.
(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-(3-(丁胺基)-3-氧代丙基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环- 6-基)氧基)乙酸酯：高效液相色谱条件：(色谱柱：WatersXbridge 150x 25mm，5μm；液相： [A-10mM NH4HCO3水溶液；B-ACN]B％：25％-55％，12分钟])。将该混合物浓缩至约15毫升，并用冻干机干燥，得到(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-(3-(丁胺基)-3-氧代丙基)-8-羟基- 4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并 [c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(83.0毫克，126.1微摩尔，产率23.4％，纯度95.7％)，呈白色的固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.24(br.s.，1H)，7.71(t，J＝5.6Hz，1H)，7.23- 7.16(m，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，5.55(d，J＝8.4Hz，1H)，4.92(s，1H)，4.80(s，1H)，4.43(d， J＝6.2Hz，1H)，3.36(d，J＝6.2Hz，1H)，3.10-2.91(m，2H)，2.25-1.93(m，7H)，1.77-1.17(m， 15H)，0.92-0.77(m，9H)，0.64(d，J＝7.1Hz，3H)。MS(ESI)：mass calcd.for C34H49BFNO8 629.4， m/zfound 628.4[M-H]-.HPLC：95.67％in 220nm；100％in 254nm.
(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-(3-(环丙胺基)-3-氧代丙基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3- 氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯：高效液相色谱条件：(色谱柱：WatersXbridge 150x25毫米，5微米；液相：[A-10mM NH4HCO3水溶液；B-ACN]B％：30％-55％，12分钟])。将该混合物浓缩至约 15毫升，并用冻干机干燥，得到(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-(3-(环丙胺基)-3-氧代丙基)- 8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(50.0毫克，81.5微摩尔，产率6.5％)，呈白色的固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.26(br.s.，1H)，7.82(d，J＝4.0Hz，1H)，7.19(t，J＝7.9 Hz，1H)，7.13-7.08(m，1H)，5.55(d，J＝8.0Hz，1H)，4.92(s，2H)，4.84-4.76(m，2H)，4.41(d，J＝ 6.2Hz，1H)，4.02-3.82(m，1H)，3.37-3.33(m，1H)，2.63-2.54(m，2H)，2.26-1.92(m，8H)，1.75- 1.21(m，6H)，1.11-0.76(m，8H)，0.69-0.61(m，3H)，0.60-0.54(m，3H)，0.38-0.31(m，3H)。MS (ESI)：masscalcd.for C33H45BFNO8 613.3，m/z found 612.3[M-H]-.HPLC：93.1％in 220nm； 100％in254nm.
(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)-4，7，9，12- 四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯：高效液相色谱条件：((色谱柱：Luna C18 100x 30毫米，5微米；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：28％-58％，12分钟]))。该混合物在冻干机上干燥，得到(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)- 4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并 [c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(72.0毫克，106.0微摩尔，产率16.8％，纯度94.72％)，呈白色的固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz，)δ9.46-9.09(m，2H)，7.21(t，J＝8.2Hz，1H)， 7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，5.55(d，J＝7.6Hz，1H)，4.92(br.s.，2H)，4.87-4.73(m，2H)，4.41(br.s.，1H)，4.34-4.20(m，2H)，3.52(d，J＝4.4Hz，2H)，3.42-3.18(m，4H)，2.31-1.99(m，7H)，1.96-1.21 (m，15H)，0.95-0.77(m，6H)，0.64(d，J＝6.6Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C34H47BFNO9 643.3，m/z found 642.4[M-H]-HPLC：94.7％in 220nm；100％in 254nm.
(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-(3-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-3-氧代丙基)- 4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并 [c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯：高效液相色谱条件：((色谱柱：Luna C18 100x 30 毫米，5微米；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％体积比；B-ACN]B％：28％-58％，12分钟]))。该混合物在冻干机上干燥，得到(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-(3-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)- 3-氧代丙基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基- 1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(67.0毫克，101.6微摩尔，产率16.2％，纯度97.61％)，呈白色的固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.21(t，J＝8.2Hz，1H)，7.10(d，J ＝8.0Hz，1H)，5.55(d，J＝8.0Hz，1H)，4.92(br.s.，2H)，4.86-4.76(m，3H)，4.45-4.17(m，2H)， 3.59-3.46(m，2H)，3.42-3.18(m，4H)，2.32-1.58(m，14H)，1.56-1.21(m，8H)，1.08-0.76(m，6H)， 0.64(d，J＝6.6Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C34H47BFNO9 643.3，m/z found 642.3[M-H]-. HPLC：97.6％in 220nm；100％in 254nm.
9.(3aS，5R，6R，6aR，9aS，10R，10aS，13R)-2-羟基-3a，6，10，13-四甲基-7-氧代十二氢- 6，9a-丙桥环戊二烯并[6，7]环辛[1，2-b]呋喃-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700000821
在-78℃下，向(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-烯丙基-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8- 氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(600.0毫克，1.1毫摩尔， 1.0化学当量)在二氯甲烷(DCM)(500毫升)中的溶液中鼓入臭氧(51.4毫克，1.1毫摩尔， 1.0化学当量)。将混合物在-78℃下搅拌，直至TLC显示(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-烯丙基-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯已被完全消耗，并检测到一个新的斑点。加入三乙胺(TEA)(1.1克，10.7毫摩尔，1.5毫升，10化学当量)使反应猝灭，直到湿碘化钾淀粉没有变化。将溶剂升温至室温，浓缩。用二氯甲烷(DCM)(50毫升)和2N HCl处理，直到pH＜4。水相用二氯甲烷 (DCM)(20毫升×3)处理。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-(2-氧代乙基)十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(600.0毫克，粗产品)，呈黄色油状物。
将7-氟-1-羟基-3H-2，1-氧杂硼杂戊环苯并氧杂硼杂戊环-6-醇(179.7毫克，1.1毫摩尔， 1.0化学当量)、(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-(2-氧代乙基)十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(600.0毫克，1.1毫摩尔， 1.0化学当量)和Na2CO3(340.2毫克，3.2毫摩尔，3.0化学当量)在二甲基亚砜(DMSO)(20毫升)中于30-40℃下搅拌12小时。高效液相色谱法和液相色谱质谱法(LCMS)显示主要为所需的产物。反应通过加入50毫升水进行终猝灭，用2N HCl调节至pH＜4。将白色固体沉淀过滤，得到粗产物(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-(2- 氧代乙基)十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(600.0毫克，粗品)，呈黄色固体。MS(ESI)：mass calcd.for C30H40BFO8 558.28，m/z found 557(M-H)-.
将ZnCl2的饱和浓盐酸(HCl)(1.1毫摩尔，10.0毫升)加入到 (3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-(2-氧代乙基)十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(600.0毫克，1.1毫摩尔，1.0化学当量)在四氢呋喃(THF)(20.0毫升)中的溶液中。将该混合物在20℃下搅拌4小时，高效液相色谱(HPLC)显示 (3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-(2-氧代乙基)十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基) 乙酸酯消耗完毕，可以检测出两个峰。该混合物用50毫升二氯甲烷(DCM)处理，水相用二氯甲烷(DCM)(20毫升×2)处理。合并的有机相经Na2SO4干燥，真空浓缩。用prep- HPLC(色谱柱：Luna C18 100x 30毫米，5微米；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％体积比；B-ACN， B％：53％-83％，12分钟])纯化粗产物。将该混合物浓缩至约20毫升溶液并冻干，得到 (3aS，5R，6R，6aR，9aS，10R，10aS，13R)-2-羟基-3a，6，10，13四甲基-7-氧代十二氢-6，9a-丙桥环戊二烯并[6，7]环辛[1，2-b]呋喃-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基) 乙酸酯(24.0毫克，42.0微摩尔，产率3.9％)，呈白色的固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.40-9.14(m，1H)，7.26-7.19(m，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，5.59(d，J＝9.2Hz，1H)，5.29(t，J＝ 6.0Hz，1H)，4.92(s，2H)，4.88-4.75(m，3H)，3.50(d，J＝10.0Hz，1H)，2.26-1.94(m，6H)，1.76- 1.61(m，2H)，1.59-1.21(m，11H)，1.07-0.92(m，5H)，0.68(d，J＝6.4Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C29H38BFO8 544.26，m/z found 543[M-H]-.HPLC：95.4％(220nm)，91.2％(254nm).
10.(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-苄基-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢- 4，9a-丙环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700000841
在0℃下，将NaH(907.2毫克，22.7毫摩尔，60％纯度，4.0化学当量)加入到 (3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)-4，7，9，12-四甲基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(2.0克，5.7毫摩尔，1.0化学当量)在四氢呋喃(THF)(20mL)中的溶液中。将混合物在50℃下搅拌1小时。然后将溴甲基苯(5.8克，34毫摩尔，4毫升，6 化学当量)加入到该混合物中，在50℃下搅拌12小时。将混合物冷却至20℃，将H2O(60毫升)加入混合物中。用乙酸乙酯(40毫升×3)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(20 毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，用硅胶色谱(石油醚) 纯化得到(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-苄基-3-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)-4，7，9，12-四甲基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(2.1克，4.7毫摩尔，产率83.7％)，呈白色的固体。
在25℃下，向(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-苄基-3-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)- 4，7，9，12-四甲基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(2.0克，4.5毫摩尔，1.0化学当量) 在甲醇(MeOH)(10.0毫升)中的溶液中一次性加入HCl(2M，10.0毫升，4.4化学当量)。将该混合物在25℃下搅拌24小时。检测到新的峰，用高效液相色谱(HPLC)保留起始原料。将H2O(50毫升)加入到该混合物中，用乙酸乙酯(EtOAC)(50毫升×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30毫升)洗涤并在Na2SO4上干燥。通过滤纸过滤后，有机层在减压条件下浓缩，得到粗产物，用硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)进行纯化，得到 (3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-苄基-5-羟基-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(800.0毫克，2.0毫摩尔，产率44.4％)，呈浅色的固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)7.31(d，J＝7.2Hz，2H)，7.27-7.23(m，2H)，4.82(dd，J＝6.4，9.2Hz，1H)，3.53-3.43(m， 1H)，3.30-3.14(m，5H)，2.52-2.45(m，1H)，2.27-2.18(m，1H)，2.15-2.04(m，2H)，2.03-1.91(m， 1H)，1.56(m，4H)，1.44(d，J＝6.4Hz，2H)，1.30-1.09(m，10H)，1.05(d，J＝6.4Hz，3H)，0.93(s， 3H)。
在25℃下，向(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-苄基-5-羟基-3-甲氧基- 4，7，9，12-四甲基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(804.6毫克，2.0毫摩尔，1.0化学当量)和全氟苯基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(2.4克，6.1毫摩尔，3.0化学当量)在四氢呋喃 (THF)(25.0mL)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(493.3毫克，4.0毫摩尔，2.0化学当量)。将该混合物在25℃下搅拌18小时。将H2O(60毫升)加入该混合物中。用乙酸乙酯(30毫升×3)(EtOAC)萃取水层。将合并的有机层用盐水(20毫升)洗涤并在 Na2SO4上干燥。通过滤纸过滤后，有机层在减压条件下浓缩，得到粗产物，用硅胶色谱 (石油醚/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，得到(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-苄基-3-甲氧基- 4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯 (600.0毫克，982.3微摩尔，产率48.6％)，呈浅黄色液体。1H NMR(CDCl3，400MHz)□7.87(d， J＝8.0Hz，2H)，7.38-7.29(m，2H)，7.26-7.18(m，3H)，7.07(d，J＝6.4Hz，2H)，6.12(d，J＝10.0Hz，1H)，4.82(dd，J＝6.4，9.5Hz，1H)，4.61(s，2H)，3.76(t，J＝6.4Hz，3H)，3.54-3.36(m，2H)， 3.11-2.98(m，2H)，2.39-2.16(m，3H)，2.05(br.s.，2H)，1.87(m，3H)，1.62-1.42(m，9H)，1.05(d，J ＝6.4Hz，2H)，1.01(d，J＝6.4Hz，3H)，0.78(d，J＝7.2Hz，3H)。
在25℃及氮气(N2)条件下，向(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-苄基-3-甲氧基- 4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯 (600.0毫克，982.3微摩尔，1.1化学当量)在二甲基亚砜(DMSO)(10-0毫升)中的溶液中加入 Na2CO3(94.7毫克，893.0微摩尔，1.0化学当量)、KI(148.2毫克，893.0微摩尔，1.0化学当量) 和7-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，6(3H)-二醇。将反应混合物在25℃搅拌5小时。加入H2O(80毫升)，用HCl水溶液(2M)酸化，直到pH＝5-6，沉淀白色固体。将反应混合物过滤，滤饼用H2O(20mL x 4)洗涤，得到白色固体，溶解在二氯甲烷(DCM)(20毫升)中，用Na2SO4进行干燥。通过滤纸过滤后，有机层在减压下浓缩，得到 (3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-苄基-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(500.0 毫克，粗品)，呈浅黄色的固体。
在25℃下，向(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-苄基-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6- 基)氧基)乙酸酯(500.0毫克，824.4微摩尔，1.0化学当量)在四氢呋喃(THF)(5.0毫升)中的混合物中一次性加入ZnCl2(10.0毫升浓盐酸(HCl)饱和液)。将该混合物在25℃下搅拌15小时。HPLC和LCMS显示反应完全。向该混合物加入H2O(20毫升)。用二氯甲烷(DCM) (20mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，用无水Na2SO4进行干燥，过滤并在真空下浓缩，得到粗产物，其通过prep-HPLC(色谱柱：Luna C18 100×30mm，5 微米；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％体积比；B-ACN]B％：45％-75％，12分钟])进行纯化。经 prep-HPLC纯化后，将洗脱液浓缩，除去有机溶剂。将剩余的水溶液冻干，得到产物(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-苄基-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(130.0毫克，214.5微摩尔，产率26.0％，纯度97.8％)，呈白色固体。1H NMR(DMSO-d6， 400MHz)□7.37-7.29(m，1H)，7.21-7.08(m，4H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(d，J＝7.2Hz，2H)， 5.92(d，J＝8.4Hz，1H)，4.99-4.83(m，4H)，2.80-2.73(m，2H)，2.39(br.s.，1H)，2.26-2.00(m，4H)， 1.85-1.58(m，3H)，1.55-1.44(m，2H)，1.37-1.11(m，6H)，1.08-0.97(m，1H)，0.94-0.81(m，4H)， 0.67(d，J＝5.6Hz，3H)，0.55(s，3H).MS(ESI)：masscalcd.for C34H42BFO7 592.5，m/z found 591.3[M-H]-.HPLC：97.75％(220nm)，100％(254nm).
11.(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-(氯甲基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢 -4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基) 氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700000871
在-78℃下，向(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)-4，7，9，12-四甲基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(3.0克，8.5毫摩尔，1.0化学当量)在四氢呋喃 (THF)(20mL)中的溶液中加入KHMDS(1M，51.1毫升，6.0化学当量)，半小时后，将氯(碘) 甲烷(7.5克，42.6毫摩尔，3.1毫升，5.0化学当量)加入到该混合物中，并在25℃搅拌12小时。通过加入100毫升水猝灭反应，并用乙酸乙酯(EtOAc)(30毫升×3)处理。合并的有机相经Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物经快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯)＝100∶1纯化，得到(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-(氯甲基)-3-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)-4，7，9，12-四甲基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(2.4克，6.0毫摩尔，产率70.3％)，呈黄色的固体。1H NMR(CDCl3，400MHz，)δ4.75(d，J＝6.4Hz，1H)，4.69(d，J＝6.4Hz，1H)，4.34(d，J＝9.6 Hz，1H)，4.16(d，J＝11.6Hz，1H)，3.60(d，J＝11.6Hz，1H)，3.47(m，1H)，3.41-3.38(m，3H)， 3.22(s，3H)，3.04(q，J＝6.5Hz，1H)，2.48(dd，J＝9.6，16.0Hz，1H)，2.29-2.19(m，1H)，2.08-1.93 (m，3H)，1.89(d，J＝16.0Hz，1H)，1.69(d，J＝11.2Hz，1H)，1.52(d，J＝4.0Hz，2H)，1.40-1.09 (m，9H)，1.06(d，J＝6.4Hz，3H)，0.96(d，J＝7.2Hz，3H)。
在15℃下，将(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-(氯甲基)-3-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)- 4，7，9，12-四甲基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(1.0克，2.5毫摩尔，1.0化学当量) 在HCl(2M，218.4微升，2.5化学当量)和甲醇(MeOH)(100毫升)中搅拌12小时。将该混合物用二氯甲烷(DCM)(100毫升)和100毫升水处理，水相用二氯甲烷(DCM)(50毫升×2)处理。合并的有机相经Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物经快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1-5/1)进行纯化，得到(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-(氯甲基)-5-羟基-3-甲氧基- 4，7，9，12-四甲基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(800.0毫克，2.2毫摩尔，产率 90.0％)，呈白色的固体。1H NMR(CDCl3，400MHz，)δ4.58(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，4.06(d，J ＝11.6Hz，1H)，3.63(d，J＝11.6Hz，1H)，3.38-3.50(m，1H)，3.22(s，3H)，3.01(q，J＝6.8Hz，1H)， 2.50(dd，J＝15.2，9.6Hz，1H)，2.20-2.29(m，1H)，1.93-2.09(m，2H)，1.65-1.78(m，3H)，1.53(d，J ＝5.2Hz，2H)，1.26-1.20(m，4H)，1.21(s，3H)，1.14(s，3H)，1.08(d，J＝7.2Hz，3H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)。
将(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-(氯甲基)-5-羟基-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基八氢- 4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(800.0毫克，2.2毫摩尔，1.0化学当量)、全氟苯基2- (甲苯磺酰氧基)乙酸酯(1.2克，2.9毫摩尔，1.3化学当量)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP) (273.8毫克，2.2毫摩尔，1.0化学当量)在四氢呋喃(THF)(15毫升)中的溶液在20℃下搅拌 12小时。将溶剂直接真空浓缩。粗产物经快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝I/0～5/1)进行纯化，得到(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-(氯甲基)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢- 4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(850.0毫克，1.5毫摩尔，产率 66.7％)，呈黄色人工晶状体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝ 8.4Hz，2H)，5.74(d，J＝10.0Hz，1H)，4.62-4.56(m，1H)，4.54(s，2H)，4.37(d，J＝12.0Hz，1H)， 3.39(d，J＝11.6Hz，2H)，3.23-3.18(m，3H)，3.05(d，J＝6.0Hz，1H)，2.54(dd，J＝10.0，16.0Hz， 1H)，2.48(s，3H)，2.30-2.20(m，1H)，2.09-1.93(m，3H)，1.72(d，J＝11.2Hz，1H)，1.56-1.44(m， 3H)，1.38-1.19(m，8H)，1.17(s，3H)，1.07(d，J＝6.4Hz，3H)，0.74(d，J＝7.2Hz，3H)。
将Na2CO3(419.0毫克，4.0毫摩尔，3.0化学当量)加入到 (3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-(氯甲基)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(750.0毫克，1.3毫摩尔，1.0化学当量)和7- 氟-1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-6-醇(221.3毫克，1.3毫摩尔，1.0化学当量)在二甲基亚砜 (DMSO)(20毫升)中的溶液中。将该混合物在30℃下搅拌12小时。加入50毫升水猝灭反应，加入2N HCl调节至pH＜4，沉淀白色固体，过滤得到(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-(氯甲基)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1- 羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(710.0毫克，粗品)，呈黄色的固体。
将ZnCl2的饱和浓盐酸(HCl)(1.2毫摩尔，15.0毫升，1.0化学当量)加入到 (3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-(氯甲基)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯 (700.0毫克，1.2毫摩尔，1.0化学当量)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中，于20℃下反应20小时。用50毫升水和50毫升二氯甲烷(DCM)处理该反应。用二氯甲烷(DCM)(30毫升×3)处理水溶液。合并的有机相经Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物通过prep-HPLC(色谱柱：Luna C18 100x 30毫米，5微米；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％体积比；B-ACN，B％： 30％-60％，12分钟])进行纯化。将溶剂浓缩至30毫升溶液并冻干，得到 (3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-(氯甲基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(226.00毫克，410.28微摩尔，产率33.09％，纯度100％)，呈白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.13(s，1H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，5.65(d，J＝8.0Hz，1H)， 4.92(s，2H)，4.87-4.73(m，2H)，3.89(d，J＝11.2Hz，1H)，3.72(d，J＝10.4Hz，1H)，3.55(d，J＝ 6.4Hz，1H)，2.41(s.，1H)，2.24-1.99(m，3H)，1.88(dd，J＝8.0，16.8Hz，1H)，1.73-1.22(m，12H)， 1.02(s，3H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)，0.64(d，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C28H37BClFO7 550.23，m/z found 549.4(M-H)-.HPLC：100％(220nm)，100％(254nm).
12.(E)-3-((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-5-(2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2] 氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酰氧基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并 [8]轮烯-7-基)丙烯酸甲酯
13.(E)-3-((3aR，4R，5R，7S，8S，9aS，12R)-5-(2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酰氧基)-8-羟基-4，7，12-三甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-7-基)丙烯酸
将(E)-3-((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-5-(2-(甲苯磺酰氧基)乙酰氧基)十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-7-基)丙烯酸甲酯(400.0毫克，677.1微摩尔，1.0化学当量)、7-氟-1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-6-醇(113.7毫克，677.1微摩尔， 1.0化学当量)和Na2CO3(215.3毫克，2.0毫摩尔，3.0化学当量)在二甲基亚砜(DMSO)(10.0 毫升)中的溶液加热至30-40℃，并保持12小时。将水(30毫升)加入到混合物中，沉淀出白色固体。将该混合物过滤，得到粗产物，其通过prep-HPLC(色谱柱：Luna C18 100x 30 mm，5微米；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％体积比；B-ACN]B％：42％-57％，12分钟])进行纯化。将混合物浓缩至约20毫升溶液，并用冻干机干燥，得到(E)-3-((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-5-(2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酰氧基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-7-基)丙烯酸甲酯(126.0毫克，214.8微摩尔，产率31.7％，纯度100％)，呈白色固体，并且交付了53毫克。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.21(t，J＝8.2Hz，1H)，7.12-7.04(m，2H)，5.70(d，J＝16.3Hz， 1H)，5.56(d，J＝7.9Hz，1H)，4.91(d，J＝1.8Hz，2H)，4.86-4.75(m，2H)，3.65(s，3H)，2.25-1.96 (m，4H)，1.76-1.19(m，10H)，1.16-0.92(m，5H)，0.89-0.74(m，6H)，0.64(d，J＝6.6Hz，3H).MS (ESI)：mass calcd.for C31H40BFO9 586.3，m/z found585.3[M-H]-.HPLC：99.9％in 220nm；100％ in 254nm.
将(E)-3-((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-5-(2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酰氧基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯 -7-基)丙烯酸甲酯(73.0毫克，124.5微摩尔，1.0化学当量)和LiOH·H2O(10.4毫克，249.0微摩尔，2.0化学当量)在MeOH(5.0毫升)和H2O(5.0毫升)中于15℃下搅拌12小时。将10毫升水加入到该混合物中，将水相调至pH＜5，沉淀出白色固体。将该混合物过滤，得到粗产物，其通过prep-HPLC(色谱柱：Luna C18 100x 30mm，5微米；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％体积比；B-ACN]B％：32％-47％，15分钟])进行纯化。将该混合物浓缩至约15毫升溶液。将产品用冻干机干燥，得到(E)-3-((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-5-(2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2] 氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酰氧基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并 [8]轮烯-7-基)丙烯酸(21.0毫克，36.2微摩尔，产率29.1％，纯度98.7％)，呈白色的固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.26(s，1H)，7.24-7.18(m，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(d，J＝ 16.3Hz，1H)，5.61(d，J＝16Hz，1H)，5.56(d，J＝8.4Hz，1H)，4.91(s，2H)，4.88-4.76(m，2H)， 4.58(d，J＝6.2Hz，1H)，3.62(t，J＝6.4Hz，1H)，2.26-2.00(m，4H)，1.76-1.22(m，11H)，1.08(s， 4H)，0.87-0.78(m，4H)，0.64(d，J＝7.1Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.fbr C30H38BFO9 572.3，m/z found 571.3[M-H]-.HPLC：98.7％in 220nm；100％in 254nm.
14.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-((E)-3-氨基-3-氧代丙基-1-烯-1-基)-8-羟基- 4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并 [c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700000901
在25℃下，向(E)-3-((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-5-(2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并 [c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酰氧基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-7-基)丙烯酸(0.4克，700.0微摩尔，1.0化学当量)、四甲基脲六氟磷酸酯 (HATU)(0.3克，768.7微摩尔，1.1化学当量)和四乙基铵(TEA)(141.4毫克，1.4毫摩尔，2.0 化学当量)在二甲基甲酰胺(DMF)(5.0毫升)中的混合物中一次性加入氨；氯化氢(74.8毫克， 1.4微摩尔，2.0化学当量)。将该混合物在25℃下搅拌4小时。HPLC和LCMS显示反应完全。向混合物中加入H2O(10毫升)。水相用HCl水溶液(2M)酸化至pH＝3-4，用二氯甲烷 (DCM)(15mL×3)进行萃取。合并的有机层用饱和盐水(10毫升)洗涤，并在Na2SO4上干燥。将有机层在减压下过滤浓缩，得到粗产物，其通过prep-HPLC(色谱柱：Phenomenex luna C18 130x 25毫米，5微米；液相：[A：10mM NH4HCO3水溶液；B-ACN]B％：20％-45％，12 分])进行纯化。在prep-HPLC纯化之后，将洗脱液浓缩，以除去有机溶剂。将剩余的水溶液冻干，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-((E)-3-氨基-3-氧代丙基-1-烯-1-基)-8-羟基- 4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并 [c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(100.0毫克，173.9微摩尔，产率24.9％)，呈白色的固体。1H NMR□DMSO-d6，400MHz□9.28(s，1H)，7.28(br.s.，1H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，7.06- 7.15(m，1H)，6.72-6.86(m，2H)，5.76(d，J＝15.6Hz，1H)，5.58(d，J＝8.0Hz，1H)，4.92(s，2H)， 4.78-4.86(m，2H)，4.51(d，J＝6.0Hz，1H)，3.56-3.62(m，1H)，2.00-2.26(m，3H)，1.47-1.74(m， 4H)，1.22-1.46(m，6H)，1.00-1.13(m，4H)，0.89-0.96(m，2H)，0.82(d，J＝7.0Hz，3H)，0.65(d，J＝ 6.4Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C30H39BFNO8 571.44，m/z found 570.3[M-H]-.HPLC： 99.4％(220nm)，100％(254nm).
15.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-7-((E)-3-(甲氨基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700000911
在25℃下，向(E)-3-((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-5-(2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并 [c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酰氧基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-7-基)丙烯酸(300.0毫克，524.1微摩尔，1.0化学当量)、四甲基脲六氟磷酸酯 (HATU)(219.2毫克，576.5微摩尔，1.1化学当量)和四乙基铵(TEA)(106.1毫克，1.1毫摩尔， 2.0化学当量)在二甲基甲酰胺(DMF)(5毫升)中的混合物中一次性加入甲胺；氯化氢(70.8 毫克，1.1毫摩尔，2.0化学当量)。将该混合物在25℃下搅拌4小时。HPLC和LCMS显示反应完全。向混合物中加入H2O(10毫升)。水相用HCl水溶液(2M)酸化至pH＝3-4，用二氯甲烷(DCM)(15毫升×3)萃取。合并的有机层用饱和盐水(10毫升)洗涤，并在 Na2SO4上干燥。有机层在减压下过滤浓缩，得到粗产物，其与ET5616-20-P1(110mg)合并，通过prep-HPLC(色谱柱：Phenomenex luna C18 130x 25毫米5微米；液相：[A A-10mMNH4HCO3水溶液；B-ACN]B％：20％-45％，12分钟])进行纯化。在prep-HPLC纯化之后，将洗脱液浓缩，以除去有机溶剂。将剩余的水溶液冻干，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-7-((E)-3-(甲氨基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并 [8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(280.0毫克)，呈白色固体。1H NMR□DMSO-d6，400MHz□7.78(d，J＝4.4Hz，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)， 7.05-7.15(m，1H)，6.76(d，J＝16.0Hz，1H)，5.74(d，J＝16.0Hz，1H)，5.57(d，J＝8.0Hz，1H)， 4.89-4.96(m，2H)，4.76-4.86(m，2H)，4.49(d，J＝6.0Hz，1H)，3.59(t，J＝6.0Hz，1H)，2.64(d，J＝ 4.4Hz，3H)，2.01-2.26(m，4H)，1.48-1.72(m，4H)，1.23-1.43(m，6H)，1.01-1.11(m，3H)，0.88- 0.95(m，1H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)，0.62-0.68(d，J＝7.0Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C31H41BFNO8 585.47，m/z found584.3[M-H]-.HPLC：99.3％(220nm)，100％(254nm).
16.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-((E)-3-(甲氧基氨基)-3-氧代丙基-1-烯 -1-基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700000921
在20℃下向(E)-3-((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-5-(2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酰氧基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-7-基)丙烯酸甲酯(8.0克，13.6毫摩尔，1.0化学当量)在MeOH(30毫升)和H2O (40毫升)中的混合物中一次性加入LiOH·H2O(1.1克，27.3毫摩尔，2.0化学当量)。将该混合物在20℃下搅拌5小时。HPLC显示反应完全。将30毫升H2O加入到该混合物中，用HCl 水溶液(2M)酸化直到pH＝5-6，沉淀出白色固体。用乙酸乙酯(EtOAC)(50毫升×3) 提取水层。合并的有机层用盐水(20毫升)洗涤并在Na2SO4上干燥。经滤纸过滤后，减压浓缩有机层，得到粗产物，其通过prep-HPLC(色谱柱：Phenomenex luna C18 250x50毫米， 10微米；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％体积比；B-ACN]B％：25％-55％，20分钟])进行纯化。经prep-HPLC纯化之后，将洗脱液浓缩，除去有机溶剂。将剩余的水溶液冻干，得到(E)-3- ((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-5-(2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酰氧基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-7-基)丙烯酸 (3.0克，5.2毫摩尔，产率38.4％)，呈白色的固体。
在25℃下，向(E)-3-((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-5-(2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并 [c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酰氧基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-7-基)丙烯酸(200.0毫克，349.4微摩尔，1.0化学当量)、四甲基脲六氟磷酸酯 (HATU)(146.1毫克，384.3微摩尔，1.1化学当量)和四乙基铵(TEA)(70.7毫克，698.8微摩尔， 2.0化学当量)在二甲基甲酰胺(DMF)(10毫升)中的混合物中一次性加入O-甲基羟胺盐酸盐(O-methylhydroxylamine hydrochloride)(58.4毫克，698.8微摩尔，2.0化学当量)。将该混合物在25℃下搅拌3小时。HPLC显示反应完成。加入H2O(30毫升)，用HCl水溶液(2 M)酸化，直到pH＝5-6，以沉淀白色固体。用乙酸乙酯(EtOAC)(20毫升×3)提取水层。合并的有机层用盐水(20毫升)洗涤并在Na2SO4上干燥。经滤纸过滤后，减压浓缩有机层，得到粗产物，其通过prep-HPLC(色谱柱：Luna C18 100x 30毫米，5微米；液相：[A： TFA/H2O＝0.075％体积比；B-ACN]B％：35％-65％，12分钟])进行纯化。经prep-HPLC纯化后，将洗脱液浓缩，除去有机溶剂。将剩余的水溶液冻干，得到 (3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-((E)-3-(甲氧基氨基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(75.0毫克，118.1微摩尔，产率33.8％)，呈白色的固体。1H NMR□DMSO-d6，400MHz□□7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝16.0 Hz，1H)，5.52(d，J＝8.4Hz，2H)，4.88(s，2H)，4.71-4.84(m，2H)，3.57(s，5H)，1.96-2.21(m，5H)， 1.64(d，J＝12.4Hz，2H)，1.39-1.53(m，2H)，1.19-1.38(m，6H)，0.86-1.09(m，5H)，0.77(d，J＝7.2 Hz，3H)，0.61(d，J＝6.6Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.forC31H41BFNO9 601.29，m/z found 602.4[M+H]+.HPLC：94.7％(220nm)，94.2％(254nm).
17.2-((E)-3-((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-5-(2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并 [c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酰氧基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-7-基)丙烯酰基)肼-1-羧酸叔丁酯
18.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-((E)-3-肼基-3-氧代丙基-1-烯-1-基)-8-羟基- 4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并 [c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700000941
在25℃下，向(E)-3-((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-5-(2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并 [c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酰氧基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-7-基)丙烯酸(1.0克，1.7毫摩尔，1.0化学当量)、四甲基脲六氟磷酸酯(HATU) (731.9毫克，1.9毫摩尔，1.1化学当量)和四乙基铵(TEA)(354.2毫克，3.5毫摩尔，2.0化学当量)在二甲基甲酰胺(DMF)(20毫升)中的混合物中一次性加入N-氨基氨基甲酸叔丁酯 (tert-butyl N-aminocarbamate)(462.6毫克，3.5毫摩尔，2.0化学当量)。将该混合物在25℃下搅拌3小时。HPLC显示反应完成。加入H2O(100毫升)，用HCl水溶液(2M)酸化，直到pH＝5-6，以沉淀白色固体。用乙酸乙酯(EtOAC)(50毫升×3)提取水层。合并的有机层用盐水(30毫升)洗涤并在Na2SO4上干燥。滤纸过滤后，减压浓缩有机层，得到粗产物，其通过prep-HPLC(色谱柱：Phenomenex luna C18 130x 25毫米，5微米；液相：[A-10 mM NH4HCO3水溶液；B-ACN]B％：20％-55％，12分钟])进行纯化。在prep-HPLC纯化之后，将洗脱液浓缩，以除去有机溶剂。将剩余的水溶液冻干，得到2-((E)-3- ((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-5-(2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酰氧基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-7-基)丙烯酰) 肼羧酸叔丁酯(160.0毫克，224.5微摩尔，产率12.8％)，呈白色固体状。1H NMR□DMSO- d6，400MHz□δ9.45(br.s.，1H)，9.22(s，1H)，8.71(br.s.，1H)，7.12-7.20(m，1H)，7.03-7.10(m， 1H)，6.85(d，J＝16.0Hz，1H)，5.73(d，J＝15.4Hz，1H)，5.53(d，J＝7.6Hz，1H)，4.88(s，2H)， 4.72-4.85(m，2H)，4.52(d，J＝6.2Hz，1H)，3.54-3.62(m，1H)，1.99-2.21(m，3H)，1.55-1.70(m， 2H)，1.17-1.51(m，18H)，0.88-1.13(m，5H)，0.76-0.82(d，J＝7.2Hz，3H)，0.61(d，J＝7.2Hz，3H)。 MS(ESI)：mass calcd.for C35H48BFN2O10 686.34，m/zfound 685.4[M-H]-.HPLC：96.3％(220 nm)，100％(254nm).
在25℃下，向2-((E)-3-((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-5-(2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酰氧基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-7-基)丙烯酰)肼羧酸叔丁酯(1.0克，1.5毫摩尔，1.0化学当量)在二氯甲烷 (DCM)中的溶液中加入HCl/乙酸乙酯(EtOAc)(4摩尔，80.2毫升，219.7化学当量)。将该混合物在25℃下搅拌3.5小时。HPLC显示反应完全。将反应混合物过滤，滤饼用20毫升乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到或提供产物，其通过prep-HPLC(色谱柱：Luna C18 100x 30毫米，5微米；液相：[A-HCl/H2O＝0.040％体积比；BACN]B％：25％-55％，12分钟])进行纯化。在prep-HPLC纯化之后，将洗脱液浓缩，除去有机溶剂。将剩余的水溶液冻干，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-((E)-3-肼基-3-氧代丙基-1-烯-1-基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(76.0毫克，120.9微摩尔，产率8.3％)，呈白色的固体。1H NMR□DMSO-d6，400MHz□δ10.68(br.s.，1H)，9.24(br.s.，1H)，7.13-7.21(m，1H)，7.07(d，J＝ 8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝16.0Hz，1H)，5.81(d，J＝16.0Hz，1H)，5.53(d，J＝8.0Hz，1H)，4.88(s， 2H)，4.71-4.84(m，2H)，3.62(d，J＝5.6Hz，1H)，2.55-2.50(m，1H)，2.42(d，J＝1.8Hz，1H)，1.96- 2.23(m，4H)，1.57-1.77(m，2H)，1.40-1.52(m，1H)，1.19-1.40(m，7H)，0.93-1.14(m，5H)，0.78(d， J＝7.2Hz，3H)，0.61(d，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C30H41BClFN2O8 622.92，m/z found 585.3[M-H]-.HPLC：99.7％(220nm)，100％(254nm).
19.(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-乙基-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢- 4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700000961
在25℃、40psi氢气环境下，将(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(500.0 毫克，938.6微摩尔，1.0化学当量)和Pd/C(300.0毫克，938.6微摩尔，1.0化学当量)在四氢呋喃 (THF)(30.0毫升)中搅拌12小时。过滤该混合物，浓缩滤液，得到(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-乙基-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(500.0毫克，902.8微摩尔，产率96.2％，纯度 96.5％)，呈白色泡沫状。1H NMR(CHLOROFORM-d，400MHz)δ7.83(d，J＝8.4Hz，2H)， 7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，5.66(d，J＝7.9Hz，1H)，4.51(s，2H)，3.45-3.37(m，1H)，2.46(s，3H)， 2.41-2.14(m，4H)，2.09(br.s.，1H)，1.85-1.05(m，15H)，0.99-0.91(m，6H)，0.72(t，J＝7.5Hz，3H)， 0.61(d，J＝7.1Hz，2H).
将(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-乙基-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(300.0毫克，561.1微摩尔，1.0化学当量)、 7-氟-1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-6-醇(94.22毫克，561.06微摩尔，1.00化学当量)和 Na2CO3(178.4毫克，1.7毫摩尔，3.0化学当量)在二甲基亚砜(DMSO)(15.0毫升)中加热至 30-40℃，保持12小时。将水(20毫升)加入到该混合物中，沉淀出白色固体。将该混合物过滤，得到粗产物，经prep-HPLC(色谱柱：Luna C18 100x 30毫米，5微米；液相：[A- TFA/H2O＝0.075％体积比；B-ACN]B％：41％-61％，12分钟])纯化，得到 (3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-乙基-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(95.00毫克，179.10微摩尔，产率31.92％，纯度100％)，呈白色的固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz) δ9.26(s，1H)，7.24-7.21(m，1H)，7.12-7.06(m，1H)，5.58(d，J＝8.4Hz，1H)，4.92-4.83(m，2H)， 4.84-4.80(m，2H)，4.40(d，J＝5.6Hz，1H)，3.34-3.32(m，1H)，2.37-2.18(m.，1H)，2.24-2.00(m， 3H)，1.80-0.93(m，20H)，0.88-0.77(m，3H)，0.66-0.56(m，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C29H40BFO7 530.3，m/z found 529.3[M-H]-.HPLC：100％in 220nm；10％in 254nm.
20.(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-乙基-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢- 4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(4-(氨基甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环 -6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700000971
将(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((4-(氨基甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基) 氧基)乙酸酯(40毫克，0.074毫摩尔)在甲醇(MeOH)(5毫升)中的溶液采用Pd/C(10％)(8毫克)作为催化剂，在常压下进行氢化反应6小时。通过过滤除去催化剂，除去溶剂，并通过 Prep-HPLC来纯化残留物，得到(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-乙基-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((4-(氨基甲基)-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2] 氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(2.6毫克，产率6.5％)，呈白色固体状。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，7.07(s，1H)，7.04(s，1H)，5.58(d，J＝4.8Hz，1H)，4.95(s，2H)，4.69(q， J＝20.8Hz，2H)，4.41(d，J＝6.0Hz，1H)，3.64(s，2H)，2.42-2.07(m，5H)，1.75-1.04(m，16H)，0.84- 0.79(m，6H)，0.65(d，J＝6.8Hz，3H)，0.59(t，J＝7.2Hz，3H).HPLC purity：100％(220nm)，100％ (254nm)；MS(ESI)：mass calcd.for C30H44BNO7 541.32，m/z found 542.5[M+H]+.
21.(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-烯丙基-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢- 4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700000972
在15℃下，将NaOH(6.1克，152.9毫摩尔，3.0化学当量)加入到 (3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-羟基乙酸酯(20.0克，51.0毫摩尔，1.0化学当量)在甲醇(MeOH)(100 毫升)和H2O(100毫升)中的溶液中。将该混合物在15℃下搅拌12小时。将溶剂进行真空浓缩。将100毫升水加入到该混合物中，并用乙酸乙酯(EtAc)(100毫升×2)处理。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-5-羟基-3-甲氧基- 4，7，9，12-四甲基-7-乙烯基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(17.0克，粗产品)，呈黄油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.01(dd，J＝10.4，17.6Hz，1H)，5.30-5.21(m，2H)，4.64(dd，J＝6.0，9.2Hz，1H)，3.49(m，1H)，2.93(q，J＝6.4Hz，1H)，2.43(dd，J＝9.2，15.2Hz，1H)， 2.24-2.15(m，1H)，2.05-1.93(m，2H)，1.83(d，J＝15.6Hz，1H)，1.72(d，J＝11.0Hz，1H)，1.64- 1.42(m，5H)，1.40-1.19(m，3H)，1.17(d，J＝7.6Hz，7H)，1.08(d，J＝7.2Hz，3H)，0.98(d，J＝6.4 Hz，3H).
在0℃下，将MOMCl(37.3克，463.4毫摩尔，35.2毫升，5.0化学当量)加入到 (3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-5-羟基-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-7-乙烯基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(31.0克，92.7毫摩尔，1.0化学当量)、N，N-二异丙基乙胺(DIEA)(71.9 克，556.1毫摩尔，97.1毫升，6.0化学当量)在二氯甲烷(DCM)(200.0毫升)中的溶液中。将该混合物在20℃下搅拌12小时。加入300毫升水猝灭反应，用2N盐酸调节pH＜5，并采用二氯甲烷(DCM)(100毫升×3)处理。将合并的有机相用100毫升×1盐水洗涤，真空浓缩，得到(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)-4，7，9，12-四甲基-7-乙烯基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(35.0克，粗产品)，呈黄油状。1H NMR(CDCl3， 400MHz)δ6.34(dd，J＝10.8，17.4Hz，1H)，5.26(d，J＝11.2Hz，1H)，5.05(d，J＝17.6Hz，1H)， 4.80-4.68(m，2H)，4.34(d，J＝9.6Hz，1H)，3.50(m，1H)，3.43-3.40(m，3H)，3.23(s，2H)，2.91(q， J＝6.4Hz，1H)，2.40(dd，J＝9.6，15.4Hz，1H)，2.24-2.14(m，1H)，2.05-1.91(m，3H)，1.68(d，J＝ 11.2Hz，1H)，1.57(s，3H)，1.48(d，J＝3.2Hz，2H)，1.37-1.23(m，2H)，1.20(d，J＝4.4Hz，6H)， 1.16-1.04(m，2H)，0.98(t，J＝6.2Hz，6H)。
在-78℃下，将臭氧(4.4克，92.5毫摩尔，1.0化学当量)鼓入 (3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)-4，7，9，12-四甲基-7-乙烯基八氢- 4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(35.0克，92.5毫摩尔，1.0化学当量)在二氯甲烷(DCM) (2.5升)中的溶液中，将该混合物在-78℃下搅拌，直至TLC显示起始原料已被消耗完。通过加入四乙基铵(TEA)(93.6克，924.6毫摩尔，128.2毫升，10.0化学当量)猝灭反应，直到湿碘化钾淀粉没有颜色变化。将溶剂升温至室温，浓缩。用二氯甲烷(DCM)(200毫升)和 2N HCl处理，直到pH＜4。水相用二氯甲烷(DCM)(100毫升×3)处理。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)-4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-7-甲醛(35.0克，粗产品)，呈黄色油状物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.60(s，1H)，4.78(d，J＝7.2Hz，1H)，4.70(d，J＝7.2 Hz，1H)，4.23(d，J＝8.0Hz，1H)，3.45-3.36(m，4H)，3.22(s，3H)，2.92(q，J＝6.4Hz，1H)，2.52- 2.35(m，2H)，2.26-2.14(m，1H)，2.07-1.87(m，2H)，1.70(d，J＝11.2Hz，1H)，1.60-1.40(m，3H)，1.22(d，J＝18.0Hz，9H)，1.07(d，J＝6.4Hz，3H)，0.93(d，J＝6.4Hz，3H).
将NaOH(5.5克，138.0毫摩尔，1.5化学当量)加入到(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3- 甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)-4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-7-甲醛 (35.0克，92.0毫摩尔，1.0化学当量)在甲醇(MeOH)(10毫升)中的溶液中。将该混合物在 20℃下搅拌0.5小时。将溶剂蒸发，将200毫升水加入到该混合物中，用2NHCl调节pH＝ 6-7。用二氯甲烷(DCM)(100毫升×2)处理该混合物。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)-4，7，9，12-四甲基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(32.0克，粗产品)，呈黄色固体状。1H NMR (DMSO-d6，400MHz，)δ4.79-4.67(m，2H)，4.31(d，J＝9.2Hz，1H)，3.54-3.45(m，1H)，3.42(s， 3H)，3.22-3.19(m，3H)，2.93(d，J＝6.4Hz，1H)，2.64(m，1H)，2.32-2.14(m，2H)，2.04-1.93(m， 3H)，1.69(d，J＝11.0Hz，1H)，1.62-1.42(m，3H)，1.38-1.09(m，6H)，1.07(d，J＝6.0Hz，3H)，0.98 (m，6H).
在50℃下，将NaH(2.8克，56.7毫摩尔，60％，4.0化学当量)加入到 (3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)-4，7，9，12-四甲基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(5.0克，14.2毫摩尔，1.0化学当量)在四氢呋喃(THF)(20毫升)中的溶液中，半小时后，将烯丙基溴(8.9克，70.9毫摩尔，5.0化学当量)加入到该混合物中。将该混合物在50℃下搅拌12小时。通过加入50毫升水淬灭反应，并用乙酸乙酯(EtAc) (30毫升×3)处理。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到 (3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-烯丙基-3-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)-4，7，9，12-四甲基八氢- 4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(5.3克，粗产品)，呈黄色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.58(m，1H)，5.14-5.01(m，2H)，4.77-4.66(s，2H)，4.38(d，J＝9.6Hz，1H)，3.54-3.34 (s，3H)，3.29-3.14(s，3H)，3.05(d，J＝6.4Hz，1H)，2.75(dd，J＝7.2，14.0Hz，1H)，2.44-2.13(m，3H)，2.07-1.88(m，1H)，1.82(d，J＝16.0Hz，1H)，1.70-1.44(m，5H)，1.36-1.10(m，10H)，1.07(s， 3H)，0.98(dd，J＝6.4，12.4Hz，3H).
在15℃下，将(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-烯丙基-3-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)- 4，7，9，12-四甲基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(5.3克，13.5毫摩尔，1.0化学当量) 在盐酸(HCl)(2M，6.7毫升，1.0化学当量)和甲醇(MeOH)(25毫升)中搅拌12小时。该混合物用二氯甲烷(DCM)(50毫升)和100毫升水处理，水相用DCM(50毫升×2)处理。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物，经闪蒸柱(flash column)(石油醚 /EtOAc＝20/1-5/1)提纯，得到(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-烯丙基-5-羟基-3-甲氧基- 4，7，9，12-四甲基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(3.4克，9.8毫摩尔，产率72.3％)，呈白色的固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.73-5.60(m，1H)，5.18-5.08(m，2H)，4.64(dd，J＝ 6.0，9.6Hz，1H)，3.46(m，1H)，3.27-3.17(m，3H)，3.13-3.01(m，1H)，2.60-2.48(m，1H)，2.46-2.29 (m，2H)，2.26-2.13(m，1H)，2.08-1.88(m，2H)，1.76-1.55(m，4H)，1.54-1.17(m，5H)，1.17-1.03(m， 9H)，0.97(d，J＝6.5Hz，3H).
在20℃下，将(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-烯丙基-5-羟基-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(3-4克，9.8毫摩尔，1.0化学当量)、全氟苯基2- (甲苯磺酰氧基)乙酸酯(7.7克，19.5毫摩尔，2.0化学当量)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP) (1.2克，9.8毫摩尔，1.0化学当量)在四氢呋喃(THF)(15.00毫升)中的溶液搅拌12小时。将溶剂直接进行真空浓缩，粗产物经快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝I/0-5/1)进行纯化，得粗产物(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-烯丙基-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(4.5克，粗产品)，呈黄色油状物。1H NMR (CDCl3，400MHz)δ7.88-7.81(m，2H)，7.41-7.35(m，2H)，5.89(d，J＝9.6Hz，1H)，5.57-5.43(m， 1H)，5.15-4.99(m，3H)，4.65(dd，J＝6.0，10.0Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.42(m，1H)，3.29-3.16(m， 4H)，3.14-3.03(m，2H)，2.81(dd，J＝7.2，14.8Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.39(dd，J＝10.0，15.2Hz， 2H)，2.28-2.15(m，3H)，2.07-1.88(m，3H)，1.75-1.41(m，7H)，1.38-0.94(m，3H)，0.74(d，J＝6.4 Hz，3H).
在30-40℃下，将7-氟-1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-6-醇(179.7毫克，1.1毫摩尔， 1.0化学当量)、(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-烯丙基-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(600毫克，1.1毫摩尔，1.0 化学当量)和Na2CO3(340.2毫克，3.2毫摩尔，3.0化学当量)在二甲基亚砜(DMSO)(20毫升) 中搅拌12小时。加入50毫升水猝灭反应，用2N HCl水溶液调节pH＜4。沉淀出白色固体，过滤，得到粗产品(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-烯丙基-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6- 基)氧基)乙酸酯(590.0毫克，粗产品)，呈黄色的固体。
在15℃下，将ZnCl2在饱和浓盐酸(1.1毫摩尔，10.0毫升，1.0化学当量)中的溶液加入到(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-烯丙基-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯 (600.0毫克，1.1毫摩尔，1.0化学当量)的四氢呋喃(THF)(20毫升)的混合物中，搅拌2小时。该混合物用50毫升二氯甲烷(DCM)和50毫升水处理，水相用20毫升×2二氯甲烷 (DCM)处理。将合并的有机相经Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物经prep-HPLC(色谱柱：Luna C18 100x 30毫米，5微米；液相：[A-三氟乙酸(TFA)/H2O＝0.075％体积比；B-ACN， B％：43％-73％，12分])进行纯化。将混合物浓缩至约20毫升溶液，并冻干，得到(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-烯丙基-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(133.0 毫克，243.9微摩尔，产率22.6％，纯度99.5％)，呈白色的固体状。1H NMR(DMSO-d6， 400MHz)δ9.19(s，1H)，7.24(t，J＝8.0Hz，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，5.68(d，J＝8.4Hz，1H)， 5.66-5.56(m，1H)，4.99-4.70(m，6H)，3.37(d，J＝5.6Hz，1H)，2.37(br.s.，1H)，2.27-2.00(m，5H)， 1.83(dd，J＝8.0，15.6Hz，1H)，1.73-1.57(m，2H)，1.54-0.96(m，10H)，0.90-0.74(m，5H)，0.64(d， J＝6.4Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.ForC30H40BFO7 542.44，m/z found 541.3[M-H]-.HPLC： 99.5％(220nm)，90.7％(254nm).
22.(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-(丙基-2-炔基- 1-基)十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700001021
向(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)-4，7，9，12-四甲基八氢- 4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(1.5克，4.3毫摩尔，1.0化学当量)和3-溴丙基-1-炔(3.8 克，25.6毫摩尔，2.75毫升，6.0化学当量)在四氢呋喃(THF)(50毫升)中的溶液中加入 NaH(1.2克，29.8毫摩尔，60％纯度，7.0化学当量)。将该混合物在50℃下搅拌16小时。TLC 表明起始原料已被消耗尽。向反应混合物中加入50毫升H2O使其猝灭后，用50毫升乙酸乙酯(EtOAc)稀释，并用150毫升(50毫升×3)乙酸乙酯(EtOAc)萃取。将合并的有机层用100毫升盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到残留物。通过柱层析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1～10∶1)纯化残留物，得到(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-3-甲氧基- 5-(甲氧基甲氧基)-4，7，9，12-四甲基-7-(丙基-2-炔基-1-基)八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯- 8(9H)-酮(1.5克，3.8毫摩尔，产率90.2％)，呈无色物质。
在25℃下，向(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)-4，7，9，12-四甲基-7-(丙基-2-炔基-1-基)八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(1.5克，3.8毫摩尔，1.0 化学当量)在四氢呋喃(THF)(70毫升)和CH3OH(20毫升)中的溶液中加入HCl(4M，10.0毫升)。将该混合物搅拌24小时。TLC表明原料已被完全消耗尽。向反应混合物中加入60毫升H2O使反应猝灭，然后用150毫升(50毫升×3)二氯甲烷(DCM)进行萃取。组合的有机层用100毫升盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，减压浓缩，得到残余物。采用柱层析(SiO2，石油醚/乙基乙酯＝20/1至5∶1)对残留物进行纯化。得到 (3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-5-羟基-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-7-(丙基-2-炔基-1-基)八氢- 4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(1.1克，3.0毫摩尔，产率78.9％)，呈白色的固体。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ4.58(dd，J＝5.6，9.6Hz，1H)，3.49-3.41(m，1H)，3.22(s，3H)，3.02(q，J ＝6.0Hz，1H)，2.76-2.67(m，1H)，2.51(dd，J＝2.4，17.2Hz，1H)，2.42(dd，J＝9.6，15.6Hz，1H)， 2.26-2.17(m，1H)，2.09(br.s.，1H)，2.06-1.94(m，2H)，1.74(d，J＝4.0Hz，1H)，1.71(s，1H)，1.57 (s，4H)，1.51(d，J＝5.7Hz，2H)，1.38-1.31(m，1H)，1.26-1.19(m，3H)，1.17-1.11(m，3H)，1.08(d， J＝7.2Hz，3H)，1.02(d，J＝6.0Hz，3H).
向(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-5-羟基-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-7-(丙基-2-炔基-1- 基)八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(1.1克，3.0毫摩尔，1.0化学当量)和全氟苯基 2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(2，3，4，5，6-五氟-苯基)2-(对甲苯基磺酰氧基)乙酸酯(1.8克， 4.6毫摩尔，1.5化学当量)在四氢呋喃(THF)(50毫升)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶 (DMAP)(370.1毫克，3.0毫摩尔，1.0化学当量)。将该混合物在25℃下搅拌16小时。TLC 表明原料已被完全消耗尽。将反应混合物减压浓缩，以除去四氢呋喃(THF)，以得到残留物。采用柱层析(SiO2，石油醚/乙基乙酯＝20/1至7∶1)对残留物进行纯化，得到 (3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-(丙基-2-炔基-1-基)十氢- 4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(1.5克，2.7毫摩尔，产率88.6％)，成白色固体状。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.85(d，J＝7.6Hz，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)， 5.77(d，J＝10.0Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.45-3.37(m，1H)，3.22(s，3H)，3.12-3.01(m，2H)，2.50- 2.37(m，1H)，2.33-2.21(m，2H)，2.06-1.95(m，3H)，1.71(d，J＝11.0Hz，1H)，1.60-1.45(m，2H)，1.30(d，J＝16.4Hz，2H)，1.22-1.12(m，8H)，1.10-1.03(m，4H)，0.87(d，J＝6.8Hz，3H)，0.73(d，J ＝6.8Hz，3H).
向(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-(丙基-2-炔基-1- 基)十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(800.0毫克，1.4毫摩尔， 1.0化学当量)和7-氟-1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-6-醇(240.1毫克，1.4毫摩尔，1.0化学当量)在二甲基亚砜(DMSO)(10毫升)中的溶液中加入Na2CO3(151.6毫克，1.4毫摩尔，1.0 化学当量)。将该混合物在40℃下搅拌16小时。HPLC表明原料已被完全消耗尽。通过向反应混合物中加入50毫升H2O猝灭反应，然后调整pH＝7，过滤得到粗产物 (3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-(丙基-2-炔基-1-基)十氢- 4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(900.0毫克，粗产品)，呈浅灰色的固体，不需进一步纯化即可用于下一步骤。
向(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-(丙基-2-炔基-1- 基)十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环 -6-基)氧基)乙酸酯(500.0毫克，901.8微摩尔，1.0化学当量)在四氢呋喃(THF)(20毫升)中的溶液中加入ZnCl2/HCl(901.8微摩尔，15.0毫升)。将该混合物在25℃下搅拌2小时。HPLC 表明原料已被完全消耗尽。通过向反应混合物加入50毫升H2O猝灭反应，然后用150毫升 (50毫升×3)二氯甲烷(DCM)进行萃取。将合并的有机层用80毫升盐水洗涤，用 Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残留物。采用prep-HPLC(色谱柱：WatersXbridge 150x 25毫米，5微米；液相：[A-10mM NH4HCO3水溶液；B-ACN，B％：20％-50％，12分钟)对残留物进行纯化，得到(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-(丙基-2-炔基 -1-基)十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(170.0毫克，314.6微摩尔，产率34.9％)，呈白色的固体物。1H NMR (DMSO-d6，400MHz)δ9.26(s，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12(s，1H)，5.65(d，J＝7.6Hz，1H)， 4.93(s，2H)，4.85-4.64(m，4H)，3.43(br.s.，1H)，2.63(br.s.，1H)，2.41-2.25(m，3H)，2.23-2.01(m， 4H)，1.88(dd，J＝7.6，15.6Hz，1H)，1.73-1.56(m，3H)，1.54-1.39(m，3H)，1.34-1.20(m，2H)， 1.07-0.97(m，4H)，0.88-0.74(m，3H)，0.63(d，J＝6.0Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C30H38BFO7 540.43，m/zfound 539.4[M-H]-.HPLC：96.49％(220nm)，84.56％(254nm).
23.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-(羟甲基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢- 4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700001041
在20℃下，将(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-甲酰基-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(300.0毫克，561.1微摩尔， 1.0化学当量)和NaBH(OAc)3(237.8毫克，1.1毫摩尔，2.0化学当量)在二氯甲烷(DCM) (15.0毫升)中搅拌2小时。向该混合物中加入20毫升水，水层用二氯甲烷(DCM)(10毫升×3)处理，将合并的有机相用盐水处理，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗品(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-(羟甲基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(300.0毫克，粗品)，呈无色油状物。
将(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-(羟甲基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a- 丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(300.0毫克，559.0微摩尔，1.0化学当量)、7-氟-1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-6-醇(93.9毫克，559.0微摩尔，1.0化学当量)和 Na2CO3(177.7毫克，1.7毫摩尔，3.0化学当量)在二甲基亚砜(DMSO)(5.0毫升)中加热至30- 40℃，并持续12小时。向该混合物中加入20毫升水；沉淀出白色固体，过滤，得到粗产物。采用prep-HPLC(色谱柱：Luna C18 100x 30毫米，5微米；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％体积比； B-ACN]B％：35％-70％，12分钟])纯化粗产物，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7- (羟甲基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3- 二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(47.0毫克，88.3微摩尔，产率15.8％)，呈白色的固体物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.26(s，1H)，7.22-7.20(m，1H)，7.107.00(m，1H)， 5.55-5.53(m，1H)，5.17-5.15(m，1H)，4.92(s，1H)，4.83-4.72(m，3H)，4.56-4.48(m，2H)，3.90(d，J ＝11.0Hz，1H)，3.41(d，J＝6.2Hz，1H)，3.32(d，J＝11.0Hz，1H)，2.32-2.30(m.，2H)，2.26-1.98 (m，3H)，1.88-1.21(m，10H)，1.02(s，3H)，0.83(d，J＝7.1Hz，3H)，0.61(d，J＝6.6Hz，3H).MS (ESI)：masscalcd.for C28H38BFO8 532.3，m/z found 531.3[M-H]-.HPLC：100％in 220nm；100％ in254nm.
24.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-(甲氧基甲基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6- 基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700001051
在-78℃下，在30分钟内向(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)-4，7，9，12-四甲基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(3.0克，8.5毫摩尔，1.0化学当量)在四氢呋喃(THF)(20毫升)中的溶液中加入KHMDS(1摩尔，51.1毫升，6.0化学当量)，随后加入MOMCl(3.4克，42.6毫摩尔，3.2毫升，5.0化学当量)。将该混合物在25℃下搅拌15 小时。在0℃下通过加入50毫升的水来猝灭反应混合物，然后用20毫升乙酸乙酯(EtOAc) 稀释，用乙酸乙酯(EtOAc)(50毫升×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100毫升×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残留物。采用柱层析(SiO2，石油醚/乙基乙酯＝50/1至 30∶1)对残留物进行纯化，得到(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)-7- (甲氧基甲基)-4，7，9，12-四甲基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(2.2克，5.6毫摩尔，产率65.2％)，成无色油状物。
向(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)-7-(甲氧基甲基)-4，7，9，12- 四甲基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(2.2克，5.6毫摩尔，1.0化学当量)在四氢呋喃(THF)(20毫升)和甲醇(MeOH)(5毫升)中的溶液中加入HCl(4M，5毫升，3.6化学当量)。该混合物在25℃搅拌20小时。在20℃下通过加50毫升水来猝灭反应混合物，然后用 20毫升乙酸乙酯(EtOAc)稀释，用乙酸乙酯(EtOAc)(50毫升×2)进行萃取。将合并的有机层用盐水(100毫升×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残留物。采用柱层析 (SiO2，石油醚/乙基乙酯＝30/1至10∶1)来纯化残留物，得到(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-5- 羟基-3-甲氧基-7-(甲氧基甲基)-4，7，9，12-四甲基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮 (1.3克，3.7毫摩尔，产率66.5％)，为白色固体状。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.66(dd，J＝ 5.6，9.6Hz，1H)，3.89(d，J＝9.2Hz，1H)，3.49-3.41(m，1H)，3.33(s，3H)，3.21(s，3H)，3.06(q，J＝ 6.4Hz，1H)，2.38-2.19(m，2H)，2.07-1.94(m，2H)，1.72(d，J＝11.6Hz，1H)，1.64-1.45(m，5H)， 1.40-1.16(m，4H)，1.14(d，J＝8.4Hz，7H)，1.08(d，J＝7.2Hz，3H)，0.96(d，J＝6.4Hz，3H).
向(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-5-羟基-3-甲氧基-7-(甲氧基甲基)-4，7，9，12-四甲基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(1.3克，3.7毫摩尔，1.0化学当量)和2，3，4，5，6-五氟苯基)-2-(对甲苯基磺酰氧基)乙酸酯(2.2克，5.6毫摩尔，1.5化学当量)在四氢呋喃(THF) (20毫升)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(450.8毫克，3.7毫摩尔，1.0化学当量)。将该混合物在25℃下搅拌15小时。将固体过滤，并浓缩滤液，得到残留物。残留物通过柱层析(SiO2，石油醚/乙基乙酯＝30/1～10∶1)进行纯化，得到(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)- 3-甲氧基-7-(甲氧基甲基)-4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2- (甲苯磺酰氧基)乙酸酯(1.0克，1.8毫摩尔，产率48.0％)，呈白色的固体。1H NMR(CDCl3， 400MHz)δ7.85-7.80(m，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，5.78(d，J＝10.0Hz，1H)，4.50(d，J＝1.8 Hz，2H)，4.10(d，J＝9.6Hz，1H)，3.46-3.36(m，1H)，3.29(d，J＝2.0Hz，3H)，3.19(s，3H)，3.10- 3.03(m，1H)，2.45(s，3H)，2.36-2.18(m，3H)，2.00(d，J＝13.2Hz，2H)，1.68(d，J＝11.6Hz，1H)， 1.54-1.38(m，3H)，1.35-1.00(m，10H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)，0.71(d，J＝7.2Hz，3H).
将(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-7-(甲氧基甲基)-4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(600.0毫克，1.1毫摩尔，1.0 化学当量)、F-OHCBO(178.0毫克，1.1毫摩尔，1.0化学当量)、Na2CO3(224.7毫克，2.1毫摩尔， 2.0化学当量)和碘化钾(KI)(88.0毫克，530.0微摩尔，0.5化学当量)在二甲基亚砜(DMSO) (20毫升)中的溶液进行脱气，并用N2吹扫3次，然后在40℃及N2气氛下搅拌4小时。在0℃下，通过加入50毫升水来猝灭反应混合物，然后用4N HCl将pH调节到4-5，沉淀出固体，过滤，固体用水洗涤三次，然后用石油醚洗涤三次，得到(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3- 甲氧基-7-(甲氧基甲基)-4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7- 氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(500.0毫克，892.1微摩尔，产率84.2％)，呈粉色固体物。
向(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-7-(甲氧基甲基)-4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基) 氧基)乙酸酯(500.0毫克，892.1微摩尔，1.0化学当量)在四氢呋喃(THF)(20毫升)中的溶液中加入ZnCl2在HCl中的溶液(213.5毫摩尔，10.0毫升，239.3化学当量)。将该混合物在25℃下搅拌15小时。在0℃下，通过加入20毫升水来猝灭反应混合物，然后用10毫升乙酸乙酯(EtOAc)稀释，用乙酸乙酯(EtOAc)(20毫升×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100毫升×1)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残留物。采用prep-HPLC(色谱柱：Luna C18 100x 30毫米，5微米；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％体积比；B-ACN，B％：35％-75％，12分钟])对残留物进行纯化，减压除去MeCN，残留物在冷冻干燥下进行干燥，以获得 (3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-(甲氧基甲基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯 (235.0毫克，430.1微摩尔，产率48.2％)，呈白色固体物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.20 (t，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，5.65(d，J＝8.4Hz，1H)，4.91(s，2H)，4.83-4.71(m， 2H)，3.47-3.33(m，3H)，3.08(s，3H)，2.35(br.s.，1H)，2.24-1.99(m，4H)，1.79-1.22(m，13H)，0.98 (s，3H)，0.80(d，J＝7.2Hz，3H)，0.63(d，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C29H40BFO8 546.43，m/z found 545.3[M-1]-.HPLC：99.7％(220nm)，97.5％(254nm).
25.(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-(2-羟乙基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基) 氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700001081
在20℃下，将NaBH(OAc)3(453.6毫克，2.1毫摩尔，2.0化学当量)加入到 (3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-(2-氧代乙基)十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(600.0毫克，1.1毫摩尔，1.0化学当量) 在二氯甲烷(DCM)(20毫升)中的溶液中。将该混合物在该温度下搅拌12小时。LCMS显示(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-(2-氧代乙基)十氢-4，9a- 丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯已被消耗尽，检测到一个主峰。通过加入50毫升水猝灭反应，并用二氯甲烷(DCM)(50毫升×3)处理。将合并的有机相用 Na2SO4干燥，真空浓缩，得到(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-(2-羟乙基)-3-甲氧基-4，7，9，12- 四甲基-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(600.0毫克，粗品)，呈棕色固体物。MS(ESI)：mass calcd.for C30H44O8S 564.28，m/z found 563[M-H]-.
在30-40℃下，将7-氟-1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-6-醇(178.4毫克，1.1毫摩尔， 1.0化学当量)、(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-(2-羟乙基)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(600.0毫克，1.1毫摩尔， 1.0化学当量)和Na2CO3(337.8毫克，3.2毫摩尔，3.0化学当量)在二甲基亚砜(DMSO)(20毫升)中搅拌12小时。加入50毫升水猝灭反应，加入2N HCl调节至pH＜4，沉淀白色固体，过滤，得到(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-(2-羟乙基)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢 -4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(600.00毫克，粗品)，呈棕色的固体物。
在20℃下，将ZnCl2的饱和浓盐酸(HCl)溶液(1.1毫摩尔，10.0毫升)加入到 (3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-(2-羟乙基)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯 (600.0毫克，1.1毫摩尔，1.0化学当量)在四氢呋喃(THF)(20毫升)中的溶液中。将该混合物在20℃下搅拌6小时。LCMS显示(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-(2-羟乙基)-3-甲氧基- 4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并 [c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯已被完全消耗尽，并可检测到一个新峰MS＝527(M- H)-。用50毫升二氯甲烷(DCM)和50毫升水对该混合物进行处理，水相用二氯甲烷 (DCM)(30毫升×3)处理。将合并的有机相用Na2SO4处理，真空浓缩得到粗产物。采用prep-HPLC(色谱柱：Luna C8 100x 30毫米，5微米；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％体积比；B- ACN，B％：50％-70％，12分钟])来纯化粗品。将混合物浓缩至20毫升溶液并冻干，得到(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-(2-羟乙基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯 (68.0毫克，128.7微摩尔，产率12.0％)，呈白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.27(s， 1H)，7.27-7.21(m，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，5.71(d，J＝9.2Hz，1H)，5.18-5.06(m，2H)，4.92 (s，2H)，4.87(d，J＝2.8Hz，2H)，3.67-3.63(m，3H)，2.41(s，1H)，2.25-1.88(m，5H)，1.66-1.62(m， 2H)，1.42-1.29(m，8H)，1.03-1.00(m，4H)，0.81(d，J＝6.4Hz，3H)，0.67(d，J＝7.2Hz，3H).MS (ESI)：mass calcd.forC29H40BFO8 546.28，m/z found 527[M-H2O-H]-.HPLC：99.6％(220nm)， 100％(254nm).
26.(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环- 6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700001091
在-78℃下，向(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)-4，7，9，12-四甲基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(2.0克，5.7毫摩尔，1.0化学当量)在四氢呋喃 (THF)(30.0毫升)中的溶液中加入六甲基二硅基氨基钾(KHMDS)(1M，34.0毫升，6.0化学当量)。将混合物在-78℃下搅拌1小时。将1-溴-2-甲氧基-乙烷(3.9克，28.4毫摩尔，2.7毫升，5.0化学当量)加入到该混合物中，并在25℃下搅拌12小时。TLC(石油醚/乙基乙酯＝10/1， RF 0.35)显示该反应已经结束。将H2O(60毫升)加入到该混合物中。用乙酸乙酯(40毫升×3)萃取该混合物。将合并的有机相用盐水(20毫升)洗涤，并用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，用硅胶色谱(石油醚)进行纯化，得到 (3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-7-(2-甲氧基乙基)-5-(甲氧基甲氧基)-4，7，9，12-四甲基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(2.0克，4.9毫摩尔，产率85.9％)，呈无色油状物。
在25℃下，向(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-7-(2-甲氧基乙基)-5-(甲氧基甲氧基)-4，7，9，12-四甲基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(2.0克，4.9毫摩尔，1.0化学当量)在甲醇(MeOH)(10.0毫升)中的溶液中一次性加入HCl(2M，10.0毫升，4.1化学当量)。将该混合物在25℃下搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1，RF0.3)表明反应完全。向该混合物中加入H2O(50毫升)，用乙酸乙酯(EtOAC)(50毫升×3)提取。将合并的有机层用盐水(30毫升)洗涤，并用Na2SO4干燥。经滤纸过滤后，有机层进行减压浓缩，得到粗产物，用硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)提纯，得到产物 (3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-5-羟基-3-甲氧基-7-(2-甲氧基乙基)-4，7，9，12-四甲基八氢-4，9a- 丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(1.3g，3.6毫摩尔，产率72.9％)，呈浅黄色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)□4.62(d，J＝8.8Hz，1H)，3.57-3.40(m，2H)，3.33(s，3H)，3.21(s，3H)，3.16(d， J＝6.4Hz，1H)，2.38(m，1H)，2.24-1.91(m，4H)，1.89-1.45(m，8H)，1.19(s，3H)，1.14(m，3H)， 1.11-1.04(m，6H)，0.98(d，J＝6.4Hz，3H).
在25℃下，向(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-5-羟基-3-甲氧基-7-(2-甲氧基乙基)- 4，7，9，12-四甲基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(1.3克，3.5毫摩尔，1.0化学当量) 和全氟苯基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(1.8克，4.5毫摩尔，1.3化学当量)在四氢呋喃(THF) (25.0毫升)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(853.7毫克，7.0毫摩尔，2.0化学当量)。将该混合物在25℃下搅拌18小时。将H2O(30毫升)加入混合物中。用乙酸乙酯 (EtOAC)(20毫升×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(10毫升)洗涤，并用Na2SO4干燥。经滤纸过滤后，有机层进行减压浓缩，得到粗产物，用硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝100/1，20/1，10/1)进行纯化，得到产物(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-7-(2-甲氧基乙基)-4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基-2-(甲苯磺酰氧基) 乙酸酯(560.0毫克，967.6微摩尔，产率27.7％)，呈浅黄色固体状。1H NMR(CDCl3，400MHz) δ7.85(d，J＝7.9Hz，2H)，7.37(d，J＝7.9Hz，2H)，5.84(d，J＝10.1Hz，1H)，4.62(d，J＝9.3Hz， 2H)，4.53(s，2H)，3.56-3.38(m，4H)，3.26(s，3H)，3.18-3.09(m，4H)，2.47(s，3H)，2.44-2.27(m，4H)，1.89-1.76(m，4H)，1.70(d，J＝11.6Hz，4H)，1.31-1.25(m，5H)，0.93-0.78(m，3H)，0.73(d，J ＝6.6Hz，3H).
在25℃及N2下，向7-氟苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-1，6(3H)-二醇(145.0毫克，863.5微摩尔，1.0化学当量)和(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-7-(2-甲氧基乙基)-4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基-2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(549.7毫克， 949.8微摩尔，1.1化学当量)在二甲基亚砜(DMSO)(10.0毫升)中的溶液中加入 Na2CO3(274.6毫克，2.6毫摩尔，3.0化学当量)和KI(143.3毫克，863.5微摩尔，1.0化学当量)。将反应混合物在25℃下搅拌5小时。加入H2O(80毫升)，用HCl水溶液(2M)酸化，直到pH＝5-6沉淀白色固体。将反应混合物过滤，滤饼用H2O(20毫升×4)洗涤，得到白色固体，将其溶解在二氯甲烷(DCM)(20毫升)中，用Na2SO4干燥。经滤纸过滤后，有机层进行减压浓缩，得到产物(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-7-(2-甲氧基乙基)- 4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并 [c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(450.0毫克，粗品)，呈浅黄色固体状。粗产物直接用于下一步。
在25℃下，向(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-7-(2-甲氧基乙基)-4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(450.0毫克，783.3微摩尔，1.0化学当量)在四氢呋喃(THF)(5.0 毫升)中的混合物中一次性加入ZnCl2溶液(10.0毫升饱和浓盐酸溶液)。将混合物在25℃下搅拌15小时。HPLC和LCMS显示反应完全。向混合物加入H2O(20毫升)。用二氯甲烷 (DCM)(20毫升×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10毫升×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，真空过滤浓缩，得到粗产物，其通过prep-HPLC(色谱柱：Luna C18100×30毫米，5 微米；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％体积比；B-ACN]B％：38％-68％，12分钟])进行纯化。经 prep-HPLC纯化后，将洗脱液浓缩，除去有机溶剂。将剩余的水溶液冻干，得到产物 (3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-(2-甲氧基乙基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(48.0毫克，84.8微摩尔，产率10.8％，纯度99.0％)呈白色的固体。1H NMR(DMSO-d6 400MHz)□9.28(s，1H)，7.29-7.21(m，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，5.60(d，J＝8.0Hz，1H)，4.93(s，2H)，4.81(d，J＝4.2Hz，2H)，4.51(d，J＝6.4Hz，1H)，3.29(m，2H)，3.19(d，J＝6.0Hz， 1H)，3.12(s，3H)，2.40-2.36(m，1H)，2.00(s，3H)，1.71-1.39(m，6H)，1.21-1.10(m，3H)，1.07-0.97 (m，5H)，0.92(s，3H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)，0.64(d，J＝6.4Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C30H42BFO8 560.30，m/z found559.3[M-H]-.HPLC：99.0％(220nm)，88.9％(254nm).
27.(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-7-((R)-环氧乙烷-2-基) -3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
28.(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-((R)-1-羟基-2-(甲胺基)乙基)-4，7，9，12- 四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700001121
将(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-乙烯基十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(20.0克，37.5毫摩尔，1.0化学当量)、间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)(8.9克，41.3毫摩尔，1.1化学当量)在二氯甲烷(DCM)(200.0 毫升)中的混合物进行脱气，并用N2吹扫3次。然后在25℃及N2气氛下搅拌12小时。将该混合物倒入冰水中(w/w＝1/1)(100毫升)。将合并的有机相用氢氧化钠(20毫升)和盐水(100毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)进行纯化，得到(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-7- ((R)-环氧乙烷-2-基)-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(11.0克，20.0毫摩尔，产率53.4％)，呈白色固体状。
将(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-7-((R)-环氧乙烷-2-基)-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(2.0克，3.6毫摩尔，1.0 化学当量)、7-氟-1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-6-醇(612.9毫克，3.6毫摩尔，1.0化学当量)、 Na2CO3(1.2克，10.9毫摩尔，3.0化学当量)在二甲基亚砜(DMSO)(30.0毫升)中的混合物进行脱气，并用N2吹扫3次，然后在30℃及N2气氛下搅拌12小时。将该混合物倒入冰水中(w/w＝1/1)(50毫升)并沉淀固体。收集固体，得到(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-7-((R)-环氧乙烷-2-基)-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2- ((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(1.7克，粗品)，呈白色固体状。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.27(s，1H)，7.25-7.19(m，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)， 5.6(d，J＝8.4Hz，1H)，4.97-4.90(m，2H)，4.89-4.75(m，2H)，4.35(d，J＝6.4Hz，1H)，3.48(t，J＝ 6.4Hz，1H)，3.13-3.10(m，1H)，2.43-2.37(m，1H)，2.30-1.99(m，5H)，1.76-1.57(m，3H)，1.55- 1.23(m，6H)，1.18-0.97(m，3H)，0.93-0.75(m，6H)，0.64(d，J＝7.2Hz，3H)MS(ESI)：mass calcd. for C29H38BFO8544.26，m/z found 543.3[M-H]-.HPLC：96.6％(220nm)，100.0％(254nm).
将(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-7-((R)-环氧乙烷-2-基)-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环- 6-基)氧基)乙酸酯(500.0毫克，918.4微摩尔，1.0化学当量)、甲胺(950.8毫克，9.2毫摩尔，10.0 化学当量)在甲醇(MeOH)(20.0毫升)中的混合物进行脱气，并用N2吹扫三次，然后在40℃及N2气氛下搅拌12小时。在30℃对溶剂进行减压浓缩，得到残留物，其通过prep- HPLC(色谱柱：Luna 250×50.0毫米，10微米；液相：[A-H2O+0.075％TFA；B-ACN]B％：15％- 45％，20分钟])进行纯化，得到(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-((R)-1-羟基-2-(甲氨基) 乙基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(323.0毫克，561.2微摩尔，产率61.1％)，呈白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.25(br.s.，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，5.44(d，J＝8.0 Hz，1H)，4.94-4.80(m，4H)，4.52(d，J＝9.8Hz，1H)，3.60(d，J＝4.8Hz，1H)，2.85-2.76(m，1H)， 2.68(d，J＝10.8Hz，1H)，2.40-2.30(m，4H)，2.27-1.88(m，4H)，1.73-1.44(m，3H)，1.38-1.13(m， 7H)，0.99(s，4H)，0.89(d，J＝6.4Hz，3H)，0.62(d，J＝6.4Hz，3H)MS(ESI)：mass calcd.for C32H44BF4NO10575.31，m/z found 576.4[M+H]+.HPLC：97.1％(220nm)，93.6％(254nm).
29.(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-7-((甲硫基)甲基)-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c]1，2]氧杂硼杂戊环- 6-基)氧基)乙酸酯
30.(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-7-((甲基亚磺酰)甲基)- 3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700001141
在50℃下，将NaH(852.0毫克，21.3毫摩尔，60％纯度，5.0化学当量)加入到 (3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)-4，7，9，12-四甲基八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(1.5克，4.3毫摩尔，1.0化学当量)在四氢呋喃(THF)(20毫升)中的溶液中，半小时后，向该混合物中加入氯(甲基磺酰基)甲烷 (chloro(methylsulfanyl)methane)(2.5克，25.5毫摩尔，2.1毫升，6.0化学当量)，于50℃下搅拌12小时。通过加入100毫升水猝灭反应，并用乙酸乙酯(30毫升×3)处理。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物通过快速柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100∶1) 进行纯化，得到(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)-4，7，9，12-四甲基- 7-((甲硫基)甲基)八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(1.5克，3.6毫摩尔，产率85.3％)，呈黄色油状物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.73(s，2H)，4.34(d，J＝9.6Hz，1H)，3.50-3.38 (m，4H)，3.24-3.19(m，3H)，3.05-2.96(m，2H)，2.80(d，J＝13.2Hz，1H)，2.37(dd，J＝9.6，15.6Hz， 1H)，2.27-2.18(m，1H)，2.17-2.13(m，3H)，2.07-1.89(m，5H)，1.67(d，J＝11.6Hz，1H)，1.54-1.44 (m，4H)，1.19(d，J＝4.4Hz，7H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，0.99(d，J＝6.5Hz，3H).
在20℃下，将(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)-4，7，9，12-四甲基-7-((甲硫基)甲基)八氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(1.9克，4.6毫摩尔，1.0化学当量)和盐酸(HCl)(2M，51.3毫升，22.3化学当量)在四氢呋喃(THF)(10毫升)和甲醇 (MeOH)(10毫升)中的溶液搅拌12小时。将该混合物用50毫升二氯甲烷(DCM)和100 毫升水处理，水相用二氯甲烷(DCM)(50毫升×3)处理。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物通过快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)进行纯化，得到 (3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-5-羟基-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-7-((甲硫基)甲基)八氢-4，9a- 丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(1.2克，3.4毫摩尔，产率73.6％)，呈黄油状。
将4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(412.9毫克，3.4毫摩尔，1.0化学当量)加入到 (3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-5-羟基-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-7-((甲硫基)甲基)八氢-4，9a- 丙桥环戊二烯并[8]轮烯-8(9H)-酮(1.2克，3.4毫摩尔，1.0化学当量)、全氟苯基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(2.0克，5.1毫摩尔，1.5化学当量)在四氢呋喃(THF)(30毫升)中的溶液中。将该混合物在20℃下搅拌12小时。该混合物通过快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化，不需要任何处理，即得到(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-7- ((甲硫基)甲基)-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(1.5 克，2.6毫摩尔，产率76.4％)，呈黄色油状物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.85(d，J＝8.4 Hz，2H)，7.40-7.35(m，2H)，5.82(d，J＝10.0Hz，1H)，4.60-4.53(m，2H)，3.46-3.37(m，2H)，3.22 (s，4H)，3.16(d，J＝13.2Hz，1H)，3.09-3.00(m，2H)，2.89(s，1H)，2.76(d，J＝12.8Hz，1H)，2.50- 2.44(m，3H)，2.43-2.33(m，2H)，2.07-1.91(m，3H)，1.54-1.44(m，3H)，1.22-1.00(m，12H)，0.73(d， J＝6.4Hz，3H).
将Na2CO3(286.3毫克，2.7毫摩尔，3.0化学当量)加入到 (3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-7-((甲硫基)甲基)-8-氧代十氢-4，9a- 丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(523.00毫克，900.50微摩尔，1.0化学当量)和7-氟-1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-6-醇(151.2毫克，900.5微摩尔，1.00化学当量)在二甲基亚砜(DMSO)(20毫升)中的溶液中。将该混合物在30～40℃搅拌12小时。加入50毫升水猝灭反应，加入2N HCl调节至pH＜4，沉淀白色固体，过滤，得到粗品 (3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-7-((甲硫基)甲基)-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(520.0毫克，粗品)，呈黄色固体状。
在20℃下，将ZnCl2在饱和浓盐酸中的溶液(867.3微摩尔，15.0毫升，1.0化学当量)加入到(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-7-((甲硫基)甲基)-8-氧代十氢- 4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(500.0毫克，867.3微摩尔，1.0化学当量)在四氢呋喃(THF)(20.0毫升)中的溶液中，反应12小时。用50毫升水和50毫升二氯甲烷(DCM)处理该反应。用二氯甲烷(DCM) (30毫升×3)处理水溶液。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物通过prep- HPLC(色谱柱：Luna C18 100x 30毫米，5微米；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％体积比；B- ACN，B％：30％-60％，12分钟])进行纯化。将溶剂浓缩至30毫升溶液并冻干，得到(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-7-((甲硫基)甲基)-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(71.0毫克，123.9微摩尔，产率14.3％，纯度98.1％)，呈白色固体状。1H NMR(DMSO-d6， 400MHz)δ9.28(s，1H)，7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，5.64(d，J＝7.6Hz，1H)， 4.92(s，2H)，4.84-4.71(m，2H)，3.40(d，J＝6.0Hz，1H)，2.83-2.62(m，2H)，2.37(br.s.，1H)，2.22- 1.99(m，3H)，1.86(s，4H)，1.72-1.37(m，6H)，1.34-1.20(m，5H)，0.97-0.95(m，4H)，0.82(d，J＝ 7.2Hz，3H)，0.63(d，J＝6.4Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C29H40BFO7S 562.26，m/z found 561.2[M-H]-.HPLC：98.14％(220nm)，94.91％(254nm).并得到 (3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-7-((甲基亚磺酰)甲基)-3-氧代十氢- 4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(96.0毫克，154.7微摩尔，产率17.8％，纯度93.2％)，呈白色固体。1H NMR(DMSO- d6，400MHz，)δ7.46-7.22(m，1H)，7.16-7.05(m，1H)，5.85(s，1H)，5.46(d，J＝8.0Hz，1H)，4.99- 4.59(m，5H)，3.36(d，J＝5.6Hz，2H)，2.99-2.79(m，2H)，2.43(br.s.，1H)，2.35(s，2H)，2.24-1.98 (m，4H)，1.80-1.12(m，12H)，1.03(d，J＝8.4Hz，1H)，0.83(d，J＝6.4Hz，3H)，0.63(d，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C29H40BFO8S 578.25，m/z found 577[M-H]-.HPLC：93.2％(220 nm)，89.9％(254nm).
31.(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-甲酰基-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢- 4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
32.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-7-((甲胺基)甲基)-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环- 6-基)氧基)乙酸酯
33.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-((二甲氨基)甲基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3- 氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
34.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-((乙胺基)甲基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环- 6-基)氧基)乙酸酯
35.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-((丙胺基)甲基) 十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂膨杂戊环-6- 基)氧基)乙酸酯
36.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-((丁胺基)甲基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环- 6-基)氧基)乙酸酯
37.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-((环丙胺基)甲基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3- 氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700001171
将(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-甲酰基-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-(甲苯磺酰氧基)乙酸酯(300.0毫克，561.1微摩尔，1.0化学当量)、7-氟-1-羟基-3H-2，1-苯并氧杂硼杂戊环-6-醇(94.2毫克，561.1微摩尔，1.0化学当量)和 Na2CO3(178.41毫克，1.68毫摩尔，3.00化学当量)在二甲基亚砜(DMSO)(10.0毫升)中加热至30-40℃，并保持12小时。将20毫升水加入到该混合物中，白色固体沉淀并过滤，得到粗产物。通过prep-HPLC(色谱柱：Luna C18 100x 30毫米，5微米；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％体积比；B-ACN]B％：33％-53％，12分钟])来纯化粗产物，得到(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)- 7-甲酰基-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(81.0毫克，152.7微摩尔，产率27.2％，纯度10％)，呈白色固体物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.67(s，1H)，9.27(s，1H)，7.24(t， J＝7.9Hz，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，5.42(d，J＝8.4Hz，1H)，4.92(s，2H)，4.86-4.75(m，3H)， 3.57(t，J＝6.6Hz，1H)，2.43-2.03(m，4H)，1.76-1.21(m，10H)，1.09(s，3H)，0.95(d，J＝7.1Hz， 3H)，0.89-0.80(m，2H)，0.62(d，J＝7.1Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C28H36BFO8 530.3， m/z found 529.3[M-H]-.HPLC：100％in 220nm；100％in 254nm.
将NaBH3CN(142.2毫克，2.3毫摩尔，4.0化学当量)加入到 (3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-甲酰基-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(300.0 毫克，565.6微摩尔，1.0化学当量)和胺(4.0化学当量)在甲醇(MeOH)(10.0毫升)和乙醇 (AcOH)(1.0毫升)中的溶液中。将混合物在15℃下搅拌12小时。将30毫升水加入到该混合物中，并用二氯甲烷(DCM)(30毫升×3)处理该混合物。浓缩有机相，得到粗产物。粗品通过prep-HPLC进行纯化。
(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-7-((甲胺基)甲基)-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环- 6-基)氧基)乙酸酯：Prep-HPLC条件：(色谱柱：Luna C18 100x 30毫米，5微米；液相：[A- TFA/H2O＝0.075％体积比；B-ACN]B％：26％-46％，12分钟])。将溶剂浓缩至约15-20毫升的溶液，并用冻干机干燥，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-7-((甲胺基) 甲基)-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(52.0毫克，95.3微摩尔，产率16.8％)，为白色三氟乙酸(TFA) 盐固体。1H NMR DMSO-d6，(400MHz)δ9.30(br.s.，1H)，8.01(br.s.，2H)，7.31(t，J＝8.0Hz， 1H)，7.13(d，J＝7.8Hz，1H)，5.36(d，J＝8.0Hz，1H)，4.93(s，2H)，4.87-4.71(m，2H)，3.47(d，J＝ 5.3Hz，1H)，3.27(d，J＝8.8Hz，1H)，3.12(d，J＝10.5Hz，1H)，2.62-2.57(m，3H)，2.26-1.93(m， 6H)，1.71-1.21(m，10H)，1.14-0.94(m，4H)，0.84(d，J＝6.3Hz，3H)，0.64(d，J＝7.0Hz，3H).MS (ESI)：masscalcd.for C31H42BF4NO9 545.3m/z found 546.3[M+H]+.HPLC：96.4％in 220nm； 100％in254nm.
(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-((甲胺基)甲基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢- 4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯：Prep-HPLC条件：(色谱柱：Waters Xbridge Prep OBD100x 19毫米，5微米；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％v/v；B-ACN]B％：22％-52％，3分钟])。将溶剂浓缩至约20毫升溶液，并用冻干机干燥得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-((二甲胺基)甲基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(64.0毫克，114.4微摩尔，产率20.2％)，为白色的三氟乙酸(TFA) 盐固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.29(br.s.，1H)，8.81(br.s.，1H)，7.27(t，J＝7.7Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，5.94(br.s.，1H)，5.35(d，J＝7.9Hz，1H)，4.93(s，2H)，4.83(br.s.， 2H)，3.72-3.40(m，4H)，3.10(d，J＝13.2Hz，1H)，2.86-2.84(m，4H)，2.41(br.s.，1H)，2.27-1.99 (m，4H)，1.77-1.18(m，12H)，1.12-0.96(m，2H)，0.88(d，J＝6.2Hz，3H)，0.65(d，J＝5.7Hz，3H). MS(ESI)：mass calcd.for C32H44BF4NO9 559.3m/z found 560.3[M+H]+.HPLC：96.8％in 220 nm；100％in 254nm.
(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-((乙胺基)甲基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢- 4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯：Prep-HPLC条件：(色谱柱：Luna C18 100x 30毫米，5微米；液相：[A- TFA/H2O＝0.075％体积比；B-ACN]B％：10％-45％，12分钟])。将溶剂浓缩至约20毫升，并用冻干机干燥得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-((乙胺基)甲基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环- 6-基)氧基)乙酸酯(109.0毫克，191.4微摩尔，产率33.8％，纯度98.2％)，为白色的三氟乙酸 (TFA)盐固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.28(br.s.，1H)，7.88(br.s.，1H)，7.73(br.s.， 1H)，7.31(t，J＝8.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，5.42(br.s.，1H)，5.36(d，J＝8.4Hz，1H)， 4.93(s，2H)，4.86-4.74(m，2H)，3.49(d，J＝5.7Hz，1H)，3.33-3.22(m，1H)，3.14-2.94(m，3H)， 2.42(br.s.，1H)，2.25-1.94(m，4H)，1.72-0.94(m，18H)，0.84(d，J＝7.1Hz，2H)，0.64(d，J＝7.1 Hz，3H).MS(ESI)：masscalcd.for C32H44BF4NO9559.3m/z found 560.3[M+H]+.HPLC：98.2％ in 220nm；100％in254nm.
(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-((丙胺基)甲基)十氢- 4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯：Prep-HPLC条件：(色谱柱：Luna C18 100x 30毫米，5微米；液相：[A- TFA/H2O＝0.075％体积比；B-ACN]B％：29％-49％，12分钟])。将溶剂浓缩至约15-20毫升的溶液，并用冻干机干燥得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-((丙胺基)甲基)十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(171.0毫克，294.9微摩尔，产率52.2％，纯度98.92％)，为白色的三氟乙酸(TFA)盐固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz，)δ9.29(br.s.，1H)，7.96(br.s.，2H)， 7.77(br.s.，1H)，7.31(t，J＝7.9Hz，1H)，7.11(d，J＝7.9Hz，1H)，5.48(br.s.，1H)，5.35(d，J＝7.9 Hz，1H)，4.93(s，2H)，4.87-4.75(m，2H)，3.49(d，J＝5.7Hz，1H)，3.29(t，J＝10.1Hz，1H)，3.17- 3.04(m，1H)，2.97-2.82(m，2H)，2.41(br.s.，1H)，2.24-1.91(m，4H)，1.75-0.95(m，17H)，0.90- 0.79(m，4H)，0.65(d，J＝7.1Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C33H46BF4NO9 573.3m/z found574.3[M+H]+.HPLC：98.9％in 220nm；100％in 254nm.
(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-((环丙胺基)甲基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3- 氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯：Prep-HPLC条件：(色谱柱：Luna C18 100x30毫米，5微米；液相：[A- TFA/H2O＝0.075％体积比；B-ACN]B％：27％-47％，12分钟])。将溶剂浓缩至约15-20毫升的溶液，并用冻干机干燥得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-((环丙胺基)甲基)-8-羟基- 4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并 [c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(129.0毫克，220.5微摩尔，产率39.0％，纯度97.7％)，为白色的三氟乙酸(TFA)盐固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz，)δ9.29(br.s.，1H)，8.29(br. s.，1H)，7.99(br.s.，1H)，7.32(t，J＝8.2Hz，1H)，7.12(d，J＝7.9Hz，1H)，5.42(d，J＝8.4Hz，2H)， 4.93(s，2H)，4.87-4.75(m，2H)，3.48(d，J＝6.2Hz，1H)，3.39-3.22(m，2H)，2.73(br.s.，1H)，2.42 (br.s.，1H)，2.25-1.91(m，5H)，1.74-1.22(m，10H)，1.13-0.92(m，6H)，0.89-0.68(m，6H)，0.65(d， J＝7.1Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C33H44BF4NO9 571.3m/z found 572.3[M+H]+.HPLC： 97.7％in220nm；100％in 254nm.
(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-((丁胺基)甲基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢- 4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯：Prep-HPLC条件：(色谱柱：Luna C18 100x 30毫米，5微米；液相：[A- TFA/H2O＝0.075％体积比；B-ACN]B％：32％-52％，12分钟])。将溶剂浓缩至约15-20毫升的溶液，并用冻干机干燥得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-((丁胺基)甲基)-8-羟基-4，7，9，12- 四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(111.0毫克，186.2微摩尔，产率49.4％，纯度98.6％)，为白色的三氟乙酸(TFA)盐固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.28(br.s.，1H)，7.97(br.s.，1H)， 7.76(br.s.，1H)，7.31(t，J＝8.2Hz，1H)，7.11(d，J＝7.9Hz，1H)，5.35(d，J＝8.4Hz，1H)，4.92(s， 2H)，4.86-4.75(m，2H)，3.49(d，J＝6.2Hz，1H)，3.28(t，J＝9.9Hz，1H)，3.18-3.06(m，1H)，2.93 (br.s.，2H)，2.42(br.s.，1H)，2.25-1.91(m，5H)，1.73-1.20(m，15H)，1.17-0.96(m，4H)，0.90-0.79 (m，5H)，0.65(d，J＝6.6Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C34H48BF4NO9 587.3m/z found 588.5 [M+H]+.HPLC：98.6％in 220nm；91.6％in 254nm.
38.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-(氮杂环丁基-1-基甲基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700001211
在25℃下，向(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-甲酰基-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6- 基)氧基)乙酸酯(500.0毫克，942.7微摩尔，1.0化学当量)在甲醇(MeOH)(10毫升)中的溶液中加入(441.0毫克，4.71毫摩尔，5.00化学当量)氮杂环丁烷盐酸盐(azetidine；hydrochloride)、 CH3COOH(2.6克，43.7毫摩尔，2.5毫升，46化学当量)、NaBH3CN(237.0毫克，3.8毫摩尔，4.0 化学当量)和三乙酰氧基硼酸钠(sodium；triacetoxyboranuide)(399.6毫克，1.9毫摩尔，2.0化学当量)。将该混合物在25℃下搅拌3小时。HPLC显示反应完成。将H2O(20毫升)加入到该混合物中。用二氯甲烷(DCM)(20毫升×3)提取水层。将合并的有机层用盐水(20 毫升)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤纸过滤后，减压浓缩有机层，得到粗产物，将其合并，通过prep-HPLC(色谱柱：Luna C8 100x 30毫米，5微米；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％体积比； B-ACN]B％：25％-55％，12分钟])进行纯化，将洗脱液浓缩，除去有机溶剂。将剩余的水溶液冻干得到1-(((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-5-(2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酰氧基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯 -7-基)甲基)氮杂环丁基-1-鎓2，2，2-三氟乙酸酯(160.0毫克，产率20.5％)，呈白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.01(br.s.，1H)，7.34(t，J＝8.0Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)， 5.28(d，J＝8.0Hz，1H)，4.94(s，2H)，4.90-4.77(m，2H)，4.30-3.40(m，7H)，2.40(s，1H)，2.31-1.93 (m，5H)，1.72-1.23(m，11H)，1.17-0.95(m，5H)，0.84(d，J＝6.4Hz，3H)，0.65(d，J＝6.4Hz，3H). HPLC：98.2％(220nm)，100％(254nm).MS(ESI)：mass calcd.for C31H43BFNO7 571.3，m/z found572.4[M+H]+.
39.(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-(2-(氮杂环丁基-1-基)乙基)-8-羟基-4，7，9，12- 四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700001221
在25℃下，向(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-(2- 氧代乙基)十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(300.0毫克，537.2微摩尔，1.0化学当量)在甲醇(MeOH)(5.0毫升) 中的溶液中加入CH3COOH(525.0毫克，8.7毫摩尔，500.0微升，16.3化学当量)、氮杂环丁烷盐酸盐(251.3毫克，2.7毫摩尔，5.0化学当量)、NaBH3CN(135.0毫克，2.2毫摩尔，4.0化学当量)和三乙酰氧基硼酸钠(227.7毫克，1.1毫摩尔，2.0化学当量)。将该混合物在25℃下搅拌3 小时。向混合物加入H2O(20毫升)。用二氯甲烷(DCM)(20毫升×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(15毫升×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到 (3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-(2-(氮杂环丁基-1-基)乙基)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6- 基)氧基)乙酸酯(300.0毫克，粗品)，呈浅黄色固体物。
在25℃下，向(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-(2-(氮杂环丁基-1-基)乙基)-3-甲氧基- 4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并 [c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(300.0毫克，500.4微摩尔，1.0化学当量)在四氢呋喃 (THF)(5.0毫升)中的混合物中一次性加入ZnCl2(29.1毫克，10.0毫升，饱和浓盐酸溶液)。将该混合物在25℃下搅拌12小时。HPLC和LCMS显示反应完全。向该混合物加入H2O (20毫升)。用二氯甲烷(DCM)(20毫升×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10毫升×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到粗产物，其通过prep-HPLC(色谱柱：Luna C18 100x 30毫米，5微米；液相：[A-HCl/H2O＝0.040％体积比；B-ACN]B％：16％- 46％，11分钟])进行纯化。待prep-HPLC进行纯化后，浓缩洗脱液，除去有机溶剂，加入0.2 毫升的4N盐酸，将残留水溶液冻干，得到产物(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-(2-(氮杂环丁基-1-基)乙基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7- 氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(83.0毫克，131.2微摩尔，产率 26.2％，纯度98.3％)，呈白色的固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)□9.30(br.s.，1H)，7.31(t， J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，5.51(d，J＝8.0Hz，1H)，4.98-4.82(m，4H)，3.89-3.68(m， 2H)，2.44-2.39(m，1H)，2.08(m，7H)，1.36(s，13H)，1.18-0.91(m，8H)，0.83(d，J＝6.5Hz，3H)， 0.66(d，J＝6.5Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C32H46BClFNO7 621.3，m/z found 586.3 [M+H]+.HPLC：98.3％(220nm)，100％(254nm).
40.(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-(2-(哌啶-1-基) 乙基)十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700001231
在25℃下，向(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8氧代-7-(2- 氧代乙基)十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(300.0毫克，537.2微摩尔，1.0化学当量)在甲醇(MeOH)(5.0毫升) 中的溶液中加入CH3COOH(525.0毫克，8.7毫摩尔，500.0微升，16.3化学当量)、三乙酰氧基硼酸钠(227.7毫克，1.1毫摩尔，2.0化学当量)和哌啶(228.7毫克，2.7毫摩尔，265.9微升，5.00 化学当量)。将该混合物在25℃下搅拌3小时。向该混合物加入H2O(20毫升)。用二氯甲烷(DCM)(20毫升×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(15毫升×2)洗涤，用无水 Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-(2-(哌啶-1-基)乙基)十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3- 二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(300.0毫克，粗品)，呈浅黄色的固体。
在25℃下，向(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-(2- (哌啶-1-基)乙基)十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2] 氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯化合物(300.0毫克，478.0微摩尔，1.0化学当量)在四氢呋喃 (THF)(5.0毫升)中的混合物中一次性加入ZnCl2溶液(29.1毫克，10.0毫升，在浓盐酸中的饱和溶液)。将该混合物在25℃下搅拌12小时。HPLC和LCMS显示反应完全。向该混合物加入H2O(20毫升)。用二氯甲烷(DCM)(20毫升×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水 (10毫升×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，真空过滤浓缩，得到粗产物，其通过prep-HPLC(色谱柱：Luna C18 100×30毫米，5微米；液相：[A-HCl/H2O＝0.040％体积比；B-ACN]B％： 19％-49％，11分钟])进行纯化。经prep-HPLC纯化之后，将洗脱液浓缩，除去有机溶剂。将剩余的水溶液冻干得到(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代-7-(2-(哌啶-1-基)乙基)十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(160.0毫克，240.3微摩尔，产率50.3％，纯度97.6％)，呈无色油状物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.27(br.s.，1H)，7.28(t，J＝8.2Hz，1H)，7.12(d，J＝7.9 Hz，1H)，5.46(d，J＝8.4Hz，1H)，4.95-4.77(m，4H)，3.62(t，J＝6.6Hz，5H)，2.05(s，2H)，1.95(br. s.，1H)，1.81-1.68(m，6H)，1.66-1.53(m，9H)，1.51-1.24(m，9H)，0.97-0.88(m，3H)，0.81(d，J＝ 7.1Hz，3H)，0.64(d，J＝6.6Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C34H50BClFNO7 649.3，m/z found 614.5[M+H]+.HPLC：97.6％(220nm)，100％(254nm).
41.(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-7-(2-吗啉基乙基)-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环- 6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700001251
将NaBH3CN(112.5毫克，1.8毫摩尔，4.0化学当量)加入到 (3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-(2-氧代乙基)十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(250.0毫克，447.7微摩尔，1.0化学当量)和吗啉(195.0毫克，2.2毫摩尔，196.9微升，5.0化学当量)在甲醇(MeOH)(20.0毫升)和乙醇(AcOH)(1.0毫升)中的溶液中。将该混合物在20℃下搅拌12小时。HPLC和LCMS显示主要为所需的产物。将该混合物用50毫升二氯甲烷(DCM)和100毫升水处理，水相用二氯甲烷(DCM)(50毫升×3)处理。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基- 7-(2-吗啉基乙基)-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并 [c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(180.0毫克，285.9微摩尔，产率63.9％)，呈黄色油状物。MS(ESI)：mass calcd.For C34H49BFNO8 629.3，m/z found 630[M+H]+.
在20℃下，将ZnCl2的饱和浓盐酸溶液(285.9微摩尔，5.0毫升，1.0化学当量)加入到 (3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-7-(2-吗啉基乙基)-8-氧代十氢-4，9a- 丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(180.0毫克，285.9微摩尔，1.0化学当量)的四氢呋喃(THF)(15.0毫升)溶液中，并于20℃下搅拌12小时。将该混合物用50毫升二氯甲烷(DCM)和50毫升水进行处理，水相用二氯甲烷(DCM)(30毫升×3)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩。将粗产物通过prep-HPLC((色谱柱：Luna C18 100x 30毫米，5微米；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％体积比；B-ACN]B％：25％-65％，12分钟]))进行纯化。将该混合物真空浓缩至20毫升溶液，加入 0.2毫升的4N盐酸，然后冷冻干燥，得到(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-7-(2-吗啉基乙基)-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(96.0毫克，158.4微摩尔，产率55.4％，纯度 97.2％)，呈白色的固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.20(br.s.，1H)，9.28(s，1H)，7.31(t，J＝7.5Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，5.52(d，J＝8.0Hz，1H)，5.02-4.74(m，4H)，4.38(t，J＝ 5.0Hz，2H)，3.64(t，J＝6.8Hz，2H)，3.41-3.34(m，4H)，2.40(br.s.，1H)，2.25-1.85(m，3H)，1.81- 1.70(m，4H)，1.69-1.39(m，9H)，1.34(s，4H)，0.97(s，3H)，0.93(s，3H)，0.83(d，J＝7.0Hz，3H)， 0.64(d，J＝7.0Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C33H48BClFNO8 651.3，m/z found 616.3 [M+H]+HPLC：97.2％(220nm)；100％(254nm).
42.(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-(2-(二乙胺基)乙基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基- 3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700001261
在25℃下，向(3R，3aS，4R，5R，7S，9R，9aR，12R)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代-7-(2- 氧代乙基)十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(300.0毫克，537.2微摩尔，1.0化学当量)在甲醇(MeOH)(5.0毫升) 中的溶液中加入CH3COOH(525.0毫克，8.7毫摩尔，500.0微升，16.3化学当量)、N-乙基乙胺盐酸盐(294.4毫克，2.7毫摩尔，5.0化学当量)和三乙酰氧基硼酸钠(sodium triacetoxyboranuide)(227.7毫克，1.1毫摩尔，2.0化学当量)。将该混合物在25℃下搅拌3小时。向该混合物加入H2O(20毫升)。用二氯甲烷(DCM)(20毫升×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(15毫升×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-(2-(二乙胺基)乙基)-3-甲氧基-4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢- 4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(300.0毫克，粗品)，呈浅黄色的固体。
在25℃下，向(3R，3aS，4R，5R，7R，9R，9aR，12R)-7-(2-(二乙胺基)乙基)-3-甲氧基- 4，7，9，12-四甲基-8-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并 [c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(300.0毫克，487.4微摩尔，1.0化学当量)在四氢呋喃 (THF)(5.0毫升)中的混合物中一次性加入ZnCl2(29.1毫克，10.0毫升，在浓盐酸中的饱和溶液)。将该混合物在25℃下搅拌12小时。HPLC和LCMS显示反应完毕。向混合物加入 H2O(20毫升)。用二氯甲烷(DCM)(20毫升×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水 (10毫升×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到粗产物，其通过prep- HPLC(色谱柱：Luna C18 100x 30毫米，5微米；液相：[A-HCl/H2O＝0.040％体积比；B-ACN] B％：23％-53％，11分钟])进行纯化。经prep-HPLC纯化之后，将洗脱液浓缩，除去有机溶剂。将剩余的水溶液冻干得到(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-(2-(二乙胺基)乙基)-8-羟基- 4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并 [c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(62.0毫克，93.7微摩尔，产率19.2％，纯度96.5％)，呈白色的固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)□7.21(br.s.，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，4.89(s， 3H)，4.80(br.s.，2H)，4.38-4.28(m，3H)，3.62(t，J＝6.6Hz，4H)，1.78-1.66(m，3H)，1.65-1.53(m， 4H)，1.53-1.36(m，9H)，1.35-1.21(m，3H)，0.97-0.76(m，12H)，0.62(d，J＝6.6Hz，3H).MS(ESI)： mass calcd.for C33Hs0BClFNO7637.3m/z found 602.4[M+H]+.HPLC：96.5％(220nm)，100％ (254nm).
43.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-((羟基亚胺)甲基)-4，7，9，12-四甲基-3- 氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700001271
在15℃下，将(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-甲酰基-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6- 基)氧基)乙酸酯(400.0毫克，754.2微摩尔，1.0化学当量)和NH2OH.HCl(62.9毫克，905.0微摩尔，1.2化学当量)在H2O(5.0毫升)和乙醇(EtOH)(10.0毫升)中搅拌12小时。HPLC和 LCMS显示主要为所预期的。(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-甲酰基-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯已被消耗完毕。将30毫升水加入到混合物中，白色固体沉淀，将该混合物过滤，得到粗产物。粗产物通过prep-HPLC(色谱柱：Luna C8 100×30毫米，5微米；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％体积比；B-ACN]B％：30％-50％，12分钟])进行纯化。将溶剂浓缩至约15毫升溶液，并用冻干机干燥，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-((羟基亚胺)甲基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基- 1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(99.0毫克，174.3微摩尔，产率23.1％，纯度96.0％)，呈白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.41(br.s.，1H)，9.25(br.s.，1H)， 7.51(s，1H)，7.23(t，J＝7.9Hz，1H)，7.10(d，J＝7.9Hz，1H)，5.55(d，J＝7.9Hz，1H)，4.92(s， 2H)，4.78(s，2H)，3.46(d，J＝6.6Hz，1H)，2.41(br.s.，1H)，2.25-2.01(m，3H)，1.75-0.94(m，16H)， 0.85(d，J＝7.1Hz，3H)，0.62(d，J＝6.6Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C28H37BFNO8 545.26m/z found 546.3[M+H]+.HPLC：96.2％in220nm；100％in 254nm.
44.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-((甲氧基亚胺)甲基)-4，7，9，12-四甲基- 3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700001281
在25℃下，将(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-甲酰基-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环- 6-基)氧基)乙酸酯(150.0毫克，282.8微摩尔，1.0化学当量)和邻甲基羟胺(O-methyl hydroxylamine)(35.4毫克，424.2微摩尔，1.5化学当量HCl)在乙醇(EtOH)(5.0毫升)和水 (10.0毫升)中的混合物搅拌12小时。LC-MS显示反应完成，并检测到一个预期的MS主峰。用乙酸乙酯(EtOAc)(20毫升)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(EtOAc)(10毫升×2) 萃取。将合并的有机层用15毫升盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残留物，其通过prep-HPLC(色谱柱：Luna 100×30.0毫米，5微米；液相：[A-H2O+0.075％TFA；B- ACN]B％：47％-67％，12分钟])进行纯化，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-((甲氧基亚胺)甲基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(50.0毫克，89.4微摩尔，产率31.6％)，呈白色的固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz，)δ9.25(br.s.，1H)，7.50(s，1H)，7.25(t，J＝8.0 Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，5.60(d，J＝8.0Hz，1H)，4.92(s，2H)，4.78(s，2H)，3.62(s，3H)， 3.48(d，J＝5.6Hz，1H)，2.41(br.s.，1H)，2.24-1.97(m，4H)，1.72-1.40(m，5H)，1.35-1.19(m，5H)， 1.15-0.96(m，5H)，0.85(d，J＝6.4Hz，3H)，0.63(d，J＝5.6Hz，3H)MS(ESI)：mass calcd.for C29H39BFNO8 559.28，m/z found560.3[M+H]+.HPLC：97.5％(220nm)，100.0％(254nm).
45.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-((甲氧基氨基)甲基)-4，7，9，12-四甲基- 3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700001291
在25℃下，将(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-甲酰基-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环- 6-基)氧基)乙酸酯(150.0毫克，282.8微摩尔，1.0化学当量)和邻甲基羟胺(35.43毫克，424.2微摩尔，1.5化学当量HCl)在乙醇(EtOH)(5.0毫升)和水(10.0毫升)中的混合物搅拌12小时。 LC-MS显示反应完成，并检测到一个预期的MS主峰。用20毫升乙酸乙酯(EtOAc)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(EtOAc)(10毫升×2)萃取。将合并的有机层用15毫升盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残留物，其通过prep-HPLC(色谱柱：Luna 100×30.0毫米，5微米；液相：[A-H2O+0.075％TFA；B-ACN]B％：47％-67％，12分钟])进行纯化，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-((Z)-(甲氧基亚胺)甲基)-4，7，9，12-四甲基-3- 氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(50.0毫克，89.4微摩尔，产率31.6％)，呈白色固体。1H NMR(DMSO-d6， 400MHz)δ9.24(br.s.，1H)，7.50(s，1H)，7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，5.60(d， J＝8.0Hz，1H)，4.92(s，2H)，4.78(s，2H)，3.62(s，3H)，3.48(d，J＝6.4Hz，1H)，2.40(br.s.，1H)， 2.24-1.98(m，4H)，1.74-1.42(m，5H)，1.38-1.17(m，6H)，1.10-0.98(m，4H)，0.85(d，J＝7.2Hz， 3H)，0.62(d，J＝6.4Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C29H39BFNO8 559.28，m/z found 560.3 [M+H]+.HPLC：97.5％(220nm)，100.0％(254nm).
向(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-((Z)-(甲氧基亚胺)甲基)-4，7，9，12-四甲基-3- 氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(1.0克，1.8毫摩尔，1.0化学当量)的乙醇(EtOH)(15.0毫升)溶液中加入吡啶-1-碘-1-酰硼烷(1.7克，17.9毫摩尔，10.0化学当量)。随后，在0℃及N2气氛下，加入甲醇/盐酸(4M，8.0毫升，17.9化学当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将该混合物用饱和NaHCO3调节至pH～(6)，用乙酸乙酯(20毫升×2)萃取。经真空浓缩后，通过 prep-HPLC(色谱柱：Luna 250×50.0毫米，10微米；液相：[A-H2O＝0.075％TFA；B- ACN]B％：20％-50％，20分钟])进行纯化，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7- ((甲氧基氨基)甲基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1- 羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(432.0毫克，769.4微摩尔，产率 43.0％)，呈白色的固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12(d，J＝ 8.0Hz，1H)，5.45-5.36(m，1H)，4.93(s，2H)，4.81(d，J＝2.4Hz，2H)，4.31(d，J＝5.6Hz，1H)， 3.77-3.71(m，4H)，3.50-3.44(m，1H)，3.26(t，J＝13.2Hz，1H)，2.40(br.s.，1H)，2.23-1.93(m，4H)， 1.77-1.23(m，10H)，1.19-0.97(m，4H)，0.87(d，J＝6.4Hz，3H)，0.65(dd，J＝3.2，6.8Hz，3H). MS(ESI)：mass calcd.forC31H42BF4NO10 561.29，m/z found 562.4[M+H]+.HPLC：95.4％(220 nm)，95.1％(254nm).
46.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-((异丙氧基亚胺)甲基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700001301
将(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-7-甲酰基-8-羟基-4，7，9，12四甲基-3-氧代十氢-4，9a- 丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基) 乙酸酯(400.0毫克，754.2微摩尔，1.0化学当量)、邻异丙基羟胺(100.0毫克，905.0微摩尔，1.2 化学当量HCl)在乙醇(EtOH)(15.0毫升)和H2O(10.0毫升)中的混合物进行脱气，处理并且用N2吹扫三次，然后在25℃及N2气氛下搅拌12小时。用20毫升乙酸乙酯(EtOAc)稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(EtOAc)(10毫升×2)萃取。将合并的有机层用15毫升盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残留物，其通过prep-HPLC(色谱柱：Luna 250×50.0毫米，10微米；液相：[A-H2O＝0.075％TFA；B-ACN]B％：40％-70％，20分钟])进行纯化，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-((异丙氧基亚胺)甲基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环- 6-基)氧基)乙酸酯(139.00毫克，233.65微摩尔，产率30.98％，纯度98.75％)，呈白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.26(br.s.，1H)，7.47(s，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝ 8.0Hz，1H)，5.57(d，J＝8.0Hz，1H)，4.92(s，1H)，4.76(s，1H)，4.16(dt，J＝5.6，12.1Hz，1H)， 3.48(d，J＝5.2Hz，2H)，2.41(br.s.，1H)，2.09(d，J＝15.6Hz，4H)，1.73-1.21(m，12H)，1.19-0.97 (m，10H)，0.86(d，J＝6.4Hz，3H)，0.63(d，J＝6.4Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C31H43BFNO8 587.48，m/z found586.3[M-H]-.HPLC：98.8％(220nm)，85.1％(254nm).
47.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-(氨基甲基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基) 氧基)乙酸酯
48.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-(乙酰氨基甲基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环 -6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700001311
在N2气氛下，向(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-((羟基亚胺)甲基)-4，7，9，12- 四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(570.0毫克，1.0毫摩尔，1.0化学当量)在甲醇(MeOH)(10.0 毫升)中的溶液中加入Ra-Ni(0.5克)。将悬浮液脱气并用H2吹扫3次。将混合物在25℃及 H2(50psi)气氛下搅拌2小时。将反应混合物过滤并将滤液进行浓缩，得到残留物，其通过prep-HPLC(色谱柱：Luna 250×50.0毫米，10微米；液相：[A-H2O+0.075％TFA；B-ACN]B％：15％-45％，20分钟])进行纯化，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-(氨基甲基)-8-羟基- 4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并 [c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(300.0毫克，464.8微摩尔，产率44.2％，TFA)，呈浅黄色的固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.27(br.s.，1H)，7.55(br.s.，2H)，7.25(t，J＝7.6 Hz，1H)，7.15-7.06(m，1H)，5.49-5.28(m，2H)，4.91(br.s.，1H)，4.78(br.s.，1H)，3.51(br.s.，1H)， 3.18(br.s.，1H)，2.92(br.s.，1H)，2.42(d，J＝8.4Hz，2H)，2.25-1.90(m，4H)，1.69-1.21(m，10H)， 1.04(br.s.，3H)，0.84(d，J＝5.6Hz，2H)，0.64(d，J＝6.4Hz，3H)MS(ESI)：mass calcd.for C30H40BF4NO9531.28，m/z found 532.3[M+H]+.HPLC：97.1％(220nm)，93.6％(254nm).
将(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-(氨基甲基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢- 4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(300.0毫克，564.5微摩尔，1.0化学当量)、Ac2O(63.4毫克，620.9微摩尔，1.1化学当量)、AcOH(67.8毫克，1.1毫摩尔，2.0化学当量)在二氯甲烷(DCM)(20.0毫升)中的混合物进行脱气处理并用N2吹扫三次，，然后在N2气氛下于60℃搅拌12小时。LC-MS显示 (3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-(氨基甲基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯已被完全消耗，并检测到一个预期的MS主峰。除去溶剂。残留物通过prep-HPLC(色谱柱： Luna 250×50.0毫米，10微米；液相：[A-H2O+0.075％TFA；B-ACN]B％：25％-55％，20分钟])进行纯化，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-(乙酰氨基甲基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6- 基)氧基)乙酸酯(97.0毫克，169.1微摩尔，产率29.9％)，呈白色固体。1H NMR(DMSO-d6， 400MHz)δ7.28(t，J＝8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00-6.94(m，1H)，5.51(d，J＝8.4 Hz，1H)，4.90(s，2H)，4.85-4.74(m，2H)，3.60(dd，J＝6.4，13.8Hz，1H)，3.43(d，J＝5.6Hz，1H)， 3.00(dd，J＝4.4，13.8Hz，1H)，2.36(br.s.，1H)，2.31(br.s.，1H)，2.23-1.99(m，3H)，1.94-1.82(m，1H)，1.81-1.73(m，2H)，1.69-1.55(m，2H)，1.48(br.s.，1H)，1.40-1.20(m，6H)，1.05-0.87(m，4H)， 0.83(d，J＝6.4Hz，2H)，0.62(d，J＝6.4Hz，3H)MS(ESI)：mass calcd.forC30H41BFNO8 573.29， m/z found 574.3[M+H]+.HPLC：100.0％(220nm)，100.0％(254nm).
49.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-4，7，9，12-四甲基-7-(甲基磺酰胺基甲基)-8-((甲基磺酰基)氧基)-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并 [c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
50.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-(氨基甲基)-4，7，9，12-四甲基-8-((甲基磺酰基) 氧基)-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700001331
向(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-(氨基甲基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢- 4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(100.0毫克，188.2微摩尔，1.0化学当量)在四氢呋喃(THF)(10.00毫升)中的溶液中加入Na2CO3(79.8毫克，752.7微摩尔，4.0化学当量)和MsCl(43.1毫克，376.4微摩尔，2.0 化学当量)。将该混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物在乙酸乙酯(EtOAc)(10毫升)和水(10毫升)之间进行分配。将有机相分离，用盐水(10毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得残留物，其通过prep-HPLC(色谱柱：Luna 100×30.0毫米，5微米；液相： [A-H2O+0.075％TFA；B-ACN]B％：41％-61％，12分钟])进行纯化，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-4，7，9，12-四甲基-7-(甲基磺酰胺基甲基)-8-((甲基磺酰基)氧基)- 3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(19.0毫克，27.6微摩尔，产率14.7％)，呈白色的固体。1H NMR (DMSO-d6，400MHz)δ9.27(br.s.，1H)，7.34(t，J＝8.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.42- 6.36(m，1H)，5.53(d，J＝8.4Hz，1H)，4.93(s，2H)，4.80(d，J＝3.6Hz，2H)，4.74(d，J＝7.2Hz， 1H)，3.40(s.，1H)，3.20(s，3H)，3.16-3.07(m，1H)，2.85(s，3H)，2.41-2.38(m，1H)，2.23-2.00(m， 5H)，1.96-1.84(m，1H)，1.68(d，J＝12.8Hz，1H)，1.59-1.24(m，8H)，1.05(s，3H)，0.97(d，J＝6.6 Hz，3H)，0.64(d，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C30H43BFNO11S2 687.24，m/z found 686.3[M-H]-.HPLC：94.2％(220nm)，52.7％(254nm处的弱吸收).
向(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-(氨基甲基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢- 4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(600.0毫克，1.1毫摩尔，1.0化学当量)在四氢呋喃(THF)(20毫升)中的溶液中加入NaHCO3(284.8毫克，3.4毫摩尔，3.0化学当量)和MsCl(129.3毫克，1.1毫摩尔，1.0化学当量)。将该混合物在-78℃下搅拌1小时。通过向反应混合物加入水(15毫升)来猝灭反应，然后用乙酸乙酯(EtOAc)(15毫升×2)萃取。将合并的有机层用盐水(15毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残留物，其通过prep-HPLC(色谱柱：Luna 250×50.0 毫米，5微米；液相：[A-H2O+0.075％TFA；B-ACN]B％：20％-50％，20分钟])进行纯化，得到 (3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-(氨基甲基)-4，7，9，12-四甲基-8-((甲基磺酰基)氧基)-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基) 氧基)乙酸酯(242.0毫克，334.5微摩尔，产率29.6％)，呈白色的固体。1H NMR(DMSO-d6， 400MHz)□9.29(s，1H)，7.74(br.s.，2H)，7.31-7.27(m，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，5.32(d，J＝ 7.2Hz，1H)，4.80(s，1H)，4.76(d，J＝6.0Hz，1H)，4.83-4.72(m，3H)，3.41(s.，1H)，3.24(s，3H)， 3.02-2.90(m，1H)，2.55(s，1H)，2.39-2.10(m，4H)，1.95-1.80(m，1H)，1.75-1.59(m，2H)，1.50(br. s.，1H)，1.34(s，8H)，1.16-1.05(m，4H)，0.97(d，J＝7.0Hz，3H)，0.66(d，J＝6.8Hz，3H).MS (ESI)：masscalcd.for C31H42BF4NO11S 609.26，m/z found 608.3[M-H]-.HPLC：99.9％(220nm)， 100％(254nm).
51.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基4，7，9，12-四甲基-7-((E)-2-(5-甲基-1，3，4- 恶二唑-2-基)乙烯基)-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700001341
在25℃下，向(E)-3-((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-5-(2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并 [c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酰氧基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-7-基)丙烯酸(500.0毫克，873.5微摩尔，1.0化学当量)、六氟磷酸偶氮苄唑四甲基脲(HATU)(365.3毫克，960.8微摩尔，1.1化学当量)和四乙基铵(TEA)(176.8毫克，1.75毫摩尔，242.15微升，2.00化学当量)在二甲基甲酰胺(DMF)(10.00毫升)中的混合物中一次性加入乙酰肼(129.4毫克，1.8毫摩尔，2.00化学当量)。将该混合物在25℃下搅拌1小时。向混合物中加入H2O(50毫升)，其用HCl水溶液(2M)进行酸化，直到pH＝5-6，沉淀白色固体。将该反应混合物进行过滤，用10毫升H2O洗涤滤饼，干燥，得到 (3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-((E)-3-(2-乙酰基肼基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-8-羟基-4，7，9，12- 四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2] 氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(500.0毫克，粗品)，呈白色的固体。
在25℃下，向(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-7-((E)-3-(2-乙酰基肼基)-3-氧代丙-1-烯- 1-基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基- 1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(500.0毫克，795.6微摩尔，1.0化学当量) 在二氯甲烷(DCM)(10.0毫升)中的混合物中一次性加入四乙酸铵(TEA)(161.0毫克，1.6 毫摩尔，220.6微升，2.0化学当量)和TosCl(151.7毫克，795.6微摩尔，1.0化学当量)。将该混合物在25℃下搅拌20小时。向该混合物中加入H2O(30毫升)，用HCl(2M)水溶液酸化，直到pH＝5-6，沉淀白色固体。水层用乙酸乙酯(EtOAC)(50毫升×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10毫升)洗涤，并用Na2SO4干燥。滤纸过滤后，减压浓缩有机层，得到粗产物，其通过prep-HPLC(色谱柱：Luna C18 100x 30毫米，5微米；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％体积比；BACN]B％：33％-63％，12分钟])和(色谱柱：LunaC18 100x 30毫米，5微米；液相：[A- TFA/H2O＝0.075％体积比；B-ACN]B％：35％-65％，12分钟])进行纯化。经prep-HPLC纯化后，将洗脱液浓缩，除去有机溶剂。将剩余的水溶液冻干，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8- 羟基-4，7，9，12-四甲基-7-((E)-2-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-基)乙烯基)-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯 (20.0毫克，28.8微摩尔，产率3.6％，纯度87.9％)，呈白色的固体。1H NMR(DMSO- d6，400MHz)□7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝16.4Hz，1H)，6.28(d， J＝16.4Hz，1H)，5.59(d，J＝8.0Hz，1H)，4.93-4.74(m，4H)，3.68(d，J＝5.6Hz，1H)，2.44(s，1H)， 2.28-2.00(m，4H)，1.73-1.59(m，2H)，1.54-1.44(m，1H)，1.42-1.23(m，7H)，1.17-0.87(m，7H)， 0.81(d，J＝7.1Hz，3H)，0.63(d，J＝6.6Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C32H40BFN2O8 610.3， m/zfound 609.3[M-H]-.HPLC：87.9％(220nm)，98.3％(254nm).
52.(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-7-((E)-2-(3-甲基-1，2，4- 恶二唑-5-基)乙烯基)-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯
Figure BDA0001852892700001361
在25℃下，向(E)-3-((3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-5-(2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并 [c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酰氧基)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-7-基)丙烯酸(500.0毫克，873.5微摩尔，1.0化学当量)、六氟磷酸偶氮苄唑四甲基脲(HATU)(365.3毫克，960.8微摩尔，1.1化学当量)和四乙酸铵(TEA)(176.8毫克， 1.7毫摩尔，242.2微升，2.0化学当量)在二甲基甲酰胺(DMF)(5.0毫升)中的混合物中一次性加入N′-羟基乙脒(N′-hydroxyacetamidine)(129.4毫克，1.7毫摩尔，2.0化学当量)。将该混合物在25℃下搅拌2小时。将H2O(50毫升)加入到该混合物中，其用HCl(2M)水溶液酸化，直至pH＝5-6，沉淀白色固体。将反应混合物进行过滤，滤饼用20毫升H2O洗涤，干燥，得到(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-((E)-3-((Z)-N′-亚氨基羟基乙酰胺基 (hydroxyacetimidamido))-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(550.0 毫克，粗品)，呈白色的固体。
在25℃下，向(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-((E)-3-((Z)-N′-亚氨基羟基乙酰胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2- ((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(500.0毫克，795.6微摩尔， 1.0化学当量)在四氢呋喃(THF)(5.0毫升)中的混合物中一次性加入TosCl(303.4毫克，1.6 毫摩尔，2.0化学当量)和吡啶(314.6毫克，4.0毫摩尔，321.1微升，5.0化学当量)。将混合物在 25℃下搅拌30小时。检测到一个新的峰值，并保留一些起始原料。将H2O(20毫升)加入到该混合物中，用HCl(2M)水溶液酸化，直至pH＝5-6，沉淀白色固体。将水层用乙酸乙酯(EtOAc)(20毫升×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10毫升)洗涤，并用Na2SO4干燥。经滤纸过滤后，减压浓缩有机层，得到粗产物，其通过prep-HPLC(色谱柱：Luna C18 100x 30毫米，5微米；液相：[A-TFA/H2O＝0.075％体积比；BACN]B％：38％-68％，12分钟])进行纯化。经prep-HPLC纯化后，将洗脱液浓缩，除去有机溶剂。将剩余的水溶液冻干，得到 (3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-7-((E)-2-(3-甲基-1，2，4-恶二唑-5-基)乙烯基)-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯(26.0毫克，38.4微摩尔，产率4.8％，纯度90.1％)，呈白色的固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)□7.24-7.14(m，2H)，7.10-7.02(m，1H)，6.32(d，J＝16.3Hz， 1H)，5.56(d，J＝7.9Hz，1H)，4.92-4.83(m，2H)，4.82-4.73(m，2H)，3.69(d，J＝6.2Hz，1H)，2.53 (br.s.，4H)，2.43(d，J＝1.8Hz，4H)，2.29(s，2H)，2.27-2.04(m，3H)，1.75-1.59(m，1H)，1.39-1.21 (m，4H)，1.14(s，2H)，1.07-0.97(m，1H)，0.96-0.84(m，1H)，0.80(d，J＝7.1Hz，3H)，0.71(s，1H)， 0.63(d，J＝7.1Hz，3H).MS(ESI)：mass calcd.for C32H40BFN2O8 610.5，m/z found 609.3[M-H]-.HPLC：90.1％(220nm)，98.6％(254nm).
示例2
抗菌MIC测定
细菌的所有MIC测试遵循针对好氧细菌的抗菌试验的临床和实验室标准协会(CLSI) 指南(用于针对有氧生长的细菌的稀释抗菌敏感性试验方法；批准的标准-第10版，M07- A10；针对抗菌敏感性试验的性能标准；第二十五信息补充，M100-S25)。
简而言之，微量液体培养基稀释MIC方法被用于定量测量化合物对给定细菌分离物的体外抗菌活性。评估以下细菌菌株：金黄色葡萄球菌、MRSA(ATCC 33591)和肺炎链球菌(ATCC 49619)。细菌在阳离子调节的Mueller-Hinton液体培养基中生长，根据物种生长要求添加所需的物质(例如，对于诸如肺炎链球菌这样的苛刻生物，添加3％的裂解马血)。由过夜琼脂平板上的菌落来制备在盐水中的直接菌落悬浮液，以达到相当于0.5 McFarland标准的浊度，随后将其稀释到测定板中以达到5×105CFU/mL。通过在板上2倍稀释的化合物来制备测定板，并包括阳性生长对照。在35℃下温育16-20小时之后，MIC 被确定为用肉眼检测到的抑制细菌生长的化合物的最低浓度。
抗-沃巴契亚(Wolbachia)属高含量测定
将C6/36细胞(ECACC#89051705，源自白纹伊蚊幼虫)用源自培养的白纹伊蚊 Aa23细胞的上清液的派毕梯斯沃巴契亚体(Wolbachia pipientis)感染，以产生稳定的沃巴契亚(Wolbachia)属感染的细胞系C6/36(wAlbB)。在悬浮于添加20％胎牛血清、2％胰蛋白胨磷酸盐肉汤和1％非必需氨基酸的Liebovitz培养基中的384-孔CellCarrier板中，以每个孔2000个活细胞的密度进行铺板之前，将该细胞系在6-8天内进行亚传代。将化合物溶解并在DMSO中稀释，并向每个孔中加入化合物溶液，以使每个孔的最终DMSO浓度＜1％并且每个孔的总体积为100μL。
在26℃下无菌培养7天后，向每个孔中加入含有SYTO 11 DNA染料的染色培养基。15分钟后，从每个孔中取出所有培养基，并加入新鲜培养基(无染色)。使用Perkin ElmerOperetta高内涵成像系统来完成每个孔的成像。使用具有荧光素滤光片(激发滤光片：460-490nm；发射滤光片：500-550nm)的共聚焦60X物镜对每个孔的5个视野进行成像。使用Perkin E1mer Harmony软件分析图像，以基于细胞质的纹理复杂性对每个完整细胞进行评分。详细信息请参见：Clare，R.H.etal，J.Biomol.Screening，2015，20，64-49.
分析化合物样品孔并对载体(未处理的)对照进行标准化(与阳性对照一起)，得到沃巴契亚(Wolbachia)感染细胞的减少百分比。使用细胞数分析，宿主细胞数量小于载体对照的50％的化合物被归类为有毒的并以降低的化合物浓度重新测试。使用5-10个化合物系列稀释液，以沃巴契亚(Wolbachia)感染细胞相对于化合物浓度的减少百分比来生成剂量-响应曲线。对数据进行分析并使用4参数逻辑非线性回归模型来确定化合物EC50。 EC50被定义为在C6/36细胞系中使沃巴契亚(Wolbachia)减少50％的化合物浓度。
以下提供了本发明的示例性化合物的抗菌测试结果。MIC的单位是μg/mL。EC50的单位是μM。≤0.25的MIC是A，0.5-2的MIC是B，4-32的MIC是C，≥64的MIC是D。
Figure BDA0001852892700001381
Figure BDA0001852892700001391
Figure BDA0001852892700001401
应当理解的是，本文所描述的示例和实施方案仅用于说明目的，并且本领域技术人员可建议对其进行多种修改或改变，并且被包括在本申请的精神和权界内以及所附权利要求的范围内。出于所有目的，本文所引证的所有出版物、专利以及专利申请均通过引用整体并入本文中。

Claims (19)

1.一种化合物，或其盐，所述化合物为(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-7-(羟甲基)-4，7，9，12-四甲基-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯，(3aR，4R，5R，7R，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-7-((R)-环氧乙烷-2-基)-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯，或(3aR，4R，5R，7S，8S，9R，9aS，12R)-8-羟基-4，7，9，12-四甲基-7-((E)-2-(3-甲基-1，2，4-恶二唑-5-基)乙烯基)-3-氧代十氢-4，9a-丙桥环戊二烯并[8]轮烯-5-基2-((7-氟-1-羟基-1，3-二氢苯并[c][1，2]氧杂硼杂戊环-6-基)氧基)乙酸酯。
2.一种包括权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种其它治疗性活性剂的组合。
3.根据权利要求2所述的组合，或其药学上可接受的盐，其中所述其它治疗性活性剂为抗菌剂。
4.一种药物制剂，该制剂包括：
a)权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐；以及
b)药学上可接受的赋形剂。
5.根据权利要求4所述的药物制剂，该药物制剂为口服制剂或静脉注射制剂。
6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制细菌中蛋白质合成的药剂中的用途。
7.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制细菌生长和/或杀灭细菌的药剂中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述细菌是革兰氏阳性菌。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述细菌是金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌。
10.根据权利要求8所述的用途，其中所述细菌是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
11.根据权利要求7所述的用途，其中所述细菌属于沃巴契亚属。
12.根据权利要求10所述的用途，其中所述细菌为派毕梯斯沃巴契亚体。
13.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗动物疾病的药剂中的用途，该药剂包含治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述动物疾病是与革兰氏阳性菌和/或虫有关的疾病。
15.根据权利要求13所述的用途，其中所述疾病选自：
肺炎，菌血症，心内膜炎，骨髓炎，胃肠炎，中毒性休克综合征，脑膜炎，脓毒性关节炎，尿路感染，皮肤和皮肤结构感染，链球菌性咽喉炎，坏死性筋膜炎，中耳炎，鼻窦炎，白喉，炭疽，食物中毒，破伤风，气性坏疽，腹泻，结核病，麻风病，念珠菌病，曲霉菌病，球孢子菌病，隐球菌病，组织胞浆菌病，芽生菌病，副球孢子菌病，接合菌病，暗色丝孢霉病，鼻孢子虫病，蛲虫病，丝虫病，象皮病，淋巴结炎，淋巴管炎，和淋巴水肿。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述食物中毒是肉毒杆菌中毒。
17.根据权利要求15所述的用途，其中所述丝虫病是淋巴丝虫病，班氏丝虫病，皮下丝虫病，或盘尾丝虫病。
18.根据权利要求15所述的用途，其中所述象皮病是热带象皮病。
19.根据权利要求15所述的用途，其中，所述皮肤和皮肤结构感染是急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017151489A1 (en) * 2016-03-02 2017-09-08 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
US10874679B2 (en) * 2016-03-02 2020-12-29 Bill & Melinda Gates Foundation Boron-containing small molecules
JP2023548968A (ja) * 2020-10-29 2023-11-21 エランコ ティーアゲズンタイト アーゲー プレウロムチリン類を精製する方法
CN114436870B (zh) * 2021-12-21 2023-05-30 华南农业大学 一种具有氨基侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1283197A (zh) * 1997-10-29 2001-02-07 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 用作抗微生物剂的截短侧耳素衍生物
CN101160124A (zh) * 2005-02-16 2008-04-09 安纳考尔医药公司 含硼的小分子
US20110212918A1 (en) * 2009-11-11 2011-09-01 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19990076988A (ko) * 1996-01-03 1999-10-25 피터 기딩스 머틸린의 카르바모일옥시 유도체 및 항균제로서의 이들의 용도
US7767657B2 (en) 2005-02-16 2010-08-03 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
RU2642628C2 (ru) 2006-02-16 2018-01-25 Анакор Фармасьютикалз, Инк. Бор-содержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных средств
JO3396B1 (ar) 2007-06-20 2019-10-20 Anacor Pharmaceuticals Inc جزيئات صغيرة تحتوي على البورون
JP2013500974A (ja) 2009-07-28 2013-01-10 アナコール ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 三置換ホウ素含有分子
AP4039A (en) 2009-08-14 2017-02-28 Daitao Chen Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
WO2011116348A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-protozoal agent
US9539223B2 (en) 2013-05-01 2017-01-10 Neoculi Pty Ltd Methods for treating bacterial infections

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1283197A (zh) * 1997-10-29 2001-02-07 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 用作抗微生物剂的截短侧耳素衍生物
CN101160124A (zh) * 2005-02-16 2008-04-09 安纳考尔医药公司 含硼的小分子
US20110212918A1 (en) * 2009-11-11 2011-09-01 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Fluorescence-Based Assays";JOHN F. ECCLESTON et al.;《Progress in Medicinal Chemistry》;20051231;第43卷;第36页化合物7 *

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