CN114786671A

CN114786671A - 含氮双环化合物

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Publication number: CN114786671A
Application number: CN202080072345.1A
Authority: CN
Inventors: V·J·帕蒂尔; R·塔蒂帕赛; R·布胡妮雅; V·V·德希穆克; Z·A·B·孟希; P·A·帕特; P·R·乔希; R·沙旺; S·S·塔卡尔卡; R·D·约勒; M·V·帕特
Original assignee: Wockhardt Ltd
Current assignee: Wockhardt Ltd
Priority date: 2019-10-18
Filing date: 2020-10-18
Publication date: 2022-07-22
Also published as: MX2022004639A; US11865108B2; PL4045040T3; JP2022553002A; US20220378759A1; WO2021074930A1; EP4045040B1; DK4045040T3; AU2020366731A1; EP4045040A1; HUE063116T2; ES2949216T3; KR20220084064A; PT4045040T; CA3158337A1; BR112021013607A2; ZA202203970B; JP7286879B2

Abstract

本文公开了一种式(I)的含氮双环化合物、包含这些化合物的药物组合物及其在治疗细菌感染中的应用。

Description

含氮双环化合物

相关专利申请

本申请要求2019年10月18日提交的第201921042452号的印度临时专利申请的优先权，其公开内容通过引用全文纳入本文，等效于在本文中全部再写。

发明领域

本发明涉及含氮双环化合物、其制备和其在治疗和/或预防细菌感染中的应用。

发明背景

对于已知抗菌剂的细菌耐药性的出现正成为治疗细菌感染的主要挑战。促进治疗细菌感染、尤其是由耐药性细菌引起的细菌感染的一种方式是开发新的能够克服细菌耐药性的抗菌剂。Coates等人(Br.J.Pharmacol.2007；152(8)，1147-1154)已经综述了开发新抗生素的方法。然而，新抗菌剂的开发是一个挑战性的任务。例如，Gwynn等人(纽约科学院年刊(Annals of the New York Academy of Sciences)，2010，1213：5-19)已经综述了抗菌剂发现中的挑战。现有技术中已经描述了几种抗菌剂。但是，仍然需要用于治疗和/或预防细菌感染的有效抗菌剂，包括由对一种或多种已知抗菌剂获得耐药性的细菌所引起的感染。本发明人已经惊讶地发现某些含氮双环化合物具有抗菌性质。

发明概述

因此，本文提供了含氮双环化合物、这些化合物的制备方法、包含这些化合物的药物组合物、以及使用这些化合物在对象中治疗和/或预防细菌感染的方法。

在一个总的方面中，本文提供了一种式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐；

其中：

B选自：

(a)氢，

(b)卤素，

(c)C₁-C₆烷基，

(d)OR₁，

(e)NR₁R₂，

(f)SH，

(g)SR₁，

(h)SOR₁，

(i)SO₂R₁，

(j)CHO，

(k)COOR₁，

(l)CONR₁R₂，

(m)CN，

(n)杂芳基，

(o)杂环烷基，或

(p)NHC(＝NH)NH₂；

R₁和R₂分别独立地为：

(a)氢，

(b)C₁-C₆烷基，其任选地被一个或多个独立地选自CN、卤素、OH、NH₂、COOH、CONH₂、SH、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的取代基取代，

(c)三至七元环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自CN、卤素、OH、NH₂、COOH、CONH₂或SH的取代基取代，

(d)三至七元杂环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自CN、卤素、OH、NH₂、COOH、CONH₂或SH的取代基取代，

(e)六至十四元芳基，其任选地被一个或多个独立地选自CN、卤素、OH、NH₂、COOH、CONH₂或SH的取代基取代，或

(f)五至十四元杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自CN、卤素、OH、NH₂、COOH、CONH₂、SH的取代基取代；

M选自：

(a)氢，

(b)C₁-C₆烷基，或

(c)独立地选自Na、K或Ca的形成药学上可接受的盐的阳离子。

在另一个总的方面中，本文提供了一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。

在另一个总的方面中，本文提供了一种在对象中治疗或预防细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给药式(I)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在另一个总的方面中，本文提供了一种在对象中治疗或预防细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给药包含式(I)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的药物组合物。

在另一个总的方面中，本文提供了一种药物组合物，其包含：(a)式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及(b)至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物。

在另一个总的方面中，本文提供了一种制备式(I)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的方法。

在以下说明中进一步揭示本发明的一种或多种实施方式的细节。通过下文的说明书——包括权利要求书——将更容易看出本发明的其它特征、目的和优点。

具体实施方式

现在将参考示例性实施方式，在本文中使用特定的语言对其加以描述。然而，应理解这些实施方式不是旨在限制本发明的范围。任何相关领域普通技术人员基于本说明书能够想到的对本文所描述的本发明特征的替代和进一步改进、以及本文所描述的本发明原理的任何其它应用，都认为在本发明的范围内。必须注意，除非上下文另外明确说明，否则在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物。本说明书引用的所有专利、专利申请和参考文献均通过引用全文纳入本文。

本发明人已经惊讶地发现某些含氮双环化合物具有抗菌性质。

如本文所用，术语“C₁-C₆烷基”是指具有1-6个碳原子的支链或直链非环状烃基。典型地，“C₁-C₆烷基”的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。“C₁-C₆烷基”可以是未取代的，或者被一个或多个取代基取代。典型地，此类取代基的非限制性实例包括卤素、烷氧基、CN、COOH、CONH₂、OH、-NH₂、-NHCOCH₃、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基、脲、硫脲、胍、酮、肟、O-烷基、O-芳基、N-烷基、N-芳基、SO-烷基、SO-芳基、S-烷基、S-芳基、SO₂-烷基、SO₂-芳基、OSO₂-烷基、OSO₂-芳基、COO-烷基、COO-芳基、CON-烷基、CON-芳基、NHCO-烷基、NHCO-芳基、NHCON-烷基、NHCON-芳基、NHCSN-烷基、NHC(＝NH)NH₂、NHCSN-芳基、(＝N-O-烷基)等。

如本文所用，术语“环烷基”是指三至七元环状烃基。环烷基任选地包含一个或多个双键或三键、或双键和三键的组合，但是其不是芳族的。典型地，环烷基的非限制性实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环庚烷。环烷基可以是未取代的，或者被一个或多个取代基取代。典型地，此类取代基的非限制性实例包括C₁-C₆烷基、卤素、CN、COOH、CONH₂、OH、-NH₂、-NHCOCH₃、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基、脲、硫脲、胍、酮、肟、O-烷基、O-芳基、N-烷基、N-芳基、SO-烷基、SO-芳基、S-烷基、S-芳基、SO₂-烷基、SO₂-芳基、OSO₂-烷基、OSO₂-芳基、COO-烷基、COO-芳基、CON-烷基、CON-芳基、NHCO-烷基、NHCO-芳基、NHCON-烷基、NHCON-芳基、NHCSN-烷基、NHC(＝NH)NH₂、NHCSN-芳基、(＝N-O-烷基)等。

如本文所用，术语“杂环烷基”是指含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的四至七元环烷基。杂环烷基任选地包含一个或多个双键或三键、或双键和三键的组合，但是其不是芳族的。典型地，杂环烷基的非限制性实例包括氮杂环丁烷、吡咯烷、2-氧代吡咯烷、咪唑啉-2-酮、哌啶、噁嗪、噻嗪、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、氮杂烷、哌嗪-2,3-二酮等。杂环烷基可以是未取代的，或者被一个或多个取代基取代。典型地，此类取代基的非限制性实例包括C₁-C₆烷基、卤素、CN、COOH、CONH₂、OH、-NH₂、-NHCOCH₃、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基、脲、硫脲、胍、酮、肟、O-烷基、O-芳基、N-烷基、N-芳基、SO-烷基、SO-芳基、S-烷基、S-芳基、SO₂-烷基、SO₂-芳基、OSO₂-烷基、OSO₂-芳基、COO-烷基、COO-芳基、CON-烷基、CON-芳基、NHCO-烷基、NHCO-芳基、NHCON-烷基、NHCON-芳基、NHCSN-烷基、NHC(＝NH)NH₂、NHCSN-芳基、(＝N-O-烷基)等。

如本文所用，术语“芳基”是指单环或多环芳烃。典型地，芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、蒽基、芴基、菲基等。芳基可以是未取代的，或者被一个或多个取代基取代。典型地，此类取代基的非限制性实例包括C₁-C₆烷基、卤素、CN、COOH、CONH₂、OH、-NH₂、-NHCOCH₃、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基、脲、硫脲、胍、酮、肟、O-烷基、O-芳基、N-烷基、N-芳基、SO-烷基、SO-芳基、S-烷基、S-芳基、SO₂-烷基、SO₂-芳基、OSO₂-烷基、OSO₂-芳基、COO-烷基、COO-芳基、CON-烷基、CON-芳基、NHCO-烷基、NHCO-芳基、NHCON-烷基、NHCON-芳基、NHCSN-烷基、NHC(＝NH)NH₂、NHCSN-芳基、(＝N-O-烷基)等。

如本文所用，术语“杂芳基”是指单环或多环芳烃基团，其中一个或多个碳原子已被选自氮、氧和硫的杂原子取代。如果杂芳基含有多于一个杂原子，则杂原子可以相同或不同。典型地，杂芳基的非限制性实例包括1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,3,4-噻二唑、1,2,3-三唑、1,2,3,4-四唑、1,3-噁唑、1,3-噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、噻唑等。杂芳基可以是未取代的，或者被一个或多个取代基取代。典型地，此类取代基的非限制性实例包括C₁-C₆烷基、卤素、CN、COOH、CONH₂、OH、-NH₂、-NHCOCH₃、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基、脲、硫脲、胍、酮、肟、O-烷基、O-芳基、N-烷基、N-芳基、SO-烷基、SO-芳基、S-烷基、S-芳基、SO₂-烷基、SO₂-芳基、OSO₂-烷基、OSO₂-芳基、COO-烷基、COO-芳基、CON-烷基、CON-芳基、NHCO-烷基、NHCO-芳基、NHCON-烷基、NHCON-芳基、NHCSN-烷基、NHC(＝NH)NH₂、NHCSN-芳基、(＝N-O-烷基)等。

如本文所用，术语“立体异构体”是指包括具有相同化学组成但其原子或基团在空间中的排列不同的化合物。式(I)的化合物可以含有不对称或手性中心(包括标有“*”的那些)，因此以不同的立体异构形式存在。除非另有说明，否则式(I)的化合物的所有立体异构形式及其混合物——包括外消旋混合物，应被视为形成本发明的部分。此外，所有几何和位置异构体(包括顺式和反式)及其混合物也包括在本发明的范围内。通常，提及化合物旨在涵盖其立体异构体和各种立体异构体的混合物。

如本文所用，术语“任选地被取代”是指取代是任选的，因此包括未取代和取代的原子和部分。“取代的”原子或部分表示指定原子或部分上的任何氢可以用选自指定取代基的选项取代，条件是不超过指定原子或部分的正常化合价，并且取代产生稳定的化合物。

本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指给定化合物的一种或多种盐，其具有所需的游离化合物的药理学活性并且既不会在生物学上也不会在其它方面产生不良影响。通常，“药学上可接受的盐”是指并且包括适于与人和动物的组织接触且没有过度毒性、刺激、过敏反应等的盐，并且与合理的效益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge等(J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)详细描述了多种药学上可接受的盐，其通过引用纳入本文。

通常，根据本发明的化合物含有碱性部分(如氮原子)和酸性部分(如SO₃H基团)。本领域技术人员应该理解这样的化合物，因此能够形成酸式盐(与无机酸和/或有机酸形成)和碱式盐(与无机碱和/或有机碱形成)。能够使用本领域中描述的步骤制备这样的盐。例如，通过用合适量的酸处理化合物，碱性部分能够被转化为其盐。这样的合适酸的典型非限制性实例包括盐酸、三氟乙酸、甲磺酸等。另外，通过用合适的碱处理，酸性部分可以被转化为其盐。这样的碱的典型非限制性实例包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等。在含有多于一个能够转化成盐的官能团的化合物的情况下，每个这样的官能团可以独立地转化成盐。例如，在化合物含有两个碱性氮原子的情况下，一个碱性氮原子能够与一种酸形成盐，而另一个碱性氮原子能够与另一种酸形成盐。根据本发明的化合物既包含酸性部分又包含碱性部分，因此可以形成内盐或相应的两性离子。通常，根据本发明的式(I)的化合物的所有药学上可接受的盐形式包括酸加成盐、碱加成盐、两性分子等，它们被考虑在本发明的范围之内并且通常是指药学上可接受的盐。

本文所用术语“感染”或“细菌感染”是指并且包括在对象中或对象上存在细菌，其在生长受抑制的情况下会导致有益于对象。这样，术语“感染”除了指存在细菌外，也指不希望的正常菌群。术语“感染”包括由细菌引起的感染。

本文中使用的术语“治疗”或“处理”是指为了预防性和/或治疗性目的给予药剂，包括药物组合物或一种或多种药物活性成分。术语“预防性治疗”或“预防性处理”是指处理还没有感染的对象，但是该对象易于感染或有感染的风险(预防细菌感染)。术语“治疗性处理”是指向一个已经感染的对象给予处理。本文中使用的术语“治疗”或“处理”还是指在有或没有另外的药物活性或惰性成分时，给予本文所述的组合物或一种或多种药物活性成分，以为了以下目的：(i)减少或消除细菌感染或一种或多种细菌感染的症状，或(ii)阻滞细菌感染或一种或多种细菌感染症状的发展，或(iii)降低细菌感染或一种或多种细菌感染症状的严重程度，或(iv)抑制细菌感染的临床表现，或(v)抑制细菌感染的不良症状的表现。

本文中使用的术语“药学上有效量”或“治疗上有效量”或“有效量”是指具有治疗效果的量或在对象中产生治疗效果所需要的量。例如，抗菌剂或药物组合物的治疗上或药学上有效量是产生所期望的治疗效果所需要的抗菌剂或药物组合物的量，治疗效果可以通过临床试验结果、模型动物感染研究和/或体外研究(如在琼脂或肉汤培养基中)来判断。药学上有效量取决于多个因素，包括但不限于所涉及的微生物(如细菌)、对象的特征(如身高、体重、性别、年龄和用药史)、感染的严重程度和所使用的抗菌剂的具体类型。对于预防性治疗，治疗上或预防上有效量是在预防微生物(如细菌)感染中起到作用的量。根据本发明的化合物和/或药物组合物的用量为能有效提供所期望的治疗效果或结果。

术语“给予(administration或administering)”包括向对象递送组合物或一种或多种药物活性成分，包括例如通过任意合适的方法，其用于向感染的部位递送组合物或其活性成分或者其它药物活性成分。给予的方法可以取决于多个因素变化，例如，药物组合物的组分或药学上活性或惰性成分的性质、可能或实际感染的部位、涉及的微生物、感染的严重程度、对象的年龄和身体情况等。根据本发明向对象给予组合物或药物活性成分的方式的一些非限制性实例包括口服、静脉内、局部、呼吸道内、腹膜内、肌肉内、肠胃外、舌下、透皮、鼻内、气雾、眼内、气管内、直肠内、阴道、基因枪、皮肤贴片、滴眼液、滴耳液或漱口剂。在药物组合物包括超过一种成分(活性或惰性)的情况下，给予该组合物的方式之一是混合各成分(例如，以合适的单位剂型的形式，如片剂、胶囊、溶液、粉末等)然后给予该剂型。或者，这些成分也可以独立地给予(同时或相继)，只要这些成分达到有益的治疗水平，从而使得组合物作为整体提供协同和/或期望的效果。

本文使用的术语“生长”是指一种或多种微生物的生长并且包括微生物(如细菌)的繁殖或种群扩增。术语“生长”还包括微生物(例如，细菌)的持续代谢过程的维持，包括保持微生物存活的过程。

本文使用的术语“功效”是指治疗剂或组合物或一种或多种药学上的活性成分在对象中产生期望的生物效果的能力。例如，组合物或抗菌剂的术语“抗菌功效”是指所述组合物或抗菌剂在对象中治疗或预防微生物(如细菌)感染的能力。

本文使用的术语“协同性”或“协同”是指两种或更多种试剂的相互作用使其组合效果强于单独的效果。

本文使用的术语“抗菌剂”是指能起到以下作用的任意物质、化合物或物质组合或化合物组合：(i)抑制、降低或防止细菌的生长；(ii)抑制或降低细菌在对象中产生感染的能力；或(iii)抑制或降低细菌在环境中倍增或保持感染性的能力。术语“抗菌剂”也指能够降低细菌感染性或毒性的化合物。

本文使用的术语“β-内酰胺抗菌剂”是指具有抗菌性质并且在其分子结构中含有β-内酰胺核的化合物。

本文使用的术语“β-内酰胺酶”是指分解β-内酰胺环的任意酶或蛋白或任意其他物质。术语“β-内酰胺酶”包括由细菌产生的酶并且其具有部分或完全水解β-内酰胺化合物中的β-内酰胺环的能力。

本文使用的术语“β-内酰胺酶抑制剂”是指能够部分或完全抑制一种或多种β-内酰胺酶的活性的化合物。

术语“药学上惰性的成分”或“载体”或“赋形剂”是指用于促进化合物给药的化合物或物质，包括例如增加化合物的溶解性。固体载体的典型非限制性实例包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、蔗糖和高岭土等。液体载体的典型非限制性实例包括无菌水、盐水、缓冲剂、非离子型表面活性剂和食用油如油、花生油和芝麻油等。另外，可包含各种本领域中常用的辅助试剂。在文献中描述了这些和其它这类化合物，例如在美国新泽西州罗韦的默克公司的默克索引(Merck&Company，新泽西拉威)中。在药物组合物中引入各种组分的考虑参见如Gilman等人编辑(1990)的《哥德曼和基尔曼的治疗的药理学基础》(Goodman and Gilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第8版，培格曼出版公司(PergamonPress)，其通过引用全文纳入本文。

本文使用的术语“对象”指的是脊椎动物或无脊椎动物，包括哺乳动物。术语“对象”包括人、动物、鸟、鱼或两栖动物。“对象”的典型的非限制性实例包括人、猫、狗、马、绵羊、牛、猪、羔羊、大鼠、小鼠和豚鼠。

本文中使用的术语“药学上可接受的衍生物”指代并包括本文描述的化合物的药学上可接受的任何盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多晶型、溶剂合物、络合物、对映异构体或加合物，当其向对象给药时，能够(直接或间接)提供母体化合物。例如，术语“抗菌剂或其药学上可接受的衍生物”包括抗菌剂的所有衍生物(如盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多晶型、溶剂合物、络合物、对映异构体或加合物)，当其向对象给药时，能够(直接或间接)提供抗菌化合物。

其中：

B选自：

(a)氢，

(b)卤素，

(c)C₁-C₆烷基，

(d)OR₁，

(e)NR₁R₂，

(f)SH，

(g)SR₁，

(h)SOR₁，

(i)SO₂R₁，

(j)CHO，

(k)COOR₁，

(l)CONR₁R₂，

(m)CN，

(n)杂芳基，

(o)杂环烷基，或

(p)NHC(＝NH)NH₂；

R₁和R₂分别独立地为：

(a)氢，

M选自：

(a)氢，

(b)C₁-C₆烷基，或

(c)独立地选自Na、K或Ca的形成药学上可接受的盐的阳离子。

典型地，根据本发明的化合物的非限制性实例包括：

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-羟甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-羟甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-羟甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-羟甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-氨基甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-氨基甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-氨基甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-氨基甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-氰基甲基l-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-氰基甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-氰基甲基l-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-氰基甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-氟甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-氟甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-氟甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-氟甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-氯甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-氯甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-氯甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-氯甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-巯基甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-巯基甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-巯基甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-巯基甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(氮丙啶-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(氮丙啶-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(氮丙啶-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(哌啶-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(哌啶-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(哌啶-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(哌啶-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(哌嗪-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(哌嗪-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(哌嗪-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(哌嗪-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(吗啉-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(吗啉-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(吗啉-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(吗啉-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(硫代吗啉-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(硫代吗啉-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(硫代吗啉-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(硫代吗啉-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-吡咯-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-吡咯-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-吡咯-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-吡咯-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-咪唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-咪唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-咪唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-咪唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-吡唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-吡唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-吡唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-吡唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-1,2,4,三唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-四唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-四唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-四唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-四唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(2H-四唑-2-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(2H-四唑-2-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(2H-四唑-2-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(2H-四唑-2-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-氨基甲酰基甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-氨基甲酰基甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-氨基甲酰基甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-氨基甲酰基甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，典型地，根据本发明的化合物的非限制性实例包括：

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-羟甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-羟甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-羟甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-羟甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-氨基甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-氨基甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-氨基甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-氨基甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-氰基甲基l-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-氰基甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-氰基甲基l-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-氰基甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-氟甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-氟甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-氟甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-氟甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-氯甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-氯甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-氯甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-氯甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-巯基甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-巯基甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-巯基甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-巯基甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(氮丙啶-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(氮丙啶-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(氮丙啶-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(氮丙啶-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(哌啶-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(哌啶-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(哌啶-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(哌啶-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(哌嗪-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(哌嗪-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(哌嗪-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(哌嗪-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(吗啉-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(吗啉-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(吗啉-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(吗啉-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(硫代吗啉-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(硫代吗啉-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(硫代吗啉-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-吡咯-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-吡咯-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-吡咯-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-吡咯-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-咪唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-咪唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-咪唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-咪唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-吡唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-吡唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-吡唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-吡唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-1,2,4,三唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(1H-四唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(1H-四唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(1H-四唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(1H-四唑-1-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-(2H-四唑-2-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-(2H-四唑-2-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-(2H-四唑-2-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-(2H-四唑-2-基甲基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-氨基甲酰基甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-氨基甲酰基甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-氨基甲酰基甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-氨基甲酰基甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐；

或其立体异构体。

典型地，根据本发明的化合物的非限制性实例包括：

本发明的化合物可以根据方案1和方案2中给出的一般方法制备。可以使用合适的起始材料和试剂来制备单个立体异构体。本领域技术人员将理解所描述的方法可以被改变和/或进一步优化以提供所需的和相关的化合物。

方案1

方案2

典型地，式(XII)的化合物与(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(XIII)的钠盐反应，从而获得式(XIV)的化合物。之后，在合适的脱苄基试剂的存在下，式(XIV)的化合物转化为式(XV)的化合物。典型地，合适的脱苄基试剂的非限制性实例包括在过渡金属催化剂如钯/碳存在下的氢气。在合适的磺化剂的存在下，式(XV)的化合物转化为式(XVI)的化合物。典型地，合适的磺化剂的非限制性实例包括三氧化硫二甲基甲酰胺配合物。磺化反应后，用乙酸四丁基铵进行处理，以获得式(XVI)的化合物。在合适的去保护试剂的存在下，式(XVI)的化合物转化为式(I)的化合物。典型地，合适的去保护试剂的非限制性实例包括三氟乙酸。还可以使用能够实现这些功能转化的各种其他试剂。

更具体而言，特别是当中间体化合物(XVI)中的A含有叔丁氧羰基保护的胺官能团时，通过在合适的溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或乙腈)中在约-10℃至-15℃的温度范围内用三氟乙酸处理中间体化合物(XVI)约1-14小时，从而将根据本发明的一些化合物分离为两性离子。

特别是当中间体化合物(XVI)中的A含有叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)保护的羟基官能团和叔丁氧羰基(BOC)保护的胺官能团时，通过在合适的溶剂中用四丁基氟化铵再用三氟乙酸处理中间体化合物(XVI)，从而将根据本发明的一些化合物分离为两性离子。

通过使中间体化合物(XVI)通过四氢呋喃-水混合物中的合适的钠离子交换树脂，之后在真空中蒸发溶剂，从而将根据本发明的一些其他化合物分离为相应的钠盐。

在一些实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含化合物(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含化合物(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含：(a)式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及(b)至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物。

在一些实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含：(a)(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及(b)至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物。

在一些实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含：(a)(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及(b)至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物。

在一些实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含：(a)(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及(b)头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢呋辛或其药学上可接受的盐中的一种或多种。

在一些实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含：(a)((2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及(b)头孢克肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢呋辛或其药学上可接受的盐中的一种或多种。

在一些其他的实施方式中，本文提供了在对象中治疗或预防细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给药根据本发明的化合物或药物组合物。

在一些其他的实施方式中，本文提供了在对象中治疗或预防细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给药式(I)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在一些其他的实施方式中，本文提供了在对象中治疗或预防细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给药包含式(I)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的药物组合物。

在一些实施方式中，根据本发明的化合物和/或组合物用于治疗或预防细菌感染。

在一些实施方式中，本文提供了化合物(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺或其立体异构体或药学上可接受的盐在治疗或预防细菌感染中的应用。

在一些实施方式中，本文提供了化合物(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺或其立体异构体或药学上可接受的盐在治疗或预防细菌感染中的应用。

在一些实施方式中，化合物(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺或其立体异构体或药学上可接受的盐用于制备治疗或预防细菌感染的药物。

在一些实施方式中，化合物(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺或其立体异构体或药学上可接受的盐用于制备治疗或预防细菌感染的药物。

在一些实施方式中，本文提供了在对象中治疗或预防细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给药化合物(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，本文提供了在对象中治疗或预防细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给药化合物(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺或其立体异构体或药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，本文提供了在对象中治疗或预防细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给药包含(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺或其立体异构体或药学上可接受的盐的药物组合物。

在一些实施方式中，本文提供了在对象中治疗或预防细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给药包含(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺或其立体异构体或药学上可接受的盐的药物组合物。

根据本发明的组合物和方法将式(I)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐与至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物组合使用。多种抗菌剂可以与根据本发明的化合物组合使用。抗菌剂通常根据其结构或作用方式进行分类。

典型地，抗菌剂的非限制性实例包括属于抗菌剂的那些，例如安沙霉素类、碳头孢烯类(Carbacephems)、碳青霉烷类(Carbapenams)、碳青霉烯类(Carbapenems)、头孢菌素类、头霉素类(Cephamycins)、头孢烯类、林可酰胺类(Lincosamides)、脂肽类、大环内酯类、酮内酯类、单环β-内酰胺类、硝基呋喃类、氧头孢烯类(Oxacephems)、氧青霉烷类(Oxapenams)、噁唑烷酮类、青霉烷类(Penams)、青霉烯类(Penems)、青霉素类(Penicillins)、多肽类、喹诺酮类、磺酰胺类、四环素类等。

在一些实施方式中，抗菌剂是β-内酰胺抗菌剂。

典型地，β-内酰胺抗菌剂的非限制性实例包括通常称为碳头孢烯类、碳青霉烷类、碳青霉烯类、头孢菌素类、头霉素类、头孢烯类、单环β-内酰胺类、氧头孢烯类、氧青霉烷类、青霉烷类、青霉烯类、青霉素类等的那些。

典型地，抗菌剂的非限制性实例包括：头孢乙腈(cefacetrile)、头孢克洛(cefaclor)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢氨苄(cefalexin)、头孢来星(cefaloglycin)、头孢洛宁(cefalonium)、头孢噻啶(cefaloridine)、头孢噻吩(cefalotin)、头孢羟唑(cefamandole)、头孢匹林(cefapirin)、头孢噻嗪(cefatrizine)、头孢氮氟(cefazaflur)、头孢他酮(cefazedone)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢拉宗(cefbuperazone)、头孢卡品(cefcapene)、头孢克定(cefclidin)、头孢达肟(cefdaloxime)、头孢地尼(cefdinir)、头孢托仑(cefditoren)、头孢吡肟(cefepime)、头孢他美(cefetamet)、头孢克肟(cefixime)、头孢瑞南(cefluprenam)、头孢甲肟(cefmenoxime)、头孢美唑(cefmetazole)、头孢米诺(cefminox)、头孢地嗪(cefodizime)、头孢尼西(cefonicid)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢雷特(ceforanide)、头孢瑟利(cefoselis)、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢替坦(cefotetan)、头孢替安(cefotiam)、头孢维星(cefovecin)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢唑兰(cefozopran)、头孢咪唑(cefpimizole)、头孢匹胺(cefpiramide)、头孢匹罗(cefpirome)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢丙烯(cefprozil)、头孢喹诺(cefquinome)、头孢拉定(cefradine)、头孢沙定(cefroxadine)、头孢磺啶(cefsulodin)、头孢洛林(ceftaroline)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢特仑(cefteram)、头孢替唑(ceftezole)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢噻呋(ceftiofur)、头孢噻林(ceftiolene)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢托罗(ceftobiprole)、他唑巴坦(ceftolozane)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢唑喃(cefuzonam)、头孢噻定(cephaloridine)、头孢拉定(cephradine)、CXA-101、氟氧头孢(flomoxef)、拉他头孢(latamoxef)、罗拉头孢(loracarbef)、拉氧头孢(moxalactam)等。

在一些实施方式中，抗菌剂是选自下组的至少一种：头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢地尼、头孢克肟、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢拉定、头孢布烯、头孢呋辛、罗拉头孢或其药学上可接受的衍生物。

在一些实施方式中，抗菌剂是选自下组的至少一种：头孢泊肟醋氧乙酯(cefpodoxime axetil)、头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、头孢布烯、头孢呋辛、头孢呋辛酯(cefuroxime axetil)、头孢克肟或其药学上可接受的衍生物。

典型地，氨基糖苷类抗菌剂的非限制性实例包括阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、妥布霉素、巴龙霉素、阿贝卡星、链霉素、安普霉素、普拉佐米星等。

典型地，安沙霉素类抗菌剂的非限制性实例包括格尔德霉素、除莠霉素等。

典型地，碳青霉烯类抗菌剂的典型非限制性实例包括厄他培南、多利培南、亚胺培南、美洛培南、帕尼培南，比阿培南、替比培南、莱纳培南(lenapenem)、托莫培南(tomopenem)等。

典型地，林可酰胺类抗菌剂的非限制性实例包括克林霉素、林可霉素等。

典型地，大环内酯类抗菌剂的非限制性实例包括阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素(troleandomycin)、泰利霉素、大观霉素、索利霉素、萘霉素等。

典型地，单环β-内酰胺类抗菌剂的非限制性实例包括氨曲南、替格莫南、香豆素、诺卡霉素A、LYS-228、AIC499、磺胺西林、单磺内酰胺0073、野火毒素(tabtoxin)等。

典型地，硝基呋喃类抗菌剂的非限制性实例包括呋喃唑酮、呋喃妥因等。

典型地，青霉素类抗菌剂的非限制性实例包括阿莫西林、氨苄西林、阿洛西林、羧苄青霉素、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素g、青霉素v、哌拉西林、替莫西林、替卡西林等。

典型地，多肽类抗菌剂的非限制性实例包括杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B等。

典型地，截短侧耳素类抗菌剂的非限制性实例包括来法莫林等。

典型地，喹诺酮类抗菌剂的非限制性实例包括环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酸、左那氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、格帕沙星、司氟沙星、替马沙星、氟罗沙星、培氟沙星(pefloxacin)、西他沙星(sitafloxacin)等。

典型地，磺酰胺类抗菌剂的非限制性示例包括磺胺米隆(mafenide)、偶氮磺胺(Sulfonamidochrysoidine)、磺胺醋酰胺、磺胺嘧啶、磺胺甲二唑(sulfamethizole)、磺胺甲噁唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺异噁唑、甲氧苄啶等。

典型地，四环素类抗菌剂的非限制性实例包括地美环素、强力霉素、米诺环素、土霉素、四环素、替加环素等。

典型地，噁唑烷酮类抗菌剂的非限制性实例包括泰地唑胺、利奈唑胺、兰苯唑胺、托瑞唑胺、拉地唑胺、(5S)-N-{3-[3,5-二氟-4-(4-羟基-(4-甲氧基甲基)-哌啶-1-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}-乙酰胺等。

一般而言，本文公开的化合物、药物组合物和方法可以用于治疗和/或预防细菌感染。有利地，本文公开的化合物、组合物和方法还可以有效治疗或预防被认为对一种或多种已知抗菌剂或其已知组合物较不敏感或不敏感的细菌所引起的感染。这类已知对于多种抗菌剂产生耐药性的细菌的一些非限制性实例包括不动杆菌(Acinetobacter)、大肠杆菌(E.coli)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肠杆菌(Enterobacter)、克雷伯菌(Klebsiella)、柠檬酸杆菌(Citrobacter)等。可以使用根据本发明的化合物、组合物和/或方法治疗或预防的感染的其他非限制性实例包括：皮肤和软组织感染、发热性中性粒细胞减少症、尿路感染、腹内感染、呼吸道感染、肺炎(医院)、菌血症脑膜炎、手术感染等。

令人惊讶的是，根据本发明的化合物、组合物和方法还能有效治疗和/或预防由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌所引起的细菌感染。根据本发明的化合物、组合物和/或方法治疗对于典型的β-内酰胺抗生素具有耐药性的此类细菌的能力代表了本领域的显著进步。

通常，根据本发明的式(I)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐也用于在对象体内增加抗菌剂的抗菌功效。例如，通过将所述抗菌剂或其药学上可接受的衍生物与根据本发明的式(I)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐共同给药，可以提高一种或多种抗菌剂的抗菌功效。

在一些实施方式中，本文提供了制备式(I)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的方法；

其中：

B选自：

(a)氢，

(b)卤素，

(c)C₁-C₆烷基，

(d)OR₁，

(e)NR₁R₂，

(f)SH，

(g)SR₁，

(h)SOR₁，

(i)SO₂R₁，

(j)CHO，

(k)COOR₁，

(l)CONR₁R₂，

(m)CN，

(n)杂芳基，

(o)杂环烷基，或

(p)NHC(＝NH)NH₂；

R₁和R₂分别独立地为：

(a)氢，

M选自：

(a)氢，

(b)C₁-C₆烷基，或

(c)独立地选自Na、K或Ca的形成药学上可接受的盐的阳离子。

其包括：

(a)使式(XII)的化合物与式(XIII)的化合物反应，从而获得式(XIV)的化合物；

(b)将式(XIV)的化合物转化为式(XV)的化合物；

(c)将式(XV)的化合物转化为式(XVI)的化合物；以及

(d)将式(XVI)的化合物转化为式(I)的化合物。

在一些实施方式中，通过在合适的试剂的存在下使式(XII)的化合物与(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(XIII)的钠盐反应，从而获得式(XIV)的化合物。典型地，这些试剂的非限制性实例包括1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)和N-甲基吗啉(NMM)。

在一些其他的实施方式中，在合适的脱苄基试剂的存在下，将式(XIV)的化合物转化为式(XV)的化合物。典型地，合适的脱苄基试剂的非限制性实例包括在过渡金属催化剂如钯/碳存在下的氢气。

在一些其他的实施方式中，在合适的磺化剂的存在下，将式(XV)的化合物转化为式(XVI)的化合物，之后用乙酸四丁铵进行处理。典型地，合适的磺化剂的非限制性实例包括三氧化硫二甲基甲酰胺配合物。磺化反应后，用乙酸四丁基铵进行处理，以获得式(XVI)的化合物。

在一些其他的实施方式中，在合适的去保护试剂的存在下，将式(XVI)的化合物转化为式(I)的化合物。典型地，合适的去保护试剂的非限制性实例包括三氟乙酸。

可以使用能够实现这些功能转化的各种其他试剂。对本领域的普通技术人员而言显而易见的是，可以对本文公开的本发明进行各种取代和修改而不会偏离本发明的范围和精神。例如，本领域技术人员会理解可以用一般性描述内描述的各种不同的化合物实施本发明。

实施例

以下的实施例说明了目前最为熟知的本发明的实施方式。然而，应该理解，以下内容仅仅是对应用本发明原理的举例或说明。只要不脱离本发明的精神和范围，本领域的技术人员可以对组合物、方法和系统作出许多修改和替代。所附权利要求旨在覆盖这些修改和排列。因此，尽管以上已经对本发明进行了具体描述，但是以下的实施例提供了有关目前认为是最可行和优选的本发明的实施方式的另外的细节。

实施例1

(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(Ia)

步骤-1：1-叔丁基-2-甲基-(2S,4R)-4-[(甲基磺酰氧基)甲基]吡咯烷-1,2-二羧酸酯(VIIa)的合成。

向1-叔丁基-2-甲基-(2S,4R)-4-羟甲基吡咯烷-1,2-二羧酸(VIa)(5.0g，19.28mmol；根据公开号为WO2013/075029A1的公开的PCT国际申请中描述的类似步骤制备)的50mL二氯甲烷溶液中一次性加入三乙胺(4.29mL，30.55mmol)，并将所得溶液冷却至-10℃。在搅拌下向该冷却的溶液中滴加甲磺酰氯(2.65g，23.13mmol)。通过薄层色谱法(TLC)监测反应(乙酸乙酯：己烷1：1)。在原料完全消耗后，将水(50mL)加入到反应混合物中，并进一步搅拌0.5小时。分离有机层，用水(20mL)洗涤并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，获得淡黄色残留物。将残留物在高真空下干燥并直接用于下一步反应而无需任何进一步纯化(6.5g，产率99％)。

分析：

质量：338.2(M+H)，M.W：337.39；M.F：C₁₃H₂₃NO₇S

步骤-2：1-叔丁基-2-甲基-(2S,4R)-4-碘甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(VIIIa)的合成。

在25℃下，向1-叔丁基-2-甲基-(2S,4R)-4-[(甲基磺酰氧基)甲基]吡咯烷-1,2-二羧酸酯(VIIa)(6.50g，19.26mmol)的丙酮(65mL)溶液中加入碘化钠(7.65g，51.04mmol)。使反应混合物回流。通过TLC监测反应(乙酸乙酯：己烷1：1)。在原料完全消耗后，将反应混合物抽滤，并用额外的丙酮(20mL)洗涤所获得的残留物。将合并的滤液减压蒸发并将获得的残留物溶解在100ml乙酸乙酯中。乙酸乙酯层用100ml 5％硫代硫酸钠水溶液洗涤，之后再用50ml饱和盐水溶液洗涤。乙酸乙酯层用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，从而作为残留物获得淡黄色油状物。将残留物在高真空下干燥，从而获得1-叔丁基-2-甲基-(2S,4R)-4-碘甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(VIIIa)(6.0g，产率84.0％)，并直接用于下一步反应而无需任何进一步纯化。

分析：

质量：370.5(M+H)，M.W：369.20；M.F：C₁₂H₂₀INO₄

步骤-3：1-叔丁基-2-甲基-(2S,4R)-4-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(IXa)的合成。

向1-叔丁基-2-甲基-(2S,4R)-4-碘甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(VIIIa)(6.0g,16.89mmol)的甲醇(60mL)溶液中加入10％Pd/C(0.6g)。将溶液在25-30℃下在50psi下氢化，并通过薄层色谱法(TLC)监测反应进程(乙酸乙酯：己烷1：1)。在原料完全消耗后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，残留物用甲醇(2×10mL)洗涤。减压蒸发来自合并滤液的溶剂，从而获得1-叔丁基-2-甲基(2S,4R)-4-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(IXa)(2.5g，60.8％)。

分析：

质量：244.9(M+H)，M.W：243.31；M.F：C₁₂H₂₁NO₄；

¹H-NMR:(400MHz,CDCl₃):δ3.73(s,3H),3.48(s,1H),3.01-2.96(m,1H),2.41-2.36(m,1H),2.26-2.21(m,1H),1.81-1.79(m,1H),1.59-1.51(m,1H),1.40(s,9H),1.06(s,3H).

步骤-4：叔丁基-(2S,4R)-2-(羟甲基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(Xa)的合成。

在氩气气氛下向干净的干燥烧瓶中加入氢化铝锂(0.849g，22.36mmol)。将其冷却至-10℃，并通过加料漏斗缓慢加入四氢呋喃(25mL)。搅拌0.5小时后，将1-叔丁基-2-甲基-(2S,4R)-4-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(IXa)(4.94g，20.33mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液滴加到混合物中。通过薄层色谱法(TLC)监测反应(乙酸乙酯：己烷1：4)。在原料完全消耗后，缓慢加入湿硫酸钠。将反应物料在室温下搅拌四小时并通过hyflo床过滤。残留物用乙酸乙酯(50mL)洗涤。减压蒸发滤液以除去所有溶剂。浓缩物料再次用乙酸乙酯(50mL)稀释，溶液用饱和盐水(20mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，并在旋转蒸发仪上减压蒸发，获得淡黄色残留物。将残留物在高真空下干燥以获得叔丁基-(2S,4R)-2-(羟甲基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(Xa)(3.8g，87％)，并直接用于下一步反应而无需进一步纯化。

分析：

质量：215.9(M+H)，M.W：215.29；M.F：C₁₁H₂₁NO₃；

¹H-NMR:(500MHz,CDCl₃):δ4.55(bs,1H),4.06(bs,1H),3.63-3.60(m,2H),3.48-3.46(m,1H),2.97-2.93(m,1H),2.29-2.25(m,1H),1.69-1.64(m,2H),1.47(s,9H),1.02(d,J＝5Hz,3H).

步骤-5：叔丁基-(2S,4R)-2-{[(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]甲基}-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(XIa)的合成。

在搅拌下，在室温下将偶氮二甲酸二异丙酯(4.2mL，21.20mmol)添加到含有叔丁基-(2S,4R)-2-(羟甲基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(Xa)(3.8g，17.67mmol)、三苯基膦(5.55g,21.20mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(2.88g,17.67mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中(放热反应，温度由冰水控制)。添加后，在室温下继续搅拌4小时。此阶段的薄层色谱(TLC)表明反应完成。之后，在减压下将所获得的混合物浓缩以产生油状残留物，其使用硅胶(60-120目大小)通过柱色谱法进行纯化。用乙酸乙酯：己烷的v/v为(1:3)的混合物作为洗脱剂进行洗脱，将合并的级分蒸发，得到叔丁基-(2S,4R)-2-{[(1,3-二氧代-1,3-二氢)-2H-异吲哚-2-基)氧基]甲基}-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(XIa)(5.96g，92％)，油状。

分析：

质量：361.2(M+H)，M.W：360.40；M.F：C₁₉H₂₄N₂O₅；

¹H-NMR:(400MHz,CDCl₃):δ7.84-7.75(m,4H),4.38-4.30(m,1H),4.17-3.95(m,2H),3.56-3.49(m,1H),2.92-2.83(m,1H),2.43-2.38(m,2H),1.74-1.69(m,1H),1.40(s,9H),1.09(d,J＝8Hz,3H).

步骤-6：叔丁基-(2S,4R)-2-[(氨基氧基)甲基]-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(XIIa)的合成。

在搅拌下，在室温下将水合肼(1.24mL，24.83mmol)添加到叔丁基-(2S,4R)-2-{[(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]甲基}-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(XIa)(5.96g，16.55mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液中。继续搅拌2小时并通过薄层色谱法(TLC)监测反应(乙酸乙酯：己烷1：3)。原料完全消耗后，减压除去挥发物，获得淡黄色残留物。将残留物在减压下(4mmHg)干燥以获得叔丁基-(2S,4R)-2-[(氨基氧基)甲基]-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(XIIa)(3.1g，82％)，并直接用于下一步反应而无需进一步纯化。

分析：

质量：229.7(M-H)，M.W：230.30；M.F：C₁₁H₂₂N₂O₃；

步骤7：(2S,5R)-6-苄氧基-N-{[(2S,4R)-4-甲基吡咯烷-1-叔丁基羧酸酯]甲氧基}-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(XIVa)的合成。

在0℃，将N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺乙酸盐(EDC.HCl,3.86g，20.21mmol)、N-甲基吗啉(NMM，1.83mL，13.47mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBT，1.82g，13.47mmol)相继加入搅拌的(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸钠盐(XIII)(4.02g，13.47mmol)的二甲基甲酰胺(DMF，40ml)溶液中。使用国际专利申请号PCT/IB2013/059264中公开的步骤制备化合物(XIII)。在0℃，向该冷却的溶液中进一步加入化合物(XIIa)(3.1g，13.47mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液，并在室温下继续搅拌16小时。在搅拌下将反应混合物倒入冷水(1L)中。将分离的固体过滤，并通过柱色谱法进一步纯化，使用硅胶(60-120目)。用乙酸乙酯：己烷的v/v为(1：3)的混合物进行洗脱，并从合并的级分中蒸发溶剂，获得化合物(XIVa)(5.06g，77％)，白色固体。

分析：

质量：487.3(M-H)，M.W：488.59；M.F：C₂₅H₃₆N₄O₆；

¹H-NMR:(400MHz,CDCl₃):δ10.22(bs,1H),7.43-7.37(m,5H),5.06(d,J＝12.0Hz,1H),4.90(d,J＝12.0Hz,1H),4.14-3.73(m,4H),3.49-3.45(m,1H),3.30-2.27(m,1H),3.05-3.02(m,1H),2.89-2.83(m,2H),2.31-2.27(m,2H),2.05-1.99(m,2H),1.84-1.80(m,2H),1.67-1.64(m,1H),1.45(s,9H),1.04(d,J＝8Hz,3H).

步骤-8：(2S,5R)-6-羟基-N-{[(2S,4R)-4-甲基吡咯烷-1-叔丁基羧酸酯]甲氧基}-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(XVa)的合成。

将含有10％钯的碳(1.69g)的化合物(XIVa)(5.06g，10.37mmol)的甲醇(40mL)溶液在50psi压力和25-30℃下氢化。通过薄层色谱法(TLC)监测反应进程(乙酸乙酯：己烷1：1)。在原料完全消耗后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，残留物用新鲜甲醇(2×20mL)洗涤。将合并的滤液减压浓缩，获得化合物(XVa)(3.55g，86％)。将其原样用于下一步反应。

分析：

质量：397.3(M-H),M.W：398.46；M.F：C₁₈H₃₀N₄O₆；

步骤-9：(2S,5R)-6-磺酰氧基-N-{[(2S,4R)-4-甲基吡咯烷-1-叔丁基羧酸酯]甲氧基}-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的四丁基铵盐(XVIa)的合成。

在25℃，在搅拌和氩气气氛下，将三乙胺(2.43mL，17.83mmol)、吡啶三氧化硫络合物(2.13g，13.36mmol)先后加入到(2S,5R)-6-羟基-N-{[(2S,4R)-4-甲基吡咯烷-1-叔丁基羧酸酯]甲氧基}-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(XVa)(3.55g，8.91mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液中。在25℃下继续搅拌16小时。TLC表明反应的完成。将获得的混合物抽滤并用二氯甲烷(25mL)洗涤残留物。将合并的滤液减压浓缩，获得油状产物。将0.5M磷酸氢钾(KH₂PO₄)溶液(150mL)添加到残留油状物中，并在25℃下搅拌0.5小时。溶液用乙酸乙酯(2×40mLmL)洗涤。将水性反应混合物放入烧瓶中，并在搅拌下向其中加入四丁基硫酸氢铵(3.62g，10.69mmol)。将反应混合物搅拌0.5小时并用二氯甲烷(2×70mL)萃取。用无水硫酸钠干燥二氯甲烷萃取物，减压除去挥发物，获得粗产物。这通过柱色谱法纯化，使用60-120目硅胶，洗脱剂是v/v为(10：1)的二氯甲烷：甲醇混合物。收集纯馏分并蒸发溶剂以获得(2S,5R)-6-磺酰氧基-N-{[(2S,4R)-4-甲基吡咯烷-1-叔丁基羧酸酯]甲氧基}-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的四丁基铵盐(XVIa)(5.4g，83％)。

分析：

质量：477.3(M-H)，M.W：719.99；M.F：C₃₄H₆₅N₅O₉S；

¹H-NMR:(400MHz,CDCl₃):δ10.27(s,1H),4.35(s,1H),4.16-4.15(m,1H),4.01-3.93(m,2H),3.91-3.79(m,1H),3.76-3.74(m,1H),3.48-3.37(m,1H),3.32-3.28(m,8H),2.92-2.88(m,2H),2.33-2.31(m,2H),2.20-2.16(m,1H),1.92-1.84(m,1H),1.68-1.65(m,12H),1.48-1.42(m,16H),1.06-1.01(m,15H).

步骤-10：(2S,5R)-N-{[(2S,4R)-4-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(Ia)的合成。

将化合物(XVIa)(5.4g，7.4mmol)溶于二氯甲烷(32ml)中，并将溶液冷却至-15℃。在-10°至-15℃下将三氟乙酸(21.6ml)滴加到溶液中。通过ES-MS分析监测反应。将溶液的温度保持在-10至-5℃下1小时。反应完成后，向反应混合物中加入己烷(250ml)。倾析己烷层，用己烷(150ml)和乙醚(250ml)彻底洗涤油状残留物。形成的固体残留物进一步用乙醚、乙腈和二氯甲烷(各80ml)洗涤。将残留物减压干燥，获得白色固体产物，用异丙醇和水(7：1)的混合物进行重结晶，获得式(Ia)的化合物(2.05g，产率：73％)，白色固体。

分析：

质量：377.0(M-H)，M.W：378.41；M.F：C₁₃H₂₂N₄O₇S；

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ11.66(s,1H),8.87(broad s,2H),4.05-3.91(m,4H),3.83(d,J＝5Hz,1H),3.38-3.36(m,1H),3.05-2.96(m,2H),2.75(dd,J＝20Hz,10Hz,1H),2.38-2.34(m,1H),2.05-2.02(m,1H),1.92-1.82(m,2H),1.77-1.65(m,3H),1.03(d,J＝5Hz,3H).

熔点：172-174℃(分解)

实施例2

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(Ib)

根据实施例1中描述的方法，从1-叔丁基-2-甲基-(2S,4S)-4-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(化合物(Xb))开始制备式(Ib)化合物，总收率为约26％。

分析：

质量：377.0(M-H)，M.W：378.41；M.F：C₁₃H₂₂N₄O₇S；

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ11.74(s,1H),8.82(broad s,2H),4.01-3.92(m,3H),3.82-3.77(m,2H),3.61-3.57(m,1H),3.33(dd,J＝15Hz,10Hz,1H),3.07-3.02(m,1H),2.97-2.94(m,1H),2.72(t,J＝15Hz,1H),2.43-2.31(m,1H),2.19-2.13(m,1H),2.06-2.01(m,1H),1.90-1.85(m,1H),1.75-1.63(m,3H),1.03(d,J＝5Hz,3H).

实施例3

(2S,5R)-N-{[(2R,4S)-4-甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(Ic)

根据实施例1中描述的方法，从1-叔丁基-2-甲基-(2R,4S)-4-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(化合物(Xc))开始制备式(Ic)化合物，总收率为约16.4％。

分析：

质量：377.0(M-H)，M.W：378.41；M.F：C₁₃H₂₂N₄O₇S；

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ11.72(s,1H),8.96(bs,1H),8.70(bs,1H),4.03-3.80(m,3H),3.81-3.80(d,1H),3.43-3.37(m,2H),3.05-2.98(m,2H),2.75-2.73(m,1H),2.38-2.33(m,1H),2.08-2.07(d,2H),1.89-1.82(m,2H),1.71-1.65(m,2H),1.03-1.02(d,3H).

实施例4

(2S,5R)-N-{[(2R,4R)-4-甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(Id)

根据实施例1中描述的方法，从1-叔丁基-2-甲基-(2R,4R)-4-甲基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(化合物(Xd))开始制备式(Id)化合物，总收率为约20％。

分析：

质量：377.0(M-H)，M.W：378.41；M.F：C₁₃H₂₂N₄O₇S；

¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d₆):δ11.73(s,1H),8.88(bs,1H),8.75(bs,1H),4.03-3.97(m,2H),3.81-3.80(d,2H),3.35-3.34(m,1H),3.03-2.99(m,2H),2.75-2.71(m,1H),2.30-2.29(m,1H),2.19-2.17(m,1H),2.08(s,1H),2.04-2.02(m,1H),1.90-1.89(m,1H),1.71-1.70(m,2H),1.23-1.21(m,1H),1.04-1.03(d,3H).

实施例5-10的化合物(表1)按照实施例1中描述的步骤和方案1和/或方案2来制备。

生物活性

研究了按照本发明的代表性化合物对抗多种细菌菌株的生物活性。在典型的研究中，适当地稀释过夜生长的细菌培养基并且在含有双倍稀释的测试化合物的琼脂培养基上接种。在35±2℃下在环境空气中孵育16-20小时后进行生长或无生长的观察。按照临床实验室标准化研究所(CLSI)的建议(临床实验室标准化研究所(CLSI)，《抗微生物敏感性试验的实施标准》(Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing)，第20版说明增刊，M07-A9，卷32，第2号，2012)实施全过程。将含有各种抗菌剂系列稀释液的熔融穆勒欣顿琼脂(MHA)(BD，USA)倒在平板上并使其凝固。在生理盐水中制备来自新鲜生长的培养物的合适的悬浮液，以便使用自动多点接种器(Mast，UK)将约10⁴CFU/点的生物体递送到含有药物的琼脂板上。在37℃，将板在生化需氧量(BOD)孵育箱中孵育18小时，之后检查其生长情况。MIC被解读为完全抑制细菌生长的最低药物浓度。表2描述了根据本发明的化合物对多种多重耐药细菌菌株的抗菌活性谱。

还研究了根据本发明的化合物与几种抗菌剂组合时的抗菌活性。例如，式(I)的代表性化合物(实施例1和实施例2)与头孢他啶和头孢克肟组合时的抗菌活性总结在表3中。

从表3可以看出，当单独使用头孢他啶、头孢克肟和式(I)的代表性化合物(实施例1和实施例2)时，没有表现出显著的抗菌活性。但是，令人惊讶的是，式(I)的代表性化合物(实施例1和实施例2)与头孢他啶和头孢克肟组合时，其对高度耐药的细菌菌株表现出不寻常且出乎意料的协同抗菌作用。

Claims

1.一种式(I)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：

其中：

B选自：

(a)氢，

(b)卤素，

(c)C₁-C₆烷基，

(d)OR₁，

(e)NR₁R₂，

(f)SH，

(g)SR₁，

(h)SOR₁，

(i)SO₂R₁，

(j)CHO，

(k)COOR₁，

(l)CONR₁R₂，

(m)CN，

(n)杂芳基，

(o)杂环烷基，或

(P)NHC(＝NH)NH₂；

R₁和R₂分别独立地为：

(a)氢，

M选自：

(a)氢，

(b)C₁-C₆烷基，或

(c)独立地选自Na、K或Ca的形成药学上可接受的盐的阳离子。

2.如权利要求1所述的化合物，其选自：

(2S,5R)-N-{[(2S,4S)-4-氨基甲酰基甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；

或其立体异构体或药学上可接受的盐。

3.如权利要求1所述的化合物，其选自：

或立体异构体。

4.如权利要求1所述的化合物，其选自：

5.一种药物组合物，其包含如权利要求1-4中任一项所述的化合物。

6.如权利要求5所述的药物组合物，其进一步包含至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物。

7.如权利要求6所述的药物组合物，其中，抗菌剂是β-内酰胺抗菌剂。

8.如权利要求6所述的药物组合物，其中，抗菌剂是选自下组的至少一种：安沙霉素类、碳头孢烯类、碳青霉烷类、碳青霉烯类、头孢菌素类、头霉素类、头孢烯类、林可酰胺类、脂肽类、大环内酯类、酮内酯类、单环β-内酰胺类、硝基呋喃类、氧头孢烯类、氧青霉烷类、噁唑烷酮类、青霉烷类、青霉烯类、青霉素类、多肽类、喹诺酮类、磺酰胺类或四环素类。

9.如权利要求6所述的药物组合物，其中，抗菌剂是选自下组的至少一种：头孢乙腈、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢羟唑、头孢匹林、头孢噻嗪、头孢氮氟、头孢他酮、头孢唑啉、头孢拉宗、头孢卡品、头孢克定、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢瑞南、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢瑟利、头孢噻肟、头孢替坦、头孢替安、头孢维星、头孢西丁、头孢西丁、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢喹诺、头孢拉定、头孢沙定、头孢磺啶、头孢洛林、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢噻呋、头孢噻林、头孢唑肟、头孢托罗、他唑巴坦、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑喃、头孢噻定、头孢拉定、头孢地洛、氟氧头孢、拉他头孢、罗拉头孢、拉氧头孢或其药学上可接受的衍生物。

10.如权利要求6所述的药物组合物，其中，抗菌剂是选自下组的至少一种：头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢地尼、头孢克肟、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢拉定、头孢布烯、头孢呋辛、罗拉头孢或其药学上可接受的衍生物。

11.如权利要求6所述的药物组合物，其中，抗菌剂是选自下组的至少一种：厄他培南、多利培南、亚胺培南、美洛培南、帕尼培南、比阿培南、替比培南、莱纳培南、托莫培南或其药学上可接受的衍生物。

12.如权利要求6所述的药物组合物，其中，抗菌剂是选自下组的至少一种：头孢泊肟醋氧乙酯、头孢泊肟酯、头孢布烯、头孢呋辛、头孢呋辛酯、头孢克肟或其药学上可接受的衍生物。

13.如权利要求1-4中任一项所述的组合物在治疗或预防细菌感染中的应用。

14.如权利要求5-12中任一项所述的药物组合物在治疗或预防细菌感染中的应用。

15.一种在对象中治疗或预防细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给药如权利要求1-4中任一项所述的化合物。

16.一种在对象中治疗或预防细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给药如权利要求5-12中任一项所述的药物化合物。